CN109096303A - 一种头孢布烯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢布烯的合成方法，以7‑氨基‑3‑无‑头孢烷酸二苯甲酯(II)以及头孢布烯侧链(III)为原料制备头孢布烯，其合成路线如下：

Description

一种头孢布烯的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢布烯的合成方法。
背景技术
头孢布烯(Ceftibuten)是由日本盐野义公司研制的第三代广谱口服头孢菌素，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介绍的β-内酰胺酶高度稳定，且具有抗生素后效应，具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高等特点，用于治疗由敏感菌株引起的各种感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、肠炎和胃肠炎等。
头孢布烯的化学名称为7β-[(Z)2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-头孢烯-4-羧酸，结构式如式(I)所示：
目前，我国还是主要依靠进口头孢布烯来满足国内临床需要；因此，探索理想的头孢布烯合成路线具有重要意义。
利用如式(II)所示：的7-氨基-3-无-头孢烷酸二苯甲酯以及如式(III)所示：的头孢布烯侧链为原料制备头孢布烯的方法尚未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种头孢布烯的合成方法，该合成方法反应条件温和、制备成本低且收率高，是一条绿色工业生产的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种头孢布烯的合成方法，其创新点在于：所示合成方法包括如下步骤：
(1)中间产品(IV)的制备：
S1：向反应器中依次加入7-氨基-3-无-头孢烷酸二苯甲酯(II)、CH2Cl2和头孢布烯侧链(III)，然后通入液氮冷却至-65℃～-55℃，再依次加入三乙胺，并滴加溶有POCl3的CH2Cl2，滴完后搅拌55～65min至均匀，形成反应液A；
S2：将反应液A倒入37％的硫酸中，并在室温下搅拌1～2h，然后分离萃取，向萃取后的有机相加入去离子水，并室温下搅拌1～2h，再次分离萃取，向萃取后的有机相加入12％NaHCO3的混合液，并室温下搅拌1～2h，再次萃取，并向再次萃取后的有机相中加入含25％甲醇水溶液，室温下搅拌1～2h，最后分离萃取；
S3：将步骤S2中所有分离出的水相合并，并用CH2Cl2反萃取，同时，合并有机相并加入活性炭室温搅拌1～2h后抽滤，滤液浓缩，再向浓缩液中加入乙酸乙酯，继续浓缩，再次加入乙酸乙酯和甲醇；再在10～15℃下搅拌2～3h抽滤，最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗涤，干燥得中间产品(IV)；其中，中间产品制备的反应方程式如下：
(2)粗头孢布烯(V)的制备：
S1：将三氯化铝加入到盛有苯甲醚的反应器中，然后在室温下滴加溶有中间产品(IV)的的苯甲醚，滴完后在室温下反应2～3h，形成反应液B；
S2：将反应液B冷却至-5～5℃，再缓慢倒入12％的HCl溶液中，并保持温度＜15℃，搅拌35～45min，形成悬浊液；
S3：将悬浊液抽滤，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，有机相用12％HCl溶液反萃取，然后合并水层并加入丙酮，冷却至-5～5℃，加入乙酸，冰水浴搅拌1～2h；
S4：冰水浴搅拌后，加入20％的氢氧化钠调节pH至3.9～4.3，然后在20-25℃搅拌下加入6mol/L盐酸溶液使其pH至2.8～3.2；最后，在室温下缓慢搅拌4～5h使其结晶完全，抽滤，用去离子水和丙酮洗涤得到粗头孢布烯(V)；其中，粗头孢布烯(V)制备的反应方程式如下：
(3)头孢布烯(I)的制备：
S1：在反应器中，室温下依次加入粗头孢布烯(V)，去离子水和DMF，再再室温下滴加15％硫酸,并搅拌1～2h，得到浆状物；
S2：将S1所得浆状物抽滤，用含0.5％H2SO4的冷DMF洗涤，得到湿的头孢布烯复合物(VI)；
S3：在室温下，向反应器中依次加入湿头孢布烯复合物(VI)，去离子水和DMF，逐勺加入NaHCO3，然后加入活性炭，搅拌40～50min后，将得到的混合物进行抽滤，并用适量去离子水洗涤；然后将滤液在室温下转入另一反应器中，并倒入DMF和15％硫酸的混合物，再再室温下加入30％NaHCO3水溶液，将pH调至3.0～3.2，搅拌25～35min后，抽滤，用去离子水洗涤，并将湿产品在40～50℃下在真空干燥，得到头孢布烯(I)；其中，头孢布烯(I)制备的反应方程式如下：
进一步地，所述步骤(1)的S3步骤中最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗涤中乙酸乙酯和甲醇的体积比为3:1。
本发明的优点在于：本发明头孢布烯的合成方法，以7-氨基-3-无-头孢烷酸二苯甲酯(II)以及头孢布烯侧链(III)为原料制备头孢布烯，原辅料都比较大众化，没有冷门的化工原料，且没有特殊的、危险的化学反应，反应条件也比较温和，无需高温、高压、深冷等反应条件，因为原料比较大众化，因此制备成本低，收率也处于较高的水平，收率可达75％以上，且本发明是一条更适合绿色工业化生产的合成方法。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例
本实施例头孢布烯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
(1)中间产品(IV)的制备：
S1：向反应器中依次加入24.8g(67.7mmol)7-氨基-3-无-头孢烷酸二苯甲酯(II)、760mlCH2Cl2和48.4g(112.4mmol)头孢布烯侧链(III)，然后通入液氮冷却至-60℃，再依次加入33.8ml(243mmol)三乙胺，并滴加溶有7.6ml(81.5mmol)POCl3的CH2Cl240ml，滴加时间为140min，滴完后搅拌60min至均匀，形成反应液A；
S2：将反应液A倒入190ml的37％的硫酸中，并在室温下搅拌1h，然后分离萃取，向萃取后的有机相加入220ml去离子水，并室温下搅拌1h，再次分离萃取，向萃取后的有机相加入160ml的12％NaHCO3的混合液，并室温下搅拌1h，再次萃取，并向再次萃取后的有机相中加入140ml的含25％甲醇的水溶液，室温下搅拌1h，最后分离萃取；
S3：将步骤S2中所有分离出的水相合并，并用120mlCH2Cl2反萃取，同时，合并有机相并加入10g活性炭室温搅拌1h后抽滤，滤液浓缩至120ml，再向浓缩液中加入乙酸乙酯260ml，继续浓缩至200ml，再次加入乙酸乙酯105ml和甲醇420ml；再在10～15℃下搅拌3h抽滤，最后用冷的乙酸乙酯135ml和甲醇45ml洗涤，干燥得中间产品(IV)49.76g，产率为94％。其中，中间产品制备的反应方程式如下：
(2)粗头孢布烯(V)的制备：
S1：将35.4g(265.5mmol)三氯化铝加入到盛有520ml的苯甲醚的反应器中，然后在室温下滴加溶有33g(42.4mmol)中间产品(IV)的苯甲醚150ml，滴加时间为1h，滴完后在室温下反应2h，形成反应液B；
S2：将反应液B冷却至0℃，再缓慢倒入150ml的12％的HCl溶液中，并保持温度＜15℃，搅拌40min，形成悬浊液；
S3：将悬浊液抽滤，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，有机相用100ml的12％HCl溶液反萃取，然后合并水层并加入25ml丙酮，冷却至0℃，加入35g(582.85mmol)乙酸，冰水浴搅拌1h；
S4：冰水浴搅拌后，加入240ml的20％的氢氧化钠调节pH至3.9～4.3，然后在20-25℃搅拌下加入14ml的6mol/L盐酸溶液使其pH至2.8～3.2；最后，在室温下缓慢搅拌4h使其结晶完全，抽滤，用50ml去离子水和76ml丙酮洗涤得到14.962g粗头孢布烯(V)，产率为86％。其中，粗头孢布烯(V)制备的反应方程式如下：
(3)头孢布烯(I)的制备：
S1：在反应器中，室温下依次加入14.962g(36.49mmol)粗头孢布烯(V)，80ml去离子水和290mlDMF，再再室温下滴加27ml的15％硫酸,并搅拌1h，得到浆状物；
S2：将S1所得浆状物抽滤，用50ml含0.5％H2SO4的冷DMF洗涤，得到湿的头孢布烯复合物(VI)；
S3：在室温下，向反应器中依次加入湿头孢布烯复合物(VI)，130ml去离子水和30mlDMF，逐勺加入15g NaHCO3，然后加入1g活性炭，搅拌45min后，将得到的混合物进行抽滤，并用适量去离子水洗涤；然后将滤液在室温下转入另一反应器中，并倒入120mlDMF和100ml的15％硫酸的混合物，再在室温下加入23ml的30％NaHCO3水溶液，将pH调至3.0～3.2，搅拌30min后，抽滤，用150ml去离子水洗涤，并将湿产品在45℃下在真空干燥，得到11.394g头孢布烯(I)，产率为76％。其中，头孢布烯(I)制备的反应方程式如下：
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种头孢布烯的合成方法，其特征在于：所示合成方法包括如下步骤：
(1)中间产品(IV)的制备：
S1：向反应器中依次加入7-氨基-3-无-头孢烷酸二苯甲酯(II)、CH2Cl2和头孢布烯侧链(III)，然后通入液氮冷却至-65℃～-55℃，再依次加入三乙胺，并滴加溶有POCl3的CH2Cl2，滴完后搅拌55～65min至均匀，形成反应液A；
S2：将反应液A倒入37％的硫酸中，并在室温下搅拌1～2h，然后分离萃取，向萃取后的有机相加入去离子水，并室温下搅拌1～2h，再次分离萃取，向萃取后的有机相加入12％NaHCO3的混合液，并室温下搅拌1～2h，再次萃取，并向再次萃取后的有机相中加入含25％甲醇水溶液，室温下搅拌1～2h，最后分离萃取；
S3：将步骤S2中所有分离出的水相合并，并用CH2Cl2反萃取，同时，合并有机相并加入活性炭室温搅拌1～2h后抽滤，滤液浓缩，再向浓缩液中加入乙酸乙酯，继续浓缩，再次加入乙酸乙酯和甲醇；再在10～15℃下搅拌2～3h抽滤，最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗涤，干燥得中间产品(IV)；
其中，中间产品制备的反应方程式如下：
(2)粗头孢布烯(V)的制备：
S1：将三氯化铝加入到盛有苯甲醚的反应器中，然后在室温下滴加溶有中间产品(IV)的苯甲醚，滴完后在室温下反应2～3h，形成反应液B；
S2：将反应液B冷却至-5～5℃，再缓慢倒入12％的HCl溶液中，并保持温度＜15℃，搅拌35～45min，形成悬浊液；
S3：将悬浊液抽滤，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，有机相用12％HCl溶液反萃取，然后合并水层并加入丙酮，冷却至-5～5℃，加入乙酸，冰水浴搅拌1～2h；
S4：冰水浴搅拌后，加入20％的氢氧化钠调节pH至3.9～4.3，然后在20-25℃搅拌下加入6mol/L盐酸溶液使其pH至2.8～3.2；
最后，在室温下缓慢搅拌4～5h使其结晶完全，抽滤，用去离子水和丙酮洗涤得到粗头孢布烯(V)；
其中，粗头孢布烯(V)制备的反应方程式如下：
(3)头孢布烯(I)的制备：
S1：在反应器中，室温下依次加入粗头孢布烯(V)，去离子水和DMF，再再室温下滴加15％硫酸,并搅拌1～2h，得到浆状物；
S2：将S1所得浆状物抽滤，用含0.5％H2SO4的冷DMF洗涤，得到湿的头孢布烯复合物(VI)；
S3：在室温下，向反应器中依次加入湿头孢布烯复合物(VI)，去离子水和DMF，逐勺加入NaHCO3，然后加入活性炭，搅拌40～50min后，将得到的混合物进行抽滤，并用适量去离子水洗涤；然后将滤液在室温下转入另一反应器中，并倒入DMF和15％硫酸的混合物，再再室温下加入30％NaHCO3水溶液，将pH调至3.0～3.2，搅拌25～35min后，抽滤，用去离子水洗涤，并将湿产品在40～50℃下在真空干燥，得到头孢布烯(I)；
其中，头孢布烯(I)制备的反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的头孢布烯的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的S3步骤中最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗涤中乙酸乙酯和甲醇的体积比为3:1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114702511A (zh) * 2022-04-21 2022-07-05 湖北凌晟药业股份有限公司 一种头孢布烯反式异构体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1322207A (zh) * 1999-09-20 2001-11-14 大塚化学株式会社 3－磺酰氧基－3－头孢烯化合物的制备方法
CN1371380A (zh) * 1999-09-01 2002-09-25 大塚化学株式会社 头孢烯化合物的制备方法
WO2014152763A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin compositions and methods of manufacture

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371380A (zh) * 1999-09-01 2002-09-25 大塚化学株式会社 头孢烯化合物的制备方法
CN1322207A (zh) * 1999-09-20 2001-11-14 大塚化学株式会社 3－磺酰氧基－3－头孢烯化合物的制备方法
WO2014152763A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin compositions and methods of manufacture

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERMANNO BERNASCONI ET AL.: ""Ceftibuten: Development of a Commercial Process Based on Cephalosporin C. Part III. Process for the Conversion of 3-Exomethylene-7(R)-glutaroylaminocepham-4-carboxylic Acid 1(S)-Oxide to Ceftibuten"", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
YOSHIO HAMASHIMA ET AL.: ""SYNTHESIS AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF 7£-[(Z)-2-(2-AMINO-HIAZOLYL)-4-CARBOXY-2-BUTENOYLAMINO]-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID (7432-S), A NEW ORAL CEPHEM ANTIBIOTIC"", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 *
李鸣海 等: ""3-羟基头孢菌素的合成研究"", 《国外医药抗生素分册》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114702511A (zh) * 2022-04-21 2022-07-05 湖北凌晟药业股份有限公司 一种头孢布烯反式异构体的制备方法

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