CN102101661B - 一种制备高纯度磷酸二氢钾原料药的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备高纯度磷酸二氢钾原料药的方法，该方法采用中和法：用氢氧化钾和磷酸发生中和反应后再经重结晶制备磷酸二氢钾，本发明的特点在于：对反应液冷却结晶温度进行了严格的控制，并对降温按照筛选的降温路线进行，结晶逐步形成，长大，结晶大小均一，可以大大减少包裹在磷酸二氢钾结晶中的无机杂质，同时，在反应液中加入了有机溶剂，有利于除去有机杂质，使生产的磷酸二氢钾质量满足药用需要。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及原料药的合成方法，具体涉及一种制备高纯度磷酸二氢钾原料药的方法。
背景技术
磷酸二氢钾（Potassium dihydrogen phosphate）
化学结构式：KH2PO4
磷酸二氢钾属于肠道外营养用药，作为磷的补充剂。目前临床使用的制剂为由磷酸二氢钾和磷酸氢二钾组成的复方制剂复合磷酸氢钾注射液。磷参与糖代谢中的逆磷酸化，形成膜成分中的磷脂质，是组成细胞内RNA、DNA及许多辅酶的重要成分之一，磷还参与能量的贮存转换、输送及体液缓冲机能的调节。
磷酸二氢钾和磷酸氢二钾组成的复方制剂磷酸氢钾注射液已被《美国药典》28版收载。
磷酸二氢钾没有国家药品标准，目前公开了2010版中国药典二部关于磷酸二氢钾药用辅料标准，我国市售的磷酸二氢钾原料为工业级，试剂级商品，生产高纯度注射药用级的磷酸二氢钾原料药是我们急待解决的问题。因磷酸氢二氢钾是作为注射液的原料药，对磷酸二氢钾中所含杂质，如氯化物，硫酸盐，重金属等有严格的控制指标，同时，我国对原料药的有关物质（主要是有机杂质）有严格的要求：要求有关物质单杂质≤0.1﹪；有关物质总杂质≤1﹪。
目前，我国现有的制备工艺比较粗放，不能保证药用磷酸二氢钾质量的要求。
磷酸二氢钾的制备路线有很多：如中和法、直接法、电解法、萃取法、离子交换法、复分解法、结晶法等，因制备工艺比较粗放，磷酸二氢钾结晶中杂质很难除去。
发明内容
本发明的目的就是提供一种优化工艺，适合工业化生产，而且磷酸二氢钾质量满足注射液药用需要，质量高于药用辅料标准的制备方法。
本发明采用中和法：用氢氧化钾和磷酸发生中和反应后再经重结晶制备磷酸二氢钾，该生产工艺相对于其他工艺，工艺简单，产品质量好。
其反应路线如下：
KOH + H3PO4 = KH2PO4 + H2O
本发明所述的制备方法，该方法是：
（1）将磷酸溶液，蒸馏水投入到搪玻璃反应罐内，搅拌溶解得到磷酸水溶液；
（2）向此溶液中分次加入氢氧化钾至刚果红试纸呈浅兰色；
（3）升温至80℃，搅拌反应1小时；
（4）加活性炭，过滤；将滤液升温至80℃；
（5）将滤液搅拌下冷却；
（6）55～50℃时在滤液中加入有机溶剂；
（7）滤液冷却于0℃，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸二氢钾。
本发明的特点在于：对冷却结晶温度进行了严格的控制，对降温按照筛选的降温路线进行。
从公开的磷酸二氢钾的制备工艺可以看出：对反应后生成的磷酸二氢钾，冷却结晶是很随意的，这是磷酸二氢钾成品杂质含量达不到药用要求的重要原因。
因为制备磷酸二氢钾的原料都是无机化合物，不可避免地带有许多无机杂质，除对起始原料要严格控制外，还应对工艺过程进行严格控制，尤其是控制结晶过程十分重要，这是因为：制备磷酸二氢钾的原料带入的许多无机杂质，如氯化物、硫酸盐、重金属，基本都与磷酸二氢钾有相似的溶解特性，一溶俱溶，结晶析出时都析出，杂质极易包裹在磷酸二氢钾结晶中，造成磷酸二氢钾不合格。
如果对冷却结晶温度进行了严格的控制，并对降温按照筛选的降温路线进行，结晶逐步形成，长大，结晶大小均一，可以大大减少包裹在磷酸二氢钾结晶杂质。
本发明人发现：磷酸二氢钾反应液按下述方式降温：
80～60℃范围内每小时下降8～10℃；
60～50℃范围内每小时下降5～6℃；
50～35℃范围内每小时下降2～3℃；
35～20℃范围内每小时下降5～6℃。
磷酸二氢钾结晶所含杂质最少。所含杂质优于2010版中国药典二部关于磷酸二氢钾药用辅料标准（征求意见稿）要求。
80～60℃范围内，温度较高，磷酸二氢钾处于溶液状态，降温速度可快一些，60～50℃范围内，已接近结晶状态，降温速度要慢一些，50～35℃范围，磷酸二氢钾在结晶形成，长大，此时最易包裹杂质，降温速度最慢，35～20℃范围内，结晶已长大，降温速度可相对快一些，20℃以下，则降温速度对结晶无影响，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃即可。有益的效果见表1。
用于制备磷酸二氢钾的原料，由于工艺过程中带入，或者是环境污染，还带有少量的有机杂质，这些杂质的存在，往往使得磷酸二氢钾有关物质不合格。
本发明人又发现：在滤液降温到55～50℃时，在滤液中加入有机溶剂，特别是醇类与乙酸乙酯的混合溶剂，有利于除去磷酸二氢钾中的有机杂质，用量为蒸馏水：醇类：乙酸乙酯=45∶1～2∶2，V/V最好，醇类为乙醇，丙醇，异丙醇。
加入有机溶剂取得了有益的效果：溶液形成了一层酯层，结晶过程中，有机杂质基本留在酯层里，磷酸二氢钾在水中结晶，结晶过程不会包裹有机杂质，使得磷酸二氢钾色白，有关物质合格，有益的效果见表2。
本发明所述的磷酸水溶液含磷酸为85﹪，磷酸水溶液、氢氧化钾、蒸馏水的投料比为磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8，L∶L∶kg。
具体实施方式
实施例1：磷酸二氢钾的制备
投料比：磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8（L∶L∶kg）
将30 L磷酸（化学纯，含量85％）水溶液和90 L蒸馏水同时投入到搪玻璃反应釜内，搅拌得到磷酸均一溶液，向此溶液中分次加入氢氧化钾（化学纯，约24kg）至刚果红试纸呈浅兰色，升温至80℃，搅拌反应1小时，加入药用活性炭1kg，过滤。
滤液抽入结晶釜，将滤液升温至80℃，缓慢搅拌（搅拌转速40～50转/分钟），用控温系统控制降温速度：80～60℃范围内每小时下降8～10℃；60～50℃范围内每小时下降5～6℃；50～35℃范围内每小时下降2～3℃；35～20℃范围内每小时下降5～6℃。55～50℃时在滤液中加入乙醇4L，乙酸乙酯4L，20℃以下，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃。于0℃以下冷冻过夜，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸二氢钾51.6 kg，收率约为89 %。熔点：252～253℃。
实施例2
对按实施例1制备的磷酸二氢钾（样品A），与不控制降温速度，在3小时内由80℃下降到20℃，其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸二氢钾（样品B），按照2010版中国药典二部关于磷酸二氢钾药用辅料标准的检测方法及质量要求对样品A，B进行检测，结果如下表1：
表1
从上表可以看出，控制降温速度进行结晶的样品Ａ其杂质含量符合磷酸二氢钾药用辅料标准要求，且相关杂质检查结果远低于其规定限值，说明控制降温速度进行结晶，起到了有益的效果。
实施例3
对按实施例1制备的磷酸二氢钾（样品a），与不加有机溶剂其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸二氢钾（样品b）;与仅加乙醇4L其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸二氢钾（样品c）；与仅加乙酸乙酯4L其他工艺过程与实施例1相同，在该条件下制备的磷酸二氢钾（样品d）。
用高效液相法对样品a、b、c、d进行检测，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－水为流动相，检测波长为227nm。结果如下表2：
表2
从上表可以看出，加入有机溶剂，磷酸二氢钾的外观色泽提高，有关物质降低，都取得了有益的效果，特别是使用醇类、乙酸乙酯混合溶剂，要优于单一溶剂，更优于不使用溶剂的工艺。
实施例4：磷酸二氢钾的制备
投料比：磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8（L∶L∶kg）
将30 L磷酸（化学纯，含量85％）水溶液和90 L蒸馏水同时投入到搪玻璃反应釜内，搅拌得到磷酸均一溶液，向此溶液中分次加入氢氧化钾（化学纯，约24kg）至刚果红试纸呈浅兰色，升温至80℃，搅拌反应1小时，加入药用活性炭1kg，过滤。
滤液抽入结晶釜，将滤液升温至80℃，缓慢搅拌（搅拌转速40～50转/分钟），用控温系统控制降温速度：80～60℃范围内每小时下降8～10℃；60～50℃范围内每小时下降5～6℃；50～35℃范围内每小时下降2～3℃；35～20℃范围内每小时下降5～6℃。55～50℃时在滤液中加入丙醇3L，乙酸乙酯4L，20℃以下，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃。于0℃以下冷冻过夜，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸二氢钾51.0 kg，收率约为80%。熔点：252～253℃。
实施例5：磷酸二氢钾的制备
投料比：磷酸∶水∶氢氧化钾=1∶3∶0.8（L∶L∶kg）
将30 L磷酸（化学纯，含量85％）水溶液和90 L蒸馏水同时投入到搪玻璃反应釜内，搅拌得到磷酸均一溶液，向此溶液中分次加入氢氧化钾（化学纯，约24kg）至刚果红试纸呈浅兰色，升温至80℃，搅拌反应1小时，加入药用活性炭1kg，过滤。
滤液抽入结晶釜，将滤液升温至80℃，缓慢搅拌（搅拌转速40～50转/分钟），用控温系统控制降温速度：80～60℃范围内每小时下降8～10℃；60～50℃范围内每小时下降5～6℃；50～35℃范围内每小时下降2～3℃；35～20℃范围内每小时下降5～6℃。55～50℃时在滤液中加入异丙醇2L，乙酸乙酯4L，20℃以下，结晶釜夹层通入冰水降温到0℃。于0℃以下冷冻过夜，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸二氢钾51.2 kg，收率约为88 %。熔点：252～253℃。
Claims (4)
1.一种制备高纯度磷酸二氢钾原料药的方法，其特征在于：该方法包括：
(1)将磷酸溶液，蒸馏水投入到搪玻璃反应罐内，搅拌溶解得到磷酸水溶液；
(2)向此溶液中分次加入氢氧化钾至刚果红试纸呈浅兰色；
(3)升温至80℃，搅拌反应1小时；
(4)加活性炭，过滤；将滤液升温至80℃；
(5)将滤液搅拌下冷却；
其中，冷却结晶温度按如下方式进行：
80～60℃范围内每小时下降8～10℃；
60～50℃范围内每小时下降5～6℃；
50～35℃范围内每小时下降2～3℃；
35～20℃范围内每小时下降5～6℃；
(6)55～50℃时在滤液中加入有机溶剂；所述的有机溶剂为醇类和乙酸乙酯的混合物；
(7)滤液冷却于0℃，抽滤，60℃真空干燥，得磷酸二氢钾。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的磷酸水溶液含磷酸为85％，磷酸水溶液、氢氧化钾、蒸馏水的投料比为磷酸∶水∶氢氧化钾＝1∶3∶0.8，L∶L∶kg。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：滤液中加入的醇类为乙醇，丙醇或异丙醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：蒸馏水∶醇类∶乙酸乙酯的体积比为45∶1～2∶2。
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