CN111056939B - 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇及其中间体的制备方法。本发明提供了一种如式I’‑1所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将如式I’‑1和式I’‑2所示化合物的混合物进行重结晶，即可；其中，所述的溶剂为不良溶剂和良溶剂的混合溶剂，其中不良溶剂为酮类溶剂和甲醇，良溶剂为水。该制备方法反应收率较高，能够得到光学纯度高的单一构型产物。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及(1R,3S)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法。
背景技术
Bictegravir(CAS：1611493-60-7)是一种新型整合酶抑制剂，是由GileadSciences(吉利德科学公司)的科学家研究的整合酶抑制剂类新药，其体外和临床结果由Gilead在2016年夏季提出。截至2016年6月，Bictegravir作为单一片剂方案与替诺福韦艾拉酚胺(TAF)和恩曲他滨(FTC)联合用于治疗HIV-1感染。在两项III期临床研究中，科学家分别进行了Bictegravir/FTC/TAF vs多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定和Bictegravir/FTC/TAF vs多替拉韦+恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸的研究，在48周的试验中，Bictegravir/FTC/TAF均显示非劣性，并且具有较好的安全性和耐受性。EvaluatePharma预测Bictegravir/FTC/TAF的2022年销售额可以达到50.5亿美元。
WO2014100323A1报道了其原研路线，其中，(1R,3S)-3-氨基环戊醇(CAS:1110772-05-8)是其重要的中间体，合成路线如下所示：
WO2015195656A2报道了Boc保护的3-氨基环戊醇经(S)-萘普生拆分的方法，采用2-丁酮(MEK)和水做溶剂，经2次重结晶得到ee值90％的(1R,3S)-3-氨基环戊醇萘普生盐。但是拆分收率很低，ee值也有待提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的(1R,3S)-3-氨基环戊醇及其中间体收率低，光学纯度低等缺陷，而提供了一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法。该方法反应收率较高，能够得到光学纯度高的单一构型产物。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I’-1所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物进行重结晶，即可；其中，所述的溶剂为不良溶剂和良溶剂的混合溶剂，所述的不良溶剂为酮类溶剂和甲醇，所述的良溶剂为水；
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的不良溶剂可为本领域常规定义的不良溶剂，是指对化合物溶解性不高的溶剂。所述的良溶剂可为本领域常规定义的良溶剂，是指对化合物溶解性高的溶剂。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的酮类溶剂优选丙酮和/或2-丁酮(MEK)，更优选丙酮。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的溶剂与所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的体积质量比优选5-20mL/g，更优选7-17mL/g，例如7.25mL/g、7.6mL/g、14.5mL/g或17mL/g。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的酮类溶剂与所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的体积质量比优选5:1-10:1。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的酮类溶剂与所述的甲醇的体积比优选2:1-10:3。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的酮类溶剂与所述的水的体积比优选10:1.5-10:0.2。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的甲醇与所述的水的体积比优选2:1-25:1，例如3:1.5或5:0.2。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的酮类溶剂、所述的甲醇和所述的水的体积比优选10:(3-5):(0.2-1.5)，例如10:5:0.2或10:3:1.5。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，对所述的良溶剂的用量不作特殊限制，优选为：在溶剂的回流温度下，使反应体系刚好澄清即可；更优选为：在不良溶剂的回流温度下，使反应体系刚好澄清即可。所述的溶剂指不良溶剂和良溶剂的混合溶剂，所述的溶剂的回流温度是指不良溶剂和良溶剂的混合溶剂的回流温度。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，本发明一优选实施方案中，所述的重结晶可包括以下步骤：将所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物与所述的不良溶剂混合，加热回流，再加入所述的良溶剂(优选滴加)，冷却析晶即可。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，对所述的重结晶的加热温度不作特别限制，优选所述的溶剂的回流温度，更优选所述的不良溶剂的回流温度。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，对所述的重结晶的析晶温度不作特别限制，能够析出晶体即可，优选室温。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，对所述的重结晶的次数不作特殊限制，优选以重结晶后产物的ee值能达到80％以上为准，更优选以重结晶后产物的ee值能达到90％以上为准。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的重结晶结束后，较佳地，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理可包括以下步骤：过滤，干燥，即可。所述的过滤优选减压过滤。所述的干燥优选烘干。
所述的如式I’-1所示化合物的制备方法中，所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法可包括以下步骤：溶剂中，将如式I-1和式I-2所示化合物的混合物和(S)-萘普生进行如下所示的成盐反应，即可；
所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法中，对所述的溶剂不作特殊要求，可选用沸点50℃以上的常用溶剂，例如水和/或醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选异丙醇。当所述的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂时，所述的水和所述的醇类溶剂的体积比可为本领域常规的体积比，优选1:1-1:5，例如1:3。
所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法中，所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物在所述溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.05-2mol/L，更优选0.1-1mol/L，例如0.56mol/L。
所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法中，所述的(S)-萘普生与所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-2:1。
所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法中，所述的成盐反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选50-100℃，例如80℃。
所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法中，所述的成盐反应的进程可通过本领域常规的手段来监控(例如TLC、HPLC或LC-MS)，所述成盐反应的时间优选5-24h，例如16小时。
所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的制备方法中，所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式II所示化合物与氢气进行如下所示的还原反应，即可；
所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物的制备方法中，所述的还原反应的条件和操作与本领域该类反应的条件和操作相同。
本发明还提供了一种如式I-1所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：碱性条件下，将如式I’-1所示化合物进行如下所示的中和反应，即可；
其中，所述的如式I’-1所示化合物的制备方法如前任一方案所述。
所述的如式I-1所示化合物的制备方法中，所述的中和反应的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作。
如无特殊说明，本发明中的回流温度是指液体在1个标准大气压下发生回流现象时的温度，所述的回流是指将液体加热气化，同时将蒸气冷凝液化并流回体系使之重新受热气化的过程。
如无特殊说明，本发明中的室温指的是10-40摄氏度，优选10-30摄氏度。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法制备得到了单一构型的(1R,3S)-3-氨基环戊醇，一次重结晶后的产物ee值可达80％以上，二次重结晶后的产物可达90％，最佳的可高达99.3％，且拆分收率可达25％。
附图说明
图1是对照品顺式-3-氨基环戊醇的HPLC图谱。
图2为化合物I-1的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的待测化合物在进行HPLC分析之前，先要进行柱前衍生化，具体方法如下所示：
(1)衍生化试剂：
Marfey溶液：准确称取50mg的N-α-(2,4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙氨酰胺于25ml容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度。
碳酸氢钠溶液：称取4.2gNaHCO3于50ml容量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度。
盐酸溶液：移取6ml盐酸于50ml容量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度。
稀释液：纯化水︰乙腈＝50︰50。
(2)衍生反应：称取25mg待测品于25ml容量瓶中，用去离子水溶解并稀释至刻度，摇匀。移取1ml样品溶液放入小玻璃瓶中，加入1ml Marfey衍生液，加入100μl碳酸氢钠溶液，混合均匀，用锡箔纸避光包裹，放入60℃烘箱中衍生1h。
衍生后，取100ul盐酸溶液移入反应液中，摇匀，混合液用稀释液稀释5倍，待测。
(3)色谱条件：ODS-3，5μm，150*4.6mm。缓冲液：0.1％TEA+H2O(PH＝2.5，磷酸调节)，流动相A：缓冲液：甲醇＝90:10，流动相B：缓冲液：甲醇＝10:90；进行梯度洗脱：流动相A60％+流动相B40％(0min)，流动相A30％+流动相B70％(15min)，流动相A30％+流动相B70％(20min)，流动相A60％+流动相B40％(24min)，流动相A60％+流动相B40％(35min)；检测波长：340nm；流速：0.8mL/min；进样体积：10μL；柱温：30℃。
实施例1
将化合物II(10g)置于250mL氢化反应瓶中，接着加入80mL甲醇，然后加入10％的Pd/C(0.5g)，随后用20mL甲醇润洗瓶壁。Ar置换三次，接着用H2置换三次，室温下搅拌过夜。TLC点板监控，原料消失结束反应。将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩脱溶剂得到顺式-3-氨基环戊醇粗品(4.5g)，无需纯化直接用于下一步反应。
其中，化合物II根据文献Organic Letters,2012,14,14,3620-3623.制备合成。
实施例2：化合物I-1的制备
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。取其中5.0g粗品悬浮在含有50mL丙酮和15mL甲醇的烧瓶中，加热升温至60℃回流，随后滴加7.5mL水，搅拌体系逐渐溶清。该温度下继续搅拌20min，随后自然降温至室温析晶18h，减压抽滤，用5mL丙酮洗滤饼得白色固体，减压烘干称重2.0g(一次结晶产物)，取样HPLC检测，ee：88.7％，收率：40％。母液浓缩回收。将得到的2.0g结晶产物加入到含20mL丙酮和10mL甲醇的烧瓶中，加热升温至60℃回流,随后滴加4mL水，搅拌体系溶清，该温度下继续搅拌20min，自然降温至室温析晶19h，减压抽滤，滤饼用5mL丙酮洗得白色固体(1R,3S)-3-氨基环戊醇S-萘普生盐(化合物I’-1)，减压烘干称重为1.27g，HPLC检测，收率：63.5％。总的拆分收率：25％。
取(1R,3S)-3-氨基环戊醇S-萘普生盐(200mg 0.59mmol)溶于8ml水中，冰水浴降温下氨水调节PH:7.5～8.0，醋酸异丙酯：10mlx3反萃，水层甲苯带蒸浓缩干得油状物(1R,3S)-3-氨基环戊醇(化合物I-1)60mg，ee值为99.3％。
化合物I-1：1H-NMR(400MHz,D2O)δ4.23-4.18(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.84-1.69(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.43-1.39(m,1H).
将对照品顺式-3-氨基环戊醇和化合物I-1经HPLC检测，结果如图1和图2所示。图1是对照品顺式-3-氨基环戊醇[包含(1R,3S)-3-氨基环戊醇和(1S,3R)-3-氨基环戊醇]的HPLC图谱，图2是化合物I-1的HPLC图谱，其保留时间为9.218min。参考WO2015195656A2可以确定，如式I-1所示化合物为(1R,3S)-3-氨基环戊醇。其中，图1、图2中保留时间为8-9min之间的两个峰为用作衍生的Marfey试剂的峰。
实施例3
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。取其中2.0g粗品悬浮在含有10mL2-丁酮和5mL甲醇的烧瓶中，加热升温至80℃回流，随后滴加0.2mL水，搅拌体系逐渐溶清。该温度下继续搅拌20min，随后自然降温至室温析晶18h，减压抽滤，用5mL 2-丁酮洗滤饼得白色固体，减压得白色固体(1R,3S)-3-氨基环戊醇S-萘普生盐(化合物I’-1)，湿重0.68g。
同实施例2方法，游离出(1R,3S)-3-氨基环戊醇(化合物I-1)，测得ee值为82.9％。
实施例4
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。取其中2.0g粗品悬浮在含有10mL丙酮和3mL甲醇的烧瓶中，加热升温至60℃回流，随后滴加1.5mL水，搅拌体系逐渐溶清。该温度下继续搅拌20min，随后自然降温至室温析晶18h，减压抽滤，用5mL丙酮洗滤饼得白色固体，减压得白色固体(1R,3S)-3-氨基环戊醇S-萘普生盐(化合物I’-1)，湿重0.8g。
同实施例2方法，游离出(1R,3S)-3-氨基环戊醇(化合物I-1)，测得ee值为88％。
对比例1
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。采用与WO2015195656A2相同的条件进行重结晶：取3.0g，悬浮在含2-丁酮(MEK)(50mL)的单口烧瓶中，升温至80℃回流，滴加水4mL，自然降温至室温，但未见结晶产物析出。
对比例2
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。取3.0g，悬浮在含2-丁酮(MEK)(50mL)的单口烧瓶中，升温至80℃回流，滴加水1.5mL，搅拌体系逐渐溶清，继续搅拌20min。自然降温析晶过夜，抽滤，2-丁酮(MEK)洗滤饼得白色固体旋干(0.7g)。
同实施例2方法，游离出(1R,3S)-3-氨基环戊醇(化合物I-1)，测得ee值为55％。
对比例3
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。取其中2.0g粗品悬浮在含有20mL乙醇的烧瓶中，加热升温至80℃回流，随后滴加10mL四氢呋喃，搅拌体系逐渐溶清。该温度下继续搅拌20min，随后自然降温至室温析晶18h，减压抽滤，用5mL乙醇洗滤饼得白色固体，减压得白色固体(1R,3S)-3-氨基环戊醇S-萘普生盐(化合物I’-1)，湿重0.85g。
同实施例2方法，游离出(1R,3S)-3-氨基环戊醇(化合物I-1)，测得ee值为67.7％。
对比例4
向250mL反应瓶中依次加入实施例1制得的产物(4.5g，44.49mmol)，S-萘普生(10.2g，44.49mmol)，异丙醇(60mL)和H2O(20mL)，升温至80℃，在该温度下搅拌16h，真空浓缩除去异丙醇和水，甲苯带蒸干得浅褐色固体粗品15.0g。取其中2.0g粗品悬浮在含有10mL乙醇和10mL乙酸异丙酯的烧瓶中，加热升温至90℃回流，随后滴加1mL水，搅拌体系逐渐溶清。该温度下继续搅拌20min，随后自然降温至室温析晶18h，减压抽滤，用5mL乙醇洗滤饼得白色固体，减压得白色固体(1R,3S)-3-氨基环戊醇S-萘普生盐(化合物I’-1)，湿重0.8g。
同实施例2方法，游离出(1R,3S)-3-氨基环戊醇(化合物I-1)，测得ee值为72.9％。
Claims (10)
1.一种如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，将如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物进行重结晶，即可；其中，所述的溶剂为不良溶剂和良溶剂的混合溶剂，所述的不良溶剂为酮类溶剂和甲醇，所述的酮类溶剂为丙酮和/或2-丁酮；所述的良溶剂为水；
2.如权利要求1所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂与所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的体积质量比为5-20mL/g；
和/或，所述的酮类溶剂与所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的体积质量比为5:1-10:1；
和/或，所述的酮类溶剂与所述的甲醇的体积比为2:1-10:3；
和/或，所述的酮类溶剂与所述的水的体积比为10:1.5-10:0.2；
和/或，所述的甲醇与所述的水的体积比为2:1-25:1；
和/或，所述的重结晶的加热温度为所述的溶剂的回流温度；
和/或，所述的重结晶的析晶温度为室温。
3.如权利要求2所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物的体积质量比为7-17 mL/g；
和/或，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的酮类溶剂、所述的甲醇和所述的水的体积比为10:(3-5):(0.2-1.5)；
和/或，所述的重结晶的加热温度为所述的不良溶剂的回流温度。
4.如权利要求1所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的重结晶包括以下步骤：将所述的如式I’-1和式I’-2所示化合物的混合物与所述的不良溶剂混合，加热回流，再加入所述的良溶剂，冷却析晶即可。
5.如权利要求4所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的良溶剂的加入方式为滴加。
6.如权利要求1所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，将如式I-1和式I-2所示化合物的混合物和(S)-萘普生进行如下所示的成盐反应，即可；
7.如权利要求6所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和/或醇类溶剂；
和/或，所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.05-2mol/L；
和/或，所述的(S)-萘普生与所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物的摩尔比为1:1-2:1；
和/或，所述的成盐反应的温度为50-100℃；
和/或，所述成盐反应的时间为5-24h。
8.如权利要求7所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，当所述的溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，当所述的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂时，所述的水和所述的醇类溶剂的体积比为1:1-1:5；
和/或，所述的如式I-1和式I-2所示化合物的混合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.1-1mol/L。
9.如权利要求6-8中任一项所述的如式I’-1所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将如式II所示化合物与氢气进行如下所示的还原反应，即可；
10.一种如式I-1所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制备所述的如式I’-1所示化合物；碱性条件下，将如式I’-1所示化合物进行如下所示的中和反应，即可；
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