RU2177476C2 - Биологически активные этанамины бензотиазолона - Google Patents
Биологически активные этанамины бензотиазолона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2177476C2 RU2177476C2 RU98114080/04A RU98114080A RU2177476C2 RU 2177476 C2 RU2177476 C2 RU 2177476C2 RU 98114080/04 A RU98114080/04 A RU 98114080/04A RU 98114080 A RU98114080 A RU 98114080A RU 2177476 C2 RU2177476 C2 RU 2177476C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzothiazolone
- derivative
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 0 *C(NCC1C(SC(C2)=C)=C2C(O)=CC1)=O Chemical compound *C(NCC1C(SC(C2)=C)=C2C(O)=CC1)=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому производному бензотиазолона формул I и II, где Х обозначает нафтил и его фармацевтически приемлемые соли. Способ получения соединения формулы I включает селективное восстановление соединения формулы II. Соединения формулы I могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хронический бронхит. Технический результат - получение нового производного бензотиазолона. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым этанаминам бензотиазолона, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям и способам лечения с их использованием. Новые соединения показаны для применения в качестве агонистов допамин-DA2-рецептора и агонистов β2-адренорецептора.
Производные бензотиазолона известны в технике. Так, например, в заявках на международный патент, в публикациях под номерами W0 92/08708 и W0 93/23385 раскрываются биологически активные амины и среди них биологически активные аминоэтил-производные бензотиазолона, которые являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допамин-DA2-рецептора и которые могут быть использованы для лечения обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Публикация под номером W0 93/24473 раскрывает 7-(2-аминоэтил)-бензотиазолоновые соединения формулы:
где X и Y представляют собой независимо друг от друга - S(O)n или -O-; n принимает значения 0, 1 или 2; p, q и r имеют независимо друг от друга значения 2 или 3; Z представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, OR1, NO2 или NR2R3; или Z представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий N, O или S; и R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород или C1-6алкил. Соединения являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допамин-DA2-рецептора и могут быть использованы для лечения обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей.
где X и Y представляют собой независимо друг от друга - S(O)n или -O-; n принимает значения 0, 1 или 2; p, q и r имеют независимо друг от друга значения 2 или 3; Z представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, OR1, NO2 или NR2R3; или Z представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий N, O или S; и R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород или C1-6алкил. Соединения являются агонистами β2-адренорецептора и агонистами допамин-DA2-рецептора и могут быть использованы для лечения обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Обнаруженная группа новых этанаминов бензотиазолона может быть использована в качестве агонистов β2-адренорецептора и агонистов допамин-DA2-рецептора.
Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений формулы I,
где X обозначает нафтил, необязательно замещенный алкилом или галогеном;
p, q и r независимо друг от друга обозначают 2 или 3; и их физиологически приемлемых солей.
где X обозначает нафтил, необязательно замещенный алкилом или галогеном;
p, q и r независимо друг от друга обозначают 2 или 3; и их физиологически приемлемых солей.
Соединения являются фармакологически активными. Они демонстрируют одновременно агонизм к допамин-DA2-рецептору и к β2-адренорецептору. При этом они вовсе не проявляют или проявляют небольшой агонизм к α1-адренорецептору. Эти соединения обладают высокими показателями по длительности действия и коэффициенту DA2/β2.
В приведенной выше формуле I p предпочтительно равно 3; q предпочтительно равно 2; г предпочтительно равно 2.
X предпочтительно представляет собой незамещенный нафтил.
Когда X представляет собой алкил-замещенный нафтил, заместитель может быть выбран из C1-6алкила с линейной или разветвленной цепью, например из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, пентила с прямой или разветвленной цепью или гексила с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительными галогеновыми заместителями являются F, Cl и Br. Когда алкильный заместитель является хиральным, могут быть образованы оптические изомеры, и все они также включены в объем настоящего изобретения. В объем изобретения также включены соединения формулы I в таутомерной форме.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают аддитивные соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, малеаты, тартраты, цитраты, бензоаты, 4-метоксибензоаты, 2- или 4-гидроксибензоаты, 4-хлорбензоаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, нафталинсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, салицилаты, ацетаты, дифенилацетаты, трифенилацетаты, адипаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, глутараты, глюконаты, гидроксинафталинкарбоксилаты, например 1-гидрокси или 3-гидрокси-2-нафталинкарбоксилаты или олеаты. Соединения могут также образовывать соли с подходящими основаниями. Соединения формулы I могут быть получены в форме солей, представляющих собой фармацевтически приемлемые соли. Когда это желательно, такие соли могут быть переведены в свободные основания с использованием традиционных методов. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при взаимодействии соединений формулы I с соответствующей кислотой или основанием в присутствии подходящего растворителя.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, включающему селективное восстановление соединения формулы II,
в которой p, q, г и X определены выше.
в которой p, q, г и X определены выше.
Подходящие восстанавливающие агенты включают электрофильные восстановители, например диборан и алан (гидрид алюминия), или нуклеофильные восстановители, например комплекс гидрида металла, такой как натрий бис(2-метоксиэтокси) алюминий гидрид. Предпочтительным восстановителем является диборан. Растворитель должен быть инертным в условиях реакции. Предпочтительны апротонные растворители, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакция может проводиться при температуре от примерно 0oC до примерно 100oC, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы II могут быть получены посредством взаимодействия амина формулы III:
с соответствующей кислотой формулы IV
HOOC-(CH2)p-1-SO2-(CH2)d-O-(CH2)r-X IV
или хлоридом соответствующей кислоты с помощью традиционных методов. Так, например, взаимодействие может быть проведено в присутствии дициклогексилкарбодиимида с использованием метода Шихана и Хесса (Sheehan and Hess, J.Am.Chem.Soc., 1955, 77, 1067), или в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола, как описано Стаабом (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351), или в присутствии гексафторфосфата бромтрипирролидинфосфония в растворителе типа ДМФ. Кислоты, необходимые для указанного процесса, могут быть получены из соответствующих эфиров путем гидролиза в водном метаноле в присутствии гидроксида лития. Хлориды кислоты могут быть получены из кислот, например, с помощью реакции с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в толуоле при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
с соответствующей кислотой формулы IV
HOOC-(CH2)p-1-SO2-(CH2)d-O-(CH2)r-X IV
или хлоридом соответствующей кислоты с помощью традиционных методов. Так, например, взаимодействие может быть проведено в присутствии дициклогексилкарбодиимида с использованием метода Шихана и Хесса (Sheehan and Hess, J.Am.Chem.Soc., 1955, 77, 1067), или в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола, как описано Стаабом (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351), или в присутствии гексафторфосфата бромтрипирролидинфосфония в растворителе типа ДМФ. Кислоты, необходимые для указанного процесса, могут быть получены из соответствующих эфиров путем гидролиза в водном метаноле в присутствии гидроксида лития. Хлориды кислоты могут быть получены из кислот, например, с помощью реакции с оксалилхлоридом или тионилхлоридом в толуоле при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы III могут быть получены известными методами, например, с помощью метода, описанного в литературе (J.Med.Chem., 1987, 30, 1116).
Соединения формулы IV могут быть получены, как описано в приведенных примерах, а используемые для этого методы легко воспроизводимы любым специалистом со средним уровнем знаний в данной области и могут быть адаптированы для получения перечня соединений формулы IV.
В указанных выше способах может возникнуть необходимость в защите каких-то функциональных групп, например гидрокси- или аминогрупп, присутствующих в исходных соединениях. Подходящие защищающие группировки и методы их удаления описаны, например, в следующих работах ("Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991).
Гидроксигруппы могут быть, например, защищены с помощью арилметиловых групп, таких как фенилметил, дифенилметил или трифенилметил или таких, как производные тетрагидропиранила. Подходящие защитные группировки для аминогрупп включают арилметильные группы, такие как бензил, (R,S)-α-фенилэтил, дифенилметил или трифенилметил, и ацильные группировки, такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил. Для удаления защитных группировок могут быть использованы традиционные методики. Например, арилметильные группировки могут быть удалены посредством гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора, например палладия на древесном угле. Тетрагидропиранильные группировки могут быть расщеплены гидролизом в кислых условиях. Ацильные группировки можно удалить гидролизом с основанием, таким как гидроксид натрия или карбонат калия, или же группировку, такую как трихлорацетил, можно удалить восстановлением, например, с цинком и уксусной кислотой.
Промежуточные соединения формулы II представляют собой новые соединения и также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I и их соли представляют собой агонисты допамин-DA2-рецептора. Связывающая способность тестированных соединений в отношении сайта связывания рецептора DA2 на мембранах бычьего гипофиза может быть определена посредством изучения замещения [3H]-N-н-пропилнорапоморфина и [3H] -спиперона, соответственно в отсутствии и в присутствии негидролизуемого аналога ГТФ (D.R. Sibley, A.DeLean and I.Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J.Biol.Chem., 1982, 257(11), 6351-6361). Активность DA2-рецептора может быть также продемонстрирована в функциональном скрининг-тесте на изолированной ушной артерии кролика, как описано Брауном и O'Коннором (Brown and O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P). Соединения являются также агонистами β2-адренорецептора. Эта активность может быть продемонстрирована на изолированных трахеях морской свинки, как описано Доугаллом, Харпером, Джексоном и Леффом (I.G.Dougall, D.Harper, D.M.Jackson and P.Leff, Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057).
Активность α1-рецептора может быть проанализирована с использованием изолированной ушной артерии кролика в рамках теста, описанного в примерах.
Длительность действия может быть исследована с помощью метода Колемана с соавторами (Coleman et al., in "Novel and versatile superfusion system: its use in the evaluation of some spasmogenic and spasmolytic agents using guinea-pig isolated tracheal smooth muscle". Journal of Pharmacological Methods 21, 71-86 (1989)).
Соединения формулы I и их соли могут быть использованы при лечении широкого перечня заболеваний дыхательных путей, включая такие состояния, как астма, в том числе бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная астма (например, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); а также бронхиты и др. (смотри, например, Патент UK N 2022078 и Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983).
Соединения формулы I и их соли также используются при лечении глаукомы и различных других состояний, например воспалительных и аллергических заболеваний кожи, а также рака, например мелкоклеточного рака легкого, и застойной сердечной недостаточности.
В контексте настоящего изобретения термин "лечение" включает как профилактику, так и облегчение симптомов заболевания.
Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание соединений формулы I их фармацевтически приемлемых солей, использующихся в терапии.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, применяемого при лечении заболеваний дыхательных путей, в частности, при лечении астмы или хронического бронхита.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание способа лечения заболеваний дыхательных путей, при этом данный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от такого состояния или восприимчивому к нему.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание способа лечения или профилактики глаукомы, при этом данный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от такого состояния или к нему склонному.
Для решения вышеупомянутых задач вводимые дозы будут, разумеется, изменяться в зависимости от способа введения и от проводимого лечения. Однако, в целом, удовлетворительные результаты можно получить при введении соединения формулы I в дневной дозировке от примерно 1 мкг до примерно 20 мг на кг массы тела животного, предпочтительно, при разделении этой дозы на 1-4 приема в день или в форме с пролонгированным высвобождением. Для человека общая дневная доза колеблется в диапазоне от примерно 70 мкг до 1400 мг, а стандартные формы, пригодные для введения, включают от 20 мкг до 1400 мг соединения в смеси с твердым или жидким фармацевтическим разбавителем или носителем.
Соединение формулы I может использоваться само по себе или в виде соответствующих фармацевтических композиций для местного, энтерального или парентерального введения.
Так, например, ингалирующее устройство с отмеряемой дозой может использоваться для введения соединения, диспергируемого в подходящем пропелленте при наличии или в отсутствии наполнителей, таких как этанол, поверхностно-активные вещества, смазывающие и стабилизирующие агенты.
Подходящие пропелленты включают углеводородные, хлорфторуглеродные и гидрофторалкановые пропелленты или смеси любых таких пропеллентов. Особенно предпочтительными пропеллентами являются P134a и P227, каждый из которых может быть использован сам по себе или в сочетании с другими пропеллентами и/или поверхностно-активными веществами, и/или другими наполнителями, например, в сочетании друг с другом.
Могут также использоваться распыляемые водные суспензии или, предпочтительно, растворы с подведением или без установки подходящего pH и/или тонуса в виде единично или множественно дозированных форм.
Сухие порошковые ингаляторы могут использоваться для введения соединения, одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, при этом в последнем случае используется либо тонко измельченный порошок, либо упорядоченная смесь. Сухой порошковый ингалятор может быть однодозовым или многодозовым и может использовать сухой порошок или капсулы, содержащие порошок.
Ингалятор с отмеряемой дозой, распылитель и ингалирующее устройство для распыления сухого порошка хорошо известны в технике, и множество таких устройств является доступным.
Таблетки и желатиновые капсулы, которые могут быть при желании покрыты оболочкой, содержащие активное вещество, могут включать один или более ингредиентов, выбранных из разбавителей, носителей, связующих веществ, смазывающих веществ, стабилизаторов и других обычно применяемых ингредиентов.
Инъецируемые растворы активного ингредиента могут также содержать, например, один или более ингредиентов, выбранных из консервантов, стабилизаторов, средств, регулирующих вязкость, эмульгаторов, буферов и других обычно применяемых ингредиентов.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей предпочтительно менее 80 мас.% и, более предпочтительно, менее 50 мас.% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение иллюстрируется без какого-либо ограничения его объема приведенными ниже примерами, в которых все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1
4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-(1- нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропиламино]этил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид
а) 1-[2-(этенилокси)этил]нафталин
Смесь свежеперегнанного этилвинилового эфира (60 мл), 2-(1-нафталинил)этанола (8,61 г) и ацетата ртути (0,4 г) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Летучий материал удаляют под вакуумом (водяной насос) и остаток отгоняют по Кугелрору (Kugelrohr) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (8,15 г), которое загрязнено небольшим количеством 2-(1-нафталинил)этанола.
4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-(1- нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропиламино]этил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид
а) 1-[2-(этенилокси)этил]нафталин
Смесь свежеперегнанного этилвинилового эфира (60 мл), 2-(1-нафталинил)этанола (8,61 г) и ацетата ртути (0,4 г) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Летучий материал удаляют под вакуумом (водяной насос) и остаток отгоняют по Кугелрору (Kugelrohr) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (8,15 г), которое загрязнено небольшим количеством 2-(1-нафталинил)этанола.
Т. кип. 160-170oC при 0,04 мм Hg;
Масс-спектр: gc/ms 198 (М), 155 (100).
Масс-спектр: gc/ms 198 (М), 155 (100).
б) Метил 3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилтио]пропаноат
Продукт, полученный на стадии а) (8,15 г), метил 3-меркаптопропаноат (4,86 г) и 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрил) (0,2 г) нагревают при температуре 50oC в течение 1 часа, по прошествии этого времени ТСХ указывает на то, что некоторое количество исходного материала еще остается в смеси. В смесь вносят дополнительное количество 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрила) (0,15 г) и нагревают ее при температуре 60oC в течение еще 1 часа. Сырую реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (бензин:диэтиловый эфир 5:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (11,07 г).
Продукт, полученный на стадии а) (8,15 г), метил 3-меркаптопропаноат (4,86 г) и 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрил) (0,2 г) нагревают при температуре 50oC в течение 1 часа, по прошествии этого времени ТСХ указывает на то, что некоторое количество исходного материала еще остается в смеси. В смесь вносят дополнительное количество 2,2'-азобис(2-метилпропанонитрила) (0,15 г) и нагревают ее при температуре 60oC в течение еще 1 часа. Сырую реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (бензин:диэтиловый эфир 5:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (11,07 г).
Масс-спектр: gc/ms 318 (M), 154 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,61 (2H, т.), 2,72 (2H, т.), 2,81 (2H, т.), 3,38 (2H, т.), 3,64 (2H, т.), 3,70 (3H, с.), 3,80 (2H, т.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,61 (2H, т.), 2,72 (2H, т.), 2,81 (2H, т.), 3,38 (2H, т.), 3,64 (2H, т.), 3,70 (3H, с.), 3,80 (2H, т.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
в) Метил 3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсулъфонил]пропаноат
Раствор OXONETM (18,4 г) в воде (70 мл) добавляют по каплям при 10oC к раствору продукта, полученного на стадии б) (3,18 г) в метаноле (70 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и раствором сульфита натрия, а затем высушивают с получением соединения, указанного в заголовке (3,39 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Раствор OXONETM (18,4 г) в воде (70 мл) добавляют по каплям при 10oC к раствору продукта, полученного на стадии б) (3,18 г) в метаноле (70 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и раствором сульфита натрия, а затем высушивают с получением соединения, указанного в заголовке (3,39 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масс-спектр: gc/ms 350 (М), 154 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) 2,70 (2H, т.), 3,06 (2H, т.), 3,17 (2H, т.), 3,26 (2H, т. ), 3,71 (3H, с.), 3,85 (4H, м.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) 2,70 (2H, т.), 3,06 (2H, т.), 3,17 (2H, т.), 3,26 (2H, т. ), 3,71 (3H, с.), 3,85 (4H, м.), 7,40 (2H, м.), 7,5 (2H, м.), 7,73 (1H, д.), 7,85 (1H, д.), 8,06 (1H, д.).
г) 3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропановая кислота
Раствор моногидрата гидроксида лития (2,02 г) в воде (30 мл) добавляют к суспензии продукта, полученного на стадии в) (3,35 г) в метаноле (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего ТСХ (диэтиловый эфир) показывает, что весь эфир израсходован. Большую часть метанола удаляют под вакуумом, а остаток разводят водой (100 мл). Основной раствор промывают эфиром. Водный слой подкисляют с помощью соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфир промывают водой, солевым раствором, затем высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3,08 г). Его затем подвергают очистке с применением флэш-хроматографии (хлороформ:уксусная кислота 9:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, после его растирания с гексаном в виде белого твердого вещества (0,687 г).
Раствор моногидрата гидроксида лития (2,02 г) в воде (30 мл) добавляют к суспензии продукта, полученного на стадии в) (3,35 г) в метаноле (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего ТСХ (диэтиловый эфир) показывает, что весь эфир израсходован. Большую часть метанола удаляют под вакуумом, а остаток разводят водой (100 мл). Основной раствор промывают эфиром. Водный слой подкисляют с помощью соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Эфир промывают водой, солевым раствором, затем высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (3,08 г). Его затем подвергают очистке с применением флэш-хроматографии (хлороформ:уксусная кислота 9:1 в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, после его растирания с гексаном в виде белого твердого вещества (0,687 г).
Т.пл. 105-108oC;
Масс-спектр: gc/ms 336 (М),141 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,73(2H, т.), 3,15-3,22 (4H, м.), 3,33-3,37 (2H, т. ), 3,79-3,86 (4H, м.), 7,33-7,54 (4H, м.), 7,72 (1H, д.), 7,84 (1H, д.), 8,00 (1H, д.).
Масс-спектр: gc/ms 336 (М),141 (100);
1H ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ : 2,73(2H, т.), 3,15-3,22 (4H, м.), 3,33-3,37 (2H, т. ), 3,79-3,86 (4H, м.), 7,33-7,54 (4H, м.), 7,72 (1H, д.), 7,84 (1H, д.), 8,00 (1H, д.).
Данные анализа: найдено: С - 60,90; H - 6,34; S - 9,48%
Расчетные данные: С - 60,70; H - 5,99; S - 9,53%
д) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этил] -3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропанамид
Продукт, полученный на стадии г) (0,625 г), растворяют в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота. К этому перемешиваемому раствору добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,301 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол(3H)-2-она гидробромид (J. Med.Chem., 1987, 30, 1166) (0,541 г) и затем триэтиламин (0,259 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, после чего летучие продукты удаляют под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и промывают разбавленной соляной кислотой и затем солевым раствором. Органический слой высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде масла, которое затем используют без дальнейшей очистки.
Расчетные данные: С - 60,70; H - 5,99; S - 9,53%
д) N-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этил] -3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси]этилсульфонил]пропанамид
Продукт, полученный на стадии г) (0,625 г), растворяют в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота. К этому перемешиваемому раствору добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,301 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют 7-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-1,3-бензотиазол(3H)-2-она гидробромид (J. Med.Chem., 1987, 30, 1166) (0,541 г) и затем триэтиламин (0,259 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, после чего летучие продукты удаляют под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и промывают разбавленной соляной кислотой и затем солевым раствором. Органический слой высушивают (MgSO4) и удаляют растворитель под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1,30 г), в виде масла, которое затем используют без дальнейшей очистки.
Масс-спектр FAB 529 (М+Н).
е) 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-(1-нафталинил)этокси] этилсульфонил] пропиламино]этил]-1,3-бензотиазол-2(3H)-она гидрохлорид
Боран-тетрагидрофурановый раствор (1,0 М в ТГФ 8,6 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии д) (1,30 г), в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 1 часа. ВЭЖХ с обращением фаз при использовании ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в качестве элюента показывает наличие большого количества исходного материала, в связи с чем вносят дополнительное количество борана (8,6 мл) и снова нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и осторожно добавляют метанол (3,5 мл). Растворители удаляют под вакуумом, а полученный остаток растворяют в метаноле (100 мл), к которому добавляют концентрированную соляную кислоту (уд. плотность 1,18; 0,75 мл). Этот раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут и затем удаляют растворитель под вакуумом. Остаток подвергают очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз, используя ацетонитрил и 0,1% трифторуксусную кислоту в качестве элюента. В итоге, после получения гидрохлоридной соли и ее перекристаллизации из этанола получают целевой продукт в виде белого порошка (0,38 г).
Боран-тетрагидрофурановый раствор (1,0 М в ТГФ 8,6 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии д) (1,30 г), в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 1 часа. ВЭЖХ с обращением фаз при использовании ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в качестве элюента показывает наличие большого количества исходного материала, в связи с чем вносят дополнительное количество борана (8,6 мл) и снова нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают и осторожно добавляют метанол (3,5 мл). Растворители удаляют под вакуумом, а полученный остаток растворяют в метаноле (100 мл), к которому добавляют концентрированную соляную кислоту (уд. плотность 1,18; 0,75 мл). Этот раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут и затем удаляют растворитель под вакуумом. Остаток подвергают очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с обращением фаз, используя ацетонитрил и 0,1% трифторуксусную кислоту в качестве элюента. В итоге, после получения гидрохлоридной соли и ее перекристаллизации из этанола получают целевой продукт в виде белого порошка (0,38 г).
Т. пл. 174-176oC;
Масс-спектр: FAB 515(М+H);
1H ЯМР (360 МГц, D6-DMSO) δ : 2,00-2,08 (2H, м.), 2,86- 2,91 (2H, м.), 2,96 (2H, м.),3,06 (2H, м.), 3,15 (2H, т.), 3,33 (2H, т.), 3,38-3,40 (2H, м. ), 3,76-3,82 (4H, м. ), 6,80 (1H, д.), 6,89 (1H, д.), 7,42-7,58 (4H, м.), 7,80 (1H, д.), 7,92 (1H, д.), 8,09 (1H, Д.), 9,22 (2H, ш.с.), 10,20 (1H, с. ), 11,82 (1H, с.).
Масс-спектр: FAB 515(М+H);
1H ЯМР (360 МГц, D6-DMSO) δ : 2,00-2,08 (2H, м.), 2,86- 2,91 (2H, м.), 2,96 (2H, м.),3,06 (2H, м.), 3,15 (2H, т.), 3,33 (2H, т.), 3,38-3,40 (2H, м. ), 3,76-3,82 (4H, м. ), 6,80 (1H, д.), 6,89 (1H, д.), 7,42-7,58 (4H, м.), 7,80 (1H, д.), 7,92 (1H, д.), 8,09 (1H, Д.), 9,22 (2H, ш.с.), 10,20 (1H, с. ), 11,82 (1H, с.).
Данные анализа:
найдено: С - 56,16; H - 5,98; N - 5,40; S - 11,77; Cl - 6,00; H2О - 1,20%
рассчитано для 0,28 молей воды:
С - 56,16; H - 5,89; N - 5,04; S - 11,52; Cl - 6,39; H2O - 0,91%
Активность DA2-рецептора была продемонстрирована в функциональном скрининг-тесте на изолированной ушной артерии кролика, как было описано Брауном и O'Коннором (Brown and O'Connor, Br.J.Pharmacol., 1981, 73, 189Р) (см. таблицу 1).
найдено: С - 56,16; H - 5,98; N - 5,40; S - 11,77; Cl - 6,00; H2О - 1,20%
рассчитано для 0,28 молей воды:
С - 56,16; H - 5,89; N - 5,04; S - 11,52; Cl - 6,39; H2O - 0,91%
Активность DA2-рецептора была продемонстрирована в функциональном скрининг-тесте на изолированной ушной артерии кролика, как было описано Брауном и O'Коннором (Brown and O'Connor, Br.J.Pharmacol., 1981, 73, 189Р) (см. таблицу 1).
Активность β2-адренорецептора была продемонстрирована на изолированной трахее морской свинки, как было описано Доугаллом с соавторами (I.G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson and P. Leff, Br.J.Pharmacol., 1991, 104, 1057) (см. таблицу 1).
Активность α1-рецептора анализировали посредством скрининг-теста с использованием изолированной ушной артерии кролика, как описано ниже (см. таблицу 1).
Изолированная ушная артерия кролика
Кроликов-самцов NZW (2,5-3,0 кг) умерщвляют путем внутривенной инъекции пентобарбитона натрия (60 мг/кг). Удаляют уши, вырезают проксимальную часть артерии среднего уха и канюлируют ее, используя полипропиленовую канюлю (внешний диаметр 0,75 мм). После удаления артерию очищают от остатков соединительной ткани и готовят 6 колец шириной 5 мм, содержащих участок сосудистой гладкой мышцы. Ткани насаживают на тонкие крючки из вольфрамовой проволоки (0,25 мм в диаметре) в ванночке для органов объемом 20 мл, содержащей раствор Кребса следующего состава (мМ): NaCl - 117,56; NaHCO3 - 25,00; KCl - 5,36; NaH2PO4 - 0,89; MgSO4 - 1,18; глюкоза - 11,10 и CaCl2 - 2,55. В раствор Кребса вводят кокаин (30 мкМ) и пропанолол (1 мкМ) для блокирования поглощения нейронов и β-рецепторов соответственно. Добавляют также аскорбат (100 мкМ) для предотвращения окисления катехоламина. Указанный раствор поддерживают при температуре 37oC и постоянно пропускают через него смесь из 95% O2 и 5% CO2. Верхний проволочный крючок присоединяют к преобразователю смещения нагрузки Ормеда, а нижний крючок остается прикрепленным к стационарной подложке в ванночке. Изменения в изометрической нагрузке записываются на плоском самописце Advance Bryans AB500.
Кроликов-самцов NZW (2,5-3,0 кг) умерщвляют путем внутривенной инъекции пентобарбитона натрия (60 мг/кг). Удаляют уши, вырезают проксимальную часть артерии среднего уха и канюлируют ее, используя полипропиленовую канюлю (внешний диаметр 0,75 мм). После удаления артерию очищают от остатков соединительной ткани и готовят 6 колец шириной 5 мм, содержащих участок сосудистой гладкой мышцы. Ткани насаживают на тонкие крючки из вольфрамовой проволоки (0,25 мм в диаметре) в ванночке для органов объемом 20 мл, содержащей раствор Кребса следующего состава (мМ): NaCl - 117,56; NaHCO3 - 25,00; KCl - 5,36; NaH2PO4 - 0,89; MgSO4 - 1,18; глюкоза - 11,10 и CaCl2 - 2,55. В раствор Кребса вводят кокаин (30 мкМ) и пропанолол (1 мкМ) для блокирования поглощения нейронов и β-рецепторов соответственно. Добавляют также аскорбат (100 мкМ) для предотвращения окисления катехоламина. Указанный раствор поддерживают при температуре 37oC и постоянно пропускают через него смесь из 95% O2 и 5% CO2. Верхний проволочный крючок присоединяют к преобразователю смещения нагрузки Ормеда, а нижний крючок остается прикрепленным к стационарной подложке в ванночке. Изменения в изометрической нагрузке записываются на плоском самописце Advance Bryans AB500.
Эксперимент
Общее описание эксперимента
В начале каждого эксперимента каждый образец ткани подвергают действию нагрузки в 1,0 г. Эта нагрузка восстанавливается два или три раза в течение периода стабилизации, составляющего примерно 60 минут, до тех пор, пока не станет постоянной. В то время, как происходит стабилизация нагрузки, ванночку промывают. Кривые "концентрация агониста-эффект" (E/[А]) строят при кумулятивном добавлении агониста с приращением 0,5 Log10. Реакция (сокращение) записывается как процент от максимального ответа на стандартный агонист.
Общее описание эксперимента
В начале каждого эксперимента каждый образец ткани подвергают действию нагрузки в 1,0 г. Эта нагрузка восстанавливается два или три раза в течение периода стабилизации, составляющего примерно 60 минут, до тех пор, пока не станет постоянной. В то время, как происходит стабилизация нагрузки, ванночку промывают. Кривые "концентрация агониста-эффект" (E/[А]) строят при кумулятивном добавлении агониста с приращением 0,5 Log10. Реакция (сокращение) записывается как процент от максимального ответа на стандартный агонист.
Количественное выражение агонизма
В качестве стандартного агониста использовался фенилэфрин. Вначале строят кривую E/[А] для фенилэфрина. Затем фенилэфрин отмывают и строят кривую E/[А] для тестируемого соединения. Ответы на соединения, которые вызывают агонизм, выражаются как процент от максимального ответа на фенилэфрин. Значение асимптоты на кривой тестируемого соединения, отнесенное к соответствующей величине на кривой для фенилэфрина, указывает на специфическую активность этих соединений (Специфическая активность фенилэфрина была принята за единицу).
В качестве стандартного агониста использовался фенилэфрин. Вначале строят кривую E/[А] для фенилэфрина. Затем фенилэфрин отмывают и строят кривую E/[А] для тестируемого соединения. Ответы на соединения, которые вызывают агонизм, выражаются как процент от максимального ответа на фенилэфрин. Значение асимптоты на кривой тестируемого соединения, отнесенное к соответствующей величине на кривой для фенилэфрина, указывает на специфическую активность этих соединений (Специфическая активность фенилэфрина была принята за единицу).
Значение p[A50] является мерой силы агониста. Оно представляет собой отрицательный логарифм концентрации агониста, которая вызывает ответ, равный половине максимального ответа. Для соединений, имеющих специфическую активность значительно ниже 1, например ≤ 0,8, можно подсчитать значение эффективности ( τ ) и значение аффинности (pKA), используя сравнительный метод анализа. Такой анализ предполагает, что фенилэфрин действует в данной системе как полный агонист, и таким образом, использует его для определения параметров операционной модели Em и n (ref. Leff et al., "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting", J. Pharmacol. Methods. , 1989, 23, 225-237). Эти параметры могут быть затем использованы для проведения сравнительного анализа тестируемого соединения. Аффинность выражается как pKA (отрицательный логарифм концентрации агониста, при которой занимается половина рецепторов).
Количественное выражение антагонизма
Соединения, которые не проявляют агонизма, были исследованы как антагонисты посредством инкубирования ткани при настолько высокой концентрации соединения, насколько это возможно, с последующим построением кривых зависимости E/[А] для фенилэфрина. Степень смещения вправо таких кривых для фенилэфрина по сравнению с контрольной кривой для фенилэфрина позволяет дать оценку аффинности тестируемого соединения. Такие оценки аффинности показаны как значения pA2 (отрицательный логарифм концентрации антагониста, которая вызывает 2-кратное смещение вправо от контрольной кривой E/[А]).
Соединения, которые не проявляют агонизма, были исследованы как антагонисты посредством инкубирования ткани при настолько высокой концентрации соединения, насколько это возможно, с последующим построением кривых зависимости E/[А] для фенилэфрина. Степень смещения вправо таких кривых для фенилэфрина по сравнению с контрольной кривой для фенилэфрина позволяет дать оценку аффинности тестируемого соединения. Такие оценки аффинности показаны как значения pA2 (отрицательный логарифм концентрации антагониста, которая вызывает 2-кратное смещение вправо от контрольной кривой E/[А]).
Подтверждение α1-опосредованного агонизма
В качестве стандартного антагониста α1 был использован празозин. Если тестируемое соединение демонстрировало агонизм, то при достижении асимптоты на кривой зависимости E/[А] для тестируемого соединения добавляли празозин (1 мкМ) для того, чтобы определить, является ли ответ обратимым. Если α1 антагонист приводит к реверсии ответа тестируемого соединения, то это подтверждает, что агонизм в этом случае является α1-опосредованным.
В качестве стандартного антагониста α1 был использован празозин. Если тестируемое соединение демонстрировало агонизм, то при достижении асимптоты на кривой зависимости E/[А] для тестируемого соединения добавляли празозин (1 мкМ) для того, чтобы определить, является ли ответ обратимым. Если α1 антагонист приводит к реверсии ответа тестируемого соединения, то это подтверждает, что агонизм в этом случае является α1-опосредованным.
Claims (8)
2. Производное по п.1, отличающееся тем, что оно является солью, такой как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, нафталинсульфонат, метансульфонат, сульфамат, аскорбат, салицилат, ацетат, дифенилацетат, трифенилацетат, адипат, фумарат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, 3-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат или олеаты.
3. Производное формулы I по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно является солью, такой как гидрохлорид.
4. Производное формулы I по п.1, отличающееся тем, что оно пригодно для получения лекарственного средства для лечения заболеваний дыхательных путей.
5. Производное формулы I по п.4, отличающееся тем, что заболеванием дыхательных путей является астма.
6. Производное формулы I по п.4, отличающееся тем, что заболеванием дыхательных путей является хронический бронхит.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9526511.2A GB9526511D0 (en) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Pharmaceutically active compounds |
GB9526511.2 | 1995-12-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98114080A RU98114080A (ru) | 2000-06-27 |
RU2177476C2 true RU2177476C2 (ru) | 2001-12-27 |
Family
ID=10786064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98114080/04A RU2177476C2 (ru) | 1995-12-23 | 1996-12-13 | Биологически активные этанамины бензотиазолона |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5929100A (ru) |
EP (1) | EP0918760B1 (ru) |
JP (1) | JP2000502681A (ru) |
KR (1) | KR19990076688A (ru) |
CN (1) | CN1072214C (ru) |
AR (1) | AR005008A1 (ru) |
AT (1) | ATE209638T1 (ru) |
AU (1) | AU704506B2 (ru) |
BR (1) | BR9612234A (ru) |
CA (1) | CA2238877A1 (ru) |
CZ (1) | CZ288704B6 (ru) |
DE (1) | DE69617472D1 (ru) |
EE (1) | EE03440B1 (ru) |
GB (1) | GB9526511D0 (ru) |
HU (1) | HUP9900100A3 (ru) |
IL (2) | IL142502A0 (ru) |
IS (1) | IS4759A (ru) |
MX (1) | MX9804828A (ru) |
NO (1) | NO982927D0 (ru) |
NZ (1) | NZ325500A (ru) |
PL (1) | PL327475A1 (ru) |
RU (1) | RU2177476C2 (ru) |
SK (1) | SK82098A3 (ru) |
TR (1) | TR199801196T2 (ru) |
TW (1) | TW401411B (ru) |
WO (1) | WO1997023470A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9610354B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999009018A1 (fr) * | 1997-08-14 | 1999-02-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | DERIVES DE BENZOTHIAZOLONE PRESENTANT UNE ACTIVITE SELECTIVE D'AGONISTE DU RECEPTEUR β2 |
GB0218629D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR040962A1 (es) * | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
JP4851937B2 (ja) | 2003-11-21 | 2012-01-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | β2アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物 |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200738659A (en) * | 2005-08-29 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
EP2303873A4 (en) | 2008-06-18 | 2012-01-04 | Astrazeneca Ab | BENZOXAZINE DERIVATIVES AS A BETA2 ADRENORE RECEPTOR AGONIST FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
GB8426200D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
US4554287A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones |
US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
EP0180994A3 (en) * | 1984-11-08 | 1987-09-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Antihypertensive dialkyl aminoethylaniline derivatives |
DE3728695A1 (de) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Schering Ag | Neue benzimidazol-derivate |
IE914003A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Astra Pharma Prod | Biologically Active Amines |
US5648370A (en) * | 1990-11-20 | 1997-07-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones |
GB9210632D0 (en) * | 1992-05-19 | 1992-07-01 | Fisons Plc | Compounds |
GB9211172D0 (en) * | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Fisons Plc | Compounds |
-
1995
- 1995-12-23 GB GBGB9526511.2A patent/GB9526511D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-09 ZA ZA9610354A patent/ZA9610354B/xx unknown
- 1996-12-09 AR ARP960105568A patent/AR005008A1/es unknown
- 1996-12-11 TW TW085115316A patent/TW401411B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 US US08/793,706 patent/US5929100A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 TR TR1998/01196T patent/TR199801196T2/xx unknown
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001650 patent/WO1997023470A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 KR KR1019980704800A patent/KR19990076688A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 SK SK820-98A patent/SK82098A3/sk unknown
- 1996-12-13 AT AT96944153T patent/ATE209638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CZ CZ19981684A patent/CZ288704B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 AU AU14025/97A patent/AU704506B2/en not_active Ceased
- 1996-12-13 IL IL14250296A patent/IL142502A0/xx unknown
- 1996-12-13 HU HU9900100A patent/HUP9900100A3/hu unknown
- 1996-12-13 CA CA002238877A patent/CA2238877A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 EP EP96944153A patent/EP0918760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 EE EE9800193A patent/EE03440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CN CN96199237A patent/CN1072214C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 PL PL96327475A patent/PL327475A1/xx unknown
- 1996-12-13 BR BR9612234A patent/BR9612234A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 DE DE69617472T patent/DE69617472D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 IL IL12499896A patent/IL124998A0/xx unknown
- 1996-12-13 RU RU98114080/04A patent/RU2177476C2/ru active
- 1996-12-13 JP JP09523560A patent/JP2000502681A/ja active Pending
- 1996-12-13 NZ NZ325500A patent/NZ325500A/xx unknown
-
1998
- 1998-05-27 IS IS4759A patent/IS4759A/is unknown
- 1998-06-16 MX MX9804828A patent/MX9804828A/es unknown
- 1998-06-23 NO NO982927A patent/NO982927D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EE03440B1 (et) | 2001-06-15 |
NO982927L (no) | 1998-06-23 |
NO982927D0 (no) | 1998-06-23 |
CN1072214C (zh) | 2001-10-03 |
SK82098A3 (en) | 1998-11-04 |
CA2238877A1 (en) | 1997-07-03 |
CZ288704B6 (cs) | 2001-08-15 |
BR9612234A (pt) | 1999-07-13 |
AU704506B2 (en) | 1999-04-22 |
AU1402597A (en) | 1997-07-17 |
HUP9900100A3 (en) | 2001-10-29 |
MX9804828A (es) | 1998-09-30 |
JP2000502681A (ja) | 2000-03-07 |
IS4759A (is) | 1998-05-27 |
GB9526511D0 (en) | 1996-02-28 |
EP0918760B1 (en) | 2001-11-28 |
EP0918760A1 (en) | 1999-06-02 |
KR19990076688A (ko) | 1999-10-15 |
ATE209638T1 (de) | 2001-12-15 |
AR005008A1 (es) | 1999-04-07 |
EE9800193A (et) | 1998-12-15 |
HUP9900100A2 (hu) | 1999-05-28 |
IL142502A0 (en) | 2002-03-10 |
WO1997023470A1 (en) | 1997-07-03 |
US5929100A (en) | 1999-07-27 |
NZ325500A (en) | 1999-01-28 |
PL327475A1 (en) | 1998-12-07 |
IL124998A0 (en) | 1999-01-26 |
TR199801196T2 (xx) | 1998-10-21 |
CN1211242A (zh) | 1999-03-17 |
CZ168498A3 (cs) | 1998-09-16 |
ZA9610354B (en) | 1997-06-23 |
DE69617472D1 (de) | 2002-01-10 |
TW401411B (en) | 2000-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
RU2177476C2 (ru) | Биологически активные этанамины бензотиазолона | |
US5846989A (en) | Benzothiazolone derivatives | |
WO1997023470A9 (en) | Biologically active benzothiazolone ethanamines | |
US20080261981A1 (en) | Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders | |
US5569677A (en) | Diphenyl-2-propenoates for treating diseases associated with leukotriene B4 | |
RU2172313C2 (ru) | Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
EP0732919A1 (en) | Diphenyl-2-propenoates and homologs thereof useful for treating diseases associated with leukotriene b4 | |
AU715774B2 (en) | Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives | |
MXPA98001963A (en) | Derivatives of benzotiazazol | |
JPH0637452B2 (ja) | 新規なベンゾニトリル誘導体 | |
JP2004137284A (ja) | 2−スルファモイル安息香酸誘導体 |