CN104086478A - 盐酸替罗非班中的杂质化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种替罗非班关键杂质N-甲基替罗非班的制备方法，该方法是以替罗非班为原料，先与碘甲烷发生酯化和N甲基化反应，再经水解反应即可得到该目标杂质；利用本发明提供的方法使该杂质的合成简便易行，收率高，纯度好，为工业化生产替罗非班的质量研究及杂质定量控制提供了较好的杂质对照品，图2为盐酸替罗非班的中的N-甲基替罗非班HPLC检测图谱。

Description

盐酸替罗非班中的杂质化合物及制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及药物盐酸替罗非班中杂质化合物及其制备方法及用途。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride),是替罗非班的盐酸盐。其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物，其结构式如下：
盐酸替罗非班由Merck公司开发，1998年5月经FDA批准在美国上市；国内由远大医药(中国)有限公司研发，2004年8月经SFDA批准在国内上市。
盐酸替罗非班是第一个上市的非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有高效、高选择性、可逆等优点。临床上作为抗血栓形成药物，不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。该药物作用机制独特、临床疗效确切、安全性好。
在对该药品的质量研究过程中，发现在检测条件下的主峰后面有个未知的杂质峰，对该杂质的确证是十分必要的。
发明内容
本发明确证了该杂质。
本发明人结合合成工艺及LC-MS对其进行研究，推断出其大概结构，即化合物1：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(简称“N-甲基替罗非班”)。
本发明人合成了N-甲基替罗非班，通过液相定位及质谱检测均与盐酸替罗非班中样品中的未知杂质相符合，通过核磁共振氢谱进一步证实其结构与N-甲基替罗非班结构相吻合。
因为该杂质通过检索无CAS登记号，无任何相关的文献报道，可以推断为一新化合物，其药理毒性数据均不明晰，故对其进行合成、检测方法研究及限度控制，这对盐酸替罗非班的质量和安全性保障十分必要。
我们设计的合成路线如下：
本发明所述的制备方法如下：以替罗非班为起始原料在碘甲烷作用下同时发生酯化及N-甲基化反应，再经碱水解便得到N-甲基替罗非班。
上述工艺第一步反应替罗非班，于DMF或丙酮中，在碳酸钾、碳酸钠或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)存在下，与碘甲烷反应得到化合物2(“N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯”)。
上述工艺第二步反应，所得的化合物2在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等溶液中水解即得到化合物1(“N-甲基替罗非班”)
本反应的创新点在于：选择了替罗非班作为起始原料，通过两步反应即可便捷的得到纯度较高的N-甲基替罗非班。
附图说明：
图1：N-甲基替罗非班的HPLC图
峰2为N-甲基替罗非班的吸收峰
图2：盐酸替罗非班的中的N-甲基替罗非班HPLC检测
峰1为盐酸替罗非班的吸收峰
峰2为N-甲基替罗非班的吸收峰
具体实施方式：
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在戴安U3000高效液相色谱仪上测定
实施例1化合物N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯的合成方法1：
称取2.20g(5mmol)替罗非班、1.73g(12.5mmol)碳酸钾依次加入50ml三口烧瓶中，量取11ml DMF加入其中，搅拌溶解，室温下滴加1.78g(12.5mmol)碘甲烷，滴毕，加热至30-50℃反应，搅拌反应5小时。TLC监测反应终点，反应完毕后，加入22ml纯化水，再分别用乙酸乙酯22ml萃取2次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用纯化水洗涤，分出有机层，有机层再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到2.05g的淡黄色油状的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81～0.87(m，3H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.20～1.26(m,2H)，δ1.30～1.37(m，4H)，δ1.40(m，1H)δ1.65～1.74(m，4H)，δ2.27(s，3H)，δ2.43～2.48(m，2H)，δ2.60～2.65(m，2H)，δ2.73～2.78,2.90～2.95(dd，dd，2H)，δ3.09～3.13(t，2H)，δ3.67(s，3H)δ3.80～3.84(m，1H)，δ3.90～3.94(t，2H)，δ6.72～6.75(d，2H)，δ7.11～7.15(d，2H)
实施例2化合物N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯的合成方法2：
称取2.2g(5mmol)替罗非班、1.33g(12.5mmol)碳酸钠依次加入50ml三口烧瓶中，量取11ml DMF加入其中，搅拌溶解，室温滴加1.78g(12.5mmol)碘甲烷，滴毕，加热至30-50℃反应，搅拌反应5小时。TLC监测反应终点，反应完毕后，加入22ml纯化水，再分别用乙酸乙酯22ml萃取2次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用纯化水洗涤，分出有机层，有机层再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到1.95g的淡黄色油状的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81～0.87(m，3H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.20～1.26(m,2H)，δ1.30～1.37(m，4H)，δ1.40(m，1H)δ1.65～1.74(m，4H)，δ2.27(s，3H)，δ2.43～2.48(m，2H)，δ2.60～2.65(m，2H)，δ2.73～2.78,2.90～2.95(dd，dd，2H)，δ3.09～3.13(t，2H)，δ3.67(s，3H)δ3.80～3.84(m，1H)，δ3.90～3.94(t，2H)，δ6.72～6.75(d，2H)，δ7.11～7.15(d，2H)
实施例3化合物N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯的合成方法3：
称取2.2g(5mmol)替罗非班、1.9g(12.5mmol)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)依次加入50ml三口烧瓶中，再量取11ml丙酮加入其中，搅拌溶解，室温滴加1.78g(12.5mmol)碘甲烷，滴毕，加热至30-50℃反应，搅拌反应5小时。TLC监测反应终点，反应完毕后，加入22ml纯化水，再分别用乙酸乙酯22ml萃取2次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用纯化水洗涤，分出有机层，有机层再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到2.13g的淡黄色油状的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81～0.87(m，3H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.18～1.25(m，2H)，δ1.20～1.26(m,2H)，δ1.30～1.37(m，4H)，δ1.40(m，1H)δ1.65～1.74(m，4H)，δ2.27(s，3H)，δ2.43～2.48(m，2H)，δ2.60～2.65(m，2H)，δ2.73～2.78,2.90～2.95(dd，dd，2H)，δ3.09～3.13(t，2H)，δ3.67(s，3H)δ3.80～3.84(m，1H)，δ3.90～3.94(t，2H)，δ6.72～6.75(d，2H)，δ7.11～7.15(d，2H)
实施例4N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸的制备方法1：
在50ml烧瓶中依次加入1.9克(4mmol)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯、0.19g(8mmol)氢氧化锂、10ml四氢呋喃，于20-25℃下搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应完毕减压浓缩，加入20ml纯化水，搅拌溶解，用1N盐酸调pH至5-6，然后分别用15ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到黄色油状物，用丙酮重结晶得到白色固体粉末1.3克，HPLC检测纯度99.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77～0.81(m，3H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.3,3～1.40(m，4H)，δ1.37(m，1H)δ1.63～1.70(m，4H)，δ2.47(s，3H)，δ2.46～2.47(m，2H)，δ2.65～2.70(m，2H)，δ2.72～2.78,2.91～2.95(dd，dd，2H)，δ3.10～3.12(t，2H)，δ3.79～3.82(m，1H)，δ3.89～3.93(t，2H)，δ6.78～6.81(d，2H)，δ7.13～7.16(d，2H)
实施例5N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸的制备方法2：
在50ml烧瓶中依次加入1.9克(4mmol)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯、0.32g(8mmol)氢氧化钠、10ml1,4-二氧六环，于20-25℃下搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应完毕减压浓缩，加入20ml纯化水，搅拌溶解，用1N盐酸调pH至5-6，然后分别用15ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到黄色油状物，用丙酮重结晶得到白色固体粉末1.1克。HPLC检测纯度99.0％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77～0.81(m，3H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.3,3～1.40(m，4H)，δ1.37(m，1H)δ1.63～1.70(m，4H)，δ2.47(s，3H)，δ2.46～2.47(m，2H)，δ2.65～2.70(m，2H)，δ2.72～2.78,2.91～2.95(dd，dd，2H)，δ3.10～3.12(t，2H)，δ3.79～3.82(m，1H)，δ3.89～3.93(t，2H)，δ6.78～6.81(d，2H)，δ7.13～7.16(d，2H)
实施例6N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸的制备方法3：
在50ml烧瓶中依次加入1.9克(4mmol)N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-N-甲基哌啶基)丁基]-L-酪氨酸甲酯、0.32g(8mmol)氢氧化钾、10ml四氢呋喃，于20-25℃下搅拌反应3小时，TLC监测反应终点，反应完毕减压浓缩，加入20ml纯化水，搅拌溶解，用1N盐酸调pH至5-6，然后分别用15ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到黄色油状物，用丙酮重结晶得到白色固体粉末1.2克。纯度99.2％1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77～0.81(m，3H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.17～1.24(m，2H)，δ1.3,3～1.40(m，4H)，δ1.37(m，1H)δ1.63～1.70(m，4H)，δ2.47(s，3H)，δ2.46～2.47(m，2H)，δ2.65～2.70(m，2H)，δ2.72～2.78,2.91～2.95(dd，dd，2H)，δ3.10～3.12(t，2H)，δ3.79～3.82(m，1H)，δ3.89～3.93(t，2H)，δ6.78～6.81(d，2H)，δ7.13～7.16(d，2H)
实施例7N-甲基替罗非班的HPLC检测方法：
色谱条件：用Agilent XDB C18色谱柱(150*4.6mm,5μm)；以乙腈-水-0.2mol/L醋酸钠溶液(30:65:5)为流动相；检测波长为220nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃
精密称取供试品2.5mg，于10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，即得供试品溶液。取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1
实施例8替罗非班的中的N-甲基替罗非班HPLC检测方法
色谱条件：用Agilent XDB C18色谱柱(150*4.6mm,5μm)；以乙腈-水-0.2mol/L醋酸钠溶液(30:65:5)为流动相；检测波长为220nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃。
精密称取供待检的替罗非班样品2.5mg，于10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，即得供试品溶液。取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图2。

Claims (7)

1.一种化合物1，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：合成化合物1的原料包括替罗非班、化合物2、碘甲烷、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的化合物，其制备方法为：替罗非班经碘甲烷甲基化同时发生羧基酯化，再经碱水解将酯基水解掉，所得油状物经丙酮精制得到高纯度的化合物1。
4.根据权利要求3所述的的化合物，其特征在于：碘甲烷与替罗非班的摩尔比为2～5:1。
5.根据权利要求3所述的的化合物，其特征在于：水解所用碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，碱量与化合物2的摩尔比为2～5：1。
6.化合物1的检测方法，包括：检测使用C18色谱柱(150*4.6mm,5μm)；以乙腈-水-0.2mol/L醋酸钠溶液(30:65:5)为流动相；检测波长为220nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃。
7.根据权利要求1所述的的化合物，其特征在于：化合物1用于盐酸替罗非班及其制剂有关物质的检查时作为杂质对照品。
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