PT2342183E - Derivados de 1,3-imidazolidina e sua utilização na produção de carbapenemo - Google Patents
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Classifications
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Description
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 1,3-IMIDAZOLIDINA E SUA UTILIZAÇÃO NA PRODUÇÃO DE CARBAPENEMO" A presente invenção refere-se a intermediários de 1,3 imidazolidina úteis na síntese estereosselectiva de carbapenemo, em particular, de 1β-metilcarbapenemo.
Os compostos heterocíclicos desta invenção estão representados na fórmula (I),
O Y E
(l) R2 R3 em que X é um halogéneo seleccionado de cloro, bromo e iodo, Y é seleccionado do grupo consistindo em oxigénio, enxofre e NR5, em que R5 é alifático (Ci-Cg) , alicíclico (C3-C9) , heterocíclico (C3-C9) , fenilo, arilo ou heteroarilo contendo até três substituintes seleccionados de halogéneo, grupo nitro, alcoxilo(Ci-C3) , E é seleccionado do grupo consistindo em oxigénio e enxofre, R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo alifático (C4-C9) , alquilo alicíclico(C3-C9) , 1-haloetil(-CHX-CH3) apenas quando E é oxigénio, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C3-C3), heteroarilalquilo(C3-C3), alquiloxilo alifático(Ci-C9), alquiloxilo alicíclico(C3-C9), ariloxilo, heteroariloxilo, 1 arilalquiloxilo (C1-C3) , heteroariloxilo, heteroarilalquiloxilo(C1-C3) , alquiltio alifático (C1-C9) , alquiltio alicíclico(C3-C9) , ariltio, heteroariltio, arilalquiltio(C1-C3) , heteroariltio, heteroarilalquiltio(C1-C3) , enquanto Ri, R2, R3 e R4 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, alquilo alifático(C3-C9), alquilo alicíclico(C3-C9), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C3), arilo, arilalquilo(C1-C3), possivelmente mutuamente combinados para formar uma estrutura o-fenileno com o anel 1,3 imidazolidina, tal como uma estrutura benzo[d]-2,3-di-hidro-lH-imidazole e, quando Ri está acoplado a R2 e R3 está acoplado a R4, combinam-se mutuamente para formar um grupo alquileno ou uma estrutura espiro cíclica, tal como ligandos de heterociclo 1,3-imidazolidina.
Como são derivados de um ácido 2-halopropiónico (CH3-CHX-COOH, em que X tem o significado acima definido) , os compostos de fórmula (I) são utilizados para a síntese estereosselectiva do intermediário de fórmula (II) a seguir,
um intermediário quiral chave para a síntese de vários 1β-metilcarbapenemos, em que G é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e grupos protectores de hidroxilo [dos descritos em vários textos, tais como "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981) (publicado por John Wiley & Sons, Nova 2
Iorque, EUA), "New Experimental Chemistry" (Shin-Jikken Kagaku Koza" em Japonês) Vol. 14 (1978) (publicado por Maruzen, Tóquio, Japão), "Chimica Organica Applicata" (autor Umberto Valcavi), publicado por CLUED, Milão, Itália, ISBN 88-7059-041-0) e nas referências mencionadas nestes três textos], i. e. alquilo(Ci-C4) , metoximetilo, metiltiometilo, alilo, propargilo, metoxietoximetilo, dialquilborilo(C1-C9) , 9-borabiciclonon-9-ilo, 2.2.2- tricloroetoximetilo, tetra-hidropiranilo, etilos substituídos seleccionados de 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo, tricloroetilo, do mesmo modo, metilos substituídos com arilos seleccionados de fenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, p-metoxifenilmetilo, o-nitrofenilmetilo, p-nitrofenilmetilo, p-clorofenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo e, além disso, sililos substituídos seleccionados do grupo trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo ou t-butildifenilsililo e, ainda, formiloílo, alcanoílo(C1-C5), alcanoílo(C1-C3) halogenado, ariloílo seleccionado de benzoílo, p-metilbenzoílo, naftoílo e, além disso, alcoxicarbonilo(C1-C4) [de um modo preferido, seleccionado de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo], etoxicarbonilo halogenado [de um modo preferido, seleccionado de 2-iodo-etoxicarbonilo e 2.2.2- tricloroetoxicarbonilo], alcenilcarbonilo(C3-C5) [de um modo preferido, seleccionado de aliloxicarbonilo, 3-metilaliloxicarbonilo] e arilmetoxicarbonilo [de um modo preferido, seleccionado de fenilmetoxicarbonilo, p-metoxifenilmetoxicarbonilo, 2,4-dimetoxifenilmetoxicarbonilo, o-nitrofenilmetoxicarbonilo, p-nitrofenilmetoxicarbonilo].
Os compostos de fórmula (II) são intermediários quirais chave conhecidos na síntese de 1β-metilcarbapenemo com actividade antimicrobiana. 3
Os compostos de fórmula (II) são conhecidos por terem sido sintetizados por várias estratégias, em particular, como descrito e reivindicado no documento EP232786B1, por derivados de um ácido 2-halopropiónico ligando heterociclos diferentes dos descritos na presente invenção.
De igual modo ao descrito no documento EP232786B1, os compostos de fórmula (I) também reagem como enolatos de um derivado de ácido 2-halopropiónico com intermediários de azetidinona de fórmula (III),
OG
em que G tem o significado descrito para os compostos de fórmula (II), enquanto L é um ligando nucleófugo seleccionado do grupo consistindo em halogéneo, formiloiloxilo, acetoxilo, alquilcarboniloxilo (C2-C5) , cicloalquilcarboniloxilo(C3-C9) , aciloxilo(C1-C5) seleccionado de insaturados e halogenados numa posição vicinal em relação ao carbonilo, arilcarboniloxilo [de um modo preferido, seleccionado de benzoiloxilo, p-metilbenzoiloxilo, p-metoxibenzoiloxilo, p-clorobenzoiloxilo, p-nitrobenzoiloxilo], alquilsulfoniloxilo(C1-C7) , arilsulfoniloxilo [de um modo preferido, seleccionado de fenilsulfoniloxilo, p-clorofenilsulfoniloxilo, p-metilfenilsulfoniloxilo], alquilsulfonilo(C1-C7) , arilsulfonilo [de um modo preferido, seleccionado de fenilsulfonilo, p-clorofenilsulfonilo, p-metilsulfonilo], alquilsulfinilo(C1-C7) , 4 seleccionado arilsulfinilo [de um modo preferido, seleccionado de fenilsulfinilo, p-clorofenilsulfinilo, p-metilfenilsulfinilo] e, finalmente, alquilsulfenilo (C1-C7) e arilsulfenilo [de um modo preferido, seleccionado de fenilsulfenilo e p-clorofenilsulfenilo]: a natureza do nucleófugo L é funcional na condensação entre a espécie (I), activada como enolato e a espécie (III), para obter a nova espécie intermediária (Illb),
(lllb) em que G, Y, E, Ri, R2, R3 e R4 têm os significados descritos para os compostos (I) e (II), enquanto R' é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo(C4-C9) alifático, alquilo aliciclico(C3-C9) , heteroarilo, arilalquilo(C1-C3), heteroarilalquilo(C1-C3), alquiloxilo alifático(C1-C9) , alquiloxilo aliciclico(C3-C9) , ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquiloxilo(C1-C3), heteroariloxilo, heteroarilalquiloxilo(C1-C3), alquiltio alifático(C1-C9) , alquiltio(C3-C9) aliciclico, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio(C1-C3), heteroariltio, heteroarilalquiltio(C1-C3). A presente requerente verificou surpreendentemente que a espécie intermediária (Illb) é isolada estereoisomericamente pura, i. e., a adição formal do enolato derivado da espécie (I) à espécie (III) produziu a espécie (Illb) por reactividade estereoespecifica e estereosselectiva. 5 A espécie (Illb) apresenta quatro estereocentros adjacentes identificáveis pelos descritores de ligandos gráficos correntes utilizados nas fórmulas estruturais relativas, cada um caracterizado por uma configuração absoluta inequívoca graficamente explícita. A adição estereoespecífica formal compreende a eliminação inicial da espécie nucleófuga L, como HL, da espécie azetidinona (III), pela formação do intermediário de azetinona transiente correspondente (IIIc),
OG
(IIIc) no qual o enolato que deriva da espécie (I) é estereoespecíficamente adicionado pelo mecanismo descrito na revisão de Andrew H. Berks "Preparation of Two Pivotal intermediates for the Synthesis of Ιβ-Methyl Carbapenem Antibiotics", Tetrahedron, (1996) 52(2) páginas 331-375: assim, do que foi referido, a formação da espécie (Illb), resultante da adição do enolato derivado da espécie (I) à espécie (III), com eliminação da espécie HL, ocorre por um mecanismo de adição-eliminação. A presente requerente também verificou, surpreendentemente, que os compostos (Ib), incluídos nos compostos de fórmula (I), 6 Ο Υ ο h3c
CH '3 (lb) R2 R3 em que E é igual a oxigénio e R é igual a 1-haloetilo, têm a caracteristica estrutural peculiar de compreender dois ligandos iguais, cada um dos quais é capaz de localizar um carbanião do tipo enolato no carbono vicinal do carbonilo. A espécie (Ib) é, portanto, uma estrutura heterocíclica capaz de gerar dois carbaniões, comportando-se assim como um reagente bidentado; em particular, esta caracteristica provou ser surpreendentemente vantajosa quando se constatou que o primeiro carbanião formado num dos ligandos funciona como base na espécie (III) para formar o intermediário reactivo (IIIc), em seguida, subsequentemente, o segundo carbanião formado no outro ligando é capaz de adicionar como nucleófugo à espécie (IIIc) recém formada, para obter a espécie (Illd),
O (Illd) incluída nos produtos de fórmula (Illb). 7
Consequentemente, para obter a espécie estereoisomericamente pura (Illd), os compostos (Ib) são vantajosamente utilizáveis em quantidades molares mesmo inferiores a 50% em comparação com outros derivados heterocíclicos de um ácido 2-halopropiónico conhecidos até ao presente no estado da técnica, precisamente porque apresentam caracteristicas de enolato duplo, i. e., bifuncional ou "bidentado", como esquematizado a seguir,
capaz de actuar tanto como uma base no azoto da amida da espécie (III) e como um nucleófilo no intermediário reactivo transiente (IIIc) assim formado, de acordo com o seguinte esquema.
(Illd)
Qualquer outro enolato monofuncional ("monodentado"), tais como todos os conhecidos até ao presente no estado da técnica, é utilizado em grande excesso porque tem de actuar inicialmente como uma base para obter a espécie (IIIc), em seguida, como um nucleófilo para obter o produto de adição; neste contexto, como é evidente dos exemplos experimentais do documento EP232786B1, os rendimentos mais elevados são conseguidos utilizando, pelo menos, dois equivalentes molares do derivado heterocíclico de ácido 2-halopropiónico seleccionado relativamente à espécie reagente (III) . A espécie (Illb) é, então, transformada directamente na espécie (II) por tratamento com peróxido de hidrogénio na presença de um hidróxido de metal alcalino e com a adição final de uma espécie redutora, de um modo preferido, sulfito de sódio.
Como uma alternativa à transformação directa acima, a espécie (Illb) pode ser transformada na espécie (Ille),
OG
(Ille) em que G tem o significado definido para os compostos de fórmula (Illb), enquanto Ei é seleccionado do grupo consistindo em alquilo(Ci-C4) , alilo, arilmetilo, diarilmetilo, triarilmetilo, em que cada substituinte arilo pode apresentar opcionalmente, como ligandos de anel aromático, até três substituintes independentemente seleccionados do grupo 9 consistindo em nitro, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) , flúor, cloro, bromo e iodo.
Assim, os compostos de fórmula (II) são obtidos a partir da espécie (Ille) pelo procedimento descrito no documento EP232786B1 ou por outros métodos conhecidos para desproteger ésteres, por exemplo, por utilização de complexos de paládio no caso em que Ei é um grupo alilo. A espécie (II) é obtida estereoisomericamente pura a partir de compostos de fórmula (Illb) e a partir de derivados de fórmula (11Ie) .
Os compostos de fórmula (I) sao sintetizados a partir dos compostos (IV),
(iv) em que Y, Ri, R2, R3 e R4 têm o significado descrito para os compostos de fórmula (I), preparados como descrito nos documentos US4681948, EP232786B1 e EP573667B1 e, para uma abordagem geral à síntese de heterociclos de 2-imino-l,3-imidazolidina, em "Best Practice & Research Clinicai Anaesthesiology", 14(2), 237-246 (2000), considerando também as referências mencionadas nos quatro documentos referidos.
Em primeiro lugar, um composto incluído nos descritos na fórmula (IV) é feito reagir na presença de uma base seleccionada 10 de hidretos de metal alcalino, derivados de alquil (C1-C4) lítio, derivados de aril-lítio, derivados e heteroaril-litio e metais alcalinos, com até um ou menos de um equivalente molar de um derivado activado de fórmula (V),
E
em que E e R têm o significado descrito para os compostos de fórmula (I), enquanto Yi é um grupo nucleófilo típico de reacções de acilação [de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo em cloro, bromo e iodo, independentemente de X] em, pelo menos, um solvente inerte aprótico, de um modo preferido, seleccionado de tetra-hidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, hidrocarbonetos alicíclicos Ce, hidrocarbonetos alifáticos(C6-C10), benzeno, benzeno substituído com alquilo(C1-C3), benzeno substituído com dialquilo(C1-C3) , benzeno substituído com trialquilo(C1-C3) , hidrocarbonetos alifáticos(C1-C3) halogenados, glima, diglima, éteres dialquílicos(C1-C4) , N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e hexametilfosforamida, a temperaturas entre -80 °C e +50 °C, para obter o intermediário (IVbis)
(IVbis) que, mesmo nao isolado, é feito reagir com um outro equivalente de uma base, seleccionada das mencionadas, em pelo menos, um 11 solvente inerte aprótico, possivelmente em mistura com outros solventes do mesmo tipo, adicionando, em seguida, pelo menos, um equivalente molar de derivado de 2-halopropionilo (VI) 0
Y
(VI)
X em que X tem o mesmo significado como para os compostos de fórmula (I) e Y2 é um grupo nucleófugo típico de reacções de acilação [de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo em cloro, bromo e iodo, independentemente de X] , a temperaturas entre -80 °C e +50 °C, para isolar o composto (I).
Se o composto (Ib) é sintetizado, i. e., quando o reagente (V) coincide com o reagente (VI), os diastereoisómeros (Ic), (Id), (Ie) e (If) correspondentes
O Y O
R2 R3 R2 R3 (Ic) (Id)
O Y O
R2 R3 O Y o
R2 R3 de) (If) 12 podem ser obtidos.
Se Ri, R2, R3 e R4 estão na forma de pares idênticos, com R2 igual a R3 e Ri igual a R4, e os substituintes iguais dos referidos pares são mutuamente correlacionáveis por estereoquimica trans, (Ic) e (Ie) são diastereoisómeros enquanto (Id) e (If) coincidem, ao passo que quando os substituintes iguais dos referidos pares são mutuamente correlacionáveis por estereoquimica cis, (Ic) e (Ie) são enantiómeros, assim isolados em conjunto como racemato, enquanto (Id) e (If) são diastereoisómeros, enquanto pelo contrário, se R4, R2, R3 e R4 forem idênticos, (Ic) e (Ie) são enantiómeros e são isolados em conjunto como racemato, enquanto (Id) e (If) coincidem numa única mesoforma.
Subsequentemente, os compostos de fórmula (I) reagem com os compostos (III) para obter os intermédios (Illb) como estereoisómero puro, de acordo com a reactividade do tipo Reformatsky, na presença de zinco em pó ou outros redutores descritos no relatório Tetrahedron 60 (2004), 9325-9374 (relatório 692).
Também se verificou que a reacção de adição de espécie apropriada (Ib) à espécie (IIIc) que deriva da espécie (III) permite obter a espécie intermediária (Illd), com G igual a t-butildimetilsililo, Y igual a oxigénio, Ri = R2 = R3 = R4 = metilo, como diastereoisómero puro com rendimentos mais elevados reprodutíveis, das escolhas possíveis para a espécie (Ib), o racemato (Ic)+(Ie) é o preferido para a mesoforma (Id); além disso, a mesoforma (Id) pode ser, por si, transformada vantajosamente no racemato mais eficiente (Ic)+(Ie) por reequilíbrio catalisado por ácido em solução, em que os átomos 13 de carbono sp3 estão invertidos como estereocentros que ligam o grupo X, de modo que a razão diastereoisomérica de racemato/mesoforma, do ponto de vista do equilíbrio, é de cerca de 65/35, para desse modo apresentar um enriquecimento global no racemato desejado da solução resultante, que é então isolado na forma sólida por métodos cromatográficos conhecidos. 0 composto (I) e o zinco em pó podem ser utilizados em excesso molar para aumentar o rendimento de condensação para obter o intermediário (Illb): o zinco é utilizado numa quantidade de 1 a 5 equivalentes molares, de um modo preferido, de 2 a 5 equivalentes molares relativamente ao substrato (III), enquanto o composto (I) é utilizado de 0,5 a 3 equivalentes molares, de um modo preferido, de 1 a 3 equivalentes molares relativamente ao substrato (III). Se o composto (I) utilizado for o composto diastereoisomericamente puro (Id), a reacção apresenta rendimentos elevados do intermediário estereoisomericamente puro (Illd), até mesmo com 1 equivalente molar de zinco e 0,5 equivalentes molares, relativamente ao substrato (III) de (Id) que, neste caso, é o agente limitante da reacção. A reacção de condensação entre os compostos de fórmula (I) e (III), para a formação do intermediário (Illb), é realizada a temperaturas entre -50 °C e +150 °C, de um modo preferido, entre 0 °C e 100 °C. A espécie (Illb) é então transformada directamente na espécie (II) por tratamento com peróxido de hidrogénio, utilizado de 1 a 20 equivalentes molares relativamente ao substrato (Illb), na presença de um hidróxido de metal alcalino (de um modo preferido, hidróxido de lítio) utilizado de 1 a 10 equivalentes molares relativamente ao substrato (Illb), em solventes orgânicos aquosos seleccionados de dioxano, tetra- 14 hidrofurano, N,N-dimetilformamida, álcoois alif áticos (C1-C4) , N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona, a uma temperatura reaccional entre -10 °C e +30 °C, e adição de uma espécie redutora, de um modo preferido, sulfito de sódio, na finalização da reacção.
Em alternativa, o intermediário (Illb) é adicionado num álcool alifático(C1-C4), na presença de um carbonato ou alcoolato de metal alcalino do álcool alifático(C1-C4) seleccionado como solvente ou adicionando a espécie (Illb) num solvente inerte aprótico seleccionado de éteres de alquilo(C1-C4) , tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, glima, diglima, hidrocarbonetos alifáticos(C6-C10) , hidrocarbonetos aliciclicos(C7-C9), ciclo-hexano, ciclo-hexeno, benzeno, tolueno e outros hidrocarbonetos aromáticos, solventes apróticos polares seleccionados de N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, hexametilfosforamida, na presença de um alcoolato alifático(C1-C4) ou um arilmetoxilato ou um diarilmetoxilato ou um triarilmetoxilato de um metal alcalino, em que cada substituinte arilo pode, opcionalmente, apresentar, como ligandos aromáticos, até três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo em nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , deixando a mistura a reagir durante cerca de 1 hora a uma temperatura entre -20 °C e +50 °C, para obter a espécie (Ille), que é, então, transformada no intermediário chave opticamente puro (II), como ilustrado no documento EP232786B1. São descritos, a seguir, exemplos experimentais não limitativos propostos da invenção. 15
Exemplos 1-a e 1-b
Preparaçao e isolamento dos diastereoisómeros (Ic) e (Id), com X = bromo, Y = oxigénio, Rx = R2 = R3 = R4 = metilo.
Exemplo 1-a
200 mg do composto (IV), com Ri = R2 = R3 = R4 = metilo e Y = oxigénio são suspensos em 10 mL de tetra-hidrofurano anidro num balão de 50 mL de 4 tubuladuras, sob uma atmosfera inerte de árgon. A suspensão é arrefecida durante 5 minutos a 0 °C num banho de gelo. São adicionados 1,8 mL de n-butil-lítio a 1,6 M em hexano em duas porções, sob forte agitação, a solução tornou-se límpida após alguns minutos. É agitada durante 10 minutos a 0 °C. Em seguida, é vertida (sob uma atmosfera inerte de árgon) através de um tubo estreito, gota a gota, numa solução de brometo de 2-bromopropionilo (317 pL; 3,0 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano, sob agitação enérgica, mantida a 0 °C num banho de gelo. A adição dura cerca de 20 minutos. É deixada sob agitação a 0 °C durante 10 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 min. A reacção é então parada por adição de 20 mL de tampão fosfato a pH 6,5. O tetra-hidrofurano é evaporado num evaporador rotativo. A solução aquosa contendo cristais brancos em suspensão é extraída 3 vezes com acetato de etilo e seca sobre sulfato de sódio durante 30 min a 0 °C. É filtrada e evaporada para obter 560 mg de resíduo em bruto que consiste dos diastereoisómeros (Ic) e (Id).
Os diastereoisómeros obtidos são separados por cromatografia numa coluna de sílica gel, eluindo com uma solução 16 9/1 v/v de ciclo-hexano/acetato de etilo, para obter 302 mg de composto (Ic), como racemato (Ic)+(Ie) e 255 mg de composto (Id), como única mesoforma. RMN de 2Η - CDC13 - 300 MHz: (Ic)+(Ie) (racemato) 1,45 ppm (singuleto, 12H) , 1, 85 ppm (dupleto , J = 6,6 Hz, 6H), 5,84 ppm (quarteto, 4H) , (Id) 1, 44 ppm (singuleto, 6H) , 1,46 ppm (singuleto, 6H) , 1, 84 ppm (dupleto, J = 6,6 Hz, 6H), 5,75 ppm (quarteto, 4H) . A estrutura e a configuração absoluta dos compostos obtidos foram definidas por análise dos valores dos desvios químicos dos dois produtos e por análise computacional PM3.
Exemplo I-b A reacção do exemplo 1-a foi repetida partindo de 1,0 g de composto (IV) para obter 2,8 mg de resíduo em bruto consistindo dos diastereoisómeros (Ic) e (Id). Os diastereoisómeros obtidos são separados por cromatografia numa coluna de MPLC, eluindo com uma solução 95/5 v/v de ciclo-hexano/acetato de etilo, por meio de uma coluna de cartucho KP-SIL Snap Flash Biotage de 50 g, fluxo de 30 mL/min, para obter 1,5 g de composto (Ic) como racemato (Ic)+(Ie) (produto menos retido na coluna com Rf = 0,71) e 1,2 g do composto (Id) (produto mais retido na coluna com Rf = 0,40), como única mesoforma. RMN de ΤΗ - CDCI3 - 300 MHz: as caracterizações de RMN de ΤΗ para composto (Ic)+(Ie) (racemato) e composto (Id) (mesoforma) são sobreponíveis aos descritos no exemplo 1-a. A estrutura e a configuração absoluta dos compostos obtidos foram confirmadas 17 por análise dos valores dos desvios químicos dos dois produtos e por análise computacional PM3.
Exemplo 2
Conversão da mesoforma (Id) no racemato correspondente (Ic) + (Ie), com Ri = R2 - R3 - R4 ~ metilo, Y = oxigénio e X = bromo. 200 mg do produto (Id) são adicionados a 50 mL de acetonitrilo, ao qual são adicionados 0,5 mL de solução aquosa de ácido bromídrico a 65% p/p e a mistura agitada durante cerca de 4 horas até atingir o equilíbrio no qual a razão racemato/mesoforma é de cerca de 65/35. A solução é evaporada num evaporador rotativo para obter 200 mg de um produto em bruto consistindo em 32,5% (Ic), 32,5% (Ie) e 35% (Id), assim purificáveis por cromatografia, com base no que foi indicado acima para o exemplo 1-a e exemplo 1-b, para isolar o produto racémico (Ic)+(Ie) na forma pura.
Exemplos 3-a, 3-b e 3-c
Preparação do intermediário (Illd), com Y = oxigénio, G = t-butildimetilsililo, Ri = R2 = R3 = R4 = metilo.
Exemplo 3-a 431 mg de composto (III), com G = t-butildimetilsililo e L = acetoxilo são dissolvidos em 3 mL de tetra-hidrofurano anidro, na presença de 121,4 mg de zinco em pó activado, sob uma 18 atmosfera inerte de árgon. São adicionados 6 mL de uma solução em tetra-hidrof urano anidro de 306 mg de composto (Ic) (como racemato), gota a gota, durante um período de 50 minutos à suspensão, agitada magneticamente e aquecida sob refluxo por um banho a 90 °C. A mistura é então aquecida sob refluxo por mais 30 minutos. É deixada a arrefecer até à temperatura ambiente sob agitação durante 15 minutos. A mistura é então arrefecida a 0 °C, seguida da adição de 20 mL de um tampão fosfato a pH 6,5 para precipitar um sólido branco cristalino. O tetra-hidrofurano é removido da mistura por evaporação sob pressão reduzida. A solução aquosa obtida é extraída três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada uma vez com água e seca com sulfato de sódio durante 12 horas a -10 °C. O produto reaccional em bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma solução de ciclo-hexano/acetato de etilo a um gradiente inicial de 9/1 v/v de ciclo-hexano/acetato de etilo até a razão de ciclo-hexano/acetato de etilo = 7/3 v/v: são obtidos 13 mg de produto (Illd). RMN de XH - CDC13 - 300 MHz: (Illd) 0,09 ppm (singuleto, 6H) , 0,89 ppm (singuleto, 9H), 1,13-1,24 ppm (9H), 1,39-1, 44 ppm (12H), 2,87 ppm (multipleto, 1H) , 2,94 ppm (multipleto, 1H) , 3,06 (multipleto, 1H), 3,96 ppm (multipleto, 1H), 4,12 ppm (multipleto, 1H) , 4,22 ppm (multipleto, 1H) , 5,91 (singleto, 1H).
Exemplo 3-b 582 mg do composto (III), com G = t-butildimetilsililo e L = acetoxilo são dissolvidos em 3 mL de tetra-hidrofurano anidro, na presença de 219 mg de zinco em pó activado, sob uma atmosfera inerte de árgon. São adicionados 14 mL de uma solução 19 de 700 mg de composto (Ic) (como racemato) , gota a gota, durante um período de 50 minutos à suspensão, agitada magneticamente e aquecida sob refluxo por um banho a +90 °C. A mistura é então aquecida sob refluxo por mais 30 minutos. É deixada a arrefecer até à temperatura ambiente sob agitação durante 15 minutos. A mistura é então arrefecida a 0 °C, seguida de adição de 40 mL de um tampão fosfato a pH 6,5 para precipitar um sólido branco cristalino. O tetra-hidrofurano é removido da mistura por evaporação sob pressão reduzida. A solução aquosa obtida é extraída três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada uma vez com água e seca com sulfato de sódio durante 12 horas a -10 °C. A solução seca é, então, evaporada e o produto reaccional em bruto é purificado por cromatografia numa coluna de MPLC com sílica gel (coluna: cartucho KP-SIL Snap Flash Biotage de 50 g, caudal de 30 mL/min) eluindo com uma solução 8/2 v/v de ciclo-hexano/acetato de etilo, são obtidos 746 mg de produto (Illd). RMN de ΧΗ - CDCI3 - 300 MHz: a caracterização de RMN de ΤΗ para o composto (Illd) é sobreponível à descrita no exemplo 2-a.
Exemplo 3-c 0 procedimento do Exemplo 3-a é seguido mas utilizando 102 mg de composto (III), com G = t-butildimetilsililo e L = acetoxilo, na presença de 29 mg de zinco em pó activado e 73 mg de composto (Id) (mesoforma) em vez de (Ic).
Após purificação cromatográfica como descrito no exemplo 2, são obtidos 70 mg de produto (Illd). 20 RMN de ΧΗ - CDC13 - 300 MHz: a caracterização de RMN de aH para o composto (Illd) é sobreponível à descrita no exemplo 2-a.
Exemplo 4
Preparação_do_composto_de_fórmula_(II),_com G = t-butildimetilsililo 355 mg de peróxido de hidrogénio a 37% (3,12 mmol) seguido de 71 mg de hidróxido de litio mono-hidratado (1,8 mmol) são adicionados, sob agitação, a uma solução a 0,05 M consistindo em 300 mg (0,65 mmol) de composto (Illb), com G = t-butildimetilsililo, Y e E ambos iguais a oxigénio, R' = etilo, Ri = R2 = R3 = R4 = metilo, dissolvida numa solução consistindo em tetra-hidrofurano/água = 3/1 v/v arrefecida a 0 °C. A mistura é agitada durante 1 hora a 0 °C, monitorizando o desaparecimento do substrato (Illb) por TLC (eluente ciclo- hexano/acetato de etilo = 8/2 v/v). No fim da reacção é adicionado sulfito de sódio suficiente para eliminar os peróxidos, como avaliado por papel de amido-iodo. 0 tetra-hidrofurano é, depois, evaporado num evaporador rotativo e a fase aquosa acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10% p/p até aparecer um precipitado branco que é extraído com três porções de 10 mL de acetato de etilo. A solução orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio e evaporada num evaporador rotativo para obter 190 mg do composto de fórmula (II) na forma sólida.
Lisboa, 25 de Março de 2013 21
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES 1. Compostos heterocíclicos de fórmula (I),em que X é um halogéneo seleccionado de cloro, bromo e iodo, Y é seleccionado do grupo consistindo em oxigénio, enxofre e NR5, em que R5 é alif ático (C1-C9) , aliciclico (C3-C9) , heterociclico(C3-C9) , fenilo, arilo, heteroarilo contendo até três substituintes seleccionados de halogéneo, grupo nitro, alcoxilo(C1-C3) , E é seleccionado do grupo consistindo em oxigénio e enxofre, R é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo(C4-C9) alifático, alquilo aliciclico(C3-C9) , 1-haloetil(-CHX-CH3) apenas quando E é oxigénio, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C3) , heteroarilalquilo(C1-C3) , alquiloxilo alifático(C1-C9) , alquiloxilo aliciclico(C3-C9), ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquiloxilo(Ci-C3), heteroarilalquiloxilo(Ci-C3), alquiltio alifático(C1-C9), alquiltio aliciclico(C3-C9), ariltio, heteroariltio, arilalquiltio(C1-C3), heteroarilalquiltio (C1-C3) , enquanto Ri, R2, R3 e R4 são independentemente seleccionados do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, alquilo alifático(C3-C9) , alquilo aliciclico(C3-C9) , heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C3), arilo, arilalquilo(Ci-C3), possivelmente mutuamente 1 combinados para formar uma estrutura o-fenileno com o anel 1,3 imidazolidina, tal como uma estrutura benzo[d]-2,3-di-hidro-lH-imidazole e, quando Ri está acoplado a R2 e R3 está acoplado a R4, combinam-se mutuamente para formar um grupo alquileno ou uma estrutura espiro cíclica, tais como ligandos de heterociclo 1,3-imidazolidina.
- 2. Compostos como reivindicado na reivindicação 1, em que Y e E são independentemente seleccionados do grupo consistindo em oxigénio e enxofre.
- 3. Compostos como reivindicado na reivindicação 1, em que E é igual a oxigénio e R é 1-haloetil(-CHX-CH3) .
- 4. Compostos como reivindicado na reivindicação 1, em que E é igual a oxigénio, R é 1-haloetil(-CHX-CH3) e a configuração absoluta de cada um dos dois estereocentros ligando um substituinte X está graficamente esquematizado nas seguintes fórmulas (Ic), (Id), (Ie) e (If) 2em que Y, E, Ri, R2, R3 e R4 têm os significados descritos para os compostos (I) da reivindicação 1, G é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo(C1-C4) , metoximetilo, metiltiometilo, alilo, propargilo, metoxietoximetilo, dialquilborilo(C1-C9) , 9-borabiciclonon-9-ilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, tetra-hidropiranilo, etilos substituídos seleccionados de 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, tricloroetilo, do mesmo modo, metilos 3 substituídos com arilos seleccionados de fenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, p-metoxifenilmetilo, o-nitrofenilmetilo, p-nitrofenilmetilo, p-clorofenilmetilo e, além disso, sililos substituídos seleccionados do grupo trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo ou t-butildifenilsililo e, ainda, formilo, alcanoílo(C1-C5) , alcanoílo(C1-C3) halogenado, ariloílo seleccionado de benzoílo, p-metilbenzoílo, naftoílo e, além disso, alcoxicarbonilo(C1-C4) , etoxicarbonilo halogenado, alcenilcarbonilo(C3-C5) e arilmetoxicarbonilo, enquanto R' é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo alifático(C4-C9) , alquilo alicíclico(C3-C9), alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C3), heteroarilalquilo(C1-C3), alquiloxilo alifático(C1-C9), alquiloxilo alicíclico(C3-C9), ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquiloxilo(C1-C3) , heteroariloxilo, heteroarilalquiloxilo(C1-C3), alquiltio alifático(C1-C9), alquiltio alicíclico(C3-C9) , ariltio, heteroariltio, arilalquiltio(C1-C3) , heteroariltio, heteroarilalquiltio(Ci-C3) .
- 6. Compostos como reivindicado na reivindicação 5, em que Y e E são independentemente seleccionados do grupo consistindo em oxigénio e enxofre.
- 7. Compostos como reivindicado na reivindicação 5, em que E é igual a oxigénio, R' é etilo e G é seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo.
- 8. Compostos como reivindicado na reivindicação 5, em que Y e E são iguais a oxigénio, R' é etilo e G é hidrogénio. 4
- 9. Compostos como reivindicado na reivindicação 5, em que Y e E são iguais a oxigénio, Ri, R2, R3 e R4 são iguais a metilo, r' é etilo e G é t-butildimetilsililo.
- 10. Processo para preparar os compostos de fórmula (I) da reivindicação 1 partindo de um composto de fórmula (IV),(IV) em que Y, Ri, R2, R3 e R4 têm o significado descrito para os compostos de fórmula (I), o qual é feito reagir com até um ou menos de um equivalente molar de um derivado activado de fórmula (V), Eem que E e R têm o significado descrito para os compostos de fórmula (I), enquanto Yi é um grupo nucleófugo típico de reacções de acilação, na presença de uma base seleccionada de hidretos de metal alcalino, derivados de alquil(C1-C4)lítio, derivados de aril-lítio, derivados de heteroaril-lítio e metais alcalinos em, pelo menos, um solvente inerte aprótico, de um modo preferido, seleccionado de tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, hidrocarbonetos alicíclicos C6, hidrocarbonetos alifáticos(C6-C10), benzeno, benzeno 5 substituído com alquilo(C1-C3), benzeno substituído com dialquilo(C1-C3), benzeno substituído com trialquilo (C1-C3) , hidrocarbonetos alifáticos(C1-C3) halogenados, glima, diglima, éteres dialquílicos(C1-C4), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e hexametilfosforamida, a temperaturas entre -80 °C e +50 °C, para obter o intermediário (IVbis)que, mesmo não isolado, é feito reagir com um outro equivalente de uma base, seleccionada das mencionadas, num solvente inerte aprótico, possivelmente em mistura com outros solventes do mesmo tipo, adicionando, em seguida, pelo menos um equivalente molar de um derivado de 2-halopropionilo (VI)em que X tem o mesmo significado como para os compostos de fórmula (I) e Y2 é um grupo nucleófugo típico de reacções de acilação, a temperaturas entre -80 °C e +50 °C, para isolar o composto (I).
- 11. Processo como reivindicado na reivindicação 10 para preparar os compostos (Ic), (Id), (Ie) e (If) da 6 reivindicação 4, em que o reagente (V) coincide com o reagente (VI).
- 12. Processo como reivindicado na reivindicação 10 para preparar os compostos (Ic), (Id), (Ie) e (If) da reivindicação 4, em que quando o reagente (V) coincide com o reagente (VI) e ambos são racémicos ou opticamente puros mas são mutualmente enantiómeros, os estereoisómeros formados são separados por cromatografia e obtidos como racematos ou como estereoisómeros puros.
- 13. Processo para inverter a configuração dos estereocentros ligando o substituinte X nos compostos (Ic), (Id), (Ie) e (If) da reivindicação 4, por reequilibrio catalizado por ácido seguido por isolamento, por métodos cromatográficos conhecidos, dos produtos diastereoisoméricos resultantes.
- 14. Processo como reivindicado na reivindicação 13, em que os compostos (Ic), (Id), (Ie) e (If) apresentam substituintes idênticos Ri, R2, R3 e R4, a mesoforma resultante ( (d) coincidindo com (If) sendo transformada no racemato correspondente (Ic)+(Ie).
- 15. Processo para preparar os compostos (Illb) da reivindicação 5, em que um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 reage de acordo com a reactividade do tipo Reformatsky, na presença de um agente redutor, com um composto de fórmula (III), 7 OGem que G tem o significado descrito para os compostos de fórmula (Illb), enquanto L é um ligando nucleófugo seleccionado do grupo consistindo em halogéneo, formiloiloxilo, acetoxilo, alquilcarboniloxilo (C2-C5) , cicloalquilcarboniloxilo (C3-C9) , aciloxilo (C1-C5) seleccionado de insaturados e halogenados numa posição vicinal ao carbonilo, arilcarboniloxilo, alquilsulfoniloxilo(C1-C7) , arilsulfoniloxilo, alquilsulfonilo(C1-C7) , arilsulfonilo, alquilsulfinilo(C1-C7) e arilsulfinilo, alquilsulfenilo(C1-C7) e arilsulfenilo no qual o zinco em pó é utilizado de 1 a 5 equivalentes molares relativamente ao substrato (III), e o composto (I) de 0,5 a 3 equivalentes molares relativamente ao substrato (III), a temperaturas entre -50 °C e +150 °C, de um modo preferido, entre 0 °C e +100 °C.
- 16. Processo para preparar os intermediários de fórmula (Ille), OGNH O o-eh em que G tem o significado definido para os compostos de fórmula (Illb) da reivindicação 5, enquanto Ei é seleccionado do grupo consistindo em alquilo(Ci-C4) , alilo, arilmetilo, diarilmetilo, triarilmetilo, em que o intermediário (Illb) da reivindicação 5 é preparado para reagir com um alcoolato seleccionado do grupo consistindo em alcoolatos alif áticos (Ci-C4) , arilmetoxilatos, diarilmetoxilatos, triarilmetoxilatos de um metal alcalino e deixados a reagir durante cerca de 1 hora a uma temperatura entre -20 °C e +50 °C.
- 17. Processo para preparar os compostos de fórmula (II),em que G tem o significado definido para os compostos de fórmula (Illb) da reivindicação 5, em que um composto incluido na referida fórmula (Illb) é transformado no composto de fórmula (II) por reacção de peróxido de hidrogénio, de 1 a 20 equivalentes molares relativamente ao substrato (Illb), na presença de um hidróxido de metal alcalino, de 1 a 10 equivalentes molares relativamente ao substrato (Illb), em solventes orgânicos aquosos seleccionados de dioxano, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, álcool alifático(Ci-C4) , N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona, a uma 9 temperatura um reagente reaccional entre -10 °C e +30 °C, redutor na finalização da reacção. adicionando Lisboa, 25 de Março de 2013 10
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