PL164173B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164173B1 PL164173B1 PL90287202A PL28720290A PL164173B1 PL 164173 B1 PL164173 B1 PL 164173B1 PL 90287202 A PL90287202 A PL 90287202A PL 28720290 A PL28720290 A PL 28720290A PL 164173 B1 PL164173 B1 PL 164173B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- optically active
- propanol
- yloxy
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- MKWQCXIXWYWZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- -1 p-bromphenyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical class FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- MKWQCXIXWYWZBA-GVHYBUMESA-N (2r)-2-(oxan-2-yloxy)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)OC1CCCCO1 MKWQCXIXWYWZBA-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003456 2,6-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(*)C(=C1[H])[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- CEFRORNCZFPJCT-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1CCCCO1 CEFRORNCZFPJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical class C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042676 Mus musculus Skap2 gene Proteins 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego izomeru 2- /tetrahydropiran-2-ylo- ksy/-1-propanolu o wzorze 1, znamienny tym, ze poddaje sie optycznie czynny izomer l-acyloksy-2-propanolu o wzorze 2, w któ- rym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, reakcji z 3,4-dihydo-2H-pira- nem, w wyniku czego otrzymuje sie optycz- nie czynny izom er 1-acyloksy-2- /tetrahydropiran-2-yloksy/propanu o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym przeprowadza sie hydrolize zwiazku o wzorze 3 w celu usuniecia grupy acylowej. WZÓR 2 WZÓR 1 WZÓR 3 P L 164173 B 1 PL PL PL
Description
PreżdmZunżm wynayaeku jest sposób wynwadaaoZa opnyeaoPe eapnożgo 2-/tetraOydrupZrao-2-yyoksy/-1-propanoyu, któ^ Jest awzęakzem pośredozm a syoneaZż pueOodoyeO pZrydubeoaoksaapoy, użyneeaopeO jako syotetynaoż śroikz pdeenZwbaktθryjne, a w senażgóyooóeZ optyeaoze eapooego zaomeru oOyuksanyoy.
OOyoksaeyoa jest eoacym syonenyneopm έrodkZem p-ażeZwtaktżryJoym a saeregu eOzooyoou, o saerokzm wzimze pdeeezabaknedyjopm z wpsokzm poazomze teapZenaeńsnwa. OOyoksaepca aaaze-a asymenrynaoy atom węgla w poapejz 3 pZe-śePżoPa uksaeyny z obejmuje iwa eotonCumżdy - zaomer /R/ z zaomer /S/. Prap purówoaoZu aknyaooέeZ preeeZatakne-pjożJ zzome-u /R/ z zao me-u /S/ okaeuje szę, że aktpwnoέć p-eeePwbakneryJca zzom-u /s/ Jest 8-128 raap apżsaa oi odpuwPedoZżJ aknywouśeZ Peomedu /R/, a eo wzęeej, zaoi^- /S/ Jest mozej noksyeaoy oi peomeru /R/. StosownZż io tego, zaomer /S/ oOloksacyjny, to jest kwas 3-/S/-9-0yuoro-2,3-dPOydru-3-mżtpyu-10-/4-menyyo-1-pZpżraeynyyu/-7-oksu-7H-ρZdydo/I,2,3-dż7l,4-bżoeoksaeynu164 173
-6-karboksylowy, Jest szczególnie użyteczny jako syntetyczny środek przaciwbakteryjny /“Farumashia, 25, 322 /1989//.
Znana jest metoda, n której dla uzyskania optycznie czynnego 2-/tatrahydropiran-2-yloksy/-l-propanolu, jako związek wyjściowy stosuje się optycznie czynny kwes mlekowy, albo jogo ester, który poddaje się reakcji z 3,4-dlhydro-2H-piranam, w obecności katalizatora kwasowego, z utworzeniem optycznie czynnego estru kwasu 2-/tetrahydropiran-2-yloksy/propionowego, który następnie poddaje się redukcji z użyciem tetrahydroglinlanu litowego /'Robert G .Ghiratrdellic, □ .Am .Chem.Soc., 95, 4987 /1987/_/.
□ednakze, nid tylko ester kwasu /R/-mlekowego /który jest potrzebny do wytworzenia 2-/R/-tetrahydropiran-2-yloksy/-l-propanolu jako związku pośredniego w syntezie izomeru /S/ ofloksacyny sposobem ujawnionym w przytoczonej wyżej literaturze/ jest kosztowniejszy od optycznie czynnego estru kwasu /S/-mlekowego, ale także kosztowny jest tatrahydroglinian litowy, stosowany tujako środek redukujący. Ponieważ w procesie chemicznej redukcji wytwarza się wodór, reakcję należy prowadzić bardzo ostrożnia. Po zakończaniu etapu redukcji należy przeprowadzić bardzo skomplikowaną operację rozdzielania związków. Dodatkową wadą sposobu dotychczas znanego jest to, że estry kwasu mlekowego ulegają racemizacji, prowedząc do bardzo niskiej wydajności.
Aby usunąć te wszystkie wady przeprowadzono badania nad sposobem wytwarzania izomeru /S/ ofloksacyny i w rezultacie opracowano sposób, w którym jako związek pośredni stosuje się optycznie czynny 2-/tetrahydropyran-2-yloksy/-l-propanol /zgłoszenia patentowe □P-A-2-732, przy czym tarmin JP-A stosowany w niniejszym opisie oznacza nia rozpatrywane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe/.
Zaistniała więc wyraźna potrzeba opracowania ekonomicznego i użytecznego w sensie przemysłowym nowego sposobu wytwarzania 2-/R/-/tetrahydropiran-2-yloksy/-l-propanolu.
W rezultacie przeprowadzonych prac stwierdzono, ża optycznie czynny 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-l-propanol o wysokiej czystości optycznej i z wydajnością co najmniej 99% otrzymać można w sposób korzystny pod względem ekonomicznym, stosując łatwo dostępny optycznie czynny l-acyloksy-2-propanol, przeprowadzając Jedynie prostą reakcję chomiczną.
Celem niniejszego wynalazku było zatem opracowanie sposobu wytwarzania optycznie czynnego izomeru 2-/tetrahydropiran-2-yloksy/-l-propanolu o wzorze 1.
Sposób według wynalazku polega na tym, ża optycznie czynny izomor 1-acyloksy-2-propanolu o wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową, poddaje eię reakcji z dihydropiranem, w wyniku czego otrzymuje się optycznie czynny izomer 1-acyloksy-2-/tetrahydropiran-2-yloksy/propanu o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenio, po czym przeprowadza się hydrolizę związku o wzorze 3 w celu usunięcia grupy acylowej .
We wzorach 1 i 3 konfiguracja absolutna w pozycji 2 jest to albo konfiguracja /R/ albo /S/, podczas gdy absolutna konfiguracja w pozycji 2 ugrupowania piranylu nia Jest konkretnie ograniczona.
Sposób według wynalazku realizuje się według przedstawionego na rysunku schematu, na którym R ma wyżej podano znaczenie.
Najpierw, korzystnie przeprowadza się reakcję optycznxe czynnego izomeru 1-acyloksy-2-propanolu o wzorze 2 z 3,4-dihydro-2-H-piranem, np. w obecności katalizatora kwasowego w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, względnie bez użycia jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Oo przykładowych katalizatorów kwasowych, których można tu użyć, należy kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas kamforo-10-sulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, sól kwasu p-toluenosulfonowego z pirydynę, kwas matanosulfonowy i sól kwasu matanosulfonowago z pirydynę, Do przykładowych rozpuszczalników, których można tu użyć, należy toluan, chlorobenzan, dichlorometan, dichloroetan, tetrahydrofuran i atar diizopropylowy. Temperatura reakcji korzystnie wynosi od -10 do 25°C, a zwłaszcza od 5 do 15°C, a czas reakcji korzystnie wynosi od 1 do 10 godzin, a zwłaszcza od 2 do 4 godzin.
Otrzymany tak l-acyloksy-2-/tatrahydropiran-2-yloksy/-propan o wzorze 3 Jest związkiem nowym, dotychczas nia opisanym w Jakimkolwiek opublikowanym źródle literaturowym. We wzo4
164 173 rze 3, do przykładowych ewentualnie podstawionych grup arylowych o symbolu R, należy grupa fenylowa, która może zawierać jeden, dwa lub więcej podstawników, takich jak grupa nitrowa i atom chlorowca, a mianowicie grupa fenylowa, grupa p-nitrofenylowa, grupa m-nittofenylowa, grupa o-nitrofenylowa, grupa 2,4-dinitrofenylowa, grupa 2,6-dinitrofenylowa, grupa 3,4-dinitrofenylowa, grupa 3,5-dinntrofenylowa, grupa p-bromofenylowa, grupa m-bromofenylowa, grupa o-bromofenylowa, grupa p-jodofenylowa, grupa m-jodofenylowa, grupa o-jodofenylowa, grupa p-chlorofenylowa, grupa m-chlorofenylowa i grupa o-chlorofenylowa, przy czym korzystna jest grupa p-mitrofenylowa i grupa p-bromofenylowa.
Hydrolizę l-acyloksy-2-/telrahydropltan-2-yloksy/prrpanu o wzorze 3 korzystnie prowadzi się w zwykły sposób, np. w mieszanym roztworze metanolu i wodorotlenku potasowego lub wodnym roztworze wodorotlenku potasowego. Reakcja zazwyczaj zachodzi do końca w temperaturze od 0 do 25°C w ciągu od 1 do 5 godzin.
Tak otrzymany optycznie czynny 2-/leltahydropitan-2-yloksy/-1-ptopanol o wzorze 1 można łatwo wyodrębnić za pomocą np. ekstrakcji z użyciem rozpuszczalnika organicznego takiego, jak dichlorometan lub dichloroetan i destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem.
Acyloksy^-propanol o wzorze 2, stanowiący związek wyjściowy w sposobie według wynalazku, można wytworzyć np. za pomocą poddania optycznie czynnego izomeru LZ-propanodiolu reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma wyżej podaje znaczenie.
Optycznie czynny izomer 1,2-ptopanodiolu, stosowany w sposobie według wynalazku, można wytworzyć na drodze hydrogenacji asymetrycznej acetolu według metody opisanej w 0P-63-316744
Reakcję optycznie czynnego izomeru 1,2-propanodiolu z halogenkiem kwasowym o wzotze 5 korzystnie prowadzi się w środowisku stosowanego rozpuszczalnika, w obecności zasady, takiej jak amina Do przykładowych rozpuszczalników, które mogę tu być użyte, należy toluen, chlotobenzan, dichlorometan, dichloroetan, tattahydtofutan i eter dizzopropylowy. Do przykładowych, stosowanych tu, amin trzeciorzędowych należy ttiety^amina, pirydyna i dimetyloanilina. W korzystnym sposobie prowadzenia reakcji, wktapla się roztwór halogenku kwasowego o wzorze 5 do roztworu zawietajęcego optycznie czynny izomer 1,2-propanodiolu oraz zasadę, w temperaturze od -15 do 25°C, a zwłaszcza od 5 do 15°C, w ciągu od 1 do 10 godzin i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej Jaszcze w ciągu 5 do 20 godzin.
Po zajściu reakcji do końca, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę w ilości wynoszącej od 1/4 do 1, korzystnie od 1/3 do 1/2 objętości użytego rozpuszczalnika. Po ogrzewaniu w temperaturze 70 - 80°C oddziela się warstwę wodną , a warstwę olejową zatęża, po czym można wyodrębnić optycznie czynny l-acyloksy-2-ptopanol o wzorze 2. Dalej, w przypadku zastosowania jako rozpuszczalnika w reakcji, rozpuszczalnika rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak lθtrahydtofuran lub dioksan, optycznie czynny izomer l-acylrksy-2-prrpanolu o wzorze 2 można wyodrębnić za pomocą zastąpienia rozpuszczalnika rozpuszczalnikiem, takim jak toluen lub chlotobenzen, a następnie przeprowadzenia wyodrębnienia sposobem powyżej opisanym, albo za pomocą odsączenia wytrąconej soli aminy trzeciorzędowej i zatężanie przesączu.
Ponieważ na czystość optyczną pożądanego związku, a więc 2-/lettahydtopitan-2-yloksy/-1-propanolu o wzorze 1 ma wielki wpływ czystość optyczna wyjściowego, optycznie czynnego izomeru l-acyloksy-2-propanolu o wzotze 2, korzystne Jest użycie jako związku wyjściowego o wzorze 2 substancji o wysokim stopniu czystości optycznej . Czystość optycznę optycznie czynnego izomeru 1-acyloksy-2-ptopanolu o wzotze 2 można polepszyć za pomocą rekrystalizacji z rozpuszczalnika, takiego jak toluen, chlotobenzen, dichlorometan, dichloroetan, futan i etet diizopropylowy.
Wynalazek opisany jest poniżej bardziej szczegółowo w odniesieniu do przykładów, ale nie należy rozumieć, że ogranicza się on tylko do nich.
Przykład I. 1. Synteza 2-/R/-1-p-nltrobenzoiloksy-2-propanrlu. 500 g /6,58 mola/ 2-/R/-l,2-ptopanodlrlu /czystość optyczna: 92% nadmiaru enancjomeru/ i 732 g /7,24
164 173 mola/ metyloaminy rozpuszcza się w 5 litrach toluenu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla się w ciągu 4 godzin, w temperaturze cieczy nie wyzszej niz 5°C, 3,5 litra roztworu 1292 g /6,9 mola/ chlorku kwasu p-nitrobenzoesowego w toluenie. Otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin przy mieszaniu, po czym dodaje się 2,5 litra wody, a następnie całą mieszaninę miesza się w temperaturze 70 - 80°C jeszcze w ciągu 30 minut. Po oddzieleniu warstwy wodnej, toluen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem /26,6 hPa/, o otrzymaną pozostałosć pozostawia w temperaturze 0°C ro 15 godzin. Następnie zbiera się za pomocą odsączenia wytrącone kryształy.
Otrzymane kryształy suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem /26,6 hPa/ w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin, w wyniku czego otrzymuje się 1125 g 2-/R/-1-p-rltrobmrzllloksy-2proponolu /związek 2-1/. Wydojność: 76%.
Pomiar czystości optycznej. W 10 ml dicnlorometonu rozpuszczo się 100 mg związku 2-1 i 104 mg kwosu /R/-/+/- °C -metoksy O -triiluorometylofenylooctowego, po czym do otrzymonego roztworu dodoje się kolejno 100 mg 4-dimetyloominopirydyny i 91,5 mg dicykloheksyllkorbodumidu. Nostępnie otrzymoną mieszaninę mieszo się w ciągu 15 godzin w temperoturze pokojowej. Po odsączeniu wytrąconego ciała stałego otrzymony przesącz poddoje się bodoniu metodę chrornatograOn cieczowej wysokosprownej /HPLC/. W rezultocie stwierdzono, ze związek 2-1 ma czystość optyczną wynoszącą 99,8% nodmiaru enoπcJlmeau.
J p2 - 18,2° /c = 1, metanol/
Worunki przeprowodzonio chromatogrofii cieczowej wysokosprowrej.
R
Kolumna: Develosil 100-3, 0,4 mm 0 x 25 cm.
Eluent: Hekson/eter dietylowy : 9 / 1.
Szybkość przepływu : 1 ml/min.
Detektor: UV 254 rm /Model L-4000, produkcji Hitachi, Ltd./.
Pompo /Model L-6000, produkcji Hitochi, Ltd./.
1h-NMR /C0C13/I δ ppm
1,30 /d, 3H/, 2,10 /e, 1H/, 4,25 /m, 1h/, 4,35 /dd, 2H/, 8,20 - 8,30 /m, 4H/.
2. Synteza 2-/RR--2/tetraOyyaaolaaar2-ylylky/-ly-raoaoπly. /związek 1/.
Do 10-litrowej kolby czteroszyjowej wprowadzo się 966 g /4,293 mola/ 2-^/^^^^^beπwoiyoksy-2-proponoyu, 38,6 g /0,165 molo/ kwasu koPflro-1O-suyforlwmgl i 4,5 litro toluenu, po czym do otrzymanej mieszoriny wkroplo się w ciągu 2 godzin, w otmosferze azotu, w temperaturze 10 - 15°C, mieszony roztwór 396,7 g /4,72 mola/ 3,4-dihydao-2H-piroπu i 500 ml toluenu. Po wkropleniu, otrzymorą mieszoninę poddoje się reokcji przy mieszoriu w temperoturze pokojowej w ciągu dolszych 3 godzin. Nostęprie mieszoninę reakcyjną wkropla się w ciągu 1 godziny, w temperoturze rie wyzszej riz 25°C, do mieszonego roztworu 313 g /5,58 molo/ wodorotlenku potasowego, 370 ml wody i 1,8 litro metorolu. Po mieszoriu Jeszcze w ciągu godziny, wytrącony osod odsącza się o przesącz rozdziela ro warstwę toluenową i warstwą wodną. Po usunięciu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem /13,3 hPo/ w temperaturze 40°C warstwę wodną poddoje się ekstrakcji 2 rozy po 1 litrze toluenu. Otrzymany ekstrakt miesza się z warstwą toluenu, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się, w wyriku czego otrzymuje się 834 g surowego związku 1. Nostępnie, surowy związek 1 pazedestyyowuje się przy uZyciu aparatu destylacyjnego Cloisero, w wyriku czego otrzymuje się 566 g związku 1. W rezultacie analizy HPLC stwierdzono, Ze jego czystość optyczno wyrosi 97,5%.
1h-NMR /COCl2/: S ppm /mieazanina Osastelezlmoaerów/
1,14 /d, 1,5H/, 1,22 /d, 1.5H/, 1,56 /m, 4H/, 1,77 - 1,86 /m, 2H/, 3,44 - 3,61 /m,
3H/, 3,82 - 4,08 /m, 2H/, 4,55 /m, 0,5H/, 4,73 /m, 0,5 H/.
IR: 3430 cm-1, 1140 cm-1
Spektrometrio masowo: 129 /M-CHgOH/, 101 /M-CHgCHCHgOH/ wzór 6
Pomiar czystości optycznej związku 1. Do 10 ml wody dodoje się 20 g związku 1 i 2,9 g kwosu D-koPfoao-10-sulflrlwegl i otrzymaną maeszararę mieszo się w temperaturze pokojowej
164 173 w ciągu 15 godzin, po czym poddaje ekstrakcji 2 razy po 50 ml chlorku metylenu. Otrzymany ekstrakt osusza się bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość przedestylowuje się przy użyciu aparatu destylacyjnego Claisena/ w wyniku czego otrzymuje się 5 g 2-/R/-1,2-propanodiolu.
W 2 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 10 mg 2-/R/-l,2-propanodiolu, 100 mg kwasu /R/- 0( eto toksy-d -trifleorooetylofenyloegtowego, 90 cg dihykloheksybokaibodiimidu i 5 mg 4 obeooloabanopiiydoyy. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Następnie odsącza się substancje nierozpuszczalne, s przesącz poddaje badaniu metodę HPLC. W rezultacie stwierdzono, że wytworzony związek 1 jest zasadniczo optycznie czysty· czystość optyczna wynosi 99,8% nadmiaru ensncjrberu.
Przykład II. Do 100 cmo pojemnika, którego atmosferę stanowi azot, wprowadza się 2 g /26,3 mdi/ 2-/R/-1,2-propanokarhi i 15 ml pirydyny, po czym mieszaniny tej, przy chłodzeniu lrkym, dodaje się 4,97 g /26,8 nola/ chlorku kwasu p-yatrobeyzrelowθgo. Otrzymanę mayszanayą miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 godzin, po czym odsącza się osad. Po zaoążynii przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem /133 hPa/ w temperaturze pokojowej, do pozostałości dodaje się 30 ml toluenu i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się /temperatura 70°C/ do rozpuszczenia pozostałości i pozostawia w temperaturze 50°C przez noc. Wytrącone kryształy zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 3,6 g 2o/R/-l-ponaorro benzoilo^y^-propanolu /związek 2-1/. Wydajność: 66%. Stwierdzono, że czystość optyczna wytworzonego tu związku 2-1 wynosi 99,6% nadmiaru ynαncjrmeru.
Następnie otrzymuje się związek 1 z wykorzystaniem związku 2-1 w taki sam sposób, jak opisano w powyższym przykładzie 1-2.
Przykład III. Do pojemnika, którego atmosferę stanowi azot wprowadza się 40 g /O,526 ula/ 2o/R/ol,2oprrpαyrdirlu i 53,5 g /O,53 mOs/ trabytoloamiπy, po czym przy chłodzeniu lodem, w ciągu około 7 godzin, wkrapla się roztwór 102,4 g /O,52 moda/ chlorku kwasu p-bOirobenzoθsroylr w 15 ml tyOiahokioeurayu. Po wkropheniu, otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w cięgu 7 godzin, po czym dodaje do niej 200 ml wody i 150 md toluenu. Po usunięciu warstwy wodnej, warstwę toluenowę zatęża się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym naśyaeniem /26,6 hPa/, w wyniku czego otrzymuje się 126 g produktu surowego. Otrzymany produkt surowy rozpuszcza się w 380 md toluenu przy ogrzewaniu i powtarza się sposób postępowania taki, jak opisano w powyższym przykładzie II, w wyniku czego otrzymuje się 66 g zwięzku 2-1. Wydajność: 66%. Stwierdzono, że jego czystość optyczna wynosi 99,6% nadmiaru ynαncjrmeru.
Następnie otrzymuje się zwięzek 1 z wykorzystaniem ziwiązku 2-1 w taki sam sposób. Jak opisano w powyższym przykładzie 1-2.
Przykład IV. W 150 ml rozpuszcza sie 14,8 g /O,2 moda/ 2-/R/-h,2opiopαyokardu i 23 g /0,22 moda/ trietyloaminy, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla się przy chłodzeniu lodem /temperatura 5 - 7°C/, w ciągu 5 godzin roztwór 43,1 g /0,9 mola/ οή^^υ kwasu p-nitrobeyzoysooego w 50 ml toluenu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 10 godzin, po czym dodaje się do niej 50 md wody. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 70°C z utworzeniem homogenicznego roztworu, po czym następuje rozdzielenie się cieczy. Warstwę toluenowę pozostawiono w temperaturze -5°c przez noc. Wytrącono kryształy zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje uię 0-/R0“-p-byrmobynzooalrksy-2opropanol /związek 2-2/. Wydajność: 71,1%.
1h-NMR /C0C1j/ : 9> ppm
1,29 /d, 3H/, 4,19 /m, 2H/, 4,34 /m, 1H/, 7,57 - 7,93 /m, 4H/.
Stwierdzono, że czystość optyczna związku 2-2 wynosi 99,1% nadmiaru emncj^^^.
Następnie otrzymuje się związek 1 z wykorzystaniem związku 2-2 w tiki sam sposób.
Jik opisano w powyższym przykładzie 1-2.
Sposobem według wynalazku można wytwarzać korzystnie pod względem ekonomicznym i przemysłowym optycznie czynny 2o/tytrαhykropiyαn-2ooloksy/ohopyopαyrlo będący związkiem pośrednim w syntezie pochodnych pirydrbenzrksazyny, uzytecznych Jako syntetyczne środki przeciw164 173 bakteryjne. W szczególności, 2-/R/-tetrahydropiran-2-yloksy/-l-propanol jest związkiem pośrednim w syntezie izomeru /S/ ofloksacyny.
Aczkolwiek wynalazek został opisany szczegółowo w odniesieniu do konkretnych sposobów jego realizacji, dla fachowca w tej dziedzinie techniki będzie rzeczą oczywistą, że można dokonać rozmaitych zmian i modyfikacji wynalazku bez odejścia od jego istoty i zakresu.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. SposSP wytwarzaaia optycpnie ozennego ezomeru e-/tetraeydaopiraP-2ay-o-sy/-S-p-o~ panolu o aaorae 1, znamienny tym, ae poiiaje szę optpeaope eapoop Paomer 1-aepyoksp-2-propaooy/ o aaorae 2, a którym R oeoaeea eaectuaycpe poistaapooą g-upę arploae, reakcji a 3,4·tdzhyddo-2H-pzdtcżm, a apozku naego otrapmuje szę optpeacPe eapoop zaomer y-anpyoksp-2-/nenra0pidopprto-2-yyoksp/proptou o aaorae 3, a któ-pm R ma apżej poiaoe eoaneecZe, po eapm pdaeproaaiea się Opirolzaę aap^aku o aeorae 3 a eelu usuozęeZa grupp eeplowej.
- 2» Sposób wediug aastra. 1, znamzeony tym, zn ststuse s iszwięzki, w któ-peO R oaoaeea grupę taką, jak grupa feoploaa, grupa p-nPtdoOenyyowa, grupa m-oZtduOżt oploas, grupa o-oZtroOżoyyowa, grupa 2,4-dZoZtdofeoyyoaa, grupa 2,6-dzoZnro0enyyuaa, grupa 3,4-dznttrofenyloMa, grupa 3,5-dznztru0eopyuaa, grupa p-tromoOecyyowa, grupa m-tromofeoyyowa, grupa u-bromoOeoylowa, grupa p-judoOeopyuaa, grupa m-jodoOeoyyowa, grupa o-joduOeoyyowa, grupa p-eOyoruOβnyyowa, grupa m-nOyoduOeoyyowa z grupa o-eOyoroOeopyuwa.
- 3. Sposób wediug aastra. 2 y anamienny ty my żaw reakcji bzorę ewzęekZ, a ktyrpeOtR eoanazn -uupy -npnduożoyyUowylug grupę p-bromofenylową.
- 4. Sposób wediug aastra. 1, anamienny t y ib że w reakcji bierze y-anyyuksy-2-/ten-aOyd-opZdao-2-yyoksy/p-opao o aeo-ee 3, w któ-pm R oeoaeea eaeot/ayoPe podstaaPucę g-upę arploaę.
- 5. Sposób wediug aastra. 4, znamzenny t p m, żnw r-eacej fatz^e υΖ^θΙ 1-anpyoksy-2-/tetrβOyddupPran-2-yyuksy/p-opao o weuree 3, w ktydym R oeoaeaa grupę taką, jak grupa Oecpyowa, grupa p-ozndoOecpyoaa , grupa m-oznroOecpyoaa, grupa o-oZnroOeoyyowa, 2,4-dzoZtro0ecpyoaa, grupa 2,6-dzcZtro0żoyyuwa, grupa 3,4-dinztroOenylowa, grupa 3,5-ϋoztroOeoyyowa, grupa p-tromuOżopyowa, grupa m-tdomoOeopyoaa-, grupa o-trumoOeoyyowa, grupa ρ-JodoOeoyyuaa, grupa m-jodoOżoyyuwa, grupa o-judoOeoyyowa, grupa p-eOyoroOeoyyowa, grupa m-eOyoroOżopyuaa z grupa u-eOyuruOeopyuat.
- 6. Sposób wadiug aast-a. 5, znamienny t y rn, że w reakcji bierze y-aeyyoksp-2-/tetdaOydropZrao-2-yyoksy/prupao o aaorae 3, w któ^m R oeoanaa grupę p-oznroOeoyyoaą lub grupę p-bdumuOecyyowę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26103189 | 1989-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL287202A1 PL287202A1 (en) | 1991-07-29 |
| PL164173B1 true PL164173B1 (pl) | 1994-06-30 |
Family
ID=17356091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287202A PL164173B1 (pl) | 1989-10-05 | 1990-10-05 | Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PL |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128489A (pl) |
| EP (1) | EP0421774B1 (pl) |
| JP (1) | JP2684237B2 (pl) |
| KR (1) | KR0162079B1 (pl) |
| AT (1) | ATE107297T1 (pl) |
| DE (1) | DE69009925T2 (pl) |
| DK (1) | DK0421774T3 (pl) |
| ES (1) | ES2058811T3 (pl) |
| HR (1) | HRP921076B1 (pl) |
| IE (1) | IE65561B1 (pl) |
| PL (1) | PL164173B1 (pl) |
| SI (1) | SI9011872B (pl) |
| YU (1) | YU47868B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686095A (en) * | 1995-10-23 | 1997-11-11 | Price, Jr.; Francis W. | Method of treating canker sores |
| DE60010516T2 (de) * | 1999-12-24 | 2005-05-12 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyranyloxyaminen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3989728A (en) * | 1975-02-12 | 1976-11-02 | The Procter & Gamble Company | Process for synthesizing specific complete mixed polyol esters |
| IE75342B1 (en) * | 1987-12-25 | 1997-08-27 | Daiichi Seiyaku Co | Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same |
| JPH0322090A (ja) * | 1989-06-19 | 1991-01-30 | Nec Corp | 画像処理装置 |
-
1990
- 1990-10-02 IE IE352590A patent/IE65561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-03 YU YU187290A patent/YU47868B/sh unknown
- 1990-10-03 JP JP2265701A patent/JP2684237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-03 SI SI9011872A patent/SI9011872B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-10-04 DK DK90310848.8T patent/DK0421774T3/da active
- 1990-10-04 AT AT90310848T patent/ATE107297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-04 US US07/592,752 patent/US5128489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 ES ES90310848T patent/ES2058811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 EP EP90310848A patent/EP0421774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 DE DE69009925T patent/DE69009925T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 KR KR1019900015784A patent/KR0162079B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 PL PL90287202A patent/PL164173B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-16 HR HRP-1872/90A patent/HRP921076B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2684237B2 (ja) | 1997-12-03 |
| EP0421774A2 (en) | 1991-04-10 |
| DE69009925D1 (de) | 1994-07-21 |
| ES2058811T3 (es) | 1994-11-01 |
| KR0162079B1 (ko) | 1998-12-01 |
| YU47868B (sh) | 1996-02-19 |
| KR910007906A (ko) | 1991-05-30 |
| EP0421774B1 (en) | 1994-06-15 |
| DE69009925T2 (de) | 1995-01-05 |
| PL287202A1 (en) | 1991-07-29 |
| IE903525A1 (en) | 1991-04-10 |
| SI9011872A (en) | 1997-08-31 |
| EP0421774A3 (en) | 1991-10-02 |
| IE65561B1 (en) | 1995-11-01 |
| HRP921076A2 (en) | 1995-12-31 |
| SI9011872B (sl) | 1999-04-30 |
| HRP921076B1 (en) | 1999-02-28 |
| ATE107297T1 (de) | 1994-07-15 |
| DK0421774T3 (da) | 1994-09-19 |
| JPH03204873A (ja) | 1991-09-06 |
| US5128489A (en) | 1992-07-07 |
| YU187290A (sh) | 1992-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08325260A (ja) | １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法 | |
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| EA005209B1 (ru) | Гликозидирование индолкарбазола с применением межфазного катализа | |
| EP0322815A2 (en) | Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same | |
| SU615854A3 (ru) | Способ получени -диуретанов | |
| US4408063A (en) | Preparation of epihalohydrin enantiomers | |
| PL164173B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PL | |
| US3862182A (en) | Process to prepare novel antibiotic intermediates | |
| US4588824A (en) | Preparation of epihalohydrin enantiomers | |
| JP2620399B2 (ja) | ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| US4346042A (en) | Preparation of epihalohydrin enantiomers | |
| JP2010513472A (ja) | タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| JPH01228946A (ja) | β−ヒドロキシフェネチルアミン類の合成法 | |
| RU2746753C1 (ru) | Способ получения N-(изопропоксикарбонил)этилендиамина | |
| JP2003055358A (ja) | β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPH09323960A (ja) | ３−アミノ−１，２−オキシランの製造方法 | |
| CN121591669A (zh) | 一种西诺氨酯中间体的制备方法 | |
| RU2384577C2 (ru) | Способ получения 2-(оксиран-2-ил)-этанола | |
| JP2025141611A (ja) | チオラクトン誘導体の製造方法 | |
| JPH027583B2 (pl) | ||
| JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
| JPH0570452A (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| RU2051903C1 (ru) | Способ получения (*01+)-(е)-4-этил-2-[(е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида | |
| KR101087631B1 (ko) | 스핀고신의 제조방법 | |
| CN114195748A (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051005 |