ITMI20081901A1 - Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem - Google Patents

Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem Download PDF

Info

Publication number
ITMI20081901A1
ITMI20081901A1 IT001901A ITMI20081901A ITMI20081901A1 IT MI20081901 A1 ITMI20081901 A1 IT MI20081901A1 IT 001901 A IT001901 A IT 001901A IT MI20081901 A ITMI20081901 A IT MI20081901A IT MI20081901 A1 ITMI20081901 A1 IT MI20081901A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
compounds
group
formula
aliphatic
chosen
Prior art date
Application number
IT001901A
Other languages
English (en)
Inventor
Michele Bassanini
Giovanni Fogliato
Mauro Freccero
Antonio Manca
Original Assignee
Acs Dobfar Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ITMI2008A001901A priority Critical patent/IT1391259B1/it
Application filed by Acs Dobfar Spa filed Critical Acs Dobfar Spa
Priority to KR1020107021810A priority patent/KR20110084369A/ko
Priority to MX2010010880A priority patent/MX2010010880A/es
Priority to PCT/EP2009/062754 priority patent/WO2010049233A1/en
Priority to JP2011532567A priority patent/JP2012506843A/ja
Priority to EP09783644A priority patent/EP2342183B1/en
Priority to RU2010142200/04A priority patent/RU2010142200A/ru
Priority to US12/933,756 priority patent/US8383661B2/en
Priority to CN2009801139451A priority patent/CN102015657A/zh
Priority to PT97836449T priority patent/PT2342183E/pt
Priority to CA2714958A priority patent/CA2714958A1/en
Priority to BRPI0909241-2A priority patent/BRPI0909241A2/pt
Priority to AU2009309889A priority patent/AU2009309889A1/en
Priority to ES09783644T priority patent/ES2401564T3/es
Publication of ITMI20081901A1 publication Critical patent/ITMI20081901A1/it
Priority to IL208308A priority patent/IL208308A0/en
Priority to ZA2010/06757A priority patent/ZA201006757B/en
Application granted granted Critical
Publication of IT1391259B1 publication Critical patent/IT1391259B1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Descrizione
La presente invenzione riguarda nuovi intermedi 1,3-imidazolidinici utili nelle sintesi stereoselettive di carbapenem, in particolare di 1βmetilcarbapenem.
I composti eterociclici di questa invenzione, sono rappresentati in formula (I),
in cui X Ã ̈ un alogeno scelto tra cloro, bromo e iodio, Y Ã ̈ scelto dal gruppo costituito da ossigeno, zolfo e NR5, dove R5 Ã ̈ (C1-C9)alifatico,
(C3-C9)aliciclico, (C3-C9)eterociclico, fenile, arile oppure eteroarile recante fino a tre sostituenti scelti tra gli alogeni, nitro gruppo,
(C1-C3)alcossili, E Ã ̈ scelto dal gruppo costituito da ossigeno e zolfo, R Ã ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, (C4-C9)alchili alifatici, (C3-C9)alchili aliciclici, 1-aloetil (-CH2X-CH3) solo quando E risulta uguale a ossigeno, arili, eteroarili, aril(C1-C3)alchili, eteroaril(C3-C3)alchili,
(C^-Cg)alchilossi alifatici, (C3-C9)alchilossi aliciclici, arilossi, eteroarilossi,
arii(C3-C3)alchilossi, eteroarilossi, eteroaril·(C3-C3)alchilossi, (C3-C9)alchiltio alifatici, (C3-C9) alchiltio aliciclici, ariltio, eteroariltio, arii (C1-C3)alchiltio, eteroariltio, eteroaril(C1-C3)alchiltio, mentre R^, R2, R3 ed R4 sono indipendentemente scelti dal gruppo costituito da idrogeno , metile, etile,
(C3-C9)alchili alifatici, (C3-C9)alchili aliciclici, eteroarili, eteroaril(C3-C3)alchili, arili, arii(C3-C3)alchili, eventualmente combinati tra loro per formare una struttura ofenilenica con l'anello 1,3-imidazolidinico, come struttura benzo[d]-2,3-diidro-lH-imidazolica, e, quando R1 Ã ̈ accoppiato con R2 e R3 Ã ̈ accoppiato con R4 si combinano insieme formando un gruppo alchilene oppure spirostrutture cicliche, come leganti dell'eterociclo 1,3-imidazolidinico.
I composti di formula (I), in quanto derivati di un acido 2-alopropionico (CH3-CHX-COOH in cui X ha il medesimo significato più sopra definito) sono impiegati per la sintesi stereoselettiva dell'intermedio avanzato di formula (II),
COOH
intermedio chiave chirale per la sintesi di diversi Ιβ-metilcarbapenem, dove G à ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno e dai gruppi protettivi per idrossili [tra quelli descritti in vari testi, come "Protective Groups in Organìc Synthesìs" (1981) (edito da John Wiley & Sons, New York, U.S.A.), "New Experimental Chemistry" ( "Shin-Jikken Kagaku Koza" in Giapponese) Voi. 14 (1978) (edito da Maruzen, Tokyo, Japan), "Chimica Organica Applicata" (autore Umberto Vaicavi, edito da CLUED, Milano, Italia, ISBN 88-7059-041-0) e nei riferimenti menzionati in questi tre testi] ovvero (C1-C4)alchili, metossimetile, metiltiometile, allile, propargile, metossietossimetile, (C1-C9)dialchilborile,
9-borabiciclonon-9-ile, 2,2,2-tricloroetossimetile, tetraidropiranile, etili sostituiti scelti tra 1-etossietile , 1-metil-l-metossietile, tricloroetile, quindi metili sostituiti con arili scelti tra fenilmetile, difenilmetile, trifenilmetile,
p-metossifenilmetile, o-nitrofenilmetile,
p-nitrofenilmetile, p-clorofenilmetile , difenilmetile, trifenilmetile, ed, inoltre, silili sostituiti scelti dal gruppo del trimetilsilile, trietilsilile, t-butildimetilsilile, t-butildifenilsilile, e, ancora, formiloile, (C1-C5)alcanoile,
(C1-C3)alcanoile alogenato, ariloili scelti tra benzoile, p-metilbenzoile, naftiloile, ed, inoltre, (C1-C4 )alcossicarbonili [preferibilmente scelti tra metossicarbonile, etossicarbonile, isobutossicarbonile ], etossicarbonili alogenati scelti tra 2-iodo-etossicarbonile e
2,2, 2-tricloroetossicarbonile ], (C3-C5)alchenilcarbonili [preferibilmente scelti tra allilossicarbonile, 3-metilallilossicarbonile] e arilmetossicarbonili [preferibilmente scelti tra fenilmetossìcarbonile, p-metossifenilmetossicarbonile, 2,4-dimetossifenilmetossicarbonile, o-ni--trofenilmetossicarbonile, p-nitrofenilmetossicarbonile ] .
I composti di formula (II) sono noti intermedi chirali chiave, caratterizzati da una definita stereochimica, per la sintesi di 1βmetilcarbapenem con attività antìmicrobica .
È noto che i composti di formula (II) sono stati sintetizzati con diverse strategie, in particolare, secondo quanto descritto e rivendicato nel brevetto EP232786B1, mediante derivati di un acido 2-alopropionico leganti eterocicli differenti da quelli descritti nella presente invenzione.
Analogamente a quanto descritto nel brevetto EP232786B1, anche i composti di formula (I) reagiscono come enolati di un derivato dell'acido 2-alopropionico con intermedi azetidinonici di formula (III),
OG
(III)
dove G ha il medesimo significato descritto per i composti di formula (II) mentre L à ̈ un legante nucleofugo scelto dal gruppo costituito da alogeni, formiloilossi , acetossi, (C2-C5)alchilcarbonilossi, (C3-C9)cicloalchilcarbonilossi, (C1-C5)acilossi scelti tra gli insaturi e gli alogenati in posizione vicinale al carbonile, arilcarbonilossi [preferibilmente scelti tra benzoilossi, p-metilbenzoilossi , p-metossibenzoilossi , p-clorobenzoilossi , p-nitrobenzoilossi ], (C1-C7)alchilsolfonilossi , arilsolfonilossi [preferibilmente scelti tra fenilsolfonilossi, p-clorofenìlsolfonilossi, p-metil fenilsolfonilossi], (C1-C7)alchilsolfonili , arilsolfonili [preferibilmente scelti tra fenilsolfonile, p-clorofenìlsolfonile, p-metilfenilsolfonile] , (C1-C7 )alchilsolfinili , arilsolfinili [preferibilmente scelti tra fenilsolfinile, p-clorofenilsolfinile, p-metilfenilsolfinile] , infine, (C1-C7)alchilsolfenili e arilsolfenili [scelti preferibilmente tra fenilsolfenile e p-clorofenilsolfenile] : la natura del nucleofugo L à ̈ funzionale alla condensazione fra la specie (I), attivata come enolato, e la specie (III) per l'ottenimento della nuova specie intermedia (Illb),
(lllb)
R1 R2
dove G, Y, E, R]_, R2, R3 ed R4 hanno i medesimi significati descritti per i composti (I) e (II), mentre R' Ã ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, (C4-C9)alchili alifatici, (C3-C9)alchili aliciclici, arili, eteroarili, arii (C3-C3)alchili, eteroaril (C1-C3)alchili, (Cq-Cg)alchilossi alifatici, (C3-Cg)alchilossi aliciclici, arilossi, eteroarilossi, aril (C3-C3)alchilossi, eteroarilossi, eteroaril (C4-C3)alchilossi, (C^-Cg)alchiltio alifatici, (C3-C9)alchiltio aliciclici, ariltio, eteroariltio, arii (C1-C3)alchiltio, eteroariltio, eteroaril(C1-C3)alchiltio.
I presenti inventori hanno sorprendentemente verificato, diversamente da guanto si evidenzia nell'arte nota in analoghe addizioni alla specie (III) di altri enolati generati da derivati dell'acido 2-alopropionico, che la specie intermedia (Illb) viene ottenuta stereoisomericamente pura, ovvero la formale addizione dell'enolato derivante dalla specie (I) sulla specie (III) à ̈ risultata totalmente stereospecifica e totalmente stereoselettiva, poiché la specie (IIIb) presenta quattro stereocentri contigui, individuabili con i comuni descrittori grafici di legame utilizzati nella relativa formula di struttura, ciascuno caratterizzato da un'univoca configurazione assoluta, esplicitata graficamente.
Nella formale addizione stereospecifica e, come già evidenziato, totalmente stereoselettiva, à ̈ prevista l'iniziale eliminazione della specie nucleofuga L, come HL, dalla specie azetidinonica (III), attraverso la formazione del corrispondente intermedio transiente azetinonico (IIIc),
OG
sul quale si addiziona stereospecif icamente l'enolato derivante dalla specie (I), con il meccanismo descritto nella review di Andrew H. Berks "Preparation of Two Pivotal Intermediates for thà ̈ Synthesis of Ιβ-Methyl Carbapenem Antibiotics" , Tetrahedron, (1996) 52(2) pagine 331-375: quindi, per quanto detto, la formazione della specie (Illb), risultante dalla formale addizione dell'enolato derivante dalla specie (I) sulla specie (III), con eliminazione della specie HL, avviene attraverso un meccanismo di eliminazioneaddizione .
I presenti inventori hanno, inoltre, sorprendentemente verificato che i composti (Ib) compresi nei composti di formula (I),
O Y o
(Ib)
R2 R3
dove E à ̈ uguale a ossigeno ed R à ̈ uguale ad 1-aloetile, hanno la peculiare caratteristica strutturale di comprendere due leganti uguali, ciascuno dei quali à ̈ in grado di localizzare, sul carbonio vicinale al carbonile, un carbanione di tipo enolato .
La specie (Ib) à ̈, quindi, una struttura eterociclica in grado di generare due carbanioni, comportandosi così da reagente bidentato; in particolare, questa caratteristica si à ̈ dimostrata sorprendentemente vantaggiosa quando à ̈ stato verificato che il primo carbanione formato su uno dei due leganti opera come base sulla specie (III) per formare l'intermedio reattivo (IIIc) e, successivamente, il secondo carbanione formato sull'altro legante à ̈ in grado di addizionarsi come nucleofilo alla specie (IIIc) appena formata, per l'ottenimento della spe eie (Illd)
R1 R2
compresa nei prodotti di formula (Illb).
Pertanto, per ottenere le specie stereoisomericamente pure (Illd), i composti (Ib) sono vantaggiosamente impiegati in quantità molari inferiori anche del 50% rispetto ad altri derivati eterociclici di un acido 2-alopropionico, fino a questo momento noti allo stato dell'arte, proprio perchà ̈ evidenziano caratteristiche di enolato doppio, ovvero bìfunzionale o "bidentato", come di seguito schematizzato,
Riduzione
(Ib) ENOLATO DOPPIO O "BIDENTATO" in grado di fungere tanto come base sull'azoto ammidico della specie (III) quanto come nucleofilo sull'intermedio reattivo transiente (IIIc) così formato, secondo il seguente schema.
(llld)
Un qualunque altro enolato monofunzionale ("monodentato"), come tutti quelli finora noti allo stato dell'arte, viene comunemente impiegato in largo eccesso poiché à ̈ necessario che operi inizialmente come base per ottenere la specie (IIIc) e, successivamente, come nucleofilo per ottenere il prodotto di addizione; infatti, come risulta dagli esempi sperimentali del brevetto europeo EP232786B1, le rese più alte vengono raggiunte con l'impiego di almeno due equivalenti molari del derivato eterocielico scelto dell'acido 2-alopropionico rispetto alla specie (III) reagente.
La specie (Illb) viene quindi trasformata direttamente nella specie (II) per trattamento con perossido d'idrogeno in presenza di un idrossido di metallo alcalino e con aggiunta finale di una specie riducente, preferibilmente sodio solfito.
Alternativamente alla trasformazione diretta di cui sopra, la specie (Illb) viene trasformata nella specie (Ille),
OG
(IHe)
dove G ha il medesimo significato definito per i composti di formula (Illb), mentre E]_ à ̈ scelto dal gruppo costituito da (C1-C4)alchili, allile, arilmetile, diarilmetile, triarilmetile, in cui ogni sostituente arilico può opzionalmente presentare, come leganti dell'anello aromatico, fino a tre sostituenti indipendentemente scelti dal gruppo costituito da nitro, (C1-C4)alchili, (C]_-C4)alcossili, fluoro, cloro, bromo e iodio.
Quindi, dalla specie (Ille) si ottengono i composti di formula (II), secondo la procedura descritta nel brevetto EP232786B1, o con altri metodi noti per la deprotezione di esteri, mediante, ad esempio, l'uso di complessi del palladio nel caso in cui risulta essere un gruppo allilico.
La specie (II) Ã ̈ ottenuta stereoisomericamente pura tanto dai composti di formula (Illb) quanto dai derivati di formula (Ille).
I composti di formula (I) vengono sintetizzati a partire dai composti (IV),
Y
(IV)
R1"7 \<R4>
R2 R3
dove Y, , R2, R3 ed R4 hanno il medesimo significato descritto per i composti di formula (I), preparati secondo quanto descritto nei brevetti US4681948, EP232786B1 ed EP573667B1 e, per un approccio generale alla sintesi degli eterocicli 2-immino-1,3-imidazolidinici, nel "Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology ", 14(2), 237-246 (2000), anche considerando i riferimenti menzionati nei suddetti quattro documenti.
Innanzitutto, un composto compreso in quelli descritti in formula (IV) viene fatto reagire in presenza di una base, scelta tra idruri di metalli alcalini, (C1-C4)alchillitio derivati, arillìtìo derivati, eteroarillitio derivati e metalli alcalini, con fino a o meno di un equivalente molare di un derivato attivato di formula (V),
E
dove E ed R hanno il medesimo significato descritto per i composti in formula (I), mentre Y1 Ã ̈ un gruppo nucleofugo tipico delle reazioni di acilazione [preferibilmente scelto dal gruppo del cloro, bromo e iodio, indipendentemente da X], in almeno un solvente inerte aprotico, preferibilmente scelto tra tetraidrofurano, diossano,
1,2-dimetossietano , idrocarburi aliciclici Cg, idrocarburi alifatici (C6-C10), benzene, benzene (C1-C3)alchilsostituito, benzene (C2-C3)dialchilsostituito, benzene (C1-C3)trialchilsostituito, idrocarburi alifatici (C1-C3) alogenati, glima, diglima, dì(C1-C4)alchileteri,
N,N-dìmetilacetammide, N,N-dimetilformammide,
N-metilpirrolidone ed esametilfosforammide,
a temperature comprese tra - 80°C e 50°C, per l'ottenimento dell'intermedio (IVbis)
<H>-N^ N^ -FR
\ / (IVbis)
RI" / V<R4>
R2 R3
che, anche non isolato, viene fatto reagire con un ulteriore equivalente di una base scelta tra quelle menzionate in almeno un solvente inerte aprotico, anche in miscela con altri solventi dello stesso tipo, aggiungendo, quindi, almeno un equivalente molare di 2-alopropionil derivato (VI)
o
X
dove X ha il medesimo significato dei composti di formula (I) ed Y2 Ã ̈ un gruppo nucleofugo tipico delle reazioni di acilazione [preferibilmente scelto dal gruppo del cloro, bromo e iodio, indipendentemente da X] a temperature comprese tra - 80°C e 50°C per l'isolamento del composto (I). Nel caso in cui viene sintetizzato il composto (Ib), ovvero quando il reagente (V) coincide con il reagente (VI), Ã ̈ possibile ottenere i corrispondenti diastereoisomeri (le), (Id), (le) ed (lf).
(le) (If)
Nel caso in cui R1, R2, R3 ed R4 sono a due a due uguali, con R2 uguale ad R3 ed R1 uguale ad R4 e i sostituenti uguali di dette coppie sono tra loro correlabili da stereochimica trans, (le) ed (le) sono diastereoisomeri mentre (Id) ed (If) coincidono, inoltre, guando i sostituenti uguali di dette coppie sono tra loro correiabili da stereochimica cis, (le) ed (le) sono enantiomeri, guindi isolati insieme come racemato, mentre (Id) ed (If) sono diastereoisomeri, diversamente, nel caso in cui R4, R2, R3 ed R4 sono tra loro uguali,(le) ed (le) sono enantiomeri e vengono isolati insieme come racemato,al contrario (Id) ed (If) sono coincidenti in un'unica mesoforma.
Successivamente, il composti di formula (I) reagiscono con i composti (III) per l'ottenimento degli intermedi (Illb) come stereoisomero puro, secondo reattività di Reformatsky, in presenza di zinco in polvere o di altri riducenti descritti nel report Tetrahedron 60 (2004),9325-9374 (report 692). Il composto (I) e lo zinco in polvere possono essere impiegati in eccesso molare per aumentare le rese nella condensazione per l'ottenimento dell'intermedio (Illb): lo zinco à ̈ impiegato da 1 a 5 equivalenti molari, preferibilmente da 2 a 5 equivalenti molari, rispetto al substrato (III), mentre il composto (I) da 0.5 a 3 equivalenti molari, preferibilmente da 1 a 3 equivalenti molari, rispetto al substrato (III). Nel caso in cui il composto (I) impiegato à ̈ il composto diastereoisomericamente puro (Id), la reazione evidenzia alte rese dell'intermedio stereoisomericamente puro (Illd) anche con 1 equivalente molare di zinco e 0.5 equivalenti molari, rispetto al substrato (III), di (Id) che, in questo caso, risulta essere l'agente limitante della reazione. La reazione di condensazione tra i composti di formula (I) e (Ili), per la formazione dell'intermedio (Illb), viene condotta a temperature comprese tra -50°C e 150°, preferibilmente tra 0°C e 100°C.
La specie (Illb) viene, quindi, direttamente trasformata nella specie (II) per trattamento con perossido d'idrogeno, utilizzato da 1 a 20 equivalenti molari rispetto al substrato (Illb), in presenza di un idrossido di metallo alcalino (preferibilmente litio idrossido) , utilizzato da 1 a 10 equivalenti molari rispetto al substrato (Illb), in solventi organici acquosi, scelti tra diossano, tetraidrof urano, N,N-dimetilformammide, alcoli
(C1-C4)alifatici, N, N-dimetilacetammide ed
N-metilpirrolidone , a temperatura di reazione compresa tra -10°C e 30°C, aggiungendo a fine reazione una specie riducente, preferibilmente sodio solfito .
Alternativamente, l'intermedio (Illb) viene aggiunto in un (C1-C4 )alcool alifatico in presenza di un carbonato o alcolato di metallo alcalino del (C1-C4)alcool alifatico scelto come solvente, oppure aggiungendo la specie (Illb) in un solvente inerte aprotico scelto tra di (C1-C4)alchileteri , tetraidrof urano , diossano, 1,2-dimetossietano, glima, diglima, idrocarburi (C6-C10)alifatici, idrocarburi (C7-C9) aliciclici, cicloesano, cicloesene, benzene, toluene e altri idrocarburi aromatici, solventi aprotici polari scelti tra
N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide , N-metilpirrolidone , esametilfosforammìde, in presenza di un alcolato (C1-C4) alifatico o un arilmetossilato o un diarilmetossilato o un triarilmetossilato di metallo alcalino, in cui ogni sostituente arilìco può opzionalmente presentare, come leganti dell'anello aromatico, fino a tre sostituenti indipendentemente scelti dal gruppo costituito da nitro, (C1-C4 )alchili, (C1-C4)alcossili, lasciando reagire per circa 1 ora a temperatura compresa tra -20°C e 50°C per ottenere la specie (Ille), che viene poi trasformata nell'intermedio chiave (II), otticamente puro, secondo quanto illustrato nel brevetto europeo EP232786B1.
Di seguito sono descritti gli esempi sperimentali proposti, non limitanti per l'invenzione.
Esempio 1
Preparazione e isolamento dei diastereoi someri (le) e (Id), con X uguale bromo, Y uguale ossigeno, RI = R2 = R3 = R4 = metile,
In un pallone a 4 colli da 50 mi, 200 mg di (Ib), con RI, R2, R3 ed R4 uguali a metile e Y uguale a ossigeno, si sospendono in 10 mi di tetraidrofurano anidro, in atmosfera inerte di argon. La sospensione viene raffreddata 5 minuti a 0°C in bagno a ghiaccio. Si aggiungono, in due porzioni e sotto forte agitazione, 1.8 mi di n-butillitio 1.6M in esano, e la soluzione dopo pochi minuti diventa limpida. Si agita per 10 minuti a 0°C. Successivamente con una cannula, sotto atmosfera inerte di argon, si travasa goccia a goccia in una soluzione di 2-bromopropionil bromuro (317 Î1⁄4Î ; 3.0 mmol) in 5 mi di tetraidrofurano sotto energica agitazione, mantenuta a 0°C in bagno a ghiaccio. Le aggiunte durano circa 20 minuti. Si lascia agitare a 0°C per 10 min, e poi a temperatura ambiente per 30 min. Quindi, si spegne la reazione aggiungendo 20 mi di tampone fosfato 20 mi a pH 6.5. Il tetraidrofurano viene evaporato al rotavapor. La soluzione acquosa contenente in sospensione cristalli bianchi viene estratta con acetato di etile per 3 volte, anidrificata su sodio solfato per 30 min a 0°C. Si filtra e si evapora ottenendo 560 mg di residuo grezzo costituito dai diastereoisomeri (le) e (Id). I diastereoisomeri ottenuti vengono separati per croma tografia su colonna di gel di silice, eluendo con una soluzione cicloesano/acetato di etile = 9/1 v/v, ottenendo 302 mg di composto (le), come racemato (Ic)+(Ie), e 255 mg di composto (Id), come unica mesoforma.
1-HNMR-CDCI3 - 300 MHz: (le) 1.45 ppm (singoletto, 12H), 1.85 ppm (doppietto, J=6.6 Hz, 6H), 5.84 ppm (guartetto, 4H). (Id) 1.44 ppm (singoletto, 6H), 1.46 ppm (singoletto 6H), 1.84 ppm (doppietto, J=6.6 Hz, 6H), 5.75 ppm (guartetto, 4H). Attraverso l'analisi dei valori dei Chemical shifts dei due prodotti, unitamente all'analisi computazionale PM3, Ã ̈ stata definita la struttura, e la configurazione assoluta, dei composti ottenuti.
Esempio 2
Preparazione dell'intermedio (Illd), con Y uguale ossigeno, G uguale a t-butildimetilsilile,
RI = R2 = R3 = R4 = metile.
431 mg di composto (III), con G uguale a tbutildimetilsilile e L uguale ad acetossi, vengono sciolti in 3 mi di tetraidrofurano anidro, in presenza di 121.4 mg di zinco in polvere attivato sotto atmosfera inerte di argon. Alla sospensione, agitata magneticamente e riscaldata a riflusso, con un bagno a 90°C, viene aggiunta goccia a goccia 6 mi di una soluzione in tetraidrof urano anidro di 306 mg del composto (le)(come racemato) in 50 minuti. La miscela viene, guindi, riscaldata a riflusso per ulteriori 30 minuti. Si lascia raffreddare a temperatura ambiente sotto agitazione per 15 minuti. Successivamente, la miscela viene raffreddata a 0°C, aggiungendo, quindi, 20 mi di un tampone fosfato a pH 6.5, per la precipitazione di un solido bianco cristallino. Il tetraidrofurano viene rimosso dalla miscela per evaporazione a pressione ridotta. La soluzione acquosa ottenuta viene estratta tre volte con acetato di etile. La fase organica viene lavata una volta con acqua e anidrificata con sodio solfato per 12 ore a -10°C. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia su colonna con gel di silice, eluendo con una soluzione cicloesano/acetato di etile, a gradiente a partire da cicloesano/acetato di etile = 9/1 v/v fino a un rapporto cicloesano/acetato di etile = 7/3 v/v. Si ottengono 13 mg di prodotto (Illd).
<1>HNMR-CDCl13 - 300 MHz: (Illd) 0.09 ppm (singoletto, 6H), 0.89 ppm (singoletto, 9H), 1.13-1.24 ppm (9H), 1.39-1.44 ppm (12H), 2.87 ppm (multipletto, IH), 2.94 ppm (multipletto, IH), 3.06 (multipletto, IH), 3.96 ppm (multipletto, IH), 4.12 ppm (multipletto, IH) , 4.22 ppm (multipletto, IH), 5.91 (singoletto, IH) .
Esempio 3
Preparazione dell'intermedio (Illd), con Y uguale ossigeno, G uguale a t-butildimetilsilile,
Ri = R2 = R3 = R4 = metile.
Si procede come nell'esempio 2, ma utilizzando 102 mg di composto di composto (III), con G uguale a tbutildimetilsilile e L uguale ad acetossi, in presenza di 29 mg di zinco in polvere attivato e, in luogo di (le), 73 mg del composto (Id)(mesoforma). Si ottengono, dopo purificazione cromatografica come descritta nell'esempio 2, 70 mg di prodotto (Illd).
IHNMR-CDCI3 - 300 MHz: (Illd) coincidente con lo spettro dell'esempio 2.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti eterociclici di formula (I), in cui X à ̈ un alogeno scelto tra cloro, bromo e iodio, Y à ̈ scelto dal gruppo costituito da ossigeno, zolfo e NR5, dove R5 à ̈ (C1-Cg)alifatico, (C3-C9)aliciclico, (C3-Cg)eterociclico, fenile, arile oppure eteroarile recante fino a tre sostituenti scelti tra gli alogeni, nitro gruppo, (C1-C3)alcossili, E à ̈ scelto dal gruppo costituito da ossigeno e zolfo, R à ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, (C4-C9)alchili alifatici, (C3-C9)alchili aliciclici, 1-aloetil (-CH2X-CH3) solo quando E risulta uguale a ossigeno, arili, eteroarili, aril (Ci-C3)alchili, eteroaril(C1-C3)alchili, (C1-C9) alchilossi alifatici, (C3-C9) alchilossi aliciclici, arilossi, eteroarilossi, arii (C1-C3)alchilossi, eteroarilossi , eteroarii (CX-C3)alchilossi , (C1-C9)alchiltio alifatici, (C3-C9) alchiltio aliciclici, ariltio, eteroariltio, aril(C1-C3)alchiltio, eteroaril tio, eteroaril (C1-C3)alchiltio, mentre R1, R2,<R>3 ed R4 sono indipendentemente scelti dal gruppo costituito da idrogeno , metile, etile, (C3-C9)alchili alifatici, {C3-C9)alchili aliciclici, eteroarili, eteroaril (C1-C3)alchili, arili, aril(C1-C3)alchili, eventualmente combinati tra loro per formare una struttura o-fenilenica con l'anello 1,3-imidazolidinico, come struttura benzo [d]-2,3-diidro-lH-imidazolica, e, quando à ̈ accoppiato con R2 e R3 à ̈ accoppiato con R4 si combinano insieme formando un gruppo alchilene oppure spirostrutture cicliche, come leganti dell'eterociclo 1,3-imidazolidinico .
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui Y ed E sono indipendentemente scelti dal gruppo costituito da ossigeno e zolfo.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 dove E Ã ̈ uguale a ossigeno e R Ã ̈ 1-aloetil (-CH2X-CH3).
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1, dove E à ̈ uguale a ossigeno, R à ̈ 1-aloetil {-CH2X-CH3) e la configurazione assoluta dì ciascuno dei due stereocentri leganti un sostituente X à ̈ graficamente schematizzata nelle seguenti formule (le), (Id), (le) ed (If) yW V YW V vW v
  5. 5. Composti di formula (lllb), (lllb) R1 R2 dove Y, E, Rj, R2, R3 ed R4 hanno i medesimi significati descritti per i composti (I) della rivendicazione 1, G à ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno, (C1-C4)alchìlì, metossimetìle, metiltiometile, allile, propargile, metossietossimetile, (Ci-Cg)dialchilborile, 9-borabiciclonon-9-ile, 2.2.2-tricloroetossimetile, tetraidropiranile, etili sostituiti scelti tra 1-etossietile, 1-metil-l-metossietile, tricloroetile, quindi metili sostituiti con arili scelti tra fenilmetile, difenilmetile, trìfenilmetile, p-metossifenilmetile, o-nitrofenilmetile, p-nitrofenilmetile, p-clorofenilmetile, difenilmetile, trìfenilmetile, ed, inoltre, silili sostituiti scelti dal gruppo del trimetilsilile, trietilsilile, t-butildimetilsilile, t-butildifenilsilile, e, ancora, formiloile, (C1-C5)alcanoile, (C1-C3)alcanoile alogenato, ariloili scelti tra benzoile, p-metilbenzoile, naftiloile, ed, inoltre (C1-C4)alcossicarbonili ipreferibilmente scelti tra metossicarbonile, etossicarbonile, isobutossicarbonile] , etossicarbonili alogenati [preferibilmente scelti tra 2-iodoetossicarbonile e 2.2. 2-tricloroetossicarbonile ], (C3-C5)alchenilcarbonili [preferibilmente scelti tra allilossicarbonile, 3-metilallilossicarbonile] , e arilmetossicarbonili [preferibilmente scelti tra fenilmetossicarbonile, p-metossifenilmetossicarboni le, 2, 4-dimetossifenilmetossicarbonile, o-nitrofenilmetossicarbonile, p-nitrofenilmetossicarbonile] , mentre R' à ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, (C4-C9)alchili alifatici, (C3-C9)alchili aliciclici, arili, eteroarili, arii (C1-C3)alchili, eteroaril (C1-C3)alchili, (C^-Cg)alchilossi alifatici, (C3-C9)alchilossi aliciclici, arilossi, eteroarilossi, aril (C1-C3)alchilossi, eteroarilossi, eteroaril (C1-C3)alchilossi, (C1—C9)alchiltio alifatici, (C3-C9)alchiltio aliciclici, ariltio, eteroariltio, aril(C1-C3)alchiltio, eteroariltio, eteroaril(C]_-C3)alchiltio.
  6. 6. Composti secondo la rivendicazione 5, dove Y ed E sono indipendentemente scelti dal gruppo costituito da ossigeno e zolfo.
  7. 7. Composti secondo la rivendicazione 5, dove E Ã ̈ uguale a ossigeno, R' Ã ̈ etile e G Ã ̈ scelto dal gruppo costituito da idrogeno, trimetilsilile, trietilsilile, t-butildimetilsilile e tbutildifenilsilile.
  8. 8. Composti secondo la rivendicazione 5, dove Y ed E sono uguali a ossigeno, R' Ã ̈ etile e G Ã ̈ idrogeno.
  9. 9. Composti secondo la rivendicazione 5, dove Y ed E sono uguali a ossigeno, R1, R2, R3 ed R4 sono uguali a metile, R' Ã ̈ etile e G Ã ̈ t-butildimetilsilile .
  10. 10. Processo per la preparazione dei composti di formula (I) della rivendicazione 1 a partire da un composto di formula {IV), Y (IV) R2 R3 dove Y, R]_, R2, R3 ed R4 hanno il medesimo significato descritto per i composti di formula (I), che viene fatto reagire con fino a o meno di un equivalente molare di un derivato attivato di formula (V), (V) dove E ed R hanno il medesimo significato descritto per i composti di formula (I), mentre à ̈ un gruppo nucleofugo tipico delle reazioni di acilazione [preferibilmente scelto dal gruppo del cloro, bromo e iodio, indipendentemente da X], in presenza di una base, scelta tra idruri di metalli alcalini, (C1-C4)alchillitio derivati, arillitio derivati, eteroarillitio derivati e metalli alcalini, in almeno un solvente inerte aprotico scelto tra tetraidrofurano, diossano, 1,2-dimetossietano, idrocarburi aliciclici C5, idrocarburi alifatici (Cg-Cio), benzene, benzene(Ci-C3) alchilsostituito, benzene (C1-C3)dialchilsostituito, benzene (C1-C3)trialchilsostituito, idrocarburi alifatici (C1-C3) alogenati, glima, diglima, di(C1-C4)alchileteri, N,N-dimetilacetammide, Î ,Î -dimetilformammide, N-metilpirrolidone ed esametilfosforammide, a temperature comprese tra - 80°C e 50°C, per l'ottenimento dell'intermedio (IVbis) (IVbis) R2 R3 che, anche non isolato, viene fatto reagire con un ulteriore equivalente di una base scelta tra quelle menzionate in un solvente inerte aprotico, anche in miscela con altri solventi dello stesso tipo, aggiungendo, quindi, almeno un equivalente molare di un 2-alopropionil derivato (VI) 0 (VI) X dove X ha il medesimo significato dei composti di formula (I) ed Y2 à ̈ un gruppo nucleofugo tipico delle reazioni di acilazione [preferibilmente scelto dal gruppo del cloro, bromo e iodio, indipendentemente da X], a temperature comprese tra - 80°C e 50°C per l'isolamento del composto (I).
  11. 11. Processo secondo la rivendicazione 10 per la preparazione dei composti (le), (Id), (le) ed (If) della rivendicazione 4, quando il reagente (V) coincide con il reagente (VI).
  12. 12. Processo secondo la rivendicazione 10 per la preparazione dei composti (le), (Id), (le) ed (If) della rivendicazione 4, in cui, quando il reagente (V) coincide con il reagente (VI) e sono entrambi racemi oppure otticamente puri ma tra loro enantiomeri, gli stereoisomeri formati sono separati mediante cromatografia e ottenuti, a seconda delle caratteristiche geometriche del prodotto, come racemati o come stereoisomeri puri.
  13. 13. Processo per la preparazione dei composti (Illb) della rivendicazione 5 in cui un composto di formula (I) della rivendicazione 1 reagisce, secondo reattività di Reformatsky in presenza di un riducente, preferibilmente zinco in polvere, con un composto di formula (III), OG dove G ha il medesimo significato descritto per i composti di formula (Illb) mentre L à ̈ un legante nucleofugo scelto dal gruppo costituito da alogeni, formiloilossi, acetossi, (C2-C5)alchilcarbonilossi, (C3-C9)cicloalchilcarbonilossi, (C1-C5)acilossi scelti tra gli insaturi e gli alogenati in posizione vicinale al carbonile, arilcarbonilossi [preferibilmente scelti tra benzoilossi, p-metilbenzoilossi , p-metossibenzoilossi, p-clorobenzoilossi, p-nitrobenzoilossi] , (C1-C7)alchilsolfonilossi , arilsolfonilossi [preferibilmente scelti tra fenilsolfonilossi, p-clorofenilsolfonilossi, p-metilfenilsolfonilossi], (C1-C7)alchilsolfonili, arilsolfonili [preferibilmente scelti tra fenilsolfonile, p-clorofenilsolfonile, p-metilfenilsolfonile, (C1-C7)alchilsolfinili], arilsolfinili [preferibilmente scelti tra fenilsolfinile, p-clorofenilsolfinile, p-metilfe nilsolf inile], (C1-C7)alchilsolfenili e arilsolfenili [preferibilmente scelti tra fenilsolfenile e p-clorofenilsolfenile] , in cui lo zinco in polvere à ̈ impiegato da 1 a 5 equivalenti molari, preferibilmente da 2 a 5 equivalenti molari, rispetto al substrato (III), mentre il composto (I) da 0.5 a 3 equivalenti molari, preferibilmente da 1 a 3 equivalenti molari, rispetto al substrato (III), a temperature comprese tra -5Q°C e 150°, preferibilmente tra 0°C e 100°C.
  14. 14. Processo per la preparazione dei composti di formula (II), COOH dove G ha il medesimo significato definito per i composti di formula (Illb) della rivendicazione 5, in cui un composto compreso in detta formula (Illb) viene trasformato nella specie (II) utilizzando perossido d'idrogeno, da 1 a 20 equivalenti molari rispetto al substrato (Illb), in presenza di un idrossido di metallo alcalino, da 1 a 10 equivalenti molari rispetto al substrato (Illb), in solventi organici acquosi, scelti tra diossano, tetraidrofurano, N, N-dimetilformammide, alcoli (C1-C4)alifatici, N,N-dimetilacetammide ed N-metilpirrolidone, ad una temperatura di reazione compresa tra -10°C e 30°C, aggiungendo a fine reazione una specie riducente.
ITMI2008A001901A 2008-10-28 2008-10-28 Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem IT1391259B1 (it)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2008A001901A IT1391259B1 (it) 2008-10-28 2008-10-28 Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem
CA2714958A CA2714958A1 (en) 2008-10-28 2009-10-01 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem
PCT/EP2009/062754 WO2010049233A1 (en) 2008-10-28 2009-10-01 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem
JP2011532567A JP2012506843A (ja) 2008-10-28 2009-10-01 １，３イミダゾリジン誘導体及び、カルバペネムの生成におけるそれらの使用
EP09783644A EP2342183B1 (en) 2008-10-28 2009-10-01 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem
RU2010142200/04A RU2010142200A (ru) 2008-10-28 2009-10-01 Производные 1,3-имидазолидина и их применение при получении карбапенемов
US12/933,756 US8383661B2 (en) 2008-10-28 2009-10-01 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem
CN2009801139451A CN102015657A (zh) 2008-10-28 2009-10-01 1,3-咪唑烷衍生物及它们在制备碳青霉烯中的应用
KR1020107021810A KR20110084369A (ko) 2008-10-28 2009-10-01 1,3 이미다졸리딘 유도체 및 카바페넴의 제조에서의 이들의 용도
MX2010010880A MX2010010880A (es) 2008-10-28 2009-10-01 Derivados de 1,3-imidazolidina y su uso en la produccion de carbapenem.
BRPI0909241-2A BRPI0909241A2 (pt) 2008-10-28 2009-10-01 Derivados de 1,3 imidazolidina e seu uso na produção de carbapenem
AU2009309889A AU2009309889A1 (en) 2008-10-28 2009-10-01 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem
ES09783644T ES2401564T3 (es) 2008-10-28 2009-10-01 Derivados de 1,3-imidazolidina y su utilización en la producción de carbapenem
PT97836449T PT2342183E (pt) 2008-10-28 2009-10-01 Derivados de 1,3-imidazolidina e sua utilização na produção de carbapenemo
IL208308A IL208308A0 (en) 2008-10-28 2010-09-21 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem
ZA2010/06757A ZA201006757B (en) 2008-10-28 2010-09-21 1,3 imidazolidine derivatives and their use in the production of carbapenem

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2008A001901A IT1391259B1 (it) 2008-10-28 2008-10-28 Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI20081901A1 true ITMI20081901A1 (it) 2010-04-29
IT1391259B1 IT1391259B1 (it) 2011-12-01

Family

ID=40801902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITMI2008A001901A IT1391259B1 (it) 2008-10-28 2008-10-28 Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8383661B2 (it)
EP (1) EP2342183B1 (it)
JP (1) JP2012506843A (it)
KR (1) KR20110084369A (it)
CN (1) CN102015657A (it)
AU (1) AU2009309889A1 (it)
BR (1) BRPI0909241A2 (it)
CA (1) CA2714958A1 (it)
ES (1) ES2401564T3 (it)
IL (1) IL208308A0 (it)
IT (1) IT1391259B1 (it)
MX (1) MX2010010880A (it)
PT (1) PT2342183E (it)
RU (1) RU2010142200A (it)
WO (1) WO2010049233A1 (it)
ZA (1) ZA201006757B (it)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013005258A (es) 2010-11-15 2013-07-05 Bayer Ip Gmbh N-aril pirazol(tio)carboxamidas.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232786A1 (en) * 1986-01-27 1987-08-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds and their production

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232786A1 (en) * 1986-01-27 1987-08-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds and their production

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201006757B (en) 2011-12-28
US8383661B2 (en) 2013-02-26
CA2714958A1 (en) 2010-05-06
JP2012506843A (ja) 2012-03-22
AU2009309889A1 (en) 2010-05-06
EP2342183A1 (en) 2011-07-13
ES2401564T3 (es) 2013-04-22
IT1391259B1 (it) 2011-12-01
US20110015389A1 (en) 2011-01-20
BRPI0909241A2 (pt) 2015-08-04
WO2010049233A1 (en) 2010-05-06
MX2010010880A (es) 2010-10-26
RU2010142200A (ru) 2012-12-10
EP2342183B1 (en) 2013-01-02
KR20110084369A (ko) 2011-07-22
PT2342183E (pt) 2013-04-02
IL208308A0 (en) 2010-12-30
CN102015657A (zh) 2011-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0126709B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen
KR890004124B1 (ko) β-락탐 화합물의 제조방법
ITMI20081901A1 (it) Derivati 1,3-imidazolidinici e loro utilizzo per la produzione di carbapenem
CN114920683A (zh) 一种Boc-脯氨醛以及（R,E）-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸的制备方法
CN101172962B (zh) 经口给药用碳青霉素烯化合物的合成中间体
CN109134280B (zh) 一种用于制备伏格列波糖的方法及相应的中间体
EP0232786A1 (en) Heterocyclic compounds and their production
EP4269387A1 (en) Pyrrolinone compound and synthesis method therefor
CN101891731A (zh) 一种奥洛他定e构型异构体的合成方法
EP2125765A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
EP0101598A1 (de) Beta-Lactame
KR20050086548A (ko) 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법
CN115322106B (zh) 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法
JPH02178262A (ja) １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体
CN101962362A (zh) 一种双二(吡唑)烷配体的合成方法
KR101009467B1 (ko) 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
CN101845025B (zh) 3-α,β-不饱和酰基-1,3-噁唑烷-2-酮的制备方法
CN104513222A (zh) 一种药物中间体的合成方法
EP0441116B1 (en) Process and intermediates for the manufacture of optically active chroman derivatives
US5233056A (en) Optically active chroman derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
EP0190786B1 (en) Azetidine derivatives; process for their preparation; and their use as intermediates
KR810000859B1 (ko) 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법
CN102452969B (zh) 一种多尼培南侧链化合物及其制备方法和用途
EP4253390A1 (en) Method for purifying cannabinoid compounds
KR100417624B1 (ko) 신규한 데커신 유도체