CN109134280B - 一种用于制备伏格列波糖的方法及相应的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备伏格列波糖的新的中间体及其制备方法，具体地，本发明的中间体如式II所示。且本发明的中间体由式I化合物与过氧化物反应制得，此外，本发明的中间体能够水解得到井冈霉醇胺，进一步合成伏格列波糖。该方法简单，环境友好，且收率高。

Description

一种用于制备伏格列波糖的方法及相应的中间体
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种伏格列波糖的制备方法及相应的中间体。
背景技术
伏格列波糖(Voglibose)化学名为：(+)-1-L-[1(OH),2,45/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙级]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇。结构式如下：
Figure BDA0001847432980000011
伏格列波糖由井冈霉醇胺合成
Figure BDA0001847432980000012
Cabohydrate Research 1985,V140,185p报道了井冈霉胺为原料制备井冈霉醇胺的方法：
Figure BDA0001847432980000013
由中间体(I)合成井冈霉醇胺的过程中，用到有毒试剂溴，溴比重大且易挥发，操作不易，操作中易泄漏，污染环境，且方法复杂、收率低。
综上所述，本领域迫切需要开发一种不使用有毒试剂、操作简单、方法简便且收率高的新的由中间体I制备伏格列波糖的方法。
发明内容
本发明的目的就是一种不使用有毒试剂、操作简单、方法简便且收率高的新的由中间体I制备伏格列波糖的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种伏格列波糖的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(1)
Figure BDA0001847432980000021
在第一溶剂中，在过氧化物存在下，使式I化合物发生双键环氧化反应，从而得到如式II所示的中间体；
(2)
Figure BDA0001847432980000022
在第二溶剂中，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺；和
(3)
Figure BDA0001847432980000023
在第三溶剂中，使井冈霉醇胺与1，3-二羟基丙酮进行反应，从而得到伏格列波糖；
其中，
R1为苄基、对硝基苄基或叔丁基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧化物为过氧化氢、过氧酸，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧酸为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧化物选自下组：过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂为卤代烃类溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，式I化合物与过氧化物的摩尔比为1:1～1:4。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述双键环氧化反应的反应时间为5-20小时。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述双键环氧化反应的反应温度为20℃-80℃。
在另一优选例中，步骤(1)还包括用于分离和/或提纯所述中间体的后处理步骤。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自：水、醚类溶剂、酮类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述醚类溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂为水与醚类溶剂的组合，或者水与酮类溶剂的组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂中，醚类溶剂与水的体积比为1:(1～3)；优选地，为1:2。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂中，酮类溶剂与水的体积比为1:(1～3)；优选地，为1:2。
在另一优选例中，当R2各自独立地为乙酰基或苯甲酰基时，步骤(2)为
Figure BDA0001847432980000041
(2a)在第二溶剂中，在碱的存在下，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺。
在另一优选例中，步骤(2a)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2a)中，所述中间体与所述碱的摩尔比为1:(3～6)。
在另一优选例中，步骤(2a)中，所述水解开环反应的反应时间为2～10小时；优选地，为2～5小时。
在另一优选例中，步骤(2a)中，所述水解开环反应的反应温度为20-120℃，优选60-100℃。
在另一优选例中，当R2各自独立地为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基时，步骤(2)包括步骤：
Figure BDA0001847432980000042
(2.1b)在第二溶剂中，在碱的存在下，使所述中间体发生水解开环反应，得到含式II-a化合物的反应混合物；和
(2.2b)向步骤(2.1b)得到的反应混合物中加入脱硅烷试剂，使式II-a化合物进行脱去反应，从而得到井冈霉醇胺。
在另一优选例中，步骤(2.1b)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2.2b)中，所述脱硅烷试剂为四丁基氟化胺、盐酸，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2.1b)中，所述中间体与所述碱的摩尔比为1:(3～6)。
在另一优选例中，步骤(2.1b)中，所述水解开环反应的反应时间为2～10小时；优选地，为2～5小时。
在另一优选例中，步骤(2.1b)中，所述水解开环反应的反应温度为20-120℃；更优选地，为60-100℃。
在另一优选例中，步骤(2.2b)中，式II-a化合物与所述脱硅烷试剂的摩尔比为1:(3～15)。
在另一优选例中，步骤(2.2b)中，所述脱去反应的反应温度为温度0℃-100℃；优选地，为20℃-50℃。
在另一优选例中，步骤(2.2b)中，所述脱去反应的反应时间为1～3小时。
在另一优选例中，步骤(2.2b)中，所述脱去反应在pH＜1的条件下进行。
在另一优选例中，步骤(2.2b)中，在向步骤(2.1b)得到的反应混合物中加入脱硅烷试剂前，还包括步骤：向所述反应混合物通入CO2(优选地，通入CO2至反应混合物的Ph为7-8)，并(过滤)除去混合物中固体。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，步骤(3)中，井冈霉醇胺与1，3-二羟基丙酮的摩尔比为1:(1.5～5)。
在另一优选例中，步骤(3)为在第三溶剂中，在盐酸和氰基硼氢化钠的存在下，井冈霉醇胺与1，3-二羟基丙酮进行对接反应从而得到伏格列波糖。
在另一优选例中，所述对接反应的反应温度为20～30℃。
在另一优选例中，所述对接反应的反应时间为10～30小时。
本发明的第二方面提供了一种用于合成井冈霉醇胺或伏格列波糖的中间体，所述中间体如式II所示，
Figure BDA0001847432980000051
其中，
R1为苄基、对硝基苄基或叔丁基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
本发明的第三方面提供了一种如第二方面所述的中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：
Figure BDA0001847432980000061
在第一溶剂中，使如式I所示化合物与过氧化物进行反应，从而得到所述中间体；其中，
R1为苄基、对硝基苄基或叔丁基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
在另一优选例中，中间体的制备方法的反应条件同第一方面所述制备方法步骤(1)中条件。
本发明的第四方面提供了一种如第二方面所述的中间体的用途，用于合成井冈霉醇胺或伏格列波糖。
本发明的第五方面提供了一种由如第二方面所述中间体制备井冈霉醇胺的方法，所述方法包括步骤：
Figure BDA0001847432980000062
R1和R2如上定义；
在第二溶剂中，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺。
在另一优选例中，由所述中间体制备井冈霉醇胺的方法的反应条件同第一方面所述制备方法中相应步骤的条件。
本发明的第六方面提供了一种由如第二方面所述中间体制备伏格列波糖的方法，所述方法包括步骤：
Figure BDA0001847432980000071
R1和R2如上定义；
(i)在第二溶剂中，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺；和
(ii)在第三溶剂中，使井冈霉醇胺与1，3-二羟基丙酮进行反应，从而得到伏格列波糖。
在另一优选例中，由所述中间体制备伏格列波糖的方法中的反应条件同第一方面所述制备方法相应步骤的条件。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究。首次开发了一种以中间体I作为原料制备伏格列波糖的新路线，具体地，本发明通过使式I化合物间体与过氧化物反应制得环氧化合物中间体(如式II所示)，该中间体再经水解得到井冈霉醇胺，从而避免了使用有毒试剂，且以该路线制备伏格列波糖收率高。基于此完成了本发明。
用于合成伏格列波糖或井冈霉醇胺的中间体及其制备方法
本发明提供了一种用于合成伏格列波糖或井冈霉醇胺的关键中间体，所述中间体如式II所示，
Figure BDA0001847432980000072
其中，
R1为苄基、对硝基苄基或叔丁基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
本发明还提供了一种所述中间体(如式II所示)的合成方法，包括如下步骤：
Figure BDA0001847432980000081
通过使式I化合物与过氧化物反应，从而得到所述中间体。
优选地，所述过氧化物选自过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，或其他过氧酸如过氧乙酸等；
优选地，所述反应在第一溶剂中进行，且所用第一溶剂为能溶解式I化合物且不与过氧化物反应的溶剂；更优选地，所用的第一溶剂选自卤代烃类溶剂如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等。
优选地，式I化合物与过氧化物的摩尔比为1:1～1:4。
优选地，反应温度为40℃-80℃。反应时间5-20小时。
由如式II所示中间体合成井冈霉醇胺或伏格列波糖的方法
本发明还提供了一种合成井冈霉醇胺或伏格列波糖的方法，
Figure BDA0001847432980000082
本发明的中间体通过水解开环反应，并脱去保护基，从而得到井冈霉醇胺。
得到的井冈霉醇胺能够进一步与1,3-二羟基丙酮进行对接反应，从而得到伏格列波糖。
具体地，当R2各自独立地为乙酰基或苯甲酰基时，由所述中间体制备井冈霉醇胺的方法为：
Figure BDA0001847432980000091
在第二溶剂中，在碱存在下，使所述中间体发生水解开环反应(R1和R2保护基在一步反应中脱去)，从而得到井冈霉醇胺。
优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或其组合。
优选地，所述第二溶剂选自：水、水与醚类的混合溶剂如水与四氢呋喃的混合溶剂、水与二氧六环的混合溶剂，或者水与酮类的混合溶剂如水与丙酮的混合溶剂、水与丁酮的混合溶剂等。
优选地，反应温度选自20-120℃，更优选地，为60-100℃。
或者，当R2各自独立地为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基时,由所述中间体制备井冈霉醇胺的方法为：
Figure BDA0001847432980000092
在第二溶剂中，在碱存在下，使所述中间体发生水解开环反应并脱去了R1保护基，得到含式II-a化合物的反应体系；再向含式II-a化合物的反应体系加入脱硅烷试剂，使式II-a化合物发生脱去以进一步脱去R2保护基，从而得到井冈霉醇胺。
优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或其组合。
优选地，脱硅烷试剂选自四丁基氟化胺、盐酸或其组合。
优选地，第二溶剂反应溶剂选自水、水与醚类的混合溶剂如水与四氢呋喃的混合溶剂或水与二氧六环的混合溶剂，或者水与酮类的混合溶剂如水与丙酮的混合溶剂、水与丁酮的混合溶剂的混合溶剂等。
优选地，水解开环反应的反应温度为自20-120℃；更优选地，为60-100℃。
优选地，进一步脱去R2保护基的步骤为：
在水解开环反应结束后，向反应体系中加入四丁基氟化胺；或者向反应体系中加入盐酸使反应体系的pH＜1。
优选地，所述脱去反应的反应温度0℃-100℃，更优选地，为20℃-50℃.
优选地，由本发明中间体制备的井冈霉醇胺可以进一步与1，3-二羟基丙酮进行对接反应，从而得到伏格列波糖。
本发明是以中间体(I)为起始原料，通过与过氧化试剂反应，再水解开环脱去保基得到井冈霉醇胺，井冈霉醇胺用于伏格列波糖的合成。
Figure BDA0001847432980000101
其中R1为苄基，对硝基苄基，叔丁基。R2为乙酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二苯基硅基。
本发明的主要优点包括
(a)式I化合物作为原料的基础上，本发明的制备路线不使用有毒试剂溴，操作中无溴泄露，环境友好。
(b)本发明的方法步骤简单易行。
(c)本发明的方法收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
式I化合物可参照文献Cabohydrate Research 1985,V140,185p，或参照常州博海威医药科技有限公司公开的改进合成方法合成。
实施例1
如式II所示的中间体的制备：R1为苄基，R2为乙酰基，
式I化合物(32.8g)溶于750ml氯仿中，加入33.3g无水Na2HPO4，另取间氯过氧苯甲酸(19.4g,85％)溶于氯仿(400ml)中，然后20℃-25℃下间氯苯甲酸的氯仿溶液滴加到中间体I的氯仿溶液中，30分钟滴完，滴完后升温至至回流，回流6-8小时，反应完全，停止搅拌，冷却至室温，再在0℃下搅拌2h,过滤，用氯仿洗不溶物，然后依次用20％硫代硫酸钠洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物过硅胶柱，甲苯：乙酸乙酯(2:1)洗柱，得到产物30.7g,收率90.4％。
实施例2
如式II所示的中间体的制备：R1为苄基，R2为叔丁基二甲基硅基
式I化合物(24.8g)溶于350ml氯仿中，加入17.0g无水Na2HPO4,另取间氯过氧苯甲酸(10.0g,85％)溶于氯仿(200ml)中，然后20℃-25℃下间氯苯甲酸的氯仿溶液滴加到式I化合物的氯仿溶液中，30分钟滴完，滴完后升温至至回流，回流6-8小时，反应完全，停止搅拌，冷却至室温，再在0℃下搅拌2h,过滤，用氯仿洗不溶物，然后依次用20％硫代硫酸钠洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物过硅胶柱(500ml),收集产物，浓干得到无色油状物23.4g，收率92.1％。
实施例3
如式II所示的中间体的制备：R1为叔丁基，R2为乙酰基，
式I化合物(15.4g)溶于350ml氯仿中，加入17.0g无水Na2HPO4,另取间氯过氧苯甲酸(10.0g,85％)溶于氯仿(200ml)中，然后20℃-25℃下间氯苯甲酸的氯仿溶液滴加到式I化合物的氯仿溶液中，30分钟滴完，滴完后升温至至回流，回流6-8小时，反应完全，停止搅拌，冷却至室温，再在0℃下搅拌2h,过滤，用氯仿洗不溶物，然后依次用20％硫代硫酸钠洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物过硅胶柱(500ml),收集产物，浓干得到无色油状物13.8g，收率86.3％。
实施例4
井冈霉醇胺的制备：R1为苄基，R2乙酰基
将如式II所示的中间体(30.7g)加入反应瓶中，加入THF200ml，加入水400ml,再加入八水氢氧化钡(89.3g),搅拌下升温至回流，回流3小时后，蒸去THF，冷却至室温，加水至约400ml,通入二氧化碳气体，通至pH7-8,过滤，滤液上CG-50树脂(NH4 +,600ml)柱,纯水洗，再用0.5M氨水洗下产物，浓缩至约60ml,再过DOWEX 1X2树脂(OH-,600ml),水洗，收集含产物部分，浓干，用甲醇溶解后浓干得到白色晶体12.9g,收率94.5％。
实施例5
井冈霉醇胺的制备：R1为苄基，R2为叔丁基二甲基硅基
将如式II所示的中间体(31.9g)加入反应瓶中，加入THF320ml，加入水640ml，再加入八水氢氧化钡(31.6g),搅拌下升温至回流，回流3小时后，冷却至室温，通入二氧化碳气体，通至pH7-8,过滤，滤液加盐酸60ml,室温下搅拌2小时，浓缩，残余物溶于50ml水，调节pH6.0-6.5，上CG-50树脂(NH4 +,500ml)柱,纯水洗，再用0.5M氨水洗下产物，浓缩至约40ml,再过DOWEX 1X2树脂(OH-,500ml),水洗，收集含产物部分，浓干，用甲醇带干后得到白色晶体8.6g,收率89.0％。
实施例6
井冈霉醇胺的制备：R1为叔丁基，R2为乙酰基
将如式II所示的中间体(20.3g)加入反应瓶中，加入THF200ml，加入水400ml,再加入八水氢氧化钡(63.0g),搅拌下升温至回流，回流3小时后，蒸去THF，冷却至室温，通入二氧化碳气体，通至pH7-8,过滤，滤液上CG-50树脂(NH4 +,500ml)柱,纯水洗，再用0.5M氨水洗下产物，浓缩至约60ml,再过DOWEX 1X2树脂(OH-,500ml),水洗，收集含产物部分，浓干，用甲醇带干后得到白色晶体9.2g,收率95.3％。1H-NMR(D2O)δ1.83(dd,1H,J3.8,15.5Hz),2.05(dd,3H,J5.3,15.5Hz)3.4-3.6(1H),3.53(d,1H,J10Hz),3.62(2H),3.72(dd,1H,J4.2,10Hz),3.90(t,1H,J10Hz)
实施例7
伏格列波糖的制备
将由实施例4制得的井冈霉醇胺(3.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺75ml中，加入1，3-二羟基丙酮(5.1g)，再加入2M盐酸2.3ml，室温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(4.0g),室温搅拌16小时。浓缩反应液，残余物加入水(150ml)中，调节pH酸性，冰浴搅拌1小时，过DOWEX 50WX8(H+，100ml)柱，上完后，水洗，再2mol/L氨水洗下产物，浓缩至约30ml,活性炭脱色，滤液浓干得到油状物，在乙醇带干得到3.5g白色固体，乙醇：水＝7.5：1混合溶剂结晶，得到3.0g白色晶体。1H-NMR(D2O)δ:1.55(1H,dd,J2.1,15Hz)2.10(1H,dd,J2.7,15Hz)2.9(1H,m)3.40-3.55(2H,m)3.59(2H,m)3.64-3.80(5H,m)3.88(1H,t,J9.6Hz)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种伏格列波糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)
Figure FDA0003187729960000011
在第一溶剂中，在过氧化物存在下，使式I化合物发生双键环氧化反应，从而得到如式II所示的中间体；
其中，所述过氧化物为间氯过氧苯甲酸；
(2)
Figure FDA0003187729960000012
在第二溶剂中，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺；
并且，
当R2各自独立地为乙酰基或苯甲酰基时，步骤(2)为
(2a)
Figure FDA0003187729960000013
在第二溶剂中，在碱的存在下，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺；
当R2各自独立地为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基时，步骤(2)包括步骤：
Figure FDA0003187729960000014
(2.1b)在第二溶剂中，在碱的存在下，使所述中间体发生水解开环反应，得到含式II-a化合物的反应混合物；和
(2.2b)向步骤(2.1b)得到的反应混合物中加入脱硅烷试剂，使式II-a化合物进行脱去反应，从而得到井冈霉醇胺；
和
(3)
Figure FDA0003187729960000021
在第三溶剂中，使井冈霉醇胺与1，3-二羟基丙酮进行对接反应，从而得到伏格列波糖；
其中，
R1为苄基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，R2为乙酰基；
并且，步骤(2)为
(2a)
Figure FDA0003187729960000022
在第二溶剂中，在碱的存在下，使所述中间体发生水解开环反应，从而得到井冈霉醇胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物与过氧化物的摩尔比为1:1～1:4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述双键环氧化反应的反应时间为5-20小时，和/或所述双键环氧化反应的反应温度为20℃-80℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2a)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或其组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂为水与醚类溶剂的组合，或者水与酮类溶剂的组合。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1b)中，所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，或其组合；和/或
步骤(2.2b)中，所述脱硅烷试剂为四丁基氟化胺、盐酸，或其组合。
8.一种用于合成井冈霉醇胺或伏格列波糖的中间体，其特征在于，所述中间体如式II所示，
Figure FDA0003187729960000031
其中，
R1为苄基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
9.一种如权利要求8所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
Figure FDA0003187729960000032
在第一溶剂中，使如式I所示化合物与过氧化物进行反应，从而得到所述中间体；其中，所述过氧化物为间氯过氧苯甲酸；
其中，
R1为苄基；
R2各自独立地选自下组：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。
10.一种如权利要求8所述的中间体的用途，其特征在于，用于合成井冈霉醇胺或伏格列波糖。
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