JPH07278151A - エピバチジンの製法 - Google Patents

エピバチジンの製法

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JPH07278151A
JPH07278151A JP6306739A JP30673994A JPH07278151A JP H07278151 A JPH07278151 A JP H07278151A JP 6306739 A JP6306739 A JP 6306739A JP 30673994 A JP30673994 A JP 30673994A JP H07278151 A JPH07278151 A JP H07278151A
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Csaba Szantay
サーンタイ チャバ
Baroo Zsuzsanna
バロー ジュジャンナ
Istvan Moldvai
モルドバイ イシュトヴァーン
Eszter Temesvarine
テメシュバーリ エステル
Szantay Csaba Jr
サーンタイ ジュニア チャバ
Attila Mandi
マーンディ アッティラ
Gabor Blasko
ブラシュコー ガーボル
Gyula Simig
スィミグ ヂュラ
Gyoergyi Lax
ラックス ヂォルヂ
Sandor Drabant
ドラバント シャーンドル
Tamas Szallasi
サーラーシ タマーシュ
Marton Fekete
フェケテ マールトン
Gabor Gigler
ギグレル ガーボル
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 従来の製法での欠点を除去できたもので、入
手が容易で、容易に製造できる物質を用いることによ
り、工業的な規模で可能にできる方法である。 【構成】式XIV 【化３３】 のラセミ体或いは光学的活性エピバチジンの製法におい
て、式XIII 【化３４】 のラセミ体或いは光学的活性のエピ−エピバチジンを、
塩基の存在下に、エピマー化を行なわせることを特徴と
する前記製法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有機化合物、即ち、エ
ピバチジン-２−（６-クロロ-３-ピリジル）-７-アザビ
シクロ[２,２,１]ヘプテン−式ＸＩＶ
【化１３】 製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エピバチジンは、デンドロバチダエ（De
ndrobatidae)科のエクワドル蛙、エピペドベイト トリ
カラー(Ecuadoran frog, Epipedobates tricolor)の皮
膚抽出物から単離したマイナーアルカロイドである。そ
の化学的構造を配慮して、７−アザビシクロ[２,２,１]
-ヘプテン スケルトンを含有する第１の天然物質であ
る。前記のスケルトンのエキソ位置に対して、２-クロ
ロ-５-ピリジル置換基が結合し、天然では稀なものであ
る。アルカロイドは、有用な生物学的特性を有し、即
ち、モルフィネの鎮痛活性の２００倍有する。鎮痛効果
の機構は、モルフィネとは異なり、モルフィネ鎮痛剤
(例えば、ナキソロンnaxolone)を投与した後、低下する
ことはない。（T.F.Spande, H.M.Garraffo, M.W.Edward
s, H.J.C.Yeh,L.Pannell, J.W.Daly:J.Am.Chem.Soc.,19
92, 114, 3475〜3478)
【０００３】エピバチジンの合成方法の文献には、いく
つかの製造方法が記載されている。 １．Ch.A.Broka:Tetrahedron Letters, 1993 34, 3251
〜3254.この反応において、アダクトは、６-クロロ-ニ
コチン酸アルデヒドと２-(トリメチルシリロキシ）-１,
３-ブタジエンとのホモロジゼイション(homologizatio
n)により得られたエタールのデイールス−アルダー反応
により製造され、次に、それを、Ｌ−セレクトライドに
より還元し、生成物のヒドロキシ基は、シリレイション
(silylation)により保護されたが、一方、ヒドロキシメ
チル置換基は、先ず、６反応工程でヒドロキシ基に変換
され、次に、ベンゾイル化された。保護基を選択的に除
去することにより、ジヒドロキシ誘導体を、６−クロロ
ピリジル基含有の４−メシロキシシクロヘキシルアミン
に変換し、ジクロロメタン中の後者化合物から、ラセミ
体エピバチジンが得られた。
【０００４】２．J.W.Daly, T.F.Spande, H.M.Garraff
o: US Dept.Health and Human Service, US 7,845,042-
A.この合成法のキイ中間体は、３-ピリジル-２-シクロ
ヘキサ-１,３-ジエンであり、それは、シクロヘキサン-
１,２-ジオンから生成され、ターシャリブチルニトロソ
フォルミエートで、デイールス−アルダーアダクトに変
換された。アダクトは、触媒的に水素添加され、得られ
たアミノアルコールは、塩化チオニルで処理され、生成
物を環化し、光化学的反応により塩素化された。酸アミ
ド結合の水和反応により、ラセミ体エピバチジンが得ら
れた。
【０００５】３．D.F.Huang, T.Y.Shen: Tetrahedron L
etters, 1993, 34, 4477〜4480.Ｎ-カルボメトキシピロ
ールと６-クロロニコチン酸から製造されたフェニルス
ルフォニル-６-クロロ-６-ピリジルアセチレンのデイー
ルス−アルダー反応により得られたアダクトを、ナトリ
ウムアマルガムとデスルフォネート化し、触媒的に水素
添加した。そして、保護した基は、デヒドロライズ(deh
ydrolize)され、ラセミ体エピバチジン及びラセミ体エ
ピ−エピバチジンが得られ、次に、カラムクロマトグラ
フィにより、分離された。ラセミ体エピバチジンは、ジ
-ｐ-トルイル酒石酸により分割された。
【０００６】４．S.R.Fletcher, R.Baker, M.S.Chamber
s, S.C.Hobbs, P.J.Mitchell: J.Chem.Soc.Chem Comm.,
1993, 1216〜1218.この合成ルートのキイ中間体は、タ
ーシャリブチロキシ-カルボニル-７-アザビシクロ[２,
２,１]ヘプテン-２-オンであり、 それは、７反応工程
により、トリフルオロアセチル保護基含有のシクロヘキ
サンから製造され、５-リチオ-２-クロロピリジンと反
応せしめた。このように得ら れたアダクトから、水を
除去し、形成された二重結合を、触媒的に水素添加し、
ターシャリ ブチロキシカルボニル保護基を含有するラ
セミ体エピバチジンとエピ−エピバチジン異性体の混合
物を得た。望ましくないエピマーは、ターシャリブタノ
ール中で、カリウムターシャリブチレートの存在下で、
沸騰させることにより、エピマー化せしめた。ラセミ体
エピバチジンは、チラルＨＰＬＣ法を適用し、そして、
チラル酸での塩形成により、分割した。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】既知の製法の深刻な欠
点は、複雑というよりも、工業的な規模にするときの厄
介な反応工程にある。更なる既知製造方法での短所は、
利用が困難で、高価で、不便な物質を適用しなければな
らない点にある。
【０００８】更に、本発明は、エピバチジンの製造方法
を目的とし、それは、従来の製法での欠点を除去できた
もので、入手が容易で、容易に製造できる物質を用いる
ことにより、工業的な規模で可能にできる方法である。
更な本発明の目的は、エピバチジンの製造を、工業的に
可能にする方法を提供することである。
【０００９】本発明の目的は、更に、予期できない方法
で、本発明によって達成される。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）式XIII
【化１４】 のラセミ体或いは光学的活性のエピ−エピバチジンを、
塩基の存在下に、エピマー化を行なわせ；或いは； （ｂ）一般式Ｉ
【化１５】 （但し、式中で、Ｌは、遊離基を示す）のラセミ体或い
は光学的活性化合物を環化し、そして、その後、得られ
た式XIIIの化合物を、塩基の存在下で、エピマー化を行
なわせ；或いは； （ｃ）式IV
【化１６】 の化合物のニトロ基を選択的に還元し、得られた生成物
のカルボニル基を保護し、そして、得られた式ＸＶ
【化１７】 のアミノ基をジアシル化せしめ、得られた一般式ＸＶＩ
【化１８】 （但し、Ａc2は、アシル基である）の化合物のオキソ基
から、保護を除去し；得られた一般式ＸＶＩＩ
【化１９】 （但し、Ａｃ２は、上記の通りである）の化合物のオキ
ソ基を、アミノ基で交換し；得られた一般式XVIII
【化２０】 （但し、Ａc2は、上記の通りである）の化合物を、環化
し、式XIVのエピバチジンにし；或いは、式Ｖ
【化２１】 の化合物を、光学的活性塩基の存在下で、環化し、その
後、(ｄ1)得られた式ＩＶ
【化２２】 の光学的活性化合物を還元し、式ＩＩＩ
【化２３】 （但し、Ｌは、遊離基である）の光学的活性化合物に導
入し、得られた一般式II
【化２４】 （但し、Ｌは、遊離基で、好適には、低級アルキルスル
フォニロキシ或いはアリールスルフォニロキシ基であ
る）の光学的活性化合物を還元し；得られた一般式Ｉの
光学的活性化合物を環化し；そして、得られた式XIIIの
光学的活性化合物を、塩基存在下で、エピマー化にか
け；或いは、(ｄ2)式IVの光学的活性化合物を、前記の
（ｃ）の工程に従って、式XIVの光学的活性エピバチジ
ンに変換し、そして、所望により、式XIVのラセミ体化
合物を、光学的活性異性体に分離し；或いは、所望によ
り、合成工程の中途において、ラセミ体中間体を、光学
的活性異性体に分離し、そして、得られた光学的活性異
性体を、式XIVの光学的活性エピバチジンに変換するこ
とを特徴とする式XIVのラセミ体或いは光学的活性体エ
ピバチジンの製法である。
【００１１】式XIIIのエピ−エピバチジンを、好適に
は、加熱下で、好適には、反応混合物の沸点で、エピマ
ー化できた。エピマー化は、塩基の存在下で、行なわれ
る。塩基として、アルカリアルコレート（例えば、カリ
ウムターシャリブチレート或いは、ナトリウムエチレー
ト）或いは他の有機アルカリ化合物（例えば、ブチルリ
チウム、或いはリチウムジイソプロピルアミン等）を適
用できる。アルカリアルコレートを用いる場合、加熱下
で行なわれる。他の場合、約０℃の温度で行なわれる。
アルカリアルコールの相当するアルコール中で反応を行
なうことが好適である。
【００１２】式XIVの化合物は、チラル構造を有し、そ
れにより、ラセミ体或いは光学的活性形で存在できる。
本発明は、式XIVのラセミ体或いは光学的活性の両方を
製造することを実現するものである。
【００１３】式XIVのラセミ体化合物は、光学的に分割
できる。光学的分割は、既知の方法により行なうことが
できる。例えば、一般式XIVのラセミ体を、光学的活性
酸(例えば、酒石酸、ジ-０,０’-ｐ-トルイル-酒石酸或
いはジベンゾイル酒石酸）と反応させることによりで
き、そして、このようにして得られたジアステレオ異性
体塩対（例えば、機能的な結晶化により）を分離し、そ
して、所望の化合物を、その塩から遊離せしめる。
【００１４】式XIIIの化合物は、一般式Ｉの化合物を環
化にかけることにより製造できる。一般式Ｉにおいて、
Ｌが遊離基であり、好適には、低級アルキルスルフォニ
ロキシ或いはアリールスルフォニロキシ基であり、特
に、メタンスルフォニロキシ、ｐ-トルエンスルフォニ
ロキシ或いはｐ-ブロモ-フェニルスルフォニロキシであ
る。一般式Ｉの特に好適な出発化合物は、Ｌの代わり
に、メタンセスルフォニロキシを含有する。閉環反応
は、加熱下で、好適には、反応混合物の沸点で行なわれ
る。反応は、無水性非プロトン溶媒中で行なわれる。こ
の目的のために、好適には、ハロゲン化炭化水素（例え
ば、塩化メチレン、クロロフォルム、クロロベンゼン
等）或いは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン）を適用できる。反応は、不活性ガス雰囲
気（例えば、アルゴン下）で行なわれる。このようにし
て得られた式XIIIの化合物は、反応混合物から、室温に
冷却することにより単離でき、水性アルカリ水酸化物溶
液と振盪し、相を分離し、適当な有機溶媒（例えば、ジ
クロロメタン）で水性相を抽出し、乾燥し、組合せた有
機相を蒸発せしめる。このようにして得られた式XIIIの
化合物は、結晶化或いはカラムクロマトグラフィによ
り、光学的に精製せしめる。
【００１５】一般式Ｉの化合物は、一般式IIの化合物を
還元することにより製造できる。反応は、触媒的な水素
添加により、或いは、化学的還元剤により、行なわれ
る。
【００１６】化学的還元剤を用いて、一般式IIの化合物
は、ベチャンプ−還元反応にかけられ、或いは、還元反
応は、氷酢酸中の亜鉛、或いは塩化水素中の亜鉛、錫或
いは鉄或いは塩化第一錫（II）により行なわれる。そし
て、好適には、塩化第一錫（II）での還元を、極性有機
溶媒（例えば、低級アルコール或いはテトラヒドロフラ
ン）中を適用することにより、行なうことである。化学
的還元反応は、中性還元媒体中で行なうことができる。
【００１７】反応を、塩化第一錫（II）で行う場合、好
適には、エタノールのような極性溶媒を、反応媒体とし
て適用する。塩化第一錫（II）での還元反応は、加熱下
で、好適には、反応混合物の沸点で行なうことができ
る。このようにして得られた一般式Ｉのアミノ化合物
は、反応混合物から、室温に冷却し、そして、水−混和
性溶媒（例えば、塩素化炭化水素、好適には、クロロフ
ォルム）を添加し、そして、溶液を少しアルカリ性にす
ることにより、単離できる。分離された沈殿物は、濾別
し、水−混和性溶媒で洗浄し、有機相を合せ、洗浄し、
乾燥し、蒸発せしめる。このようにして得られた一般式
Ｉの化合物は、結晶化或いはカラムクロマトグラフィに
より、光学的に精製する。
【００１８】一般式IIの出発物質は、下記のように製造
できる。その合成の特別の長所は、式Ｘ
【化２５】 の１-ニトロペンタン-４-オンが、出発物質として用い
られる。それは、式XII
【化２６】 のニトロメタンの工業的に入手し易い化合物と、式XI
【化２７】 のメチルビニルケトンを反応せしめることにより得られ
る。
【００１９】式Ｘの化合物は、D.E.BergbreiterとJ.J.L
alonde [J.Org.Chem.(1987),52,1601〜1603]記載の方法
に従って、製造できる。
【００２０】次の反応工程において、式Ｘの化合物は、
ブロモ化される。ブロモ化は、好適には、元素臭素と共
に、低級アルコール（好適には、メタノール）中で、ほ
ぼ室温の温度で、反応混合物の温度が、４０℃以上に上
がらないようにして、反応せしめる。反応で形成される
アセタールエーテル結合は、水和反応される。式IX
【化２８】 の１-ブロモ-５-ニトロペンタン-２-オンは、水−混和
性溶媒(例えば、塩素化炭化水素、芳香族炭化水素、酢
酸エチル或いは好適には−エーテル）で、水性溶液を抽
出し、抽出の第１酸なしのものを、苛性ソーダ溶液で洗
浄し、次に、水で中性にし、乾燥し、蒸発せしめる。一
般式IXの化合物は、カラムクロマトグラフィにより光学
的精製される。
【００２１】次に、式IXの化合物を、トリアリールフォ
スフィンと反応せしめ、一般式VIII
【化２９】 のフォスフォニウム塩が得られる。
【００２２】後者の式において、Ａｒは、好適には、フ
ェニルを示す。反応は、非極性の非プロトン溶媒（好適
には、芳香族炭化水素、特にベンゼン）中でトリフェニ
ル−フォスフィンと行なう。非極性非プロトン溶媒中の
一般式IXのブロモ化合物の溶液に、同じ溶媒中のトリフ
ェニル−フォスフィン化合物の溶液を添加することによ
り、反応を行なうことが好適である。反応は、１０℃〜
３０℃の間の温度で、好適には、室温で、行なわれる。
油性生成物は、放置すると結晶化する。結晶質の一般式
VIIIのフォスフォニウム塩が、濾別され、洗浄され得
る。
【００２３】一般式VIIIのフォスフォニウム塩を、次
に、一般式VIIのフォスフォランに変換する。フォスフ
ォニウム塩は、水−混和性の非極性の非プロトン溶媒
（好適には、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、ジク
ロロメタン）中に溶解され、希釈水酸化アルカリの溶液
（例えば、水酸化ナトリウム或いはカリウム溶液）で、
ほぼ室温で撹拌される。次に、相を分離し、有機層は、
洗浄され、乾燥され、蒸発せしめられる。式ＶＩＩにお
いて、Ａｒは好適にはフェニルである。
【００２４】一般式VII
【化３０】 のこのようにして得られたフォスフォランを、式VI
【化３１】 の６-クロロピリジン-３-アルデヒド（６-クロロ-ニコ
チン酸アルデヒド）と反応せしめる。
【００２５】反応は、無水性非プロトン溶媒（好適に
は、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、ジクロロメタ
ン）中で行なうことができる。反応は、加熱下で、好適
には、反応混合物の沸点で行なうことができる。無水性
非プロトン溶媒中の一般式VIIのフォスフォランの溶液
に、同じ溶媒中の式VIのアルデヒド溶液を添加すること
により、反応を行なうことが好適である。反応混合物を
次に冷却し、洗浄し、蒸発せしめる。このようにして得
られた式Ｖ
【化３２】 のオレフィンは、結晶化により、或いは、カラムクロマ
トグラフィにより精製できる。
【００２６】式VIの化合物は、入手容易な６−クロロニ
コチン酸から、文献:[F.E.Ziegler,J.G.Sweeny: Tetrah
edron Letters, (1969), 1097〜1110]に既知の方法によ
り、容易に製造できる。
【００２７】上記のように得られたオレフィンを次に環
化にかける。この反応は、無水性非プロトン有機溶媒中
で行なわれる。反応媒体として、好適には、環化エーテ
ル（例えば、テトラヒドロフラン）が適用できる。環化
反応は、好適には、塩基性酸化アルミニウム担体上に載
置されたフッ化カリウムのような塩基の存在下で、行な
われる［D.E.Bergbreiter, J.J.Lalonde: J.Org.Chem.
(1987),52, 1601〜1603]。閉環反応は、室温で、行なわ
れる。このようにして得られた式IVのニトロケトンを、
塩基を除去し、溶液を蒸発せしめることにより単離す
る。このようにして得られた式IVの化合物は、結晶化或
いはカラムクロマトグラフィにより光学的に精製でき
る。
【００２８】このようにして得られた式IVのニトロケト
ンを次に、式IIIのヒドロキシ化合物に還元する。還元
反応は、複合金属ハイドライドにより好適には行なわれ
る。還元剤として、好適には、ナトリウムボロハイドラ
イド或いはＬ−セレクチライドが適用できる。ナトリウ
ムボロハイドライドでの還元反応は、特に好適であると
証明された。ナトリウムボロハイドライドを還元剤とし
て用いる場合、還元反応は、低級アルコール、好適には
エタノール中で行なわれる。冷却下で、好適には、約０
℃の温度で行なわれる。反応が、達成されると、過剰の
還元剤は、オキソ基（アセトンのような）を含有する溶
媒の添加により分解され、溶媒は、除去され、式IIIの
ヒドロキシ化合物は、水−混和性溶媒（例えば、ハロゲ
ン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、酢酸エチ
ル、好適には、クロロフォルム）中に蒸発残査を溶解せ
しめ、そして、有機相を洗浄、乾燥及び蒸発せしめるこ
とにより、単離される。このようにして得られた式III
の化合物は、結晶化或いはカラムクロマトグラフィによ
り精製される。
【００２９】次に、遊離基Ｌを、このようにして得られ
た式IIIのニトロアルコール中に導入し、一般式IIの化
合物を製造する。反応は、好適には、相当するスルフォ
ニルハイドライトで、好適には、メタンスルフォニルク
ロライドと行なわれる。アシル化剤は、好適には過剰に
適用される。反応は、非極性非プロトン溶媒（例えば、
ハロゲン化炭化水素、ジクロロメタン、ピリジン）中
で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で行なうことが
できる。ジクロロメタンとピリジンの混合物中で反応さ
せることが好適である。反応は、ほぼ室温で行なうこと
ができる。このようにして得られた一般式IIの化合物
は、溶媒を除去し、残査を水−混和性有機溶媒（例え
ば、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル、
酢酸エチル、好適にはクロロフォルム）中に溶解し、溶
液を、無機塩基（例えば、炭酸アルカリ）で抽出し、水
溶液を、従来用いた水−混和性有機溶媒で抽出し、そし
て、洗浄し、乾燥し、そして、組合せた有機相を蒸発せ
しめることにより、反応混合物から単離される。このよ
うにして得られた一般式IIの化合物は、結晶化或いはカ
ラムクロマトグラフィにより精製される。
【００３０】方法（ｃ）に従って、式IVの化合物のニト
ロ基が、オキソ基保護の下で、選択的に還元される。選
択的な還元反応は、触媒的水素添加により、或いは、化
学的還元剤により、行なうことができる。オキソ基は、
好適には、ケタール、特に、エチレンケタールとしての
形で保護され得る。
【００３１】化学的還元剤を用いる場合、式IVの化合物
の選択的還元反応は、ベチャンプ還元法により、或い
は、氷酢酸中の亜鉛、或いは塩化水素中の亜鉛、鉄或い
は錫或いは塩化第一錫（II）により行なわれる。塩化第
一錫（II）での還元反応は、特に有利であることが証明
される。そして、極性有機溶媒（例えば、低級アルコー
ル或いはテトラヒドロフラン）中で、塩化第一錫（II）
を使用することにより、好適には行なうことができる。
化学的還元反応は、中性還元媒体中で行なうことができ
る。
【００３２】選択的な還元反応が完結されたとき、反応
混合物は、蒸発され、ケトン基は、ケタール形で好適に
は保護される。これは、蒸発残査を水−混和性非極性非
プロトン溶媒（例えば、ベンゼン或いはトルエン、好適
にはベンゼン）中に溶解し、低級モノ−或いはジヒドリ
ックアルコール（例えば、メタノール、エタノール、エ
チレングリコール或いはオルソ−蟻酸エステル、好適に
はエチレングリコール）を添加し、無機或いは有機酸の
存在下で、好適には、ピリジニウムトシレートの存在下
で、反応混合物を沸点に加熱することにより、行なうこ
とができる。
【００３３】このようにして得られた式XVの化合物は、
既知の方法により単離できる。従って、反応混合物を冷
却し、層を分離し、ベンゼン層をアルカリ性にし、水と
飽和鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめることにより行
なうことができる。エチレングリコール層を、アルカリ
性にし、沈殿物を濾別し、その濾過水に、添加し、それ
を、水−非混和性有機溶媒（例えば、塩素化炭化水素、
好適には、クロロフォルム）で抽出する。有機相を、洗
浄し、乾燥し、蒸発せしめる。このようにして得られた
蒸発残査を、ベンゼン相の蒸発残査と組合せる。このよ
うにして得られた式XVの化合物は、カラムクロマトグラ
フィにより得ることができる。
【００３４】式XVの化合物を、アミノ基のジアシル化に
かけて、一般式XVIの化合物が得られる。従って、適当
な遊離基が形成される。
【００３５】ジアシル化は、式XVの化合物を極性非プロ
トン溶媒（例えば、ジメチルフォルムアミド）中に溶解
せしめ、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ナトリ
ウムハイドライド）の存在下で、アシル化剤と室温で反
応せしめることにより、行なうことができる。スルフォ
ニル基含有のアシル化剤（例えば、ｐ−トルエンスルフ
ォニルクロライド、トリフルオロメタンスルフォニルク
ロライド、メタンスルフォニルクロライド等）を使用す
ることが好適である。
【００３６】一般式XVIの化合物を、既知の方法によ
り、反応混合物から単離することができる。従って、例
えば、反応混合物を水に注入し、濾過により沈殿物を除
去し、洗浄し、乾燥することにより、行なうことができ
る。このようにして得られた一般式XVIの化合物は、再
結晶化により、或いはカラムクロマトグラフィにより精
製される。
【００３７】一般式XVIIの化合物は、一般式XVIの化合
物から、保護を除去することにより、製造される。
【００３８】オキソ基の保護基を、既知の方法により除
去できる。従って、一般式XVIの化合物は、オキソ基含
有の低級有機溶媒（例えば、アセトン）中に溶解でき、
有機或いは無機酸（好適には、濃縮塩化水素酸）の存在
下で、沸騰するまで加熱される。好適には、アセトンを
システムから連続的に留別し、アセトンの除去速度と同
じ速度で、反応混合物にアセトン滴下することにより、
行なうことができる。
【００３９】一般式XVIIの化合物は、既知の方法により
単離され得る。従って、反応混合物を冷却し、蒸発せし
め、水−非混和性塩素化炭化水素（例えば、クロロフォ
ルム）及び水酸化ナトリウム溶液を、溶液に添加するこ
とにより、行なうことができる。層は、分離され、水性
層がクロロフォルムで抽出され、合わされた有機相は、
洗浄され、乾燥され、そして、蒸発せしめられる。一般
式XVIIの化合物は、所望により、結晶化或いはカラムク
ロマトグラフィにより精製される。
【００４０】このようにして得られた一般式XVIIの化合
物は、オキソ基をアミノ基で交換することにより、一般
式XVIIIの化合物に変換できる。この反応は、一般式XVI
Iの化合物を、無水性低級アルカノール（好適には、メ
タノール）に溶解し、酢酸アンモニウムの存在下で、複
合金属ハイドライドで還元することにより可能である。
還元剤として、好適には、リチウムシアノボロハイドラ
イド或いは特に、ナトリウムシアノボロハイドライドを
用いることができる。反応は、好適には室温で行なうこ
とができる。
【００４１】一般式XVIIIの化合物は、既知方法により
単離され得る。従って、オキソ基含有有機溶媒（例え
ば、アセトン）を添加し、反応混合物を蒸発せしめ、残
査を水−非混和性有機溶媒中に溶解し、洗浄し、乾燥
し、有機相を蒸発せしめることにより、過剰な還元剤を
分解することにより、可能になる。このようにして得ら
れた一般式XVIIIの化合物は、所望により、結晶化或い
はカラムクロマトグラフィにより精製することができ
る。
【００４２】一般式XVIIIの化合物は、環化により、式X
IVの所望の化合物に変換できる。反応は、有機溶媒中
で、ナトリウムボロハイドライドの存在下で好適に行な
うことができる。一般式XVIIIの化合物を、無水性双極
性の非プロトン溶媒（例えば、ジメチルフォルムアミ
ド）中に溶解させ、ナトリウムボロハイドライドの存在
下で、混合物を沸点まで加熱することにより、工程に行
なうことができる。
【００４３】一般式XIVは、既知方法により単離するこ
とができる。従って、反応混合物を水中に注入し、濾過
或いは抽出により、式XIVの化合物を分離することによ
り、可能となる。式XIVの化合物は、所望により、結晶
化或いはカラムクロマトグラフィにより精製することが
できる。
【００４４】式XIVの化合物の光学的活性形は、いくつ
かの方法により製造することができる。
【００４５】方法（ｄ）に従って、式Ｖの化合物を、光
学的活性塩基の存在下で環化にかけ、式IVの光学的活性
化合物が得られる。光学的活性塩基として、好適には、
（＋）-α-フェニル エチルアミン或いは（−）-α-フ
ェニルエチルアミンを用いることができる。反応は、不
活性誘起溶媒の存在下で、好適には、エーテル（例え
ば、テトラヒドロフラン或いはジオキサン）の存在下
で、行なうことができる。
【００４６】式IVの光学的活性化合物は、ラセミ体エピ
バチジンの製造に関係する上記の方法と同類の方法によ
り、式XIVの光学的活性エピバチジンに変換できる。
【００４７】式Ｖの静置のアチラールで、プロチラール
の化合物は、互変選択合成により、式IVの光学的活性化
合物に変換できる。式IVの光学的活性化合物は、ラセミ
体エピバチジンの製造のための上記の合成工程により、
式XIVの右旋性(dextro)或いは左旋性(laevo)エピバチジ
ンに変換できる。
【００４８】式XIVの光学的活性エピバチジンは、式XIV
のラセミ体エピバチジンを、光学的活性異性体に分離す
ることにより、或いは、合成の適当な段階いおいてラセ
ミ体中間体を光学分割し、得られた光学的活性中間体
を、式XIVの光学的活性のエピバチジンに変換すること
により、製造される。
【００４９】上記の方法の好適な具体例に従って、式XI
IIのラセミ体エピ−エピバチジンは、光学的分割にかけ
られる。本製法は、式XIIIのラセミ体エピ−エピバチジ
ンを、光学的活性酸（例えば、光学的活性酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸或いはジ-０,０’-ｐ-トルイル酒石酸）
と反応させ、このようにして形成されたジアステレオ異
性体塩を分離し、その塩から光学的活性エピ−エピバチ
ジンを遊離せしめることにより、行なわれる。
【００５０】本方法の更なる具体例によると、チラール
構造の他の中間体は、光学的分割にかけ、このようにし
て得られた光学的活性中間体は、同族的な方法で、所望
の光学的活性目的生成物に変換し、式XIVのラセミ体エ
ピバチジンの製造のための上記の方法による。式IIIの
ラセミ体ニトロアルコールを、光学的分割にかけ、この
ようにして得られた式IIIの光学的活性化合物を用いる
ことにより合成工程を行なう。式ＩＩＩのラセミ体は、
ラセミ体化合物を、光学的活性メンチルクロロフロミエ
ート（クロロ蟻酸メンチルエステル）でアシル化せし
め、結晶化により形成されたジアステレオ異性体を、分
離し、その後、メンチル基を除去し、式IIIの所望の光
学的活性化合物を得ることにより、光学的活性異性体に
好適に分離できる。
【００５１】従って、本発明の詳細は、次の実施例に見
出され、それらは、本発明の保護範囲を制限するもので
はない。
【００５２】
【実施例１】１-ブロモ-５-ニトロ-ペンタン-２-オン ２５０ｍｌの無水メタノール中に、８０．０ｇ（０．６
１モル）の１-ニトロ-ペンタン-４-オンを溶解し、一
方、３１．５ｍｌ（０．６１モル）の臭素を、氷冷却の
下ですばやく添加する。反応混合物を、更に２時間、内
部温度が４０℃を超えないような速度で、撹拌する。反
応混合物に、２５０ｍｌの水を添加し、反応混合物を、
室温で一昼夜撹拌する。次の朝、溶液を、各々、３００
ｍｌのエーテルで３回抽出し、エーテル溶液を、酸のな
い１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、更に、それ
を、各々、２００ｍｌの水で３回洗浄し、更に、２００
ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、塩化カルシ
ウム上で乾燥し、蒸発せしめる。乾燥した残査は、シリ
カカラム上でのクロマトグラフィにかけ、３：１のｎ−
ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離せしめる。それに
より、所望の化合物７０．４ｇが、淡黄色液体の形とし
て得られた、収率５５％で、Ｒf＝０.３０．ＩＲ(フィル
ム):2950,1720,640cm-1．
【００５３】
【実施例２】（５-ニトロ-ペンタン-２-オン）-トリフェニル-ホスフ
ォニウムブロマイド 実施例１で製造されたブロモ化合物１０．２５ｇ（０．
０４８モル）を、３０ｍｌの無水ベンゼン中に溶解す
る。更に、１４．０９ｇ（０．０５３７モル）のトリフ
ェニルフォスフィンと５０ｍｌの無水ベンゼンを滴下す
る。反応混合物を、室温で、４８時間撹拌し、それによ
り、油性沈殿物は、結晶化する。沈殿された塩を、濾過
し、ｎ−ヘキサンで洗浄する。このようにして、２０．
５ｇの所望の化合物が得られ、収率８９％で、融点：７
０〜７２℃である。
【００５４】
【実施例３】（５-ニトロ-ペンタン-２-オン）-トリフェニル-フォス
フォラン 実施例２で製造されたフォスフォニウム８．１ｇ（０．
０１７１モル）を、１６０ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、そして、形成された溶液を、１３６ｍｌ（０．０５
４２モル）の１％の水酸化ナトリウム溶液と、３０分間
撹拌する。２つの相を分離し、ジクロろメタン層は、１
００ｍｌの水で各々３回洗浄し、そして、１００ｍｌの
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、塩化カルシウムで乾
燥し、そして、蒸発せしめる。乾燥残査は、十分に、ｎ
−ヘキサンで希釈する。それにより、所望の化合物４．
８ｇが、得られた、収率７２％で、融点：９４〜９７
℃．
【００５５】
【実施例４】１- [３-（６-クロロ-ピリジル）]-３-オキソ-６-ニトロ
-ヘキサ-１-エン 実施例３で製造されたフォスフォラン１３．５ｇ（０．
０３４４モル）と７０ｍｌの無水ジクロロメタンに、７
０ｍｌの無水ジクロロメタン中の３．１ｇ（０．０２２
モル）の６-クロロ-ピリジン-３-アルデヒド溶液を添加
する。反応混合物を、アルゴン雰囲気中で、沸点で、８
時間加熱する。反応混合物を提供、ジクロロメタン溶液
を各々１５０ｍｌの水と１５０ｍｌの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で続いて３回洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、
そして、蒸発せしめる。乾燥残査を、シリカカラム上で
クロマトグラフィにかけ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
１：１の混合物で溶離せしめる。それにより、所望の化
合物４．７ｇが、得られた、収率８４％で、融点：９７
〜１００℃で、Ｒf＝０．５２．ＩＲ(KBr):1700,1680,1
620,1580,1550,1100cm-1．
【００５６】
【実施例５】(±)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シ
クロヘキサン-４-オン １．６ｇ（０．００６３モル）の１-[３-(６-クロロ-ピ
リジル)]-３-オキソ-６-ニトロ-ヘキサ-１-エンを、５
０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、その
上、酸化アルミニウム上に沈殿した４．０ｇ（０．０８
９モル）のフッ化カリウムを添加する。反応混合物を室
温で、一昼夜撹拌する。固体生成物を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄する。合わせた濾液を、塩化カルシウムで乾燥
し、蒸発せしめる。残査を、シリカカラム上のクロマト
グラフィで精製し、ｈ−ヘキサンと酢酸エチルの１：１
混合物で溶離せしめる。それにより、所望の純粋な生成
物１．１ｇが得られた、収率５９％で、融点：１１８〜
１２１℃、Ｒf＝０．３８．ＩＲ(KBr):1710,1585,1550,
1100cm-1．
【００５７】
【実施例６】(±)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シ
クロヘキサン-４β-オール ２．８ｇ（０．０１１０モル）の(±)-１α-ニトロ-２
β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘキサン-４-オ
ンを、２００ｍｌの無水エタノール中に溶解し、１．２
ｇ（０．０３１７モル）のナトリウムボロハイドライド
を、約１時間半の時間内に、少量ずつ、添加する。過剰
の還元剤は、アセトンを注意して添加することにより分
解し、反応混合物は、真空中で蒸発せしめ、固体残査
を、５０ｍｌの水と２００ｍｌのクロロフォルムの混合
物中で溶解し、その混合物を十分に撹拌し、層を分離す
る。水性相は、各々、２００ｍｌのクロロフォルムで３
回抽出される。合わされた有機層は、２００ｍｌの水で
各々２回洗浄され、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶
液により洗浄され、塩化カルシウムで乾燥され、蒸発せ
しめる。それにより、所望の純粋な生成物１．９ｇが得
られた、収率６７％で、融点：１４９〜１５３℃、Ｒf
＝０．４２（クロロフォルムとメタノールの１０：１の
混合物）で、ＩＲ(フィルム):3380,1580,1570,1100,1080cm
-1．
【００５８】
【実施例７】(±)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-４
β-メタンスルフォニル-オキシ-シクロヘキサン (±)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シ
クロヘキサン-４β-オールを、１５ｍｌの無水ジクロロ
メタン及び３０ｍｌのピリジンの混合物中に溶解し、更
に、０．７５ｍｌ（０．００９７モル）のメタンスルフ
ォニルクロライドを、氷冷却水で冷却しつつ、滴下す
る。反応混合物を、室温で、一昼夜、撹拌し、その後、
溶媒を真空中で除去する。乾燥残査を、５０ｍｌのクロ
ロフォルムと２５ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液の混
合物中に溶解し、混合物を十分に撹拌し、相を分離す
る。水性相を、各々、５０ｍｌのクロロフォルムで抽出
する。合わせた有機層を、各々１００ｍｌの水で３回洗
浄し、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
塩化カルシウムで乾燥し、蒸発せしめる。
【００５９】乾燥残査は、シリカカラム上のクロマトグ
ラフィにかけられ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの１：１
の混合物で溶離せしめる。それにより、所望の純粋な生
成物１．１８ｇが得られた、収率９１％で、融点：１２
０〜１２２℃、Ｒf＝０．４６．ＩＲ(KBr):1590,1570,1
540,1530,1450,1350,1180,1090cm-1．
【００６０】
【実施例８】(±)-１α-アミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-４
β-メタンスルフォニル-オキシ-シクロヘキサン １．５ｇ(０．００４８モル）の(±)-１α-ニトロ-２β
-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-４β-メタンスルフォニル
-オキシ-シクロヘキサンを、１５０ｍｌのエタノール中
に溶解し、そして、１０．７６ｇ（０．０４７７モル）
の塩化第一錫（II）ジ水和物を添加する。反応混合物
を、沸点に、２４時間加熱し、その上で、冷却し、２０
０ｍｌのクロロフォルムを添加し、濃水酸化アンモニウ
ム溶液を添加することにより、ｐＨを９に調節する。
【００６１】沈殿生成物を、濾過し、クロロフォルムで
洗浄し、有機相を、２００ｍｌの水で２回洗浄し、飽和
塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発せしめる。それにより、所望の純粋な生成
物１．１ｇが、無色油の形として、得られた、収率８０
％で、Ｒf＝０．６９（クロロフォルム：メタノール=1
0:1)
【００６２】
【実施例９】エピ−エピバチジン １.１ｇ（０．００３６モル）の(±)-１α-アミノ-２β
-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-４β-メタンスルフォニル
-オキシ-シクロヘキサンを、１５０ｍｌの無水トルエン
中に溶解し、そして、反応混合物を、アルゴン雰囲気下
で、沸点にまで加熱する。反応混合物を次に冷却し、２
５ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液を添加し、相を完全
に撹拌し、層を分離する。水性相を、各々、２０ｍｌの
ジクロロメタンで１０回抽出する。合わせた有機層を、
各々、１００ｍｌの水で２回洗浄し、１００ｍｌの飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発せしめる。残査は、シリカカラム上のクロマト
グラフィにかけ、クロロフォルムとメタノールの１：１
の混合物で溶離する。それにより、所望の化合物３５０
ｍｇが、得られた、収率４６％で、淡黄色油、Ｒf＝０.
３５（クロロフォルムとメタノールの１：１の混合
物）．ＩＲ(フィルム):3260,3220,1580,1560,1760,1200,110
0cm-1．
【００６３】
【実施例１０】エピバチジン 実施例９により製造された２０ｍｇ（０．０９モル）の
エピ−エピバチジンを、３ｍｌの無水ｔ−ブタノール中
で、１００ｍｇのカリウムターシャリ−ブチレートの存
在下で、３０時間、沸騰させる。蒸発せしめた後、生成
物を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ（溶離
液：ベンゼンとメタノールの１：１の混合物）で精製す
る。収率１０ｍｇ（５０％）で、Ｒf＝０．２５．
【００６４】
【実施例１１】(±)-１α-アミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シ
クロヘキサン-４-オン-エチレンケタール ２．５４ｇ（０．０１モル）の(±)-１α-ニトロ-２β-
[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘキサン-４-オンを、
２５０ｍｌのエタノール中に溶解し、その後、２７．０
ｇ（０．０１モル）の塩化第一錫（II）二水和物を、添
加し、反応混合物を、沸点に２４時間加熱する。溶液を
乾固し、その上、５０ｍｌのエチレングリコール、２５
０ｍｌのベンゼン及び２．５ｇのピリジニウムトシレー
トを添加する。反応混合物を、水が出なくなるまで（６
時間）沸点に加熱する。
【００６５】反応混合物を冷却し、２つの層を分離し、
ベンゼン相及びエチレングリコール相は、濃水酸化アン
モニウム溶液を添加する（ｐＨ９)することにより、別
々にアルカリ性にされる。ベンゼン相は、各々、１５０
ｍｌの飽和鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。エチレングリコール相を濾過し、沈殿物をクロロフ
ォルムで充分に洗浄する。濾液に、３００ｍｌの水を添
加し、各々、２００ｍｌのクロロフォルムで５回抽出
し、合わせた有機相を、各々、３００ｍｌの飽和鹹水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロフォ
ルム層とベンゼン層を合わせ、蒸発せしめる。その残査
を、クロロフォルムとメタノールの１０：１の混合物で
溶離することにより、シリカカラム上で精製する。それ
により、純粋の所望の化合物１．７９ｇが、無色泡の形
で、得られた、収率６７％で、Ｒf＝０．３４．
【００６６】
【実施例１２】(±)-１α-トシルアミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジ
ル)]-シクロヘキサン-４-オン-エチレン ケタール ２．０ｇ（０．００７４４２モル）の(±)-１α-アミノ
-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘキサン-４-
オン-エチレンケタールを、６０ｍｌの無水ジメチルフ
ォルムアミド中に溶解し、その上、２．１ｍｌ（０．０
１５０６モル）のトリエチルアミン及び２．８４ｇ
（０．０１４８８モル）のｐ−トルエンスルフォニルク
ロライドを添加する。反応混合物を、室温で、１時間撹
拌し、５００ｍｌの氷水中に注入する。沈殿生成物を濾
過し、乾燥し、エタノールから再結晶化する。それによ
り、所望の化合物２．２ｇが、得られた、収率６９．９
％で、融点：１８２〜１８４℃で、Ｒf＝０．３６．
【００６７】
【実施例１３】(±)-１α-ジトシルアミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリ
ジル)]-シクロヘキサン-４-オン エチレンケタール ４．４ｇ（０．０１０４モル）の(±)-１α-トシルアミ
ノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘキサン-
４-オン エチレンケタールを、２５０ｍｌの無水ジメ
チルフォルムアミド中に溶解し、その上、１．５ｇ
（０．０３１２モル）のナトリウムハイドライドを少量
ずつ添加する。反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、
５．９５ｇ（０．０３１２モル）のｐ−トルエンスルフ
ォニルクロライドを添加し、撹拌を２時間継続する。反
応混合物を、２ｌの氷水中に注入し、沈殿生成物を濾過
し、乾燥し、残査を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの１：
１の混合物で溶離することにより、シリカカラム上で精
製する。それにより、所望の化合物４．６ｇが、得られ
た、収率５７％で、融点：２１０〜２１３℃、Ｒf＝
０．３９．
【００６８】
【実施例１４】(±)-１α-ジトシルアミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリ
ジル)]-シクロヘキサン-４-オン ４．０ｇ（０．００６９３１モル）の(±)-１α-ジトシ
ルアミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘキ
サン-４-オン エチレンケタールを、２００ｍｌのアセ
トン中に溶解し、その上、１０ｍｌの濃塩素酸を添加す
る。反応混合物を、４時間沸点に加熱し、留別したアセ
トンを、新鮮なアセトンで滴下し、連続的に置き変え
る。反応混合物を冷却し、２００ｍｌのクロロフォルム
中に溶解し、そのｐＨを、１０％水酸化ナトリウム溶液
添加により、９に調節する。その２つの相を、充分に撹
拌し、水性層は、各々、１００ｍｌのクロロフォルムで
２回抽出する。そのクロロフォルム溶液は、各々、２０
０ｍｌの水で２回洗浄し、更に、２００ｍｌの飽和鹹水
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発せしめ
る。乾燥残査は、ベンゼンとメタノールの１０：１の混
合物でシリカカラム上で精製される。それにより、純粋
な所望の化合物１．５５ｇが、得られた、収率４２％
で、Ｒf＝０．５３．
【００６９】
【実施例１５】(±)-４β-アミノ-１α-ジトシルアミノ-２β-[３-(６-
クロロ-ピリジル)]-シクロヘキサン ２００ｍｇ（０．３７５１ミリモル）の(±)-１α-ジト
シルアミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘ
キサン-４-オンを、３０ｍｌの無水メタノール中に溶解
し、その上、２８９ｍｇ（３．７５１ミリモル）の酢酸
アンモニウム、２４ｍｇ（０．３７５１ミリモル）のナ
トリウムシアノボロハイドライド及び１６ｍｇ（０．３
７５１ミリモル）のリチウムクロライドを添加する。反
応混合物を、室温で２時間撹拌し、その上、過剰の還元
剤は、アセトン滴下で分解せしめ、次に、溶液を蒸発せ
しめる。
【００７０】乾燥残査を、２０ｍｌのクロロフォルムと
１０ｍｌの水に溶解し、２つの相を分離し、水性相は、
各々、１０ｍｌのクロロフォルムで２回抽出する。合わ
せた有機溶液を、１０ｍｌの水で１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発せしめる。乾燥残査は、クロロ
フォルムとメタノールの５：１の混合物で溶離されて、
シリカカラム上で精製される。それにより、純粋な所望
の化合物１１６ｍｇが、得られた、収率５８％で、融
点：１５８〜１６２℃、Ｒf＝０．１８．
【００７１】
【実施例１６】(±)-エピバチジン １００ｍｇ（０．１８７２ミリモル）の(±)-４β-アミ
ノ-１α-ジトシル-アミノ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジ
ル)]-シクロヘキサンを、１０ｍｌの無水ジメチル−フ
ォルムアミド中に溶解し、その上、１００ｍｇ（２．６
４ミリモル）のナトリウムボロハイドライドを添加し、
そして、反応混合物を、沸点に３時間加熱する。冷却し
た後、溶液を、２５ｍｌの水中に注入し、各々、１０ｍ
ｌのクロロフォルムで５回抽出する。クロロフォルム層
を、各々、２０ｍｌの水で２回性状し、２０ｍｌの飽和
鹹水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発せ
しめる。乾燥残査を、クロロフォルムとメタノールの
１：１の混合物での、シリカカラム上で精製する。それ
により、純粋な所望の化合物１５ｍｇが、得られた、収
率３８％で、生成物のスペクトルは、ラセミ体エピバチ
ジンに相当している。
【００７２】
【実施例１７】(−)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シ
クロヘキサン-４-オン ５．０ｇ（０．０１９６３モル）の１-[３-(６-クロロ-
ピリジル)]-３-オキソ-６-ニトロ-ヘキサ-１-エンを、
５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、その
上、１２．６ｍｌ（０．０９８１５モル）の(＋)-α-フ
ェニル エチルアミンを添加する。反応混合物を、室温
に３日間放置し、その上、溶液を蒸発せしめる。その生
成物は、粗生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフ
ィにかけ、ベンゼンとメタノールの１０：１の混合物
（Ｒf＝０．３８）で溶離することにより、精製され
る。その後、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの１：１の混合
物（Ｒf＝０．４２）で溶離される。生成物をエタノー
ルから結晶化する。それにより、純粋な所望の化合物
１．４５ｇが、得られた。収率２９％で、融点：１４９
〜１５１℃、（α）0 v＝−８６．２°（ｃ＝２、クロロ
フォルム）
【００７３】
【実施例１８】(＋)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シ
クロヘキサン-４β-オール Ａ）(−)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロロ-ピリジ
ル)]-シクロヘキサン-４β-オール-カルボン酸メンチル
エステル １．５３６ｇ（６ミリモル）のラセミ体-１α-ニトロ-
２β-[３-(６-クロロ-ピリジル)]-シクロヘキサン-４-
オールを、３０ｍｌの無水ジクロロメタンと１．４ｍｌ
のピリジンの混合物中に室温で溶解する。この溶液に対
して、３．０ｍｌ（１４ミリモル）の(＋)-メチル-クロ
ロ-フォルメ−ト（アルディリッチ24,530-5)を滴下す
る。反応混合物を、室温で、６時間撹拌し、更に、０．
２ｍｌの反応剤を添加する。反応混合物を一昼夜放置
し、真空中で、蒸発乾固せしめる。残査を、６０ｍｌの
クロロフォルムと５ｍｌの水の混合物中に溶解する。そ
の水性層のｐＨを、５％炭酸水素ナトリウム供給で、９
に調節する。その層を分離し、クロロフォルム溶液は、
各々、２０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空中で蒸発せしめる。その残査を、１
００ｍｌのメタノールから、チャコールでの清澄化の下
で、結晶化せしめる。それにより、所望の化合物１．２
ｇが、白色結晶形で、得られた、収率４５．８％で、融
点：９８〜１００℃、[α]25 D＝−５６．０°（ｃ＝
０．５、クロロフォルム）
【００７４】このようにして得られた生成物を、カラム
クロマトグラフィ（メルク9385:シリカゲル：水ポンプ
真空；溶離液：ベンゾ−ル：酢酸エチル＝１９：１）に
より精製する。所望化合物を含有する部分を合わせて、
蒸発せしめる。６３０ｍｇの油が得られ、更に、メタノ
ールから結晶化される。それにより、所望の化合物２８
０ｍｇが、得られた、融点：１８３〜１８４℃、[α]25
D＝−３６．７°（ｃ＝０．５、クロロフォルム）
【００７５】Ｂ）(＋)-１α-ニトロ-２β-[３-(６-クロ
ロ-ピリジル)]-シクロヘキサン-４β-オール １００ｍｇの上記の結晶質物質［[α]25 D＝−３６．７
°（ｃ＝０．５、クロロフォルム）］を、２０ｍｌの１
０％硫酸と２０ｍｌのエタノールの混合物中に溶解し、
その溶液を、沸点に２４時間加熱する。その上、エタノ
ールを真空で除去する。この水性残査に、約３０ｍｌの
ベンゼンを添加し、混合物を再び真空中で蒸発乾固せし
める。この操作を、５〜６回行なう。残査を、クロロフ
ォルム中に懸濁し、そのｐＨを、濃水酸化アンモニウム
含有により、約１０の値に調整する。その層を分離し、
クロロフォルム溶液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空中で蒸発せしめる。残査を、カラ
ムクロマトグラフィ（メルク9385:シリカゲル：水ポン
プ真空；溶離液：クロロフォルム：メタノール＝２０：
１）により精製する。所望化合物を含有する部分を合わ
せて、蒸発せしめる。残査を、メタノールから精製され
る。残査を、エーテルから結晶化する。それにより、所
望の化合物３２ｍｇが、得られた、融点:１９０〜１９
４℃、[α]25 D＝＋６３．９°（ｃ＝０．５、クロロフ
ォルム）
【００７６】
【実施例１９】(＋)-エピ-エピバチジン及び(＋)-エピ-エピバチジン二
塩酸塩 １．００ｇ（５ミリモル）のラセミ体エピ−エピバチジ
ンを、２０ｍｌの熱アセトン中に溶解し、その後、２０
ｍｌのアセトンと１０ｍｌの水の混合物と形成された
(−)-ジ-０,０’-ｐ-トルオイル-Ｌ-酒石酸０．９６ｇ
（２．５ミリモル）の溶液を添加する。溶液は、数分で
きれいになるが、結晶沈殿物は、熱い溶液からでは遅く
なる。混合物は、室温まで放置冷却され、冷蔵庫内に一
昼夜置かれる。次の朝に、沈殿結晶物を濾過し、５ｍｌ
のアセトンと１ｍｌの水の混合物で洗浄し、乾燥する。
それにより、１．０５３ｇの塩が、得られた、融点：１
８８〜１９０℃、[α]25 D＝−５６．９°（ｃ＝０．
５、メタノール）
【００７７】１．００ｇの上記の塩を、１００ｍｌのエ
タノールと５ｍｌの水の熱混合物中に溶解し、室温に、
週末にわたり放置冷却する。沈殿結晶物を濾過し、５ｍ
ｌのエタノールと０．５ｍｌの水の混合物で洗浄し、乾
燥する。それにより、３４１ｍｇの塩が、得られた、融
点：２００〜２０１℃、[α]25 D＝−５３．４°（ｃ＝
０．５、メタノール）
【００７８】３００ｍｇの上記の塩を、１２０ｍｌのク
ロロフォルムと８ｍｌの水の混合物中に室温で懸濁し、
充分な量の１モル水酸化ナトリウム溶液（約０．２〜
０．３ｍｌ）を添加し、水性相のｐＨを９〜１０に調節
する。層を分離し、そのクロロフォルム溶液を、各々、
８ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、真空中で蒸発せしめる。それにより、１５５ｍｇ
の油性生成物が、得られた、[α]25 D＝＋３６．１°
（ｃ＝０．５、メタノール）
【００７９】実施例１０により、生成物をエピマー化し
て、塩酸塩に変換したエピバチジンが得られる。塩の旋
回性[[α]25 D＝＋３６.８°(ｃ＝０.３６、メタノー
ル)]は、従来技術［S.R.Fletscher et at, J.Chem.Soc.
Chem.Column.1216(1993)]に記載の値[[α]25 D＝＋３
４．７°(ｃ＝０.３６、メタノール)]に相当している。
【００８０】(−)-エピ-エピバチジン (＋)-エピ-エピバチジンの製造により得られた第１の結
晶母−層を、真空中で蒸発乾固せしめ、その結晶残査
を、回転蒸留機で、ベンゼンから数回蒸発せしめること
により水をなくする。それにより、６４９ｍｇの生成物
が、得られた。融点：１６４〜１７６℃、[α]25 D＝−
６４．８°（ｃ＝０．５、メタノール）
【００８１】２００ｍｇの上記の塩を、８０ｍｌのクロ
ロフォルムと６ｍｌの水の混合物中に室温で懸濁する。
１モル水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、そ
のｐＨを９〜１０に調節する。層を分離し、そのクロロ
フォルム溶液を、各々、水（約１０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で乾固せしめ
る。それにより、９６ｍｇの油性生成物が、得られた。
[α]25 D＝−１７.２°(ｃ＝０．５、メタノール）
【００８２】４００ｍｇの上記の塩［[α]25 D＝−６
４．８°（ｃ＝０．５、メタノール）を、クロロフォル
ム懸濁液中で、４００ｍｌの水酸化ナトリウム溶液で処
理する。反応混合物を精製する。それにより、１６０ｍ
ｇの油性生成物が、得られた。[α]25 D＝−１７．２°
（ｃ＝０．５、メタノール）
【００８３】このようにして得られた油性粗生成物（１
６０ｍｇ、０．７６ミリモル）を、３．２ｍｌの熱アセ
トン中に溶解し、その上、１５３ｍｇ（０．３９６ミリ
モル）の(＋)-ジ-０,０’-ｐ-トルオイル-Ｄ-酒石酸、
３．２ｍｌのアセトンと０．６ｍｌの水の溶液を添加す
る。反応混合物を、室温に放置冷却し、数時間放置し、
沈殿結晶を濾過し、水性アセトンの滴下で洗浄し、そし
て乾燥する。それにより、２６９ｍｇの塩が、得られ
た、融点：１９６〜１９８℃、[α]25 D＝＋６３．４°
（ｃ＝０．５、メタノール）
【００８４】２００ｍｇの上記の塩を、４．５ｍｌのエ
タノールと０．５ｍｌの水の混合物から再結晶化する。
それにより、１２４ｍｇの純粋な塩が、得られた、融
点：２０４〜２０５℃、[α]25 D＝＋６０．３°（ｃ＝
０．５、メタノール）
【００８５】１００ｍｇのこのようにして得られた塩
を、既知の方法で、クロロフォルム懸濁液中で、水酸化
ナトリウムで処理する。それにより、６０ｍｇの油性生
成物が、得られた、[α]25 D＝−４０．３°（ｃ＝０．
５、メタノール）
【００８６】
【発明の効果】産業上の利用性は、次の通りである。入
手容易な出発原料で製造できる光学的活性エピバチジン
の製法を提供した。即ち、従来の製法での欠点を除去で
きたもので、入手が容易で、容易に製造できる物質を用
いることにより、工業的な規模で可能にできる方法を提
供する。即ち、この製法の長所は、容易に入手できる出
発原料を用い、その処理法は、工業的な規模での製造に
適するものである。そして、本製法で製造される生成物
であるエピバチジンは、既知の非常に高い効果のある鎮
痛活性成分である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イシュトヴァーン モルドバイ ハンガリー国 ハー−1212 ブダペスト コシュース エル ウッツァ 107 (72)発明者 エステル テメシュバーリ ハンガリー国 ハー−1116 ブダペスト ラーツ エル ウッツァ 52 (72)発明者 チャバ サーンタイ ジュニア ハンガリー国 ハー−1113 ブダペスト ジョンボルヤイ ウッツァ ８ (72)発明者 アッティラ マーンディ ハンガリー国 ハー−1026 ブダペスト リアドーウッツァ 12 (72)発明者 ガーボル ブラシュコー ハンガリー国 ハー−1113 ブダペスト モルナール エー ウッツァ 21 (72)発明者 ヂュラ スィミグ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホロースィ エシュ ウッツァ 25 (72)発明者 ヂォルヂ ラックス ハンガリー国 ハー−1141 ブダペスト モヂョローディ ウッツァ 110 (72)発明者 シャーンドル ドラバント ハンガリー国 ハー−1171 ブダペスト コェロェムヴィラーグ ウッツァ 27 (72)発明者 タマーシュ サーラーシ ハンガリー国 ハー−1027 ブダペスト マルギット カーエルテー 27 (72)発明者 マールトン フェケテ ハンガリー国 ハー−1027 ブダペスト フェー ウッツァ 49 (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 ハー−1067 ブダペスト テレーズカーエルテー 41

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）式XIII 【化１】 のラセミ体或いは光学的活性のエピ−エピバチジンを、
    塩基の存在下に、エピマー化を行なわせ；或いは； （ｂ）一般式Ｉ 【化２】 （但し、式中で、Ｌは、遊離基を示す）のラセミ体或い
    は光学的活性化合物を環化し、そして、その後、得られ
    た式XIIIの化合物を、塩基の存在下で、エピマー化を行
    なわせ；或いは； （ｃ）式ＩＶ 【化３】 の化合物のニトロ基を選択的に還元し、得られた生成物
    のカルボニル基を保護し、そして、得られた式ＸＶ 【化４】 のアミノ基をジアシル化せしめ、得られた一般式XVI 【化５】 （但し、Ａc2は、アシル基である）の化合物のオキソ基
    から、保護を除去し；得られた一般式XVII 【化６】 （但し、Ａc2は、上記の通りである）の化合物のオキソ
    基を、アミノ基で交換し；得られた一般式XVIII 【化７】 （但し、Ａc2は、上記の通りである）の化合物を、環化
    し、式XIVのエピバチジンにし；或いは、 （ｄ）式Ｖ 【化８】 の化合物を、光学的活性塩基の存在下で、環化し、その
    後、 (ｄ1)このようにして得られた式IVの光学的活性化合物
    を還元し、式III 【化９】 （但し、Ｌは、遊離基である）の光学的活性化合物に導
    入し、得られた一般式II 【化１０】 （但し、Ｌは、遊離基で、好適には、低級アルキルスル
    フォニロキシ或いはアリールスルフォニロキシ基であ
    る）の光学的活性化合物を還元し；得られた一般式Ｉ 【化１１】 （但し、Ｌは、上記の通りである）の光学的活性化合物
    を環化し；そして、得られた式XIIIの光学的活性化合物
    を、塩基存在下で、エピマー化にかけ；或いは、 (ｄ2)式IVの光学的活性化合物を、前記の（ｃ）の工程
    に従って、式IVの光学的活性エピバチジンに変換し、そ
    して、所望により、式XIVのラセミ体化合物を、光学的
    活性異性体に分離し；或いは、所望により、合成工程の
    中途において、ラセミ体中間体を、光学的活性異性体に
    分離し、そして、得られた光学的活性異性体を、式XIV
    の光学的活性エピバチジンに変換することを特徴とする
    式XIV 【化１２】 のラセミ体或いは光学的活性体エピバチジンの製法。
  2. 【請求項２】上記工程（ａ）において、高温で、エピマ
    ー化を行なうことを特徴とする請求項１に記載の製法。
  3. 【請求項３】上記工程（ａ）において、塩基として、ア
    ルカリアルコール化物或いは他の有機アルカリ化合物を
    使用することを特徴とする請求項１に記載の製法。
  4. 【請求項４】塩基として、カリウムターシャリブチレー
    ト、ナトリウムエチレート或いはリチウムジイソプロピ
    ルアミンを用いることを特徴とする請求項３に記載の製
    法。
  5. 【請求項５】加熱下で、アルカリアルコレートの存在下
    で、或いは約０℃の温度で、他の有機アルカリ化合物の
    存在下で、エピマー化を行なうことを特徴とする請求項
    ３に記載の製法。
  6. 【請求項６】担体として、低級アルコールの中で、溶媒
    として用いられたアルカノールに相当するアルカリアル
    コレートの存在下で、反応を行なわせることを特徴とす
    る請求項２〜５のいずれかに記載の製法。
  7. 【請求項７】前記の工程（ｂ）において、Ｌが、メタン
    スルフォニロキシ、ｐ−トルエンスルフォニロキシ或い
    はｐ−ブロモ−フェニルスルフォニロキシである一般式
    Ｉの化合物を生成し、そして、環化せしめることを特徴
    とする請求項１に記載の製法。
  8. 【請求項８】一般式Ｉの化合物を、高温において、好適
    には、反応生成物の沸点において、環化せしめることを
    特徴とする請求項１又は７のいずれかに記載の製法。
  9. 【請求項９】非プロトン溶媒中で、好適には、ハロゲン
    化炭化水素或いは芳香族炭化水素中で、反応を行なわせ
    しめることを特徴とする請求項８に記載の製法。
  10. 【請求項１０】ベンゼン、トルエン或いはキシレン中で
    反応を行なわせることを特徴とする請求項９に記載の製
    法。
  11. 【請求項１１】前記（ｃ）工程において、式IVの化合物
    のニトロ基を、触媒水素添加或いは化学的還元剤によ
    り、還元することを特徴とする請求項１に記載の製法。
  12. 【請求項１２】ベチャンプ−還元反応、氷酢酸中の亜
    鉛、或いは塩化水素中の亜鉛、鉄或いは錫或いは塩化第
    一錫（II）−好適には、塩化第一錫（II）を用いること
    により、還元反応を行なわせることを特徴とする請求項
    １１に記載の製法。
  13. 【請求項１３】前記工程（ｃ）において、ケタール形で
    の、好適には、エチレンケタールの形でのカルボニル基
    を保護することを特徴とする請求項１に記載の製法。
  14. 【請求項１４】Ａc2は、低級アルキルスルフォニロキシ
    或いはアリールスルフォニロキシ、好適には、メタンス
    ルフォニロキシ、ｐ−トルエンスルフォニロキシ或いは
    ｐ−ブロモ−フェニルスルフォニロキシである一般式XV
    Iの化合物を生成することを特徴とする請求項１に記載
    の製法。
  15. 【請求項１５】前記工程（ｃ）において、式XVIの化合
    物から、酸性処理により、オキソ保護基を除去すること
    を特徴とする請求項１に記載の製法。
  16. 【請求項１６】前記工程（ｃ）において、酢酸アンモニ
    ウムの存在下での複合金属ハイドライトで、還元するこ
    とにより、式XVIの化合物中で、アミノ基のためのオキ
    ソ基を交換することを特徴とする請求項１に記載の製
    法。
  17. 【請求項１７】複合金属ハイドライトとして、リチウム
    シアノボロハイドライド或いはナトリウムシアノボロハ
    イドライドを用いることを特徴とする請求項１６に記載
    の製法。
  18. 【請求項１８】前記工程（ｃ）において、一般式XVIII
    の化合物を、有機溶媒中で加熱することにより、環化せ
    しめることを特徴とする請求項１に記載の製法。
  19. 【請求項１９】反応媒体として、無水性双極性非プロト
    ン溶媒、好適には、ジメチルフォルムアミド中で、反応
    を行なわせることを特徴とする請求項１８に記載の製
    法。
  20. 【請求項２０】ナトリウム ボロハイドライドの存在下
    で、環化を行なわせることを特徴とする請求項１８或い
    は１９に記載の製法。
  21. 【請求項２１】前記工程（ｄ）において、(＋)-α-フェ
    ニル エチル アミン或いは(−)-α-フェニル エチル
    アミンを、光学的活性塩基として用いることを特徴と
    する請求項１に記載の製法。
  22. 【請求項２２】前記工程（ｄ）において、式IIIのラセ
    ミ体ニトロアルコールを光学分割し、そして、式IIIの
    光学的活性化合物を、式XIVの光学的活性エピバチジン
    に変換することを特徴とする請求項１に記載の製法。
  23. 【請求項２３】式IIIのラセミ体ニトロアルコールを、
    光学的活性メンチル クロロ フォルミエートでアシル
    化させめ、得られたジアステレオ異性体を、結晶化によ
    り分割し、その後、メンチル基を除去することを特徴と
    する請求項２２に記載の製法。
  24. 【請求項２４】上記のいずれかの製法により、製造され
    た式XIVのエピバチジン。
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