CN106866552B - 一种高纯度格列吡嗪晶型i结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度格列吡嗪晶型I的结晶制备方法。本发明技术方案是：第一步将格列吡嗪晶型I加入酮类混合溶剂中，溶液固液比为0.02 g/mL～0.08 g/mL，在20～35℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后；第二步加入碱液调节溶液pH至7～8，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入乙酸水溶液调节溶液pH至6～7，在此温度下保温搅拌1～3h，然后，向结晶器中流加初始溶液中丙酮体积2～4倍的丙酮，流加速率为2～5mL/min，之后养晶1～3h，之后继续加入乙酸水溶液调节溶液pH至5～6，用水洗涤滤饼并进行干燥，得高纯度的格列吡嗪晶型I产品。
Description
技术领域
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种高纯度格列吡嗪晶型I结晶的制备方法。
背景技术
格列吡嗪，CAS号为29094-61-9，化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，分子式为C21H27N5O4S, 其化学结构式如下所示。
格列吡嗪作为第二代磺酰脲类口服降糖药物的一种，主要通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖浓度，从20世纪50年代起就在临床上用于治疗II型糖尿病。研究发现，格列吡嗪还可降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率，用于改善高脂血症患者病情。近期文献报道证实格列吡嗪具有抑制乳腺肿瘤血管生成和肿瘤增殖的功效，可起到治疗乳腺肿瘤的效果。
多晶型是在药物中普遍存在的一种现象，文献报道格列吡嗪也存在多种晶型，其中晶型I是临床使用的唯一药用晶型。虽然国内格列吡嗪晶型I的合成路线有多种选择，但合成路线的不同往往会带来格列吡嗪终产品中的杂质种类与数量存在差别。即使采用同一合成路线，不同企业采用的原料或试剂品质也不能完全相同，也会造成终产品有关物质的不一致。其中杂质是影响药品质量的一个关键因素。通常情况下杂质含量越低，药品的疗效就会越好。降低格列吡嗪的杂质含量的方法有很多种，但对精制过程进行调控是其中最为有效的方法。专利CN102993106B中采用反溶剂（水）析晶法得到的格列吡嗪纯度为99%~99.75%，但其杂质种类及含量与国外产品仍存在差异，不能保证产品质量的可靠性。专利CN106187921A中采用异丙醇的混合溶剂对格列吡嗪进行精制，虽然产品纯度有一定的提高，但其杂质含量并未有效降低，此外，该法使用有机溶剂种类较多，废液处理难度大，回收处理成本高。上述精制方法并不能保证粗品品质的改变，不会引起终产品有关物质发生改变。因此，如果可以找到一种制备高纯度格列吡嗪晶型I的方法，不仅可以解决上述方法存在的杂质含量高的问题，而且最终可以为国内格列吡嗪制剂产品提供优质的原料药，以解决目前普遍存在的疗效不及国外原研产品疗效的问题。
发明内容
发明目的：提供一种高纯度格列吡嗪晶型I的结晶制备方法。
技术方案
本发明技术方案是：一种高纯度格列吡嗪晶型I的结晶制备方法，其特征在于，
第一步将格列吡嗪晶型I加入酮类混合溶剂中，溶液固液比为0.02 g/mL～0.08g/mL，在20～35℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后；
第二步加入碱液调节溶液pH至7～8，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入乙酸水溶液调节溶液pH至6～7，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌1～3h，然后，向结晶器中流加初始溶液中丙酮体积2～4倍的丙酮，流加速率为2～5mL/min，之后养晶1～3h，之后继续加入乙酸水溶液调节溶液pH至5～6，在此温度下保温搅拌1～3h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼并进行干燥，得高纯度的格列吡嗪晶型I产品。
所述的高纯度是指HPLC纯度不小于99.95%，单个杂质含量小于0.05%。
本发明技术方案，第一步所述的酮类混合溶剂为丙酮与水的混合溶剂，其中丙酮在混合溶剂中的体积分数为85%～95%。
本发明技术方案，第二步所述的碱液为氢氧化钠的水溶液，其摩尔浓度为0.05mol/L～0.2mol/L。
本发明技术方案，第二步所述的乙酸水溶液的摩尔浓度为0.5mol/L～1.8mol/L。
本发明技术方案，第二步所述的干燥条件是40～60℃温度，常压。
有益效果：
本发明提供了一种高纯度格列吡嗪晶型I的结晶制备方法，其产品HPLC含量达99.95%以上，单个杂质HPLC含量小于0.05%，结晶过程的单程摩尔收率在90%以上，本方法所用溶剂绿色环保，对设备要求低，易于工业化放大生产。为格列吡嗪制剂提供了一种高纯度的原料药，避免了杂质引起的质量问题，保证了制剂产品与原研产品临床疗效的一致性。
具体实施方式
实施例1
将6g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶剂（体积比为17:3）的结晶器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向溶液中加入0.05mol/L的NaOH水溶液，调节溶液pH至7，过滤脱色后将滤液移入结晶器中，加入0.5mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至6，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌3h，之后向结晶器中流加510mL的丙酮，流加速率为2mL/min。之后在此状态下恒温养晶1h。之后继续加入0.5mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至5，在此温度下保温搅拌3h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼，在60℃下，常压干燥8h。最终产品收率为91.2%，HPLC纯度为99.97%。
实施例2
将12g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶剂（体积比为9:1）的结晶器中，在25℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，向溶液中加入0.08mol/L的NaOH水溶液，调节溶液pH至7.5，过滤脱色后将滤液移入结晶器中，加入0.8mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至6.5，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌2h，之后向结晶器中流加810mL的丙酮，流加速率为5mL/min。之后在此状态下恒温养晶3h。之后继续加入0.8mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至5，在此温度下保温搅拌2h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼，在50℃下，常压干燥10h。最终产品收率为93.3%，HPLC纯度为99.96%。
实施例3
将24g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶剂（体积比为19:1）的结晶器中，在35℃下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后，向溶液中加入0.2mol/L的NaOH水溶液，调节溶液pH至8，过滤脱色后将滤液移入结晶器中，加入1.8mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至7，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌1h，之后向结晶器中流加570mL的丙酮，流加速率为4mL/min。之后在此状态下恒温养晶2h。之后继续加入1.8mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至6，在此温度下保温搅拌1h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼，在40℃下，常压干燥10h。最终产品收率为93.6%，HPLC纯度为99.96%。
实施例4
将15g格列吡嗪晶型I加入盛有300mL丙酮和水混合溶剂（体积比为9:1）的结晶器中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，向溶液中加入0.1mol/L的NaOH水溶液，调节溶液pH至7.5，过滤脱色后将滤液移入结晶器中，加入1.1mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至6，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌2h，之后向结晶器中流加600mL的丙酮，流加速率为3mL/min。之后在此状态下恒温养晶1.5h。之后继续加入1.1mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至5，在此温度下保温搅拌3h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼，在60℃下，常压干燥9h。最终产品收率为92.6%，HPLC纯度为99.97%。
实施例5
将10g格列吡嗪晶型I加入盛有150mL丙酮和水混合溶剂（体积比为23:2）的结晶器中，在30℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，向溶液中加入0.15mol/L的NaOH水溶液，调节溶液pH至7.5，过滤脱色后将滤液移入结晶器中，加入1.0mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至6，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌3h，之后向结晶器中流加552mL的丙酮，流加速率为2mL/min。之后在此状态下恒温养晶1h。继续加入1.0mol/L乙酸水溶液调节溶液pH至5.5，在此温度下保温搅拌2h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼，在50℃下，常压干燥8h。最终产品收率为91.1 %，HPLC纯度为99.97%。
Claims (5)
1.一种HPLC纯度不小于99.95％、单个杂质含量小于0.05％高纯度格列吡嗪晶型I结晶的制备方法，其特征在于，
第一步将格列吡嗪晶型I加入丙酮与水的混合溶剂中，溶液固液比为0.02g/mL～0.08g/mL，在20～35℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后；
第二步加入碱液调节溶液pH至7～8，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入乙酸水溶液调节溶液pH至6～7，此时有晶体析出，在此温度下保温搅拌1～3h，然后，向结晶器中流加初始溶液中丙酮体积2～4倍的丙酮，流加速率为2～5mL/min，之后养晶1～3h，之后继续加入乙酸水溶液调节溶液pH至5～6，在此温度下保温搅拌1～3h；然后进行过滤，用水洗涤滤饼并进行干燥，得高纯度的格列吡嗪晶型I产品。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步所述丙酮与水的混合溶剂中，丙酮在混合溶剂中的体积分数为85％～95％。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步所述的碱液为氢氧化钠的水溶液，其摩尔浓度为0.05mol/L～0.2mol/L。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步所述的乙酸水溶液的摩尔浓度为0.5mol/L～1.8mol/L。
5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步所述的干燥条件是40～60℃温度，常压。
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Denomination of invention: A Preparation Method for High Purity Glipizide Crystal Form I Crystallization Effective date of registration: 20230426 Granted publication date: 20180316 Pledgee: Weihai Branch of Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Pledgor: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Registration number: Y2023980039205 |