CN105272965A

CN105272965A - 一种埃索美拉唑钠的纯化方法

Info

Publication number: CN105272965A
Application number: CN201410314453.1A
Authority: CN
Inventors: 李文华; 秦继红
Original assignee: SHANGHAI HUILUN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI HUILUN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-07-03
Filing date: 2014-07-03
Publication date: 2016-01-27

Abstract

本发明公开的一种埃索美拉唑的纯化方法，具体包括如下步骤：(a)将埃索美拉唑钠粗品溶于丙酮/水的混合溶液，形成溶液；(b)溶液中加入不良溶剂，析晶；(c)分离，洗涤，干燥得到高纯度埃索美拉唑钠。本发明纯化方法操作简便、纯化效率高效、溶剂残留极低，非常适合工业化生产。

Description

一种埃索美拉唑钠的纯化方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的纯化方法。

背景技术

质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等与酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗与酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奥美拉唑的单一异构体，即(S)-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)。由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，个体差异小，抑酸效果优于其他PPI。

虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

埃索美拉唑钠的结构式如下：

现有技术中埃索美拉唑的合成报道方法很多，大都是通过对硫醚进行不对称氧化制备。由于氧化过程不易控制，会有副产物生成，尤其是跟埃索美拉唑性质接近的埃索美拉唑砜，去除极为不易。

中国专利申请CN102757421公开了一种埃索美拉唑钠的纯化方法，通过将埃索美拉唑钠转化为埃索美拉唑钾，用甲醇/水的条件精制，再转化为埃索美拉唑钠。

中国专利CN102329301公开了一种通过先通过大孔树脂吸附，再通过氨气处理，乙醇-水重结晶的方法来精制埃索美拉唑钠。但有多篇文献(如CN103087048)报道埃索美拉唑钠中的醇类溶剂很难通过干燥去除。

中国专利CN103087048公开了一种通过醇类加不良溶剂加热结晶提高纯度，再通过酮类加不良溶剂除去醇类溶剂残留的方法来纯化埃索美拉唑钠。

中国专利申请CN103420979公开了两次精制制备埃索美拉唑钠的方法，第一次精制是将埃索美拉唑钠粗品用丙酮溶解，再滴加乙腈，过滤析出的固体，真空减压干燥后利用甲醇进行二次精制。然而发明人在研发过程中发现埃索美拉唑钠粗品不溶或难溶于丙酮，该申请公开的丙酮-乙腈精制方法根本无法实施。上述特性得到了本领域多篇文献的佐证：CN102319223B实施例1，埃索美拉唑钠粗品溶解再析出后，用丙酮洗涤滤饼；CN102285970A权利要求2和实施例公开了用丙酮洗涤埃索美拉唑钠滤饼。本领域技术人员公知，用于洗涤滤饼的溶剂必定难以溶解过滤产物，技术人员选择丙酮作为洗涤溶剂，证明了埃索美拉唑钠难溶或不溶于丙酮。

由上可以看出，现有公开的埃索美拉唑钠的纯化技术大都是通过醇类溶剂结晶来使纯度提高，而醇类溶剂残留的去除也很困难，需要多步操作，工艺复杂。显然，开发更加高效、适于工业化的埃索美拉唑钠精制方法很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑的纯化方法，该纯化方法操作简单，收率高，获得产物具有极高纯度。

本发明所采用的埃索美拉唑钠粗品是目前已知的合成方法所制备的埃索美拉唑钠或者市售的埃索美拉唑钠，以下统称为本发明采用的埃索美拉唑钠粗品。

为避免醇类溶剂重结晶造成的溶剂残留，发明人试图寻找一种新的纯化工艺。酮类溶剂似乎是继醇类溶剂之后的另一个选择，然而埃索美拉唑钠粗品不溶或难溶于丙酮溶液。最终发明人意外发现，丙酮中加入少量的水就可以很好地溶解埃索美拉唑钠。继而进行大量实验研究发现，通过如下技术方案可以很好的提高埃索美拉唑钠粗品的纯度：

(a)将埃索美拉唑钠粗品溶于丙酮/水的混合溶液，形成溶液；

(b)溶液中加入不良溶剂乙腈，析晶；

(c)分离，洗涤，干燥得到高纯度埃索美拉唑钠。

在本发明的一个实施例中，如步骤(a)的溶液中如有不溶性杂质，可以通过过滤去除，得到澄清滤液；然后进入步骤(b)。

在本发明的实施例中，所述步骤(a)丙酮的使用体积量(毫升)为埃索美拉唑钠粗品质量(克)的2～8倍，优选3～5倍。

在本发明的实施例中，所述步骤(a)水的使用体积量(毫升)为埃索美拉唑钠粗品质量(克)的0.18～0.8倍，优选0.2～0.5倍。

在本发明的实施例中，所述步骤(b)乙腈的使用体积量(毫升)为埃索美拉唑钠粗品质量(克)的6～24倍，优选9～15倍。

在本发明的实施例中，所述步骤(c)中的分离为过滤分离或离心分离。

在本发明的实施例中，所述步骤(c)中的洗涤为用丙酮或者乙腈洗涤，可以得到纯度更高的产品。

在本发明的实施例中，所述步骤(c)中的干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干中的一种，优选真空干燥。

本发明纯化方法操作简便，仅需要一次精制就可制备得到高纯度的埃索美拉唑钠，过程中药品损耗小，纯化效率高效、溶剂残留极低，非常适合工业化生产。

具体实施方式

下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的范围。

本发明所给出的HPLC纯度由高效液相色谱法测定，有关物质检测条件如下：

色谱柱：AgilentXDB-C8,4.6×150mm,5um

流动相：ACN:Na₂HPO₄缓冲液pH7.6＝22:78

流速：1mL/min

UV检测波长：302nm

保留时间：15min

本发明所给出的ee值由手性高效液相色谱法测定，对映体纯度检测条件如下：

色谱柱：Daicela1-AGP，4×100mm,5um

流动相：ACN:Na₂HPO₄缓冲液pH6＝15:85

流速：1mL/min

UV检测波长：302nm

保留时间：右旋埃索美拉唑：2.8min

左旋埃索美拉唑：4.2min

实施例1

三口瓶中加入40mL丙酮与3.6mL水的混合液，加入20g埃索美拉唑钠粗品(砜含量1.24％)，搅拌完全溶解后，过滤得澄清溶液。澄清溶液转入500mL三口瓶中，向澄清溶液中滴加120mL乙腈，慢慢大量固体析出，搅拌过夜。过滤，滤饼用乙腈洗后，真空干燥，得精制品16.1g，收率80.5％。HPLC纯度99.93％，单个最大杂质0.05％，对映体纯度99.9％。溶剂残留含量：丙酮0.001％，乙腈0.002％。

实施例2

三口瓶中加入160mL丙酮与16mL水的混合液，加入20g埃索美拉唑钠粗品(砜含量1.24％)，搅拌完全溶解后，过滤得澄清溶液。澄清溶液转入1000mL三口瓶中，向澄清溶液中滴加480mL乙腈，慢慢大量固体析出，搅拌过夜。过滤，滤饼用乙腈洗后，真空干燥，得精制品12.5g，收率62.5％。HPLC纯度99.99％，单个最大杂质0.01％，对映体纯度99.9％。溶剂残留含量：丙酮0.001％，乙腈0.002％。

实施例3

三口瓶中加入100mL丙酮与10mL水的混合液，加入20g埃索美拉唑钠粗品(砜含量1.33％)，搅拌完全溶解后，得澄清溶液。将澄清溶液转入500mL三口瓶中，向澄清溶液中滴加300mL乙腈，慢慢大量固体析出，搅拌过夜。过滤，滤饼用丙酮洗涤后，真空干燥，得精制品15.2g，收率76％。HPLC纯度99.97％，单个最大杂质0.02，对映体纯度99.9％。溶剂残留含量：丙酮0.001％，乙腈0.001％。

实施例4

三口瓶中加入60mL丙酮与4.0mL水的混合液，加入20g埃索美拉唑钠粗品(砜含量1.33％)，搅拌完全溶解后，得澄清溶液。将澄清溶液转入500mL三口瓶中，向澄清溶液中滴加180mL乙腈，慢慢大量固体析出，搅拌过夜。过滤，滤饼用丙酮洗涤后，真空干燥，得精制品16.4g，收率82％。HPLC纯度99.97％，单个最大杂质0.02，对映体纯度99.9％。溶剂残留含量：丙酮0.001％，乙腈0.001％。

实施例5

在10L玻璃反应釜中加入6L丙酮与525mL水的混合液，加入1.5kg埃索美拉唑钠粗品(砜含量1.16％)，搅拌完全溶解后，过滤得澄清溶液。澄清溶液转入50L玻璃反应釜中，向澄清溶液中滴加18L乙腈，慢慢大量固体析出，搅拌过夜。离心，滤饼用乙腈洗后，真空干燥，得精制品1.22kg，收率81％。HPLC纯度99.97％，单个最大杂质0.02，对映体纯度99.9％。溶剂残留含量：丙酮0.001％，乙腈0.002％。

实施例6

在10L玻璃反应釜中加入6L丙酮与450mL水的混合液，加入1.5kg埃索美拉唑钠粗品(砜含量1.16％)，搅拌完全溶解后，过滤得澄清溶液。澄清溶液转入50L玻璃反应釜中，向澄清溶液中滴加18L乙腈，慢慢大量固体析出，搅拌过夜。离心，滤饼用乙腈洗后，真空干燥，得精制品1.26kg。收率84％。HPLC纯度99.96％，单个最大杂质0.02，对映体纯度99.9％。溶剂残留含量：丙酮0.001％，乙腈0.002％。

Claims

1.一种埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

(a)将埃索美拉唑钠粗品溶于丙酮/水的混合溶液，形成溶液；

(b)溶液中加入不良溶剂乙腈，析晶；

(c)分离，洗涤，干燥得到高纯度埃索美拉唑钠。

2.如权利要求1所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，如步骤(a)的溶液中如有不溶性杂质，可以通过过滤去除，得到澄清滤液；然后进入步骤(b)。

3.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(a)丙酮的使用体积量为埃索美拉唑钠粗品质量的2～8倍。

4.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(a)丙酮的使用体积量为埃索美拉唑钠粗品质量的3～5倍。

5.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(a)水的使用体积量为埃索美拉唑钠粗品质量的0.18～0.8倍。

6.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(a)水的使用体积量为埃索美拉唑钠粗品质量的0.2～0.5倍。

7.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(b)乙腈的使用体积量为埃索美拉唑钠粗品质量的6～24倍。

8.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(b)乙腈的使用体积量为埃索美拉唑钠粗品质量的9～15倍。

9.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(c)中的分离为过滤分离或离心分离。

10.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(c)中的洗涤为用丙酮或者乙腈洗涤。

11.如权利要求1或2所述的埃索美拉唑的纯化方法，其特征在于，所述步骤(c)中的干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干中的一种。