CN112661744A - 一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法。所述纯化方法包括：以混合溶剂对艾司奥美拉唑钠粗品进行溶解，所述混合溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂的混合溶剂；向溶解后的溶液中加入非质子性溶剂。本方法中，质子性溶剂用量少，同时加入非质子性溶剂混合，艾司奥美拉唑钠粗品在该混合溶剂中的稳定性更好，不易变质；溶解过程无需加热，析晶过程无需降温，整个纯化过程无温度变化，更易于工业化大生产。经本发明的方法纯化后的艾司奥美拉唑钠的纯度大于99.5％，R‑对映体小于0.01％。

Description

一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法。

背景技术

艾司奥美拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐；由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂(proton pumpinhibitors，PPI)，为奥美拉唑的S异构体，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多相关疾病。其结构如下所示：

艾司奥美拉唑钠常见的合成路线为：以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基[硫]-1H-苯并咪唑为原料，经四异丙醇钛、水、D-酒石酸二乙酯、二异丙基乙胺和过氧化氢异丙苯进行不对称氧化，然后通过氢氧化钠成盐，再通过重结晶得到目标产物艾司奥美拉唑钠。

从上述合成路线可以看出，不对称氧化过程中会出现R-构型的奥美拉唑钠和过氧化杂质，这些杂质与目标产物的性质相近，精制效果决定了最终产品的光学纯度和化学纯度。

现有技术中，关于艾司奥美拉唑钠的纯化方法如下：

WO 94/027988和WO 06/001753公开的技术方案都是利用甲苯为纯化试剂；然而，由于甲苯毒性较大，且精制效果较差，故该方法并不理想。

WO 03089408/CN105272965A公开的技术方案均采用丙酮或丙酮/水进行纯化；然而，上述方案的除杂效果较差，单杂大于0.1％，且丙酮用量大。

CN102089296A公开的纯化方法是利用手性色谱柱实现的，该方法成本高，不易实现工业化。

CN102351847A公开了一种新的纯化方法，即先将艾司奥美拉唑钠悬浮于不良溶剂中，然后加入良溶剂，加热溶解并过滤后冷却析晶；虽然该方法能得到光学纯和化学纯都较理想的产品，但精制收率较低，需要加热溶解再降温析晶，易导致产品变质。

CN102757421A公开了一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，通过将钠盐转化为钾盐，用甲醇/水的条件精制，再转化为艾司奥美拉唑钠。但该方法操作繁琐，同时会引入钾离子。

CN102329301A公开了先通过大孔树脂吸附，再通过氨气处理、乙醇-水重结晶的方法来精制艾司奥美拉唑钠。但该方法要求较高，难以适用于工业生产。

CN103087048A公开了先通过醇类加不良溶剂加热结晶提高纯度，再通过酮类加不良溶剂除去醇类溶剂残留的方法来纯化艾司奥美拉唑钠。但该方法需要加热溶解，可能导致产品发生变质，同时还需要加入晶种引晶，操作难度较高。

CN103420979A公开了两次精制制备艾司奥美拉唑钠的方法，第一次精制是将艾司奥美拉唑钠粗品用丙酮溶解，再滴加乙腈，过滤析出固体，真空减压干燥后利用甲醇进行二次精制。然而，发明人在研发过程中发现艾司奥美拉唑钠粗品不溶于丙酮，该精制方法无法实施。

原料药中杂质的控制对制剂质量至关重要，从工业化生产的角度，采用上述专利文献报道的主要溶剂系统对艾司奥美拉唑钠盐粗品进行重结晶，均未获得理想的效果，无法稳定地将艾司奥美拉唑钠的含量和单个杂质量控制在要求范围内。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为了提高艾司奥美拉唑钠的纯度，本发明对艾司奥美拉唑钠的纯化方法进行了探究，以解决艾司奥美拉唑钠粗品经纯化后的纯度仍然不理想的问题。

具体而言，发明人对出现该问题的原因进行了探究，发现其是由于艾司奥美拉唑钠在有机溶剂中的溶解性不同所带来的。

基于上述发现，本发明提供了一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，该方法能够排除艾司奥美拉唑钠溶解性的干扰，提升艾司奥美拉唑钠的纯度。

具体地，所述艾司奥美拉唑钠的纯化方法，包括：

以混合溶剂对艾司奥美拉唑钠粗品进行溶解，所述混合溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂的混合溶剂；

向溶解后的溶液中加入非质子性溶剂。

本发明意外发现，艾司奥美拉唑钠在质子性溶剂中的溶解性较好，在非质子性溶剂中的溶解度较差、甚至不溶；基于上述发现，本发明进一步探究、发现，先以质子性溶剂和非质子性溶剂的混合溶剂对艾司奥美拉唑钠粗品进行溶解后，再向溶解后的溶液中加入非质子性溶剂，可显著提高艾司奥美拉唑钠的纯度。

作为优选，所述纯化方法包括：

步骤(1)：以质子性溶剂和非质子性溶剂的混合溶剂对艾司奥美拉唑钠粗品进行溶解，过滤，得溶解液；

步骤(2)：向所述溶解液中加入非质子性溶剂，搅拌析晶，分离得到湿品；

步骤(3)：将所述湿品经减压干燥，即得艾司奥美拉唑钠精制品。

经上述各步骤纯化后的艾司奥美拉唑钠精制品杂质含量更低、纯度更高。

为了进一步提高艾司奥美拉唑钠的纯度，本发明对质子性溶剂、非质子性溶剂及其用量进行了优选，具体如下：

作为优选，所述质子性溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、水中的一种或多种；优选为异丙醇。

作为优选，步骤(1)中的非质子性溶剂和步骤(2)中的非质子性溶剂相同或不同，各自独立地为选自丙酮、2-丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚中的一种或多种；优选为选自丙酮、四氢呋喃、乙酸丁酯中的一种或多种。

进一步地，步骤(1)中，所述质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(0.5～3.0)：1；优选为(0.8～2.0)：1。

进一步地，步骤(1)中，所述非质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(1～10)：1；优选为(1～6)：1。

进一步地，步骤(2)中，所述非质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(4～10)：1；优选为(6～10)：1。

作为本发明的较佳技术方案，步骤(1)中，所述质子性溶剂为异丙醇，所述质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(0.8～2.0)：1，所述非质子性溶剂为选自丙酮、四氢呋喃、乙酸丁酯中的一种或多种，所述非质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(1～6)：1；步骤(2)中，所述非质子性溶剂为选自丙酮、四氢呋喃、乙酸丁酯中的一种或多种，所述非质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(6～10)：1。采用上述质子性溶剂、非质子性溶剂时，纯化效果尤为理想。

作为优选，所述艾司奥美拉唑钠精制品的纯度大于99.5％，R-对映体小于0.01％。

进一步地，本发明还针对各步骤的工艺参数进行了优化，具体如下：

作为优选，步骤(1)中，所述溶解的温度为0～30℃。

作为优选，步骤(1)中，所述过滤的方式为选自减压过滤、常压过滤、加压过滤中的一种或多种。

作为优选，步骤(2)中，所述析晶在0～30℃下进行2～24h；优选在0～30℃下进行4～20h。

作为优选，步骤(2)中，所述分离的方式为选自离心沉降、离心过滤、减压过滤、加压过滤中的一种或多种。

作为优选，步骤(3)中，所述干燥在20～60℃下进行4～10h；优选在30～50℃下进行6～8h。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供的纯化方法简单稳定，成本低廉，可满足中试及放大生产技术要求。

(2)质子性溶剂用量少，同时加入非质子性溶剂混合，艾司奥美拉唑钠粗品在该混合溶剂中的稳定性更好，不易变质。

(3)溶解过程无需加热，析晶过程无需降温，整个纯化过程无温度变化，更易于工业化大生产。

(4)本发明提供的纯化方法收率较高，可达85％以上。

(5)本发明的纯化方法工艺简单易行，得到的艾司奥美拉唑钠纯度高，杂质含量少，易于实现工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

以下实施例中，所涉及的艾司奥美拉唑钠粗品是依据文献Tetrahedron:Asymmetry 11(2000)3819–3825采用不对称氧化方法制得的，经HPLC检测，砜杂质为1.2％，R-对映体为0.5％。

以下实施例中，所涉及的物质HPLC检验条件如下：

色谱柱：C18柱；

流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(1.4g/L磷酸氢二钠水溶液，磷酸调pH至7.6)(27:73)；

检测波长：302nm；

流速：1ml/min；

系统适用性溶液：分别取艾司奥美拉唑钠与砜杂质对照品各适量，用溶剂溶解并稀释制成每l ml中均约含0.02mg的混合溶液；

测定法：艾司奥美拉唑钠适量，用流动相溶解制成每毫升含0.1mg的溶液，再精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。按面积归一化法计算砜杂质、单个杂质和总杂质。

以下实施例中，所涉及的R-对映体HPLC检测条件：

色谱柱：α1-酸性糖蛋白键合硅胶柱；

流动相：磷酸盐缓冲液(pH6.0)(每1000ml中含磷酸二氢钠0.0175mol与磷酸氢二钠0.0025mol)-乙腈(85:15)；

检测波长：302nm；

流速：1ml/min；

系统适用性溶液：取奥美拉唑对照品约18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用上述磷酸盐缓冲液(pH 11.0)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度；

测定法：取艾司奥美拉唑钠，加流动相溶解并定量稀释制成每l ml中约含0.03mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为R-对映体峰与艾司奥美拉唑峰，按峰面积归一化法计算R-对映体。

实施例1

本实施例提供一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，具体如下：

反应瓶中加入艾司奥美拉唑钠粗品300g、600.00g异丙醇和900.00g乙酸丁酯，搅拌至完全溶解。减压过滤，除去不溶物。收集滤液，加入2400g乙酸丁酯。搅拌析晶8h。过滤，得到固体湿品，45～50℃真空干燥6小时，得到艾司奥美拉唑钠精制品258g。

经HPLC检测，含量99.9％，砜杂质0.03％，单个最大杂质0.03％，总杂质0.06％，R-对映体未检出。

实施例2

本实施例提供一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，具体如下：

反应瓶中加入艾司奥美拉唑钠粗品300g、500.00g异丙醇和300.00g乙酸丁酯，搅拌至完全溶解。减压过滤，除去不溶物。收集滤液，加入1800g乙酸丁酯。搅拌析晶14h。过滤，得到固体湿品，45～50℃真空干燥7小时，得到艾司奥美拉唑钠精制品262g。

经HPLC检测，含量99.9％，砜杂质0.02％，单个最大杂质0.02％，总杂质0.07％，R-对映体未检出。

实施例3

本实施例提供一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，具体如下：

反应瓶中加入艾司奥美拉唑钠粗品300g、400.00g异丙醇和400.00g乙酸丁酯，搅拌至完全溶解。减压过滤，除去不溶物。收集滤液，加入1100g四氢呋喃和1100g乙酸丁酯。搅拌析晶16h。过滤，得到固体湿品，45～50℃真空干燥8小时，得到艾司奥美拉唑钠精制品261g。

经HPLC检测，含量99.9％，砜杂质0.01％，单个最大杂质0.05％，总杂质0.08％，R-对映体未检出。

实施例4

本实施例提供一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，具体如下：

反应瓶中加入艾司奥美拉唑钠粗品300g、350.00g异丙醇、300.00g乙酸丁酯、300g四氢呋喃，搅拌至完全溶解。减压过滤，除去不溶物。收集滤液，加入1800g乙酸丁酯。搅拌析晶10h。过滤，得到固体湿品，45～50℃真空干燥6小时，得到艾司奥美拉唑钠精制品262g。

经HPLC检测，含量99.9％，砜杂质0.02％，单个最大杂质0.04％，总杂质0.07％，R-对映体未检出。

实施例5

本实施例提供一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，具体如下：

反应瓶中加入艾司奥美拉唑钠粗品300g、430.00g异丙醇和900.00g乙酸丁酯，搅拌至完全溶解。减压过滤，除去不溶物。收集滤液，加入1800g乙酸丁酯。搅拌析晶20h。过滤，得到固体湿品，45～50℃真空干燥6小时，得到艾司奥美拉唑钠精制品263g。

经HPLC检测，含量99.9％，砜杂质0.03％，单个最大杂质0.05％，总杂质0.09％，R-对映体未检出。

对比例1

本对比例提供一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，具体如下：

称取艾司奥美拉唑钠粗品300g，加入甲醇150ml，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭10g脱色10min，热过滤，收集滤液，加入艾司奥美拉唑钠晶种30g，待体系混浊后，加入甲基叔丁基醚300ml，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮450ml，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入甲基叔丁基醚150ml，过滤，滤饼45～50℃真空干燥6小时,得艾司奥美拉唑钠精制品231g。

实验过程中发现，湿品在丙酮中不溶解。经HPLC检测，含量97.6％，砜杂质0.23％，单个最大杂质0.15％，总杂质0.24％，R-对映体0.59％。杂质较大，应为加热过程导致艾司奥美拉唑钠降解所致。

试验例1溶剂残留试验

本试验例针对实施例1～5、对比例1所得的艾司奥美拉唑钠精制品的溶剂残留情况进行测试，具体如下：

色谱柱：用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱；

柱温：35℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至100℃，再以每分钟20℃的速率升温至230℃维持3分钟；

进样口温度：200℃；

检测器温度：280℃；

顶空平衡温度：70℃；

顶空平衡时间：30min；

测试结果见表1。

表1实施例1～5、对比例1所得的艾司奥美拉唑钠精制品的溶剂残留情况

由表1可知，本发明提供的艾司奥美拉唑钠的纯化方法可有效去除艾司奥美拉唑钠中的残留溶剂。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法，其特征在于，包括：

以混合溶剂对艾司奥美拉唑钠粗品进行溶解，所述混合溶剂为质子性溶剂和非质子性溶剂的混合溶剂；

向溶解后的溶液中加入非质子性溶剂。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，包括：

步骤(1)：以质子性溶剂和非质子性溶剂的混合溶剂对艾司奥美拉唑钠粗品进行溶解，过滤，得溶解液；

步骤(2)：向所述溶解液中加入非质子性溶剂，搅拌析晶，分离得到湿品；

步骤(3)：将所述湿品经减压干燥，即得艾司奥美拉唑钠精制品。

3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述质子性溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、水中的一种或多种；优选为异丙醇；

和/或，步骤(1)中的非质子性溶剂和步骤(2)中的非质子性溶剂相同或不同，各自独立地为选自丙酮、2-丁酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚中的一种或多种；优选为选自丙酮、四氢呋喃、乙酸丁酯中的一种或多种。

4.根据权利要求2～3任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(0.5～3.0)：1；优选为(0.8～2.0)：1。

5.根据权利要求2～4任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述非质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(1～10)：1；优选为(1～6)：1。

6.根据权利要求2～5任一项所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述非质子性溶剂与所述艾司奥美拉唑钠粗品的质量比为(4～10)：1；优选为(6～10)：1。

7.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述艾司奥美拉唑钠精制品的纯度大于99.5％，R-对映体小于0.01％。

8.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶解的温度为0～30℃。

9.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述析晶在0～30℃下进行2～24h；优选在0～30℃下进行4～20h。

10.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中，所述干燥在20～60℃下进行4～10h；优选在30～50℃下进行6～8h。