JPH03204873A - 光学活性２―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―１―プロパノールの製造方法 - Google Patents
光学活性２―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―１―プロパノールの製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は合成抗菌薬であるピリドベンゾオキサジン誘導
体、特にオフロキサシンの光学活性体を得るための合成
中間体として有用な光学活性２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１−プロパツール及びそのアシル
誘導体の新規な製造方法に関する。
体、特にオフロキサシンの光学活性体を得るための合成
中間体として有用な光学活性２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１−プロパツール及びそのアシル
誘導体の新規な製造方法に関する。
〔従来の技術〕
オフロキサシンは幅広い抗菌スペクトルを有し、かつ安
全性の高いキノロン系合成抗菌薬として知られている。
全性の高いキノロン系合成抗菌薬として知られている。
オフロキサシンはその化学構造から示される様に、オキ
サジン環の３位に不斉炭素を有し、（Ｒ）体、（Ｓ）体
の鏡像体が存在する。
サジン環の３位に不斉炭素を有し、（Ｒ）体、（Ｓ）体
の鏡像体が存在する。
オフロキサシンの（Ｒ）体と（Ｓ）体の抗菌力の比較に
よれば、（Ｓ）体の抗菌力は（Ｒ）体の８〜１２８倍で
あり、しかも毒性は（Ｓ）体の方が（Ｒ）体よりも弱い
ことから、オフロキサシンの（Ｓ）体Ｃ３−（Ｓ）−９
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ〕（１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸〕は合成抗菌剤として特に有用であ
る〔ファルマシア２５．３２２ （１９８９） ］。
よれば、（Ｓ）体の抗菌力は（Ｒ）体の８〜１２８倍で
あり、しかも毒性は（Ｓ）体の方が（Ｒ）体よりも弱い
ことから、オフロキサシンの（Ｓ）体Ｃ３−（Ｓ）−９
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ〕（１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸〕は合成抗菌剤として特に有用であ
る〔ファルマシア２５．３２２ （１９８９） ］。
そこで本発明者らはオフロキサシンの（Ｓ）体の製造法
について検討し、光学活性２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−プロパツールを中間体として利
用する製造法を見出し、先に特許出願した（特願昭６３
−３２５３７５号）。
について検討し、光学活性２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−プロパツールを中間体として利
用する製造法を見出し、先に特許出願した（特願昭６３
−３２５３７５号）。
ところで光学活性２−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１−プロパツールの製造法としては、光学活
性乳酸又はそのエステルを原料とし、酸触媒の存在下に
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビランと反応せしめて光学活
性２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピ
オン酸エステルとなし、次いで該エステルを水素化リチ
ウムアルミニウムを用いて還元する方法が知られている
［Ｒｏｂｅｒｔ Ｇ、Ｇｈｉｒａｒｄｅｌｌｉｃ ；
Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
オキシ）−１−プロパツールの製造法としては、光学活
性乳酸又はそのエステルを原料とし、酸触媒の存在下に
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビランと反応せしめて光学活
性２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピ
オン酸エステルとなし、次いで該エステルを水素化リチ
ウムアルミニウムを用いて還元する方法が知られている
［Ｒｏｂｅｒｔ Ｇ、Ｇｈｉｒａｒｄｅｌｌｉｃ ；
Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
９５ 、４９８７ （１９７３）］。
しかし、文献の方法に準じてオフロキサシンの（Ｓ）体
の中間体となる２−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１−プロパツールを製造するために必
要な（Ｒ）−乳酸エステルは、光学異性体（Ｓ）−乳酸
のエステルに比べると高価であり、さらに還元剤として
使用する水素化リチウムアルミニウムも高価である等の
欠点があった。
の中間体となる２−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１−プロパツールを製造するために必
要な（Ｒ）−乳酸エステルは、光学異性体（Ｓ）−乳酸
のエステルに比べると高価であり、さらに還元剤として
使用する水素化リチウムアルミニウムも高価である等の
欠点があった。
従って、２−（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１−プロパツールの経済的かつ工業的な新規
製造法の開発が望まれていた。
オキシ）−１−プロパツールの経済的かつ工業的な新規
製造法の開発が望まれていた。
かかる実情に鑑み、本発明者らは上記課題を解決すべく
鋭意研究した結果、光学活性１−アシルオキシ−２−プ
ロパツールを用いて簡便な操作により工業的に有利に光
学純度の高い光学活性２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１プロパツールが製造できることを見出
し本発明を完成した。
鋭意研究した結果、光学活性１−アシルオキシ−２−プ
ロパツールを用いて簡便な操作により工業的に有利に光
学純度の高い光学活性２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１プロパツールが製造できることを見出
し本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
ン、 ［ｌＣ［ＪＲ（Ｉ ）
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基を示
す） で表わされる１−アシルオキシ−２−プロパツールの光
学活性体に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させ
て一般式（ｎ） 以下余白 ２失、 ０ＣＯＲ （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる１−アシルオキシ−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロパンの光学活性体を得、次
いでこれを加水分解してアシル基を除去することを特徴
とする式（Ｉ） ン、７０Ｈ で表わされる２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロパツールの光学活性体の製造方法、並び
に中間体として有用な上記一般式（Ｉｔ）の化合物に関
するものである。
す） で表わされる１−アシルオキシ−２−プロパツールの光
学活性体に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させ
て一般式（ｎ） 以下余白 ２失、 ０ＣＯＲ （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる１−アシルオキシ−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロパンの光学活性体を得、次
いでこれを加水分解してアシル基を除去することを特徴
とする式（Ｉ） ン、７０Ｈ で表わされる２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロパツールの光学活性体の製造方法、並び
に中間体として有用な上記一般式（Ｉｔ）の化合物に関
するものである。
上記一般式（ＩＦ）又は（Ｉ）において、２位の絶対配
置は（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかであり、一方、ピラニ
ル基の２位の絶対配置は特に限定されない。
置は（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかであり、一方、ピラニ
ル基の２位の絶対配置は特に限定されない。
本発明は次の反応式に従って実施される。
（Ｉ）
（ＩＩ） （ＩＩＩ）（
式中、Ｒは前記と同じ） まず１−アシルオキシ−２−プロパツールの光学活性体
（Ｉ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応は、
例えば酸触媒の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で行う
のが好ましい。用いられる酸触媒としては、例えば塩酸
、硫酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、ハラトルエン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジン塩、メ
タンスルホン酸、メタンスルホン酸のピリジン塩等が挙
げられる。また用いられる溶媒としては例えばトルエン
、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等 が挙
げられる。反応温度は一１０〜２５℃、特に５〜１５℃
が好ましく、反応時間は１〜１０時間、特に２〜４時間
が好ましい。
式中、Ｒは前記と同じ） まず１−アシルオキシ−２−プロパツールの光学活性体
（Ｉ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応は、
例えば酸触媒の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で行う
のが好ましい。用いられる酸触媒としては、例えば塩酸
、硫酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、ハラトルエン
スルホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジン塩、メ
タンスルホン酸、メタンスルホン酸のピリジン塩等が挙
げられる。また用いられる溶媒としては例えばトルエン
、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等 が挙
げられる。反応温度は一１０〜２５℃、特に５〜１５℃
が好ましく、反応時間は１〜１０時間、特に２〜４時間
が好ましい。
かくして得られる１−アシルオキシ−２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロパン（Ｉｆ）は文献未
記載の新規化合物である。なお、一般式（ＩＩ）中、Ｒ
で示される置換基を有していてもよいアリール基として
は、例えばニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる−
もしくは二辺上の置換基を有するフェニル基が挙げられ
、具体的ニハパラニトロフェニル基、メタニトロフェニ
ル基、オルトニトロフェニル基、２．４−ジニトロフェ
ニル基、２．６−ジニトロフェニル基、３．４−ジニト
ロフェニル基、３．５−ジニトロフェニル基、バラブロ
ムフェニル基、メタブロムフェニル基、オルトブロムフ
ェニル基、バラヨードフェニル基、メタヨードフェニル
基、オルトヨードフェニル基、パラクロロフェニル基、
メタクロロフェニル基、オルトクロロフェニル基等が挙
げられる。
ロピラン−２−イルオキシ）プロパン（Ｉｆ）は文献未
記載の新規化合物である。なお、一般式（ＩＩ）中、Ｒ
で示される置換基を有していてもよいアリール基として
は、例えばニトロ基、及びハロゲン原子から選ばれる−
もしくは二辺上の置換基を有するフェニル基が挙げられ
、具体的ニハパラニトロフェニル基、メタニトロフェニ
ル基、オルトニトロフェニル基、２．４−ジニトロフェ
ニル基、２．６−ジニトロフェニル基、３．４−ジニト
ロフェニル基、３．５−ジニトロフェニル基、バラブロ
ムフェニル基、メタブロムフェニル基、オルトブロムフ
ェニル基、バラヨードフェニル基、メタヨードフェニル
基、オルトヨードフェニル基、パラクロロフェニル基、
メタクロロフェニル基、オルトクロロフェニル基等が挙
げられる。
ｌ−アシルオキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロパン（ＩＩ）のアシルオキシ部分の加水
分解は、通常の加水分解、例えばメタノール−水酸化カ
リウム混合液あるいは水酸化カリウム水溶液中で行うの
が好ましい。反応は通常０〜２５℃、１〜５時間で終了
する。
ルオキシ）プロパン（ＩＩ）のアシルオキシ部分の加水
分解は、通常の加水分解、例えばメタノール−水酸化カ
リウム混合液あるいは水酸化カリウム水溶液中で行うの
が好ましい。反応は通常０〜２５℃、１〜５時間で終了
する。
得られた光学活性２−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１−プロパツール（Ｉ）は、例えば反応混合
物よりジクロルメタン、ジクロルエタン等の有機溶媒で
抽出し、減圧下に蒸留すれば容易に単離することができ
る。
オキシ）−１−プロパツール（Ｉ）は、例えば反応混合
物よりジクロルメタン、ジクロルエタン等の有機溶媒で
抽出し、減圧下に蒸留すれば容易に単離することができ
る。
なお、原料化合物である１−アシルオキシ−２−プロパ
ツールの光学活性体（１）は、例えば１゜２−プロパン
ジオールの光学活性体に一般式（） ％式％（） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同じ） で表わされる酸ハライドを反応させることによって製造
される。
ツールの光学活性体（１）は、例えば１゜２−プロパン
ジオールの光学活性体に一般式（） ％式％（） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同じ） で表わされる酸ハライドを反応させることによって製造
される。
ここに用いられる１、２−プロパンジオールの光学活性
体は、工業的に人手が容易なアセトールを特開昭６３−
３１６７４４号に記載の方法に従って不斉水素化するこ
とにより得られる。
体は、工業的に人手が容易なアセトールを特開昭６３−
３１６７４４号に記載の方法に従って不斉水素化するこ
とにより得られる。
１．２−プロパンジオールの光学活性体と酸ハライド（
Ｖ）との反応は、適当な溶媒中、第三級アミン等の塩基
の存在下に行うのが好ましい。用いられる溶媒としては
、例えばトルエン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピル
エーテル等が挙げられる。用いられる第三級アミンとし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
等が挙げられる。好ましい反応操作としては、−１５〜
２５℃、特に好ましくは５〜１５℃の温度で１．２−プ
ロパンジオールの光学活性体及び塩基を含む溶液に酸ク
ロリド（Ｖ）の溶液を１〜１０時間で滴下し、更に５〜
２０時間室温で撹拌するのが好ましい。
Ｖ）との反応は、適当な溶媒中、第三級アミン等の塩基
の存在下に行うのが好ましい。用いられる溶媒としては
、例えばトルエン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピル
エーテル等が挙げられる。用いられる第三級アミンとし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
等が挙げられる。好ましい反応操作としては、−１５〜
２５℃、特に好ましくは５〜１５℃の温度で１．２−プ
ロパンジオールの光学活性体及び塩基を含む溶液に酸ク
ロリド（Ｖ）の溶液を１〜１０時間で滴下し、更に５〜
２０時間室温で撹拌するのが好ましい。
反応終了後、使用した溶媒に対して１７４〜１、特に好
ましくは１７３〜１／２容量の水を加え、７０〜８０℃
に加熱してから水層を分離し、油層を濃縮すれば光学活
性１−アシルオキシ−２−プロパツール（Ｉ）を単離す
ることができる。また反応溶媒としてテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の水溶性溶媒を用いる場合は、反応終
了後溶媒を除去し、トルエン、クロルベンゼン等の溶媒
で置換してから上記単離操作を行うか、あるいは析出し
た第三級アミンの塩を濾取した後、濾液を濃縮すれば、
１−アシルオキシ−２−プロパツールの光学活性体（１
）が単離できる。
ましくは１７３〜１／２容量の水を加え、７０〜８０℃
に加熱してから水層を分離し、油層を濃縮すれば光学活
性１−アシルオキシ−２−プロパツール（Ｉ）を単離す
ることができる。また反応溶媒としてテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の水溶性溶媒を用いる場合は、反応終
了後溶媒を除去し、トルエン、クロルベンゼン等の溶媒
で置換してから上記単離操作を行うか、あるいは析出し
た第三級アミンの塩を濾取した後、濾液を濃縮すれば、
１−アシルオキシ−２−プロパツールの光学活性体（１
）が単離できる。
また、目的物である光学活性２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１−プロパツール（ＩＩＩ）の光
学純度は、原料である１−アシルオキシ−２−プロパツ
ールの光学活性体（Ｉ）の光学純度により影響をうける
ので、該原料（Ｉ）は光学純度の高いものを用いるのが
望ましい。１−アシルオキシ−２−プロパツールの光学
活性体（ｆ）の光学純度を向上せしめるには、トルエン
、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエルチル等の溶媒
を用いて再結晶すればよい。
−２−イルオキシ）−１−プロパツール（ＩＩＩ）の光
学純度は、原料である１−アシルオキシ−２−プロパツ
ールの光学活性体（Ｉ）の光学純度により影響をうける
ので、該原料（Ｉ）は光学純度の高いものを用いるのが
望ましい。１−アシルオキシ−２−プロパツールの光学
活性体（ｆ）の光学純度を向上せしめるには、トルエン
、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエルチル等の溶媒
を用いて再結晶すればよい。
次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。
実施例１
（１） ２− （Ｒ） −１−ｐ−二トロペンゾイル
オキシ−２−プロパツールの合成： ２− （Ｒ）−１，２−プロパンジオール５００ｇ（光
学純度９２％ｅｅ） （６，５８モル）及びトリエチ
ルアミン７３２ｇ（７，２４モル）をトルエン５βに溶
解し、ｐ−ニトロ安息香酸クロリド１２８２ｇ（６，９
モル）のトルエン溶液３．５１を液温５℃以下で、４時
間を要して滴下した。その後、室温にて１５時間撹拌反
応し、水２，５１を加えて７０〜８０℃で３０分間撹拌
した。水層を分離してからトルエンを減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ）に留去した後、残液を０℃で１５時間静置して析
出結晶を濾取した。
オキシ−２−プロパツールの合成： ２− （Ｒ）−１，２−プロパンジオール５００ｇ（光
学純度９２％ｅｅ） （６，５８モル）及びトリエチ
ルアミン７３２ｇ（７，２４モル）をトルエン５βに溶
解し、ｐ−ニトロ安息香酸クロリド１２８２ｇ（６，９
モル）のトルエン溶液３．５１を液温５℃以下で、４時
間を要して滴下した。その後、室温にて１５時間撹拌反
応し、水２，５１を加えて７０〜８０℃で３０分間撹拌
した。水層を分離してからトルエンを減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ）に留去した後、残液を０℃で１５時間静置して析
出結晶を濾取した。
結晶を５０℃で減圧下（２０ｍｍＨｇ）で５時間乾燥し
て２− （Ｒ） −１−１）−二トロペンゾイルオキシ
−２−プロパツール（化合物Ｉｌ−１）１１２５を得た
（収率７６％）。
て２− （Ｒ） −１−１）−二トロペンゾイルオキシ
−２−プロパツール（化合物Ｉｌ−１）１１２５を得た
（収率７６％）。
光学純度の測定
化合物ｌ−１１００ｍｇと（Ｒ） −（＋） −ｃｘ−
メトキシ−α−トリフロロメチル−フェニル酢酸１１０
４ｆｆ１をジクロルメタン１０ｍ１にとかし、つづいて
４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、最後にジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）９１．５ｍｇ
を加えて室温で１５時間撹拌した。
メトキシ−α−トリフロロメチル−フェニル酢酸１１０
４ｆｆ１をジクロルメタン１０ｍ１にとかし、つづいて
４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、最後にジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）９１．５ｍｇ
を加えて室温で１５時間撹拌した。
反応中に析出した固形物を濾取した後、濾液を高速液体
クロマトグラフィー（ＧＬＣ）を用いて分析した結果、
化合物Ｉ−１の光学純度は９９．８％ｅｅであった。
クロマトグラフィー（ＧＬＣ）を用いて分析した結果、
化合物Ｉ−１の光学純度は９９．８％ｅｅであった。
〔α）”−１８，２° （ｃ＝ｌ、メタノール）高速液
体クロマトグラフィー条件 カラム：デベロシル１００−３ （野村化学株式会社
製）、０．４６φＸ２５ｃｍ 溶離液 ヘキサン／エーテル＝９／１、流速１ｍｊｉ！
／ｍｉｎ 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ（日立 Ｌ −４０００）
ポンプ（日立 Ｌ−６０００） ’Ｈ−ＮＭＲ（（’［ｌｆＪ’３） δｐｐｍＩＪＯ
（ｄ、３Ｈ）、 ２．１０（ｓ、ＬＨ）、 ４．２５（
ｍ’、１）１）。
体クロマトグラフィー条件 カラム：デベロシル１００−３ （野村化学株式会社
製）、０．４６φＸ２５ｃｍ 溶離液 ヘキサン／エーテル＝９／１、流速１ｍｊｉ！
／ｍｉｎ 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ（日立 Ｌ −４０００）
ポンプ（日立 Ｌ−６０００） ’Ｈ−ＮＭＲ（（’［ｌｆＪ’３） δｐｐｍＩＪＯ
（ｄ、３Ｈ）、 ２．１０（ｓ、ＬＨ）、 ４．２５（
ｍ’、１）１）。
４、３５ （ｄｄ、 ２Ｈ） 、 ８．２０〜８．３０
（ｍ、 ４８）（２） ２− （Ｒ）−２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロパツール
（化合物（■））の合成： １０１の４つロフラスコに２−（Ｒ）−１−ｐ−ニトロ
ベンゾイルオキシ−２−プロパツール９６６ ｇ （４
，２９３モル）、ショウノウ−１０−スルホン酸３８．
６ｇ （０，１６５モル）及びトルエン４．５１を仕込
み、窒素気流下１０〜１５℃で３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン３９６．７ｇ（４，７２モル）とトルエン５０
０ｍＡの混合液を２時間で滴下した。滴下後更に３時間
室温で撹拌反応した。
（ｍ、 ４８）（２） ２− （Ｒ）−２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロパツール
（化合物（■））の合成： １０１の４つロフラスコに２−（Ｒ）−１−ｐ−ニトロ
ベンゾイルオキシ−２−プロパツール９６６ ｇ （４
，２９３モル）、ショウノウ−１０−スルホン酸３８．
６ｇ （０，１６５モル）及びトルエン４．５１を仕込
み、窒素気流下１０〜１５℃で３．４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン３９６．７ｇ（４，７２モル）とトルエン５０
０ｍＡの混合液を２時間で滴下した。滴下後更に３時間
室温で撹拌反応した。
別に用意した水酸化カリウム３１３ｇ（５，５８モル）
、水３７０ｒｒ＋Ｉｌとメタノール１．８１の混合溶液
中に上記反応液を２５℃以下の温度で１時間かけて滴下
した。更に１時間撹拌した後、析出固形物を濾取し、濾
液を分液して、トルエン層と水層に分離した。水層に溶
解しているメタノールを減圧下（１０ｍｍＨｇ） ４０
℃で回収した後、ジクロルメタン１１で２回抽出した。
、水３７０ｒｒ＋Ｉｌとメタノール１．８１の混合溶液
中に上記反応液を２５℃以下の温度で１時間かけて滴下
した。更に１時間撹拌した後、析出固形物を濾取し、濾
液を分液して、トルエン層と水層に分離した。水層に溶
解しているメタノールを減圧下（１０ｍｍＨｇ） ４０
℃で回収した後、ジクロルメタン１１で２回抽出した。
抽出液をトルエン層と混合し、溶媒を留去して粗製の化
合物（ＩＩＩ）を８３４ｇ得た。つづいてクライゼン蒸
留器で粗製の化合物（ＩＩＩ）を蒸留して５６６ｇの化
合物（Ｉ）を得た。ＧＬＣ分析の結果からこのものの純
度９７．５％であった。
合物（ＩＩＩ）を８３４ｇ得た。つづいてクライゼン蒸
留器で粗製の化合物（ＩＩＩ）を蒸留して５６６ｇの化
合物（Ｉ）を得た。ＧＬＣ分析の結果からこのものの純
度９７．５％であった。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、） δｐｐｍ （ジアス
テレオマー混合物） １．１４（ｃｌ、１．５８）、 １．２２（ｄ、１．５
Ｈ）、 １．５６（ｍ、４ｔｌ）、 １．７７〜１．８
６（ｍ、２Ｈ）、 ３．４４〜３、６Ｈｍ、 ３Ｈ）、
３．８２〜４．０８（ｍ、 ２Ｈ）、 ４．５５（ｍ
、 ０．５８） 、 ４．７３ （ｍ、 ０．５Ｈ）Ｉ
Ｒ： ３４３０ｃｌ’ １１４０ｃｍ−’Ｍａｓｓ
： １２９（Ｍ Ｃ）！２０Ｈ）、１０１（Ｍ−ＣＨ
３ＣＨＣＨ２１０１（。
テレオマー混合物） １．１４（ｃｌ、１．５８）、 １．２２（ｄ、１．５
Ｈ）、 １．５６（ｍ、４ｔｌ）、 １．７７〜１．８
６（ｍ、２Ｈ）、 ３．４４〜３、６Ｈｍ、 ３Ｈ）、
３．８２〜４．０８（ｍ、 ２Ｈ）、 ４．５５（ｍ
、 ０．５８） 、 ４．７３ （ｍ、 ０．５Ｈ）Ｉ
Ｒ： ３４３０ｃｌ’ １１４０ｃｍ−’Ｍａｓｓ
： １２９（Ｍ Ｃ）！２０Ｈ）、１０１（Ｍ−ＣＨ
３ＣＨＣＨ２１０１（。
化合物（Ｉｎ）の光学純度の測定
化合物（ＩＩＩ）２０ｇとＤ−ショウノウ−１０−スル
ホン酸２．９ｇを水１０ｍＡに加えて、室温で１５時間
撹拌した後塩化メチレン５０ｍ１で２回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を留去する。次にク
ライゼン蒸留器で蒸留して２− （Ｒ）−１，２−プロ
パンジオール５ｇを得た。
ホン酸２．９ｇを水１０ｍＡに加えて、室温で１５時間
撹拌した後塩化メチレン５０ｍ１で２回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を留去する。次にク
ライゼン蒸留器で蒸留して２− （Ｒ）−１，２−プロ
パンジオール５ｇを得た。
２− （Ｒ）−１，２−プロパンジオール１０ｍｇ、Ｍ
ＴＰＡ （（Ｒ） −α−メトキシ−α−トリフロロメ
チルフェニル酢酸） １００ｍｇ、 ＤＣＣ（ジシク
ロへキシルカルボジイミド）９０ｍｇ、４−メチルアミ
ノピリジン５ｍｇを塩化メチレン２ｍ１ｌにとかし、室
温で１５分間撹拌して不溶物を濾別した後、濾液を高速
液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、得られ
た化合物（ＩＩＩ）は、光学純度９９．８％ｅｅとほぼ
光学的に純粋なものであった。
ＴＰＡ （（Ｒ） −α−メトキシ−α−トリフロロメ
チルフェニル酢酸） １００ｍｇ、 ＤＣＣ（ジシク
ロへキシルカルボジイミド）９０ｍｇ、４−メチルアミ
ノピリジン５ｍｇを塩化メチレン２ｍ１ｌにとかし、室
温で１５分間撹拌して不溶物を濾別した後、濾液を高速
液体クロマトグラフィーで分析した。その結果、得られ
た化合物（ＩＩＩ）は、光学純度９９．８％ｅｅとほぼ
光学的に純粋なものであった。
実施例２
２− （Ｒ）−１゜２−プロパンジオール２ｇ（２６，
３ミリモル）及びピリジン１５ｍｊ２を１００ｃｃのあ
らかじめ窒素置換を行った容器に入れ、水冷下、ｐ−ニ
トロ安息香酸クロリド４．９７ ｇ（２６，ｆｌ：！７
モル）を加えた。その後室温で１０時間撹拌し、析出個
体を濾取した。濾液を減圧下（１０ｍｍｔ（ｇ） 、室
温で濃縮した後、残留物にトルエン３０ｍ１を加えて加
熱（７０℃）溶解し、５℃で一夜放置した。析出結晶を
集めて乾燥して３．６ｇの２−（Ｒ）−１−ｐ−ニトロ
ベンゾイルオキシ−２−プロパツール（化合物ｌ−１）
を得た（収率６６％）。なお、ここで得た化合物Ｉ−１
の光学純度は９９．６％であった。
３ミリモル）及びピリジン１５ｍｊ２を１００ｃｃのあ
らかじめ窒素置換を行った容器に入れ、水冷下、ｐ−ニ
トロ安息香酸クロリド４．９７ ｇ（２６，ｆｌ：！７
モル）を加えた。その後室温で１０時間撹拌し、析出個
体を濾取した。濾液を減圧下（１０ｍｍｔ（ｇ） 、室
温で濃縮した後、残留物にトルエン３０ｍ１を加えて加
熱（７０℃）溶解し、５℃で一夜放置した。析出結晶を
集めて乾燥して３．６ｇの２−（Ｒ）−１−ｐ−ニトロ
ベンゾイルオキシ−２−プロパツール（化合物ｌ−１）
を得た（収率６６％）。なお、ここで得た化合物Ｉ−１
の光学純度は９９．６％であった。
得られた化合物Ｉ−１を用いて実施例１−（２）と同様
にして化合物（Ｉ［Ｉ）を得た。
にして化合物（Ｉ［Ｉ）を得た。
実施例３
２− （Ｒ）−１，２−プロパンジオール４０ｇ（０，
５２６モル）トリエチルアミン５３．５ ｇ（０，５３
モル）をあらかじめ窒素置換を行った容器に入れ、水冷
下、ｐ−ニトロ安息香酸クロリド１０２．４ｇ （０，
５２モル）をテトラヒドロフラン１５ｍＡに溶かした溶
液を約７時間かけて滴下した。滴下後室温で７時間撹拌
した後、水２００ｍ１とトルエン１５０ｍｌを加えて、
水層を取り除きトルエン層を減圧下（２０ｍｍＨｇ）
、４０℃で濃縮して粗生成物１２６ｇを得た。これを更
にトルエン３８０ｍｊ！に加熱下溶解し、実施例２と同
様に操作して６６ｇの化合物Ｉ−１を得た（収率６６％
）。なお、ここで得た化合物ｒ−１の光学純度は９９．
６％ｅｅであった。
５２６モル）トリエチルアミン５３．５ ｇ（０，５３
モル）をあらかじめ窒素置換を行った容器に入れ、水冷
下、ｐ−ニトロ安息香酸クロリド１０２．４ｇ （０，
５２モル）をテトラヒドロフラン１５ｍＡに溶かした溶
液を約７時間かけて滴下した。滴下後室温で７時間撹拌
した後、水２００ｍ１とトルエン１５０ｍｌを加えて、
水層を取り除きトルエン層を減圧下（２０ｍｍＨｇ）
、４０℃で濃縮して粗生成物１２６ｇを得た。これを更
にトルエン３８０ｍｊ！に加熱下溶解し、実施例２と同
様に操作して６６ｇの化合物Ｉ−１を得た（収率６６％
）。なお、ここで得た化合物ｒ−１の光学純度は９９．
６％ｅｅであった。
得られた化合物Ｉ−１を用いて実施例１−（２）と同様
にして化合物（ＩＩＩ）を得た。
にして化合物（ＩＩＩ）を得た。
実施例４
２− （Ｒ）−１，２−プロパンジオール１４．８ ｇ
（０，２モル）及びトリエチルアミン２３ ｇ （０，
２２モル）をトルエン１５０ｒｎｊ！に溶解し、水冷下
、（５〜７℃）、ｐ−ブロム安息香酸クロＩＪド４３．
１ｇ（０，２モル）のトルエン５０ｍｊ！にとかした溶
液を５時間で滴下した。更に室温で１０時間撹拌した後
、水５０ｍｊ！を加えてから７０℃に加熱し、均一溶液
とした後分液を行い、トルエン層を一５℃で一夜放置し
た。析出結晶を集め、乾燥して２−（Ｒ）−１−ｐ−ブ
ロムベンゾイルオキシ−２−プロパツール（化合物１−
２）を得た（収率７１．１％）。
（０，２モル）及びトリエチルアミン２３ ｇ （０，
２２モル）をトルエン１５０ｒｎｊ！に溶解し、水冷下
、（５〜７℃）、ｐ−ブロム安息香酸クロＩＪド４３．
１ｇ（０，２モル）のトルエン５０ｍｊ！にとかした溶
液を５時間で滴下した。更に室温で１０時間撹拌した後
、水５０ｍｊ！を加えてから７０℃に加熱し、均一溶液
とした後分液を行い、トルエン層を一５℃で一夜放置し
た。析出結晶を集め、乾燥して２−（Ｒ）−１−ｐ−ブ
ロムベンゾイルオキシ−２−プロパツール（化合物１−
２）を得た（収率７１．１％）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（／！３） δｐｐｍ１．２９（
ｄ、３Ｈ）、 ４．１９（ｍ、２Ｈ）、 ４Ｊ４（ｍ、
１）１）。
ｄ、３Ｈ）、 ４．１９（ｍ、２Ｈ）、 ４Ｊ４（ｍ、
１）１）。
７、５７〜７．９３ （ｍ、 ４Ｈ）
なお、この化合物Ｉ−２の光学純度は９９．１％ｅｅで
あった。
あった。
得られた化合物Ｉ−２を用い、実施例１−（２）と同様
にして化合物（ＩＩ）を得た。
にして化合物（ＩＩ）を得た。
本発明によれば合成抗菌剤として有用なピリドベンゾオ
キサジン誘導体の合成中間体である光学活性２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロパツール
、特にオフロキサシン（Ｓ）体の合成中間体である２−
（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
〜プロパツールを経済的かつ工業的に有利に製造するこ
とができる。
キサジン誘導体の合成中間体である光学活性２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロパツール
、特にオフロキサシン（Ｓ）体の合成中間体である２−
（Ｒ）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
〜プロパツールを経済的かつ工業的に有利に製造するこ
とができる。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基を示
す） で表わされる１−アシルオキシ−２−プロパノールの光
学活性体に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させ
て一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされる１−アシルオキシ−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロパンの光学活性体を得、次
いでこれを加水分解してアシル基を除去することを特徴
とする式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロパノールの光学活性体の製造方法。 ２、１−アシルオキシ−２−プロパノールの光学活性体
が、１，２−プロパンジオールの光学活性体に一般式（
Ｖ） ＲＣＯＸ（Ｖ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる酸ハライドを反応させて得られるものであ
る請求項１記載の製造方法。 ３、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基を示
す） で表わされる１−アシルオキシ−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロパン。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基を示
す） で表わされる１−アシルオキシ−２−プロパノールの光
学活性体に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させ
ることを特徴とする一般式（II）▲数式、化学式、表等
があります▼（II） で表わされる１−アシルオキシ−２−（Ｒ又はＳ）−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパンの製造
方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| JP26103189 | 1989-10-05 | ||
| JP1-261031 | 1989-10-05 |
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|---|---|
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| JP2684237B2 JP2684237B2 (ja) | 1997-12-03 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2265701A Expired - Fee Related JP2684237B2 (ja) | 1989-10-05 | 1990-10-03 | 光学活性２―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―１―プロパノールの製造方法 |
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| EP (1) | EP0421774B1 (ja) |
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- 1990-10-03 JP JP2265701A patent/JP2684237B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1990-10-04 DK DK90310848.8T patent/DK0421774T3/da active
- 1990-10-04 DE DE69009925T patent/DE69009925T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 US US07/592,752 patent/US5128489A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1990-10-04 ES ES90310848T patent/ES2058811T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1990-10-05 PL PL90287202A patent/PL164173B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-16 HR HRP-1872/90A patent/HRP921076B1/xx not_active IP Right Cessation
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