CN102241622A - 一种制备盐酸替罗非班的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备盐酸替罗非班的方法，包括如下步骤：将式Ⅱ-1所示的化合物或式Ⅱ-2所示的化合物还原得式Ⅲ所示的替罗非班，然后成盐转化为目标化合物盐酸替罗非班Ⅰ。本发明的方法，优点在于：制备过程安全，反应条件温和，步骤较少，操作容易，收率较高，原料廉价易得，且三废处理容易，便于工业化实施。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸替罗非班的方法。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是血小板GPIIb/IIIa拮抗剂的盐类化合物。临床上作为抗血栓形成制剂，用于冠状动脉综合征(ACS)，包括无Q波心肌梗死(MI)和不稳定心绞痛治疗。其化学名为：(2S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸，英文名称为：
(2S)-2-(Butylsulfonylamino)-3-[4-[4-(4-piperidyl)butoxy]phenyl]propanoic acid；
其结构式如下：
现有技术中EP478328和EP478363、US522756首先公开了该类化合物和其一种合成方法，以4-哌啶-2-乙醇为起始原料，经五步反应制得4-(4-N-叔丁氧羰基哌啶基)丁基溴化物，再与N-CBZ-L-酪氨酸在NaH/DMF进行酰化反应，再在碱性条件下酮CH3I反应酯化，氢化脱CBZ，磺酰胺化，酯水解，盐酸脱Boc，得终产品。共计十一步反应，步骤过多，难以工业化。
US5206373，CN1050832C公开了一种改进的合成路线：
用R4SO2Cl使酪氨酸在乙腈中进行由双(二甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)催化的磺酰化反应，得到对应的磺酰胺：由4-甲基吡啶与正丁基锂反应，然后与1-溴-3-氯丙烷反应生成4-吡啶-1-氯丁烷，再与前述磺酰胺在二甲基亚砜中在3N KOH 65℃下进行酰化反应，再经Pd/C催化加氢，HCl酸化得终产物。该路线由于使用了非常危险的正丁基锂，需要在-70℃低温且无水无氧条件下反应，反应条件过于苛刻，操作难度大，实际操作中难以工业化。
WO9316994，CN1040534C公开了一种合成路线：
在THF中将4-甲基吡啶与正丁基锂反应，制得甲基锂化物，然后与2(3-溴丙氧基)四氢吡喃反应，再经氯化氢/甲醇脱去四氢吡喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再同N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反应，在三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯协助下发生醚化反应，再经水解、氢化、成盐得终产品。该路线仍采用了正丁基锂，同样存在危险性大，反应条件苛刻难以工业化的问题，且酰化一步后处理时需要用多种不同混合溶剂多次提洗，溶剂消耗量大，并且操作麻烦。所用三苯基磷量很大，生成大量对环境有危害的三苯氧磷。
发明内容
本发明目的在于提供制备盐酸替罗非班的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将式Ⅱ-1所示的化合物或式Ⅱ-2所示的化合物，在溶剂中，25～200℃下与还原剂接触，还原得替罗非班；
所述还原剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一种以上；
所述溶剂为酸或醇中的一种以上，所述酸为甲酸、乙酸或三氟醋酸中的一种以上；所述醇为含C1-C4醇中的一种以上，优选甲醇和乙醇；
化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2与还原剂的重量比为：
化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2∶还原剂＝1∶0.01～1；
反应式如下：
其中，R＝苄基，苄氧羰基或烯丙基。
(2)然后将替罗非班(Ⅲ)转化为目标化合物盐酸替罗非班(Ⅰ)，反应式如下：
步骤(2)所示的方法为公知的方法，在CN1993102136.7中有详细的描述，本发明不再赘述；
化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2的制备方法如下：
其中，R＝苄基，苄氧羰基，烯丙基；X＝Cl，Br。
化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2的具体结构见表1。
表1
(a)将Ⅳ所示的化合物与式Ⅴ所示的化合物，在溶剂中，于-50～50℃反应1～12小时，获得式Ⅵ所示的化合物，产物无需纯化，直接用于下一步反应；
式Ⅴ所示的化合物可由1-溴-4-氯丁烷或1-卤-4-氯-2-丁烯制得，制备方法可参见Organometallics；3，1，1984，9-14报道的方法，而1-溴-4-氯丁烷和式Ⅳ所示的化合物可以通过商业途径购买，如国药集团的产品；
式Ⅳ所示的化合物∶式Ⅴ所示的化合物的摩尔比为：
式Ⅳ所示的化合物∶式Ⅴ所示的化合物＝1∶0.5～1；
所述溶剂选自四氢呋喃或乙醚；
(b)将式Ⅵ所示的化合物与脱水试剂接触，脱水得化合物Ⅶ，脱水温度25～200℃，脱水时间为1～5小时，式Ⅵ所示的化合物与脱水试剂的摩尔比为：
式Ⅵ所示的化合物∶脱水试剂＝1∶1～3；
所述脱水试剂为SOCl2/DMF、SOCl2/吡啶、重量浓度为50～98％的硫酸、重量浓度为10～36.5％的盐酸、重量浓度为10～100％的磷酸或三氟乙酸中的一种以上；
(c)将Ⅶ-1或Ⅶ-2与化合物Ⅷ，在溶剂中，碱性物质存在下，醚化反应，获得化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2，反应温度为0～200℃，反应时间为1～48小时；
化合物Ⅶ-1或Ⅶ-2与化合物Ⅷ的摩尔比为：
化合物Ⅶ-1或Ⅶ-2∶化合物Ⅷ＝1∶0.5～1.0；
化合物Ⅶ-1或Ⅶ-2与与碱性物质的摩尔比为：
化合物Ⅶ-1或Ⅶ-2∶碱性物质＝1∶2.0～5.0；
所述式Ⅷ所示化合物可采用专利US5206373公开的方法进行合成；
所述碱性物质为金属氢氧化物或金属氢化物中的一种以上，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠或氢化钾中的一种或多种；
所述溶剂为极性非质子溶剂中的一种或多种，如丙酮、乙腈、DMF、DMPU[1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮]、DMSO、DMAC(二甲基乙酰胺)、HMPA(六甲基磷酰胺)中的一种或多种；
本发明的方法，优点在于：制备过程安全，反应条件温和，步骤较少，操作容易，收率较高，原料廉价易得，且三废处理容易，便于工业化实施。
具体实施方式：
通法一：化合物Ⅱ-1的合成：
于250四口瓶中加入Mg(10.6g，0.44mol)和10ml无水THF。将1-溴-4-氯丁烷(67.1g，0.40mol)溶于500ml无水THF并滴加到反应瓶中。加两粒碘引发反应，引发后降到-10℃，后滴入剩余的氯代物，约1h滴加完毕。将反应液升温到20℃并反应15分钟，然后降到0℃。将化合物Ⅳ(50g，0.26mol)溶于500ml无水THF，并滴入到上述格氏试剂中，维持温度于0℃左右。约2h滴加完毕，缓缓升温至25℃，再回流3h。将反应液冷却并加入100ml NH4Cl饱和水溶液。用乙醚(500ml×2)萃取。有机层用水(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸干，可得棕红色油状物。快速柱层析(硅胶200～300目，CH2Cl2冲洗)，减压脱溶可得油状物。不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
取化合物Ⅵ(0.23mol)溶于500ml的氯仿中，于冰浴条件下滴加到SOCl2(55.0g，0.46mol)和DMF(3.5g)的500ml氯仿溶液中，待滴加完毕缓缓升温至回流4h，停止反应。将反应液冷却，减压蒸出氯仿，于冰浴下用2N的NaOH(200ml)调节至碱性，后加入乙醚(500ml×2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩可得黄色油状物。快速柱层析(硅胶200～300目，CH2Cl2冲洗)，减压脱溶可得褐色油状物，得到环内外双键异构体混合物Ⅶ-1(柱层分离，可分别得到环内双键化合物和环外双键化合物)，不需进一步分离，可直接用于下一步反应。
取化合物Ⅶ-1(0.16mol)和Ⅷ(45.0g，0.17mol)共溶于DMSO(500ml)中，于冰浴下加入KOH水溶液(3M，200ml)并控制内温为35-40℃，随之加入KI(0.26g)，将反应置于油浴中65℃反应24h。将反应液冷却，加入500ml水稀释，用乙醚(100×2)洗涤，水层用2N的盐酸调节PH 4-5，后加入CH2Cl2(1L×2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩可得棕色油状物。快速柱层析(中性氧化铝，甲醇洗脱至TLC显示无斑点，再用乙酸洗脱)，减压脱溶可得固体，用乙酸乙酯进行热溶解，后置于室温下可见有固体析出，过滤收集固体可得化合物II-1，为环内外双键异构体混合物(柱层分离，可分别得到环内双键化合物和环外双键化合物)，不需进一步分离，可直接用于下一步反应。
通法二：化合物Ⅱ-2的合成：
于250四口瓶中加入Mg(10.6g，0.44mol)和10ml无水THF。将1-卤-4-氯-2-丁烯(0.40mol)溶于500ml无水THF并滴加到反应瓶中。加两粒碘引发反应，引发后降到-10℃，后滴入剩余的氯代物，约1h滴加完毕。将反应液升温到20℃并反应15分钟，然后降到0℃。将化合物Ⅳ(50g，0.26mol)溶于500ml无水THF，并滴入到上述格氏试剂中，维持温度于0℃左右。约2h滴加完毕，缓缓升温至25℃，再回流3h。将反应液冷却并加入100ml NH4Cl饱和水溶液。用乙醚(500ml×2)萃取。有机层用水(500ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸干，可得棕红色油状物。快速柱层析(硅胶200～300目，CH2Cl2冲洗)，减压脱溶可得油状物。不需进一步纯化可直接用于下一步反应。
取化合物Ⅵ(0.23mol)溶于500ml的氯仿中，于冰浴条件下滴加到SOCl2(55.0g，0.46mol)和DMF(3.5g)的500ml溶液中，待滴加完毕缓缓升温至回流4h，停止反应。将反应液冷却，减压蒸出氯仿，于冰浴下用2N的NaOH(200ml)调节至碱性，后加入乙醚(500ml×2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩可得黄色油状物。快速柱层析(硅胶200～300目，CH2Cl2冲洗)，减压脱溶可得褐色油状物，分别为环内外双键异构体混合物Ⅶ-2(柱层分离，可分别得到环内双键化合物和环外双键化合物)，不需进一步分离，可直接用于下一步反应。
取化合物Ⅶ-2(0.16mol)和Ⅷ(45.0g，0.17mol)共溶于DMSO(500ml)中，于冰浴下加入KOH水溶液(3M，200ml)并控制内温为35-40℃，随之加入K(0.26g)，将反应置于油浴中65℃反应24h。将反应液冷却，加入500ml水稀释，用乙醚(100×2)洗涤，水层用2N的盐酸调节PH 4-5，后加入CH2Cl2(1L×2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩可得棕色油状物。快速柱层析(中性氧化铝，甲醇洗脱至TLC显示无斑点，再用乙酸洗脱)，减压脱溶可得固体，用乙酸乙酯进行热溶解，后置于室温下可见有固体析出，过滤收集固体可得化合物Ⅱ-2，为环内外双键异构体混合物(柱层分离，可分别得到环内双键化合物和环外双键化合物)，不需进一步分离，可直接用于下一步反应。
通法三：盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-1或Ⅱ-2(0.11mol)溶于甲醇(600ml)中，加入10％Pd/C(10g)，通入氢气，调节釜内压为3～4MPa，油浴70℃加热，反应2～5h后停止反应。滤除钯碳，滤液脱溶可得白色固体粉末，为替罗非班Ⅲ。于19℃下，取替罗非班(0.09mol)和乙酸异丙酯(1.2L)混合搅拌20min，后缓慢滴加浓HCl(160ml)，维持温度在19℃左右，约10min滴完，后将混合物在室温下搅拌5h，在氮气下过滤收集固体，并用乙酸异丙酯洗涤(2×120ml)，于40℃下真空干燥过夜，得到替罗非班的盐酸盐单水合物。
实施例1
化合物Ⅱ-1-1的合成：
取1-苄基-4-哌啶酮(50.0g，0.26mol)按照通法一进行操作可得环内外双键异构体混合物Ⅱ-1-1，收率为64.8％。经柱层分离可分别得环内双键产物和环外双键产物的纯品(洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH＝50∶1)。
环内双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.33(m，2H)，1.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.96(m，2H)，2.04-2.06(m，4H)，2.39-2.55(m，4H)，2.97(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，3.41(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80(m，1H)，4.01(m，2H)，5.24(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H)7.28-7.40(m，5H)
MS(m/z)：529.2767(M+H)+。
环外双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.31(m，2H)，1.58(m，2H)，1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，2.04-2.06(m，4H)，2.39-2.55(m，4H)，2.97(m，2H)，3.12(m，2H)，3.40(m，2H)，3.44(s，1H)，3.70(m，1H)，4.10(m，2H)，5.29(m，1H)，6.74(d，2H)，7.17(d，2H)7.28-7.40(m，5H)。
MS(m/z)：529.2800(M+H)+
实施例2
化合物Ⅱ-1-2的合成：
取4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(60.6g，0.26mol)按照通法一进行操作可得环内外双键异构体混合物Ⅱ-1-2，收率为63.1％。经柱层分离可分别得环内产物和环外产物的纯品(洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)。
环内双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.33(m，2H)，1.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.96(m，2H)，2.21-2.29(m，4H)，2.97(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，3.02-3.10(m，4H)，3.41(m，2H)，3.80(m，1H)，4.01(m，2H)，5.24(m，1H)，5.34(s，2H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H)7.20(m，5H)
MS(m/z)：573.2556(M+H)+。
环外双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.31(m，2H)，1.58(m，2H)，1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.97-3.12(m，4H)，3.40(m，2H)，3.44(s，1H)，3.56(m，2H)，3.70(m，1H)，3.90-3.94(m，4H)，5.29(m，1H)，6.74(d，2H)，7.17(d，2H)7.28-7.40(m，5H)。
MS(m/z)：573.2549(M+H)+
实施例3
化合物Ⅱ-1-3的合成：
取1-烯丙基-4-哌啶酮(36.1g，0.26mol)按照通法一进行操作可得环内外双键异构体混合物Ⅱ-1-3，收率为65.3％。经柱层分离可分别得环内产物和环外产物的纯品(洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH＝50∶1)。
环内双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.33(m，2H)，1.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.96(m，2H)，2.11(m，2H)，2.44(m，2H)，2.89(m，2H)，3.06(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.41(m，2H)，3.80(m，1H)，4.01(m，2H)，5.14-5.16(m，2H)，5.85(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H).
MS(m/z)：479.2498(M+H)+。
环外双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.75(m，2H)，1.85(m，2H)，1.96(m，2H)，2.06(m，4H)，2.40(m，4H)，3.02(m，2H)3.02-3.10(m，2H)，3.41(m，2H)，3.80(m，1H)，5.14-5.16(m，2H)，5.20(m，1H)，5.85(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H).
MS(m/z)：479.2478(M+H)+
实施例4
化合物Ⅱ-2-1的合成：
取1-苄基-4-哌啶酮(50.0g，0.26mol)按照通法二进行操作环内外双键异构体混合物Ⅱ-2-1，收率为65.1％。经柱层分离可分别得环内产物和环外产物的纯品(洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH＝50∶1)。
环内双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.85(m，2H)，2.04-2.06(m，4H)，2.39-2.55(m，4H)，2.63(m，2H)，2.97(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，3.41(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80(m，1H)，4.61(m，2H)，5.24(m，1H)，5.59(m，1H)，5.70(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H)7.28-7.40(m，5H)
MS(m/z)：527.2498(M+H)+。
环外双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.31(m，2H)，1.58(m，2H)，1.65(m，2H)，2.04-2.06(m，4H)，2.39-2.55(m，4H)，2.97(m，2H)，3.12(m，2H)，3.40(m，2H)，3.44(s，1H)，3.70(m，1H)，4.61(m，2H)，5.75(m，1H)，5.80(m，1H)，6.24(m，1H)，6.74(d，2H)，7.17(d，2H)7.28-7.40(m，5H)。
MS(m/z)：527.2495(M+H)+
实施例5
化合物Ⅱ-2-2的合成：
取4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(60.6g，0.26mol)按照通法二进行操作可得环内外双键异构体混合物Ⅱ-2-2，收率为64.5％。经柱层分离可分别得环内产物和环外产物的纯品
(洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)。
环内双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.85(m，2H)，2.21-2.29(m，4H)，2.62(m，2H)，2.97(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，3.02-3.10(m，4H)，3.41(m，2H)，3.80(m，1H)，4.62(m，2H)，5.24(m，1H)，5.34(s，2H)，5.59(m，1H)，5.72(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H)，7.20(m，5H)
MS(m/z)：571.2398(M+H)+。
环外双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.31(m，2H)，1.58(m，2H)，1.65(m，2H)，2.97-3.12(m，4H)，3.44(s，1H)，3.56(m，2H)，3.70(m，1H)，3.90-3.94(m，4H)，4.61(m，2H)，5.75(m，1H)，5.80(m，1H)，6.24(m，1H)，6.74(d，2H)，7.17(d，2H)7.28-7.40(m，5H)。
MS(m/z)：571.2367(M+H)+
实施例6
化合物Ⅱ-2-3的合成：
取1-烯丙基-4-哌啶酮(36.1g，0.26mol)按照通法二进行操作可得环内外双键异构体混合物Ⅱ-2-3，收率为66.4％。经柱层分离可分别得环内产物和环外产物的纯品(洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH＝50∶1)。
环内双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.85(m，2H)，2.11(m，2H)，2.44(m，2H)，2.63(m，2H)，2.89(m，2H)，3.06(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.41(m，2H)，3.80(m，1H)，4.61(m，2H)，5.14-5.16(m，2H)，5.59(m，1H)，5.70(m，1H)，5.85(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H).
MS(m/z)：477.2338(M+H)+。
环外双键产物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.31(m，2H)，1.85(m，2H)，2.06(m，4H)，2.40(m，4H)，3.02(m，2H)3.02-3.10(m，2H)，3.41(m，2H)，3.80(m，1H)，4.61(m，2H)，5.14-5.16(m，2H)，5.75(m，1H)，5.80(m，1H)，5.85(m，1H)，6.24(m，1H)，6.74(d，2H)，7.03(d，2H).
MS(m/z)：477.2341(M+H)+
实施例7
盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-1-1(0.11mol)，按照通法三进行操作，可得盐酸替罗非班(Ⅰ)，m.p.131-132℃，[α]25D＝-14.4°(C＝0.92，MeOH)，收率为90.5％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.84(t，3H)，1.23(m，2H)，1.30-1.70(m，9H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.64(t，2H)，2.77(m，1H)，2.95(m，2H)，3.11(m，1H)，3.47(m，2H)，3.95(t，2H)，4.09(m，1H)，6.841(d，2H)，7.18(d，2H)。
MS(m/z)：441.2445(M+H)+。
实施例8
盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-1-2(0.11mol)，按照通法三进行操作，可得盐酸替罗非班(Ⅰ)，m.p.131-132℃，收率为92.3％。
实施例9
盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-1-3(0.11mol)，按照通法三进行操作，可得盐酸替罗非班(Ⅰ)，m.p.131-132℃，收率为91.2％。
实施例10
盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-2-1(0.11mol)，按照通法三进行操作，可得盐酸替罗非班(Ⅰ)，m.p.131-132℃，收率为90.7％。
实施例11
盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-2-2(0.11mol)，按照通法三进行操作，可得盐酸替罗非班(Ⅰ)，m.p.131-132℃，收率为91.9％。
施例12
盐酸替罗非班(Ⅰ)的合成
取化合物Ⅱ-2-3(0.11mol)，按照通法三进行操作，可得盐酸替罗非班(Ⅰ)，m.p.131-132℃，收率为92.1％。
Claims (14)
1.制备盐酸替罗非班的方法，其特征在于，将式II-1所示的化合物或式II-2所示的化合物还原，成盐，得式I所示的盐酸替罗非班，反应式如下：
其中，R＝苄基，苄氧羰基或烯丙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式II-1或II-2所示的化合物在溶剂中，于25℃～200℃下与还原剂接触，还原得替罗非班。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2、Raney[Ni]、Na/EtOH中的一种以上；所述溶剂为酸或醇中的一种以上，所述酸为甲酸、乙酸或三氟醋酸中的一种以上；所述醇为含C1-C4醇中的一种以上，优选甲醇和乙醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物II-1或II-2与还原剂的重量比为：化合物II-1或II-2∶还原剂＝1∶0.01～1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，化合物II-1或II-2的制备方法，包括如下步骤：
将式IV所示的化合物与式V所示的化合物在溶剂中反应，得式VI所示的化合物，将其与脱水试剂接触，脱水得式VII所示的化合物，再与式VIII所示化合物在溶剂中，碱性物质存在下进行醚化反应，得式II-1或II-2所示化合物。
反应式如下：
其中，R＝苄基，苄氧羰基，烯丙基；X＝Cl，Br。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将式IV所示的化合物与式V所示的化合物，在溶剂中，于-50～50℃反应1～12小时，得式VI所示的化合物。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物与式V所示的化合物的摩尔比为：式IV所示的化合物∶式V所示的化合物＝1∶0.5～1。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式VI所示的化合物的脱水温度25～200℃，脱水时间为1～5小时。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式VI所示的化合物与脱水试剂的摩尔比为：式VI所示的化合物∶脱水试剂＝1∶1～3。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述脱水试剂为SOCl2/DMF、SOCl2/吡啶、重量浓度为50～98％的硫酸、重量浓度为10～36.5％的盐酸、重量浓度为10～100％的磷酸或三氟乙酸中的一种以上。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，从化合物VII-1制取化合物II-1或从化合物VII-2制取化合物II-2，其反应温度为0～200℃，反应时间为1～48小时。
12.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，化合物VII-1或VII-2与化合物VIII的摩尔比为：化合物VII-1或VII-2∶化合物VIII＝1∶0.5～1.0；化合物VII-1或VII-2与碱性物质的摩尔比为：化合物VII-1或VII-2∶碱性物质＝1∶2.0～5.0。
13.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性物质为金属氢氧化物或金属氢化物中的一种以上。
14.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂为极性非质子溶剂中的一种或多种。
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