CN108440393A - 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法 - Google Patents

替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质的检测方法，所述杂质为式I所示的化合物，其中R选自以下取代基：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基，进一步的，所述R为氢或吡啶基；本发明对替罗非班质量的提高，以及从源头上控制替罗非班安全性具有重要的现实作用。

Description

替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是涉及替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法。
背景技术
替罗非班化学名为“N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸”。替罗非班具有如下化学结构
该化合物是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的可逆性拮抗剂，具有通过阻止纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa结合而达到阻断血小板的交联及血小板聚集的药理活性。替罗非班可以与盐酸成盐，形成稳定的、水溶性的盐酸替罗非班，便于制备成可供静脉注射使用的注射液。自替罗非班问世以来，由于其药理活性卓越而倍受广大研究者的关注，该药物作用机制独特、临床疗效确切、安全性好，尽管如此替罗非班也有潜在的毒副作用，从而引起不良反应，不良反应的产生除与替罗非班的药理活性有关外，与替罗非班中存在的杂质有极大的关系，在合成反应中，起始物料的杂质不可避免地会带入到替罗非班产物中，成为替罗非班难以清除的杂质，因此，将起始物料的杂质发现、制备出来并将其从起始物料中检测出来，对替罗非班质量、安全有着重要的意义。
4-(4-吡啶基)丁基氯作为替罗非班的一种起始原料，在替罗非班制备的反应中，其杂质会带入到替罗非班产物中，因此，本发明提供了替罗非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质、杂质制备及4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质的检测方法。
发明内容
近年来为加强药物的质量和安全性，国家食品药品监督管理局对药物起始物料的杂质控越来越严格，起始物料杂质成为人们关注的重点。
发明人在偶然条件下，检测到了替罗非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯中含有具有式I所示的化合物，
其中R选自以下取代基：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基，进一步的，所述R为氢或吡啶基；
但是，目前并未报道该化合物的存在，更没有人发现该化合物存在于替罗非班起始物料中。
为了能够更好地对替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质进行控制，本发明提供了上述化合物制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃反应，优选120℃，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；
b)以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：以四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃反应，优选-78℃，然后在35～45℃反应，优选为40℃，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，最后反应体系在0℃～5℃反应，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。
进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃，优选120℃，反应24h，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；
b)保护气作用下,以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃优选为-78℃反应1～2h优选为1h，然后在35～45℃，优选为40℃，反应2～4h优选为3h，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，反应1～2h，优选1h，最后反应体系在0～5℃反应2～4h,优选为3h，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。
更进一步地，制备步骤中包括以下的①～⑦中的一项或多项：
①所述步骤a)中4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合的摩尔比为3:2～1.5:1，优选为3:1.5:1；
②所述步骤b)中步骤a)的产物与体系溶剂，质量与体积比为mg:ml＝250～1000：5，优选为500:5；
③所述步骤b)中步骤a)的产物与正丁基锂，制备R为氢的式I化合物质量与物质的量比为mg:mmol＝500:3，制备R为吡啶基的式I化合物质量与物质的量比为mg:mmol＝500:2；
④所述步骤b)中步骤a)的产物与1-溴-3-氯丙烷，制备R为氢的式I化合物质量比为500:430，制备R为吡啶基的式I化合物质量比为500:290；
⑤所述步骤b)中1-溴-3-氯丙烷与四氢呋喃，制备R为氢的式I化合物质量与体积比为mg:ml＝430:4，制备R为吡啶基的式I化合物mg:ml＝290:4；
⑥所述步骤b)中在-78℃加入正丁基锂；
⑦所述步骤b)中在-78℃加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液。
更进一步地，制备方法还包括萃取，分离，所述步骤a)中萃取剂为二氯甲烷和饱和氨水，其体积比为5～15：1优选为10:1；
所述步骤b)中萃取剂乙酸乙酯；
所述步骤a)中分离采用柱层析的方法，所用溶剂体积比为二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90～97/2～7/1～3；
所述步骤b)中分离采用柱层析的方法，所用溶剂体积比为石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1。
本发明还提供了替罗非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质检测方法，所述杂质为权利要求1～2任一权利要求所述化合物，所述检测方法采用高效液相色谱进行检测，对4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质进行定性或定量，检测条件包括：
色谱柱：反相十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长：210～400nm，优选为252nm，流动相包括流动相A、流动相B，流动相A：含缓冲液的水相，pH为4.4；流动相B:主要包括甲醇或乙腈；流动相采用梯度洗脱法洗脱，洗脱程序如下：
检测步骤包括：
(1)制备供试品溶液、对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液、对照品溶液进样检测。
所述供试品为待测替罗非班起始物料，具体为4-(4-吡啶基)丁基氯或其盐、溶剂化物、水合物。
采用本发明的高效液相检测法可测定物料4-(4-吡啶基)丁基氯的有关物质或/和含量。
进一步地，所述缓冲液为醋酸盐-醋酸缓冲液；醋酸盐为醋酸铵；进一步地，所述缓冲液中，醋酸铵浓度为0.02mol/L。
进一步地，所述流动相B:主要包括乙腈。
进一步地，所述检测条件还包括以下的(1)～(3)中的一项或多项：
(1)色谱柱规格：4.6×150mm，3.5μm；
(2)柱温：30℃；
(3)流速：1.2～0.8ml/min，优选为1.0ml/min。
进一步地，所述4-(4-吡啶基)丁基氯杂质包括通式I所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、盐、共晶等。
所述替罗非班物料为4-(4-吡啶基)丁基氯或其盐、溶剂化物、水合物等。
所述化合物为替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质，进一步的，所述化合物为替罗非班工艺杂质。
本发明的有益效果是：本发明通过发现，制备替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的杂质，为替罗非班起始物料中杂质及替罗非班工艺杂质检测提供了新的对照品，通过提供替罗非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质的检测方法，为杂质从4-(4-吡啶基)丁基氯中检出提供了条件。本发明对替罗非班的质量的提高，以及从源头上控制替罗非班的安全性具有重要的现实意义。
附图说明
图1是4，4'-(5-氯戊烷基-1,2-二基)二吡啶HNMR图谱；
图2是4，4',4”-(6-氯己烷-1,2,3-三基)三吡啶HNMR图谱；
图3是4，4'-(5-氯戊烷基-1,2-二基)二吡啶HPLC图谱；
图4是4，4',4”-(6-氯己烷-1,2,3-三基)三吡啶HPLC图谱；
图5是4，4'-(5-氯戊烷基-1,2-二基)二吡啶LCMS图谱；
图6是4，4',4”-(6-氯己烷-1,2,3-三基)三吡啶LCMS图谱；
图7是4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐中杂质检测的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
4，4'-(5-氯戊烷基-1,2-二基)二吡啶和4，4'，4”-(6-氯己烷-1,2,3-三基)三吡啶的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：1，2-二(吡啶-4-基)乙烷和4，4'，4”-(丙烷-1，2，3-三基)三吡啶的制备
将4-甲基吡啶(1.6g，17.18mmol)，硫粉(275mg，8.59mmol)和浓盐酸(12M,0.48mL，5.76mmol)混合并加热至120℃搅拌24h。将混合物冷却到室温，加入二氯甲烷(20mL)和饱和氨水(2mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝97/2/1～90/7/3)分离纯化得到黄色固体化合物1,2-二(吡啶-4-基)乙烷(520mg，收率：16％)和黄色固体化合物4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶(1.2g，收率：25％)。
步骤2：4，4'-(5-氯戊烷基-1，2-二基)二吡啶的制备
氮气保护下，在-78℃下向装有1,2-二(吡啶-4-基)乙烷(500mg，2.71mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(2.5M in THF，1.2mL，3.0mmol)，滴加过程中体系温度不高于-70℃，滴加完毕，反应液在-78℃搅拌反应1h，再将体系加热至40℃搅拌3小时，然后将体系冷却至0℃～5℃并转移至恒压滴加漏斗中，将上述混合液滴加到装有1-溴-3-氯丙烷(430mg，2.73mmol)的干燥四氢呋喃(4mL)溶液中，滴加过程中体系温度不高于-70℃，滴加完毕，反应液在-78℃搅拌反应1h，然后反应体系在0℃～5℃搅拌3小时。将反应液缓慢倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)分离纯化得到目标化合物(200mg，收率：28％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.47(2H,m),8.44-8.39(2H,m),7.02-6.98(2H,m),6.92-6.89(2H,m),3.46(2H,t,J＝6.4Hz),2.99-2.93(1H,m),2.88-2.82(2H,m),1.95-1.78(2H,m),1.70-1.55(2H,m).
EM(计算值):260.1；MS(ESI)m/e(M+H)+:261.1
步骤3：4，4'，4”-(6-氯己烷-1,2,3-三基)三吡啶的制备
氮气保护下，在-78℃下向装有4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶(500mg，1.82mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(2.5Min THF，0.8mL，2.0mmol)，滴加过程中体系温度不高于-70℃，滴加完毕，反应液在-78℃搅拌反应1h，再将体系加热至40℃搅拌3小时，然后将体系冷却至0℃～5℃并转移至恒压滴加漏斗中，将上述混合液滴加到装有1-溴-3-氯丙烷(290mg，1.84mmol)的干燥四氢呋喃(4mL)溶液中，滴加过程中体系温度不高于-70℃，滴加完毕，反应液在-78℃搅拌反应1h，然后反应体系在0℃～5℃搅拌3小时。将反应液缓慢倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)分离纯化得到目标化合物(150mg，收率：23％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.63(2H,m),8.51-8.48(2H,m),8.32-8.28(2H,m),7.22-7.19(2H,m),6.98-6.95(2H,m),6.64-6.62(2H,m),3.36-3.27(2H,m),3.02-2.95(1H,m),2.92-2.87(1H,m),2.75-2.69(1H,m),2.62-2.55(1H,m),1.62-1.52(2H,m),1.49-1.39(2H,m).
EM(计算值):351.2；MS(ESI)m/e(M+H)+:352.1
实施例2
取4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐适量，精密称定，用水溶解并稀释制成每1ml中约含1.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；精密量取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶未填充剂(Waters XBridge Shield RP18,4.6mm×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；流动相A为0.02mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至4.4)，流动相B为乙腈，按表1进行梯度洗脱。流速为每分钟1.0ml，柱温为30℃，检测波长为252nm。精密量取灵敏度溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，主成分峰峰高的信噪比应不小于10。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中除溶剂峰外，如有杂质峰，按主成分自身对照法计算，均应符合表2中的限度，总杂不得过1.5％。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的杂质峰忽略不计。
TB-01为4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐。
表1梯度洗脱程序
含量测定按以下公式计算4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的含量，
4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的含量(％)＝(100％-水分％)×0.823×色谱纯度％
注：0.823是4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐与4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的换算因子。
TB-01-Z1
特定杂质1
特定杂质2
特定杂质3
4,4',4”-(6-氯己烷-1,2,3-三基)三吡啶三盐酸盐C21H22ClN3.3HCl 461.25
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.如式I所示的化合物：
其中R选自以下取代基：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、芳基、杂芳基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述R为氢或吡啶基。
3.权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃反应，优选120℃，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；
b)以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：以四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃反应，优选-78℃，然后在35～45℃反应，优选为40℃，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，最后反应体系在0℃～5℃反应，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。
4.根据权利要求3所述化合物制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a)将4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合，在110～-130℃，优选120℃，反应24h，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；
b)保护气作用下,以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶为原料，进行如下操作：四氢呋喃、乙醚为体系溶剂，优选为四氢呋喃，加入正丁基锂，在-60～-78℃优选为-78℃反应1～2h优选为1h，然后在35～45℃，优选为40℃，反应2～4h优选为3h，再加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液，在-60～-78℃反应，优选为-78℃，反应1～2h，优选1h，最后反应体系在0～5℃反应2～4h,优选为3h，原料为1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R为氢的式I化合物，原料为4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R为吡啶基的式I化合物。
5.根据权利要求3或4所述化合物制备方法，其特征在于，制备步骤中包括以下的①～⑦中的一项或多项：
①所述步骤a)中4-甲基吡啶、硫粉和盐酸混合的摩尔比为3:2～1.5:1，优选为3:1.5:1；
②所述步骤b)中步骤a)的产物与体系溶剂，质量与体积比为mg:ml＝250～1000：5，优选为500:5；
③所述步骤b)中步骤a)的产物与正丁基锂，制备R为氢的式I化合物质量与物质的量比为mg:mmol＝500:3，制备R为吡啶基的式I化合物质量与物质的量比为mg:mmol＝500:2；
④所述步骤b)中步骤a)的产物与1-溴-3-氯丙烷，制备R为氢的式I化合物质量比为500:430，制备R为吡啶基的式I化合物质量比为500:290；
⑤所述步骤b)中1-溴-3-氯丙烷与四氢呋喃，制备R为氢的式I化合物质量与体积比为mg:ml＝430:4，制备R为吡啶基的式I化合物mg:ml＝290:4；
⑥所述步骤b)中在-78℃加入正丁基锂；
⑦所述步骤b)中在-78℃加入1-溴-3-氯丙烷四氢呋喃溶液。
6.根据权利要求3或4所述化合物制备方法，其特征在于，制备方法还包括萃取，分离，
所述步骤a)中萃取剂为二氯甲烷和饱和氨水，其体积比为5～15：1优选为10:1；
所述步骤b)中萃取剂乙酸乙酯；
所述步骤a)中分离采用柱层析的方法，所用溶剂体积比为二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90～97/2～7/1～3；
所述步骤b)中分离采用柱层析的方法，所用溶剂体积比为石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1。
7.4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质检测方法，其特征在于，所述杂质为权利要求1或2所述化合物，所述检测方法采用高效液相色谱进行检测，对4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质进行定性或定量，检测条件包括：
色谱柱：反相十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长：210～400nm，优选为252nm，流动相包括流动相A、流动相B，流动相A：含缓冲液的水相，pH为4.4；流动相B:主要包括甲醇或乙腈；流动相采用梯度洗脱法洗脱，洗脱程序如下：
检测步骤包括：
(1)制备供试品溶液、对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液、对照品溶液进样检测。
8.根据权利要求7所述4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质检测方法，其特征在于，所述缓冲液为醋酸盐-醋酸缓冲液；醋酸盐为醋酸铵；进一步地，所述缓冲液中，醋酸铵浓度为0.02mol/L。
9.根据权利要求7所述4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质检测方法，其特征在于，所述流动相B:主要包括乙腈。
10.根据权利要求7所述4-(4-吡啶基)丁基氯中杂质检测方法，其特征在于，所述检测条件还包括以下(1)～(3)中的一项或多项：
(1)色谱柱规格：4.6×150mm，3.5μm；
(2)柱温：30℃；
(3)流速：1.2～0.8ml/min，优选为1.0ml/min。
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