CN116199596A - 一种特布他林代谢物的制备方法 - Google Patents

一种特布他林代谢物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种特布他林代谢物的制备方法，包括以下步骤：(1)将原料A溶于有机溶剂中，加入碱，然后加入原料B，进行取代反应，得到中间产物C；(2)将中间体C溶于有机溶剂中，然后加入还原剂，进行还原反应，还原羰基，得到中间产物D；(3)中间产物D溶于溶剂中，进行脱保护反应，脱去羟基上的保护基X和R，得到目标产物特布他林代谢物E；该方法采用比较便宜的原料，经过三步反应，反应条件温和，收率高，得到产物E化学纯度可达98.5％以上，用于特布他林在生物体内的代谢过程和临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

Description

一种特布他林代谢物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种特布他林代谢物的制备成方法。
背景技术
特布他林又名博利康尼、间羟舒喘宁、间羟叔丁肾上腺素、叔丁喘宁、间羟叔喘宁、罗利康宁、特普他林、间羟嗽必太、喘康速、别力康纳、Respirol、Brethine、Bricanyl、Bristurin，属于支气管扩张药。特布他林主要用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它合并支气管痉挛的肺部疾病的治疗，主要用于平喘。其化学名为5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚。对气道β2受体选择性较高，是β2-受体兴奋剂，有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。扩张支气管作用与沙丁胺醇相近。对心脏的作用仅为异丙肾上腺素的1/100。本品以间羟酚环取代了儿茶酚环，并在乙醇胺侧链上的叔丁基取代氨基的氢原子。由此结构的变化使之不易被COMT、单胺氧化酶或硫酸激酶灭活，作用时间明显延长，成为其最显著特点。本品还可兴奋子宫肌层的β2受体，抑制子宫自发性收缩或缩宫素引起的子宫收缩。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识。因此，对药物在体内的代谢过程研究是必不可少的。药物的代谢过程，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。本发明得到的一种特布他林代谢物，为特布他林药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值，目前还没有文献报道这个代谢物的合成方法。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种用于特布他林代谢机理研究和临床药代动力学研究的特布他林代谢物的制备方法。
技术方案：本发明所述的特布他林代谢物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将原料A溶于有机溶剂中，加入碱，然后加入原料B，进行取代反应，得到中间产物C；
(2)将中间体C溶于有机溶剂中，然后加入还原剂，进行还原反应，还原羰基，得到中间产物D；
(3)中间产物D溶于溶剂中，进行脱保护反应，脱去羟基上的保护基X和R，得到目标产物特布他林代谢物E；
合成路线如下所示：
Figure BDA0004110192390000021
其中，X为羟基的保护基团，R为酚羟基的保护基或H。
优选的，所述X为Bn(苄基)、Allyl(烯丙基)、Acetyl(乙酰基)、Benzoyl(苯甲酰基)或TBDMS(叔丁基二甲基)。
优选的，所述R为酚羟基的保护基时，选自Bn(苄基)、Allyl(烯丙基)、TBDMS(叔丁基二甲基)、Acetyl(乙酰基)或MOM(甲氧基甲基醚)。
其中，所述原料A由N-叔丁基羟胺与保护试剂反应得到，羟基被保护。
其中，所述，当R为酚羟基的保护基，原料B由2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)-乙酮与保护试剂反应得到，羟基被保护。
优选的，步骤(1)中，所述取代反应的温度为40～90℃下，反应时间6～48小时；所述有机溶剂为DMF、DMSO、乙腈、丙酮、氯仿、甲醇或乙醇剂；所述碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为三乙胺、DIPEA或DBU，无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、NaOH或KOH。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为NaBH4，LiBH4，BH3-THF溶液或者SmI2/MeOH，还原反应的温度为0～50℃，反应时间2～12小时；所述有机溶剂为THF、甲醇或乙醇；所述还原剂的用量为化合物C摩尔量的1～3倍。
步骤(3)中，反应脱去羟基和酚羟基的保护基。优选的，步骤(3)中，当X＝Bn，R＝H或Bn，所述脱保护反应采用钯催化剂和甲酸铵，在20～80℃温度下，反应2～8小时脱苄基，得到目标产物E；当X＝Allyl，R＝Allyl，用THF做溶剂，用四三苯基膦钯与1,3-二甲基巴比妥酸脱除Allyl保护基；当X＝TBDMS，R＝MOM或TBDMS，采用盐酸或和三氟乙酸脱除TBDMS和MOM保护基；当X＝R＝TBDMS采用四丁基氟化铵或氟化氢吡啶脱除TBDMS；当X＝Acetyl或Benzoyl，R＝Acetyl，采用含氨甲醇或无机碱脱除Acetyl和Benzoyl保护基，得到目标产物(E)。
优选的，步骤(3)中：当X＝Bn，R＝H或Bn，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者DMF等，所述的催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，二氯化钯等，催化剂与化合物D的质量比为0.05～0.2∶1，甲酸铵与化合物D的摩尔当量比为3～10∶1。当X＝R＝Allyl，THF做溶剂，用四三苯基膦钯和1,3-二甲基巴比妥酸脱除Allyl保护基，四三苯基膦钯为催化当量，催化剂与化合物D的质量比为0.05～0.1∶1，1,3-二甲基巴比妥酸与化合物D的摩尔当量比为3～5∶1。当X＝R＝TBDMS，用盐酸或者三氟乙酸脱除保护基，盐酸或者三氟乙酸与化合物D的摩尔当量比为3～5∶1；或者用四丁基氟化铵或氟化氢吡啶脱除，四丁基氟化铵或氟化氢吡啶与化合物D的摩尔当量比为3～7∶1。当X＝Acetyl，Benzoyl；R＝Acetyl，可以用含氨甲醇或无机碱脱除，含氨甲醇与化合物D的体积比为5～10∶1，无机碱可以是碳酸钾，碳酸钠，NaOH，KOH等，无机碱与化合物D的摩尔当量比为3～5∶1。当R＝MOM，采用盐酸或者三氟乙酸脱除R基团，盐酸或者三氟乙酸与化合物D摩尔的当量比为2～4∶1。优选X＝R＝Bn，溶剂优选甲醇，催化剂优选钯碳，甲酸铵与化合物D摩尔当量比为5∶1，反应时间优选2小时，该反应比较干净好处理，因此是优选这一条件。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)本发明提供了一种特布他林代谢物的合成方法，采用比较便宜的原料，经过三步反应，反应条件温和，收率高，得到产物E化学纯度可达98.5％以上，用于特布他林在生物体内的代谢过程和临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值；(2)工艺设计合理，可操作性强，三废少，可实现工业化生产；(3)该方法为类似的氮羟基类化合物提供了参考方法。
附图说明
图1为本发明制备方法线路图；
图2为本发明实施例1产物E的液相图；
图3为本发明实施例1产物E的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例1产物E的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本发明的特布他林代谢物的制备方法，X＝R＝Bn，合成路线如下所示：
Figure BDA0004110192390000041
(1)将10.00g原料A-1溶解在100mL DMF中，室温加入碳酸钾7.71g，然后加入原料22.94g原料B-1，然后50℃反应6小时；TLC监控原料反应完全，过滤反应液，旋干滤液，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到22.10g中间体(C-1)，黄色油状物，收率77.73％；
(2)将10.00g中间体C-1溶解在50mL乙醇中，冰浴条件下，加入0.74g硼氢化钠，室温反应4小时，得到黄色溶液；TLC点板原料反应完全，冰浴条件下，向反应液中缓慢加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯后得到9.10g中间体D-1，浅黄色油状物，收率90.64％；
(3)将5.00g中间体D-1溶解在50mL甲醇里，然后氮气排空，加入钯碳0.25g，然后加入甲酸铵3.08g，40℃反应2小时；TLC点板监控，原料反应完全，将钯碳过滤，滤液浓缩旋干，柱色谱提纯，得到1.80g目标产物E，白色固体，收率76.34％。
采用液相、核磁和质谱对终产物E进行表征。
由图2可得，化合物E纯度99.7161％。
由图3可得，化合物E的核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,2H),7.63(s,1H),6.20(d,2H),6.05(d,1H),4.51(m,1H),4.41(brs,1H),2.54(m,2H),0.99(s,9H).
由图4可得，化合物E MS:242.2[M+1]+。
实施例2
本发明的特布他林代谢物的制备方法，X＝R＝Allyl，合成路线如下所示：
Figure BDA0004110192390000051
(1)将10.00g原料A-2溶解在100mL乙醇中，室温加入12.00g DIPEA，然后加入原料24.10g原料B-2，然后50℃反应5小时；TLC监控原料反应完全，过滤反应液，旋干滤液，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到20.50g中间体C-2，黄色油状物，收率73.68％；
(2)将5.00g中间体C-2溶解在50mL THF中，冰浴条件下，加入硼氢化锂0.76g，50℃反应2小时，得到白色悬浮液；TLC点板原料反应完全，冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加100mL水，待反应液没有气泡，然后旋干THF，浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯后得到4.10g中间体D-2，浅黄色油状物，收率81.54％；
(3)将4.00g中间体D-2溶解在40mL THF里，然后加入0.20g四三苯基膦钯和5.18g1,3二甲基巴比妥酸，室温反应4小时，点板，原料反应完全，浓缩柱色谱提纯，得到1.90g目标产物E，白色固体，收率71.16％。
化合物E的核磁和质谱数据同实施例1，HPLC纯度99.0023％。
实施例3
本发明的特布他林代谢物的制备方法，X＝R＝TBDMS，合成路线如下所示：
Figure BDA0004110192390000061
(1)将10.00g原料A-3溶解在100mL乙腈中，室温加入碳酸钾10.19g，然后加入34.85g原料B-3，然后40℃反应8小时；TLC监控原料反应完全，过滤反应液，旋干滤液，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到21.50g中间体C-3，黄色油状物，收率75.13％；
(2)将5.00g中间体C-3溶解在50mL THF中，冰浴条件下，加入1M硼烷的THF溶液10.3mL，室温反应2小时，得到无色溶液；TLC点板原料反应完全，冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加30mL甲醇，待反应液没有气泡，然后旋掉THF和甲醇，浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯后得到4.00g中间体D-3，浅黄色油状物，收率79.72％；
(3)将4.00g中间体D-3溶解在40mL THF里，然后加入20mL 3N HCl，室温反应4小时，点板，原料反应完全，浓缩除去THF，用浓氨水调节pH为7，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯，得到1.10g目标产物E，白色固体，收率66.57％。
化合物E的核磁和质谱数据同实施例1，HPLC纯度98.9162％。
实施例4
本发明的特布他林代谢物的制备方法，X＝Benzoyl，R＝Acetyl，合成路线如下所示：
Figure BDA0004110192390000071
(1)将10.00g原料A-4溶解在100mL乙腈中，室温加入9.45g DBU(1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯)，然后加入19.57g原料B-4，然后45℃反应9小时；TLC监控原料反应完全，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到14.60g中间体C-4，黄色油状物，收率66.01％；
(2)将5.00g中间体C-4溶解在50mL THF中，冰浴条件下，加入17.5mL 1MBH3-THF溶液，室温反应1小时，得到浅黄色溶液；TLC点板原料反应完全，冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加30mL甲醇，待反应液没有气泡，然后旋掉THF和甲醇，浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯后得到3.90g中间体D-4，浅黄色油状物，收率77.63％；
(3)将3.00g中间体D-4溶解在30mL甲醇里，然后加入30mL 4M含氨甲醇，室温反应8小时，点板，原料反应完全，浓缩除去甲醇，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱提纯，得到1.15g目标产物E，白色固体，收率68.23％。
化合物E的核磁和质谱数据同实施例1，HPLC纯度99.2016％。
实施例5
本发明的特布他林代谢物的制备方法，X＝Bn,R＝H，合成路线如下所示：
Figure BDA0004110192390000081
(1)将10.00g原料A-5溶解在100mL乙腈中，室温加入三乙胺8.47g，然后加入12.90g原料B-5，然后40℃反应12小时；TLC监控原料反应完全，把反应液过滤，把滤液旋干，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到11.10g中间体C-5，黄色油状物，收率60.41％；
(2)将10.00g中间体C-5溶解在50mL THF中，冰浴条件下，加入91.1mL 1MBH3-THF溶液，室温反应2小时，得到浅黄色溶液；TLC点板原料反应完全，冰浴条件下，向反应液中缓慢加入100mL甲醇，待反应液没有气泡产生，浓缩反应液，柱色谱提纯后得到8.00g中间体D-5，浅黄色油状物，收率79.51％；
(3)将5.00g D-5中间体溶解在50mL乙醇里，然后氮气排空，加入氢氧化钯碳0.25g，然后加入甲酸铵2.85g，室温反应3小时；TLC点板监控，原料反应完全，过滤钯碳，旋干滤液，浓缩，柱色谱提纯，得到2.60g目标产物E，白色固体，收率71.42％；
化合物E的核磁和质谱数据同实施例1，HPLC纯度99.3763％。
实验结论：通过大量的实验发现，当R＝H时，第二步反应可能会有副反应发生，酚羟基可能会跟溴发生反应，所以这一步收率相对低一些；当X不等于R，R＝Allyl,TBDMS,Acetyl,MOM时，最后一步，需要先脱R基团，所以较X＝R操作麻烦一些，但是整体收率都很高，实验优选X＝R＝Bn，最后一步直接脱苄基得到产物。

Claims (9)

1.一种特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料A溶于有机溶剂中，加入碱，然后加入原料B，进行取代反应，得到中间产物C；
(2)将中间体C溶于有机溶剂中，然后加入还原剂，进行还原反应，还原羰基，得到中间产物D；
(3)中间产物D溶于溶剂中，进行脱保护反应，脱去羟基上的保护基X和R，得到目标产物特布他林代谢物E；
合成路线如下所示：
Figure FDA0004110192380000011
其中，X为羟基的保护基团，R为酚羟基的保护基或H。
2.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，所述X为Bn、Allyl、Acetyl、Benzoyl或TBDMS。
3.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，所述R为酚羟基的保护基时，选自Bn、Allyl、TBDMS、Acetyl或MOM。
4.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应的温度为40～90℃下，反应时间6～48小时。
5.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为NaBH4，LiBH4，BH3-THF溶液或者SmI2/MeOH，还原反应的温度为0～50℃，反应时间2～12小时。
6.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，当X＝Bn，R＝H或Bn，所述脱保护反应采用钯催化剂和甲酸铵，在20～80℃温度下，反应2～8小时脱苄基，得到目标产物E；当X＝Allyl，R＝Allyl，用THF做溶剂，用四三苯基膦钯与1,3-二甲基巴比妥酸脱除Allyl保护基；当X＝TBDMS，R＝MOM或TBDMS，采用盐酸或和三氟乙酸脱除TBDMS和MOM保护基；当X＝R＝TBDMS采用四丁基氟化铵或氟化氢吡啶脱除TBDMS；当X＝Acetyl或Benzoyl，R＝Acetyl，采用含氨甲醇或无机碱脱除Acetyl和Benzoyl保护基，得到目标产物E。
7.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为DMF、DMSO、乙腈、丙酮、氯仿、甲醇或乙醇剂；所述碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为三乙胺、DIPEA或DBU，无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、NaOH或KOH。
8.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为THF、甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1所述的特布他林代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂的用量为化合物C摩尔量的1～3倍。
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