CN115181058A - 组合物及其质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种组合物，所述组合物以盐酸替罗非班为活性成分。该组合物含有：式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐，其中，所述式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐含量不高于0.1wt％，
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体地，涉及组合物及其质量的控制方法。
背景技术
盐酸替罗非班(结构如式1所示)对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集，目前用于与肝素联用治疗不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血。
随着人们对用药安全要求的不断提高及一致性评价的开展，对药品的质量要求不断提高，原料药及制剂中的杂质均需进一步的明确和控制，因此药品原料药中杂质的研究成为本领域技术人员研究的重点。目前已知的盐酸替罗非班的制备工艺基本涉及磺酰胺化工序，成醚工序、水解工序、氢化工序及成盐工序等最终制得盐酸替罗非班，示意性的合成路线如下：
随着药物的一致性评价，对于盐酸替罗非班成品的质量控制越来越高，而现有技术中却并未完全明确盐酸替罗非班中杂质的构成，也缺乏相关技术制备高质量盐酸替罗非班成品，由此，开发一种高质量盐酸替罗非班及其杂质控制技术非常有必要。
发明内容
盐酸替罗非班的制备一般以L-酪氨酸甲酯与n-BuSO2Cl
的磺酰胺化反应作为起始反应，后经成醚反应、水解反应、氢化反应及成盐反应最终制备得到盐酸替罗非班。起始的磺酰胺化反应是盐酸替罗非班制备中都会涉及的反应，发明人意外发现，起始物料n-BuSO2Cl的质量标准对于成品的质量控制具有重要的影响。
本申请发明人在提高盐酸替罗非班质量标准的研究中发现盐酸替罗非班原料药存在如式(I)所示的杂质I，其与替罗非班结构的主要区别在于磺酰胺结构为丙基磺酰胺而非丁基磺酰胺。该杂质对盐酸替罗非班成品质量影响较大，其可成为盐酸替罗非班成品的主要工艺杂质。控制该杂质的含量可以进一步提高盐酸替罗非班成品的质量和稳定性，并意外地发现只有通过控制起始物料n-BuSO2Cl中n-PrSO2Cl
的含量才能有效控制杂质I的含量。
发明人进一步研究发现：起始物料n-BuSO2Cl中除n-PrSO2Cl外，还可能包括C2H5SO2Cl
正丁基溴
和/或硫氰酸丁酯
等杂质。正丁基溴和硫氰酸丁酯也可能残留在替罗非班原料药中，但其可通过纯化等方式去除，对盐酸替罗非班成品的质量影响较小。n-PrSO2Cl，C2H5SO2Cl也可通过参与反应生成如式(II)所示的杂质II，但与杂质I不同的是，杂质II可通过后处理和纯化的方式进行较好地去除。
为了更好地控制盐酸替罗非班中杂质I、杂质II、正丁基溴和/或硫氰酸丁酯的含量，发明人发现需对起始物料n-BuSO2Cl进行质量控制，主要体现在对杂质n-PrSO2Cl的质量控制。
在本发明的第一方面提出了一种组合物，根据本发明的实施例，所述组合物含有：式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐，其中，所述式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐含量不高于0.1wt％，
根据本发明的实施例，上述组合物还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述组合物进一步满足以下杂质限量：式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐的含量不高于0.06wt％。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物的盐包括有机盐或无机盐；优选地，所述式(I)所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述无机盐包括选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐的至少之一。
根据本发明的实施例，所述有机盐包括选自柠檬酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐的至少之一。
根据本发明的实施例，所述组合物进一步满足以下杂质限量：式(II)所示化合物、正丁基溴或硫氰酸丁酯的含量各自独立地不高于0.1wt％，
根据本发明的实施例，所述组合物进一步满足以下杂质限量：总杂不高于0.2wt％。
根据本发明的实施例，杂质I的含量不高于0.1wt％，盐酸替罗非班的总杂含量不高于0.2wt％，是高品质的盐酸替罗非班原料药，其药物效果更佳，稳定性更好。
在本发明的第二方面，提出了本发明第一方面所述的组合物的杂质控制方法，控制起始物料n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：n-PrSO2Cl含量不高于0.05wt％。
根据本申请的记载，本领域技术人员应当理解，起始物料n-BuSO2Cl与L-酪氨酸甲酯进行磺酰胺化反应，后经成醚反应、水解反应、氢化反应及成盐反应最终制备得到盐酸替罗非班(反应过程如下所示)：
根据本发明实施例的方法，n-BuSO2Cl是制备盐酸替罗非班的主要起始物料之一，控制该物料中的杂质n-PrSO2Cl含量不高于0.05wt％，可以有效避免杂质n-PrSO2Cl在制备盐酸替罗非班的反应中生成如式(I)所示的杂质I过高，可以控制杂质I的含量不高于0.1wt％(进一步可控制到不高于0.06wt％)，进而提高盐酸替罗非班的质量。
根据本发明的实施例，上述方法还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：n-PrSO2Cl含量不高于0.04wt％；优选地，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.03wt％；更优选地，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.02wt％；最优选地，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.01wt％。根据本发明的实施例，对于原料中n-PrSO2Cl杂质的控制可以控制盐酸替罗非班中杂质I及其盐的含量。
根据本发明的实施例，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：C2H5SO2Cl的含量不高于1wt％。
根据本发明的实施例，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：正丁基溴的含量不高于1wt％。
根据本发明的实施例，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：硫氰酸丁酯的含量不高于1wt％。
根据本发明的实施例，进一步地，n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：总杂不高于1.5wt％。
本发明第三方面提供了一种n-BuSO2Cl在制备盐酸替罗非班中的应用，其特征在于：当n-BuSO2Cl中含有杂质n-PrSO2Cl时，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.05wt％。根据本发明实施例的记载，控制n-BuSO2Cl含量不高于0.05wt％，可以有效避免杂质n-PrSO2Cl在制备盐酸替罗非班的反应中生成如式(I)所示的杂质I过高，可以控制杂质I的含量不高于0.1wt％(进一步可控制到不高于0.06wt％)，进而提高盐酸替罗非班的质量。
本发明所述的组合物一般指盐酸替罗非班原料药或者制剂，其中，总杂与杂质限量为药物分析领域的常规术语，本领域技术人员应知总杂与杂质限量的定义与其常规的测试方法。本发明中，总杂指盐酸替罗非班(或n-BuSO2Cl)有关物质的总和，杂质限量指所述杂质的最大允许量。杂质含量为质量含量，例如：可采用HPLC/GC等通过外标法峰面积计算杂质含量。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种组合物，根据本发明的实施例，所述组合物含有：式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐，其中，所述式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐含量不高于0.1wt％。
本发明人意外的发现，为了维持并提高盐酸替罗非班的品质，制备盐酸替罗非班的原始物料n-BuSO2Cl和其杂质n-PrSO2Cl的水平应该服从关于其存在量值的特定关系。
在一个优选的实施方案中，式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐不高于0.1wt％(包括不高于0.09wt％、0.08wt％、0.07wt％、0.06wt％、0.05wt％、0.04wt％、0.03wt％、0.02wt％、0.01wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
在一个优选的实施方案中，所述组合物进一步满足以下杂质限量：式(II)所示化合物、正丁基溴或硫氰酸丁酯的含量各自独立地不高于0.1wt％(包括不高于0.09wt％、0.08wt％、0.07wt％、0.06wt％、0.05wt％、0.04wt％、0.03wt％、0.02wt％、0.01wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
在一个优选的实施方案中，所述组合物进一步满足以下杂质限量：总杂含量不高于0.2wt％(包括不高于0.19wt％、0.18wt％、0.17wt％、0.16wt％、0.15wt％、0.14wt％、0.13wt％、0.12wt％、0.11wt％、0.1wt％、0.09wt％、0.08wt％、0.07wt％、0.06wt％、0.05wt％、0.04wt％、0.03wt％、0.02wt％、0.01wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
在另一个优选实施方案中，根据本发明实施例的盐酸替罗非班满足以上提及的杂质限量中的至少两项、优选地至少三项、并且更优选地满足全部。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种上述组合物的杂质控制方法，控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：n-PrSO2Cl含量不高于0.05wt％(包括不高于0.04wt％、0.03wt％、0.02wt％、0.01wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
在一个优选的实施方案中，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：C2H5SO2Cl的含量不高于1wt％(包括不高于0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
在一个优选的实施方案中，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：正丁基溴的含量不高于1wt％(包括不高于0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
在一个优选的实施方案中，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：硫氰酸丁酯的含量不高于1wt％(包括不高于0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％等，当然包括0以及在所有清楚写出的所述数值之间的所有值和子集)。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
本发明所述的盐酸替罗非班以L-酪氨酸甲酯为起始物料经磺酰胺化反应、成醚工序、氢化工序及成盐工序制备得到，示例性的制备过程如下所示。
实施例1磺酰胺化反应
将L-酪氨酸甲酯、乙腈、吡啶和n-BuSO2Cl投入反应瓶中，升温反应，TLC监测反应终点。反应完毕后经后处理得到化合物T1。
实施例2化合物T2浓缩液的制备(成醚工序)
将四氢呋喃、化合物T1、4-吡啶丁醇和三苯基磷投入反应瓶中，搅拌降温，加入偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕，30℃下反应，TLC监测反应终点。反应毕，反浓缩反应液，加入乙酸乙酯和稀盐酸溶液萃取洗涤得水层，水层加入氢氧化钠溶液调节pH弱碱性，用乙酸乙酯萃取得有机层。合并有机层浓缩得到化合物T2浓缩液。
实施例3化合物T3的制备(水解工序)
反应瓶中投入四氢呋喃、化合物T2浓缩液以及甲醇，降温至10℃以下，分次加入氢氧化锂溶液，温度不高于10℃，加毕后升温至20℃反应2-4小时，TLC监测反应终点。反应毕，调节pH至8-9，浓缩去除大部分有机溶剂，浓缩液加入水和乙酸乙酯，萃取收集水层，稀盐酸调节水层pH至3～4，低温静置，过滤收集滤饼。将滤饼加入异丙醇，搅拌升温打浆，后在室温下静置，过滤，滤饼干燥得化合物T3。
实施例4替罗非班粗品的制备(氢化工序)
将乙酸与化合物T3投入反应瓶中，升温至45-60℃搅拌，加入活性炭搅拌10分钟，过滤，将滤液、钯碳加入到氢化釜中，通氮气置换三次，保持氢气压力为5.5-7.0MPa，升温至60-70℃反应4-6小时，TLC监测反应终点。反应毕经后处理得替罗非班粗品。
将替罗非班粗品、异丙醇与纯化水，搅拌升温至60-80℃溶解，趁热过滤，滤液搅拌降温析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，干燥，得替罗非班精品。
实施例5盐酸替罗非班的制备(成盐工序)
反应釜中投入替罗非班精品和盐酸，升温搅拌，加入活性炭脱色，趁热过滤，滤液降温析晶，抽滤，滤饼干燥，得盐酸替罗非班粗品。粗品升温溶于稀盐酸中，趁热过滤，降温析晶得到盐酸替罗非班精品。
实验结果：
采用不同批号的n-BuSO2Cl分别进行如上实例1-5所示的反应(为了排除实验过程的影响，除了丁基磺酰氯不同外，其他的反应过程保持一致)。不同批号的丁基磺酰氯的杂质含量如表1所示，经过实例1-5的反应，有关物质的检测结果如下表2所示。
表1丁基磺酰氯的杂质含量
表2有关物质的检测结果
注：(1)a表示重复3次盐酸替罗非班的精制过程无法满足杂质I小于0.1％的要求。
不同批号n-BuSO2Cl进行试验，盐酸替罗非班粗品和精品均未检测出正丁基溴和硫氰酸丁酯。
从表2数据可知，(1)杂质II、正丁基溴和硫氰酸丁酯基本可通过后续反应和后处理进行去除，而杂质I无法随着后续制备、后处理以及精制等过程去除，意外的发现只有通过控制起始物料n-BuSO2Cl中n-PrSO2Cl的含量才能有效控制杂质I的含量，故需要对起始物料n-BuSO2Cl的质量标准进行控制。(2)采用批号D1进行试验，最终采用多次精制后杂质I的含量依然不能满足盐酸替罗非班原料药的质量标准(杂质I不高于0.1％，总杂不高于0.2％)，采用其制备盐酸替罗非班制剂也无法满足其质量要求及稳定性要求。经过反复试验证明，当n-PrSO2Cl的含量控制到0.05％时，成品中杂质I的含量可以控制到0.1％以下，总杂的含量小于0.2％，符合原料药的质量标准。故将n-BuSO2Cl中n-PrSO2Cl的质量标准定为不高于0.05％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种组合物，所述组合物以盐酸替罗非班为活性成分，其特征在于，所述组合物含有：式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐，其中，所述式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐含量不高于0.1wt％，
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步满足以下杂质限量：
式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐含量不高于0.06wt％。
3.根据权利要求1或2任一项所述的组合物，其特征在于，所述式(I)所示化合物的盐包括有机盐或无机盐；
优选地，所述式(I)所示化合物的盐为盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步满足以下杂质限量：
式(II)所示化合物、正丁基溴或硫氰酸丁酯的含量各自独立地不高于0.1wt％，
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的总杂不高于0.2wt％。
6.权利要求1～5任一项所述组合物的质量控制方法，其特征在于，控制起始物料n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：
n-PrSO2Cl含量不高于0.05wt％。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：
所述n-PrSO2Cl含量不高于0.04wt％；
优选地，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.03wt％；
更优选地，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.02wt％；
最优选地，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.01wt％。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步控制n-BuSO2Cl满足以下杂质限量：
C2H5SO2Cl的含量不高于1wt％。
任选地，正丁基溴的含量不高于1wt％；
任选地，硫氰酸丁酯的含量不高于1wt％；
任选地，总杂不高于1.5wt％。
9.n-BuSO2Cl在制备盐酸替罗非班中的应用，其特征在于：当n-BuSO2Cl中含有杂质n-PrSO2Cl时，所述n-PrSO2Cl含量不高于0.05wt％。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述盐酸替罗非班满足以下杂质限量：所述式(I)所示化合物和/或式(I)所示化合物的盐含量不高于0.1wt％，
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