CN107129474B - 氨基糖类化合物、及其制备方法和用途 - Google Patents

氨基糖类化合物、及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如式I所示氨基糖类化合物，并公开了该类氨基糖化合物的制备方法，以及使用该类氨基糖化合物制备式A所示化合物的用途。
Figure DDA0000931300340000011

Description

氨基糖类化合物、及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一类氨基糖类化合物和该氨基糖类化合物的制备方法，以及使用该氨基糖类化合物制备用于治疗2型糖尿病药物的用途。
背景技术
糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病征为“三多一少”，即多饮、多食、多尿、体重减轻。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。
伏格列波糖是最早由日本武田公司开发的口服降血糖药，1994年首次以商品名Basen在日本上市。随后，于1999年在中国上市，是继阿卡波糖的又一种新的α-葡萄糖苷酶抑制剂。口服后可以在碳水化合物消化的最后一步抑制双糖降解为单糖，使D-葡萄糖的形成减少，从而起到餐后抑制血糖升高的作用，用于治疗糖尿病，尤其是治疗2型糖尿病。与阿卡波糖相比较而言，伏格列波糖有一系列的优势：首先，伏格列波糖活性高，用药剂量小，而且对α-葡萄糖苷酶的选择性较高，肠道副作用较低；其次，它的作用机理是延缓葡萄糖的生成和吸收，降糖作用更加平稳，不刺激胰岛素的分泌，因此餐后无高胰岛素血症的出现，不易出现低血糖现象；且单独使用或和其他降糖药物联合使用同样有效，联合用药时还能使服药与降糖作用更加同步。
Figure BDA0000931300320000021
伏格列波糖(式A)的合成通常有两种方式：一是由葡萄糖经过十几步化学反应制备得到，收率低，所用危险性化工原料多，污染大，收率低，很难工业化生产(见合成路线1)。
Figure BDA0000931300320000022
二是由发酵法制备得到井冈霉烯胺(式IIa化合物)，再经过五步化学合成，以59％总收率制备得到伏格列波糖(见合成路线2)。该方法虽然路线相对较短，但其不足之处在于：操作繁琐，副产物较多；使用高危试剂，比如氯甲酸苄酯、溴等，工业化生产也有比较大的难度。
Figure BDA0000931300320000023
Figure BDA0000931300320000031
中国专利CN1683320(见合成路线3)，将井冈霉烯胺乙酰化保护后，选择性环氧化再脱除乙酰基保护，以54％收率制得井冈霉醇胺。Ji等人(Tetrahedron 69(2013)7031-7037)采用该环氧化合成策略，进行环氧还原开环反应时，未能有效直接制备井冈霉醇胺，而是采用将乙酰化保护的井冈霉烯胺，经环氧化、溴化开环还原脱溴，再脱保护间接制备得到井冈霉醇胺，最后与1,3-二羟基丙酮发生还原胺化反应，以总收率61％制得伏格列波糖(见合成路线4)。上述合成方法，均需对羟基进行保护和脱保护，步骤长，操作繁琐，成本高，且后者合成步骤没有缩短，反而在开环步骤中需要溴化开环和还原脱溴两步反应才能进行，因此，步骤没有得到简化，依然很难放大生产。
Figure BDA0000931300320000032
Figure BDA0000931300320000041
因此，本领域特别需要将合成路线简化，缩短合成步骤，降低成本，去除不必要的高危试剂，以便能够工业化放大生产制备高纯度的伏格列波糖。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种如式I所示化合物。
Figure BDA0000931300320000042
其中R1为H或-CH(CH2OH)2。
具体的，当R1为H，所述化合物为式Ia，其化学名称为(1S,2S,3R,4S,5R,6R)-5-氨基-1-羟甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2,3,4-三醇。
Figure BDA0000931300320000043
当R1为-CH(CH2OH)2，所述化合物为式Ib，其化学名称为(1R,2S,3R,4S,5R,6R)-5-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-1-(羟甲基)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2,3,4-三醇。
Figure BDA0000931300320000051
本发明的另一个目的是提供所述式I化合物的制备方法。
发明人通过研究后意外地发现，使用已实现工业化生产的井冈霉烯胺可经一步或两步方便高效地制备如式I所示化合物。具体的，将式II化合物置于极性溶剂中，加入酸，使其氨基原位酸化形成季铵盐，然后与过氧化物进行氧化反应，生成环氧化中间体，即式I化合物。
Figure BDA0000931300320000052
当R1为H，所述化合物结构如式IIa所示；当R1为-CH(CH2OH)2，所述化合物结构如式IIb所示。
Figure BDA0000931300320000053
具体的制备方法可由以下两条路线进行：
式Ia的合成：由井冈霉烯胺(式IIa化合物)为原料，进行环氧化得到如式Ia所示化合物。
Figure BDA0000931300320000061
式Ib的合成：由井冈霉烯胺(式IIa化合物)为原料，先与1,3-二羟基丙酮发生还原胺化反应，再进行环氧化得到如式Ia所示化合物。
Figure BDA0000931300320000062
本发明提供的式I化合物的制备方法为：将式II化合物置于极性溶剂中，然后加入酸，使氨基酸化形成季铵盐，再加入过氧化物反应，得式I化合物。优选的，在-20-80℃温度范围内加入过氧化物，加入过氧化物后反应0.5-72小时；
Figure BDA0000931300320000063
其中R1为H或者-CH(CH2OH)2。
在另一优选例中，在20-50℃温度范围内加入过氧化物，加入过氧化物反应24-62小时。
在另一优选例中，所述的极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、环己酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚和乙二醇二甲醚的任意一种或至少两种的混合物；更优的，选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇和乙醇。
所述的酸选自芳基磺酸、烷基磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸和磷酸中的任意一种或至少两种的混合物，优选芳基磺酸和烷基磺酸。所述的芳基磺酸优选自苯磺酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-氯苯磺酸、4-羟基苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸和2-萘磺酸中的任意一种或至少两种的混合物；更优的，选自苯磺酸、对甲苯磺酸和4-氯苯磺酸。所述的烷基磺酸优选自甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸中的任意一种或至少两种的混合物；更优的，选自甲磺酸和三氟甲磺酸。
所述的过氧化物选自二甲基过氧化酮、甲基三氟甲基过氧化酮、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢或其他有机过氧酸，优选间氯过氧苯甲酸、二甲基过氧化酮和甲基三氟甲基过氧化酮。
本发明的又一个目的是提供所述式I化合物的用途，用于制备伏格列波糖(式A化合物)。采用任选的下面两条路线：用金属复氢化合物由式Ib化合物进行还原开环得到如式A所示化合物(见路线一)；或用金属复氢化合物由式Ia化合物先进行还原开环，再与1,3-二羟基丙酮发生还原胺化反应，合成直接制备得到如式A所示化合物(见路线二)。
路线一：
Figure BDA0000931300320000071
路线二：
Figure BDA0000931300320000081
所述的金属复氢化合物选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、二异丙基氢化铝和三正丁基氢化锡中的任意一种或至少两种的混合物，优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化铝锂。
相关术语
如本文所用，“如式I所示化合物”、“式I所示的化合物”、“式I化合物”可以互换使用，均是指具有式I所示结构的化合物。
如本文所用，“如式II所示化合物”、“式II所示的化合物”、“式II化合物”可以互换使用，均是指具有式II所示结构的化合物。
如本文所用，“如式A所示化合物”、“式A所示的化合物”、“式A化合物”可以互换使用，均是指具有式A所示结构的化合物。
本发明的主要优点在于：
1、提供了式I所示化合物及式I所示化合物的制备方法，在制备式I时，可直接将式II所示化合物的氨基进行原位质子化，通过形成稳定的季铵盐形式来进行环内双键的不对称环氧化反应，这样不仅避免了氨基易被氧化所发生的副反应，同时季铵盐的质子可通过与过氧化物的环氧化过渡态形成氢键，有效地控制了环氧化反应的立体选择性，从而方便高效的制得式A所示化合物。
2、提供了由式I所示化合物制备式A所示化合物的方法，由式I所示化合物经还原开环，以60％总收率制得式A所示化合物，即伏格列波糖。本发明三步法合成策略与上述已报道的合成路线1和合成路线3(见对比例1)相比，收率明显提高，与合成路线2和合成路线4相比，收率相当，但操作更为简便，步骤缩短，成本低，且无需引入保护基团，节省了大量的纯化的工作，，大大降低了溶剂使用量，便于大规模生产。
附图说明
图1是式Ia化合物的核磁共振氢谱；
图2是式Ia化合物的核磁共振碳谱；
图3是式Ib化合物的核磁共振氢谱；
图4是式Ib化合物的核磁共振碳谱；
图5是式IIb化合物的核磁共振氢谱；及
图6是式IIb化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
对比例1
采用CN1683320A专利报道的合成路线制备伏格列波糖
五乙酰化IIa化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至吡啶(12mL)中，搅拌溶解。室温下滴加无水乙酸酐(65mL)，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩除去吡啶，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)进行分层，分出有机层，依次用2N HCl(100mL×2)和饱和NaHCO3(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得深黄色固体6.5g，收率74％。
五乙酰化Ia化合物的制备
将乙酰化保护的IIa(5.2g，0.012mol)和无水Na2HPO4(5.2g)加至CHCl3(100mL)中，室温搅拌下缓慢滴加含有间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(2.4g，0.014mol)的CHCl3(80mL)，滴毕，室温搅拌30min后，加热回流(62℃)10h。冷至0℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用CHCl3(50mL)洗涤，合并有机相，依次用20％Na2S2O3(80mL)、饱和NaHCO3(40mL×2)和饱和NaCl(40mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后，再加热回流1h，蒸除溶剂，得类白色固体4.6g，收率85％。
式III所示化合物的制备
将乙酰化保护的Ia(3.0g，0.0075mol)加至无水乙醇(100mL)中，搅拌溶解，冷至0℃，滴加含有NaBH4(3.0g，0.06mol)的3N NaOH(100mL)，滴毕，0℃反应1h后，升至25℃反应3h。反应液用2N HCl调pH＝7.0，减压蒸出溶剂，残留物加入甲醇(300mL)，0℃搅拌15min后，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后用Dowex1×2树脂进行分离，用水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到类白色固体III 0.34g，收率24％。
由III所示化合物制备伏格列波糖
将III(0.2g，0.001mmol)加至DMF(8mL)中，搅拌溶解后，依次加入1,3-二羟基丙酮(0.3g，0.03mmol)、2N HCl(0.15mL)及NaBH3CN(0.22g，0.004mol)，60℃反应24h后，冷至室温，加入水(3mL)，用2N HCl调PH＝4.0，搅拌30min，加入1N NaOH调PH＝7.0，减压蒸除溶剂，过UBK树脂，依次用水、2N氨水洗脱，，收集洗脱液浓缩，收集洗脱液浓缩，再过CG50分离，水:乙醇(6:4)洗脱，收集洗脱液浓缩后，经Dowex1×2脱色，得白色粉末伏格列波糖0.24g，收率85％。
实施例1
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至DMF(18mL)中，冷至0℃，加入对甲苯磺酸(4.3g，0.025mol)，加毕，自然升至室温，搅拌5h，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(6.0g，0.035mol)，40℃反应48h。冷却0℃，加入Me2S(2.6mL，0.035mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia2.9g，收率68％。
实施例2
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至甲醇(30mL)中，冷至0℃，加入对氯苯磺酸(4.8g，0.025mol)，加毕，室温搅拌3h，加入甲基三氟甲基过氧化酮(TFDO)(5.9g，0.046mol)，室温反应48h。冷却0℃，加入Me2S(3.4mL，0.046mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia 2.7g，收率62％。
实施例3
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至甲醇(30mL)中，冷至0℃，加入对甲苯磺酸(4.3g，0.025mol)，加毕，自然升至室温，搅拌5h，加入二甲基过氧化酮(DMDO)(3.4g，0.046mol)，50℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(3.4mL，0.046mol)，搅拌1h后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia 3.0g，收率69％。
实施例4
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至DMF和乙腈的混合溶液(24mL，DMF：乙腈＝1:1)中，冷至0℃，加入对甲苯磺酸(4.3g，0.025mol)，加毕，自然升至室温，搅拌5h，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(6.0g，0.035mol)，40℃反应48h。冷却0℃，加入Me2S(3.4mL，0.046mol)，搅拌1h后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia 3.2g，收率71％。
实施例5
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至DMF(18mL)中，冷至0℃，加入甲磺酸(1.6mL，0.025mol)，加毕，自然升至室温，搅拌2h，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(6.0g，0.035mol)，40℃反应36h。冷却0℃，加入Me2S(2.6mL，0.035mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia2.4g，收率56％。
实施例6
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至甲醇和乙腈的混合溶液(30mL，甲醇:乙腈＝1:1)中，冷至0℃，加入对氯苯磺酸(4.8g，0.025mol)，加毕，室温搅拌3h，加入甲基三氟甲基过氧化酮(TFDO)(5.9g，0.046mol)，室温反应48h。冷却0℃，加入Me2S(3.4mL，0.046mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia 2.8g，收率65％。
实施例7
式Ia所示化合物的制备
将原料IIa(4.0g，0.023mol)加至甲醇和乙腈(30mL，甲醇:乙腈＝1:1)中，搅拌均匀，加入甲磺酸(1.6mL，0.025mol)，加毕，室温搅拌3h，加入甲基三氟甲基过氧化酮(TFDO)(6.0g，0.047mol)，室温反应48h。冷却0℃，加入Me2S(3.4mL，0.046mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌5h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ia 2.1g，收率48％。
实施例8
式Ib所示化合物的制备
将原料IIa(3.6g，0.021mmol)加至DMF(35mL)中，搅拌溶解后，依次加入1,3-二羟基丙酮(5.6g，0.062mmol)、2N HCl(2.7mL)及NaBH3CN(4.5g，0.072mol)，60℃反应24h后，冷至室温，加入水(30mL)，用2N HCl调PH＝4.0，搅拌30min，加入1N NaOH调PH＝7.0，减压蒸除溶剂，过UBK树脂，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到浅棕色油状物IIb(4.3g)，直接投入到下一步。
将IIb(4.0g)加至DMF(18mL)中，冷至0℃，加入对甲苯磺酸(3.1g，0.018mol)，加毕，自然升至室温，搅拌3h，加入间氯过氧苯甲酸(3.8g，0.022mol)，40℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(1.75mL，0.024mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 3.4g，以IIa计算二步收率61％。
实施例9
式Ib所示化合物的制备
将实施例5中制备得到的IIb(4.0g)加至二甲亚砜(20mL)中，冷至0℃，加入苯磺酸(3.2g，0.017mol)，加毕，室温搅拌3h，加入甲基三氟甲基过氧化酮(4.1g，0.032mol)，室温反应62h。冷却0℃，加入Me2S(2.3mL，0.032mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 3.1g，以IIa计算二步收率56％。
实施例10
式Ib所示化合物的制备
将实施例6中制备得到的IIb(4.0g)加至甲醇(25mL)中，冷至0℃，加入对甲苯磺酸(2.9g，0.017mol)，加毕，自然升至室温搅拌3h，加入二甲基过氧化酮(2.4g，0.032mol)，50℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(2.3mL，0.032mol)，搅拌1h后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 3.5g，以IIa计算二步收率63％。
实施例11
式Ib所示化合物的制备
将实施例6中制备得到的IIb(4.0g)加至DMF和乙腈的混合溶液(24mL，DMF:乙腈＝1:1)中，冷至0℃，加入对甲苯磺酸(3.1g，0.018mol)，加毕，自然升至室温，搅拌3h，加入间氯过氧苯甲酸(3.8g，0.022mol)，40℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(1.75mL，0.024mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 3.9g，以IIa计算二步收率70％。
实施例12
式Ib所示化合物的制备
将实施例6中制备得到的IIb(4.0g)加至DMF和丙酮的混合溶剂(30mL，DMF:丙酮＝3:1)中，冷至0℃，加入甲磺酸(1.1mL，0.017mol)，加毕，自然升至室温搅拌2h，加入间氯过氧苯甲酸(3.8g，0.022mol)，40℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(2.3mL，0.032mol)，搅拌1h后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 2.4g，以IIa计算二步收率43％。
实施例13
式Ib所示化合物的制备
将实施例6中制备得到的IIb(4.0g)加至甲醇(25mL)中，冷至0℃，加入三氟乙酸(1.2mL，0.017mol)，加毕，自然升至室温搅拌2h，加入二甲基过氧化酮(2.4g，0.032mol)，50℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(2.3mL，0.032mol)，搅拌1h后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 2.2g，以IIa计算二步收率40％。
实施例14
式Ib所示化合物的制备
将实施例6中制备得到的IIb(4.0g)加至DMF和乙腈的混合溶液(24mL，DMF:乙腈＝1:1)中，冷至0℃，加入1-萘磺酸(3.5g，0.017mol)，加毕，自然升至室温，搅拌4h，加入间氯过氧苯甲酸(3.8g，0.022mol)，40℃反应24h。冷却0℃，加入Me2S(1.75mL，0.024mol)，搅拌30min后，加入Na2CO3(5.0g，47.2mmol)及MgSO4(5.0g，41.5mmol)，室温搅拌3h，抽滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压蒸出溶剂，然后用UBK树脂进行分离，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到化合物Ib 3.9g，以IIa计算二步收率70％。
实施例15式Ia所示化合物制备伏格列波糖
将Ia(1.1g，0.006mol)加至DMF(12mL)和甲醇(12mL)中，搅拌溶解后，冷至0℃，分批加入NaBH4(1.8g，0.048mol)，加毕，50℃反应24h，降至室温，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤，滤液用1N HOAc调pH＝7.0，减压浓缩得棕色油状物，过UBK树脂，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，得到类白色固体III(0.95g)，直接投入到下一步。
将III(0.95g，0.005mmol)加至DMF(35mL)中，搅拌溶解后，依次加入1,3-二羟基丙酮(1.4g，0.015mmol)、2N HCl(0.7mL)及NaBH3CN(1.1g，0.018mol)，60℃反应24h后，冷至室温，加入水(10mL)，用2N HCl调PH＝4.0，搅拌30min，加入1N NaOH调PH＝7.0，减压蒸除溶剂，过UBK树脂，依次用水、2N氨水洗脱，，收集洗脱液浓缩，收集洗脱液浓缩，再过CG50分离，水:乙醇(6:4)洗脱，收集洗脱液浓缩后，经Dowex1×2脱色，得白色粉末伏格列波糖0.8g，二步收率50％。
实施例16
由式Ib所示化合物制备伏格列波糖
将Ib(1.6g，0.006mol)加至DMF(12mL)和甲醇(12mL)中，搅拌溶解后，冷至0℃，分批加入NaBH4(1.8g，0.048mol)，加毕，50℃反应24h，降至室温，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤，滤液用1N HOAc调pH＝7.0，减压浓缩得棕色油状物，过UBK树脂，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，再过CG50分离，水:乙醇(6:4)洗脱，收集洗脱液浓缩后，经Dowex1×2脱色，得白色粉末伏格列波糖1.26g，收率80％。
实施例17
由式Ib所示化合物制备伏格列波糖
将Ib(1.6g，0.006mol)加至DMF(12mL)和甲醇(12mL)中，搅拌溶解后，冷至0℃，分批加入LiAlH4(1.5g，0.04mol)，加毕，室温反应24h，降至室温，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤，滤液用1N HOAc调pH＝7.0，减压浓缩得棕色油状物，过UBK树脂，依次用水、2N氨水洗脱，收集洗脱液浓缩，再过CG50分离，水:乙醇(6:4)洗脱，收集洗脱液浓缩后，经Dowex1×2脱色，得白色粉末伏格列波糖1.17g，收率74％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (20)

1.一种氨基糖类化合物，其特征在于：结构如式I所示：
Figure FDA0002690056470000011
其中，R1为-CH(CH2OH)2；
所述式I化合物由以下步骤制备得到：
步骤一、将式II化合物置于极性溶剂中，然后加入酸，搅拌反应使氨基酸化形成季铵盐，得反应液一；
Figure FDA0002690056470000012
其中R1为-CH(CH2OH)2，
步骤二、向反应液一中加入过氧化物反应，得到式I所示的化合物。
2.一种如权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将式II化合物置于极性溶剂中，然后加入酸，搅拌反应使氨基酸化形成季铵盐，得反应液一；
Figure FDA0002690056470000013
其中R1为-CH(CH2OH)2，
步骤二、向反应液一中加入过氧化物反应，得到式I所示的化合物。
3.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，在-20℃～80℃温度范围内加入过氧化物。
4.一种如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，在20-50℃温度范围内加入过氧化物。
5.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，加入过氧化物后反应0.5-72小时。
6.一种如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，加入过氧化物后反应24-48小时。
7.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、环己酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚和乙二醇二甲醚中的任意一种或至少两种的混合物。
8.一种如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙腈、甲醇和乙醇。
9.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自芳基磺酸、烷基磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸和磷酸中的任意一种或至少两种的混合物。
10.一种如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自芳基磺酸和烷基磺酸。
11.一种如权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述的芳基磺酸选自苯磺酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-氯苯磺酸、4-羟基苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸和2-萘磺酸中的任意一种或至少两种的混合物。
12.一种如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的芳基磺酸选自苯磺酸、对甲苯磺酸和4-氯苯磺酸。
13.一种如权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述的烷基磺酸选自甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸中的任意一种或至少两种的混合物。
14.一种如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的烷基磺酸选自甲磺酸和三氟甲磺酸。
15.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的过氧化物选自二甲基过氧化酮、甲基三氟甲基过氧化酮、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或其他有机过氧酸。
16.一种如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述的过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、二甲基过氧化酮和甲基三氟甲基过氧化酮。
17.如权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于制备式A化合物：
Figure FDA0002690056470000031
所述反应路线为：
Figure FDA0002690056470000041
18.一种制备式A化合物的方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：
用金属复氢化合物将式I化合物进行氢解还原反应获得A；
Figure FDA0002690056470000042
其中R1为-CH(CH2OH)2。
19.一种如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的金属复氢化合物选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、二异丙基氢化铝和三正丁基氢化锡的任意一种或至少两种的混合物。
20.一种如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的金属复氢化合物选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化铝锂。
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