TW401411B

TW401411B - Biologically active benzothiazolone ethanamines

Info

Publication number: TW401411B
Application number: TW085115316A
Authority: TW
Inventors: Roger Bonnert; Roger Brown; Peter Cage; David Cheshire; Francis Ince
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1995-12-23
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 2000-08-11
Also published as: HUP9900100A3; AU1402597A; CA2238877A1; IS4759A; CN1211242A; BR9612234A; CN1072214C; ZA9610354B; NO982927L; PL327475A1; TR199801196T2; IL124998A0; WO1997023470A1; SK82098A3; RU2177476C2; EP0918760A1; AR005008A1; AU704506B2; GB9526511D0; CZ288704B6

Description

401411 A7 B7 五、發明説明（發明筋.圍本發明係有關於新的苯并嘧唑酮乙胺、製備方法、含有本發明物之藥學組合物及與其用途相關的治療方法。新化合物指明用來當作度巴明da2_接受器（d〇pamine da2_ receptor)致效劑及万2 _腎上腺素接受器（点2 _adren〇recept〇r) 致效劑。發明背景私并p塞味鲷已為人所知。例如，國際專利申請，公告 W092/08708及W093/23385號案揭露了生物活性胺類，其中的生物活性氨乙基苯并B塞唑酮衍生物為沒2 _腎上腺素接定器致效劑及度巴明D A 2 -接受器致效劑，同時指明用來治療可恢復的呼吸道阻塞疾病。 W0 93/24473揭露了如下式的7_(2_氨乙基）_苯并p塞唑酮 [7 - ( 2 - aminoethyl ) - benzothiazolone ]化合物

HN-(CH2)p-X-(CH2)q-Y.(CH2)r-Z

經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中，X和Y個別代表硫氧基[-S(0)n-]或氧基[_〇_] ; 0、1或2 ; p、q和r個別代表2或3 ; Z為可以鹵素、qrI、 N〇2,或NR2R3取代之苯基；或為一包含五或六含N、〇或5 -4 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 五 '發明説明（ A7 B7 =雜環；而R1、…和艮3個別代表氫基或烷基Ci 6。此化 s物為卢2·腎上腺素接受器之致效劑及度巴明DA〗·接受器文放劑，並指明用來治療可恢復的呼吸道阻塞疾病。我們發現-組新的苯并4味嗣類乙⑯’指明其用途做作為D A 2 -接受器致效劑及沒2 _腎上腺素接受器之致效劑。 t明大綱根據本發明之一觀點提供如式丨的化合物··

(CH2)p-S〇2-(CH2)q~〇-{CH2)r-X 其中 X代表视需要經烷基或商素取代的莕基； P、q及r個別代表2或3，及其藥學上可接受之鹽類；經濟部中央橾準局員工消費合作.杜印製本化合物具藥理活性。可同時表現D A 2 -接受器及卢2 -腎上腺素接受器興奮性。但僅能顯示少許或沒有α i _腎上腺素接受器興奮性。本化合物具有利的反應期及D a 2 / /5 2 比。 P在上式1中較佳為3。q較佳為2。r較佳為2。X較佳為未取代之莕基。 5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS >A4規格（21〇χ297公瘦） -6401411 A7 B7 五、發明説明（3 ) 當X為烷基-取代莕基時，取代物可選擇直鏈或支鏈c 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製烷基，如甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基異丁基、直鏈或支鏈戊基’或直鏈或支鏈己基。較佳的由素取代物為F、C1及Br。當烷基取代物為對掌性時可形成光學異構物並包含於本發明範圍。同時包含於本發明範圍的為式I化合物之互變異構物。式I化合物之藥學上可接受的鹽類包括由無機及有機酸衍生的酸附加鹽類，如鹽酸、氫溴酸、硫酸鹽磷酸路順丁晞二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸鹽、4•甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-經基苯甲酸鹽、4_氣苯甲酸鹽、苯績酸鹽、p_ 甲苯磺酸鹽、茶磺酸鹽 '甲烷磺酸鹽 '胺基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水揚酸鹽、乙酸鹽、二苯基乙酸鹽三苯基乙酸鹽、己二酸、反丁缔二酸、丁二酸鹽、乳酸鹽' 戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、經基4甲酸鹽’如“經基或3_輕基_2_ 奈甲酸鹽，或油酸鹽。本化合物與適當的驗基可形成鹽類。式I化合物可以鹽類形式取得，最好是藥學上可接受之鹽類。藥學上可接受的鹽類可在適合溶劑存在下以式(化合物與適當酸或鹼反應製備。本發明亦提供一種製備式!化合物的步驟，包括式"化合物之選擇性還原， -6- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) A4規格（21。97公着 ----Ί I ^----1^-- * . ' (請先閱讀背面之注意事項'^寫本頁) 订 A7 B7

五、發明説明（4

(CH2)f.i-S〇2-(CH2)q~〇-(CH2)riX 其中P、q、i·、及X與上述定義相同。適合的還原劑包括親電子還原劑，如乙硼烷及鋁烷（氫化鋁）' 或親核性還原劑，例如混合金屬氫化物，如鈉二（2 _ 甲氧基乙氧基）鋁氫化物。較佳的還原劑為乙硼烷。溶劑對反應環境應為惰性物質。質子惰性溶劑為較佳，如四氫呋喃、二乙基醚、或1，2-二甲氧基乙烷。此反應可實行之γ 度從約0 °C到約1 〇〇 °c ’較佳於回流溫度。式11化合物之製備可利用傳統方法耦合一式π丨胺類： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Η，Ν

III 線其一適當的式IV酸

.H00C-(CH2)p.1-S02-(CH2)q-0-(CH2)r-X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

IV 401411 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 或相當的酿氣化合物。例如，耦合可於二環己基碳化二亞胺存在之情況下’利用徐漢與黑斯法[美國化學協會誌， 1955 年 ’ 77 期，1067 頁（Sheehan & Hess,】Am chem

Soc.)]，或在1，1 ’ _羰基二咪唑存在之情況下’利用司帖伯於安族國際化學誌英文版[1962年，第i期，35〗頁（Staab，

Angew· Chem· Int· Ed· Engl·)]中所描述的方法；或使用溶於茗劑（如D M F )中的溴三吡咯啶辚六氟磷酸鹽。此步驟所需要的酸可由在甲醇水溶液中的氫氧化鋰水解對應的酯類獲得。酿氣化合物則可由酸與如甲笨中的二氣化乙醯或亞硫酿氣於室溫至回流溫度下之反應來製備。式111化合物可由已知的方法製備，如醫藥化學誌、（】，Med (：1^111.) 1987年，2_1期，1116頁所描述的方式。式I V化合物可以如同下列實例所敘述的方法製備，其易為習於製備式I V範圍化合物技藝者所接受。在上述的方法中的任何出現於最初反應物之官能基，如羥基或氨基，可能需要保護。適合的保護基及去除法有例如見述於由約翰.威利及桑斯公司之T W葛林及PGM 戊賜於1991年所發表的"有機合成中之保護基"（” pr〇tective

Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc.,)。起基可利用如芳香基甲基（如苯甲基、二苯甲基或三苯甲基、或四氫吡喃衍生物）來保護。適合的氨基保護基包括芳香基甲基類’如苯甲基、（R，S)-a -苯乙基、二苯甲基或三苯甲，基、及醯基如乙醯基、三氣乙醯基或三氟乙醯基。可 -8 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I n I I I n I n I I n 1· I I T n ϋ I I I [!良 - * - (請先閲讀背面之注意事項:寫本頁) 401411 A7 "" --1··· B7 五經濟部中央橾準局員工消费合作杜印製發明説明（6) (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 利用傳統的去保護法。芳香基甲基可以在金屬催化物如在活性炭中的銘存在下以氫解方式去除。四氫4喃衍生物可以在酸性情況下以水解方式裂解。醯基可以在如氫氧化鈉或碳酸卸之驗存在下以水解方式去除，或者如三氣乙醯基類則可在如鋅及醋酸存在下以還原方式去除。式II化合物之中間產物為新型，且依據本發明更進一步之觀點來提供。式I化合物及其鹽類為度巴明Da2_接受器致效劑。試驗化合物在牛腦下垂體膜之Da2_接受器結合位結合親和力可由個別地存在或不存在情況下的不可水解G τ p致效劑[D . R . 西伯雷、A.鼻迪林及I.克里斯，腦下腺前葉度巴明接受器、度巴明D-2接受器可互換高與低親和狀況示範、生物化學誌，1982，257(11)，6351-6361、（D.R. Sibley，A, DeLean and I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem.)]從 [3 H] - N - n - 丙基正阿扑嗎啡（[3H]-N-n-prppylnorapomorphine)與[3H] -司拍剖酮（[3H]-Spiperone) 之置換情形來測量。D A 2 -接受器活性也可如布朗及歐康納 (Brown and O’Connor)於英國藥理期刊（Br. j. Pharmacol.) 1 98 1年’ 7 3期，189頁中所述’以功能篩選法（分離兔耳動脈）顯示。本化合物亦為万2 -腎上腺素接受器之致效劑。其活性可以分離天竺鼠氣管顯示，如同G道高、D .哈普、 D.M.傑克森及 P,雷夫（I.G. Dougall、D. Harper、D.M. -9- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) AA規格（210X29*7公釐） A7 B7 401411 i、發明説明（7 )

Jackson、and P. Leff)於英國藥理期刊（Br. J. Pharmacol·，） 1991年、104期、1057頁中所述。在實例中所描述的分離兔耳動脈篩選法也可用來分析α 1 -接受器活性。反應期可依可曼（Coleman)等人於1989年發表於藥學方法遠（Journal of Pharmacological Methods)21 期、70-86 頁之” 新型與多用途超級融合系統"（"Novel and versatile superfusion system ··，其用途為使用分離天竺鼠氣管平滑肌 5平估某些痙攣及解瘦劑）中的方法分析。 .式I化合物及其鹽類之指定用途為治療呼吸道範圍疾病，包含的狀況如氣喘，包括支氣管性氣喘、過敏性氣喘、内因性氣喘（如夜晚氣喘及氣道過度反應）；及支氣管炎與其類似症狀[請見，如大英專利案2022078號案及英國藥理期刊（Br_ J. Pharmacol.，）1987 年，24期，4983 頁。] 式I化合物及其鹽類亦可用於治療青光眼及其它各種狀況’如發炎與過敏性皮膚病及癌症（如小細胞肺癌）及鬱血性心哀竭。在此所使用"治療"一詞包括了疾病症狀的預防及緩解。依據本發明進一步的觀點，提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽類之治療用途。更進一步’提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽類於製造治療呼吸道疾病（特別是用於治療氣喘或慢性支氣管炎）之藥物。本發明亦更進一步提供一治療呼吸道疾病的方法，包含 -10- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS > A4規格（210X297公爱） 111 _r I 11 i Μ 1111 訂— I I 11 線 - - . - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 401411 A7 _ _B7 五、發明説明（8 ) 給予具治療效用劑量之式I化合物，或其藥學上可接受的鹽類給罹患或疑為此類病況的病患。

依據本發明進一步的觀點提供了一種治療或預防音光眼的方法，包括給予具治療效用劑量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類給羅患或疑為此類病況的病患D 上述用途所需的劑量當然依其給藥方式及治療所需而不同。然而一般而言’每日給予式I化合物劑量由大約每公斤動物體重1微克到2 0毫克可獲得滿意的效果，較佳每日分成1 - 4次或以持續釋出的方式。人類每曰總劑量範圍為7 〇微克到1，400毫克’而適合給藥的單位劑型為2 〇微克到 1400毫克之化合物（預先與固態或液態藥理稀釋劑或載體混合）。式I化合物可單獨使用或以適當的藥理組合物劑型，以局部、外用或腸道外式給藥。例如》十量吸氣器（metered dose inhaler devices)可利用來施予本化合物’分散於適當的推進劑中，且可加入或不加入附加的賦形劑如乙醇、表面活性劑、潤滑劑及穩定劑。適s的推進劑包括碳氫化合物、氣氟經碳氫化合物及氫氟烷推進劑、或任何此類的推進劑混合物。特別適合的推進劑是P134a及P227，可單獨使用或與其他推進劑/或表面活性劑及/或其他賦形劑合併使用，如互相混合。噴霧液體懸浮液或，較佳為使用溶液，加入或不加入適當的酸鹼度及/或張力調整劑，製成單位劑量或多劑量配方。， _ -11 - 本紙張尺度鮮（CNS) n n —Ί 1· I · ^裝 J ~ n I I— - - - _ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 401411 - 401411 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（9 ) 乾粉末吸入器可利用來施予本化合物，可單獨使用或與其藥學上可接受的載體並用，後者的情況可當為微細分離粉末或序列性混合物。乾粉末吸入劑可製成單一劑量或多劑量配方，且可使用乾粉末或含乾粉末的膠囊。計量吸氣器、噴霧及乾粉末吸氣器已為人所熟知且市面上已提供各種此類裝置。含有主成分的錠劑及膠囊（如果需要可加衣膜）亦可含有，舉例來說，一種或多種稀釋劑、載劑、黏合劑、潤滑劑、安定劑及其他傳統成份。主成分之注射液亦可含，舉例來說，下列一或多種成份，如防腐劑、穩定劑、黏度調節劑、乳化劑、緩衝劑及其他傳統成份。依據本發明提供了一種藥理組合物，包括較佳為少於 80%且更佳為少於50%重量的式〖化合物，或其藥學上可接受的鹽類’預先與藥學上可接受的稀釋藥或載體的混合。以下以實例說明（但並非限制）本發明，其中的溫度為攝氏。實例1 1^-7 丨 2-[3-丄2-[上基1乙基1-1，3-苯并|3塞吐-2(31^)-嗣鹽酸睡 (a) 1-[2-(乙烯基氧）乙基]萘將新蒸餾之乙基乙烯醚（60毫升）、2_(丨_莕基）乙醇 (8.61克）及乙酸汞（0.4公克）之混合物在回流中加熱2〇，小時》以真空(水繁浦)除去揮發物並以球管蒸餾法蒸餾 -12· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 -- I I I 裝^ 訂線 - t - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 401411 at B7 五、發明説明（10) 殘餘物產生油狀的標題a )化合物（8 · 15公克），有少量的 2 - ( 1 -莕基）乙醇污染。於0.04毫米汞柱壓力時滞點為160 - 170。；質譜：gc/ms 198(M)，155(100)。 b) 丨2-丨2-(1-苯基）乙氧基1乙硫某1兩醢甲酯將步驟a)產物（8.15克）、3 -氫硫基丙酸甲酯（4.86公克）及2,2'-偶氮二（2-甲基丙酸腊）（〇·2公克）於50。加熱1 •小時’之後薄層色譜顯示殘留少許的出反應物。加入更多的2,2·-偶氮二（2 -甲基丙酸腈）（〇·ΐ5公克），將混合物於6 0。再加熱1小時。利用快速層析管柱（石油醚：醚，5 : 1當作沖提劑）純化粗反應混合物產生油狀的標題b )化合物（11.07公克）。質譜：gc/ms 318(M)，154(100); *H nmr (360 mHz, COC\3) δ ： 2.61(2H, t), 2.72 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.80 (2H, t), 7.40 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.06 (1H, d)。 c ) 3-丨2_『2-(1-苯基）乙氧基1乙績g备基1丙酸甲酉旨於1 0 °將歐可頌（OXONET M 18.4公克）之水（7 0毫升）溶液滴入一含步驟b)產物（3.18公克）之甲醇（70毫升）溶液中。於室溫下攪拌此懸浮液5小時。以水（2〇〇毫升）稀釋此反應混合物並以二氣甲烷（3 X 50毫升）抽取。以水及亞硫酸納（sodium sulphite )沖洗有機抽出物，乾 *燥並蒸發以產生標題c )化合物（3 · 3 9公克），不經純化， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I » -I— ^ I n I n . n - * . - (請先閱讀背面之注意事項^!^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ^Ull A7 _______ _____ 五、發明説明（11) 使用於下一步驟。質譜：gc/ms 350(M)，154(100); lU nmr (360 mHz, CDC13)5 ： 2.7〇 (2H. t). 3.06 (2H, t), 3.17 (2H; t)? 3.26 (2H, t), 3.71 (2H, s), 3.85 (4H, m), 7.40 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.06 (1H，d) ° d) j -..i 2 -丨2-(1-蕃基）乙氧基1乙確酿丙酸 •將含單水分子氩氧化鋰（2.02公克）之水（30毫升）溶液加入步驟c)產物（3.35公克）之甲醇（4〇毫升）懸浮液中。於室溫攪拌此混合物6小時，之後薄層色譜（酯，醚）顯示醋類已耗盡。大部份的甲醇以真空去除並以水（丨〇〇毫升）稀釋殘餘物。以乙醚沖洗此驗性溶液。然後以鹽酸酸化水層並以乙醚萃取。乙醚以水及鹽水沖洗後，乾燥（MgSCU)並以真空去除溶劑，產生標題d)化合物 (3.08公克）。利用快速層析管柱（氣仿：乙酸，9 : i當作沖提劑）進一步純化產生標題d)化合物，以己貌研製後，成為白色固體（0.687公克）。熔點 105 - 108° ； '質譜：gc/ms 336(M)，141(100);

H nmr (360 mHz, CDClj)^ · 2.73 (2H, t), 3.15-3 22 (4H m), 3.33-3.37 (2H, t), 3.79-3.86 (4H，m)，7.33-7.54 (4H, m)，7.72 (1H，d), 7.84 (1H，d)，8.00 (1H, d)。元素分析：實測值 C，60.90; H, 6.34; S，9.48% «理論值 C，60.70; H, 5.99; S，9.53% -14- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .--:----裝-------IT------0 f請先聞讀背面之注意事項、寫本頁} 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 411 A7 _β2__ '發明説明（12) e ) Ν-Γ2-(4-^基-2-戰代- 3H-1，3 -笨并p窠峻_7_基）乙基卜3 -丨2-丨2-(1-莕基）·乙氣基1乙磺醯基1丙醯胺於氮氣中將步驟d)產物（0.625克）溶於二甲基甲酿胺（1〇毫升）中。檀拌此溶液之同時加入1，1，_羰基二咪吨 (0.301公克）並於室溫攪拌混合物2小時◦加入7_(2_胺基乙基）-4 -經基-1,3 -苯并》塞峻（3H)-2-酮溴化氫酸鹽 1 (0.541公克），接著再加入三乙基胺（〇 259毫升）。授拌混合物過夜後’在真空中去除揮發物。將殘餘物加入乙酸乙酯，以稀釋鹽酸沖洗，再以鹽水沖洗。乾燥 (MgS〇4 )有機層並以真空去除溶劑以產生產生標題e )油狀化合物（1 · 3 0公克），不經進一步純化即可使用。質譜：FAB 529 (M+H)。 1 醫藥化學誌（J. Med_ Chem.), 1987, 30，1166。 f) 基_7-『2 -丨3_丨2-Γ2-(1-莕基）乙氧基1乙磺醢其 •座.棊Ί乙基1-1，3_笨并·»塞唑-2(~3Η)酮鹽酸鹽將甲棚烷-四氫呋喃（10JVI，於8.6毫升THF中）滴入攪拌過的步驟e)產物（〗·30公克）之無水四氫吱喃（1〇〇毫升）落液中。在惰性氣體中於加熱迴流下反應1小時。使用乙腈與0.1 %三氟乙酸作為沖提液的逆相高效液體層析儀顯不仍有大量的初反應物，因此再加入更多甲硼烷 (8.6毫升）將混合物再加熱迴流1小時。將反應冷卻並小〜加入甲醇（3.5毫升）^以真空去除溶劑並將殘餘物溶於甲醇（100毫升）中，再加入濃鹽酸（比重丨18，〇 75毫 •升）°於加熱迴流此溶液2 〇分鐘後以真空去除溶劑。利 -15- 本紙張尺--- ^---i------IT------^ - - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ^__________ 五 '發明説明（13) .用使用乙腈與〇· 1 %三氟乙酸作為沖提液的製備逆相高效液相層析儀純化殘餘物。最後，製備鹽酸鹽並從乙醇中再結晶’產生呈白色粉末（0.38公克）的標題e)化合物。熔點 174 - 176° ; 質譜：FAB 515 (M+H); !H nmr (360 mHz, D6-DMSO)<5 ： 2.00-2.08 (2H, m) 2.86-2.91 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.33 (2H, t), 3.38-3.40 (2H, m), 3.76-3.82 (4H, m), 6.80 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.42-7.58 (4H, m), 7.8〇 (iH, d), 7.92 (1H, d), 8.09 (1H, d), 9.22 (2H, brs), 1〇.2〇 (iH s)，1 1_82 (1H, s)。元素分析：實測值（：，56.16;艮5.98;队5.40;5,1177· Cl, 6.00; H2〇, 1.20% 理論值.含 0.28 莫爾水：C, 56.16; H，5.89; N, 5.04. S 11.52; Cl, 6_39; H20, 0.91%。 daj-接受器活性以布朗及歐康納於英國藥理期刊，i98i 年’ 7 3期，189頁中所述，以功能篩選法（分離兔耳動脈）顯 *J\ 。經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項^：寫本頁) 泠2_腎上腺素接受器之活性可以分離天竺鼠氣管顯示，如同I_G_道高、D.哈普、D.M_傑克森及P.雷夫於英國藥理期刊，199 1年、1 〇4期、1057頁中所述。以下所描述的分離兔耳動脈篩選法也可用來分析^ _ 受器活性： 1 -16- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2l〇x297公釐） A7 B7 4〇Uu 五、發明説明（14) 分離兔耳動脈以靜脈注射戊巴比妥鈉鹽（60毫克/公斤）致死NZW雄兔 (2.5 -3.0公斤）。除下耳朵暴露於接近中耳之動脈，並套上聚丙晞套管（外徑〇_75公釐）。移除後’清除動脈上黏附的結缔組織並製備成6個寬5公釐的環，維持環狀平滑肌平面。將組織裝上細鎢線鈎（半徑0.25公釐），浸於20毫升含有克列柏司（Krebs)溶液的器官浴中，溶液中包含下列组合物（mM) : NaCl 117.56 ; NaHC03 25.00 ; JCC1 5.36 ; 心^12?04 0.89;1\^5041.18;葡萄糖11.1〇及匚3(：12 2.55。可卡因（Cocaine，30 " Μ)及普羅攀諾歐（propan〇i〇1，1 v Μ )加入克列柏司溶液中以個別阻斷神經原攝取及点-接受器。同時並加入抗壞血酸鹽（ΙΟΟμΜ)以預防兒茶酚胺氧化。溶液維持在37 C並持續通入95%02 : 5%C〇2的氣體。將線鈎上端接到一個歐母德張力置換轉換器（〇rmed force displacement transducer)上，下端則連接於池中的固定支架上。張力之改變以先進布來安AB500平床記錄儀 (Advance Bryans AB500 flat-bed recorders)來記錄。實驗共同每一實驗之初，施予每一組織1 .〇公克的張力。在約6 〇分鐘的固定期間恢復張力2到3次，直到保持固定為止。在恢復張力的同時洗掉浴液。致效劑濃度-效果，E/[A]，以〇 5 10 g丨0增里累積致效劑來建立曲線。以相較於標準致效劑之最大反應的百分比來記錄反應（收縮）。 -17- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐) ---------:裝— -- (請先閲讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消费合作社印裳經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明说明（15) 致效劑定量採用脫羥基腎上腺素（phenylephrine )作為標準致效劑。首先建立脫羥基腎上腺素的E/[A]曲線。羥基腎上腺素再被洗出，並建立測試化合物之E /[ A ]曲線。以相較於脫羥基腎上腺素之最大反應的百分比來顯示產生致效劑之化合物的反應。試驗化合物曲線相對於脫羥基腎上腺素之漸進線值顯示出化合物之固有活性。（假設脫羥基腎上腺素之固有活性之為1 )。 P [A 5 〇 ]值為致效劑效力的測量法。即為產生一半最大反應時致效劑濃度之負對數。對固有活性明顯小於丨（如=<〇 8) 的化合物’利用分析比較法可計算出效力（丨）值及親和力 (PKA)值。此分析假設脫羥基腎上腺素在系統中之表現為全致效劑且因此可用來定義操作模式參數Em&n[參考雷夫等人之"利用直接與操作模式配合來估計致效劑親和力與劲力”一文，藥學方法誌，1989, 23, 225_237 (”Estimati〇n 〇f agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting·，J. Pharmacol. Methods.)]。這些參數即可利用來進行試驗化合物的比較分析。親和力以p K A (佔據一半接受器時致效劑濃度之負對數）表示。拮抗作用定量 _未顯*興奮作用^匕合物當作#抗劑來研究，以盡可能高濃度的化合物孵育組織並建構出脫氫基腎上腺素曲線之 E /[ A ]曲’.泉。這些曲線之右移程度相較於控制脫經基腎上腺素曲線可估計出測試化合物之親和力。這種親和力測量 ----------¾衣— -1 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂線 -18- 401411 五、發明説明（ie) 以P K A值（產生較控制E / [ A ]曲線2 _佟負對數）表示。 ° 移時括抗劑濃度之 α -媒介致效劑之確定採用普瑞柔新（praz〇sin)作為標準“ ^ 化合物顯示有興奮作用，那麼當達物曲線漸近線時，加人普瑞柔新（1 _)看反應是否反轉。如] —«1結抗劑將試驗化合物反應反轉的話就表示此拮抗劑為 α 1所媒介。 -1 - m I u HI 1«-- I -- (諳先閲讀背面之注意事項霧寫本頁) 訂------線經濟部中央標率局員工消费合作社印製 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

广_ .、- *^ 修正補充本妙年

(CH2)p-s〇2-(CH2) -〇-(CH2)-X 2. 其中 X代表莕基； p為3 ; q為2 ;及 r為1 及其樂學上可垃典，工J接文〈鹽類。種製備如申請專利範園第1項式I化合物的方法，包含將弋I化s物於溫度範圍自0至100 °C下，且於還原劑存在下進行選擇性還原，〇(CH2Vi-S〇2-(CH2)q-〇-(CH2)r-X HN' *--^--.裝-------^訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印11 -S

)=〇 'NOH η 其中Ρ、q、r、及χ與上述定義相同，且還原劑係盪自乙爛燒，、氫化銘或鈉二（2 -甲氧基乙氧基）鋁氫化物。 -20- 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X2?»7公釐）六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

广_ .、- *^ 修正補充本妙年

(CH2)p-s〇2-(CH2) -〇-(CH2)-X 2. 其中 X代表莕基； p為3 ; q為2 ;及 r為1 及其樂學上可垃典，工J接文〈鹽類。種製備如申請專利範園第1項式I化合物的方法，包含將弋I化s物於溫度範圍自0至100 °C下，且於還原劑存在下進行選擇性還原，〇(CH2Vi-S〇2-(CH2)q-〇-(CH2)r-X HN' *--^--.裝-------^訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印11 -S

)=〇 'NOH η 其中Ρ、q、r、及χ與上述定義相同，且還原劑係盪自乙爛燒，、氫化銘或鈉二（2 -甲氧基乙氧基）鋁氫化物。 -20- 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X2?»7公釐） A8 B8 C8 D8

申請專利範圍 3. —種式11化合物 ‘-SOHCHA-CHCHA-X 其中p、q、r、及X係如申請專利範圍第1項所定義者。 4. 一種治療阻塞性呼吸道疾病的醫藥組合物，其包含治療效用劑量如申請專利範圍第1項之式I化合物，或其藥學上可接受的鹽類，與藥學上可接受之稀釋劑或載劑混合。 5 .根據申請專利範圍第4項之組合物，其中可治療之疾病為氣喘或慢性支氣管炎。 ^ ^ Ί | ;訂泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -21 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）