JPH04187666A - シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体及び酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体
に関し、さらに詳しくは、蛋白分解酵素阻害活性を持つ
シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学
的に許容し得る塩、およびそれを有効成分とする抗潰瘍
剤なととして有用な酵素阻害剤に関する。

〔従来の技術〕

生体内には数多（の種類の酵素か存在しており、様々な
疾患との関連か知られてし・る。例えは、プラスミン、
トリプシン、カリクレイン等の蛋白分解酵素も例外では
な・（、何らかの理由によって異常に活性化されると、
種々の疾患を誘発することか知られている。例えは、血
液中にプラスミンが多量に存在すると出血性疾患を生ず
る。また、プラスミンは胃潰瘍の発生あるいは進行に関
与することか知られている〔日本消化器病学会大会講演
要旨集１９８８．　　Ｐ２Ｏ９４，Ｊａｐａｎ、　Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５０゜７２　（１９８９）　：
］。従って、これらの蛋白分解酵素を阻害する活性を有
する物質は様々の疾患の治療薬として有用であり、従来
よりその開発が検討されてきた。例えば、抗プラスミン
剤は、止血剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤として有用であり、
抗トリプシン剤はスイ炎治療剤として、抗カリクレイン
剤は抗潰瘍剤などとして有用である。

本発明に比較的構造の近い物質としては、４−アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸アミドが知られている。

（特開平２−２５４１７号）４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸アミドは抗プラスミン活性を有してい
るが、その抗潰瘍活性は決して十分なものではなかった
。

又、抗潰瘍剤として数多くの薬剤が知られ、かつ販売さ
れている。例えば、防御型抗潰瘍剤の塩酸セトラキサー
トや強力な胃酸分泌抑制作用を持つヒスタミンＨ２受容
体拮抗薬であるシメチジンが代表例としてあげられる。

塩酸セトラキサートの抗潰瘍活性は、特に慢性潰瘍に対
して必ずしも満足するものではないたため、主にシメチ
ジンなどの胃酸分泌抑制剤との併用療法が必要となる。

また、シメチジンは、強力な胃酸分泌抑制作用を有して
おり、潰瘍の治癒率も上昇したが、抗男性ホルモン作用
、無顆粒球症等の副作用が知られ、さらに潰瘍の再発、
慢性化、抵抗性潰瘍の発生といった問題がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明はかかる従来技術の問題点を解決して、蛋白質分
解酵素阻害活性、特にカリクレイン阻害活性を付与した
物質、およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤等の医薬品
として有用な酵素阻害剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、新規のシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体
が優れた蛋白分解酵素阻害活性、特に抗カリクレイン活
性を有し、さらに強力な抗潰瘍活性を有することを見出
し本発明を完成するに至った。即ち、本発明は一般式（
Ｔ）（以下余白） （式中Ｒ１，Ｒ２はＨ，ＮＨ＝ＣＣＮＨ２）基、あるい
は置換基を有してもよい炭素数１から５のアルキル基、
アリール基、アラルキル基を表し、Ｒ１とＲ２は同一ま
たは異なってもよい。ただし、Ｒ１およびＲ２が同時に
Ｈにはならない。）で示されるシクロヘキサンカルボン
酸アミド誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を有効
成分とする抗潰瘍剤等として有効な酵素阻害剤を提供せ
んとするものである。

上記薬学的に許容し得る塩基性基部分の塩として、例え
ば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩などの無機酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸塩を挙げることができ、また、酸性基部分
の塩としては、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カ
リウム等の無機塩や、トリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩を挙げることができる。

−船底（Ｉ）で示される新規アミド誘導体には、シス−
トランス異性体が含まれるが、トランス体が特に好まし
い。−船蔵Ｎ）におけるＲ’およびＲ２としては、水素
原子、ＮＨ＝Ｃ（ＮＨ２）基の他に、例えばメチル基、
エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などのような
炭素数１から５までのアルキル基、例えばフェニル基、
ナフチル基、トルイル基などのようなアリール基、例え
ばベンジル基、フェニルエチル基、ｐ−メチルヘンシル
基などのようなアルキル部分の炭素数が１から５までの
アラルキル基などが挙げられる。この場合アルキル基、
アリール基、アラルキル基は官能基を有してもよ（、官
能基としては、−２換から三置換までの、例えば、フッ
素基、塩素基、臭素基などのようなハロゲン基、例えば
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのよう
な炭素数１から５までのアルコキシ基、例えばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基などのようなアルキル部分の炭素数が１か
ら５までのアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
アミノ基、ニド四基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ
アミノカルボニル基などが挙げられる。

一般式（Ｉ）の本発明化合物は、次式（ＩＩ）で示され
るアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミドに、例
えば、次式（Ｉ［［） ％式％（［） （式中Ｒ１は前述と同意味を表し、Ｈａｌはハロゲン原
子を表す。）で示される化合物を反応させるか、さらに
所望であるならば、削代（ＩＩＩ）によるアルキル化反
応の後、次式（ＴＶ） Ｒ２−Ｈａｆ　　　　　　　　　（ＴＶ）（式中Ｒ２は
前述と同意味を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物をさらにアルキル化反応させることに
よって製造することができる。Ｒ’およびＲ２で示され
るハロゲン化物の使用量は、アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸アミドに対して、１当量〜５当量特に好ま
しくは、１当量〜２当量である。

この場合、反応の選択性、収率の向上のために、求核性
のない２級あるいは３級塩基、例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルアミン、ピリジンなとの有機塩基の存
在下に行うのか望ましく、有機塩基の使用量は、アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミドに対して、１当
量〜１０当量特に好ましくは、１当量〜３当量である。

反応は、不活性な溶媒の存在下に実施されるか、好まし
くは、メタノール、エタノールなとのアルコール系溶媒
、ＴＨＦ、１．４−ジオキサンなとのエーテル系溶媒か
望ましい。反応温度は、例えは−５０°Ｃ〜１５０°Ｃ
１好ましくは、０°Ｃ〜８０°Ｃて行われる。

また、前代（Ｉ）において、Ｒ１がＮＨ＝Ｃ（ＮＨ２）
基であるグアニジノ化合物を製造する場合は、前代（Ｉ
Ｉ）で示されるアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
アミドに、一般的に用いうるグアニジノ化剤を反応させ
製造することか可能であるが、好ましくは、反応の選択
性、試薬入手の容易性から、２−メチル−２−チオプソ
イド尿素を用いることが望ましい。グアニジノ化剤の使
用量は、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド
に対して、１当量〜５当量特に好ましくは、１当量〜２
当量である。反応は、不活性な溶媒の存在下に実施され
るが、好ましくは、水、メタノール、エタノールなどが
望ましい。反応温度は、例えば０°Ｃ〜１００°Ｃ１好
ましくは、１０°ｃ〜３０°Ｃで行われる。

また、前代（１）において、Ｒ’およびＲ２の７）Ｌｉ
＋ル基、アリール基、あるいはアラルキル基に置換して
いる官能基は、それ自体公知の反応、例えば加水分解、
アミノ化、ヒドロキシアミノ化、還元などの反応を用い
て、官能基変換をすることも可能である。

この場合、削代（１）において、Ｒ１およびＲ２のいず
れかが水素である二級アミン化合物の官能基変換におい
て、所望であるならば、一般的にアミノ基Ｃ二用いられ
る保護基、好ましくはｔ−プトキシカルボニル基、ヘン
シロキシカルボニル基などを用いてアミノ基を保護した
後に、官能基変換し、さらに脱保護にすることによって
、本発明の化合物をいっそう好適に、製造することも可
能である。保護基の導入、脱保護は、通常用いられる方
法、例えば導入は塩基の存在下、アルコキシ酸ハロリド
による方法、脱離は還元による方法、酸分解による方法
などによっておこなうことができる。

加水分解を用いる官能基変換としては、例えば削代（１
）において、アルキル基、アリール基、アラルキル基に
置換したアルコキシカルボニル基を、酸またはアルカリ
の存在下、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムを用いて、ヒドロキシカルボニル基に変換することが
可能である。

この場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの使用量
は、アルコキシカルボニル化合物に対して、１当量〜５
当量特に好ましくは、１当量〜２当量である。反応は、
不活性な溶媒の存在下実施されるが、好ましくは、水、
メタノール、エタノールなどが望ましい。反応温度は、
例えば０°Ｃ〜１００°Ｃ１好ましくは、１０°Ｃ〜３
０°Ｃで行われる。

ヒドロキシアミノ化を用いる官能基変換としては、例え
ば削代（１）において、アルキル基、了り−ル基、アラ
ルキル基に置換したアルコキシカルボニル基に、ヒドロ
キシアミンを用いて、ヒドロキシアミノカルボニル基に
変換することが可能である。この場合、前代（１）にお
いて、Ｒ１およびＲ２のいずれかが水素である二級アミ
ン化合物の場合は、副反応の抑制のために、−船釣にア
ミン基に用いられる保護基、好ましくは、ｔ−ブトキシ
カルボニル基を用いて変換反応を行うことが望ましい。

ヒドロキシアミンの使用量は、アルコキシカルボニル化
合物に対して、１当量〜５当量特に好ましくは、１当量
〜３当量である。反応は、不活性な溶媒の存在下実施さ
れるが、好ましくは、水、メタノール、エタノニルなど
のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、１．４−ジオキサンなど
のエーテル系溶媒が望ましい。反応温度は、例えばＯ°
Ｃ〜　１００°Ｃ１好ましくは、１０°Ｃ〜３０°Ｃで
行われる。

本発明の化合物の単離精製は、たとえば再結晶、クロマ
トグラフィーなどの公知の技術によって容易に行うこと
ができる。

（実施例） 以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。

実施例１ ｐ　、　ム　２とい゛　の人 ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド
３．１２　ｇ　　（２０ｍｍｏｊ２）及びトリエチルア
ミン２．０２　ｇ　　（２０ｍｍｏｆｆｉ）をメタノー
ル１００ｄに溶解し、これにベンジルプロミド３．４２
　ｇ（２０ｍｍｏｆ）のメタノール溶液２０１Ｉｌを室
温にて、１時間で滴下し、さらに３時間攪拌した。反応
終了後、メタノールを溜去し、残留物をクロロホルムに
溶解させた後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を溜去し白色結晶を得た。こ
の結晶をクロロホルム／メタノール””　９５　／　５
　（Ｖｏｌ／Ｖｏｌ）を用いて、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分取することにより、ｔ−４−Ｎ−ベ
ンジル−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド
１．９２　ｇ及びｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジベンジル−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミド１．７２　ｇを
得た。

ｔ−４−Ｎ−ベンジル−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸アミドをエタノールに溶解させた後、濃塩酸で
酸性にし、白色結晶を析出させた。

これを炉別、乾燥することによってｔ−４−Ｎ−ヘンシ
ル−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・塩
酸塩２．０９　ｇ　　（７，４ｍｍｏｌ）を収率３７．
０％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３９０．３２００．２９３０．
２８００．１６５０．１６３５．１４６０．１４４０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３
．０（ｍ、１２Ｂ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、６．１７
−７．８３（ｍ、７１（）　、９．５０（ｂ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジベンジル−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸アミドも同様に塩酸処理をすることによ
り、ｔ−４−Ｎ、　Ｎジヘンジルーアミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩１．８３　ｇ　（４
，９ｍｍｏｌ）を収率２５．０％で得た。

Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３５０．３１９０．２９３０．
１６６０．１６１０．１４６０．１４２０　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３．０（ｍ、
１２）１）４．４２（ｂ、２Ｈ）、６．５０−８．１７
（ｍ、　１２Ｈ）、１０．８３（ｂ、　ＬＨ）。

実施例２ ミド　びｔ−４−ＮＮ−ジー　４−メトキシカルボニル
ヘンシル　−アミノメチルシクロヘキサンカルボン　ア
ミドの人 ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド
３．１２　ｇ　　（２０ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン
２．０２　ｇ　　（２０ｍｍｏｆ）をメタノール５０ｄ
に熔解し、これにｐ−（ブロモメチル）安息香酸メチル
４．６０　ｇ　　（２０ｍｍｏｆｆ）のメタノール溶液
５０１１！１！を室温にて、０．５時間で滴下し、さら
に３時間攪拌した。反応終了後、メタノールを溜去し、
残留物をクロロホルムに溶解させた後、水テ洗浄した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を溜去し
白色結晶を得た。この結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分取することにより、ｔ、−４−Ｎ−（４
−メトキシカルボニルベンジル）−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸アミド３．１　ｇ　（１０，２ｍｍ
ｏｌ２　）を収率５１．０％並びにｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジ
ー（４−メトキシカルボニルベンジル）−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミド１．６　ｇ　（３，５
ｍｍｏ　ｒ！　）を収率１７．５％で得た。

ｔ−４−Ｎ−（４−メトキシカルボニルヘンシル）−ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３７０．３１９０．２９４０
．１７２０．１６６０．１６３０．１４３５．１２８０
　　ｃｔｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３
−３．０（ｍ、１３Ｈ）３、８０　（ｓ　、　２Ｈ）、
３．８７　（ｓ　、　３Ｈ）、５．７７　（ｂ、　２Ｈ
）、７．３４（ｄ。

２Ｈ）　、７．９５（ｄ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジー（４−メトキシカルボニルベンジ
ル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４４０．３２２０．２９４０
．１７２５．１６６５．１６１５．１４４０．１２８０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−
２．６（ｍ、　１２Ｈ）、３、５３　（ｓ　、　４Ｈ）
、３．８８（ｓ、６Ｈ）、５．６３　（ｂ、　２Ｈ）、
７．３７（ｄ、４Ｈ）、７．９７（ｄ、４Ｈ）。

ρイリ欠 （化合物３） ｔ−４−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド３．０４　
ｇ　　（１０ｍｍｏｆ　）をメタノール５０ｄに熔解し
、これにＩＮ−水酸化ナトリウム１０！ｎ１（１０＋ｕ
＋ｏｊ２）を加え、室温にて２４時間攪拌シ′た。反応
終了後、メタノールを溜去し、残留物を水に溶解し、イ
オン交換樹脂（三菱化成、アンパライト−２００）に吸
着させた後、ＩＮ−アンモニア水を用いて遊離をおこな
い、ｔ−４−Ｎ−（４−ヒドロキシカルボニルベンジル
）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・ア
ンモニウム塩３．０　ｇ　（９，７７ｍｍｏｆｆ　）を
収率９７．７％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３４２０．３２１０．２９５０．
１６８０．１６３５．１５２５．１３９５．１３８５　
　Ｃ１−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３
．０（ｍ、１２）１）、４、００　（ｓ　、　２１（）
、６．２５−８．２０（ｏ＋、　ｌ０Ｈ）。

４とい°　の人 ｔ−４−Ｎ、　　Ｎ−ジー（４−メトキシカルボニルベ
ンジル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミ
ド２．１６　ｇ　　（４，７８ｍ＋ｅｏβ）をメタノー
ル５Ｃｌｄに溶解し、これにＩＮ−水酸化ナトリウム９
．５６　ｔｕｆｔ　（９，５６＋ｎｍｏｉ）を加え、室
温にて２４時間攪拌した。反応終了後、メタノールを溜
去し、残留物を水に溶解し、イオン交換樹脂（三菱化成
、アンハライド〜２００）に吸着させた後、ＩＮ−アン
モニア水を用いて遊離をおこない、ｔ−４−Ｎ。

Ｎ−ジー（４−ヒドロキシカルボニルベンジル）−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・ジアンモニ
ウム塩１．４５　ｇ　（３，１７ｍｍｏｆ）を収率６６
．３％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４３０．３２００．２９５０
．１７００．１６７０．１６１０．１５４５．１３９５
．１３２０．１２８５Ｃ１−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ：　０．３−３．０（ｍ、
　１２８）、４．１０（ｓ、４Ｈ）、６．２０−８．３
０（ｍ、　１８Ｈ）。

実施例３ メチルシクロヘキサンカルボン　アミドのムｔ−４−Ｎ
−（４−メトキシカルボニルベンジル）−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミド″１．９０　ｇ　（６
，２５ｗｍｏｆ　）をＴＨＦ　４０戚に溶解し、これに
２　　　（ｊｅｒｔ、−ブトキシカルボニルチオ）−４
，６−シメチルピリミジン１．５０　ｇ　（６，２５ｍ
ｍｏｆ）のＴＨＦｉ液１０Ｉｄを室温にて、１時間で滴
下し、さらに６０°Ｃにて７時間攪拌した。反応終了後
、ＴＨＦを溜去し、残留物をクロロホルムに熔解させた
後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を溜去し白色結晶を得た。この結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔ−４−Ｎ−
（４−メトキシカルボニルベンジル）　　Ｎ　　（ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸アミド２．３６　ｇ　（５，８４＋＋ｍ
ｏｊりを収率９３．４％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３９０．３２７０．３２００
．２９６０．２８３０．１８００．１６８０．１６５５
．１６１５．１５８０．１５１０．１４１０．１３２０
．１１８−５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　
０．３−３．５（ｍ、２１Ｈ）、３、８３　（ｓ　、　
３Ｂ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６．０７　（ｂ、　２
Ｈ）、７．２０（ｄ。

２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ−４−ヒドロキシアミノカルボニ企底 ヒドロキシアミン塩酸塩０．８１　ｇ　　（１１，６ｍ
１Ｉｌｏｆ）をメタノール５紙に熔解し、これに水酸化
カリウム１．０７　ｇ　（１９，１４ｍｍｏｆ　）のメ
タノール５Ｉ１１ｆ４液を加え析出した結晶をが別した
。この炉液にｔ−４−Ｎ−（４−メトキシカルボニルヘ
ンシル）−Ｎ　−（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）
−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド２．３
４ｇ　（５，８０ｍｍｏ　ｌ　）のメタノール溶液１０
ｄを窒素雰囲気下で加え、更に室温にて２４時間攪拌し
た。反応終了後、メタノールを溜去し、残留物に水を加
え、塩酸で中和して結晶を析出させた。これを炉集し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔ−４
−Ｎ−（４−ヒドロキシアミノカルボニルベンジル）　
　Ｎ　　（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミド１．７５　ｇ　
（４，３２ｍｍｏｌ　）を収率７４．５％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３８０．３２６０．３１９０．
２９６０．２８２０．１７９０．１６８０．１６５０．
１６１０．１５８０．１５０５．１４１０．１３２５．
１１８０、Ｃ１’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．
３−３．５（＋ｎ、２１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、
６．５７（ｓ、　ＬＨ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、７．
２３（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、８．２３（
ｓ、　ＩＨ）、８．６３−１１．００（ｂ、　１）１）
。

塩化第二鉄呈色反応；陽性 ■立爪 ｔ−４−Ｎ−（４−ヒドロキシアミノカルボニルヘンシ
ル）　　Ｎ　　（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド１．４２
　ｇ　（３，５０ｓ＋ｍｏｆ　）をメタノール１５威に
溶解し、これに３Ｎ−塩酸（４５ｍｍｏｆ）を加え、室
温にて４時間攪拌した後、エーテルを添加し結晶を析出
させた。この結晶を炉別し、水−アセトンから再結晶す
ることにより、ｔ−４−Ｎ−（４−ヒドロキシアミノカ
ルボニルベンジル）−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸アミド・塩酸塩０．３４　ｇ　　（１，００ｍｍ
ｏｆ　）を収率２８．６％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３８０．３２６０．３１８０．
２９６０．２８１０．１６７５．１６５０．１６１０．
１５７５．１５４０．１５０５．１４７０．１４４０．
１４１０．１３２０、Ｃｆｆ１−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−２．５（■、
　１２８）、３．４３（ｓ、２Ｂ）、５．４７（ｓ、　
１８）、５．９３（ｓ、ＩＨ）、６．１３−６．８７（
ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、８．６７−１０．
００（ｂ、２Ｂ）。

塩化第二鉄呈色反応；陽性 実施例４ ｔ−４−Ｎ−４−メチルベンジル　−アミノメチルシク
ロヘキサンカルポン　アミド・人　７とい゛　のム （化合物６） 実施例１と同様な方法を用いて、ｔ−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミドとｐ−メチルベンジル
プロミドをトリエチルアミン存在下反応させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分取し、さらに、各々を
塩酸塩化することによって、ｔ−４−Ｎ−（４−メチル
ベンジル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ア
ミド・塩酸塩を収率５．５％、並びに、ｔ−４−Ｎ、Ｎ
−ジー（４−メチルベンジル）−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸アミド・塩酸塩を収率２３．０％で得
た。

ｔ−４−Ｎ−（４−メチルベンジル）−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）　：　３３７０．３１８０．２９２０．２７９０．１
６４０．１６２０．１４３０．１４１０Ｃ１−’ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３．０（−、１５Ｈ
）、４．００（ｓ、２Ｈ）、６．２３−７．７７（ｍ、
６Ｈ）　、９．３３（ｂ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジー（４−メチルベンジル）−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．３２００．２９２０
．１６６０．１６２０．１５１０．１４４５．１４２０
　　（１１１−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：　０
．３−３．０（ｏ＋、　１８Ｈ）、４．３２（ｂ、４Ｈ
）、６．５６−８．１１（ｆｆｉ、ｌ０Ｈ）、１０．８
３　（ｂ、　ＩＩ（）。

実施例５ ジー　４−クロロベンジル　−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン　アミド・　　　　ｐ　、ム　９いと゛　
の人 （化合物８） 実施例１と同様な方法を用いて、ｔ−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミドとＰ−クロロベンジル
プロミドをトリエチルアミン存在下反応させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分取し、さらに、各々を
塩酸塩化することによって、ｔ−４−Ｎ−（４−クロロ
ベンジル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ア
ミド・塩酸塩を収率１８．０％、並びに、ｔ−４−Ｎ、
Ｎ−’；−（４−クロロベンジル）−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩を収率２３．５％
で得た。

ｔ−４−Ｎ−（４−クロロヘンシル）−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）　：３４００．３２００．２９５０．２８工０、工６
５０．１６３０．１４４０．１４２０ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＤＭＳＣ）−ｄ６）δ：　０．３−３．０（Ｒ１，１２
Ｈ）、４、１０　（ｓ　、　２Ｈ）、６．２５−７．９
０（ｍ、６Ｂ）　、９．４０（ｂ、２Ｂ）、ｔ−４−Ｎ
、Ｎ−ジー（４−クロロベンジル）−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３５０．３１８０．２９３０．
１６５０．１６００．１４９５．１４５０．１４２０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３
−０（＋ｎ、１２Ｈ）、４．３７　（ｓ、　４Ｈ）、６
．５０　（ｂ、　３Ｈ）、７．３８（ｄ、４Ｈ）、７．
７８（ｄ、４Ｈ）。

実施例６ ヒム　１１とい”　の人 （化合物１０） 実施例１と同様な方法を用いて、ｔ−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミドと０−クロロベンジル
プロミドをトリエチルアミン存在下反応させ、シリカゲ
ルカラムクロマトクラフィーで分取し、さらに、各々を
塩酸塩化することによって、ｔ−４−Ｎ−（２−クロロ
ベンジル）〜アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ア
ミド・塩酸塩を収率１４．０％、並びに、ｔ−４−Ｎ、
Ｎ−ジー（２−クロロベンジル）−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩を収率２９．０％で
得た。

ｔ−４−Ｎ−（２−クロロベンジル）−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）　：３４００．３２００．２９３０．２７３０．１６
５０．１６２０．１４４０．１４２０ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　：　０．３−３．０（ｍ、　
１２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、６．２７−８．１０
（ｍ、６）１）　　、９．５５（ｂ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジー（２−クロロベンジル）−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３９０．３２１０．２９４０
．１６５５．１４８０．１４５０ＣＩ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３．０（ｍ、
１２Ｈ）、４．５４（ｓ、４８）、６．６０−８．４４
　（ＤＩ、　ｌ０Ｈ）、１０．８０（ｂ、　ｌ１ｌ）。

実施例７ （以下余白） （化合物１２） 実施例１と同様な方法を用いて、ｔ−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミドとＰ−ニトロベンジル
プロミドをトリエチルアミン存在下反応させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分取し、さらに、各々を
塩酸塩化することによって、ｔ−４−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ア
ミド・塩酸塩を収率３４．０％、並びに、ｊ−４−Ｎ、
Ｎ−ジー（４−ニトロベンジル）−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩査収率１３．５％で
得た。

ｔ−４−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂ
ｒ）　：　３４２０．３２００．２９２０．２７８０．
１６５５．１６１５．１５４５．１４５０．１４２０．
１３６０．１３２０．１２６０　　ａｍ−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：　０．３−３．０（ｍ
、　１２Ｈ）、４、１５（ｓ、　２Ｈ）、６．１８−７
．９５（ｍ、６Ｈ）　、９．５２（ｂ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジー（４−ニトロベンジル）−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩 Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３８０．３１８０．２９３０
．１６６０．１６１０．１５２０．１４５０．１４２０
．１３５０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０
．３−３．０（ｍ、　１２Ｈ）、４、４１（ｓ、　４Ｈ
）、６．５６（ｂ、　３Ｈ）、７．４３（ｄ、　４Ｈ）
、７．８３（ｄ、　４Ｈ）。

実施例８ （化合物１４） 実施例１と同様な方法を用いて、ｔ−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミドとｐ　−フルオロベン
ジルプロミドをトリエチルアミン存在下反応させ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分取し、さらに、各
々を塩酸塩化することによって、ｔ−４−Ｎ−（４−フ
ルオロベンジル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸アミド・塩酸塩を収率１５．１％、並びにｔ−４−
Ｎ、　Ｎ−ジー（４−フルオロベンジル）−アミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩を収率２５
．０％で得た。

ｔ−４−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ
ｒ）　：　３３６０．３１８０．２９３０．２８５０．
１６６０．１６２０．１５１０．１４４５．１４２０．
１２３０ｃｍ　−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　　δ：　０．３−３．０
（ｍ、　１２Ｈ）、４、２０（ｓ、　２Ｈ）、６．２１
−８．１０（ｍ、６Ｈ）　、９．５６（ｂ、２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−シー（４−フルオロベンジル）−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド・塩酸塩 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　３４００．３１９０．２９４
０．２９１０．２８５０．１６４５．１６００．１５０
５．１４５０．１４１０．１２２０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．３−３．０（ｍ、
　１２Ｈ）、４、５４（ｓ、　４Ｈ）、６．５６−８．
４０（ｍ、　ｌ０Ｈ）、１０．７０（ｂ、　ＩＨ）。

実施例９ の合成 ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド
０．８９　ｇ　（４，６ｍｍｏｆ）及び２−メチル−２
−チオプソイド尿素・１／２硫酸塩０．７８　ｇ　（５
，６ｍｍｏ　１　）を２８％アンモニア水５ｙｄに溶解
し、室温にて８時間攪拌した。反応終了後、ＩＮ−水酸
化ナトリウムを加え、この液をクロロホルムで洗浄した
後、濃縮し、エタノールで脱塩して、１−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミドを得た。これ
をエタノールに溶解させた後、濃塩酸で、酸性にし、白
色結晶を析出させた。これをＦ別、乾燥することによっ
てｔ−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
アミド・塩酸塩０．２７　ｇ　　（１，１５＋ｏｎ＋ｏ
ｆ）を収率２５．０％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４００．３３００．３１６０
．２９５０．１６６０．１４５５．１４１０．１３７０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：　０．３０−
３．４７（ｍ、　１２Ｈ）、６．１８−８．１８（ｍ、
　７Ｈ）。

実施例１０ ｔ−４−Ｎ−２−エトキシカルボニルエチル−アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸アミドＥｔＯＯＣＣＨ２
ＣＨ２ＮＨＣＨ２÷Ｃ０Ｎ）１２実施例１と同様な方法
を用いて、ｔ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸アミドと３−ブロモプロピオン酸エチルをエタノー
ル中、トリエチルアミン存在下に反応させ、シリカケル
カラムクロマトグラフィーで分取することによって、ｔ
−４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸アミドを収率１８，０
％、並びにｔ−４−Ｎ、Ｎ−シー（２−エトキンカルボ
ニルエチル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
アミドを収率１３０％て得た。

ｔ−４−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミドＩＲ（ＮａＣ
１）　　：３３５０．３１８０．２９３０．１７４０．
１６６０．１６３０．１４３０．１１８０Ｃｍ　−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．５−３．１（ｍ、　１
６Ｈ）、１、０７（ｔ、　３Ｈ）、４．１３（４，２Ｈ
）、６．１３（ｂ、　２Ｈ）。

ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジー（２−エトキシカルボニルエチル
）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミド ＩＲ（ＮａＣｌ）　　：３３３５．３１８０．２９２０
．１７３０．１６６０．１４４５．１１８０、ａｍ　−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．５−３．１（ｍ、　
２０Ｈ）、１、２３（ｔ、　６Ｈ）、４．０６（ｑ、　
４Ｈ）、５．９７（ｂ、　２Ｈ）。

実施例１１ （ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣＨ２←ＣＯＮＨ２・２
ＮＨｓｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジー（２−エトキシカルボニル
エチル）−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸アミ
ドを実施例２の加水分解工程と同様な処理を行い、イオ
ン交換樹脂で精製することにより、ｔ〜４−Ｎ、Ｎ−ジ
ー（２−ヒドロキシカルボニルエチル）−アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸アミド・ジアンモニウム塩を
収率９８．６％で得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：３３１０．３２００．２９５０．
１６６０．１６００．１４００．１１９０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．５０−３．２０（
ｍ、２０Ｈ）、５．７７（ｓ、８Ｈ）、６．５３（ｂ、
　１８）、７．１０（ｂ、　１）１）。

実施例１２〔錠剤の製剤例〕 ｔ−４−Ｎ、Ｎ−ジヘンジルアミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸アミド・塩酸塩−−−−−−−１ｏ　ｏ■
軽質無水ケイ酸　　　　　−−−一−−−−−−−−−
−−−−−−−・−−−−−−１００■結晶セルロース
　　　　　−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−
５０■力ルボキシメチルセルロース カルシウムー−−一一−−−−−・−−−−一一一−−
・−−−２５■タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　
　　−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−・−−
−４■乳　　　　糖　　　　　　　　　−〜−−−・−
−−−−−−一−−−−−・−・−６９■ステアリン酸
マグネシウムーーー−−−−−・−−−−−−−−−−
−２■常法に従って、上記各成分を混和し顆粒状とし、
圧縮成型して１錠３５０■の錠剤を製造した。

このような方法を用いて、本発明の種々の化合物を錠剤
にすることができる。

表１に本発明の化合物の代表例を挙げる。

表　　　１ 実施例１３〔酵素阻害活性〕 酵素阻害活性測定法は下記の通りである。

１）抗プラスミン活性の測定 阻害剤として本発明の化合物を０．０５Ｍ　トＩＪス塩
酸緩衝液（ｐＨ７，５）に溶解し全体を０．４ｄとし、
ここへ基質である１、１５　ｍＨのＳ−２２５１溶液を
０．１ｍ加え、３７°Ｃの恒温槽中で５分間インキュベ
ーションし、ヒトプラスミン溶液０．１ｙｄを添加し、
３７°Ｃで１０分間反応させる。２％クエン酸溶液２ｄ
を加えて反応を停止したのち、生成したパラニトロアニ
リンの吸光度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤無しの時の
５０％の吸光度を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０として求
めた。

２）抗カリクレイン活性の測定 阻害剤として本発明の化合物を０．０５Ｍ　）リス塩酸
緩衝液（ｐＨ７，５）に溶解し、全体を０．４ｄとし、
ここへＳ−２３０２の１．１５ｍＭ溶液を０．１ｄ加え
、３７°Ｃの恒温槽中で５分間インキュベーションし、
ブタの膵臓カリクレイン０．１ユニツト／ｄ溶液を０．
１ｄ添加し、３７°Ｃで１０分間インキュベーションし
たのち２％クエン酸溶液を加え反応を停止する。生成し
たパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｒ＋＋＋＋で測
定し、阻害剤無しの時の５０％の吸光度を示す阻害剤の
濃度をＩＣ５０として求めた。

表２に、本発明の化合物および対照物質の酵素阻害活性
（ＩＣ５０：ｍＭ）を示す。（化合物番号は表１に対応
する。） 表　　　２ 表２に示すように、本発明の化合物は、対照物質にはな
い抗カリクレイン活性を有している。

実施例１４〔抗潰瘍性） 次に、本発明の化合物が消化性潰瘍の治療に有効である
ことを示すために、実験潰瘍である塩酸エタノール潰瘍
に対する効果を検討した。以下に、実験方法と結果（表
３）を示す。

体重１８０ｇ前後のＳＤ系雌雄性ラット１群８匹とし、
２４時間絶食したのち、１５０ｍＭ・６０％エタノール
１１ｄ／匹を経口投与する。塩酸エタノール投与１時間
後に脱血致死せしめ、胃を摘出し、２％ホルマリン液１
０ｙｄを胃内に注入後、さらに同波に１０分間浸し軽度
に固定する。胃を人前に沿って切開し、腺胃部に発生し
ているそれぞれの損傷を実体顕微鏡（１０倍率）で観察
し、その長さの総和（ｍｍ）を以て潰瘍係数とし、下記
の式により抑制率を算出する。なお、被験薬剤は、本発
明の化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁させ、塩酸エ
タノール投与３０分前に経口投与する。

表　　　３ 塩酸エタノール潰瘍に対して、本発明の前記−船底（Ｉ
）で示される化合物から選ばれた化合物か、強力な防御
因子増強作用により潰瘍生成を抑制していることは、表
３の結果より明らかに示されている。

実施例１５〔急性毒性試験〕 体重２５ｇ前後のｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし、
６時間給食後使用した。被験薬物は水溶液又は０．５％
に懸濁させ、０．２ｍＮ／１０ｇの容量で経口投与した
。投与後の一般症状及び死亡発現の有無を７日間観察し
た。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物から選はれ
た化合物（表１に示す１から１６の化合物）は、いずれ
も２０００■／ｋｇの投与によりいずれも死亡例かなく
、中毒症状も認められないことから、ＬＤ５０値は２０
００■／ｋｇ以上と極めて安全性の高い薬物であると推
定された。

以上、各実施例の結果より、本発明の化合物は、酵素阻
害剤、特に抗潰瘍剤として有用であることかわかる。

−船底（Ｉ）の化合物またはその塩を抗潰瘍剤として用
いる場合、投与形態としては、経口投与あるいは非経口
投与のいずれでもよい。投与量は、投与方法、症状、年
令などにより異なるが、−船底（Ｉ）の化合物として１
回置約０．１〜３０■／廟体重程度、１日１〜３回程度
投与するのが望ましい。−船底（１）の化合物またはそ
の塩は通常製剤用担体として調製した製剤の形で投与さ
れる。

製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ
、−船底（Ｉ）の化合物またはその塩と反応しない物質
、例えばゼラチン、乳糖、デンプン、結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロース、植物油、軽質無水ケイ酸
、プロピレングリコール等があげられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの
固体製剤、またはシロップ、エリキシル剤、注射剤等の
液体製剤が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調
製される。又、錠剤は周知の方法でコーティングしても
よい。注射剤の場合には、−船底（Ｉ）の化合物または
その塩を水に溶解させて調製するが、必要に応じて生理
食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよい。

〔発明の効果］ 本発明で得られる、酵素阻害剤の有効成分である前記−
船底（１）のシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体ま
たは薬学的に許容しうる塩は、前記の実験結果から明ら
かなとおり、プラスミン、カリクレインに対し強力な阻
害活性を有する。本発明の化合物は、極めて毒性が低い
ので医薬品としての使用に適している。したがって本発
明で得られる酵素阻害剤は、止血剤、抗炎症剤、特に胃
粘膜を防御する機能を持った抗潰瘍剤として極めて有用
である。

本発明は、詳細に、かつ特にその具体化においては実施
例を以て述べてきたが、本発明の精神と範囲から外れる
ことがないならば、本発明のなかで各種の変化や変更が
できることは、この技術分野の者には明らかであろう。

特許出願人　　旭化成工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はＨ、ＮＨ＝Ｃ（ＮＨ＿２）基、
   あるいは置換基を有してもよい炭素数１から５のアルキ
   ル基、アリール基、アラルキル基を表し、Ｒ＾１とＲ＾
   ２は同一または異なってもよい。 ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２が同時にＨにはならない。 ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体ま
   たは薬学的に許容し得る塩。 ２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はＨ、ＮＨ＝Ｃ（ＮＨ＿２）基、
   あるいは置換基を有してもよい炭素数１から５のアルキ
   ル基、アリール基、アラルキル基を表し、Ｒ＾１とＲ＾
   ２は同一または異なってもよい。 ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２が同時にＨにはならない。 ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体ま
   たは薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する酵
   素阻害剤。 ３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はＨ、ＮＨ＝Ｃ（ＮＨ＿２）基、
   あるいは置換基を有してもよい炭素数１から５のアルキ
   ル基、アリール基、アラルキル基を表し、Ｒ＾１とＲ＾
   ２は同一または異なってもよい。 ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２が同時にＨにはならない。 ）で示されるシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体ま
   たは薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する抗
   潰瘍剤。