JP4414652B2 - ウロキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は、
(a)OH、または(C1〜C8)アルコキシ(これは、場合によりアリールによって置換されている)または(C3〜C8)シクロアルキルオキシ;あるいは
(b)式−N(R4R5)〔式中、R4およびR5は、互いに独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルキル(これは、場合により1〜3回同じにまたは異なって置換されたアリールによって置換されている)、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、NH2、NHR6またはNR6R7を表し、ここで、R6およびR7は、互いに独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、場合により1〜3回同じにもしくは異なって置換されたアリール、場合により1〜3回同じにもしくは異なって置換されたヘテロアリールを表すか、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になってチアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジンもしくはモルホリン環を表し、これらは、1〜3回同じにもしくは異なって置換されることができる〕
で示される基;あるいは
(c)式:
で示される基;あるいは
(d)式:
で示される基;あるいは
(e)ピペリジル基(これは、場合により(C1〜C8)アルキルカルボニル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシ残基により、2、3および4位の1つにおいて置換されていて、ここで、さらなる芳香族または環状脂肪族環1個が窒素原子に関して2,3または3,4位において縮合することができる);あるいは
(f)式:
で示される基;
を表し;
R2は、アリールもしくはヘテロアリール残基(これらは、場合により1〜3回同じにまたは異なって置換されている)、またはカンファー残基を表し;そして
R3は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し;
ここで、これらの化合物は、遊離塩基として、および無機酸との塩としてまたは有機酸との塩として存在することができる}
で示される新規なウロキナーゼ阻害剤に関するものである。
(a)R3が水素またはアミノを意味する式(I)の化合物の製造には、式:
(b)R3が水素またはアミノを意味する式(I)の化合物の製造には、式10で示されるシアノ化合物を、酸性アルコーリシスによって、対応するイミドエステルの酸付加塩へと変換し、これをアンモニアまたはヒドラジンを用いて変換して、それぞれアミジノ化合物またはアミドラゾン化合物を得る;あるいは
(c)R3が水素を意味する式(I)の化合物の製造には、R3がOH、または対応するアルカノイルオキシ化合物を意味する式(I)の化合物を還元する;あるいは
(d)R3がOHまたはNH2を意味する式(I)の化合物の製造には、式10で示されるシアノ化合物を、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンを用いて、それぞれ対応するヒドロキシアミジン化合物またはアミドラゾン化合物へと変換する;あるいは
(e)所望ならば、得られた式(I)の化合物を酸付加塩へと変換すること、および/または得られた酸付加塩を対応する式(I)の化合物へと、もしくは他の酸付加塩へと変換する。
(aa)式7で示されるヒドラジドを、一般式R2SO2Clで示されるスルホクロリドまたは一般式(R2SO2)2Oのスルホン酸無水物(ここで、R2は前述の意味を有する)と反応させるか;あるいは
(bb)式8で示されるスルホニルヒドラジドを、一般式R1COClで示される酸塩化物、または一般式(R1CO)2Oで示される酸無水物(ここで、R1は前述の意味を有する)を用いて変換するか;あるいは
(cc)式9で示されるスルホニルクロロカルボニルヒドラジドを、一般式R1Hの求核試薬(ここで、R1は前述の意味を有する)を用いて変換する。
上述の反応の型(aa)〜(cc)は既知のものであり、そしてシアノ化合物10は、同様にして製造することができる。
図2:
3−シアノベンズアルデヒド(1,1−ジメチル)エトキシカルボニルヒドラゾンXII:
3−シアノベンズアルデヒド1mmolおよびt−ブチルカルバザート1mmolを、酢酸エーテル2.5mL中で還流させた。得られた懸濁液を0℃に冷却し、固体をろ過した。母液を濃縮し、得られた結晶を再びろ過した。収率:74%。
MS(ESI):644.6[M++H]、481,348,163。
阻害活性を測定するため、トリス緩衝液(0.05mol/L、阻害剤、NaCl 0.154mol/L、5%エタノールを含有、pH8.0)200μL、基質(水中のPefachrome UK またはBz-βAla-Gly-Arg-pNA、Pentapham Ltd.、バーゼル、スイス)25μL、およびsc−ウロキナーゼ(Ribosepharm GmbH、Haan、ドイツ)50μLを、25℃でインキュベートした。3分後、酢酸(50%)25μLを加えて反応を止め、そしてマイクロプレートリーダー(MR 50001 Dynatech、Denkendorf、ドイツ)を用いて405nmにおける吸光度を測定した。Ki値は、Dixonに従い、コンピュータープログラムを用いて直線回帰分析によって決定した。Ki値は、最少3個の測定値の平均を表している。
Claims (21)
- 一般式(I):
R1は、
(a)OHもしくは(C1〜C8)アルコキシ(これは、場合によりアリールによって置換されている)または(C3〜C8)シクロアルキルオキシ;あるいは
(b)式−N(R4R5)〔式中、R4およびR5は、互いに独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルキル(これは、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノおよびC1〜C6アルコキシカルボニルよりなる群から選ばれる同一または異なる置換基1〜3個により置換されたアリールによって置換されている)、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、NH2、NHR6またはNR6R7を表し、ここで、R6およびR7は、互いに独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノおよびC1〜C6アルコキシカルボニルよりなる群から選ばれる同一または異なる置換基1〜3個により置換されたアリール、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6アルキルアミノおよびC1〜C6アルコキシカルボニルよりなる群から選ばれる同一または異なる置換基1〜3個により置換されたヘテロアリールを表すか、またはR6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になってチアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジンもしくはモルホリン環を表す〕
で示される基;あるいは
(c)式(A):
で示される基;あるいは
(d)式(B):
で示される基;あるいは
(e)ピペリジル基(これは、場合により(C1〜C8)アルキルカルボニル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル残基により、2、3および4位の1つにおいて置換されていて、ここでさらなる芳香族または環状脂肪族環1個が窒素原子に関して2,3または3,4位において縮合することができる);あるいは(f)式(C):
で示される基
を表し;
R2は、フェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル、2,2−ジメチル−6−メトキシクロマニル、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマニル、アントラキノニル、1−ナフチル、5−(ジメチルアミノ)ナフチル、キノリル、イソキノリルまたはカンファー残基を表し;そして
R3は、水素、アミノまたはヒドロキシを表す。}
で示される化合物、ここで、これらの化合物は、遊離塩基として、ならびに無機酸との塩としてまたは有機酸との塩として存在することができる。 - R1が、OH、(C1〜C8)アルコキシ(これは、場合によりアリールによって置換されている)、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、または式−NR4R5、(B)もしくは(C)で示される基を意味する、請求項1に記載の化合物。
- R1が、式(C)で示される基を表し、ここで、R9が、ホルミル、(C1〜C8)アルキルカルボニル、(C2〜C8)アルケニルカルボニル、(C2〜C8)アルキニルカルボニル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C2〜C8)アルケニルオキシカルボニル、(C2〜C8)アルキニルオキシカルボニル、または式−CON(R4R5)で示されるカルボキサミド残基(ここで、R4およびR5は、それぞれ水素、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルを表す)を意味する、請求項2に記載の化合物。
- R9が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはアセチルを表す、請求項3に記載の化合物。
- R2が、2,4,6−トリイソプロピルフェニルを意味する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素を意味する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が生理的に適合性のある酸性塩の形態で存在することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、および場合により薬剤用として適切な添加剤の少なくとも1種を含有している薬剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、および場合により診断薬として適切な添加剤の少なくとも1種を含有している診断薬。
- 腫瘍の診断、治療および予防用の薬剤の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 乳がん、すい臓がん、および転移形成に対する薬剤の製造のための、請求項10に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の1〜数種を、さらなる薬理学的活性物質の少なくとも1種と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項8または9に記載の薬剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の1〜数種を、放射性標識物質の少なくとも1種および/または細胞毒性物質の少なくとも1種と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項12に記載の薬剤。
- 薬剤が、経口的、局所的、経直腸的または非経口的に投与されるべきものであることを特徴とする、請求項8、12および13のいずれか1項に記載の薬剤。
- 薬剤が、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、貼付剤または他の経皮システムの形態であり得ることを特徴とする、請求項14に記載の薬剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の1〜数種を、さらなる薬理学的活性物質の少なくとも1種と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項10又は11に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の1〜数種を、放射性標識物質の少なくとも1種および/または細胞毒性物質の少なくとも1種と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項16に記載の使用。
- 薬剤が、経口的、局所的、経直腸的または非経口的に投与されるべきものであることを特徴とする、請求項10又は11に記載の使用。
- 薬剤が、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ペレット剤、坐剤、液剤、貼付剤または他の経皮システムの形態であり得ることを特徴とする、請求項18に記載の使用。
- 請求項1で定義した式(I)の化合物およびその酸付加塩の製造方法であって、
(a)R3が、水素またはアミノを意味する式(I)の化合物の合成には、式10:
(b)R3が、水素またはアミノを意味する式(I)の化合物の合成には、式10のシアノ化合物を、酸性アルコーリシスによって、対応するイミドエステルの酸付加塩へと変換し、これをアンモニアまたはヒドラジンを用いて変換して、それぞれアミジノ化合物またはアミドラゾン化合物を得ることを含むか;あるいは
(d)R3が、OHまたはNH2を意味する式(I)の化合物の合成には、式10のシアノ化合物を、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンを用いて、それぞれ対応するヒドロキシアミジン化合物またはアミドラゾン化合物へと変換することを含むか;あるいは
(e)所望ならば、得られた式(I)の化合物を酸付加塩へと変換すること、および/または得られた酸付加塩を対応する式(I)の化合物へと、もしくは他の酸付加塩へと変換することを含む
方法。 - 請求項20において定義された式10の化合物。
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