CN108997198B - 一种盐酸替罗非班的制备方法 - Google Patents

一种盐酸替罗非班的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108997198B
CN108997198B CN201811038808.3A CN201811038808A CN108997198B CN 108997198 B CN108997198 B CN 108997198B CN 201811038808 A CN201811038808 A CN 201811038808A CN 108997198 B CN108997198 B CN 108997198B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrochloric acid
acid solution
tirofiban hydrochloride
ethyl acetate
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811038808.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108997198A (zh
Inventor
陈彤
李浩源
吴鹏程
谢卫锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Further Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Wuxi Further Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Further Pharmaceutical Co ltd filed Critical Wuxi Further Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201811038808.3A priority Critical patent/CN108997198B/zh
Publication of CN108997198A publication Critical patent/CN108997198A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108997198B publication Critical patent/CN108997198B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种盐酸替罗非班的制备方法，其步骤是将N‑(正丁基磺酰基)‑O‑[4‑(4‑哌啶基)丁基]‑L‑酪氨酸溶于稀盐酸水溶液中，经活性炭脱色，乙酸乙酯萃洗后，将产品溶液滴加入盐酸溶液中，通过调节酸度搅拌析晶。采用本发明所揭示的一种盐酸替罗非班的制备方法所制得的盐酸替罗非班中的工艺简单，产率稳定、产品纯度高，适合于高纯度制剂用盐酸替罗非班的生产制备。

Description

一种盐酸替罗非班的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，涉及一种盐酸替罗非班，即N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物的制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班CAS登记号：150915-40-5，化合物结构式如下所示：
Figure BDA0001791583060000011
盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人等用以预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
目前，盐酸替罗非班已公开的制备方法主要包括如下：文献Tetrahedron,1993,49,5767-5776将N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸溶于乙酸异丙酯，在室温搅拌条件下缓慢滴加浓盐酸，产品析出后在氮气保护条件下过滤，缺点是没有洗涤除杂的有效手段，产品纯度依靠析晶过程本身；中国专利CN1069971A是将N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸置于乙酸乙酯中，低温条件下通入HCl气体，制备盐酸替罗非班，方法没有明确HCl气体的用量，可能会产生成盐不完全的状况，并且在工业生产上HCl气体的操作危险性较大；美国专利US5292756A中产品的前体N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸需要先过柱纯化，纯度达到要求后再成盐制备盐酸替罗非班，该工艺不适合放大生产。
综上所述，申请人认为有必要寻找一种新的盐酸替罗非班的制备方法，以解决上述问题，并能够简单高效地用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种工艺简单，产率稳定、产品纯度高的盐酸替罗非班的制备方法，解决背景技术所述工艺中终产品需要通过过柱纯化的繁琐操作的缺陷。
为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸替罗非班的制备方法，包括以下步骤：
S1、将化合物(I)所示的N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸溶于稀盐酸溶液中，加入活性炭充分搅拌脱色，过滤；
S2、将步骤S1制得的滤液用乙酸乙酯萃洗，分去乙酸乙酯相；
S3、将步骤S2制得的产品溶液滴加入盐酸溶液中搅拌析晶，得白色固体即化合物(II)所示的盐酸替罗非班；所述反应的化学方程式如下所示：
Figure BDA0001791583060000021
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的化合物(I)与稀盐酸溶液的比例为1:10～20g/ml。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的稀盐酸溶液的浓度为0.2～0.5mol/L。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1所述的化合物(I)与活性炭的质量比为5～20:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2所述的乙酸乙酯与步骤S1所述的稀盐酸溶液的体积比为0.5～2:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2所述的乙酸乙酯萃洗温度为20～50℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3所述的盐酸溶液的浓度为1～5mol/L。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3所述的盐酸溶液的体积与步骤S1所述的稀盐酸溶液的体积比为0.5～2:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3所述的析晶时间为1-5h。
本发明利用替罗非班盐酸盐在不同浓度的盐酸溶液中的溶解度差异，在获得稳定的盐酸替罗非班溶液后，先通过有机相萃洗除去杂质，再调节盐酸溶液的浓度搅拌析晶，得白色固体即化合物(II)所示的盐酸替罗非班。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用本发明所揭示的一种盐酸替罗非班的制备方法所制得的盐酸替罗非班，其工艺简单，反应温和可控，获得产品纯度更高，并且适用于大规模生产。
本发明所得化合物(II)所示的盐酸替罗非班使用HPLC检测，其检测方法为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以流动相A：0.025mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调节pH至2.3)–乙腈(90:10)；流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱；检测波长为227nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃。
时间(min) 流动相A(％) 流动相(B)(％)
0 98 2
4 98 2
40 60 40
45 60 40
50 98 2
60 98 2
测定法：精密称取本品适量，用50％乙腈溶解并配制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
附图说明
图1为通过本发明所制备得到的盐酸替罗非班的化学结构式；
图2为本发明实施例一所示的一种盐酸替罗非班的制备方法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例二所示的一种盐酸替罗非班的制备方法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例三所示的一种盐酸替罗非班的制备方法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；
图5为本发明实施例四所示的一种盐酸替罗非班的制备方法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；
图6为本发明实施例五所示的一种盐酸替罗非班的制备方法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明示出了一种盐酸替罗非班的制备方法，其包括以下步骤：
S1、将化合物(I)所示的N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸溶于稀盐酸溶液中，加入活性炭充分搅拌脱色，过滤；
S2、将步骤S1制得的滤液用乙酸乙酯萃洗，分去乙酸乙酯相；
S3、将步骤S2制得的产品溶液滴加入盐酸溶液中搅拌析晶，得白色固体即化合物(II)所示的盐酸替罗非班；所述反应的化学方程式如下所示：
Figure BDA0001791583060000051
本发明所制备得到的盐酸替罗非班的化学结构式如图1所示。本发明的具体制备方法详见以下具体实施例。
实施例一：
本实施例示出了一种盐酸替罗非班的制备方法的第一种具体实施方式，其包括以下步骤：
将步骤S1所述的化合物(I)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(25g，0.057mol)加入至375ml，0.3mol/L的稀盐酸溶液中，升温至25℃，充分搅拌至溶清。加入2.5g活性炭，升温至40℃，充分搅拌30min，过滤。保持温度在40℃下的滤液用250ml乙酸乙酯萃洗30min，分去乙酸乙酯相。将制得的产品溶液温度维持在25℃后，滴入375ml，2mol/L的盐酸溶液中，搅拌析晶3h后，过滤干燥。得白色固体21.68g产率77.1％HPLC纯度99.98％。
在本实施例中，对化合物(II)所示的盐酸替罗非班进行HPLC检测的方法为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以流动相A：0.025mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调节pH至2.3)–乙腈(90:10)；流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱；检测波长为227nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃。
时间(min) 流动相A(％) 流动相(B)(％)
0 98 2
4 98 2
40 60 40
45 60 40
50 98 2
60 98 2
测定法：精密称取本品适量，用50％乙腈溶解并配制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，该图如图2所示。
实施例二：
将步骤S1所述的化合物(I)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(25g，0.057mol)加入至500ml，0.2mol/L的稀盐酸溶液中，升温至25℃，充分搅拌至溶清。加入1.25g活性炭，升温至40℃，充分搅拌30min，过滤。保持温度在40℃下的滤液用250ml乙酸乙酯萃洗30min，分去乙酸乙酯相。将制得的产品溶液温度维持在25℃后，滴入250ml，5mol/L的盐酸溶液中，搅拌析晶5h后，过滤干燥。得白色固体22.87g产率81.3％HPLC纯度99.81％。依照本实施例制得盐酸替罗非班进行HPLC检测的高效液相色谱图如图3所示。
本实施例与实施例一中相同部分的技术方案，参实施例一所述，在此不再赘述。
实施例三：
将步骤S1所述的化合物(I)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(25g，0.057mol)加入至375ml，0.3mol/L的稀盐酸溶液中，升温至25℃，充分搅拌至溶清。加入5g活性炭，升温至40℃，充分搅拌30min，过滤。所得滤液升温至50℃后，用750ml乙酸乙酯萃洗30min，分去乙酸乙酯相。将制得的产品溶液温度维持在25℃后，滴入750ml，2mol/L的盐酸溶液中，搅拌析晶1h后，过滤干燥。得白色固体17.35g产率61.7％HPLC纯度99.97％。依照本实施例制得盐酸替罗非班进行HPLC检测的高效液相色谱图如图4所示。
本实施例与实施例一或实施例二中相同部分的技术方案，参实施例一或实施例二所述，在此不再赘述。
实施例四：
将步骤S1所述的化合物(I)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(25g，0.057mol)加入至250ml，0.5mol/L的稀盐酸溶液中，升温至25℃，充分搅拌至溶清。加入2.5g活性炭，升温至40℃，充分搅拌30min，过滤。保持温度在40℃下的滤液用250ml乙酸乙酯萃洗30min，分去乙酸乙酯相。将制得的产品溶液温度维持在25℃后，滴入500ml，1mol/L的盐酸溶液中，搅拌析晶3h后，过滤干燥。得白色固体20.83g产率74.1％HPLC纯度99.92％。依照本实施例制得盐酸替罗非班进行HPLC检测的高效液相色谱图如图5所示。
本实施例与实施例一至实施例三中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一或实施例二或实施例三所述，在此不再赘述。
实施例五：
将步骤S1所述的化合物(I)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(25g，0.057mol)加入至375ml，0.3mol/L的稀盐酸溶液中，升温至25℃，充分搅拌至溶清。加入2.5g活性炭，升温至40℃，充分搅拌30min，过滤。所得滤液降温至20℃后，用375ml乙酸乙酯萃洗30min，分去乙酸乙酯相。将制得的产品溶液温度维持在25℃后，滴入375ml，2mol/L的盐酸溶液中，搅拌析晶3h后，过滤干燥。得白色固体21.52g产率76.5％HPLC纯度99.95％。依照本实施例制得盐酸替罗非班进行HPLC检测的高效液相色谱图如图6所示。
本实施例与实施例一至实施例四中任一实施例相同部分的技术方案，参实施例一至实施例四中任一实施例所述，在此不再赘述。
本发明利用替罗非班盐酸盐在不同浓度的盐酸溶液中的溶解度差异，在获得稳定的盐酸替罗非班溶液后，先通过有机相萃洗除去杂质，再调节盐酸溶液的浓度搅拌析晶，得到的盐酸替罗非班产品使用HPLC检测，纯度大于99.8％。本发明所述的制备方法工艺简单，反应温和可控，获得产品纯度更高，并且适用于大规模生产。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将化合物(I)所示的N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸溶于稀盐酸溶液中，升温至25℃，加入活性炭充分搅拌脱色，升温至40℃，过滤，稀盐酸溶液的浓度为0.2～0.5mol/L，化合物(I)与稀盐酸溶液的比例为1:10～20g/ml；
S2、将步骤S1制得的滤液用乙酸乙酯萃洗，分去乙酸乙酯相，乙酸乙酯与步骤S1所述的稀盐酸溶液的体积比为0.5～2:1；
S3、温度维持在25℃，将步骤S2制得的产品溶液滴加入盐酸溶液中搅拌析晶，得白色固体即化合物(II)所示的盐酸替罗非班，盐酸溶液的浓度为1～5mol/L，盐酸溶液的体积与步骤S1所述的稀盐酸溶液的体积比为0.5～2:1；所述反应的化学方程式如下所示：
Figure FDA0003198187840000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1所述的化合物(I)与活性炭的质量比为5～20:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的乙酸乙酯萃洗温度为20～50℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的析晶时间为1-5h。
CN201811038808.3A 2018-09-06 2018-09-06 一种盐酸替罗非班的制备方法 Active CN108997198B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811038808.3A CN108997198B (zh) 2018-09-06 2018-09-06 一种盐酸替罗非班的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811038808.3A CN108997198B (zh) 2018-09-06 2018-09-06 一种盐酸替罗非班的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108997198A CN108997198A (zh) 2018-12-14
CN108997198B true CN108997198B (zh) 2021-10-12

Family

ID=64590557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811038808.3A Active CN108997198B (zh) 2018-09-06 2018-09-06 一种盐酸替罗非班的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108997198B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112441962A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 武汉武药科技有限公司 替罗非班及其纯化方法
CN110988158A (zh) * 2019-11-25 2020-04-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸替罗非班注射液有关物质的检测方法
CN111592485A (zh) * 2020-07-02 2020-08-28 海门慧聚药业有限公司 盐酸替罗非班及其游离碱的晶型及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101870672A (zh) * 2010-07-05 2010-10-27 武汉同源药业有限公司 一种化合物盐酸替罗非班的制备方法
CN102241622A (zh) * 2010-05-13 2011-11-16 上海医药工业研究院 一种制备盐酸替罗非班的方法
CN102267937A (zh) * 2011-06-03 2011-12-07 天津南开允公医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法
CN104447509A (zh) * 2013-09-18 2015-03-25 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102241622A (zh) * 2010-05-13 2011-11-16 上海医药工业研究院 一种制备盐酸替罗非班的方法
CN101870672A (zh) * 2010-07-05 2010-10-27 武汉同源药业有限公司 一种化合物盐酸替罗非班的制备方法
CN102267937A (zh) * 2011-06-03 2011-12-07 天津南开允公医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法
CN104447509A (zh) * 2013-09-18 2015-03-25 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN108997198A (zh) 2018-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108997198B (zh) 一种盐酸替罗非班的制备方法
CN101959856A (zh) 来那度胺的制备
US20160096860A1 (en) Preparation method of trihydroxyethyl rutoside
CN111793026A (zh) 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法
CN114249711A (zh) 一种拆分制备尼古丁的方法
EP1734042B1 (en) Acid cefotetan totally solvent free and method for obtaining same
CN111018887B (zh) 一种纯化利福平的方法
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
US6660855B2 (en) Crystals of penicillin and process for the production thereof
CN110467580B (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
CN110872251A (zh) N-乙基吡啶甲胺三氟乙酸盐及其晶体、制备工艺和应用
CN112661744B (zh) 一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法
CN111056939B (zh) 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法
CN112645945B (zh) 乌美溴铵中间体的制备方法
CN111548310B (zh) 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN112441962A (zh) 替罗非班及其纯化方法
KR100509737B1 (ko) 7-아미노세팔로스포란산의 결정화 방법
CN113135897B (zh) 一种富马酸卢帕他定b晶型及其制备方法
CN115322191B (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
CN114249693A (zh) (r)-(1-苯乙基)-1h-咪唑-5-羧酸酯的制备方法
US20070021359A1 (en) Addition salts of azithromycin and citric acid and process for preparing them
CN109305962B (zh) 一种盐酸达拉他韦的精制方法
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
CN104447799A (zh) 一种头孢甲肟e异构体的制备方法
JP2616211B2 (ja) 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant