JPS63310881A - ポリ酸素化ラブダンの新規なモノ‐およびポリヒドロキシアシル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリ酸素化ラブダン（ｌａｂｄａｎｅ）誘導
体の新規なモノ−およびボリヒｒロキシアシル誘導体お
よび該誘導体の製法に関するものである。本発明のポリ
酸素化ラブダン誘導体は価値ある薬理学的性質を有しモ
して眼圧を低下させることができるので特に上昇した眼
圧の治療に適している。本発明の化合物は、また、５つ
血性心麻痺、高血圧および気管支喘息ならびに炎症性疾
患を治療するために使用することもてきる。

／Ｑ酸素化ラブダンおよびその誘導体は、既に次の文献
に記載されている。西独公開特許第２．５５１７８４号
、第２．６４Ｑ、２７５号および第２，６５４，７９６
号、欧州公開特許出願第０．１８９，８０１号、第Ｑ、
２１７，３７２号、第０．１９１，１６６号および第０
．１９３Ｊ３２号、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓＡ１９　１６６９〜１６７２頁（１９７７年）およ
びＪ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎ
ｓ、１巻７６７頁（１９８２年）。

現在までの文献に記載されている／＋Ｊ酸素化ラブダン
およびその誘導体の薬理学的性質によれば、これらの化
合物は心臓脈管疾患、高血圧、゛緑内障、アレルイーお
よび気管支狭窄の治療および免疫モジュレータ−として
適している。

本発明の化合物は、ラブダン分子の６および（または）
７−位においてばかりでなく１−位においてもモノ−ま
たはポリヒドロキシアシルオキシ基が存在することがで
きるという点において、前述した文献に記載されている
化合物とは異なっている。また、本発明による化合物の
ある光学的に活性なジアステレオマーは、特定の対のジ
アステレオマーの相当する他のジアステレオマーが示す
よりも有意により強力な眼圧低下作用を有するというこ
とが判った。これは、また、例えば欧州特許Ａα１９３
，１３２号に光学的に活性なジアステレオマーの混合物
として記載されている化合物７β−（２，３−ジヒｒロ
キシプロピオニルオキシ’）　−８，１３−エポキシ−
１α。

６β、９α−トリヒｒロキシラーｔｒ−１４−エン−１
１−オンにも適用できる。

本発明は、式（１） のポリ酸素化ラブダン誘導体ならびにこれらの化合物の
光学的および幾何学的異性体に関するものである。

上記式中 Ｒ１は、水素または式 ％式％ 〔式中ｎはＯまたは１を示し、−は水素、Ｃ１〜Ｃ８−
アルキル、０１〜Ｃ８−フルカッイル、アリール−０１
〜ＣＢ−アルキルまたはアリールを示しそして氏は水素
、ヒドロキシル、０１〜Ｃ８−アルキルまたはアリール
を示しまたはＲ４およびＲ５はこれらが結合している−
（ＣＨ）ｎ−ＣＨ２−０−基と一緒になって式 （式中ｎは１である）の基を示す〕の基を示しそして Ｒ２およびＲ３は同一または異なっておりそして水素、
アセチルまたは式 ％式％ （式中Ｒ４、Ｒ５およびｎは前述した意義を有す）の基
を示す。

但し、 （１）　　Ｒ１、Ｒ２および玲はすべてが水素ではない
（２）　　Ｒ１およびＲ２が水素を示す場合は、Ｒ３は
アセチル基を示さないそして （３）　　Ｒ１およびＲ３が水素を示す場合は、Ｒ２は
アセチル基を示さない。

アリールは、１〜５個のＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
Ｃａ−フルコキシまたはハロゲンによって置換されてい
てもよいフェニル基を示す。ハロゲンは、弗素、塩素、
臭素または沃素を示す。

好適なアルキルおよびアルカノイル基は１〜６個特に１
〜４個の炭素原子を有するものである。好適なアルアル
キル基は、フェニルが前述したように置換されていても
よいベンジル基である。

式（１）の好適な化合物は、Ｒ１が水素を示し、Ｒ２が
水素またはアセチルを示しそして鞄が式％式％ の基を示す化合物ならびにＲ１が水素を示し、Ｒ２が式 ％式％ の基を示しそして田が水素またはアセチルを示す式（Ｉ
）の化合物ならびＩＩＣＲ１が式−ａ−（ａＨ）ｎ−ａ
Ｈ２−ｏＲａ ｌ の基を示し、Ｒ２が水素を示しそしてＲ３がアセチルを
示す式（１）の化合物ならびにＲ１およびＲ３がそれぞ
れ式 ％式％ の基を示しモしてＲ２が水素またはアセチルを示す式（
Ｉ）の化合物ならびにＲ１およびＲ２が式−Ｃ−（ＣＨ
）ｎ−ＣＨ２−○Ｒ４ の基を示しそして亀が水素またはアセチルを示す式（１
）の化合物である。上記の記載におい′ＣＲ４、Ｒ５お
よびｎは前述した意義を有す。

特に好適な式（１１の化合物は、Ｒ４が水素、０１〜ｃ
４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイルまたはアリー
ル−０１〜０４−アルキルを示しモしてＲ５がヒＰロキ
シル（ｎ＝１である場合）を示す前述した化合物である
。

非常に特に好適な式（１）の化合物は、ｎが１であり、
現が水素を示しモしてＲ５がヒｒロキシル基を示す化合
物（特にそれぞれの場合においてＲまたはＳジアステレ
オマ→である。

ラブダン骨格に対する糧々な置換分の結合は、与えられ
た式において、次の方法で示される。

実線（−）は、β−位（即ち分子の面上）の置換分を示
しそして破線（−）はα−位（即ち分子の面下）の置換
分を示す。式は、絶対立体化学配置で物質を示す。ラブ
ダン骨格を有する出発物質が天然に存在するかまたは天
然に存在する物質から誘導される場合は、これらの化合
物は、最終生成物がそうであるように明細書に示した単
一配置のラブダン骨格を有する。しかしながら、本発明
の方法は、ラセミ系のラブダンの合成に等しく適用され
ることを企図するものである。

ラブダン骨格の光学的中心のほかに、また、これに結合
している置換分は、本発明の物質の光学的性質に寄与し
そして例えば光学的に活性な酸を使用する在来の方法に
よるその分別の機会を与えるキラル中心を有することが
できる。

キラル中心に基を結合する波線（〜）は、中心の立体化
学が未知であること即ち基が可能な位置のそれぞれに存
在できることを示す。本発明は、この型の物質がラブダ
ン骨格の光学的中心のほかにキラル中心を有する場合の
本発明の物質のすべての光学的異性体およびラセミ形態
を包含する。

本発明の新規なポリ酸素化ラブダン誘導体のいくつかを
第１表に示す。

０＝区〕 こ＝ミツ 本発明は、また、式（ＩＯ （式中、Ｒ１／、Ｒ２／およびＲｓ’はすべて水素を示
すかまたはＲ１′およびＲ２／が水素を示しモして現′
がアセチル基を示す）の化合物を式（Ｗ ０Ｈ−Ｃ−（Ｃ１（）ｎ−ＣＨ２−Ｘ　　　　（ＩＩ）
お （式中Ｘはハロゲン厘子または基ＯＲ４を示し、そして
Ｒ４、Ｒ５およびｎは前述した意義を有す）の化合物と
反応させそして得られた化合物を反応混合物から単離し
そして適当である場合は誘導化することからなる式（１
）の化合物の製法からなるものである。

式（ＩＩＤの化合物によるアシル化は、例えばクシクロ
へキシルカルＩジイミＹ　（ＤＣＣ）のようなカルメジ
イミＰおよび例えば第３アミンのような触媒の存在下に
おいて例えば酢酸エチルのような有機溶剤中で実施され
る。

例えば第３アミンとして４−ジメチルアミノピリジンま
たはＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを使用することができる
。４−ジメチルアミノピリジンが好適である。アシル化
反応が実施される温度は臨界的ではな〜・が、反応は通
常０〜５０℃好適には２７〜３０℃の範囲の温度で実施
される。反応時間は１６〜２４時間である。１６時間の
時間がもつとも適当である。式（１）の化合物は、既知
の方法で反応混合物から単離される。

例えば、反応混合物をテ遇しそして次に重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に
濃縮する。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラ
フィー処理によって次で例えば石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物のような有機溶剤からの再結晶によって精製す
る。

出発物質である７−ジアセチルホルスコリンおよびホル
スコリンは、既知である〔例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ａ　ｊ　９　１６６９〜１６７２
頁（１９７２年）およびＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１巻７６７頁（１９８２
年）を参照されたい〕。

Ｒ１および現が水素および（または）式％式％ （式中Ｒ４はアルアルキルでありセしてｎは０である）
の基を示すかまたはＲ１および亀が水素および（または
）式 の基を示す場合の式（１）の化合物の誘導化は、当業者
に知られている通常の方法で実施される。

このように、例えばＲ１が基 −　Ｃ−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ２−ＯＲ４ （式中田はｐ−メトキシベンジルでありそしてｎは０で
ある）を示しモしてＲ２および現が水素を示す式（１）
の化合物を室温で塩化メチレンのような有機溶剤中で試
薬ＤＤＱ　（２，５−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１
，４−ペンゾギノン）と反応させて〜が水素を示す式（
１）の化合物を得る。

Ｒ３が式　０ の基を示しそしてＲ１およびＲ２が水素を示す式（１）
の化合物を溶剤としてのメタノールのような低級アルカ
ノール中でそして室温で例えばｐ−）ルエンスルホン酸
または酢酸のような有機酸と反応させて亀が基 （式中Ｒ５は０′Ｈを示しそしてガは水素を示しそして
ｎは１である）を示す式（１）の化合物を得ることがで
きる。

式　　　　　　。

（式中Ｘはハロゲン特に塩素または臭素である）のカル
ゼン酸による式（１０の化合物のアシル化により得られ
た化合物は既に知られておりそして欧州特許Ａ０，２１
ス５７２号に記載されている。これらの化合物の誘導体
化は、同様に本発明による化合物を与える。このように
１例えば、室温におけるヘキサメチルホスホリックアミ
ドのような有機溶剤中におけるナトリウムカルゼキシレ
ート例えばナトリウムホルメートによる式（Ｉ）の化合
物〔但し置換分Ｒ１、Ｒ２および抛の少な（とも１個は
基 −Ｃ−（ＣＨ）ｎ−ＣＨ２−Ｘ 鞄 （Ｘはハロゲンである）を示す〕の処理は、相当するア
ルカノイルオキシ誘導体例えば式（１）のホルミルオキ
シ誘導体を与える。

Ｒ２が水素を示す式（１）の化合物は、転位反応にうけ
しめて６−置換化合物を製造することができる。転位は
、アルカリ金属水酸化物または酸化アルミニウムの存在
下においてアルカノールまたはアセトニトリルのような
水−溶性有機溶剤中で困難なしに実施することができる
。アルカノールとしては、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツールおよびｔ−ブタノールをあげることがで
きる。しかしながら、メタノールが好適である。アセト
ニトリルは、もつとも好適である。アルカリ金属水酸化
物の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水
酸化リチウムである。水酸化す）　ＩＪウムが好適であ
る。

温度は、２５〜３０℃の範囲にある。

本発明のラブダンは、シェッッ眼圧計（Ｓｃｈｉａｔｚ
ｔｏｎｏｔｎｅ　ｔｒＹ　）を使用して証明されるよう
に、眼圧を減少する性質を有するために、上昇した眼圧
の治療に適して（・る。（カルプリオールＪ０、シアー
スＭ、　：　Ｌａｎｃｅｔ、　１巻（１９８３年）９５
８〜９９６頁を参照されたい）。

本発明の（・くつかの代表的化合物の効力は、眼圧の減
少チとして示されそして第２表に示される通りである。

表に示した結果は、疑いもなく、光学的に活性なジアス
テレオマー（第２表の化合物産７）が本発明の他の物質
が眼圧を減少するよりもかなり良好に眼圧を減少すると
いうことを示す。

本発明の化合物は、通常生理学的に許容し得るベヒクル
例えば水性メチルセルローズと一緒に例えば緑内障にお
ける上昇した眼圧の治療に局所的に使用される。適当な
作用を有しそして本発明の化合物を含有する薬剤は、ま
た、懸濁液、溶液、乳濁液または軟膏の形態で使用する
ことができる。例えばベンザルコニウムクロライドとの
組み合せによって目との接触時間を延長しそして（また
は）目への活性物質の浸透を増大する処方物が好適であ
る。

処方物中の本発明の化合物の０．１〜４幅好適には１〜
４％の濃度が、目に対する局所的使用に対して有効であ
ることが判った。使用の頻度は、活性物質の濃度によっ
てきまる。一般に、１日当り３〜４回の投与が前記濃度
を有する処方物の場合において十分である。

実施例１ ８．１３−エポキシ−７β−エトキシアセトキシ−１α
、６β、９α−トリヒドロキシラーｒｌ’−１４−二ン
ー１１−オン ８．１３−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラ
ヒドロキシラブＰ−１４−エン−１１−オン（１モル）
を、室温で酢酸エチル中のエトキシ酢酸（１，２モル）
、ジシクロへキシル力ルゼジイミド（１，３２モル）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（１，２モル）の十分
に攪拌した混合物に加える。

攪拌を、室温で１６時間つづける。次に反応混合物を炉
遇しそして炉液を種型炭酸す）　ＩＪウム溶液および食
塩水で洗浄する。有機層を無水の硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥しそして次に減圧濃縮する。

得られた残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー処理によって精製する。純粋な生成物
が得られる。融点１６５〜１６６℃。収率７６嗟。

分析値（Ｃ２４Ｈ３８０８として） 計算値：Ｃ’６３．４１憾　Ｈ８，４３チ実験値：Ｃ６
５，４５％　１（８，３５％上述した方法に、よってそ
してエトキシ酢酸の代りに適当な酸を使用することによ
って、次の物質を製造した。

７β−アセトキシ−８，１５−エポキシ−１０−（ｐ−
メトキシベンジルオキシ）アセトキシ−６β、９α−ジ
ヒｒロキシラブドー１４−エン−１１−オン。油。収率
４１チ。

８．１３−エポキシ−７β−フェノキシアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒドロキシラブ）’−１４−二ン
ー１１−オン。融点１７９℃。収率８２％。

８．１３−エポキシ−７β−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）アセトキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ
ラブド−１４−エン−１１−オン。融点９６℃。収率９
６ｅＩｊ０ ７β−（２Ｒ，３−０−インプロピリデン−２Ｒ，３−
ジヒドロキシプロピオニルオキシ）　−８，１３−エポ
キシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブター１４
−エン−１１−オン。融点１７３〜１７５℃。収率５２
％。

７β−（２８，３−０−イソプロピリデン−２，６−ジ
ヒドロキシプロピオニルオキシ）　−８，１３−エポキ
シ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−
エン−１１−オン。融点１９１〜１９３℃。

７β−（２，３−０−インプロピリデン−２，５−ジヒ
ドロキシプロピオニルオキシ）　−８，１３−エポキシ
−１α、６β、９α−トリヒＰロキシラブｒ−１４−二
ンー１１−オン。融点１００℃（軟化）。

収率５０幅。

１α、７β−ビス（ｐ−メトキシベンジルオキシ）アセ
トキシ−６β、９α−ジヒドロキシラゾド−１４−エン
ー１１−オン。油。収率８１０ １α、７β−ビス（エトキシアセトキシ）−６β。

９α−ジヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オン。

融点１３８℃。収率１１チ。

実施例２ ７β−アセトキシ−６β、９α−・ジヒドロキシ−８，
１３−エポキシ−１α−ヒドロキシアセトキシラブＰ−
１４−エン−１１−オン ７β−アセトキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１
３−エポキシ−１α−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）
アセトキシラたト１４−エンー１１−オン（５ミリモル
）をジクロロメタン（１４０ｄ）に溶解し次にはげしく
攪拌しながら水（１６ゴ）および２．３−ジクロロ−５
，６−ジシアツー１．４−ベンゾキノン（７５ミリモル
）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し次に濾
過する。

炉液をニチオン酸ナトリウム水溶液それから食塩水で洗
浄する。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去する。得られた残留物を、溶離剤とし
てクロロホルム中の３０係アセトニトリルを使用し【シ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理するこ
とにより精製する。収率８２．８％。融点１９６℃（酢
酸エチル／石油エーテル混合物から結晶化）。

分析値（Ｃ２２Ｈ３４ｏ８とシテ） 計算値：Ｃ６１，９５チ　Ｈ８，０３％実験値：Ｃ６ｔ
７６チ　Ｈ１６９チ 前述した方法によってそして適当なうオダン誘導体を使
用して、次の物質を製造した。

８．１３−エポキシ−７β−ヒドロキシアセトキシ−１
α、６β、９α−トリヒＰロキシラブドー１４−二ンー
１１−オン。融点１８９℃。収率６３％。

１α、７β−ビス（ヒドロキシアセトキシ）−６β。

９α−ジヒドロキシ−８，１６−エポキシラブド−１４
−エン−１１−オン。８点１０２〜１０４℃。収率３０
チ。

実施例３ ７β−（２Ｒ，３−・ジヒドロキシプロビオニルオキシ
）　−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒ
Ｐロキシラブドー１４−二ンー１１−オンヘミ水和物 ７β−（２Ｒ，３−０−インプロピリデン−２Ｒ９５−
シヒｒロキシプロピオニルオキシ）　−８，１３−エポ
キシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４
−エン−１１−オン（０，４モル）をメタノール（６ｍ
Ａりにｉ解ｔ　る。ｐ−トルエンスルホン酸（０，８モ
ル）をはげしく攪拌しながらこの溶液に加えそして攪拌
を室温で２時間つづける。次に、メタノールを反応混合
物から溜出しそして残留物を酢酸エチルに溶解する。酢
酸エチル溶液を種型炭酸ナトリウム水溶液次に食塩水で
洗浄する。有機層を分離し、無水の硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥し次に濃縮する。得られた残留物を、溶離剤と
してクロロホルム中の２０チア−１＝）ニトリルを使用
してシリカゲル上で７ラツシユクロマトグラフイー処理
することによって精製する。収率７４．６７％。融点１
６６〜１６８℃（酢酸エチル／石油エーテル混合物から
結晶化）。

分析値（ｃ２３Ｉ（５６ｏ９−Ｈ２０とシテ）計算値：
Ｃ’５９．３５チ　Ｈ７９５チ実験値：Ｃ５９，０６％
　Ｈ１６４％ 前述した方法によってそして出発物質として適当なラブ
ダン誘導体を使用して、次の物質を製造した。

７β−（２３，３−シヒｒロキシプロピオニルオキシ）
　−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒド
ロキシラブｙ−１ａ−エン−１１−オン。融点１９８〜
２００℃。

７β−（２，５−ジヒドロキシプロピオニルオキシ）　
−８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒＰロ
キシラブドー１４−エン−１１−オン。Ｍ点１６２〜１
７８℃。収率４５俤。

実施例４ ８．１３−エポキシ−７β−ホルミルオキシアセトキシ
−１α１６β、９α−トリビトロキシラブＰ−１４−エ
ンー１１−オン ７β−ブロモアセトキシ−１α、６β、９α−トリヒド
ロキシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エン−１１
−オン（１ミリモル）を、ヘキサメチルホスホラミ）’
（６ｄ）に溶解する。無水の蟻酸ナトリウム（２ミリモ
ル）を攪拌しながら温度でこの溶液に加えそして次に混
合物を更に１６時間攪拌する。次にへキサメチルホスホ
ラミドを減圧下で溜去しそして残留物をジエチルエーテ
ルで抽出する。エーテル相を食塩水で洗浄し、無水の硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥し次に真空濃縮する。得られ
た残留物を、溶離剤としてクロロホルム中の５％アセト
ニトリルを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー処理することにより精製する。収率９４．５
％。融点１９９〜２０１℃（酢酸エチル／石油エーテル
混合物から結晶化）。

分析値（Ｃ２３ＨｓａＯｃｐとして） 計算値：Ｃ６１１７８チ　Ｈ７，５４％実験値：Ｃ６α
３８％　Ｈ７，５６チ 前述した方法によって、１α、７β−ビス（ブロモアセ
トキシ）−６β、９α−ジヒＰロキシー８．１６−エボ
キシラブＰ−１４−エン−１１−オンを、１α、７β−
ビス（ホルミルオキシアセトキシ）−６β、９α−ジヒ
ドロキシ−８，１５−エポキシラブＰ−１４−エン−１
１−オンに変換する。収率９４チ。融点１５９℃（酢酸
エチル／石油エーテルから結晶化）。

実施例５ ８．１３−エポキシ−６β−エトキシアセトキシ−１α
、７β、９α−トリヒＰロキシラブＰ−１４−エン−１
１−オン ８．１３−エポキシ−７β−エトキシアセトキシ−１α
、６β、９α−トリヒｒロキシラブドー１４−エン−１
１−オン（１モル）ヲ、アセトニトリル（１７ＴＩＬｌ
）および水（２１ｘ／）に溶解する。水酸化ナトリウム
溶液（ＩＮ、１ｄ）を、はげしく攪拌しながら室温でこ
の混合物に加える。反応混合物を６０分攪拌した後、そ
れを稀塩酸で中和してｐＨ７となし次に減圧濃縮する。

得られた残留物をエーテルで抽出しそしてエーテル抽出
液を食塩水で洗浄し次に無水の硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥する。抽出液を濃縮しモして溶離剤としてクロロホ
ルム中の１０チアセトニトリルを使用してシリカゲルカ
ラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することＫ
よって精製した後、生成物の収率は、２９慢（発泡体状
物として）である。

分析値（Ｃ２４Ｈ３８０ＥＩとして） 計算値：Ｃ６３，４１チ　Ｈ８，４２チ実験値：Ｃ６五
６４％　Ｈ８５５％ 適当な７−置換ポリ酸素化誘導体から同じ方法で次の物
質を製造した。

８．１５−エポキシ−６β−フェニルオキシアセトキシ
−１α、７β、９α−トリヒドロキシラブｒ−１４−エ
ン−１１−オン。融点１８０〜１８２℃。収率８．１３
−エポキシ−６β−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ア
セトキシ−１α、７β、９α−トリヒドロキシ、ｙｆｔ
’−１４−エン−１１−オン。油。

収率３５チ。

実施例６ ８．１３−エポキシ−６β−ヒドロキシアセトキシ−１
α、７β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−
１１−オン ８．１３−エポキシ−７β−ホルミルオキシアセトキシ
−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−ニ
ンー１１−オン（０，４４モル）をメタノール１憾を含
有する塩化メチレン（２０ａｕ）に溶解しそして塩化メ
チレンおよびメタノール１慢を充填したアルミナカラム
（２Ｃ１）を通して通過させる。塩化メチレンおよびメ
タノール５　％　（５００ｄ）で溶離しそして次に溶離
液を減圧濃縮して残留物を得る。この残留物をクロロホ
ルム中の２０チアセトニトリルを使用してフラッシュク
ロマトグラフィー処理することによって精製する。生成
物の収率は８０嗟でありそして融点は２２１〜２２３℃
である。

分析値（Ｃ２２Ｈ３４Ｎ８として） 計算値：Ｃ６１，９５％　　Ｈ８，６３チ実験値：Ｃ６
２，２７ｅ６　　Ｈ７，９２％同じ方法によってそして
８．１３−エポキシ−１α。

７β−ビス（ホルミルオキシアセトキシ）−６βＩ９α
−ジヒドロキシラブｙ−１４−二ンー１１−オンを使用
して、生成物である１α、６β−ビス（ヒドロキシアセ
トキシ）−７β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポ
キシラブＰ−１４−二ンー１１−オンを製造した。収率
６７チ。融点１２１〜１２３℃。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲセルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は水素または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１であり、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルカノイル、
   アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルまたはアリールを
   示し、そしてＲ＿５は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８−アルキルまたはアリールを示し、またはＲ＿４お
   よびＲ＿５はこれらが結合している−（ＣＨ）＿ｎ−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｏ−基と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１である）の基を示す〕の基を示し、そして Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なりてそして水素、
   アセチルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前述した意義を有す）
   の基を示す。 但し、 （１）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、全部が水素では
   ない（２）もしＲ＿１およびＲ＿２が水素を示す場合は
   、Ｒ＿３はアセチル基を示さないそして （３）もしＲ＿１およびＲ＿３水素を示す場合は、Ｒ＿
   ２はアセチル基を示さない〕 で示される化合物ならびにこの化合物の光学および幾何
   異性体。 ２）Ｒ＿１が水素を示し、Ｒ＿２およびＲ＿３が異なり
   てそして水素または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前述した意義を有す）
   の基を示す請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ３）Ｒ＿４が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルカノイル、アリールまたはアリール−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを示しそしてｎが１である場合
   はＲ＿５がヒドロキシルを示す請求項２記載の式（ I
   ）の化合物。 ４）Ｒ＿４がメチル、エチル、ホルミルまたはアセチル
   、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルを示し、
   ｎが１である場合は水素を示す請求項３記載の式（ I
   ）の化合物。 ５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ′＿１、Ｒ′＿２およびＲ′＿８はすべて水
   素を示すかまたはＲ′＿１およびＲ′＿２が水素を示し
   そしてＲ′＿３がアセチル基を示す）の化合物を式（I
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘはハロゲンまたは基−ＯＲ＿４を示す（Ｒ＿
   ４、Ｒ＿５およびｎは前述した意義を有す）〕の化合物
   と反応させそして形成した化合物を反応混合物から単離
   しそして必要な場合は通常の方法によつて誘導体化する
   ことからなる請求項１記載の化合物の製法。 ６）請求項１記載の化合物および通常の補助剤およびベ
   ヒクルを含有する薬剤。 ７）眼圧を減少する作用をする薬剤の製造のための請求
   項１記載の化合物の使用。