CN103435675B

CN103435675B - 一种甾类肌松药的精制方法

Info

Publication number: CN103435675B
Application number: CN201310441226.0A
Authority: CN
Inventors: 张庆; 赵红卫; 汪淼; 郑华章; 田峦鸢; 李仕群; 郑炜; 李莉娥; 徐华斌; 晏涛
Original assignee: Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-25
Filing date: 2013-09-25
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2033-09-25
Also published as: CN103435675A

Abstract

本发明公开了一种甾类肌松药的精制方法，先将其与水、酸混合，得到酸式盐的水溶液，用有机溶剂A洗涤。然后将酸式盐的水溶液碱化，再用有机溶剂A萃取碱化后的水溶液，将收集的萃取有机溶剂A干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入有机溶剂B中，过滤，干燥得到精制品。本发明工艺简单，可控性好，可操作性强，易于工业化实现和生产，只需经过一次成盐碱化操作，杂质含量明显降低，工业化生产时具有较好的经济效益，能显著提高生产效率。

Description

一种甾类肌松药的精制方法

技术领域

本发明涉及一种甾类肌松药的精制方法。

背景技术

维库溴铵和罗库溴铵为甾类肌松药，为中效非去极化肌松药，通过与乙酰胆碱受体竞争性结合产生作用。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。罗库溴铵是甾类非去极化型肌松药，欧洲专利EP0287150中公开了它的合成方法和用途。WO0044334公开了罗库溴铵与其它传统肌松药组成的复方注射剂。US5767112罗库溴铵的肠外给药组合物含有肌松药和重量比为2-30％，且等离子点不大于7的两性离子物质，组合物的PH值为5.2-5.6。DE19903894公开了一种含有维库溴铵和罗库溴铵且具有协同作用的复方制剂。WO05068487公开了罗库溴铵的中间体及其制备方法，以及通过该中间体制备罗库溴铵的方法。US2006009485该专利涉及罗库溴铵纯化的方法，即采用对罗库溴铵加热去烷基化，得到去烷基化的罗库溴铵，然后重结晶纯化，再加合成罗库溴铵。US2006058275该专利涉及制备一种纯的稳定的固体粉末的罗库溴铵的方法：将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，沉淀分离，干燥湿的固体，用缓冲水溶液溶解，除去挥发的溶剂，收集干燥产品。US2006058276一种制备纯的罗库溴铵的方法，将其中间体与过量的溴代烷化物反应，然后反应混合物倒入到搅拌的抗溶剂中(结晶)，分离湿的沉淀，干燥产品。US4894369公开了采用通过碱性氧化铝柱层析的方法纯化罗库溴铵，此方法需耗费大量有机溶剂，操作繁杂，工时长，收率低，成本高，不适合工业化生产。US2005/0159398，CN2006102000552，CN200710201922先后对US4894369进行了改进，主要是通过控制后期水解反应的条件，加强水解反应的选择性，但主要针对的是3位羟基被乙酰化后产生的双乙酰化物杂质。然而按照现有的技术制备的罗库溴铵中含有多种杂质。

维库溴铵(Vecoronium Bromide)，CAS号：50700-72-6，化学名称1-((3α，17β-二乙酰基-2β哌啶基-5α-雄烷基-16β羟基)-1-甲基哌啶溴化铵盐)，中文同义词：万司松；诺寇隆；诺科隆；肌可松；诺库隆；维库罗宁；溴化万科罗宁；溴化凡寇罗宁；英文同义词：VBMC；nc-45；orgnc45；norcuron；Musculax；Muscurate；vecuronium；mide，diacetate；VECRONIUMBROMIDE；VECURONIUM BROMIDE，分子式C34H57BrN2O4，分子量637.74，结构式如下：

1973年BUCKETT W R，HEWETT C L，SAVAGE D S，报道以5a-雄甾-2烯-17-酮为原料制得维库溴铵，但是5a-雄甾-2烯-17-酮的市场价格非常昂贵，成本高。专利CN101684139A公开了一种合成维库溴铵的改进方法，以表雄酮为原料，经对甲苯磺酰氯酯化，再经过消除脱水反应得到5a-雄甾-2-烯-17-酮，再经过异丙烯酯酯化、过氧化氢氧化、与哌啶环开环加成、硼氢化钾还原、醋酐乙酰化、溴甲烷成盐前后共8步反应合成维库溴铵。

CN2011102796727针对目前已知的合成方法所制得的维库溴铵提出了如下精制方法：将原料维库溴铵溶解于适量的二氯甲烷中，剧烈搅拌，抽滤，舍弃固体杂质，即得维库溴铵二氯甲烷溶液。将上述维库溴铵二氯甲烷溶液进行柱层析上样，收集维库溴铵洗脱部位，减压浓缩，获得维库溴铵二氯甲烷溶液。在不高于70℃的温度下，向维库溴铵二氯甲烷溶液中加入无水乙醇，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的维库溴铵。此方法采用柱层析，梯度降温的手段，操作复杂，对设备要求高，并不易于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备得到一种高纯度、成本低、回收率高的维库溴铵和罗库溴铵的精制方法。

本发明的目的是这样实现的：一种维库溴铵和罗库溴铵的精制方法，包括以下步骤：

(1)将维库溴铵或罗库溴铵与水、酸混合，得到维库溴铵酸式盐Ⅰ或罗库溴铵酸式盐Ⅱ的水溶液；

(2)将酸式盐Ⅰ或Ⅱ的水溶液用溶剂A洗涤三次，然后将水溶液碱化，再用溶剂A萃取碱化后的水溶液，将收集的萃取溶剂A干燥，过滤，搅拌下慢慢滴入有机溶剂B中，过滤，干燥得到维库溴铵或罗库溴铵精制品；

维库溴铵或罗库溴铵与酸的摩尔比为1:0.5—1:1.5。

维库溴铵或罗库溴铵与水的重量比为1:2-1:15。

酸式盐Ⅰ或Ⅱ制备过程（1）所用酸为有机酸，优选草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、苹果酸及琥珀酸的水溶液。

维库溴铵或罗库溴铵制备过程（2）所用的溶剂A为卤代烷烃，其中优选氯代烷烃，更优选为二氯甲烷，三氯甲烷。

维库溴铵或罗库溴铵与溶剂A的重量体积（g/ml）比1:5-1:75。

维库溴铵或罗库溴铵制备过程（2）所用的碱化试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液。

维库溴铵或罗库溴铵制备过程（2）所用的有机溶剂B为无水乙醚、乙酸乙酯。

维库溴铵或罗库溴铵与维库溴铵或罗库溴铵制备过程（2）所用的有机溶剂B的重量体积比（g/ml）为1:5-1:50。

本发明提供的一种维库溴铵和罗库溴铵的精制方法，具有以下有益效果：工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过一次成盐碱化的操作，而且经过该方法后，能使滴定含量99.8%左右，HPLC达到99.5%以上，显著提高了维库溴铵和罗库溴铵的纯度。并且避免了柱层析等复杂的操作，降低了生产成本，同时精制收率提高了13%以上，能显著提高生产效率，适合工业化生产。

下表为本发明方法与现有技术效果的比较

序号	名称	现有技术	精制收率	HPLC纯度
					1	罗库溴铵	US4894369	71.7%	——
2	罗库溴铵	US20050159398	——	98%
					3	罗库溴铵	CN100549024	——	≥98%
4	罗库溴铵	CN101125878	——	≥99%
					5	罗库溴铵	本发明	≥85%	≥99.5%
6	维库溴铵	CN102603850	——	98%
					7	维库溴铵	本发明	≥85%	≥99.5%

具体实施方式

下面的实例对本发明进行具体阐述。

实施例1

将64g维库溴铵、120ml水、含4.5g草酸混合，得维库溴铵草酸盐水溶液。

将维库溴铵草酸盐水溶液用300ml二氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向维库溴铵草酸盐水溶液中加入碱中和至pH10，然后用250ml二氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入640ml无水乙醚中，过滤，干燥得维库溴铵55.06g。精制收率86%，HPLC纯度99.6%。

实施例2

将64g维库溴铵、120ml水、含13.5g草酸混合，得维库溴铵草酸盐水溶液。

将维库溴铵草酸盐水溶液用300ml二氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向维库溴铵甲磺酸盐水溶液中加入碱中和至pH10，然后用250ml二氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入640ml无水乙醚中，过滤，干燥得维库溴铵54.5g。精制收率85%，HPLC纯度99.5%。

实施例3

将64g维库溴铵、120ml水、含9g草酸混合，得维库溴铵草酸盐水溶液。

将维库溴铵草酸盐水溶液用300ml二氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向维库溴铵草酸盐水溶液中加入碱中和至pH10，然后用250ml二氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入640ml无水乙醚中，过滤，干燥得维库溴铵56.33g。精制收率88%，HPLC纯度99.7%。

实施例4

将64g维库溴铵、120ml水、含15g酒石酸混合，得维库溴铵酒石酸盐水溶液。

将维库溴铵酒石酸盐水溶液用300ml二氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向维库溴铵酒石酸盐水溶液中加入碱中和至pH10，然后用250ml二氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入640ml无水乙醚中，过滤，干燥得维库溴铵55.05g。精制收率86%，HPLC纯度99.5%。

实施例5

将10g罗库溴铵、120ml水、含0.8g草酸的水溶液混合，得罗库溴铵草酸盐水溶液。

将罗库溴铵草酸盐水溶液用300ml二氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向罗库溴铵草酸盐水溶液中加入碱中和至pH11，然后用360ml二氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入350ml无水乙醚中，过滤，干燥得罗库溴铵8.8g。精制收率88%，HPLC纯度99.6%。

实施例6

将10g罗库溴铵、120ml水、含1.0g马来酸的水溶液混合，得罗库溴铵马来酸盐水溶液。

将罗库溴铵马来酸盐水溶液用360ml三氯甲烷洗涤，每次120ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向罗库溴铵马来酸盐水溶液中加入碱中和至pH10，然后用360ml三氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并三氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入250ml乙酸乙酯中，过滤，干燥得罗库溴铵8.6g。精制收率86%，HPLC纯度99.5%。

实施例7

将10g罗库溴铵、120ml水、含1.0g琥珀酸的水溶液混合，得罗库溴铵琥珀酸盐水溶液。

将罗库溴铵琥珀酸盐水溶液用300ml三氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向罗库溴铵琥珀酸盐水溶液中加入碱中和至pH10，然后用400ml三氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并三氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入400ml无水乙醚中，过滤，干燥得罗库溴铵8.7g。精制收率87%，HPLC纯度99.7%。

实施例8

将10g罗库溴铵、120ml水、含2.5g苯磺酸的水溶液混合，得罗库溴铵苯磺酸盐水溶液。

将罗库溴铵苯磺酸盐水溶液用300ml二氯甲烷，每次100ml，共洗涤3次，洗涤完毕，向罗库溴铵苯磺酸盐水溶液中加入碱中和至pH9，然后用400ml二氯甲烷提取碱化水溶液，收集合并二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入500ml无水乙醚中，过滤，干燥得罗库溴铵8.7g。精制收率87%，HPLC纯度99.5%。

Claims

1.一种维库溴铵或罗库溴铵的精制方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将具有以下结构的维库溴铵或罗库溴铵与水、酸混合，得到维库溴铵酸式盐Ⅰ或罗库溴铵酸式盐Ⅱ的水溶液；

(2)将酸式盐Ⅰ或Ⅱ的水溶液用溶剂A洗涤，然后将水溶液碱化，再用溶剂A萃取碱化后的水溶液，将收集的萃取溶剂A干燥，过滤，浓缩至小体积，搅拌下慢慢滴入有机溶剂B中，过滤，干燥得到维库溴铵或罗库溴铵精制品；步骤(2)所用的碱化试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液；步骤(1)所用酸为草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸的水溶液；维库溴铵或罗库溴铵与酸的摩尔比为1:0.5～1:1.5；步骤(2)所用的溶剂A为卤代烷烃；步骤(2)所用的有机溶剂B为无水乙醚、乙酸乙酯；维库溴铵或罗库溴铵与溶剂A的重量体积(g/ml)比为1:5-1:75；维库溴铵或罗库溴铵与步骤(2)所用的有机溶剂B的重量体积比(g/ml)为1:5-1:50。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，维库溴铵或罗库溴铵与水的重量比为1:2～1:15。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)所用的溶剂A为氯代烷烃。

4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，其中氯代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷。