JP3094452B2

JP3094452B2 - ７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン

Info

Publication number: JP3094452B2
Application number: JP06500327A
Authority: JP
Inventors: ボナート，ロジヤー・ビクター; ブラウン，ロジヤー・チヤールズ; チエシヤー，デイビツド・レイナルフ; インス，フランシス
Original assignee: アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 2000-10-03
Anticipated expiration: 2015-10-03
Also published as: HUT71124A; ATE172726T1; LV12443A; EP0649418B1; CA2136553A1; FI945538A0; TW368501B; AU4334393A; GB9211172D0; IL105801A; IL105801A0; DZ1694A1; UA27901C2; ZA933648B; FI945538A; WO1993024473A1; AU675649B2; MA22895A1; RU2114108C1; NO944509D0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規化合物、それらの製造法、それらを含有
する医薬組成物およびそれらの使用を含む治療法に関す
る。

国際特許出願No.WO 92/08708（本出願の優先日後に公
告された）は幾つかの生物学的に活性なアミンおよびそ
れらのβ_２−アドレノレセプターアゴニストおよびドー
パミンDA₂−アゴニストとしての活性度を開示してい
る。

今般、本発明者らは従来技術で知られているものより
優れた利点を有する７−（２−アミノエチル）−ベンゾ
チアゾロン誘導体グループを見い出した。

本発明によれば、式Ｉ（式中、ＸおよびＹは独立して−Ｓ（Ｏ）_ｎまたは−Ｏ
−であり、ｎは０、１または２であり、ｐ、ｑおよびｒ
は独立して２または３であり、Ｚは場合によってはハロ
ゲン、−OR¹、−NO₂またはNR²R³により置換されたフェ
ニル、あるいは５または６員のＮ、ＯまたはＳを含有す
る複素環であり、そしてR¹、R²およびR³は独立して水素
またはＣ_１〜６−アルキルである）の化合物およびその
医薬上許容しうる塩が提供される。

また、本発明によれば、ａ）式II の化合物を式III Ｌ−（CH₂）_ｐ−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−Ｚ
（III）（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義され
た通りであり、そしてＬは脱離基である）のアルキル化
剤でアルキル化すること；ｂ）上記で定義されたような式IIの化合物を還元剤の
存在下、式IV Ｏ＝CH−（CH₂）_p-1−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−Ｚ（IV）（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義され
た通りである）の化合物でアルキル化すること；ｃ）式Ｖ（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義され
た通りである）の化合物の選択的還元；ｄ）式Va （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義され
た通りである）の化合物の選択的還元；ｅ）１個以上の官能基が保護されている式Ｉの対応す
る保護化合物からの保護基の除去；および所望により、または必要に応じて、得られる式Ｉの化合
物をその医薬上許容しうる塩に、またはその逆に変換す
ることを包含する式Ｉの化合物またはその医薬上許容し
うる塩の製造法が提供される。

工程ａ）において、脱離基Ｌの例としては塩化物、臭
化物および沃化物のようなハロゲン化物、並びにメタン
スルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基が
挙げられる。反応は好ましくは塩基、例えば炭酸ナトリ
ウムまたはカリウムのような無機塩基、あるいはトリエ
チルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたは
ピリジンのような有機塩基の存在下で行なわれる。反応
は好都合にはエーテル、例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン；ケトン、例えばブタノンまたはメチルイ
ソブチルケトン；置換アミド、例えばジメチルホルムア
ミド；あるいは塩素化炭化水素、例えばクロロホルムの
ような溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度
で行なわれる。

式IIIのアルキル化剤は公知の方法により対応するア
ルコール（すなわち、ＬがOHである化合物）から製造す
ることができる。例えば、アルコールはハロゲン化剤と
反応してＬがハロゲン原子である式IIIの化合物を与え
ることができる。適当なハロゲン化剤の例としてはトリ
フェニルホスフィン−テトラハロゲノメタン付加物（好
都合には例えばトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭
素の反応により現場で生成される）が挙げられる。反応
はアセトニトリルまたは塩素化炭化水素、例えばジクロ
ロメタンのような溶媒の存在下、０〜30℃の範囲の温度
で行なうことができる。

工程ｂ）において、適当な還元剤の例としては標準ま
たは高い温度および圧力において、反応溶媒としてエタ
ノールのようなアルコール、酢酸エチルのようなエステ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル、水または溶
媒混合物を使用し、木炭のような支持体上の白金、酸化
白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケルま
たはロジウムのような触媒が存在する水素が挙げられ
る。あるいは、還元剤はジボランのような水素化物また
は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような金属
水素化物であってもよい。これらの還元剤との反応に適
した溶媒は使用する特定の水素化物に依存するが、その
例としてはメタノールまたはエタノールのようなアルコ
ール；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのようなエーテルが挙げられ
る。

式IVの化合物を使用するアルキル化はイミン中間体を
生成し、それを上記の条件下で還元すると式Ｉの化合物
を与える。

式IIおよびIVの化合物、並びに式IIIに相当するアル
コールは知られており、または公知の技術により製造す
ることができる。

工程ｃ）およびｄ）において、反応は慣用の還元技術
を使用して行なうことができる。還元剤は求電子試薬、
例えばジボラン、または求核試薬、例えば水素化アルミ
ニウムリチウムもしくは水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムのような複合金属水素化
物であってよい。溶媒は好ましくは反応条件に対して不
活性である。例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルまたは1,2−ジメトキシエタンのような非プロトン
性溶媒が好ましい。反応は約０〜100℃の温度で行なう
ことができる。

式ＶおよびVaの化合物は慣用手段によるアミンおよび
酸または酸塩化物のカップリングによって製造すること
ができる。例えば、カップリングはSheehanおよびHess
のJ.Am.Chem.Soc.,77,1067（1955年）に記載の方法を使
用してジシクロヘキシルカルボジイミドまたはStaabのA
ngew.Chem.Int.Ed.Engl.,1,351（1962年）に記載されて
いるように1,1−ジカルボニルジイミダゾールの存在下
で行なうことができる。カップリング反応に必要なアミ
ンは知られており、または例えばJ.Med.Chem.,30,1166
（1987年）に記載されているような慣用の方法により製
造することができる。

式Vaの中間体は新規であり、したがって本発明の別の
見地によれば、式Va （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義され
た通りである）の化合物が提供される。

さらに、式Ｉの化合物の製造についての詳細を実施例
に示す。

上記の工程において、出発物質に存在する何れかの官
能基、例えばヒドロキシまたはアミノ基を保護する必要
があり、そのため工程ｅ）は１個以上の保護基の除去を
含む。適当な保護基およびそれらの除去法は例えばT.W.
GreeneおよびP.G.M.Wutsの「有機合成における保護
基」、John Wily and Sons社（1991年）に記載されてい
るものである。ヒドロキシ基は例えばフェニルメチル、
ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルのようなア
リールメチル基により、あるいはテトラヒドロピラニル
誘導体として保護することができる。

適当なアミノ保護基の例としては、ベンジル、（R,
S）−α−フェニルエチル、ジフェニルメチルまたはト
リフェニルメチルのようなアリールメチル基およびアセ
チル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル
のようなアシル基が挙げられる。慣用の脱保護法を使用
することができる。アリールメチル基は例えば木炭上の
パラジウムのような金属触媒の存在下で水添分解するこ
とにより除去できる。テトラヒドロピラニル基は酸性条
件下での加水分解により開裂することができる。アシル
基は水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基
を用いた加水分解により除去することができ、またトリ
クロロアセチルのような基は例えば亜鉛および酢酸を用
いた還元により除去することができる。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる誘導体はその薬学
的に許容しうる塩、エステルおよびアミドを含む。

式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容しうる塩の例とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メ
トキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸
塩、４−クロロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、スルファミック酸塩（sulphamate
s）、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、ジフ
ェニル酢酸塩、トリフェニル酢酸塩、アジピン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコ
ン酸塩、ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸塩、例えば
１−ヒドロキシ−または３−ヒドロキシ−２−ナフタレ
ンカルボン酸塩、またはオレイン酸塩のような無機酸お
よび有機酸から誘導される酸付加塩が挙げられる。化合
物はまた適当な塩基を用いて種々な塩を生成することが
できる。そのような塩の例としては、ナトリウムおよび
カリウムのようなアルカリ金属、並びにカルシウムおよ
びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩が挙げら
れる。式Ｉの化合物は塩、好都合には薬学的に許容しう
る塩の形態で得ることができる。所望ならば、そのよう
な塩は慣用の方法を使用して遊離塩基に変換することが
できる。薬学的に許容しうる塩は式Ｉの化合物を適当な
酸または塩基と適当な溶媒の存在下で反応させることに
より製造できる。

式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容しうるエステルは
Ｃ_１〜６−アルキルエステル、例えばエチルエステルを
含む。エステルは慣用技術、例えばエステル化またはエ
ステル交換により生成することができる。

適当なアミドの例としては未置換の、またはモノ−も
しくはジ−置換のＣ_１〜６−アルキルまたはフェニルア
ミドが挙げられ、そして慣用技術、例えばその相当する
酸のエステルとアンモニアまたは適当なアミンの反応に
より生成することができる。

式Ｉの化合物は互変異性を示すこともあり、また１個
以上の不斉炭素原子を含有してもよく、そのため光学異
性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。
ジアステレオマーは慣用技術、例えばクロマトグラフィ
ーまたは分別結晶により分離することができる。種々の
光学異性体は慣用技術、例えば分別結晶またはHPLC技術
を使用する化合物のラセミ状または他の混合物の分離に
より単離することができる。別法として、所望の光学異
性体はラセミ化をひき起こさない条件下で適当な光学的
に活性な出発物質を反応させることにより生成すること
ができる。

「アルキル」なる用語は直鎖状、分枝状または環状の
飽和または不飽和アルキル基を意味する。

Ｚがハロゲン、−OR¹、−NO₂または−NR²R³により置
換されたフェニルである場合、そのような基のうち１個
だけで置換されることが好ましい。フェニルは−（C
H₂）_ｐ−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−基に対してオ
ルト、メタまたはパラ位に置換されうるが、フェニルが
−（CH₂）_ｐ−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−基に対
してオルトまたはパラ位に置換される化合物が好まし
い。

Ｚが示す特定の５または６員の複素環基の例としては
フラニル、ピリジニルおよびチエニルが挙げられる。し
かしながら、Ｙがフェニルである式Ｉの化合物が好まし
い。

Ｚが置換されるハロゲンの例としては、臭素、塩素お
よひフッ素が挙げられる。

Ｚがフェニルである式Ｉの化合物が好ましい。

ＸおよびＹの一方が−Ｏ−である式Ｉの化合物が好ま
しい。

ｒが２である式Ｉの化合物が好ましい。

Ｐ＋ｑが５である式Ｉの化合物が好ましい。

−（CH₂）_ｐ−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−が示
す特定の基の例としては、 −（CH₂）_３−Ｓ−（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_２− −（CH₂）_３−SO₂−（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_２− −（CH₂）_３−Ｏ−（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_２− −（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_３−Ｏ−（CH₂）_２− −（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_２− −（CH₂）_２−SO₂−（CH₂）_３−Ｏ−（CH₂）_２− −（CH₂）_２−Ｓ−（CH₂）_３−Ｏ−（CH₂）_２− が挙げられる。

式Ｉの化合物はそれらが動物において薬理活性を示す
という点で有用である。特に、本化合物はβ_２−アドレ
ノレセプターアゴニストである。その活性度はI.G.Doug
all,D.Harper,D.M.JacksonおよびP.LeffのBr.J.Pharmac
ol.,104,1057（1991年）に記載のように、単離したモル
モットの気管で証明されうる。本化合物はまた、ドーパ
ミンDA₂−アゴニストである。牛の下垂膜におけるDA₂結
合部位についての供試化合物の結合親和性はそれぞれD.
R.Sibley,A.DeLeanおよびI.Creeseの前下垂体ドーパミ
ンレセプター、相互転換のできる高いおよび低い親和性
状態のＤ−２ドーパミンレセプターの測定、J.Biol.Che
m.,257（11）,6351〜6361（1982年）に記載のように、
非加水分解性GTP類似体の不存在または存在下における
〔³H〕−Ｎ−ｎ−プロピルノルアポモルフィンおよび〔
³H〕−スピペロンの置換により測定することができる。
DA₂活性度はまた、BrownおよびO'ConnorのBr.J.Pharmac
ol.,73,189P（1981年）に記載されているように、単離
したウサギの耳の動脈を用いた機能スクリーンで証明さ
れうる。本化合物はまた、有利なDA₂:β_２活性比を示
す。

式Ｉの化合物は可逆性気道閉鎖症として知られている
症状の治療に使用される。「可逆性気道閉鎖症」なる用
語が喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因
性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または転
化性の喘息（例えば後発喘息および気道の反応過敏）；
気管支炎など（例えば英国特許第2,022,078号およびBr.
J.Pharmacol.,24,4983（1987年）を参照）のような症状
を包含することは当業者ならばよく理解されよう。特に
喘息が興味深い。

本明細書で使用される「治療」なる用語は疾患の症状
の軽減だけでなく予防もまた包含する。

したがって、本発明の別の見地によれば、可逆性気道
閉鎖症の治療、または予防の方法が提供される。本法は
治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容しうる誘導体をこのような症状に病む、またはかかり
やすい患者に投与することからなる。

式Ｉの化合物はまた、種々の他の症状、例えば炎症性
およびアレルギー性皮膚疾患、うっ血性心不全および緑
内障の治療に使用される。

上記の使用において、もちろん投与量は使用する化合
物、投与方法および所望する治療に応じて変化する。し
かしながら、一般に、式Ｉの化合物を動物の体重1kgあ
たり約１μｇ〜約20mgの１日投与量で、好ましくは１日
に１〜４回の分割量で、または特効性形態で投与した場
合に満足ゆく結果が得られる。人間の場合、全１日投与
量は70μｇ〜1,400mgの範囲であり、投与に適した単位
投与形態は固体または液体の薬用希釈剤または担体と混
合された20μｇ〜1,400mgの化合物からなる。

式Ｉの化合物は単独で、または局所、経腸または非経
口投与に適した医薬組成物の形態で使用することができ
る。

肺への局所投与に適した形態の組成物の例としてはエ
アゾル剤、例えば加圧または非加圧粉末組成物が挙げら
れ；経口投与に適した形態の組成物の例としては錠剤、カ
プセル剤および糖剤が挙げられ；皮膚への投与に適した形態の組成物の例としてはクリ
ーム剤、例えば、水中油形乳剤または油中水形乳剤が挙
げられ；静脈内投与に適した形態の組成物の例としては注射剤
および浸剤が挙げられ；そして眼への投与に適した形態の組成物の例としては滴剤お
よび軟膏剤が挙げられる。

本発明によれば、好ましくは80重量％未満、より好ま
しくは50重量％未満の式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容しうる誘導体を薬学的に許容しうる希釈剤または基
剤と混合して含有する医薬組成物もまた提供される。

このような希釈剤および担体の例は錠剤および糖剤の
場合、ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸で
あり；カプセル剤の場合、酒石酸またはラクトースであ
り；そして注射用液剤の場合、水、アルコール、グリセ
リン、植物油である。

式Ｉの化合物を肺に投与する場合、加圧または非加圧
粉末として吸入させることができる。式Ｉの化合物の加
圧粉末組成物は液化ガス噴射剤または圧縮ガスを含有し
うる。非圧縮粉末組成物において、微粉末状活性成分を
例えば直径100μｍまでの粒子からなるより大きな薬学
的に許容しうる担体と混合して使用することができる。
適当な不活性基剤の例としては結晶性ラクトースが挙げ
られる。

式Ｉの化合物は類似構造の化合物よりも毒性が低く、
有効であり、長く作用し、広範囲の活性を有し、強力で
あり、副作用が少なく、容易に吸収され、または他の有
用な薬理学的特性を有するという利点がある。

以下の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発
明はこれらに限定されない。温度は摂氏度である。反応
は窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行なった。分
取用HPLC分離は一般にDYNAMAX（登録商標）60A C−18逆
相カラムを使用して行なった。

実施例１４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩ａ）３−〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エチルチ
オ〕プロピオン酸乾燥DMF（10ml）中における２−〔２−フェニルエト
キシ〕エタンチオール（2.13g）の溶液をDMF（50ml）中
における水素化ナトリウム（0.60g、油中80％）の冷却
された（０℃）撹拌懸濁液に滴加した。混合物を０℃で
90分間撹拌した。次に乾燥DMF（10ml）中における３−
ブロモプロピオン酸（3.15g）の溶液を滴加し、そして
反応物を室温で16時間撹拌した。水（250ml）を加え、
そして全体を濃塩酸でpH2/3まで酸性にした。水溶液を
エーテルで数回抽出し、合一したエーテル層を水および
ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして減圧下で
蒸発させた。これにより粗製酸を得、それをジクロロメ
タン：エーテル/6:1（１滴の酢酸/100mlの溶離剤）を使
用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して副題化合物（2.15g）を得た。

¹H NMR（CDCl₃）δ:2.6〜2.8（m,4H）,2.81（t,2H）,
2.89（t,2H）,3.6−3.76（m,4H）,7.2〜7.4（m,5H）。

ｂ）３−〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エチルスル
ホニル〕プロピオン酸水（50ml）中におけるペルオキシモノ硫酸カリウム
（15.6g、OXONE（登録商標））の溶液をメタノール（50
ml）中における工程ａ）からの物質（2.15g）の冷却
（０℃）溶液に滴加した。添加終了後、氷浴を取り外
し、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。全体を
水に注ぎ込み、クロロホルムで３回抽出した。合一した
有機抽出物を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、減圧下で蒸発
させて副題化合物を白色固体（1.91g、79％）として得
た。

質量スペクトル:EI TMS誘導体343〔（Ｍ−15）^＋〕 ¹H NMR（CDCl₃）δ:2.76（t,2H）,2.91（t,2H）,3.19
（m,4H）,3.72（t,2H）,3.86（t,2H）,7.15〜7.3（m,5
H）。

ｃ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−３−
〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エチルスルホニル〕プ
ロパンアミドトリエチルアミン（0.70ml）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（0.98g）、そして最後にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（1.49g）をDMF（25ml）中にお
ける７−〔２−アミノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,3
−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン臭化水素酸塩（1.
62g）および工程ｂ）からの物質（1.75g）の撹拌溶液に
加えた。全体を室温で16時間撹拌した。氷酢酸（0.1m
l）を加え、撹拌を15分間続けた。DMFを減圧下で除去
し、そして残留物を酢酸エチル（50ml）でスラリーにし
た。懸濁されたジシクロヘキシル尿素を濾過により除去
した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下で除去して残留物を
得、それをジクロロメタン：エタノール/95:5を使用す
るシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して
副題化合物（1.89g、71％）を得た。融点142〜144℃。

質量スペクトル:FAB＋ve479〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.50（m,2H）,2.61（t,2H）,
2.81（t,2H）,3.2〜3.4（brm,6H＋D₂O）,3.64（t,2H）,
3.75（t,2H）,6.70（d,1H）,6.80（d,1H）,7.15〜7.30
（m,5H）,8.14（t,1H）,10.0（brs,1H）,11.5（s,1
H）。

元素分析値（C₂₂H₂₆N₂O₆S₂として）実測値;C 55.03％ H 5.55％ N 5.90％ S 13.07％理論値;C 55.21％ H 5.48％ N 5.85％ S 13.39％ｄ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
フェニルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミ
ノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オ
ン塩酸塩ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0M、15m
l）を乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中における工程
ｃ）からの生成物（2.06g）の撹拌溶液に滴加した。薄
層クロマトグラフィーが出発物質がもう残存していない
ことを示すまで、反応を不活性雰囲気下で還流した。反
応を冷却し、メタノール（3.5ml）を加えた（注意
！）。反応をさらに30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をメタノール（100ml）に溶解し、それに
濃塩酸（比重1.18、0.75ml）を加えた。これを30分間還
流した。冷却し、減圧下でメタノールを除去して油状残
留物を得、それはエーテルで摩砕すると粗製表題化合物
を淡黄色の固体として与えた。表題化合物の一部を溶離
剤としてメタノールおよび0.1％トリフルオロ酢酸を使
用する分取用逆相HPLCにより精製した。最後に、少量の
エタノールに溶解し、乾燥エーテル性塩酸で処理し、溶
媒の除去して塩酸塩を製造し、表題化合物を白色の粉末
として得た。融点201〜203℃。

質量スペクトル:FAB＋ve465〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.01（m,2H）,2.80（m,4H）,
2.98（brs,2H）,3.10（t,4H）,3.36（t,2H）,3.66（t,2
H）,3.77（t,2H）,6.77（d,1H）,6.88（d,1H）,7.2〜7.
35（m,5H）,8.98（brs,2H）,10.13（brs,1H）,11.77
（s,1H）。

元素分析値（C₂₂H₂₈N₂O₅S₂・HClとして）実測値;C 52.31％ H 5.85％ N 5.54％ S 12.54％
Cl 7.48％理論値;C 52.73％ H 5.83％ N 5.90％ S 12.79％
Cl 7.08％実施例２４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−フェニ
ルエトキシ〕プロポキシ〕エチルアミノ〕エチル〕−1,
3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩ａ）２−〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロポキ
シ〕酢酸副題化合物を３−〔２−フェニルエトキシ〕プロパノ
ール（Can.J.Chem.,52,888（1974年）に記載の方法に従
って２−フェニルメチル−1,3−ジオキサンから製造し
た）を使用して実施例1a）に記載の一般法に従って製造
した。

¹H NMR（CDCl₃）δ:1.89（m,2H）,2.90（q,2H）,3.49
〜3.60（m,6H）,4.05（s,2H）,7.21〜7.30（m,5H）。

ｂ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−２−
〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロポキシ〕アセトア
ミド副題化合物を実施例1c）に記載の一般法に従って製造
した。融点150〜151℃。

質量スペクトル:FAB＋ve431〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.73（m,2H）,2.63（t,2H）,
2.79（t,2H）,3.2〜3.4（brm,6H＋D₂O）,3.54（t,2H）,
3.76（brs,2H）,6.69（d,1H）,6.79（d,1H）,7.16〜7.2
9（m,5H）,8.12（t,1H）,9.92（s,1H）,11.61（s,1
H）。

元素分析値（C₂₂H₂₆N₂O₅Sとして）実測値;C 60.90％ H 6.02％ N 6.40％ S 6.91％理論値;C 61.37％ H 6.09％ N 6.51％ S 7.45％ｃ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−
フェニルエトキシ〕プロポキシ〕エチルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩表題化合物を実施例1d）に記載の一般法に従って製造
した。融点159〜160℃。

質量スペクトル:FAB＋ve417〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.75（t,2H）,2.79（t,2H）,
2.87（t,2H）,3.12（m,4H）,3.45（m,4H＋D₂O）,3.58
（m,4H）,6.77（d,1H）,6.85（d,1H）,7.18〜7.27（m,5
H）,8.99（brs,2H）,10.16（s,1H）,11.8（brs,1H）。

元素分析値（C₂₂H₂₈N₂O₄S・HClとして）実測値;C 58.33％ H 6.54％ N 6.37％ S 6.79％
Cl 7.96％理論値;C 58.33％ H 6.23％ N 6.18％ S 7.08％
Cl 7.83％実施例３４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エトキシ〕プロピルアミノ〕エチル〕−1,
3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩ａ）３−〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エトキシ〕
プロパンニトリルジクロロメタン（100ml）および水（100ml）中におけ
る３−（２−フェニルエトキシ）エタノール（8.0g、Ca
n.J.Chem.,52,888（1974年）に記載の方法に従って２−
フェニルメチル−1,3−ジオキソランから製造した）、
水酸化ナトリウム（50g）および塩化テトラブチルアン
モニウム（0.5g）の混合物を室温で72時間撹拌した。混
合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をさらにジ
クロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を希塩酸
水溶液および水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして減
圧下で蒸発させて粗生成物を得た。この物質を溶離剤と
してエーテル：石油エーテル（沸点60〜80℃）/1:1を使
用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、副題化合物を油状物（9.84g、90％）として
得た。

質量スペクトル:EI 219（Ｍ）^＋ ¹H NMR（CDCl₃）δ:2.55（t,2H）,2.90（t,2H）,3.61
〜3.74（m,8H）,7.18〜7.36（m,5H）。

ｂ）３−〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エトキシ〕
プロパナール水素化ジイソブチルアルミニウム（3.3ml、トルエン
中1.5M）をテトラヒドロフラン中における工程ａ）から
の３−〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エトキシ〕プロ
パンニトリル（1.0g）の冷却された（０℃）撹拌溶液に
滴加した。30分後、室温まで加温して、さらに２時間撹
拌した。水および10％塩酸水溶液を注意して加え、反応
をさらに５分間撹拌した。反応混合物をエーテルで数回
抽出し、合一したエーテル抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、
そして減圧下で蒸発させて副題化合物を黄色の油状物と
して得た。この物質を精製することなく次の工程で使用
した。

ｃ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
フェニルエトキシ〕エトキシ〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩水素化シアノホウ素ナトリウム（0.333g）をメタノー
ル（180ml）中における工程ｂ）からの３−〔２−〔２
−フェニルエトキシ〕エトキシ〕プロパナール（2.2
g）、６％水性酢酸（2ml）および７−〔２−アミノエチ
ル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）オン臭化水素酸塩（2.05％）の撹拌溶液に加えた。
反応を室温で２時間撹拌し、そしてHPLC分析によりその
間にすべての出発物質が消費されたことがわかった。反
応を濃水酸化アンモニウム水溶液で塩基性に、メタノー
ルを減圧下で除去して粗生成物を得た。溶離剤としてク
ロロホルム中のメタノールを使用するシリカ上のクロマ
トグラフィー、溶離剤としてメタノールおよび0.1％水
性トリフルオロ酢酸を使用する分取用逆相HPLCにより精
製し、最後に塩酸塩を生成して、表題化合物を白色の固
体として得た。融点186〜190℃。

質量スペクトル:FAB＋ve417〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.80〜1.88（m,2H）,2.78〜2.
86（m,4H）,2.97（t,2H）,3.09（t,2H）,3.46（t,2H）,
3.47〜3.58（m,4H）,3.60（t,2H）,6.76（d,1H）,6.88
（d,1H）,7.16〜7.29（m,5H）,8.70（brs,2H）,10.13
（s,1H）,11.76（brs,1H）。

元素分析値（C₂₂H₂₈N₂O₄S・HCl・1.42H₂Oとして）実測値;C 55.24％ H 5.98％ N 5.92％ S 6.36％
Cl 7.35％理論値;C 55.20％ H 6.41％ N 5.88％ S 6.70％
Cl 7.41％実施例４４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エトキシ〕エチルアミノ〕エチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩ａ）２−〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エトキシ〕
酢酸水酸化ナトリウム（油中60％分散液、0.86g）を石油
エーテルで数回洗浄し、テトラヒドロフラン（5ml）中
で懸濁した。テトラヒドロフラン（10ml）中における２
−〔２−フェニルエトキシ〕エタノール（1.5g、Can.J.
Chem.,52,888（1974年）に記載の一般法に従って２−フ
ェニルメチル−1,3−ジオキソランから製造した）の溶
液をその懸濁液に滴加し、そして混合物を55℃で15分
間、次に室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン
（5ml）中におけるクロロ酢酸（0.85g）を加え、撹拌を
室温で17時間継続した。テトラヒドロフランを減圧下で
除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジ
エチルエーテルに分配した（エーテル層を捨てた）。分
離した水層を水性希塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル
で抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、そして減圧下で蒸発させて淡褐色の油状
物（1.48g）を得た。溶離剤としてエーテル：石油エー
テル（沸点60〜80℃）/1:1を使用するシリカ上のクロマ
トグラフィーにより、副題化合物（1.07g）を得た。

¹H NMR（CDCl₃）δ:2.94（t,2H）,3.49〜3.82（m,6
H）,4.16（s,2H）,7.18〜7.34（m,5H）。

ｂ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−２−
〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エチル〕アセトアミド副題化合物を実施例1c）に記載の一般法に従って製造
した。

質量スペクトル:FAB＋ve417〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.61（t,2H）,2.79（t,2H）,
3.31（m,6H）,3.60（t,2H）,3.82（s,2H）,6.69（d,1
H）,6.69（d,1H）,7.15〜7.29（m,5H）,7.72（t,1H）,
9.91（brs,1H）,11.61（brs,1H）。

ｃ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔２−〔２−
フェニルエトキシ〕エトキシ〕エチルアミノ〕エチル〕
−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩表題化合物を実施例1d）に記載の一般法に従って製造し
た。融点123℃。

質量スペクトル:FAB＋ve403〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.78（t,2H）,2.85（t,2H）,
3.09（m,4H）,3.56（m,6H）,3.65（t,2H）,6.77（d,1
H）,6.83（d,1H）,7.08〜7.29（m,5H）,9.00（s,2H）,1
0.15（s,1H）,11.69（s,1H）。

元素分析値（C₂₁H₂₆N₂O₄S・HClとして、0.18モル過剰の
HCl）実測値;C 56.62％ H 6.15％ N 6.43％ Cl 9.40％理論値;C 56.62％ H 6.14％ N 6.29％ Cl 9.37％実施例５４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−フェニ
ルエトキシ〕プロピルチオ〕エチルアミノ〕エチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩ａ）３−メルカプトプロパノール水中（100ml）におけるチオ尿素（36g）の溶液３−ブ
ロモプロパノール（33ml）と混合し、４時間還流した。
混合物を僅かに冷却し、10％水酸化ナトリウム水溶液
（190ml）を加えた。再び、混合物をさらに３時間加熱
還流し、冷却し、そして室温で17時間放置した。反応混
合物を濃硫酸でpH4まで酸性にし、ジエチルエーテルで
抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（MgSO₄）し、減
圧下で濃縮して粗生成物を黄色の液体として得た。蒸留
により、副題化合物（14.67g）を得た。

質量スペクトル:EI92（Ｍ）^＋ ¹H NMR（CDCl₃）δ:1.40（m,1H）,1.91（m,3H）,2.63
（q,2H）,3.75（t,2H）。

ｂ）２−フェニルメチル−1,3−オキサチアントルエン（200ml）中における工程ａ）からのチオー
ル（14.67g）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（1g）
およびフェニルアセトアルデヒド（18.3ml）を加えた。
Dean ＆ Stark装置を使用して反応を還流した。適当な
量の水を集めた後、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナ
トリウムおよび飽和ブラインで洗浄し、そして乾燥（K₂
CO₃）した、粗生成物を蒸留（沸点100〜110℃/0.3ミリ
バール）として黄色の液体（19.65g）を得た。

質量スペクトル:EI194（Ｍ）⁺¹ ¹H NMR（CDCl₃）δ:1.66（d,1H）,1.95（m,1H）,2.7
（m,1H）,2.94（m,2H）,3.10（m,1H）,3.53（t,1H）,4,
14（d,1H）,4.90（t,1H）,6.69〜7.32（m,5H）。

ｃ）３−〔２−フェニルエトキシ〕プロパンチオールカルシウム削り屑（3.5g）を液体アンモニア（500m
l）に滴加し、全体を10分間激しく撹拌した。エーテル
（7ml）中における工程ｂ）からのチオアセタール（10
g）を暗青色の溶液に７分間にわたって滴加した。混合
物を２時間撹拌し、次に泡立ちがやむまで塩化アンモニ
ウムで急冷した。窒素下で一晩パージすることにより、
過剰のアンモニアを蒸発させた。残留固体を10％希塩酸
水溶液でpH1〜２まで酸性にし、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を合一し、水およびブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、そして減圧下で濃縮して副題化
合物（8.29g）を得た。

質量スペクトル:EI196（Ｍ）⁺¹ ¹H NMR（CDCl₃）δ:1.29（d,1H）,1.86（m,2H）,2.56
（q,2H）,2.87（t,2H）,3.49（t,2H）,3.64（t,2H）,6.
97〜7.31（m,5H）。

ｄ）２−〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロピルチ
オ〕酢酸水酸化ナトリウム（60％、3.38g）を石油エーテルで
洗浄し、０℃でジメチルホルムアミド（5ml）中に懸濁
した。ジメチルホルムアミド（10ml）中における工程
ｃ）からのチオール（8.29g）の溶液を滴加した。撹拌
を０〜８℃で２時間継続し、その間ジメチルホルムアミ
ド（15ml）におけるブロモ酢酸（5.88g）の溶液を滴加
した。撹拌を促すために、さらにジメチルホルムアミド
（20ml）を加えた。室温で17時間後、ジメチルホルムア
ミドを減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液およびジエチルエーテルに分配した（エーテル
層を捨てた）。水層を分離し、塩酸でpH1〜２まで酸性
にし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を
合一し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）
し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を溶離剤として
石油エーテル（沸点60〜80℃）：エーテル/1:1を使用す
るシリカ上のクロマトグラフィーで処理して、副題化合
物（7.10g）を得た。

¹H NMR（CDCl₃）δ:1.86（m,2H）,2.70（t,2H）,2.87
（t,2H）,3.21（s,2H）,3.51（t,2H）,3.63（t,2H）,7.
17〜7.30（m,5H）,9.74（s,1H）。

ｅ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−２−
〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロピルチオ〕アセト
アミド７−〔２−アミノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,3−
ベンゾチアゾール−２（3H）−オン臭化水素酸塩を使用
して副題化合物を実施例1c）に記載の一般法に従って製
造し、溶離剤としてジクロロメタン：エタノール/9:1を
使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して
副題化合物（1.08g）を得た。

質量スペクトル:FAB＋ve447〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.70（m,2H）,2.65（t,2H）,
2.67（t,2H）,2.78（t,2H）,3.05（s,2H）,3.28（q,2
H）,3.41（t,2H）,3.53（t,2H）,6.71（d,1H）,6.83
（d,1H）,7.15〜7.43（m,5H）,8.05（s,1H）,9.9（s,1
H）,11.62（s,1H）。

ｆ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−
フェニルエトキシ〕プロピルチオ〕エシルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩表題化合物を実施例1d）に記載の一般法に従って製造
した。粗生成物を溶離剤として0.1％水性トリフルオロ
酢酸およびメタノールを使用する逆相HPLCにより精製し
た。融点209〜211℃。

質量スペクトル:FAB＋ve433〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.82（m,2H）,2.62（m,4H）,
2.87（m,4H）,2.93（m,2H）,3.16（m,2H）,3.53（t,2
H）,3.65（t,2H）,6.83（d,1H）,6.94（d,1H）,7.26〜
7.37（m,5H）,9.02（s,2H）,10.21（s,1H）,11.83（s,1
H）。

元素分析値（C₂₂H₂₈N₂O₃S₂・HClとして、0.46モル過剰
のH₂O）実測値:C 55.36％ H 6.35％ N 6.12％ S 13.30％理論値:C 55.36％ H 6.32％ N 5.87％ S 13.41％実施例６４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−フェニ
ルエトキシ〕プロピルスルホニル〕エチルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩ａ）２−〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロピルス
ルホニル〕酢酸副題化合物を実施例1b）に記載の一般法を使用して２
−〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロパンチオ〕酢酸
〔実施例5d）〕から製造した。

質量スペクトル:FAB＋ve287〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（CDCl₃）δ:2.12（m,2H）,2.87（t,2H）,3.41
（t,2H）,3.58（t,2H）,3.67（t,2H）,3.97（s,2H）,7.
00〜7.43（m,5H）,8.79（s,1H）。

ｂ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−２−
〔３−〔２−フェニルエトキシ〕プロピルスルホニル〕
アセトアミド表題化合物を実施例1c）に記載の一般法に従って製造
した。粗製物質を溶離剤としてジクロロメタン：メタノ
ール/9:1を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。

質量スペクトル:FAB＋ve479〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.92（q,2H）,2.62（t,2H）,
2.81（t,2H）,3.27（m,4H）,3.49（t,2H）,3.58（t,2
H）,4.04（s,2H）,6.70（d,1H）,6.83（d,1H）,7.17〜
7.29（m,5H）,8.47（t,1H）,9.96（s,1H）,11.66（d,1
H）。

ｃ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−
フェニルエトキシ〕プロピルスルホニル〕エチルアミ
ノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン
塩酸塩表題化合物を実施例1d）に記載の一般法に従って製造
した。粗製物質を溶離剤として0.1％水性トリフルオロ
酢酸およびメタノールを使用する逆相HPLCにより精製し
た。融点217〜220℃。

質量スペクトル:FAB＋ve456〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.91（quin,2H）,2.81（t,2
H）,2.87（t,2H）,3.20（m,4H）,3.34（t,2H）,3.51
（t,2H）,3.57（q,4H）,6.77（d,1H）,6.86（d,1H）,7.
17〜7.31（m,5H）,9.27（s,2H）,10.15（s,1H）,11.77
（s,1H）。

元素分析値（C₂₂H₂₈N₂O₅S₂・HClとして）実測値:C 52.57％ H 6.05％ N 5.73％ S 12.61％理論値:C 52.73％ H 5.83％ N 5.59％ S 12.79％実施例７４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルチオ〕プロピルアミノ〕エチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩ａ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−３−
〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エチルチオ〕プロパン
アミド副題化合物を実施例1c）に記載の一般法を使用して製
造した。実施例1a）からの化合物を使用した。

質量スペクトル:FAB＋ve447〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.26〜2.33（t,2H）,2.54〜2.
72（m,6H）,2.75〜2.83（t,2H）,3.19〜3.28（q,2H）,
3.50〜3.63（２×t,4H）,6.68（d,1H）,6.78（d,1H）,
7.15〜7.3（m,5H）,7.95（t,1H）,9.89（s,1H）,11.60
（brs,1H）。

ｂ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
フェニルエトキシ〕エチルチオ〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩副題化合物を実施例1d）に記載の一般法を使用して製
造した。融点211〜213℃。

質量スペクトル:FAB＋ve433〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.85（m,2H）,2.59（t,2H）,
2.65（t,2H）,2.81（t,2H）,2.85（t,2H）,2.97（t,2
H）,3.08（m,2H）,3.56（t,2H）,3.61（t,2H）,6.76
（d,1H）,6.87（d,1H）,7.17〜7.30（m,5H）,8.9（brs,
2H）,10.14（s,1H）,11.76（s,1H）。

元素分析値（C₂₂H₂₈N₂O₃S₂・HClとして）実測値:C 56.49％ H 6.40％ N 6.12％ S 13.78％
Cl 7.98％理論値:C 56.33％ H 6.23％ N 5.97％ S 13.67％
Cl 7.56％実施例８４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン４−メチ
ルベンゼンスルホン酸塩ａ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
フェニルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミ
ノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン実施例１の表題化合物（4.9g）の水溶液（500ml）を
過剰の水性炭酸水素ナトリウムと混合した。遊離塩基を
クロロホルムで抽出し、合一した抽出物を水洗し、乾燥
（MgSO₄）し、濾過し、そして減圧下でクロロホルムを
除去して副題化合物をオフホワイト色の固体（4.22g、9
1％）を得た。融点69〜70℃。

ｂ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
フェニルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミ
ノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン
４−メチルベンゼンスルホン酸塩遊離塩基の一部をメタノールに溶解し、１モル当量の
４−メチルベンゼンスルホン酸を加えた。溶液を減圧下
で蒸発させ、集めた固体を再結晶（メタノール／水）し
て表題化合物を白色の針状結晶として得た。融点170〜1
71℃。

実施例９４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オンヘミコハ
ク酸塩表題化合物をコハク酸を使用して実施例8a）および
ｂ）に記載の一般法に従って製造した。

融点182〜183℃、光沢のある白色プレート（メタノー
ル／水から再結晶した）。

実施例 10 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オンヘキサン
酸塩表題化合物をヘキサン酸を使用して実施例8a）および
ｂ）に記載の一般法に従って製造した。融点131〜132
℃、白色の針状結晶（メタノール／水から再結晶し
た）。

実施例 11 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン酒石酸塩表題化合物を酒石酸を使用して実施例8a）およびｂ）
に記載の一般法に従って製造した。融点158〜162℃（メ
タノール／水から再結晶した）。

実施例 12 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン１−ヒド
ロキシ−２−ナフトエ酸塩（Xinafoate）表題化合物を１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を使用
して実施例8a）およびｂ）に記載の一般法に従って製造
した。融点176〜177℃、白色の針状結晶（メタノール／
水から再結晶した）。

実施例 13 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−〔２−
アミノフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕プロピ
ルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）オン二塩酸塩ａ）３−〔２−〔２−〔２−ニトロフェニル〕エトキ
シ〕エチルスルホニル〕プロパン酸メチル濃硝酸（3.25ml）をトリフルオロ酢酸中における３−
〔２−〔２−フェニルエトキシ〕エチルスルホニル〕プ
ロパン酸メチル（15.12g）（実施例1b）に記載の方法に
より製造した酸から製造した）の冷却（氷／塩）された
撹拌溶液に30分間にわたって滴加した。反応を室温まで
加温し、一晩撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで
数回抽出した。合一した有機抽出物を水およびブライン
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして減圧下で濃縮して
３−〔２−〔２−ニトロフェニル〕エトキシ〕エチルス
ルホニルプロピオン酸メチル異性体の粗製混合物を得
た。副題化合物を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル/
1:1を使用する分取用順相HPLCにより他の異性体から分
離した。

¹H NMR（CDCl₃）δ:2.80〜2.84（t,2H）,3.17〜3.24
（m,4H）,3.32〜3.36（m,2H）,3.71〜3.78（m,2H）,3.8
4〜3.87（t,2H）,7.36〜7.41（m,2H）,7.54（t,1H）,7.
91〜（d,1H）。

ｂ）３−〔２−〔２−〔２−ニトロフェニル〕エトキ
シ〕エチルスルホニル〕プロピオン酸リチウム金属（0.59g）をメタノール（200ml）中に溶
解した。水（100ml）を加え、次にメタノール（50ml）
中における工程ａ）からの化合物（6.05g）を冷却（氷
／塩）溶液に滴加した。反応を室温まで加温し、撹拌を
一晩継続した。溶媒を減圧下で除去し、残留物質を水で
希釈した。塩基性水溶液を酢酸エチル（その後捨てた）
で洗浄し、pH2まで酸性にし（濃塩酸）、そして酢酸エ
チルで抽出した。これらの抽出物を合一し、水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして溶媒を減圧
下で蒸発させて粗生成物を得、それをさらに溶離剤とし
てジクロロメタン：メタノール/9:1を使用するシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題化
合物を得た。

質量スペクトル:TS349〔（Ｍ＋NH₄）^＋〕ｃ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−３−
〔２−〔２−〔２−ニトロフェニル〕エトキシ〕エチル
スルホニル〕プロパンアミド７−〔２−アミノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,3−
ベンゾチアゾール−２（3H）−オン臭化水素酸塩および
工程ｂ）からの生成物を使用して副題化合物を実施例1
c）に記載の一般法に従って製造し、溶離剤としてクロ
ロホルム中における６％エタノールを使用するシリカ上
のクロマトグラフィーにより精製して副題化合物を得
た。

質量スペクトル:FAB＋ve524〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.5（m,4H）,2.60（t,2H）,3.
09（t,2H）,3.24（m,4H）,3.68（t,2H）,3.74（t,2H）,
6.70（d,1H）,6.80（d,1H）,7.47（t,1H）,7.55（d,1
H）,7.62（T,1H）,7.91（d,1H）,8.14（t,1H）,9.91
（s,1H）,11.62（s,1H）。

ｄ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−３−
〔２−〔２−〔２−アミノフェニル〕エトキシ〕エチル
スルホニル〕プロパンアミドヒドラジン水和物（10ml）を新しく洗浄したラネーニ
ッケル、工程ｃ）からの化合物（2.21g）およびエタノ
ール（50ml）の撹拌懸濁液に滴加した。反応終了後、ラ
ネーニッケルを濾過して除去し（火炎危険に注意！）、
エタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を水およびジ
クロロメタンに分配し、そて水層をさらにジクロロメタ
ンで抽出した。合一した抽出物を水およびブラインで洗
浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧下で蒸発させて粗生成物
を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。

質量スペクトル:FAB＋ve494〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.4〜2.8（t,8H）,3.2〜3.4
（m,6H）,3.58（t,2H）,3.76（t,2H）,6.46（t,1H）,6.
59（d,1H）,6.70（d,1H）,6.80（d,1H）,6.86〜6.93
（m,2H）,8.16（t,1H）,9.93（brs,1H）,11.63（s,1
H）。

ｅ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
〔２−アミノフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕
プロピルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−
２（3H）オン二塩酸塩表題化合物を工程ｄ）からの生成物を使用して実施例
1d）に記載の一般法に従って製造した。粗製反応生成物
を溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中における
アセトニトリルを使用する分取用逆相HPLCにより精製し
た。融点65℃（軟化）。

質量スペクトル:FAB＋ve480〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.00〜2.08（m,2H）,2.8〜3.3
（m,10H）,3.39〜3.45（m,2H）,3.71（t,2H）,3.81（t,
2H）,4.5（brs,3H）,6.77（d,1H）,6.89（d,1H）,7.28
〜7.36（m,4H）,9.04（brs,2H）,10.15（s,1H）,11.6
（s,1H）。

実施例 14 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−〔４−
ニトロフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕プロピ
ルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）オン塩酸塩ａ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−３−
〔２−〔２−〔４ニトロフェニル〕エトキシ〕エチルス
ルホニル〕プロパンアミド実施例1c）に記載の一般法に従って、７−〔２−アミ
ノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール
−２（3H）オン臭化水素酸塩および３−〔２−〔２−
〔４−ニトロフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕
プロピオン酸〔実施例13a）〕を使用し、そして溶離剤
としてジクロロメタン中における８％エタノールを使用
するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して副題
化合物を得た。

質量スペクトル:FAB＋ve524〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.45（t,2H）,2.60（t,2H）,
2.97（t,2H）,3.2〜3.4（m,6H）,3.69〜3.77（m,4H）,
6.70（d,1H）,6.80（d,1H）,7.53（d,2H）,8.12（d,3
H）,9.91（brs,1H）,11.6（brs,1H）。

ｂ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
〔４−ニトロフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕
プロピルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−
２（3H）オン塩酸塩表題化合物を実施例1d）に記載の一般法に従って製造
した。粗製反応生成物を溶離剤として0.1％水性トリフ
ルオロ酢酸中におけるアセトニトリルを使用する分取用
逆相HPLCにより精製した。融点75〜78℃。

質量スペクトル:FAB＋ve510〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:2.01（quin,2H）,2.83（t,2
H）,2.98（t,4H）,3.12（t,4H）,3.39（t,2H）,3.70〜
3.79（m,4H）,6.76（d,1H）,6.88（d,1H）,7.55（d,2
H）,8.16（d,2H）,8.83（brs,2H）,10.13（s,1H）,11.7
6（s,1H）。

実施例 15 ７−〔２−〔２−〔３−〔２−〔４−フルオロフェニ
ル〕エトキシ〕プロピルスルホニル〕エチルアミノ〕エ
チル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２
（3H）オン塩酸塩ａ）２−〔４−フルオロフェニル〕エチルアリルエー
テル２−〔４−フルオロフェニル〕エタノール（7.0g）を
DMF（50ml）中における水素化ナトリウム（1.25g、沸点
60〜80℃である石油エーテルで予め洗浄した油中80％分
散液）の撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を室温
で30分間撹拌した。次に、臭化アリル（6.0g）をゆっく
りと加え、全体を一晩撹拌した。反応混合物を水および
エーテルに分配した。水層をさらにエーテルで抽出し、
合一したエーテル抽出物を水洗し、そして乾燥（MgS
O₄）した。エーテルを減圧下で除去して粗製副題化合物
を無色の油状物（8.7g、96％）として得た。

質量スペクトル:EI180（Ｍ）⁺¹ ¹H NMR（CDCl₃）δ:2.9（t,2H）,3.6（t,2H）,4.0
（t,2H）,5.2（m,2H）,5.9（m,1H）,6.95（m,2H）,7.2
（m,2H）。

この反応を５倍のスケールで繰り返したところうまく
いった。

ｂ）２−〔３−〔２−〔４−フルオロフェニル〕エト
キシ〕プロピルチオ〕酢酸工程ａ）からの化合物（15g）およびチオグリコール
酸（6.8ml）を大気にさらした三角フラスコ中、室温で
２時間撹拌し、さらにチオグリコール酸（3.4ml）を加
えた。さらに30分間の撹拌後、反応を終了させた。粗製
物質を溶離剤としてジクロロメタン：酢酸/99:1を使用
するシリカ上のクロマトグラフィーで処理して副題化合
物を無色の油状物（19.69g、87％）として得た。

質量スペクトル:FAB＋ve273〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（CDCl₃）δ:1.87（m,2H）,2.71（t,2H）,2.85
（t,2H）,3.31（d,2H）,3.51（t,2H）,3.65（t,2H）,6.
98（m,2H）,7.18（m,2H）。

ｃ）２−〔３−〔２−〔４−フルオロフェニル〕エト
キシ〕プロピルスルホニル〕酢酸水（500ml）中における炭酸水素カリウム（150g）の
溶液を水（50ml）中における工程ｂ）からの酸（39.5
g）の撹拌混合物に20分間にわたって加えた。OXONE（登
録商標、278g）の水溶液（400ml）を少しずつ加え、反
応混合物を一晩撹拌した。次に、水（１リットル）を加
え、全体を（非酸性物質を除去するため）エーテルで抽
出した。水層を20％水性硫酸で酸性にし、エーテルで３
回抽出した。エーテル層を合一し、水およびブラインで
洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして減圧下で濃縮して淡
黄色の油状物（41.7g）を得た。油状物を放置して白色
の固体を沈殿させた。固体を濾過により除去し、少量の
エーテル：ペンタン/1:1で洗浄して副題化合物を得た。
融点47〜48℃。

質量スペクトル:FAB＋ve305〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（CDCl₃）δ:2.12（m,2H）,2.84（t,2H）,3.32
（m,2H）,3.58（t,2H）,3.65（t,2H）,4.00（s,2H）,6.
98（m,2H）,7.16（m,2H）,8.80（brs,1H）。

ｄ）Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−２−
〔３−〔２−〔４−フルオロフェニル〕エトキシ〕プロ
ピルスルホニル〕アセトアミドカルボニルジイミダゾール（1.94g）をDMF（15ml）中
における工程ｃ）からの酸（3.64g）の撹拌溶液に加え
た。撹拌を室温で40分間継続した。この溶液に、７−
〔２−アミノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾ
チアゾール−２（3H）オン臭化水素酸塩（3.48g）、そ
の後トリエチルアミン（1.7ml）を加えた。全体を一晩
放置した。次に、反応混合物を10％水性塩酸およびエー
テル（各100ml）の迅速な撹拌混合物にゆっくりと加え
た。淡黄色の固体が徐々に沈降し、それを濾過し、ペン
タンで洗浄し、そして真空乾燥した。これにより副題化
合物をバフ色の物質として得、それをさらに精製するこ
となく次の工程で使用した。

質量スペクトル:FAB＋ve497〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.91（m,2H）,2.61（t,2H）,
2.80（t,2H）,3.30（m,4H）,3.48（t,2H）,3.56（t,2
H）,4.03（s,2H）,6.70（d,1H）,6.82（d,1H）,7.10
（t,2H）,7.28（m,2H）,8.46（t,1H）,9.95（s,1H）,1
1.66（s,1H）。

ｅ）７−〔２−〔２−〔３−〔２−〔４−フルオロフ
ェニル〕エトキシ〕プロピルスルホニル〕エチルアミ
ノ〕エチル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾー
ル−２（3H）オン塩酸塩表題化合物を工程ｄ）からの化合物を使用して実施例
1d）に記載の一般法に従って製造した。粗製反応生成物
を溶離剤として、0.1％水性トリフルオロ酢酸中におけ
る35％THFを使用する分取用逆相HPLCにより精製した。
融点240〜245℃。

質量スペクトル:FAB＋ve483〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.91（m,2H）,2.80（t,2H）,
2.85（t,2H）,3.14〜3.21（m,4H）,3.24（2H＋D₂O）,3.
49（t,2H）,3.54（q,4H）,6.76（d,1H）,6.87（d,1H）,
7.10（t,2H）,7.27（t,2H）,9.14（s,2H）,10.15（s,1
H）,11.78（s,1H）。

元素分析値（C₂₂H₂₇N₂FO₅S₂・HClとして）実測値:C 50.58％ H 5.62％ N 5.61％ S 12.26％理論値:C 50.91％ H 5.44％ N 5.40％ S 12.36％実施例 16 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−〔２−
チエニル〕エトキシ〕プロピルチオ〕エチルアミノ〕エ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン塩酸塩実施例15c）の酸化のために実施例1b）に記載の一般
法を利用することを除けば、実施例15に記載の方法に従
って２−チエニルエタノールを使用して表題化合物を製
造した。融点220〜221℃。

質量スペクトル:FAB＋ve471〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.90〜1.98（m,2H）,2.53（m,
2H）,2.85（t,2H）,3.03（t,2H）,3.16（m,2H）,3.25
（m,2H）,3.37（m,2H）,3.53（m,2H）,3.60（t,2H）,6.
76（d,1H）,6.88（m,2H）,6.94（m,1H）,7.33（dd,1
H）,9.09（brs,2H）,10.14（s,1H）,11.78（brs,1H）。

元素分析値（C₂₀H₂₆N₂O₅S₃・HClとして）実測値:C 46.67％ H 5.51％ N 5.68％ S 18.42％理論値:C 47.37％ H 5.37％ N 5.52％ S 18.97％実施例 17 ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−〔２−
ピリジル〕エトキシ〕エチルチオ〕プロピルアミノ〕エ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン二塩酸
塩 2a）−〔２−〔２−ブロモエチルチオ〕エチル〕−1,
3−ジオキソラン乾燥アセトニトリル（150ml）中における２−〔２−
〔1,3−ジオキソラン−２−イル〕エチルチオ〕エタノ
ール（13.6g、水素化ナトリウムを使用するメルカプト
エタノールおよび２−〔２−ブロモエチル〕−1,3−ジ
オキソランの縮合により製造した）の冷却（０℃未満）
された撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（20g）お
よび四臭化炭素（38g）を加えた。溶液を４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ上に予め吸
収させた。物質を溶離剤として10％酢酸エチル／石油エ
ーテルを使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ
ィーで処理して副題化合物を透明な油状物（4.45g）と
して得た。この物質をさらに精製することなく次の工程
で使用した。

ｂ）２−〔２−〔２−〔２−〔２−ピリジル〕エトキ
シ〕エチルチオ〕エチル〕−1,3−ジオキソランガスクロマトグラフィー分析が反応終了を示すまで、
工程ａ）からの物質（6.12g）、硫酸水素テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（1g）および２−ピリジルエタノー
ル（2.85ml）をジクロロメタンおよび20％水性水酸化ナ
トリウム（各20ml）と一緒に撹拌した。有機層を分離
し、水洗し、そして乾燥（MgSO₄）した。溶媒を減圧下
で除去して油状物を得た。この物質をさらに溶離剤とし
て酢酸エチル：石油エーテル（沸点60〜80℃）/4:1を使
用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して副題化合物を黄色の油状物（0.770g）として得
た。

¹H NMR（CDCl₃）δ:1.92（m,2H）,2.65（m,4H）,3.07
（t,2H）,3.62（t,2H）,3.85（m,4H）,3.95（m,2H）,4.
94（t,1H）,7.13（m,1H）,7.22（d,1H）,7.60（td,1
H）,8.53（d,1H）。

ｃ）３−〔２−〔２−〔２−ピリジル〕エトキシ〕エ
チルチオ〕プロパナール工程ｂ）からの物質（0.850g）を80％ギ酸（10ml）に
溶解し、室温で22時間放置した。混合物をエーテルおよ
び水に分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、そして減圧下で蒸発させて副題化合物を
油状物（0.70g）として得た。

¹H NMR（CDCl₃）δ:2.69（m,4H）,2.87（t,2H）,3.06
（t,2H）,3.64（t,2H）,3.85（t,2H）,7.13（td,1H）,
7.21（d,1H）,7.60（td,1H）,8.53（d,1H）,9.74（s,1
H）。

ｄ）４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−
〔２−ピリジル〕エトキシ〕エチルチオ〕プロピルアミ
ノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン
二塩酸塩工程ｃ）からの物質（0.700g）をメタノール（20ml）
に溶解した。この溶液に、７−〔２−アミノエチル〕−
４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オ
ン臭化水素酸塩（0.655g）、シアノホウ水素化ナトリウ
ム（0.100g）および６％水性酢酸（pHを６まで調整す
る）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に濃水酸化
アンモニウム溶液で塩基性にした。溶媒を減圧下で除去
し、残留物質を溶離剤としてジクロロメタン中における
メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィーに
より精製した。得られる合一したフラクションをさらに
溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中におけるア
セトニトリルを使用する逆相HPLCにより精製し、その後
塩酸塩を生成し純粋な試料の表題化合物を得た。融点50
〜60℃（軟水）。

質量スペクトル:FAB＋ve434〔（Ｍ＋Ｈ）^＋〕 ¹H NMR（D₆−DMSO）δ:1.86（m,2H）,2.55（t,2H）,
2.62（t,2H）,2.88（m,2H）,2.91（m,2H）,2.95（m,2
H）,3.28（t,2H）,3.58（t,2H）,3.85（t,2H）,6.78
（d,1H）,6.88（d,1H）,7.85（t,1H）,7.96（d,1H）,8.
45（t,1H）,8.78（d,1H）,9.17（brs,2H）,10.17（brs,
1H）,11.78（brs,1H）。

元素分析値（C₂₁H₂₇N₃O₃S₂・2HCl・5H₂Oとして）実測値:C 47.69％ H 6.08％ N 7.79％ S 10.88％
Cl 12.84％理論値:C 47.27％ H 6.05％ N 7.88％ S 12.02％
Cl 13.29％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 25/02 １０４ 25/02 １０４ 27/02 27/02 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者ブラウン，ロジヤー・チヤールズイギリス国レスターシヤー州エル・イー 11 ０キユー・エヌ．ロクバロウ．ゴースカバート．ダンカンウエイ８ (72)発明者チエシヤー，デイビツド・レイナルフイギリス国ノツテインガムシヤー州エヌ・ジー９４デイー・エイ．ビーストン．パークロード46 (72)発明者インス，フランシスイギリス国レスターシヤー州エル・イー 11 ３エス・ピー．ロクバロウ．レコンフイールドロード78 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 277/68 C07D 417/12 A61K 31/425 A61K 31/44 A61P 9/00 A61P 11/00 A61P 25/02 A61P 27/02 A61P 29/00 A61P 37/08 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ（式中、ＸおよびＹは独立して−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−
Ｏ−であり、ｎは０、１または２であり、ｐ、ｑおよび
ｒは独立して２または３であり、Ｚは場合によってはハ
ロゲン、−OR¹、−NO₂またはNR²R³により置換されたフ
ェニル、あるいは５または６員のＮ、ＯまたはＳを含有
する複素環であり、そしてR¹、R²およびR³は独立して水
素またはＣ_１〜６−アルキルである）の化合物またはそ
の医薬上許容しうる塩。
【請求項２】Ｚがフェニルである請求項１記載の式Ｉの
化合物。
【請求項３】ｒが２である請求項１または２記載の式Ｉ
の化合物。
【請求項４】ｐ＋ｑが５である請求項１〜３のいずれか
１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】ＹがＯである請求項１〜４のいずれか１項
に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】Ｘが−Ｓ−または−SO₂−である請求項１
〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−
〔２−フェニルエトキシ〕エチルスルホニル〕プロピル
アミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）
−オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−フェニ
ルエトキシ〕プロポキシ〕エチルアミノ〕エチル〕−1,
3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エトキシ〕プロピルアミノ〕エチル〕−1,
3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エトキシ〕エチルアミノ〕エチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−フェニ
ルエトキシ〕プロピルチオ〕エチルアミノ〕エチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−フェニ
ルエトキシ〕プロピルスルホニル〕エチルアミノ〕エチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−フェニ
ルエトキシ〕エチルチオ〕プロピルアミノ〕エチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−〔２−
アミノフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕プロピ
ルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−〔４−
ニトロフェニル〕エトキシ〕エチルスルホニル〕プロピ
ルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）オン、７−〔２−〔２−〔３−〔２−〔４−フルオロフェニ
ル〕エトキシ〕プロピルスルホニル〕エチルアミノ〕エ
チル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２
（3H）オン、４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−〔２−〔２−
チエニル〕エトキシ〕プロピルチオ〕エチルアミノ〕エ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オン、また
は４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−〔２−〔２−
ピリジル〕エトキシ〕エチルチオ〕プロピルアミノ〕エ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）オンである
式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】塩酸塩の形態である請求項１に記載された
式Ｉの化合物。
【請求項９】４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−〔３−
〔２−フェニルエトキシ〕−プロピルスルホニル〕エチ
ルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）−オンの塩酸塩である請求項１に記載の式Ｉの化合
物。
【請求項１０】ａ）式II の化合物を式III Ｌ−（CH₂）_ｐ−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−Ｚ（I
II）（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義
されたとおりであり、そしてＬは脱離基である）のアル
キル化剤でアルキル化すること；ｂ）上記で定義されたような式IIの化合物を還元剤の存
在下、式IV Ｏ＝CH−（CH₂）_(p-1)−Ｘ−（CH₂）_ｑ−Ｙ−（CH₂）_ｒ−Ｚ（IV）（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義
されたとおりである）の化合物でアルキル化すること；ｃ）式Ｖ（式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義
されたとおりである）の化合物の選択的還元；ｄ）式Va （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義
されたとおりである）の化合物の選択的還元；ｅ）１個以上の官能基が保護されている式Ｉの対応する
保護化合物からの保護基の除去；および所望により、または必要に応じて、式Ｉの化合物をその
医薬上許容しうる塩に、またはその逆に変換することを
包含する請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化
合物またはその医薬上許容しうる塩の製造法。
【請求項１１】式Va （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義
されたとおりである）の化合物。