CN117946120A - 一种磷酸芦可替尼有关物质a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，公开了一种磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，以化合物1为起始物料合成磷酸芦可替尼有关物质A，为药品研发提供必需的杂质标准品，同时大幅降低了制备该杂质的研发成本，提高了该杂质的收率，具体包括以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中于酸性试剂作用下反应生成有关物质A，其中，有关物质A还包括在试剂一中淬灭，在有机溶剂二中萃取，在饱和食盐水中水洗，在试剂二中干燥后经过柱纯化的操作。本发明的创新点在于：公开了新的磷酸芦可替尼杂质的合成方法，即有关物质A的合成方法，该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，均在85%以上，为磷酸芦可替尼的质量研究提供了一种低成本杂质对照品的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法。
背景技术
磷酸芦可替尼（Ruxolitinib Phosphate），化学名称：(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H -吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，是由诺华公司研发，于2011年美国FDA批准上市，2012年和2014年先后在欧盟和日本上市，2017年在中国上市。芦可替尼是一种选择性酪氨酸激酶-Janus激酶（JAK1/JAK2）抑制剂。临床用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF)（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF)的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。其结构式如下：
在药物开发过程中，杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
在磷酸芦可替尼的合成路线（图1）中，起始物料中间体1的合成过程中，会产生副反应，中间体1在碱性碳酸钾作用下，会水解叔丁酯，生成有关物质A，文献TW202146417中有类似结构产生该有关物质A杂质的论述；有关物质A不仅含有基因毒性警示结构，而且会参与后续反应，后期难以去除，会传递至磷酸芦可替尼原料药中。因此有关物质A是磷酸芦可替尼原料药质量标准建立过程中必须研究的工艺杂质。根据文献检索，目前有关物质A的定向合成方法尚无报道，所需的杂质对照品需要从中间体反应液母液中富集和提纯，效率低，成本增高。
图1
发明内容
为满足磷酸芦可替尼质量研究时对杂质对照品的需要，本发明提供了一种定向合成杂质有关物质A的方法，为药品研发提供必需的对照品，同时大幅降低了制备该有关物质A的研发成本。
本发明磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，化合物1在有机溶剂一中并在酸性试剂的作用下反应生成磷酸芦可替尼有关物质A。
将化合物1在室温条件下溶于有机溶剂一中，搅拌均匀后添加酸性试剂，在反应温度为10-50℃，优选20-30℃下反应2-48h，反应结束后，经试剂一淬灭、有机溶剂二萃取、饱和食盐水水洗、试剂二干燥后，经洗脱剂过柱纯化得到磷酸芦可替尼有关物质A。
步骤一中，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种，优选为三氟乙酸。
优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法中，所述酸性试剂的摩尔投料比为所述化合物1的1-10倍，优选为2-5倍，更优选为5倍。
优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法中，步骤一中的反应温度为10-50℃，优选为20-30℃，反应时间为2-48h，优选为8h。
优选的，在上述磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法中，所述试剂一为饱和碳酸氢钠水溶液，所述有机溶剂二为二氯甲烷，所述试剂二为无水硫酸镁，所述过柱纯化的洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合物，其中，正己烷与乙酸乙酯的质量比为3-10:1。
本发明的优点在于：公开了一种新的磷酸芦可替尼杂质的合成方法，即磷酸芦可替尼有关物质A的合成方法；该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，均在80%以上，为磷酸芦可替尼的质量研究提供了一种低成本的杂质对照品的制备方法。
附图说明
图1为磷酸芦可替尼有关物质A的核磁氢谱；
图2为磷酸芦可替尼有关物质A的核磁碳谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。所用化合物1根据专利CN109867676所公开的方法制得，其他试剂均通过购买获得。
一种磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：化合物1在有机溶剂一中并在酸性试剂的作用下反应生成磷酸芦可替尼有关物质A；
所述步骤一中，酸性试剂与化合物1的摩尔投料比为1-10:1；反应温度为10-50℃，反应时间为2-48h。
所述步骤一中，磷酸芦可替尼有关物质A还在试剂一中进行淬灭，在有机溶剂二中进行萃取，在饱和食盐水中进行水洗，在试剂二中进行干燥和在洗脱剂的作用下过柱纯化。
在上述实施例的基础上，有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种。
在上述实施例的基础上，试剂一为饱和碳酸氢钠水溶液；有机溶剂二为二氯甲烷；试剂二为无水硫酸镁；洗脱剂为质量比为3-10:1的正己烷和乙酸乙酯的混合物。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入二氯甲烷（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加三氟乙酸（4.0 g，35.2mmol），在20-30℃下反应8h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=4/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.17 g），收率90.6%。
实施例2：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入四氢呋喃（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加36%盐酸（4.3 g，42.2mmol），在30-40℃下反应24h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=3/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.13 g），收率87.5%。
实施例3：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入四氢呋喃（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加H2SO4（3.4 g，35.2mmol），在20-30℃下反应5h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=10/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.04 g），收率80.5%。
实施例4：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入二甲基亚砜（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加甲烷磺酸（4.1 g，42.6mmol），在30-40℃下反应10h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=6/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.06 g），收率82.1%。
实施例5：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入甲醇（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加三氟乙酸（4.0 g，35.2mmol），在20-30℃下反应25h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=7/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.04 g），收率80.5%。
实施例6：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入乙醇（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加氢氟酸（1.13 g，56.4mmol），在20-30℃下反应20h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=6/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.07 g），收率83.1%。
实施例7：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入氯仿（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加三氟乙酸（4.0 g，35.2mmol），在20-30℃下反应9h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=1/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.10 g），收率85.3%。
实施例8：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加三氟乙酸（2.4 g，21.2mmol），在30-40℃下反应8h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=2/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.04 g），收率80.3%。
实施例9：磷酸芦可替尼有关物质A的合成
向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮（20 mL）和化合物1（2.0 g，7.04mmol），搅拌5min后添加三氟乙酸（3.2 g，28.2mmol），在30-40℃下反应24h，TLC检测反应基本完成，向反应液缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调至pH=7，加入二氯甲烷（100 mL）萃取，分液，再加入饱和食盐水（100 mL）洗有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，过柱纯化，洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=5/1，浓缩，得到油状磷酸芦可替尼有关物质A（1.08 g），收率83.5%。
由以上实施例可知，本发明提供了一种新的磷酸芦可替尼杂质的合成方法，以化合物1为起始物料合成磷酸芦可替尼有关物质A，为磷酸芦可替尼的质量研究提供了一种必需的杂质标准品，该杂质标准品的制备方法简单，成本低，收率高，最高可达90%以上，且该制备方法过程简单，仅需一步反应便可得到收率较高的磷酸芦可替尼有关物质A，大幅降低了制备该杂质标准品的研发成本。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：化合物1在有机溶剂一中并在酸性试剂的作用下反应生成磷酸芦可替尼有关物质A；
。
2.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂与所述化合物1的摩尔投料比为1-10:1。
5.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的反应温度为10-50℃，反应时间为2-48h。
6.根据权利要求1所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述步骤一还包括将磷酸芦可替尼有关物质A在试剂一中淬灭，在有机溶剂二中萃取，在饱和食盐水中水洗，在试剂二中干燥后过柱纯化。
7.根据权利要求6所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述过柱纯化包括洗脱剂，所述洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯的混合物；
所述正己烷和乙酸乙酯的质量比为3-10:1。
8.根据权利要求6所述的磷酸芦可替尼有关物质A的制备方法，其特征在于，所述试剂一为饱和碳酸氢钠水溶液，所述有机溶剂二为二氯甲烷，所述试剂二为无水硫酸镁。
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