KR950017995A - 에피바티딘의 제조방법 - Google Patents

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KR950017995A
KR950017995A KR1019940033413A KR19940033413A KR950017995A KR 950017995 A KR950017995 A KR 950017995A KR 1019940033413 A KR1019940033413 A KR 1019940033413A KR 19940033413 A KR19940033413 A KR 19940033413A KR 950017995 A KR950017995 A KR 950017995A
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발로흐 주잔나
몰드바이 이스트판
테메스파리 에즈터
잔타이 쥬니어 사바
만디 아틸라
블라스코 가보르
시미그 기울라
락스 기요르기
드라반트 산도르
찰라시 타마스
페케테 마르톤
기글러 가보르
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사바 키스, 아틸라 만디
에지스 지오기스제르기아르 알티.
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Abstract

본 발명은, 하기 일반식(ⅩⅢ)의 리세미 또는 광학 활성 에피-에피바티딘을 염기의 존재하에 에피머화시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식(ⅩⅣ)의 라세미 또는 광학 활성 에피바티딘의 제조방법에 관한 것이다;
본 발명의 장점은 쉽게 입수할 수 있는 출발재료가 사용되고, 이 방법이 대규모 생산에 적합하다는 점이다.
이에피바티딘은 공지된 고돌 영향받는 통각 상실 활성 성분이다.

Description

에피바티딘의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (24)

  1. (a) 하기 구조식(ⅩⅢ)의 라세미 또는 광학 활성 에피-에피바티딘을 염기의 존재하에 에피머화시키거나; 또는, (b) 하기 일반식(Ⅰ)의 라세미 또는 광학 활성 화합물을 고리화시킨 후, 이렇게 해서 얻은 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 염기의 존재하에 고리화시키거나; 또는, (c) 하기 구조식Ⅳ)의 화합물의 니트로기를 선택적으로 환원시키고, 이렇게 해서 얻은 생성물중의 카르보닐기를 보호하고; 이렇게 해서 얻은 하기 구조식(ⅩⅤ)의 화합물의 아미노기를 다아실화시키고, 이렇게 해서 얻은 하기 일반식(ⅩⅥ)의 화합물의 옥소기를 탈보호시키고, 이렇게 해서 얻은 하기 일반식(ⅩⅤⅡ)의 화합물중에서 옥소기를 니트로기로 치환시키고; 이렇게 해서 얻은 하기 일반식(ⅩⅤⅢ)의 화합물을 일반식(ⅩⅣ)의 에피바티딘으로 고리화시키거나; 또는 (d) 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물을 광학 활성 염기의 존재하에 고리화시킨 후, (d1) 이렇게 해서 얻은 하기 구조식(Ⅳ)의 광학 활성 화합물을 환원시키고, 이렇게 해서 얻은 하기 구조식(Ⅲ)의 광학 활성 화합물내에 이탈기 L을 도입시키고; 이렇게 해서 얻은 하기 일반식(Ⅱ)의 광학 활성 화합물을 환원시키고, 이렇게 해서 얻은 일반식(I)의 광학 활성 화합물을 고리화시키고, 이렇게 해서 얻은 일반식(ⅩⅢ)의 광학 활성 화합물을 염기의 존재하에 에피머화시키거나, 또는 (d2) 일반식(Ⅳ)의 광학 활성 화합물을 방법(C)에 따라 일반식 (ⅩⅣ)의 광학활성 에피바티딘으로 전환시키고; 바람직하다면, 일반식(ⅩⅣ)의 라세미 화합물을 광학 활성 이성질체로 전환시키거나; 또는 바람직하다면 라세키 중간 생성물을 합성의 어떤 단계에서 광학활성 이성질체로 분리시키고 이렇게해서 얻은 광학 활성 이성질체를 일반식(ⅩⅣ)의 광학 활성 에피바티딘으로 전환시키는 것으로 이루어지는, 일반식(ⅩⅣ)의 에피바티딘의 제조방법;
    상기식에서, L은 이탈기이며, 바람직하게는 저급 알킬 슬포닐옥시 또는 아릴 슬포닐옥시기이고, Ac는 아실기이다.
  2. 제1항에 있어서, 방법(a)에서 상승된 온도에서 에피머화를 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 방법(a)에서 염기로서 알칼리 알코올산염 또는 다른 유기알칼리 화합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기로서 3차 부틸산 칼륨, 에틸산 나트륨 또는 리튬 디이소프로필 아민을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 가열하여 알칼리 알코올산염의 존재하에, 또는 0℃에서 다른 유기 알칼리 화합물의 존재하에 에피머화를 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 메질로서 저급 알칸올 중에서, 용매로서 사용되는 알칸올에 상응하는 알칼리 알코올산염의 존재하에 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 방법(b)에서 L이 메틸술포닐옥시, P-톨루엔술포닐옥시 또는 P-브로모페닐술포닐 옥시인 일반식(I)의 화합물을 제조하고 고리화 시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 7항에 있어서, 방법(b)에서 상승된 온도, 바람직하게는 반응혼합물의 비점에서 일반식(I)의 화합물을 고리화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 비활성 용매, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소 또는 방향족 탄화수소 중에서 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 중에서 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 방법(c)에서 촉매적 수소화에 의해 또는 화학적 환원제의 사용으로 일반식(Ⅳ)의 화합물의 니트로기를 환원시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 베캠프 환원의 사용으로, 또는 빙초산중의 아연, 염화 수소 중의 아연, 철 또는 주석, 또는 염화 주석(Ⅱ)의 사용으로 환원을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 방법(c)에서 케탈, 바람직하게는 에틸렌 케탈의 형태로 카르보닐기를 보호하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 방법(c)에서 Ac가 저급 알킬 술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 바람직하게는 메탄술포닐옥시, P-톨루엔술포닐옥시 또는 P-브로모-페닐술포닐옥시인 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 제조하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 방법(c)에서 산 처리에 의해 일반식(ⅩⅣ)의 화합물로부터 옥소 보호기를 제거하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 방법(c)에서 일반식(ⅩⅦ)의 화합물에서, 아세트산 암모늄의 존재하에 착화 금속 수소화물에 의한 환원에 의해 옥소기를 아미노기로 치환시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 착화 금속 수소화물로서 시아노 수소화 붕소 리튬 또는 시아노 수소화 붕소 나트륨을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 방법(c)에서 유기 용매중에서 가열에 의해 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 고리화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 반응매질로서 쌍극성 비양자성 용매, 바람직하게는 디메틸 포름아미드 중에서 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항 또는 19항에 있어서, 수소화 붕소 나트륨의 존재하에 고리화를 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 방법(C)에서 광학 활성 염기로서 (+)-α-페닐 에틸 아민 또는 (-)-α-페닐 에틸 아민을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 방법(d)에서 일반식(Ⅲ)의 라세미 니트로 알코올을 분할시킨 후, 일반식(Ⅲ)의 광학 활성 화합물을 일반식(ⅩⅣ)의 광학 활성 화합물로 전환시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 라세미 니트로 알코올을 광학 활성클로로 포름산 메틸로 아실화시키고, 이렇게 해서 얻는 부분 입체 이성질체를 고리화에 의해 분리시키고, 메틸기를 제거하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 23항 중 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조되는 일반식(ⅩⅣ)의 에피바티딘.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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