SE446631B - 1-fenyl-1-propanolderivat och sett att framstella detta - Google Patents

Description

446 631 En annan föredragen klass av föreningar i enlighet med uppfinningen omfattar derivat enligt formeln I, där: a) Ra utgörs av en rak eller grenad alkylsulfinyl(Cl-C3)- radikal, _ b) R2 utgörs av en NH3-radikal, i vilken R3 är en rak eller grenad a1ky1(c6-cm)radika1, en rak a11 radikal substituerad av en karboxi- eller karbometoxi- grupp i U]-ställning.

Exempel på föreningar enligt uppfinningen är: 1-(4-isopropW1suLünylfenyl)-2-n-oktylamino-1-propanol, 1-kü-isopropyltiofenyl)-2-[3-(metoxikarbonyl)propylamínfl -1-propanol, 1-(ü-isopropyltiofenyl-2-íß-(karboxi)propylaminoJ-1- ||1*1)|:;|r|<>l., 1-(4-metyltiofenyl)-2-lä-(metoxikarbonyl)propylamindw-I- propanol, 1-(ü-metyltiofenyl)-2-Lä-(karboxi)propylamino -1-propanol, _1-(Å-isopropylsulfinylfenyl)-2-[3-(metoxikarbonyl)propyl- amino -1-propanol, 1-(Ä-isopropylsulfinylfenyl)-2-[3(karboxi)propylaminoÄ-I- propanol, 1-(Å-isopropylsulfinylfenyl)-2- Ü-(2-oxopyrrolidinylfl -1- propanol, samt ' 1-(4-merkaptofenyl)-2-n-oktylamino-1-propanol.

Derivat enligt formeln l kan isoleras som salLvr, särskilt hydroklorider och sulfater.

Derivat enligt formeln I kan på känt sätt överföras till salter med syror och när derivaten erhålls direkt som salter kan de också överföras till sina fria baser eller till salter med andra syror.

Enligt uppfinningen är dessa salter särskilt farmasevtiskt godtagbara, icke-toxiska syraadditionssalter, framställda med lämpliga oorganiska syror, t.ex. saltsyra, 446 631 svavelsyra eller fosforsyra, eller med lämpliga organiska syror, såsom alifatiska, cykloalifatiska, aromatiska, ara- lifatiska eller heterocykliska syror samt karboxyl- eller sulfonsyror, t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärn- stenssyra,-glykolsyra, glukonsyra, mjölksyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, glukuronsyra, malein- syra, fumarsyra, pyrodruvsyra, asparginsyra, glutamin- syra, bensoesyra, antranilsyra, hydroxibensoesyra, sali- cylsyra, fenylättiksyra, mandelsyra, embonsyra, metan- sulfonsyra, etansulfonsyra, pantotensyra, toluensulfon- syra, sulfanilsyra, cyklohexylaminosulfonsyra, stearin- syra, alginsyra, ¿§-hydroxipropionsyra, ¿¶-hydroxismör- syra, oxalsyra, malonsyra, galaktarsyra, galakturonsyra.

Dessa salter kan också fås ur naturliga eller syntetiska aminosyror, såsom lysin, glycin, arginin, ornitin, aspar- gin, glutamin, alanin, valin, treonin, serin, leucin, cystein och dylika.

De flesta produkterna enligt uppfinningen har två asymmetricentra. Derivat där R1 utgörs av en alkyl- sulfinylradikal har tre asymmetricentra.

Med produkter enligt uppfinningen, som har två asymmetricentra, kan två racemat motsvarande erytro- och treokonfiguration erhållas. Dessa två racemat kan framställas på konventionellt sätt, t.ex. genom bildande av diastereoisomera salter genom verkan av optiskt aktiva syror, såsom vinsyra, diacetylvinsyra, tartranilsyra, di- bensoyl- samt ditoluoylvinsyra och separering av den dias- tereomera blandningen medelst kristallisation, destilla- tion eller kromatografi, varefter optiskt aktiva baser frigörs från dessa salter.

Med produkter enligt uppfinningen, som har tre asymmetricentra, kan åtta optiska isomerer erhållas.

Samma framställningssätt kan användas för nämnda bland- ningar.

De mest aktiva derivaten enligt uppfinningen 44sl631 kan användas i form av blandningar, som innehåller flera diastereoisomerer med godtyckliga relativa proportioner, eller i form av enantiomera par i antingen lika nropor- tioner (racemisk blandning) eller inte, eller också i form av optiskt rena föreningar. Emellertid är derivat av erytrokonfiguration i nivå med de två asymmetriska kol- atomerna i propanolkedjan att föredra. i .uppfinningen hänför sig aven till ett satt att framställa ovan nämnda 1-fenyl-1-propanol-derivat och motsvarande salter och estrar. ' Förfaringssättet kännetecknas av att man till ett derivat motsvarande formeln I omvandlar en förening med z .©- Q i (III) i vilken Z utgörs av någon av substituenterna R1 eller en formeln grupp YS, där Y är en mot väte utbytbar skyddsgrupp, samt Q utgörs av någon av följande grupper: " -CO-CO-CH 3; -CO-HOH-CH3; -CO-$H-X; _-CH-CH-CH3; -CO-?H-NHR3; CH CH 3 3_ -CHOH-?H-X; _ -CHOH-?H-R2 , ' c CH3 H3 där R2 ooh R3 har ovan nämnd betydelse och X är en halo- genatom, såsom Cl, Br, F.

Företrädesvis erhålls derivat enligt formeln I, när R är en hydroxigrupp, genom reduktion av motsvaran- 2 de ketoner med de allmänna formlerna: RVQ-co-co-CHB (III); Rï-Ö- co-cHoH-CHB (IV), i vilka R1 har den tidigare definierade betydelsen.

Denna reduktion kan göras på vanligt sätt, t.ex. genom verkan av hydrider, såsom NaBH4, LiALHu, LiAL(oA1ky1)3H, A1H3, (A1ky1)2A11-1,,NaB(ocH3)3H, LiBHBCN, 332116, (Aikynßsnli, (Aikyflßsilieeiier Nan. . i lösningsmedel 446 631 såsom eter, tetrahydrofuran, etanol, metanol, diglym, toluen eller xylen, genom verkan av alkalimetaller, så- som natrium eller litium, i lösningsmedel, såsom ammoniak eller etanol, genom verkan av väte i närvaro av hydrerings- katalysatorer, såsom platina eller palladium, i lösningsl medel, såsom etanol, eller genom verkan av aluminiumalko- xider, såsom aluminiumisopropoxid, i ett lösningsmedel, såsom isopropanol. I Om reduktionsprocessen av ketoner enligt formlerna Ill och IV inte är stereoselektiv, separeras erytro-/treoblandningar enligt konventionella förfarings- sätt (t.ex. genom destillation eller platt- alternativt pelarkromatografi).

Föreningar enligt formeln I, när R9 är en oxo-2-pyrnflidinyl-I-ring, som eventuellt är substituerad med en hydroxigrupp, erhålls företrädesvis enligt sådana allmänna'reaktionsformler som de följande: o o -\ u a) RIG- c%-cH-c113____._.> RIÖ- CHOHoII-xiñ CH, 3 O b) RIG- co-fllzH-Br ' cH3 1. NH2(cH2)3coocH3 2. Reduktion 3. Bas (ringslutning). o r u R á/L» cHoHoH-Nš w C113 f I dessa reaktionsformler har R1 den tidigare givna betydelsen.

' I reaktionen a) kondenseras'en epoxid med 2-pyrrnlídšnon utan svårighet antingen utan lösningsmedel, mvn ovontuvllt med användande'av överskott av 2-pyrrnLídi- non, eller i närvaro av lösningsmedel, t.ex. metanol eller etanol. 446 631 Denna metod möjliggör erhållande av alkoholer med Lrookon I' i gura t i un. _ 7 I reaktionen b) kondenseras en 0(-bromoketon med en ester ur 4!-aminosmörsyra i ett lösningsmedel,såsom metanol, etanol, kloroform, aretonitril, benzen eller en blandning av dessa, företrädesvis vid rumstemperatur.

Reduktionen kan göras med alkalimetallhydri- lder, särskilt med NaNH4, i lösningsmedel, såsom metanol eller etanol, vid rumstemperatur.

Ringslutningen till pyrrolidinon kan göras genom verkan av en organisk eller oorganisk bas, t.ex. en alkoxid eller natrium, alternativt kaliumhydroxid, i ett alkohol- eller hydro-alkohollösningsmedel, såsom meta- nol, etanol eller isopropanol, vid en temperatur mellan rumstemperatur och det valda lösningsmedlets återloppstem- peratur, dock företrädesvis vid rumstemperatur.

K Denna metod möjliggör erhållande av alkoho- ler med erytrokonfiguration.

Föreningar enligt formeln I, när R2 är en radikal av typen NHR3, ur en förening med den allmänna formeln: /_\ Q ' (V) eller beroende på kvalitativ innebörd av Q, eventuellt ur ett salt från en förening med denna formel, i vilken R1 har tidigare nämnd betydelse och Q utgörs av någon av följande grupper: O '/\ -CH-CH-CH3 -COÉH-NHR3 -CHOHCH-X -CO?H-X C . ' ¿H CH H3 s 3 i där R2 har ovan nämnd betydelse medan X är en halogen- atom.

Sistnämnda process kan genomföras på tvâ olika sätt, i huvudsak beroende av utgångsprodukten, dvs. kvalitativ innebörd av Q i formel V. 446 631 Sätt A Enligt ett första förfaringssätt reduceras en óf-aminoketon enligt formeln V, i vilken Q represente- rar en grupp CO-CH-NHR3, där RB har den tidigare definie- H3 rade betydelsen.

Denna reaktion kan göras på vanligt sätt, enklast t.ex. genom verkan av alkalimetallhydrider, såsom natriumborhydrid, i ett lösningsmedel, såsom metanol eller etanol, företrädesvis vid låg temperatur, eller genom ver- kan av aluminium- eller litiumhydrid i ett lösningsmedel, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, eller genom verkan av en aluminiumalkoxid, såsom aluminiumpropoxid, i ett lösningsmedel, såsom isopropanol, och lämpligast vid åter- lopp. Reduktionen kan även göras genom hydrering i närvaro av en katalysator, såsom palladium på kol, Raneynickel eller platinaoxid, i ett lösningsmedel, såsom metanol, eta- nol eller dioxan.

De intressantaste produkterna enligt upp- finningen kan, såsom tidigare omnämnts, ha erytro- och treokonfiguration. Valet av utgångsaminoketan och reduk- tionsförhållanden möjliggör erhållande av endera av dessa två former stereoselektivt. Således leder reduktion av en aminoketon, i vilken Q utgörs av CO-?H-NHR3 till en CH3 aminoalkolhol med erytrokonfiguration, under de ovan be- skrivna allmänna villkoren.

För att erhålla en förening med treokonfi- guration, reduceras en aminoketon, i vilken Q utgörs av Co-oH-INHBRh , där R CH 3 och Ru är en skyddsgrupp, såsom en benzyl-, trityl-, acetyl-, har den tidigare nämnda betydelsen, 3 formyl- eller benzhydrylgrupp. Reduktionen görs företrädes- vis m>non| verkan av :1.l.kal.i.nu,:tu1.lhydiiidc-:oy safisoxn 11a.l,|'i_u|||hur'- hydrid eller alumíniumlltiumhydrid. 446 631 Utgångsaminoketonerna kan lätt framställas, t.ex. genom verkan av en amin, R3NH2eller RBRÄNH, på en GC-halogenketon i lösningsmedel, såsom eter, benzen, kloroform, dioxan, metanol, isopropanol eller acetonítril.

Sätt B Enligt denna framställningsmetod får en före- -ning enligt formeln V, där Q utgörs av en grupp, -cHoH-cixfl-x , cn 3 reagera med en amin RBNH2, i vilken R3 och X har den tidigare angivna betydelsen.

Denna reaktion görs i ett lösningsmedel, såsom alkohol, kloroform, dioxan, koltetraklorid och lämp- ligen i närvaro av ett medel som binder den bildade halo- genhydriden¿ t.ex. oorganiska- eller organiska baser, eller i ett överskott av amin. Det är väl känt att -CHOH-?H-X- gruppen i dessa fall först ger en oxirangrupp CH3 0 _av typen -CH-CH-CH3, som reagerar med aminföreningar.

Sålunda omfattar föreliggande förfaringssätt även framställning av aminoalkoholer ur oxiraner.

Föreningarna enligt formeln I, i vilken R1 är en merkaptanradikal kan erhållas ur föreningar med den allmänna formeln* Ys -Q- cHoHoH-Rg (vi) , _ CH3 i vilken R2 har den tidigare nämnda betydelsen och Y är en skyddsgrupp, som kan ersättas med väte enligt i littera- _turen väl kända processer, t.ex. en alkylgrupp, såsom en isopropyl-, benzyl- eller substituerad benzylgrupp, vilken kan flyttas genom verkan av alkalimetaller, såsom natrium eller lïtium, i ett lösningsmedel, såsom ammoniak, eller genom verkan av väte i närvaro av hydreringskatalysatorer, eller genom verkan av blydiacetat eller fluorvätesyra, en 446 631 difenylmetylgrupp,.som är substituerad med eller ej flytt- bar genom verkan av syror som trifluoroättiksyra eller bromvätesyra, en trifenylmetylgrupp, som är substituerad eller ej flyttbar genom verkan av sådana syror som salt- ”syra eller bromvätesyra eller av medel som HgCl2, AgNO3 eller Hg(OAc)2, en benzyltiometylgrupp som är flyttbar genom verkan av oxidationsmedel, såsom HgCl2 eller Hg(0Ac)2, t.ex. kvicksilversalter, en karboximetylgrupp som är en acetamidmetylgrupp, som är flyttbar med flyflmarnwd oxidationsmedel i sur lösning, eller en tetra- hydropyranyl- eller tetrahydrofuranylgrupp, som är flytt- bar med sådana oxidationsmedel som AgNO3, Ir, S02Cl2, (SCN)2-Zn eller med syror.

Föreningarna enligt formeln I, i vilka R1 är en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylradikal kan erhål- 'las ur föreningar enligt formeln I, i vilka RI är en alkyl- tjorudikal, genom oxidation enlígt_i litteraturen väl kända förfaringssätt. Denna oxidation kan, under framställning av produkterna enligt uppfinningen, göras vid godtyckligt syntessteg.

För att erhålla sulfoxider kan man använda oxidationsmedel som jod eller brom i vatten, eller i när- varo av acetatjoner eller i komplex med pyridin, persyror, såsom perättiksyra, monoperättiksyra eller m-kloroperben- zoesyra, N-halosuccinimider, såsom N-bromosuccinmfid, hypo- kloriter, såsom natrium-, t-butyl- eller isopropylhypoklo- rit, perjodater, såsom natriumperjodat, väteperoxid i när- varo av ättikanhydrid eller i närvaro av vanadinhemipent- oxid i t-butanol, nitrater såsom acetylnitrat eller ammoni- um- och ceriumnitrat, oxider såsom krom(Vl)oxid i pyridin eller vanadinhemipentoxid i närvaro av syre eller kväve- hemipentoxid, peroxider, ozon, syre, i singel- eller trip- peltillstånd, syror som salpetersyra, nromsyra eller Caros- syra eller i andra medel, såsom sulfurylklorid, 1-kloroben- zotrjazol, kluramin, N-kloronylnn 66, jodobnuzondiklorid, _,-_. 446 631 10 jodosobenzen, jodobenzendiacetat, N-klorotriazol, 2,4,h,6- tetrabromocyklohexadienon eller guldklorvätesyra (HAuClh).

Dessa oxidationsreaktioner skall genomföras i lösnings- medel, som t.ex. vatten, ättiksyra, kloroform, diklormetan, koltetraklorid, metanol, t-butanol eller aceton.

För att erhålla sulfoner skall oxidations- medel såsom väteperoxid användas, företrädesvis i närvaro av zirkoniumsalter, persyror, såsom perättiksyra, monoper- ftalsyra och m-kloroperbenzoesyra (vid oxidation med per- Vsyror används företrädesvis katalysatorer baserade på över- gångsmetullerna), kalíumpermanguuaL i sur eller basisk lös- ning, natrium- eller kaliumbikromat, osmiumtetroxid, selen- oxid, t-butylhypoklorit, salpetersyra, ozon, syre, före- trädesvis i närvaro av iridium- eller rodiumsalt, jodben- zenklorid, perjodsyra eller genom elektrokemisk oxidation.

Dessa reaktioner görs i lösningsmedel såsom vatten, ättik- syra, kloroform, diklormetan, metanol, etanol, isopropanol, At-butanol, dioxan eller aceton.

Ibland kan det vara fördelaktigt att genom- föra de ovan beskrivna bxidationsreaktionerna med förening- ar enligt formeln 1, i vilken R] är en alkyltiogrupp och i vilken funktioner, som är känsliga för det använda oxi- _-dationsmedlet, har skyddats t.ex..genom bildande av estrar, när hydroxigrupper förekommer, eller av ketaler, när keton- grupper förekommer.

I det följande ges detaljerade exempel på Vframställning av några 1-fenyl-1-propanolderivat enligt uppfinningen. Ändamålet med exemplen är huvudsakligen att mer fullständigt åskådliggöra de särskilda kännetecknen hos förfaringssätt enligt uppfinningen.

Exemgel 1 1-(Ä-Isopropylsulfinylfenyl)-2-n-oktylaminopropanol ¶Tabell l, nr 6! Till m g 1_(h-isopropyitiofenyl)-z-n-oktyl- 446 631 11 aminopropanol, som är löst i 250 ml kloroform, tillsätts långsamt ó,ü g m-klorperbenzoesyra. Blandningen omrörs under natten vid rumstemperatur, tvättas med en mättad vattenlösning av NaHCO3 och indunstas under vakuum.

Den sålunda erhållna återstoden behandlas med 50 ml eter och filtreras.

Den organiska fasen torkas på MgSOu, filtre- ras och evaporeras. Den oljiga återstoden vakuumtorkas över natten, återlöses i anhydrideter och hydroklorid er- hållS vid genomledning av en torr HCl-gas. Efter rekris- tallisation ur en blandning av metanol och eter erhålls 8,4 g produkt. Utbyte: 60 %; SMP (smältpunkt): 167-16900.

Centesimal analys C H N Beräknad , 1/0 61, 59 9 ,30 3, 59 Funnen, % 6l,28 9,05 ß,ü5 Exemgel 2 1-(ü-Isopropyltiofenyl)-2- Ü-(2-oxopyrrolidinyl)]-1- Broganol [Tabell I, nr 7! a) 2-Metyl-34(Ä-isopropyltíofenyl)oxiran Till en lösning innehållande 28,5 g 2-brom- 1-(h-isopropyltiofenyl)-1-propanon, 350 ml etanol och 125 ml etoxietanol tillsätts långsamt vid -2500 och under omskakning 3,83 g NaBHh löst i 25 ml vatten. Därefter får blandningen långsamt återgå till rumstemperatur igen och omrörningen får fortgå i 1,30 timmar. Därefter tillsätts långsamt 3,8 g KOH löst i ÄO ml vatten, varpå 30 minuters omrörning följer. Reaktionsblandningen spädes med vatten och extraheras med kloroform. Kloroformlösningarna samlas, torkas och filtreras, varpå lösningsmedlet avlägsnas genom vakuumdcstjllatlon. 23,6 g av en olja hur på detta sätt erhållits, vilken åter vakuumdestilleras. Vikt: 19,2 g; Utbyte: 65 %; KP (kokpunkt): 81-BÅOC (0,7 mm); NM-spektrum är i överensstämmelse med 2-metyl-3-(4-isopropy1tiofenyl)- oxiranets strukturw 446 631 b) 1-(4-Isopropyltiofenyl)-2- Ü-(2-oxopyrrolidinylï]-1- proganol _ 10,h g av föregående produkt, H,25 g 2- pyrrolldínon och 0,5 g Na0U upphettas i kväve vid 12000 i 17 timmar. Efter kylning solidifieras den sålunda erhåll- na oljan genom tillsats av petroleumeter, Det fasta ämnet filtreras av, tvättas med ett minimum av petroleumeter, torkas och rekristalliseras ur dietyleter. Därvid erhålls 4,68 g produkt. Utbyte: 25 %; SMP (°c)= 115-116.

Strukturens överensstämmelse kontrolleras med masspektrometrí och NMR (treokonfiguration).

Centesimal analys C H N Beräknad, % 65,h9 7,90 h,77 _Funnen, % 65,Ä5 7,80 4,70 Exemgel 3 1-(4-Isopropylsulfonylfenyl)-2- Ü-(2-oxopyrrolidinylfl-1- Eroganol ' (Tabell I, nr 92 En lösning innehållande 2,93 g 1-(U-isopropyl- tiofenyl)-2-IE-(2-oxopyrrolidiny1)]-1-propanol, 6,5 ml , ättiksyra och 6,5 ml 30%-ig H O upphettas progressivt till 2 2 85-9000 och hålls vid denna temperatur i 2 timmar. Efter kylning tillsätts långsamt en lösning av 6 g Na2S2O5 i 15 ml vatten, varpå spädning med 50 ml vatten görs. Resi- duumet extraheras ur kloroform, den organiska fasen torkas på MgS0u, filtreras och evaporeras. Den sålunda framställda oljiga återstoden solldifieras genom tillsättning av petro- leumeter och rekristalliseras ur en blandning av eter och metanol. Därvid erhålls 1,95 g produkt. SMP (°C)= 170,5.

Centesimal analys j C B _” N Beräknad, % 59,05 7,12 '- 4,30 Funnen,' % 58,95 7,15 Ä,10 NM-spektrum bekräftar treokonfigurationen. 446 631' 13 ExemEel_§ 1-(h-[sopropyltiofenyl)-2-'3-(karbometoxi)propylamínd]-1- Qroganol '¶Tabell 1, nr 12! 17 g 2-brom-1-(fl-isopropyltiofenyl)-1- propanon, 200 ml metanol, 17,3 ml trietylamin och 10 g metyl-ul-aminobutyrat(hyarokiorid) återioppskokas 1 17 timmar.

Lösningen kyls sedan till en temperatur av 500 och Ä,5 g NaBHn tillsätts långsamt. Reaktionsblandning- en omrörs därpå under natten vid rumstemperatur. Efter va- kuumcvaporering av lösningsmedlet och spädning av åter- stoden med vatten extraheras detsamma ur kloroform. Kloro- formlösningarna samlas, torkas och filtreras, varpå lös- ningsmedlet avlägsnas genom vakuumdestillation. Därvid erhålls 13,ü g råprodukt, vilken efter behandling med hyd- roklorid i en dietyleter/metanol(50/50)blandning ger 12,ü g prøaukt. Inbyte: 58 96; sMP (°c)= 175,6.

Strukturens överensstämmelse har kontrolle- rats med masspektrometrí.

Centesimal analys C H N Beräknad, % 56,41 7,79 3,87 Funnens % 56110 7:65 3975 NM-spektrum bekräftar erytrokonfigurationen.

Exemgel 5 1-(4-1sopropyltiofenyl)-2-[É-(karboxi)propylamind]-1- Eroganol ¶Tabell 1, nr 232 7 g 1-(h-isopropyltiofenyl)-2-Ib- metoxikar- bonyl)propylamino]-1-propanol löses i 70 ml vatten vartill 7 ml koncentrerad saltsyra tillsätts. Lösningen upphettas och hålls vid SOOC i 1 timme, varpå den får svalna och lös- ningsmedlet avdrivs under vakuum. Därpå kristalliserar man i metanol/eterblandning. 446k631 1h vikt: h,5 g§ Utbyte: 68 %; SMP (°c)= 197,5.

Centesimal analys C 'N H Beräknad, % 55,24 7,53 4,03 Funnen, % 55,35 7,50 3,80 Exemßel 6 1-(4-Isopropyltiofenyl)-2-Ü-(2-oxopyrrolidinvll-1-pronanol §eg1tro) ¶Tabell L, nr 24! I en blandning av 100 ml metanol och 50 ml vatten löses 6 g 1-(4-isopropyltiofenyl)-2-{3-(karboxi)- propylaminol-1-propanol. Genom tillsättning av 10 N natrium- hydroxidlösning höjs pH till 13. Efter omrörning i 1 timme vid rumstemperatur avdunstas metanolen. Extrahering görs med kloroform. Den organiska fasen torkas på MgSO¿ och ' lösningsmedlet avdunstas. Produkten solidifieras med petro- leumeter och rekristalliseras ur eter, varvid man erhåller 1;3 g produkt med utbytet 27 %. SMP (°c)E 80. överensstäm_ melse i struktur fastställs genom NMR-spektrum och mass- K spektrometri (erytrokonfíguratíon).

Centesimal analys C H' N Beräknad, % 65,h9 7,90 ' 4,77 Funnen, % 65,15 7,70 h,75 Exemgel 7 _ 1-(Å-Jsopropyltiofenyl)-1,2-propanol 1Tabell I, nr 18! 170 g 1-(h-isopropyltiofenyl)-2-hydroxi-1- propanon löses i 1500 ml metanol. Efter kylning till OOC tillsätts långsamt 57,Ä g natriumborhydrid, varpå omrör- ning under natten vid rumstemperatur följer. Lösningsmedlet avdunstas_och spädning med vatten görs, varpå man extrahe- rar up Kloroform och torkar på MQSUM. Efter avdunstníng av 'lösningsmedlet görs rekristallisering i en benzen/hexan- blandning. 446 631 15 vikt: 66,8 g; Utbyte: 39 %; SMP (°c)= 83-85.

NM-spektrum bekräftar den erhållna produk- tens erytrokonfiguration.

Centesimal analys C H Beräknad, % 63,68 8,01 Funnen, % 63,50 8,05 Exemgel 8 I-(ü-Merkaptofenyl)-2-n-oktylamino~1-propanol §Tabel1 I, nr 40! Till en lösning innehållande 5,25 g litium, 1000 ml flytande ammoniak och 500 ml tetrahydrofuran till- sätts långsamt en lösning innehållande 16 g 1-(ü-isopropyl- tiofenyl)-2-n-6ktylamino-1-propanol löst i 500 ml tetra- hydrofuran. Efter att tillsättningen är slutförd fortsätter omrörningen i ca 15 minuter, varpå 16 g NHuCl adderas i små kvantiter åt gången.

Ammoniaken avdunstas långsamt i vattenbad, varpå återstoden spädes med vatten. Den därvid erhållna so- liden filtreras och rekristalliseras ur metanol. 12 g 1-(h-merkeptefeny1)-2-n-ekty1emine_1- propanol erhölls därvid.

SMP (°o)= 110-112; Utbyte: 82,1 %.

Centeeimal analys C H N Beräknad, % 69,10 9,90 4,74 Funnen, % 69,ho 10,10 h,6o Som redan omnämnts ovan kan derivaten enligt uppfinningen vara i form av sina salter eller estrar.

Specifika estrar är sådana som har formlerna: 446 651? 16 “Ä ïHß cnåso-<::» CH-cH+NHnc H . Hcl ,,/” 3 17 cH3 0-fi-032-c(cH3)3 O SMP (°c) = 112-114 cH cH 3 I 3 \\\\cH-so / \ CH-cfl-Nflnc n . H01 cH3 I 0-c-CH n 3 o SMP (°c) = 1u8,5-150 Smältpunkter för derivaten i ovan redovisade exempel liksom andra derivat, som är framställda i enlig- het med föreliggande uppfinning, ges_i efterföljande tabell; I 446 631 17 c ^mv^nwpwe:wHonpmm|@=@uv ~.~oH mwwz z QH _.

Sv Aääšomš mät u.. Nomfizfiuøm? m ¶ . _.

SV ïoïöï 3.72: n: omfmuøß w ._ ti 2.053 3793 Û: wffluâv ß :ES ïmfiåouzvmmzàwfi $=wu=== Sfmuomw m. :l .flßwšmfiofipmßv 973 Zïwnëš. ...owåmu _.. 3:2 ïwäåowzïfifmø” Nä m: _.

S. N30 ä Nâåfluoww n m w .. 31: u. 2. m» Nä ß m w: ~ - - N 2:2 c3ïö< .ëëšâ SN _;_ 3 __ 03.. H N _ ANV APV Aoov aænsmaflmsm m m az M H Hqwnae 5 -_-íš=u@~« 446 631 18 ^ .«v^mv ^»@~w-=°@=v ~@~-=m~ =°°U~^~=Uv== ~Qw~=mu°m« HN ^<..mv ^fi@»u-=Q@=. æ.~wH MIUOQUNANIQVIZ ~ow~=mu°m, ON ^m.~«. ßfifio Is om~=~U°m* ímfi ^@. ^=-~=-@=@U. mw-~w ¶ IQ ¶m~=mQ°ww .wfi ^«.^~, %fi@~m-=o@=v Hßfiv fl=u°=u~=u== m~=mu°m@ Nä ^@v^~. ^fi@»uJ=°@=. m@~-~@~ ==°Q~=u:= m~=mu°wW wfi .@.^~. ^=°“@u<-=°~=. ~m~-°@_ ~== @m~=~u°m@ mä ^«.^~v.=°«=v «@_-w@~ @=u°@%-=Qv== w~=u ga .«.^~V^=°@=. w.m~. m=Q°°um^~=U.=z w~=mQ°m* mä _ . Q Am. ^n@fi~-==~=. mm_-@m~ ~@@= ~°wm=° N.

Q ^mV^H@@ws:@H°»»@@-~_U=uv ~.-~ mm@= mm=Q fifi i É SL šasæim å :_ å Tfineï Song. 446 631 I 19 vÃillnvšsxiunilkfnïill. ïïïêomf: 3-3 *yuoouåäz Qwrmuø! S 3:2 ffißmåoæ: :TSH åä8m2=uv=z Qflznuor. 2 o ¶ :L 783.462: 2-3 az wmš S Q 2:. ïßmïäflš ...Såå Ü: Nowmš ä C t: ïmfi: mïåfi Ü? omåmuß.. 5 g :L éëüåcs: m2 Û.. Ncmfmuønw 3 Q :L cšâš 2723 a.. = 2 ¶ w S; v33: ä z 1:52; _ ä. 212 ^.,,.@fi_-_ës: mf: šcufåušz 1:33? 8 Awv ^_v Aoov uxcnauflmsm Nm .m az Amafiouv Hflwnwe 446 631 _20 ßfizw Åwuuowv fiflwnme 212.03: 273" US; ä. 3 . mi.. ¶ _ 2:2 :Bäï STS. Bfluïššz owfmuom; 2 3:2 Åääuï 02-02 QUBSMQIUZZ Små 2 3:2 ï Szàï @¿~^~=Qš= âfmuflm* S SIS 373: gíwšvë omffiä! å 2:2 21-2; m~=ïu==z Qwåmuâ.. ...m ?I2r$...=. 272.; šøumtflfiušz är? S; å. _ o S. Ašäuï ~JS Û.. ärm". 2 . O S; ïwfiïåwu. mi: Oz wwzä ä Amy AFV Åoov ßxøsmaflwsw mm .m wz 446 631 '21 .wfiflfiflflmaflowhæ\ohuäm Am Cofißfimhdmflæflouflowàu Am Qofipmhdwflmfloxohuhfim Ö: íuflnoflxønvßn nwm pxnsmpfimsm ^n . AHÜÜHWP .QuAWmHMvÜHOÜP UÜE mwfiwäämwmmfløhw>m w hß> S00 z .m .O flwvflmëmfiw hmm muhoww .HMS mhaßißhøvflmëwfim AN WÜnf-HÜHÜQ EOÉH ÜNWHxWOÜÛH, .HW .HÜÜQEWWHHMÜWÉ-Hwfinnvfläflw.HHHNQWflfivmmvnn av Q _ NI: w~=mu°m. ~< Asífiwumëflmfiohßm lhouuv æmußm .

AQVAMV ^n@~u-=°~uV ~@~-m@~ m=~u°°u~^~=u.== ~°m~=mu°m@ @« o wflfio :°»m»= ~=w~=~u°wm m« .«..~. ^=o»uuH =°=um^~=U.== =w~=~Q°mw «« .«v.fl._==~=. -~-m~. =°=um^~=uv== m~=~uømf ~< ^«.^~v ^~wuu-=°«=v owfi ~=u°°Qm^~=Uv== °m~=»u°m« NQ ^«.^~. ^H@»u-=°«=. .°~-@m~ ~=u°QUm^~=uv== m~=~u°mW av Awv ^_v Aoov axnnaufiwsm Nm .m az ^m»uo@v fiflonae 446 631 22 Föreningarna enligt uppfinningen har i all- mänhet, då de är något toxiska, verkan på de kardiovasku- lära systemet, särskilt antispasmodisk verkan, antihyper- tensív verkan, perifer vasodilatorverkan, hypolipidemient verkan, normolipoproteinemisk verkan, antitrombisk verkan samt en inhiberande verkan på blodplättaggregation. De kan således vara användbara vid behandling av speciellt kardio- vaskulära åkommor, som kan vara förknippade med arterio- skleros eller inte. De kan dessutom visa sig vara använd- bara som stimuleringsmedel för cerebral metabolism eller som lugnande medel.

Verkan på beteendet har studerats med använd- ning av en metod som bygger på S. lrwins metod (Gordon Res.

Conf. on.Medicinal Chem., 133, 1959). Substanserna i sus- pension med 1%-igt tragantslem administrerades oralt med hjälp av intragastrisk prob till 5 grupper med hanmöss (CCDl ras, Charles River, svultna i 18 timmar). Om den tillgängliga mängden substans medgav det sattes doserna till 3000, 1000 och 300 mg/kg. När substanserna hade ver- kan, provades drogens effekt med 100, 30, 10 och om möjligt 3 mg/kg. Beteendet studerades 2, H, 6 och Zü timmar efter behandling. Observationen fortsatte när sympümen kvarstod efter denna tid. Dödligheten registrerades under den på behandlingen följande 14-dagarsperioden. LD5O-värdena be- räknades enligt Hitchfield och Wilcoxons metod (J. Pharma- col Exp. Ther., 96, 99, 19#9) och uttrycktes i mg/kg.

Erhållna resultat, vad beträffar verkan på beteendet, viser minimal aktiv dee i mg/kg (MAD) och den observerade symptomatologien. LD5O-värdena är givna med sina tillförlïtlighetsgränser (p = 0,95). Under rådande förhållanden observerades en väsentlig aktivitetsniva, geärekiit vad beträffar föreningarna 6, 13 och 2oÄ Den antihypertensiva verkan provades genom oral tillförsel på icke bedövade, spontant hypertensiva råttor, på vilka det systoliska blodtrycket mättes vid 446 631 mittre svansartären med pletysmografisk metod (J. Roba, G. Lambelin, A.F. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn., ÉQQ, 182, 1972). Blodtrycket mättes var 30:e minut under två timmar före och tre timmar efter oral tillförsel av 60 mg/kg av den substans som skulle provas eller av en blindtablett (1% tregantsiem).

Endast råttor med systoliskt blodtryck upp- gående till 180-220 mm Hg användes. Varje substans prövades på två råttor. Mätningarna utfördes av personal utan känne- dom om behandlingen. De antihypertensiva effekterna doku- menterades med en gradering följd av ett index. Graderingen gjordes på följande Vis: 0 : sänkning med 10 mm Hg + : sänkning med 10 - 20 mm Hg ++ : sänkning med 20 - 30 mm Hg +++ : sänkning med 30 - 30 mm Hg ++++ : sänkning med :> 50 mm Hg Index beräknades genom att skillnaden i sys- toliskt tryck, som mättes var 30:e minut efter behandling- en, multiplicerades med en koefficient 1-6 motsvarande I tidsintervallen 30-180 minuter.

Med gällande försöksförhållanden graderades <3¿-|nety1dopa: +++ (47) vid 100 mg/kg, reser-pain: +++ (53) vid 3 mg/kg och guanetid1n= +++ (62) vid 60 mg/kg, Vid dessa försök uppvisade särskilt produk- terna 6 och 7 en intressant antihypertensiv verkan.

Den perifera vasodilatoriska verkan hos pro- dukterna mättes på en bedövad hund i lårartärens cirkula- tionssystem. Sekundära kärl från lårartären hölls av- snörda och tillfördes konstant blodflöde från aorta, var- vid detta genomströmningstryck, mätt vid lårartären, varie- rade som funktion av motståndet i genomströmmad area. För- söksprodukterna och motsvarande lösningsmedel injicerades direkt I systemet i doser om 30 pg/kg. Blodcirkulatíonen hölls konstant, varför en vasodilation kunde mätas genom en 446 531 2:; minskning av genomströmningstrycket och registrerades i förhållande till verkan av papaverin i standarddos, in- jicerad en gång per grupp om fyra produkter.

Produkterna provades även i andra doser under samma förhållanden, när så ansågs befogat. Den vasodílato- riska verkan graderades på följande sätt: O : ingen verkan, minskning <: 10 mm Hg + : 1/3 av papaverins verkan ++ : 2/3 av papaverins verkan +++ :~ samma verkan som papaverin ++++ : större verkan än papaverin Bland produkterna enligt~up§finningen visade särskilt föreningarna 5, 6 och 20 en perifer vasodilato-I risk verkan som var lika med, eller större än papaverinets.

Den antispasmosdiska verkan av studerade sub- stanser undersöktes mot tunntarmskontraktion hos marsvin, vilken åstadkoms med histamin och acetylkolin. Dess försök fmedger_avslöjande av en antihistaminisk, antikolinergisk eller muskelotropisk antispasmodisk verkan. Reaktionen på _ det kontraktionsutlösande medlet (submaximal koncentration) bestämdes var 5:e minut_före och efter injicering av suc- cessivt ökande doser av de provade substanserna (1O_7 - 104 M) .

Storleken av inhiberande effekt uttryckt i procent för de provade produkterna beräknades och den teore- tiska koncentraion, som ger 50%-ig inhibering bestämdes på grafisk väg för varje försök. Dessa värden uttrycktes som -log ICSO (M). Vid detta försök visade sig särskilt före- ningarna 5 och 6 aktiva. _ _ Blodplättaggregationen undersöktes enligt G.v.R. som och NJ. cross' turbidimetriska metod i (J. Physiol., 168, 178-195, 1973), Bmapiättsrik plasma preinkuberades i 4 minuter före införandet av induktorn (Thrombofax). De små variationerna registrerades under en period av l() Inínuter' med en a¿ç;ç.r'c;5r»||1otor "Upchurv.]1". Dun 446 631 25 inhiberande verkan på maximumaggregationsamplituden mättes.

Detta försök utvisade att särskilt föreningarna 5, 6, 13 _ och lä var aktiva.

För undersökningen av lipolyshämmande verkan togs epididymalfett från svultna råttor. Fragment av fett- vävnad (É 150 mg) inkuberades i Krebs-Ringerbuffert inne- hållande 3 % albumin från nötkreaturserum och den substans som skulle undersökas. Ett prov vid tidpunkten O togs efter 30 minuters inkubation vid 37°C. Norepinefrin användes för att framkalla lipolys. Mängden av fria aminosyror mättes efter 20 minuters inkubation. (Duncombe, W.G., Clin.Chim.

Acta. §, 122, I96ü). Vid detta försök var särskilt före- ningarna 5, 6, 8 och 13 aktiva.

Inhiberande verkan på kolosterolbiosyntesen undersöktes på följande sätt.

Buffertbehandlade homogena bitar av rått- lever berikades med lämpliga tillsatser. Lika stora mäng- der inkuberades i 60 minuter med 1-140-acetat och den förening som skulle undersökas. Efter förtvålning av mediet extraherades steroler ur petroleumeter och det torra resi- duumet utfälldes med digitonin i en alkohol-acetonlösning.

Innehållet IÄC i fällningen löst i pyridin mättes genom sointillationsräkning enligt en metod beskriven av N. ßucher (J.Biol.Chem., 233, 1-I5, 1956). Under rådande förhållanden visade speciellt föreningarna 1, 13 och 15 en anmärkningsvärd aktivitet.

Inhíberande verkan på upptagning av bioamin av synaptosomer undersöktes genom att isolera sunaptosomer från råtthjärnor efter partiellt subcellulär fraktione- ring i sackaroslösning (Gray R.G. and Whittaker V.P., J.

Anat. gg, 79, 1962). Upptagningen av 5-HT (serotonin) gjordes på följande sätt. _ Efter inkubation i 5 minuter av Lestprnduk- ten med synaptosomer följde inkubation av preparatet i närvaro av TMC-SHT i 5 minuter vid 3706 och avfiltrering 446 631._ på ett "Millipore"-filter, varpå filtren tvättades med iskyld buffert. Filtrens radioaktivitet mättes med scin- Lillationsräkning. Upptagningsförmügan ges av skillnaden i radioaktivitet mätt vid 3700, respektive OOC. Vid_detta prov var speciellt föreningarna 5, 6, 13 och 14 aktiva.

De aktiva föreningarna enligt uppfinningen kan administreras oralt, parenteralt eller rektalt i förening med olika farmacevtiska excipienter.

För oral administration används piller, pulver, pastiller, kapslar; tabletter och kapslar med kontrollerbar avgivning av aktivt medel, samt även sub- linguala tabletter, lösningar,syruper och emulsioner inne- hållande traditionella additiver eller excipienter i gale- nisk farmaoi. För parenteral administration används ste- rilt vatten eller en olja, t.ex. jordnötsolja eller etyl- oleat. För rektal administration används suppositorier eller rektalkapslar.

De aktiva föreningarna kan användas ensamma eller tillsammans med andra aktiva produkter, som har lik- nande ollvr annan verkan.

Produkterna enligt uppfinningen kan användas i olika former. De följande exemplen är inte begränsande och hänför sig till galenisk formulering. De innehåller som aktiv produkt, betecknad med "A" nedan, en av Följande föreningar: 1-(H-isopropylsulfinylfenyl)-2- fi-(2-oxopyrrolidinyl)l-1- propanol - _ I 1-(Ä-isopropylsulfinylfenyl)-2-n-oktylamino-1-propanol.

Intramuskulär injektion A _ V J 10 mg Isopropylmyristat ' :Ü _ I 0,75 ml Jordnötsolja, q.s.ad. gu _j_' B ml _Intravenös injektion A _ 10 mg 446 631 27 L-asparginsyra 6 mg Benzylalkohol 50 mg Destillerat vatten, q.s.ad V 5 ml Lösning för oral administration A 5 mg Etylalkolhol 0,1 ml Propylenklykol 0,05 ml 10%-ig ättiksyra 0,05 ml Enkel syrup (65% sackaros) g.s.ad 1 ml A' 0 5 mä Etylalkohol 0,2 ml 100/Pig ättiksyra 0,011 m1 Enkel syrup, q.s.ad 1 ml Tabletter A 50 mg Laktos 20 mg Aerosil 2 ' mg stärkglse STA-Rx 1500 (TM) l 18_ mg Kalciumfosfac (canpon) 25 mg Mikrokristallin cellulosa 100 mg Natriumacetat 15 mg A 50 mg Majsstärkelse 50 mg Natriumacetgt 15 mg Magensiumstearat 2 mg Aerosil (TM) 3 mg stärkelse STA-Rx 1500 (TM) 80 mg Sublinggala_tabletter V A 25 mg Laktos - 117,75 mg Löslig stärkelse 10 mg Natriumsackarin , 0,25 mg Gelatin 3 mg 44sL6s1 28 A 25 mg Laktos 1 50 mg Sackaros ' _ . 25 mg Glycin 2,5 mg Stearinsyra O _, 5 mg KaE' slar A _ ' 50 mg ' stärkelse STA-Rx 1500 (TM)__ _ _1oo mg Magnesiumstearat _ -_ I 1 mg Natriumlaurylsulfat' 10 mg Mikrokrystallin cellulosa- 30 mg Aerosol (TM) _ - 1 mg M juka kaBs lar > A 220 mg Flytande paraffin ' 222 mg Sojalecitin - 3 mg Kontrollerbart utlösta kapslar A _ ' 50 , mg Laktos 45 mg Polyvinylpyrrolidon I 15 mg _Mannitol 5 mg Euaragit E (TM) 1 mg Suggositorier A 150 mg ' Lidocain - 20 mg 2_u_ Novata 299 grad. (TM) . - 2000 mg A V 100 mg witepsol s 58 grad. (TM) 2 gooo mg Betydelsen av några termer använda i ovan-- 'stående galeniska uppställning ges i det följande.

- Aerosol (TM)§ Handelsnamn för finfördelad kíseldioxid. _ stärkelse STA-Rx 15oo (TM)= majsstärkelse] - Lidocain: Handelsnamn för lignocain. 446 631 29 - Novata 299 grad. (TM)= Biandning av mättad (C11-c1 )fett- syratriglycerider med partiella glycerider av acetylcrade fotb- syror- Novata B grad. (TM): Blandning av naturliga (C|1-C17)- fettsyretri-, di-och monoglyceri- der- triglycerider.

Eudragit E (TM) (Röhm): Polymer av akrylsyredimetylamino- etylester.

Beroende på sjukdom, tillförselsätti önskad verkan och typ av använd förening tillförs 1-fenyl-1-propa- nolderviat enligt uppfinningen i dagliga doser om 5-3000 mg.

Vid intravenös injektion tillförs derivaten i dagliga doser om 1-20 mg. witespol s 58 grad. (TM): Blandning av naturliga (c12-c18)-

Claims (1)

1. 445 631 30 PATENTKRAV l. 1-fenyl-1-propanolderivat samt icketoxiska och farmasevtiskt godtagbara salter och estrar därav, k ä n - n e t e c_k n a t av den allmänna formeln Rl-Ö-cnoncfi-Rz - , (I) CH3 vari a) gl utgöres av en rak eller grenad alkyltio (Cl-C3)- radikal, en rak eller grenad akylsulfinyl (C1-C3)- radikal, en rak eller grenad alkylsulfonyl (Cl-C3)- radikal eller en merkaptanradikal, och b) R2 är (b-2) en 2-oxo-pyrrolidin-l-yl-radikal, som kan vara ' substituerad med en hydroxigrupp, eller (b-3) en NHR3-radikal, i vilken R3 är - en rak eller grenad alkyl (C6-C16)-radikal eller en rak alkyl (C2-C4)-radikal substi- tuerad med en fenyl- eller fenoxigrupp under förutsättning att Rl inte är en alkyltio- radikal, eller - en rak eller grenad alkyl (Cl-C7)-radikal substituerad med en lägre karboxi- eller karbal- koxi (Cl-C3)-grupp i U) -ställning. _ 2. Derivat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n'a t av, att R3 är en rak eller grenad alkyl (C10-C16)-radikal. _ _ _-3. Derivat enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e C-k n a t av, att R3 är en rak_el1er grenad alkyl (C C -radikal. 6' io) 4. Derivat enligt patentkravet 3, k ä n n e - t e c k n a t av, att R3 är en rak eller grenad oktyl- radikal. m 446 631 31 5. Derivat enligt något av patentkraven l - 4, k ä n n e t e c k n a t av, att R1 i formeln I är en rak eller grenad alkyltio (Cl-C3)-radikal. 6. Derivat enligt något av patentkraven l - 4, k ä n n e t e c k n a t av, att R1 i formeln I är en rak eller grenad alkylsulfinyl (Cl-C3)-radikal. 7. Derivat enligt något av patentkraven 1 - 6, k ä n n e t e c k n a t av, att R2 i formeln I betecknar en NHR3-radikal, där R3 är en rak eller grenad alkyl (Cl-C3)-radikal substituerad med en karboxi- eller karbo- metoxigrupp i ul-ställning. 8. Derivat enligt något av patentkraven 1 - 7, k ä n n e t e c k n a t av, att det är valt från följande föreningar: 1-(Ä-isopropylsulfinylfenyl)-2-n-oktylamino-1-propano], I-(Ü-isuprupylLLofeny1)-2- (3-(metoxikurbuny1)pr0pyJamíno) -1-propanol, I-(H-isopropyltiofenyl)-2- (3-(karhoxí)prnpyJamínu) -1-pro- panol, 1-(H-metyltiofenyl )-2- (3-(metoxikarbony1)propy1amino) -I-propanol, 1-(Ä-metyltiofenyl )-2- (3-(karboXi)propylamino) -1-propanol, 1-(H-isopropy]sulfinylfenyl)-2- (3-(metoxikarbonyl)propyl- aminà-I-propanol, 1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2- (3-(karboxi)prupylamino) -1 -propanol, 1-(h-isopropylsulfinylfenyl)-2- (1-(2-0x0pyrr01idiny1)) -1 -prupanol, samt 1-(Ä-merkaptofenyl)-2-n-oktylamino-1-nropanol. 9. Derivat enligt något av patentkraven l - 8, k ä n n e t e c k n a t av, att det är av erytrokon- figuration i nivå med de tvâ asymmetriska kolatomerna i propanolkedjan. 1446 sar 32 10. Sätt att framställa l-fenyl-l-propano1- derivat enligt något av patentkraven 1 - 9, k ä n n e - t e c k n a t av, att man till ett derivat motsvarande formeln I omvandlar en förening med formeln z-/ \ -o (u) i vilken Z utgöres av någon av substituenterna Rl eller en grupp YS, där Y är en mot väte utbytbar skyddsgruPP, samt Q är någon av följande grupper: * -CO-Cö-CH3 -C0-CH0H-CH3; -öO-QH-X ; -CÉ:šH-CH3 ; -CO-?H-NHR3 ; CH3 CH3 -CHOHëïH-X ; -CHOH-ïfl-R2 CH3 CHB där R2 och R3 har ovan nämnd betydelse och X är en halo- genatom. 11. Sätt enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k n a t av, att man separerar derivat med erytro- eller treo-konfiguration från derivat med blandad erytro-treo-konfiguration företrädesvis medelst destillation eller platt- alternativt pelarkromatografi. 12. Sätt enligt patentkravet 10, k ä n-n e- t e c k n a t av, att man vid framställning av derivat enligt formeln I, när R2 är en oxo-2-pyrrolídinyl-1-radikal, som kan vara substituerad med en hydroxigrupp, kondenserar en förening enligt formeln ll, i vilken Q utgörs av gruppen /\ ' -cH-cH-CHB , med 2-pyrrolidinon antingen utan lösningsmedel, varvid ett överskott av 2-pyrrolidinon kan användas,eUßri när- varo av ett lösningsmedel, t ex metanol eller etanol. 446 631 33 13, Sätt enligt patentkravet10, k ä n n e t e c k- n a t av, att man vid framställning av derivat enligt formeln I, när R2 är en oxo-2-pyrrolidinyl-radikal, som kan vara substituerad med en hydroxigrupp, hydrolyserar 1 basisk omgivlnirnp; en Fïireníng med formeln, f _\ .- _ coo R,-(=>-CHQH (lm Nf1(c1¶2)3 H5 CH 3 i vilken R] har ovan nämnd betydelse och R är en alkylgrupp företrädesvis en lägre alkyl (C,-CB)-radikal. IH. Sätt enligt patentkruvvt IS, k ü n n 0 - t e c R n a L av, att man genomför hydrolysen med en orga- nisk eller oorganisk bas, t.ex. en alkoxid eller natrium- alternativt kaliumhydroxid, i ett lösningsmedel, som utgöres av en nlkohol- eller hydroalkohol, såsom metanol, etanol eller isopropmnol, vid en temperatur mellan rumstemperatur och det valda lösningsmedlets âterflödestemperatur, före- trädesvis vid rumstemperatur. 15. Sätt enligt patentkravet 10, k ä n n e _ t e c k n a.t av, att man framställer derivat enligt formeln I, när R2 är en NHR3-radikal, där R3 utgöres en alkylradikal substituerad med en karboxi- eller kar- bometoxigrupp i0Û-ställning, genom kondensation av ett derivat enligt formeln II, där Q utgörs av gruppen CO-CH-X, CH3 med en U)-aminoalkano-syra eller en ester av syran, med påföljande reduktion. 16. Sätt enligt patentkravet 15, k ä n n e - t e c k n a t av, att man genomför kondensationen i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol, Kloroform, ace- tonitril, bensen eller en blandning därav, företrädesvis vid rumstemperatur. 17. Sätt enligt patentkravet 15, k ä n n e - t e c k n a t av, att man reducerar med alkalimetall- hydrider, företrädesvis BaBHu, i ett lösningsmedel som metanol eller etanol vid rumstemperatur. ...M . 446 631 34 18. Sätt enligt patentkravet 10, k' ä n n e - t e c k n a t av, att man framställer derivat enligt ur en för- formeln I, när R är en radikal av typen NHR 2 3= aning med den allmänna formeln, m-Qya (v) eller beroende på kvalitativ innebörd av Q, eventuellt ur etL salt från en förening med denna formel, i vilken R] har tidigare nämnd betydelse och Q utgörs av någon av följande grupper: ' O /\ -CH-CH-CH3 -CO?H-NHR3 -CHOH?H-X -C0?H-X CH CH CH, 3 " 3 3 där R3 har ovan nämnd betydelse medan X är en halogen- atom. _ 19. Sätt enligt patentkravet 18, k ä n n e _ t e c k n a t av, att man för att erhålla 1-fenyl-1- propanolderivat enligt formeln I med erytro-konfiguration reducerar en. of-aminoketon enligt formeln V, i vilken Q då representerar en grupp -CO-?H-NHR3 och R] har ovan CH3 nämnd betydelse. 20. Sätt enligt patentkravet 19, k ä n n e - t e c k n a t -av, att man genomför reduktionen med en alkalimetallhydrid, exempelvis natriumborhydrid i lös- ningsmedel såsom metanol eller etanol, företrädesvis vid låg temperatur, eller med aluminiumlitiumhydrid i lös- ningsmedel såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, eller med en aluminiumalkoxid såsom aluminiumpropoxid, i ett lös- ningsmedel såsom isopropanol, företrädesvis under åter- Flödoskokning (reflpx), eller fienom_hydrering i närvaro av katalysator, såsom palladium på kol, Raneynickel, platina- oxid i lösningsmedel, som metanol, etanol och dioxan. 446 631 21. Sätt enligt patentkravet' 1& k ä n n e - t v e k n a L av, att man för att erhålla ett derivat speciellt av treo-konfiguration, reducerar en aminoketon enligt formeln V, i vilken Q utgörs av en grupp -CO-?H-NR3R4, CH 3 företrädesvis med alkalímetallhydrider, såsom natriumbor- hydríd eller aluminiumlitiumhydrid. I 22 Sätt enligt patentkravet 181 k ä n n e - t e c k n a t av, att man låter en förening enligt formeln V, i vilken Q utgörs av en grupp -CHOH-?H-X, reagera CH 3 med en amin, R3NH2, företrädesvis l lösningsmedel såsom alkoholer, kloroform, dioxan samt koltetraklorid och lättast i närvaro av ett ämne,som binder den bildade halogenhydrir den, såsom oerganiska eller organiska baser, alternativt med överskott av aminen¿ 23. Sätt enligt patentkravet 18, k ä n n e - t e e k n a t av, att man låter en oxiran enligt for- O meln V, där Q utgöres av en grupp -då-EH-CH3, reagera med en amin, R3NH2, företrädesvis i lösningsmedel, såsom alko- holer, kloroform, dioxan samt koltetraklorid och lämpligen i närvaro av ett för den bildade halogenhydriden avpassat 1"er1i|1¿;a~=|xu- alternativt med överskott av aminen. 2h. Sätt enligt patentkravet 10, k ä n n e - t e c k n a t av, att man vid framställning av före- ningar enligt formeln I, där R1 är en merkaptanradikal, genom verkan av alkalimetaller, i en förening enligt for- meln ll, i vilken Z motsvarar gruppen YS, ersätter skydds- gruppen Y, speciellt en alkylgrupp, såsom en lägre grenad eller rak alkylradikal, med väte. 446 631 36 25. Sätt enligt patentkravet JO, k ä n n e - t e c k n a t av, att man för framställning av derivat enligt formeln I, när Rl utgöres av en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylradikal, underordnar en förening enligt formeln V, där Z utgörs av en alkyltioradikal, verkan av ett oxidationsmedel, varvid funktioner känsliga för det använda oxidationsmedlet, eventuellt skyddas, t.ex. genom bildande av estrar, när hydroxigruppen förekommer, eller av ketaler, när ketongrupper förekommer.