CN102424679B - 一种雷替曲塞的制备方法 - Google Patents
一种雷替曲塞的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102424679B CN102424679B CN201110361869.5A CN201110361869A CN102424679B CN 102424679 B CN102424679 B CN 102424679B CN 201110361869 A CN201110361869 A CN 201110361869A CN 102424679 B CN102424679 B CN 102424679B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- preparation
- methyl alcohol
- methyl
- raltitrexed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明公开了一种雷替曲塞的制备方法,该方法是通过在一定比例醇溶剂存在的条件下,将N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯进行碱解,反应结束后滤去不溶物,然后用有机溶剂萃取,水层中和时先调节pH=6-7,此时析出少量粘稠固体,搅拌1-3小时,产品完全固化后,再调节pH=2-3,析出全部产品;粗品用有机溶剂溶解后,过滤除去不溶物,加水析晶得到精制品。本发明的制备方法成功地解决工艺中普遍存在的炽灼残渣严重超标的问题,且操作简单,产品收率高、质量好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体而言,本发明涉及一种雷替曲塞的制备方法,成功地解决了雷替曲塞炽灼残渣超标的问题。
背景技术
雷替曲塞(化学名为N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸)为喹唑啉叶酸盐类似物,为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂。能通过抑制胸苷酸合成酶,导致DNA断裂和细胞死亡。与5-氟尿嘧啶比较,具有更强的选择性,可在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶,已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。
雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制(美国专利US4992550),于1996年率先在英上市,商品名是Tomudex,结构式如下:
目前,因其合成步骤复杂冗长,且产品发粘较难进行后处理与精制,从而导致产品纯度低、炽灼残渣严重超标,粗品的炽灼残渣高达0.2-0.4%,甚至经过多次处理后精品的炽灼残渣也高达0.1%左右,严重影响了药品的质量,且经过多次处理后产品的收率低、成本高,不适合工业化大生产。
发明内容
本发明人经大量的研究成功地发明了一种雷替曲塞的制备方法,成功地克服了现有技术存在的不足,解决了炽灼残渣超标的问题。
本发明的目的是为了提供一种解决雷替曲塞炽灼残渣严重超标的方法。
具体地说,本发明提供了一种雷替曲塞的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,在醇溶剂存在的条件下,冰浴冷却,用NaOH或KOH水溶液进行碱解;反应结束后,过滤,滤液用非水溶性有机溶剂萃取,取水层用盐酸先调节pH=6-7,搅拌,待产品完全固化后,再用盐酸调节pH=2-3,析出全部产品,继续搅拌,抽滤,洗涤,得雷替曲塞粗品;
(2)将步骤(1)中所得雷替曲塞粗品精制,得到雷替曲塞精品。
在本发明提供的实施方案中,步骤(1)中所述的醇溶剂选自C1-C6烷醇,更优选地选自甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇,特别优选地为甲醇。
在本发明提供的实施方案中,步骤(1)中的NaOH或KOH水溶液,优选地,其浓度为1M。
在本发明提供的实施方案中,步骤(1)中碱解所需醇溶剂与NaOH或KOH水溶液中水的体积比,优选地为1:2-1:10,特别优选地为1:7。
在本发明提供的实施方案中,步骤(1)碱解的反应温度优选地为-5℃至10℃,更加优选地为0℃。
在本发明提供的实施方案中,步骤(1)所述非水溶性有机溶剂优选地选自卤代烷烃溶剂、苯类溶剂;这里,所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷;所述的苯类溶剂选自苯、或甲苯;特别优选地,选自二氯甲烷。
在本发明提供的实施方案中,步骤(1)中萃取后的水层,优选地先用盐酸调节pH至6;而且,其搅拌时间优选地为1-3小时,更加优选2小时;析出的粘稠状产品完全固化后,再调节pH至2-3,更加优选2.5,并继续搅拌5-12小时,更加优选10小时。
在本发明提供的实施方案中,所述步骤(2)可以采用甲醇与水、或者乙醇与水、或者甲醇与乙醚析晶,更优选地,采用甲醇与水析晶而进行精制。特别优选地,所述步骤(2)为对(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解,抽滤,滤液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶,更加优选7倍体积的水。
在一种本发明的优选实施方案中,本发明提供了雷替曲塞的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,在甲醇存在的条件下,冰浴冷却,用1MNaOH水溶液进行碱解;这里,甲醇与1M NaOH水溶液中水的体积比为1:7;
反应结束后,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,取水层用盐酸先调节pH=6-7,此时析出少量粘稠固体,搅拌2小时,产品完全固化后,再盐酸调节pH=2-3,析出全部产品,继续搅拌5-12小时,抽滤,洗涤,得雷替曲塞粗品;
(2)将(1)中所得粗品用甲醇加热至全部溶解,抽滤,滤液冷却,加入7倍的水进行搅拌析晶,抽滤,洗涤,得雷替曲塞精品。
在所述步骤(2)中,对(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解,抽滤,液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶,更加优选7倍体积的水。
本发明所述内容能得到晶型较好的高纯度固体,其炽灼残渣可以控制在0.05%以内,远低于USP标准的0.1%,较好地提高了产品的质量。且操作简单,产品收率高、质量好,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明,但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1(反应溶剂为甲醇与水)
将40g(0.07mol)N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,1000ml1M NaOH溶液,142ml甲醇加入反应瓶中,维持内温在0℃左右,搅拌2小时,过滤,滤液用二氯甲烷萃取(2×240ml),取水层用4N盐酸调节pH,当pH调到6时,有少量粘稠状固体析出,停止滴加盐酸,保持搅拌2小时,待粘稠的固体完全固化后继续滴加盐酸调节pH至2.5,在此温度下搅拌10小时。过滤,固体用纯化水洗涤,洗至滤液无Cl-(硝酸银检测),得粗品,呈松散状浅黄绿色粉末固体。
粗品置于1000ml反应瓶中,加入600ml甲醇加热回流至澄清,过滤,滤液冷却至5-10℃,慢慢加入约4200ml纯化水搅拌析晶,过滤,固体用纯化水洗涤,得淡黄色固体。40℃真空干燥24小时,得浅黄色精品30.3g,摩尔收率85%。HPLC(其检测方法参见国家食品药品监督管理局标准)纯度99.8%,炽灼残渣0.02%(其检测方法参见中国药典2010年版二部附录ⅧN)。
实施例2(反应溶剂为乙醇与水)
将40g(0.07mol)N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,1000ml1M NaOH溶液,142ml乙醇加入反应瓶中,维持内温在0℃左右,搅拌2小时,过滤,滤液用二氯甲烷萃取(2×240ml),取水层用4N盐酸调节pH,当pH调到6时,有少量粘稠状固体析出,停止滴加盐酸,保持搅拌2小时,待粘稠的固体完全固化后继续滴加盐酸调节pH至2.5,在此温度下搅拌10小时。过滤,固体用纯化水洗涤,洗至滤液无Cl-(硝酸银检测),得粗品,呈松散状浅黄绿色粉末固体。
粗品精制过程同实施例1中,得浅黄色精品31g,摩尔收率87%。HPLC纯度99.4%,炽灼残渣0.05%。
实施例3(反应溶剂为水,不含有机溶剂)
将40g(0.07mol)N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,1000ml1M NaOH溶液,维持内温在0℃左右,搅拌2小时,过滤,滤液用二氯甲烷萃取(2×240ml),取水层用4N盐酸调节pH,当pH调到6时,有少量粘稠状固体析出,停止滴加盐酸,保持搅拌2小时,粘稠状固体并没有固化,继续滴加盐酸至pH为2.5,析出的固体凝结成强粘性大块状固体,粘附于搅拌桨,致使无法搅拌,过滤,产物用蒸馏水洗涤,得粘稠状粗品。
粗品精制过程同实施例1中,炽灼残渣0.14%。
此实验说明:不加有机溶剂,析晶时不能得到固化的产品,容易包夹无机盐,导致产品的炽灼残渣过高。
实施例4
将40g(0.07mol)N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,1000ml1M NaOH溶液,142ml甲醇加入反应瓶中,维持内温在0℃左右,搅拌2小时,过滤,滤液用二氯甲烷萃取(2×240ml),取水层用4N盐酸调节pH,当pH调到6时,有少量粘稠状固体析出,停止滴加盐酸,保持搅拌2小时,待粘稠的固体完全固化后继续滴加盐酸调节pH至4-5,在此温度下搅拌10小时。过滤,固体用纯化水洗涤,洗至滤液无Cl-(硝酸银检测),得粗品,呈松散状浅黄绿色粉末固体。
粗品精制过程同实施例1中,得到浅黄色精品27.6g,摩尔收率77.5%。HPLC纯度99.2%,炽灼残渣0.12%。
此实验说明:pH不调节到3时,产品的羧酸盐不能完全转化成酸,从而引入钠离子,影响了产品的炽灼残渣。
实施例5
将40g(0.07mol)N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,1000ml1M NaOH溶液,142ml甲醇加入反应瓶中,维持内温在0℃左右,搅拌2小时,过滤,滤液用二氯甲烷萃取(2×240ml),取水层用4N盐酸调节pH至2.5,析出的固体凝结成强粘性大块状固体,粘附于搅拌桨,致使无法正常搅拌,过滤,产物用蒸馏水洗涤,得粘稠状粗品。
粗品精制过程同实施例1中,炽灼残渣0.16%。
此实验说明:析晶时不固化直接调节pH至2.5,容易包夹无机盐,从而影响了产品的炽灼残渣。
Claims (17)
1.一种雷替曲塞的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,在醇溶剂存在的条件下,冰浴冷却,用NaOH或KOH水溶液进行碱解;反应结束后,过滤,滤液用非水溶性有机溶剂萃取,取水层用盐酸先调节pH=6-7,搅拌,待产品完全固化后,再用盐酸调节pH=2-3,析出全部产品,继续搅拌,抽滤,洗涤,得雷替曲塞粗品;
(2)将步骤(1)中所得雷替曲塞粗品精制,得到雷替曲塞精品;
其中,所述步骤(2)采用甲醇与水、或者乙醇与水、或者甲醇与乙醚析晶而进行精制。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)中所述的醇溶剂选自C1-C6烷醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其中,步骤(1)中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其中,步骤(1)中所述的醇溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)中碱解所需醇溶剂与NaOH或KOH水溶液中水的体积比为1:2-1:10。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其中,步骤(1)中碱解所需醇溶剂与NaOH或KOH水溶液中水的体积比为1:7。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)碱解的反应温度为-5℃至10℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其中,步骤(1)碱解的反应温度为0℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)所述非水溶性有机溶剂选自卤代烷烃溶剂、或苯类溶剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其中,步骤(1)所述非水溶性有机溶剂为卤代烷烃溶剂,选自二氯甲烷或三氯甲烷。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其中,步骤(1)所述非水溶性有机溶剂为二氯甲烷。
12.根据权利要求9所述的制备方法,其中,步骤(1)所述非水溶性有机溶剂为苯类溶剂,选自苯、或甲苯。
13.根据权利要求1所述的制备方法,其中,所述步骤(2)采用甲醇与水析晶而进行精制。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述步骤(2)中水的体积是甲醇的5-10倍。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其中,所述步骤(2)中水的体积是甲醇的7倍。
16.一种雷替曲塞的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲胺基]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯,在甲醇存在的条件下,冰浴冷却,用1MNaOH水溶液进行碱解;这里,甲醇与1M NaOH水溶液中水的体积比为1:7;
反应结束后,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,取水层用盐酸先调节pH=6-7,此时析出少量粘稠固体,搅拌2小时,产品完全固化后,再用盐酸调节pH=2-3,析出全部产品,继续搅拌5-12小时,抽滤,洗涤,得雷替曲塞粗品;
(2)将(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解,抽滤,滤液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶。
17.根据权利要求16所述的制备方法,其中,所述步骤(2)中滤液加入7倍体积的水进行搅拌析晶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110361869.5A CN102424679B (zh) | 2011-11-15 | 2011-11-15 | 一种雷替曲塞的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110361869.5A CN102424679B (zh) | 2011-11-15 | 2011-11-15 | 一种雷替曲塞的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102424679A CN102424679A (zh) | 2012-04-25 |
CN102424679B true CN102424679B (zh) | 2014-07-30 |
Family
ID=45958715
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110361869.5A Active CN102424679B (zh) | 2011-11-15 | 2011-11-15 | 一种雷替曲塞的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102424679B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103570702A (zh) * | 2012-07-26 | 2014-02-12 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种适合工业化制备雷替曲塞的方法及适于药用的新晶型 |
CN104447724B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-11-10 | 四川峨嵋山药业有限公司 | 一种雷替曲塞的精制方法 |
CN105326841B (zh) * | 2015-11-05 | 2018-01-09 | 中国科学院武汉病毒研究所 | 雷替曲塞或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用 |
CN105412113B (zh) * | 2015-11-05 | 2018-01-09 | 中国科学院武汉病毒研究所 | 培美曲塞二钠或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用 |
CN107129492A (zh) * | 2017-07-19 | 2017-09-05 | 南京普氟生物检测技术有限公司 | 一种雷替曲塞缩合杂质的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4992550A (en) * | 1986-03-27 | 1991-02-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumour agents |
CN1486985A (zh) * | 2002-09-30 | 2004-04-07 | 首都师范大学 | 抗癌药雷替曲塞的合成工艺 |
CN102127063A (zh) * | 2011-01-06 | 2011-07-20 | 深圳市普迈达科技有限公司 | 抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺 |
-
2011
- 2011-11-15 CN CN201110361869.5A patent/CN102424679B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4992550A (en) * | 1986-03-27 | 1991-02-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumour agents |
CN1486985A (zh) * | 2002-09-30 | 2004-04-07 | 首都师范大学 | 抗癌药雷替曲塞的合成工艺 |
CN102127063A (zh) * | 2011-01-06 | 2011-07-20 | 深圳市普迈达科技有限公司 | 抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
虞心红,等.胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞的合成.《华东理工大学学报(自然科学版)》.2005,第31卷(第2期),第184-188页. * |
郝明春,等.抗癌药雷替曲塞的合成.《中国药物化学杂志》.2007,第17卷(第6期),第371页左栏最后一段. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102424679A (zh) | 2012-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102424679B (zh) | 一种雷替曲塞的制备方法 | |
CN107698642B (zh) | 一种用于制备甲钴胺的方法 | |
CN103553998B (zh) | (s)-奥拉西坦晶型iii的制备方法 | |
CN103553997B (zh) | 一种(s)-奥拉西坦晶型iii的制备方法 | |
CN103804438A (zh) | 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法 | |
CN102348706B (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
CN102295658A (zh) | 一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法 | |
CN102101661B (zh) | 一种制备高纯度磷酸二氢钾原料药的方法 | |
CN103601777A (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
CN105859686A (zh) | 一种高纯度达比加群酯的制备工艺 | |
CN107814802A (zh) | 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法 | |
CN103554136B (zh) | 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法 | |
CN102993135B (zh) | 一种奥利司他的纯化方法 | |
CN106810555B (zh) | 一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法 | |
CN103275151B (zh) | 一种硫氰酸红霉素的精制方法 | |
CN102557918B (zh) | 一种布洛芬钠化合物及其制法 | |
CN106674321A (zh) | 索非布韦晶型6的制备方法 | |
CN102746244B (zh) | 一种奥替拉西钾的精制方法 | |
CN106749437B (zh) | 一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法 | |
CN105461619B (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
CN105367421B (zh) | 荚蒾乙素、其制备方法及用途 | |
CN102603595A (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
CN106928297B (zh) | 一种油析转化调控鸟苷酸二钠结晶过程的方法 | |
CN105272965A (zh) | 一种埃索美拉唑钠的纯化方法 | |
CN106432021B (zh) | 一种福多司坦结晶的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |