CN102124003A - 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途，其中W、R1、R2和R3如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及苯并噁嗪酮衍生物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即α和β。将这些亚家族进一步分成亚型，其中β亚家族具有至少3个成员：β1、β2和β3。β2肾上腺素受体(以下称为β2受体)主要表达在平滑肌细胞上。
激动气道平滑肌上的β2受体，这引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，β2激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋甲胆碱和卡巴胆碱。将β2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括哮喘(asthma)和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)，在文献中已对此进行了详尽的评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(national guideline)中(British Guideline on theManagement of Asthma，NICE guideline No.12on the Management of COPD)。
β2激动剂分类成短效或长效β2激动剂。短效β2激动剂(SABAs)，例如 沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效β2激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(Kips and Pauwels，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001，164，923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。
现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为 通常所使用的LABA，具有狭窄的安全限度，并且与β2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效缓慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes，Nature Reviews，2004，3，831-844)。已通过噻托溴铵(tiotropium)即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(Koumis and Samuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。
发明内容
因此本发明提供式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
W为被0、1或2个CH3基团取代的CH2；
R1为环戊基、环己基、环庚基或CH(CH3)(C1-6烷基)；
R2为含氮的5元杂芳基，所述杂芳基任选地具有环氧原子(ring oxygenatom)，以及R2任选地被C1-6烷基(所述C1-6烷基本身任选地被C1-6烷氧基或 C3-6环烷基取代)取代；
R3为氢、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3或氰基。
烷基或烷氧基的烷基部分是直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
基团CH(CH3)(C1-6烷基)例如为CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)(CH2)2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2)3CH3或 CH(CH3)C(CH3)3。
卤素例如为氟、氯或溴。
任选地具有环氧原子的含氮的5元杂芳基例如为包含2、3或4个(例如2或3个)环杂原子的5元环。例如为噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或四唑基。
本发明化合物为选择性β2受体激动剂，并且具有使其更适于活性快速起效、每日给药一次和最低系统暴露的性质。
具体地，本发明的所有实施例化合物对β2受体的效力比对α1、β1或多巴胺(D2)受体的效力强至少10倍。
一些化合物也被认为起效迅速，所述起效是指将本发明化合物给予患者和所述化合物使症状缓解之间的时间间隔。起效速度可使用来自豚鼠或人的离体气管在体外预测。
一些化合物已经被优化，以在人类中具有合适的持续时间。持续时间可从哺乳动物系统中的药物代谢动力学的半衰期或哺乳动物系统中的药效学模型预测。
一些化合物具有减少的CYP(例如CYP3A4)抑制作用。
一些本发明的化合物的特征也在于：具有高的血浆蛋白结合性能，这是指血浆中的游离化合物更少，从而减少了系统性的副作用(例如震颤或低钾血症)。
本发明的一个具体方面提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：W为被0、1或2个CH3基团取代的CH2；R1为环戊基、环己基、环庚基或CH(CH3)(C1-6烷基)；R2为含氮的5元杂芳基，所述杂芳基任选地具有环氧原子，以及R2任选被C1-6烷基取代；R3为氢、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3或氰基。
式(I)化合物可与可药用酸形成盐，所述盐的离子性质的范围在完全质子转移(例如与强酸形成盐)与共晶(在式(I)化合物与弱酸形成盐的情况)之间。本发明包括所有这些物理形式。
适宜的可药用盐为例如酸加成盐，诸如盐酸盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如单氢溴酸盐或二(氢溴酸)盐)、三氟乙酸盐(例如单-三氟乙酸盐或二-三氟乙酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐(例如半富马酸盐)、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-(+)酒石酸盐)、乳酸盐、柠檬酸盐、丙 酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、D-(-)扁桃酸盐、S-(+)或L-扁桃酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐或1-羟基-2-萘甲酸盐。
在另一方面，合适的可药用盐，例如有酸加成盐，例如盐酸盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如单氢溴酸盐或二(氢溴酸)盐)、三氟乙酸盐(例如单三氟乙酸盐或二-三氟乙酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-均三甲基苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐。
式(I)化合物能够以对映异构体的形式存在。应当理解的是，本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)以及它们的混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成了本发明的一方面。对映体纯的形式是特别期望的。
式(I)化合物以及它们的可药用盐可以以溶剂化物(例如水合物)，并且本发明包括任意比例的所有这些溶剂化物。
本发明的一个具体方面提供了式(I)化合物，其中R1为环己基。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中R1为CH(CH3)(C1-6烷基)(例如，CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)(CH2)2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2)3CH3或CH(CH3)C(CH3)3)。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中R1为CH(CH3)CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2)3CH3。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中W为未取代的CH2。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中R2为含氮的5元杂芳基，所述杂芳基任选被C1-6烷基取代。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中R2为C-联的含氮的5元杂芳基(例如包含2、3或4个(例如2或3个)环氮原子)，所述杂芳基在环氮上携带有C1-6烷基。例如为C-联的咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或四唑基，所述基团在环氮上携带有C1-6烷基(例如甲基或乙基)。例如1-(C1-4烷基)吡唑-4-基。在另一方面，烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一方面，烷基为甲基。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中R2为C-联的吡唑基，所述吡唑基在环氮上携带有甲基。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，其中R3为氢。
本发明的另一方面提供了以下各具体的化合物：
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺半富马酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙 基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
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3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
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N-环己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环戊基-3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(戊-2-基)丙酰胺三氟乙 酸盐；
N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环戊基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐；或
N-环己基-3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐.
本发明的另一方面提供了以下各具体的化合物或其可药用盐：
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(245-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺；
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺；
3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
3-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3- 氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环戊基-3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺；
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(戊-2-基)丙酰胺；
N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
(R)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺；
N-环戊基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺；或
N-环己基-3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺。
本发明的另一方面提供了N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺或其可药用盐(例如半富马酸盐)。
本发明还提供了制备如上所述式(I)化合物或其可药用盐的方法。式(I)化合物可通过调整文献中已知的合成方法来制备，通过使用或调整下述的合成方法，或使用(当式(I)的W为CH2时)或调整下述路线A、B、C和D中所述的方法，其中使用以下缩写：
SCX： 具有磺酸吸着剂的固相萃取
HPLC： 高效液相色谱
THF： 四氢呋喃
DMF 二甲基甲酰胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
TritonB 苄基三甲基氢氧化铵
DCM 二氯甲烷
TFA 三氟乙酸
DIPEA 二异丙基乙胺
TEA 三乙胺
T3P 2-丙烷膦酸酐
Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)钯(0)
BOC anhydride 一缩二碳酸二叔丁酯
Pd-118 1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
DAST 二乙基氨基三氟化硫
HATU (2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)
式(I)化合物可以使用标准操作转化为其它式(I)化合物。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，试剂中的部分官能基团例如羟基或氨基可能需要通过保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备在适当的阶段可能涉及除去一种或多种保护基团(例如通过文献方法或者通过对下面实施例中使用的方法进行适当调整)。
官能基团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′，J.W.F.McOmie著，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
可通过使用或调整实施例中使用的方法或本领域描述的方法，将上述的式(I)化合物转化为其可药用盐。
式(I)化合物或其可药用盐可用于以下治疗中：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎(bronchitis)，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿(emphysema)；支气管扩张(bronchiectasis)；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌病症相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关 节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊椎关节病，包括强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊椎关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎； 虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括回流性食管炎；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎(包括溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎和不确定性结肠炎)、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、过敏性肠病(irritable bowel disorder)、肠应激综合征(irritable bowelsyndrome)、非炎性腹泻，以及具有远离肠作用的食物相关的过敏(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；和
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗。
因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。
预防被预期与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或与被认为处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。
本发明还提供治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。
具体地，可在治疗成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distresssyndrome，ARDS)、肺气肿(pulmonary emphysema)、支气管炎(bronchitis)、支气管扩张(bronchiectasis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)、哮喘(asthma)和鼻炎(rhinitis)时，使用本发明的化合物。
对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化：所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重(μg/kg)至100微克/公斤体重(μg/kg)。可选择地，如果化合物通过口服来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重(μg/kg)至100毫克/公斤体重 (mg/kg)。
式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。例如在“Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988”中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。
基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)、更优选为0.05至80％w、仍然更优选为0.10至70％w、甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
本发明也提供包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供用于制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。
药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)：乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为 
的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予：片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过胃肠外给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物优选具有小于10μm的质量中值直径(mass median diameter)，并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。
本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。
一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可 选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊都包含期望剂量的活性化合物。
另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为 
的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。
对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶囊中。
用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。
本发明的化合物也可与用于治疗以上病症的其它化合物一起给予。
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂 (例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它胃肠外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)或靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮 
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/o2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能 药，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血 小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：胃肠外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如 NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物与选自以下所列物质中一种或多种药物的组合(例如用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎)：
○非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
○PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
○毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
○趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；
○甾类(例如布地奈德)；或
○激酶功能抑制剂(例如IKK2或p38)。
本发明的另一个方面提供试剂盒，包括第一活性成分的制剂与第二活性成分的制剂以及用于对有所需要的患者同时或分开给药所述两种制剂的说明书，其中第一活性成分为本发明如上定义的式(I)化合物或其可药用盐，所述第二活性成分为
○非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
○PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
○毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
○趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；
○甾类(例如布地奈德)；或
○激酶功能抑制剂(例如IKK2或p38)。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳化酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或制管张素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合 物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体实施方式
现通过参考以下说明性实施例来进一步解释本发明。
一般方法
1H NMR光谱在Varian UnityInova仪器上记录。使用氯仿-d(CDCl3；δH7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(d6-DMSO；δH 2.50ppm)或甲醇-d4(CD3OD；δH 3.31ppm)的中心峰或四甲基硅烷(TMS；δH 0.00ppm)的内标作为参照。
质谱记录在Agilent MSD(+ve和-ve APCI和EI)或Waters ZMD(+ve和-ve EI)上，然后记录在Agilent 1100的分析性HPLC上。
快速色谱使用Biotage FLASHTM或等价物，例如Biotage FlashmasterTM或Isolute柱在硅胶上进行。除非另有指出，起始物质是商购的。所有溶剂和商业试剂是实验室级别的，并且按照原样使用。
制备性HPLC如下进行：使用基于乙腈在氨水或三氟乙酸中水溶液的Phenomenex Gemini C 185μm、Waters Xterra C85μm或Waters Xbridge C85μm；或基于乙腈在三氟乙酸中水溶液的Waters Sunfire C185μm。
XRPD如下进行：使用PANalytical CubiX PRO仪器，以 
构型，扫描范围2°至40° 
曝光时间100秒，增量0.02°。X射线由在45kV和40mA工作的铜制、长微细聚焦管产生。铜X射线的波长为 
数据在零背景支架上收集，支架上盛有～2mg化合物。支架由单晶硅制成，单晶硅已经 沿着非衍射面进行切削，接着在光学平整器(optically flat finish)上进行了抛光。入射至该表面的X射线被Bragg消散所抵消。
DSC热分析图使用带有铝盘和穿孔盖的TA Q1000差示扫描量热仪进行测量。试样重量在0.3至5mg之间变化。操作在氮气流(50ml/分钟)和25至300℃所研究的温度，以及10℃/分钟的恒定升温速率进行。
制备和实施例中使用的缩写或术语具有下述意义：
SCX： 具有磺酸吸着剂的固相萃取
HPLC： 高效液相色谱法
THF： 四氢呋喃
DMF 二甲基甲酰胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Triton B 苄基三甲基氢氧化铵
DCM 二氯甲烷
TFA 三氟乙酸
DIPEA 二异丙基乙胺
TEA 三乙胺
T3P 2-丙烷膦酸酐
Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)钯(0)
BOC酸酐 一缩二碳酸二叔丁酯
Pd-118 1，1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
DAST 二乙基氨基三氟化硫
HATU (2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)
制备1
8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐
步骤i)1-(2，4-二羟基-3-硝基苯基)乙酮
历时15分钟，将2-硝基苯-1，3-二酚(24.5g)分批加至氯化铝(46.3g)于硝基苯(325mL)中的剧烈搅拌的溶液中。然后历时15分钟，将乙酸酐(15.65mL)滴加至上述混合物中，接着将混合物在100℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度，并且用冰冷的2M盐酸(300mL)小心地淬灭。将混合物用乙醚(2x 500mL)萃取，合并的乙醚萃取物然后用2M氢氧化钠水溶液(2x 400mL)萃取。合并的碱性萃取物用乙醚(4x 500mL)洗涤，然后用2M盐酸(700mL)酸化至pH 1。过滤出所生成的沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥，得到了副标题化合物，为黄色/棕色固体(29.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，12.31(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝28.2Hz，1H)，2.59(s，3H)。
步骤ii)1-(4-(苄氧基)-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮
在氮气气氛下，将叔丁醇锂(4.06g)加至1-(2，4-二羟基-3-硝基苯基)乙酮(10g)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中，同时保持内部温度低于30℃。在环境温度再搅拌10分钟后，加入苄基溴(6.03mL)，再将混合物搅拌20小时。再加入苄基溴(3mL)，并且将混合物搅拌24小时。将反应用水(300mL)淬灭，加入1M氢氧化钠水溶液(50mL)，并且将混合物用乙醚(2x 300mL)洗涤，经硅藻土过滤有助于分离。将碱性溶液冷却在冰/水中，用冰冷的2M盐酸(200mL)酸化，过滤出所生成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到浅棕色固体。将固体用乙醇(100mL)浆化1小时，过滤出固体，用冷乙醇(20mL)洗涤，在40℃真空干燥，得到副标题化合物，为浅棕色固体(6.8g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.32(m，5H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，2.64(s，3H)。
步骤iii)1-(3-氨基-4-(苄氧基)-2-羟基苯基)乙酮
历时15分钟将锌粉(5.5g)分批加至1-(4-(苄氧基)-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(5.5g)于乙酸(55mL)中的悬浮液中，同时用水浴保持内部温度低于40℃。使混合物到达环境温度，并且再搅拌2小时。将混合物经硅藻土过滤(注意：会变热，不要让其干燥)，用乙酸洗涤，然后将滤出物倾倒至冰/水(500mL)上。过滤出所生成的沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥，得到了副标题化合物，为浅棕色固体(4.8g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(m，2H)，7.48-7.33(m，3H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.29(s，2H)，2.59(s，3H)。
步骤iv)8-乙酰基-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-氯乙酰氯(1.77mL)分批加至1-(3-氨基-4-(苄氧基)-2-羟基苯基)乙酮(5.2g)和碳酸氢钠(3.74g)于DMF(30mL)中的搅拌的混合物中，然后再搅拌2小时。加入碳酸铯(7.90g)，并且在100℃加热20小时。将混合物冷却至环境温度，用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取，用水(3x 300mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后，进行真空蒸发。将固体残余物用乙醚处理，过滤和干燥后，得到副标题化合物，为米色固体(5.7g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.55(m，2H)，7.39(m，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.67(s，2H)，3.32(s，3H)。
步骤v)5-(苄氧基)-8-(2-氯乙酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
将苄基三甲基二氯碘酸铵(14.17g)加至8-乙酰基-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.5g)于二氯甲烷(100mL)、乙酸(33mL)和水(5.5mL)的混合物中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在65℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至环境温度，用亚硫酸氢钠水溶液(5.78g，100mL)处理，然后再搅拌30分钟。混合物用乙醚(200mL)稀释，过滤出所生成的固体，先后用水和乙醚洗涤，在40℃真空干燥，得到了副标题化合物，为浅棕色固体(5.6 g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.55(m，2H)，7.44(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，1H)，6.95(d，J＝9.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.96(s，2H)，4.69(s，2H)。
步骤vi)8-(2-叠氮基乙酰基)-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
将叠氮化钠(1.18g)加至5-(苄氧基)-8-(2-氯乙酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(4.8g)于DMF(50mL)中的悬浮液中，并且搅拌2小时。将混合物倾倒至冰/水上，过滤出所生成的固体，用水洗涤，在40℃真空干燥，得到了副标题化合物，为浅棕色固体(4.6g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，7.43-7.29(m，3H)，6.97(m，1H)，5.31(s，2H)，4.69(s，2H)，4.63(s，2H)。
步骤vii)8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐
操作A
将10％钯/碳(1g)于乙酸(20mL)中的浆液加至8-(2-叠氮基乙酰基)-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.65g)于乙酸(280mL)中的部分溶液中。然后加入浓盐酸(14.34mL)，将混合物在5巴压力下氢化6小时。加入水(50mL)，以溶解任何固体，接着再加入10％钯/碳(1g)，并且将混合物在5巴压力下再氢化20小时。再加入10％钯/碳(1g)，将混合物再氢化20小时。将混合物经硅藻土过滤，对滤出物进行真空蒸发，并且与乙腈共沸。固体残余物用乙醚处理，过滤分离后干燥，得到了副标题化合物，为白色固体(2.2g)。
操作B
将乙酸(45mL)、浓盐酸(10.2mL)和水(45mL)加至含有8-(2-叠氮基乙酰基)-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5g)和10％钯/碳(2.5g)的氢化容器中，得到了浆状物。将混合物在4.7巴压力和25℃氢化2小时20分钟， 得到了部分溶液。然后将溶液温热至40℃，并且在4.7巴压力下氢化68小时。将混合物过滤经过GF/F滤纸，并且将滤出物蒸发至50mL。加入1-丁醇(50mL)，并且将溶液再次蒸发至50mL。加入1-丁醇(50mL)，生成悬浮液，将该悬浮液再次蒸发至50mL，生成悬浮液，将该悬浮液在环境温度搅拌2小时，然后过滤，用1-丁醇(2.5mL)洗涤，在真空炉中于55℃干燥过夜，得到了副标题化合物，为白色固体(3.2g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.87(s，1H)，7.99-7.82(m，3H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，2.91(m，2H)，2.76(m，2H)。
制备2
8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐的可供选择的制备方法学(在上述制备1中也制备了该化合物)
步骤i)1-(2，4-二羟基-3-硝基苯基)乙酮
萃取溶剂可由乙醚更换为二异丙基醚。例如：
将硝基苯(87.5mL)加至三氯化铝(46.33g)中。
加入2-硝基间苯二酚(25g)于硝基苯(112.5mL)中的溶液。将混合物冷却至5℃，加入乙酸酐(15.68mL)，同时保持内部温度低于20℃。将混合物加热至100℃，保持2小时，然后冷却至5℃。加入冷(3℃)的3M盐酸水溶液(200mL)。将混合物加热至20℃，然后加入二异丙基醚(200mL)。移除水相，有机相用2M氢氧化钠水溶液(200mL)萃取。水相用二异丙基醚(200mL)洗涤。移除水相，并且加热至50℃。加入3M盐酸水溶液(467.5mL)，并且将混合物冷却至20℃。对悬浮液进行过滤，用水(50mL)洗涤，经真空干燥，得到了标题化合物(31.14g)。
为了改进最后的过滤，可以使用下述改性的方法：在用二异丙基醚洗涤之后，可将水相加至相同量的预加热(50℃)的3M盐酸水溶液中。在冷却至20℃时，可对悬浮液进行过滤，生成了副标题化合物。
步骤ii)1-(4-(苄氧基)-2-羟基-3-硝基苯基)乙酮
将碱从室温的叔丁醇锂于DMF中的溶液改变成回流的碳酸氢钠于乙腈中的溶液，反应进行6-8小时直至完成，而不是2天。利用该操作，产物在加入水时析出。例如：
将乙腈(700mL)加至制备2步骤i)的产物(100g)和碳酸氢钠(49.0g)中。将混合物加热至60℃，加入苄基溴(75.62mL)。将混合物加热回流。在6.5小时后，将混合物冷却至60℃，然后加入水(450mL)。将混合物冷却至低于45℃，加入甲基叔丁基醚(450mL)。将混合物冷却至20℃，并且搅拌至少1.5小时。对悬浮液进行过滤，用水(250mL)洗涤，然后用乙醇(250mL)洗涤，得到了标题化合物，为湿固体，155.65g。可供选择地，可对物质进行真空干燥。
步骤iii)1-(3-氨基-4-(苄氧基)-2-羟基苯基)乙酮
还原条件如下改变：由在乙酸中的锌粉改变成使用铂/碳催化剂在四氢呋喃中进行催化氢化。例如：
将四氢呋喃(1000mL)和三乙胺(9.70mL)加至制备2步骤ii)的产物(100g)和铂/碳(1％；Johnson-Matthey Type 18MA)(6g)中。将混合物在50℃和4巴压力下氢化，直至完成，然后冷却至20℃并且过滤。将混合物真空浓缩至初始体积的一半，然后加入甲基异丁基酮(500mL)。将混合物真空浓缩至初始体积的一半，然后加入甲基异丁基酮(500mL)。可将所生成的混合物直接用于下一步骤中，或者蒸发干燥，得到副标题化合物，为棕色固体。
步骤iv)8-乙酰基-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
可将碱由使用碳酸铯和碳酸氢钠改成仅使用碳酸氢钾。利用该操作，将溶剂由二甲基甲酰胺改变成2-甲基戊-4-酮/水，导致产物直接析出，而不是随后需要萃取加工步骤。例如：
向制备2步骤iii)的产物(62.69g，如步骤iii)所制备的)于甲基异丁基酮(414mL)中的溶液中，加入甲基异丁基酮(150mL)。加入碳酸氢钾，并且将混合物加热至50℃，然后加入氯乙酰氯(21.30mL)于甲基异丁基酮(62.69mL)中的溶液。30分钟后，再加入氯乙酰氯(3.87mL)。30分钟后，再加入氯乙酰氯(3.87mL)。15分钟后，加入碳酸氢钾(60.98g)于水(344.79mL)中的溶液。将混合物回流加热2小时，然后冷却至19℃。对悬浮液进行过滤，残余物用水(94.04mL)洗涤，然后用乙醇(94.04mL)洗涤，接着真空干燥，得到了副标题化合物(58.4g)。
步骤v)5-(苄氧基)-8-(2-氯乙酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
溶剂可由二氯甲烷、乙酸和水改变为乙醇/水，导致产物直接析出，而不需要萃取加工步骤。利用该操作，无需使用亚硫酸氢钠水溶液洗涤。例如：
向制备2步骤iv)的产物(23g)和苄基三甲基二氯碘酸铵(53.85g)中加入乙醇(230mL)。将混合物加热回流1小时，然后冷却至50℃，加入水(230mL)。将混合物冷却至20℃，并且搅拌至少1小时。对悬浮液进行过滤，用水(46mL)洗涤，然后用乙醇(69mL)洗涤。向湿固体中，加入乙酸乙酯(460mL)。将混合物加热回流1小时，然后冷却至20℃，并且搅拌至少1小时。对悬浮液进行过滤，残余物用乙酸乙酯(115mL)洗涤，然后真空干燥，得到了副标题化合物(61.0g)。
步骤vi)8-(2-叠氮基乙酰基)-5-(苄氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
溶剂可由DMF改变为NMP。例如：
向制备2步骤v)的产物(101.0g)中，加入N-甲基吡咯烷酮(303mL)。向混合物中，加入叠氮化钠(29.69g)。将混合物在20℃搅拌3小时，然后加入水(1820mL)中。加入N-甲基吡咯烷酮(10.10mL)的线性洗涤液，将混合物搅拌至少30分钟。对悬浮液进行过滤，用水(505mL)、异丙醇(202mL)洗涤，然后干燥，得到了副标题化合物(96.064g)。
步骤vii)8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐
乙酸与水的比例可由6∶1改变成2∶1或1∶1。利用该操作，在开始时加入水，并且一次性地加入催化剂。产物可由正丁烷/水结晶。例如：
向制备2步骤vi)的产物(5g)中，加入钯/碳(60％湿含量，Johnson-Matthey10R39)(2.5g)、乙酸(45.0mL)、36wt％盐酸水溶液(10.21mL)和水(45.0mL)。将混合物在22-25℃和4.7巴压力下氢化，直至1摩尔氢气被消耗。然后将反应混合物在45℃和4.7巴压力下氢化，直至反应完成，然后冷却至22℃，接着过滤。通过除去大约2/3的溶剂，将溶液真空浓缩。加入1-丁醇(50mL)，通过除去大约一半的溶剂，将溶液真空浓缩。加入1-丁醇(50mL)，通过除去大约一半的溶剂，将混合物真空浓缩。将混合物冷却至20℃，并且搅拌至少3小时。对悬浮液进行过滤，残余物用1-丁醇(2.5mL)洗涤后，干燥，得到了副标题化合物(2.90g)。
制备3
3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
步骤i)3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯
操作A)
将2-(3-溴苯基)乙醇(98.9g)和丙烯酸叔丁酯(88.9mL)于甲苯(197.8mL)中的溶液加热至50℃。历时4小时在50℃加入Triton B(40％的水溶液，96.3mL)，然后将混合物在20℃搅拌过夜。混合物用甲苯(395.6mL)稀释，用3M盐酸(395.6mL)洗涤，分离各层。有机层直接用于下一步骤。
操作B)
对2-(3-溴苯基)乙醇(5g)于甲苯(30mL)中的溶液进行搅拌，接着加入Triton-B于甲醇中的溶液(0.57mL)。除去挥发性物质，直至剩余约10mL。向该溶液中，加入丙烯酸叔丁酯(3.94mL)，并且将混合物搅拌24小时。蒸发出溶剂，将残余物在硅胶上纯化(使用异己烷至10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。蒸发出溶剂，得到了副标题化合物，为无色油状物(6.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(t，J＝6.5Hz，2H)，1.44(t，9H)
步骤ii)3-(3-溴苯乙氧基)丙酸
操作A)
将对甲苯磺酸一水化物(9.2g)加至前一步骤中的3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯(132g，如制备3，步骤i)，操作A)中所制备的)的产物于甲苯(～590mL)中的溶液。将溶液加热回流1.5小时，然后使其冷却至20℃。加入2-甲基四氢呋喃(197.8mL)，溶液用水(194.4mL)和1M氢氧化钠(725.3mL)萃取。分离的水层用2-甲基四氢呋喃(593.4mL)稀释，用3M盐酸(483.5mL)萃取，并且分离各层。可对分离的有机层进行蒸发干燥，得到了副标题化合物，为无色油状物(99.6g)，或者溶液直接用于下一步骤。
操作B)
向3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯(6.7g，如制备3，步骤i)，操作B)中所制备的)于DCM(10mL)中的溶液中，加入TFA(10mL)。将混合物搅拌过夜，然后对溶剂进行真空蒸发。将残余物与甲苯共沸两次，得到了无色油状物(5.63g)。该物质直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，7.39(m，1H)，7.24(m，2H)，3.60(t，2H)，3.58(t，2H)，2.79(t，2H)，2.42(t，2H)。
步骤iii)3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
向3-(3-溴苯乙氧基)丙酸(3.3g，如制备3，步骤ii)，操作B)中所制备的)于乙腈(60mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(20.21mL)和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(2.26g)。然后分批加入T3P(1.56M的THF溶液，15.39mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过加入饱和碳酸氢钠进行再处理，用乙酸乙酯萃取两次。收集的有机层用水洗涤一次、用盐水洗涤一次、经硫酸钠干燥、过滤后，除去溶剂，得到了棕色油状物，经硅胶色谱纯化(5％乙酸乙酯/异己烷至20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。对溶剂进行蒸发，得到了橙色油状物(4.5g)。
MS[M+H-MeOH]+＝410/412(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.54(t，J＝5.0Hz，0.5H)，4.39(t，J＝5.4Hz，0.5H)，4.08-3.98(m，1H)，3.73-3.59(m，4H)，3.39-3.36(m，2H)，3.37(s，3H)，3.34(s，3H)，2.83-2.78(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.70-1.55(m，3H)，1.55-1.42(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)，1.19-1.04(m，1H)，观察到了旋转异构体的约1∶1混合物。
制备4
(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-2-胺
在25℃，将(R)-3-甲基丁-2-胺(10.50g)和2，2-二甲氧基乙醛(18.18mL)于甲醇(50mL)中的溶液加至钯/碳(3g)于水(3.0mL)中的浆液中。将混合物在5巴压力和25℃氢化24小时。将反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，得到了(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-2-胺，为无色液体(16.40g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.77(dd，J＝11.9，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.9，6.0Hz，1H)，2.44(qd，J＝6.4，5.1Hz，1H)，1.75-1.63(m，1H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)。
制备5
N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺
2-氯-1，1-二甲氧基乙烷(206mL)用环己胺(575mL)处理，将混合物在120℃和氮气气氛下加热24小时，然后冷却至室温。加入氢氧化钠(100g)于400mL水中的溶液，将混合物在室温搅拌10分钟，然后分离各层。有机级分通过减压蒸馏进行纯化(沸点105-107℃，13mm Hg)，得到了标题化合物，为无色油状物(280g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(t，J＝5.5Hz，1H)，3.38(s，6H)，2.75(d，J＝5.6Hz，2H)，2.45-2.35(m，1H)，1.92-1.57(m，5H)，1.31-1.00(m，6H)。
制备6
N-(2，2-二甲氧基乙基)环庚胺
向环庚胺(8.62g)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中，加入2，2-二甲氧基乙醛(11.49mL)，将混合物在室温搅拌5小时。加入钯/碳10％(1g)，将混合物在5巴压力下氢化16小时。过滤后，进行真空浓缩，得到了N-(2，2-二甲氧基乙基)环庚胺，为油状物(15.26g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3.) 
4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.73(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67-2.55(m，1H)，1.90-1.25(m，12H)。
制备7
N-(2，2-二乙氧基乙基)-2，2-二甲基丙-1-胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(5.30g)加至氨基乙醛缩二乙醇(2.91mL)和新戊醛(2.21mL)于二氯甲烷(50mL)中的0℃冷却溶液中。将反应混合物搅拌16小时，使温度温热至环境条件。加入水(50mL)，接着分批加入碳酸氢钠(8.40g)，这产生了冒泡。将混合物剧烈搅拌1小时，然后使其分配。然后分离各相，水相再次用二氯甲烷(20mL)萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩后，得到了N-(2，2-二乙氧基乙基)-2，2-二甲基丙-1-胺(3.79g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(dq，J＝9.5，7.1Hz，2H)，3.55(dq，J＝9.4，7.1Hz，2H)，2.73(d，J＝5.6Hz，2H)，2.37(s，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，6H)，0.91(s，9H)。
制备8
(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，3-二甲基丁-2-胺
将2，2-二甲氧基乙醛(7.54mL)加至(R)-3，3-二甲基丁-2-胺(5.06g)于甲醇(20mL)中的溶液中，并且将混合物搅拌2小时。加入钯/碳(10％，200mg)于甲醇(5mL)中的浆液，并且将混合物在5巴压力下氢化66小时。然后对混合物进行过滤，以及真空浓缩，得到了(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，3-二甲基丁-2-胺(8.78g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.37(s， 3H)，2.86(dd，J＝12.2，5.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝12.1，5.9Hz，1H)，2.23(q，J＝6.4Hz，1H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(s，9H)。
制备9
N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺
向环戊胺(5g)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中，加入2，2-二甲氧基乙醛60％于水(8.86mL)中的溶液，然后将混合物在环境温度搅拌5小时。加入钯/碳(10％，200mg)于甲醇(5mL)中的浆液，并且将混合物在5巴压力下氢化16小时。然后过滤并且真空浓缩，得到了N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺(9.44g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.39(s，6H)，3.05(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.72(d，J＝5.4Hz，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.36-1.27(m，2H)。
制备10
(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)戊-2-胺
将2，2-二甲氧基乙醛(0.59mL)加至(R)-戊-2-胺盐酸盐(0.48g)和三乙胺(0.54mL)于甲醇(4mL)中的溶液中，并且将混合物搅拌2小时。加入钯/碳(10％，20mg)于甲醇(1mL)中的浆液，并且将混合物在5巴压力下氢化20小时。然后对混合物进行过滤和真空浓缩。所生成的残余物用乙醚(5mL)研磨，并且所生成的白色固体再次用乙醚(2x 5mL)萃取。对合并的醚级分进行真空浓缩，得到了(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)戊-2-胺(0.745g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92(t，J＝5.4Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.47(s，3H)，3.25-3.15(m，1H)，2.99(ddd，J＝27.9，12.7，5.5Hz，2H)，1.86-1.77(m，1H)， 1.64-1.54(m，1H)，1.49-1.32(m，5H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
制备11
N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺
在25℃，将3-甲基丁-1-胺(1.33mL)和2，2-二甲氧基乙醛(1.73mL)于甲醇(10mL)中的溶液加至钯/碳(0.366g)于水(0.5mL)中的浆液中。将混合物在5巴压力和25℃氢化3小时。对反应混合物进行过滤，然后真空浓缩，得到了N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(1.8g)，为液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.5Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.74(d，J＝5.6Hz，2H)，2.65-2.59(m，2H)，1.62(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.44-1.33(m，2H)，0.90(d，J＝6.7Hz，6H)。
制备12
N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，3-二甲基丁-1-胺
在25℃，将3，3-二甲基丁-1-胺(1.33mL)和2，2-二甲氧基乙醛(1.5mL)于MeOH(10mL)中的溶液加至钯/碳(0.316g)于水(0.5mL)中的浆液中。将混合物在5巴压力和25℃氢化3小时。对反应混合物进行过滤，然后真空浓缩，得到了N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，3-二甲基丁-1-胺(1.85g)，为液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.40(s，6H)，2.75(d，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.57(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，0.90(s，9H)。
制备13
(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)己-2-胺
将2，2-二甲氧基乙醛(7.54mL)加至(R)-己-2-胺(5.06g)于甲醇(20mL)中的溶液中，并且将混合物在环境温度搅拌5小时。加入10％钯/碳(200mg)于甲醇(5mL)中的浆液，并且将混合物在5巴压力下氢化16小时，然后过滤，接着真空浓缩，得到了副标题化合物，为无色液体(9.22g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(t，J＝5.5Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.72(ddd，J＝31.1，11.9，5.6Hz，2H)，2.60(六重峰，J＝6.0Hz，1H)，1.36-1.24(m，6H)，1.04(d，J＝6.2Hz，3H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例1
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
向位于带有搅拌器的35mL微波小瓶中的3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺(1.4g，如制备3步骤iii)所制备的)中，加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(0.92g)、碳酸钾(0.88g)和Pd(Ph3P)4(0.18g)，接着加入甲醇(8mL)。将该小瓶密封，接着在CEM Discover微波炉中于100℃加热15分钟。混合物用DCM稀释，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂后，得到了粗物质，为橙色油状物。将粗物质经硅胶纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到了产物(1.52g)。
MS[M+H-MeOH]+＝412(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)d 7.92(s，1H)，7.78和7.77(2x s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.52和4.36(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.05-3.95和3.69-3.60(2x m，1H)，3.901和3.898(2xs，3H)，3.75-3.64(m，4H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.34和3.25(2x d，J＝5.1Hz，2H)，2.84和2.83(2x t，J＝6.6Hz，2H)，2.65和2.63(2x t，J＝6.1Hz，2H)，1.79-1.04(m，10H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)N-环己基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺
将N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺(0.5g)在DCM(10mL)中搅拌，接着加入对甲苯磺酸一水化物(0.43g)。将混合物搅拌1小时。先后加入乙酸乙酯，碳酸氢钠溶液。移除水相，残余的有机相用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤后，除去溶剂，得到了期望的物质，为油状物(0.48g)。该物质直接用于下一步骤。
MS[M+H]+＝398(多模式+)
步骤iii)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
向N-环己基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺(448mg)于NMP(10mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(303mg)和碳酸氢钠(104mg)。将混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(358mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入碳酸氢钠溶液，用DCM萃取三次。从收集的有机物中真空除去溶剂，接着加入乙酸乙酯(100mL)、水(50mL)、碳酸氢钠，然后加入BOC酸酐。将反应混合物搅拌过夜，然后分离各层，水层再用乙 酸乙酯萃取一次。收集的有机物用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到了粗产物，使用乙酸乙酯经硅胶纯化两次。除去溶剂，得到了单保护和二保护物质的混合物(200mg)。将混合物吸收在乙醚(20mL)中，接着加入4M盐酸/二噁烷(2mL)，立即形成白色固体。加入乙醚(50mL)，将混合物搅拌过夜。除去溶剂，将残余物吸收在DCM(20mL)中，接着加入4M盐酸/二噁烷(4mL)，并且搅拌过夜。真空除去溶剂，得到了标题化合物(180mg)。该物质用碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取三次。收集的有机物用0.5mL的TFA酸化，除去挥发性物质，得到了TFA盐。该物质经反相制备性HPLC纯化(Gemini柱，使用0.2％TFA/乙腈为洗脱剂)，得到了标题化合物为TFA盐。
MS[M+H]+＝590(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.74-3.67(m，5H)，3.51-3.45(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，3.04-2.99(m，2H)，2.88-2.82(m，4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.46-1.26(m，4H)，1.17-1.04(m，1H)。
实旋例2
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-氧代乙基)丙酰胺
向3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺(1.5g)于丙酮(30mL)中的搅拌溶液中，加入2M盐酸(15mL)。将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂，接着加入水。水相用DCM萃取三次，收集的DCM用 盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到了期望的物质(1.5g)。该物质直接用于下一步骤。
步骤ii)2-(3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-氧代乙基)丙酰胺(1.5g)于NMP(10mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(1.02g)和碳酸氢钠(0.35g)。将混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入碳酸氢钠溶液，用DCM萃取三次。对混合物进行蒸发，得到了NMP中的产物，用50mL DCM稀释，接着加入BOC酸酐(0.88mL)和三乙胺(0.53mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入水，用DCM萃取一次。DCM相用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到了夹带有NMP的产物。加入乙酸乙酯，随后用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤后，除去溶剂。粗产物经硅胶纯化(使用40％乙酸乙酯/异己烷纯化)，得到了浅棕色/黄色油状物(700mg)，其由单保护和二保护的物质的混合物组成。将该物质用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤iii)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
向35mL微波小瓶中的2-(3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)中，加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(181mg)、碳酸钾(201mg)和Pd(Ph3P)4(42mg)于乙醇(10mL)中的溶液中。将小瓶密封，在Discover微波炉内在110℃加热40分钟，同时进行搅拌。将混合物冷却，接着加入乙酸乙酯，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次， 经硫酸钠干燥以及除去溶剂。残余物使用乙酸乙酯经硅胶纯化，得到了受保护的产物(250mg)。将该物质吸收在DCM中，接着加入4M盐酸/二噁烷，并且搅拌过夜。真空除去溶剂，得到了粗物质(330mg)。用碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取三次。收集的有机物用0.5mL TFA酸化，除去溶剂，得到了标题化合物为TFA盐。
MS[M+H]+＝590(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.74-3.67(m，5H)，3.51-3.45(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，3.04-2.99(m，2H)，2.88-2.82(m，4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.46-1.26(m，4H)，1.17-1.04(m，1H)。
实施例2a
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺半富马酸盐
步骤i)3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
将2-甲基四氢呋喃(142.1mL)加至Pd-118(4.52g)中，生成红色溶液。向该溶液中，加入氢氧化钠(41.6g)于水(473.5mL)中的溶液，接着加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(81.81g)于2-甲基四氢呋喃(142.1mL)中的溶液，然后加入3-(3-溴苯乙氧基)丙酸(94.7g，如制备3，步骤(ii)中所制备的)于2-甲基四氢呋喃(585mL溶液体积)中的溶液。然后将混合物加热回流，回流30分钟之后，使其冷却至20℃。混合物经GF/F滤纸过滤，然后分离各层。将20％w/w柠檬酸(568.2mL)加至分离出的水层中，然后加入2-甲基四氢呋喃(568.2mL)。搅拌后，分离各层，有机层用2-甲基四氢呋喃稀释(使得溶液的体积至多为950mL)，并且过滤后，得到一 小批标题化合物的试样，为灰白色固体(5.63g)。使800mL滤出液(总体积为930mL)经过含有木炭的柱过滤器(cartridge filter)。对溶液部分地进行真空蒸发，生成的溶液的体积测量为490mL，将该溶液分成2部分。首先，将一半的溶液冷却至20℃，然后加至20℃的丁醚(400mL)中，生成了沉淀，并且在20℃搅拌2小时。对悬浮液进行过滤，用丁醚(100mL)洗涤，在50℃进行真空干燥，得到了副标题化合物(34.1g)。将另一半的溶液加至65℃的丁醚(400mL)中，生成了沉淀，并且在65℃维持10分钟，然后冷却至15℃，并且搅拌1小时。对悬浮液进行过滤，用丁醚(100mL)洗涤，在50℃真空干燥，得到了副标题化合物，为白色固体(30.5g)。
MS[M+H]+＝275.2(多模式+)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.43(s 1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，1H)，7.05(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(t，2H)，3.61(t，2H)，2.80(t，2H)，2.45(t，2H)。
步骤ii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
在20℃，将N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(21.5g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液加至3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸于四氢呋喃(105mL)中的溶液中。先后加入四氢呋喃(15mL)、三乙胺(51.8mL)、T3P于四氢呋喃中的溶液(121.9mL，1.62M的溶液)。将该溶液在20℃搅拌1小时，然后冷却至10℃。加入预先冷却的(10℃)0.5M碳酸氢钠溶液(225mL)，然后加入乙酸异丙酯(150mL)。混合后，分离各层，有机层用20％w/w氯化钠溶液(150mL)洗涤，然后蒸发干燥，得到了副标题化合物，为棕色油状物(48.6g)。
MS[M+H-MeOH]+＝412.20(100％)(多模式+)
[M+H]+＝444.20(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.10-7.03(m，1H)，4.61(t，0.7H)，4.36(t，0.3H)，3.94(s，3H)，3.79(q，2H)，3.69(q，2H)，3.62-3.43(m，1.5H)，3.40(s，3H)，3.38(s，3H)，3.30(d，1.5H)，2.89(q，2H)，2.69(五重峰，2H)，1.86-0.99(m，10H)；旋转异构体的比例为约2∶1
步骤iii)N-环己基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺
在20℃，将N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺(50.3g)于四氢呋喃(150.9mL)中的溶液加至对甲苯磺酸一水合物(86.3g)于四氢呋喃(100.1mL)中的溶液中，生成了溶液。然后加入四氢呋喃(50.3mL)的线性洗涤液，将溶液在环境温度搅拌1小时，然后在不高于5℃的温度加入氢氧化钠(19.6g)和氯化钠(100.6g)于水(502.9mL)中的溶液。然后加入四氢呋喃(25.1mL)的线性洗涤液，将溶液温热至20℃。加入1-丁醇(100.6mL)，然后分离各层。将分离的有机层蒸发干燥，得到了副标题化合物，为橙色/棕色油状物，或将溶液直接用于下一步骤。
MS[M+H]+＝398.2(多模式+)
步骤iv)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺半富马酸盐.
将N-环己基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺(假定为45.1g)于四氢呋喃/1-丁醇(～480mL)中的溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(25.0g)中，用四氢呋喃(25.1mL)洗涤。加入水(221.3mL)，然后加入氢氧化钯/碳(10.1g的20％w/w钯/碳)。将混合物在2巴的氢气压力和20℃氢化26.5小时，然后过滤，除去催化剂。加入甲基异丁基酮(251.4mL)，并且分离各层。分离出的有机层用10％w/w碳酸氢钾水溶液(3x 251.4mL)洗涤三次，然后用水(2x 251.4mL)洗涤两次，接着经1μm过滤器进行过滤。然后，在20℃，加入富马酸(3.7g)于异丙醇/水(111mL，10体积％的异丙醇的水溶液)中的溶液，将所生成的溶液用N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺半富马酸盐(25mg)进 行接种，并且在环境温度搅拌21.5小时，生成了沉淀，过滤后用四氢呋喃(251.4mL)洗涤，然后在50℃真空干燥，得到了副标题化合物，为白色固体(32.6g)。
MS[M+H]+＝590.20(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，1H)，7.23(t，1H)，7.05(d，1H)，6.70(m，2H，包括富马酸的2H)，6.47(d，1H)，4.60(s，2H)，3.88(s，3H)，3.76-3.64(m，5H)，3.48(t，2H)，3.08(t，2H)，3.00(t，2H)，2.88-2.82(m，4H)，2.63(t，2H)，1.82-1.58(m，4H)，1.48-1.24(m，5H)，1.18-1.05(m，1H)；旋转异构体的比例为约5.2∶1
实施例2a的固体状态数据
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺半富马酸盐(XRPD-参见图1)
图1
实施例2b
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺：
苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、苯甲酸盐、(R)-(-)-扁桃酸盐或L-(+)-酒石酸盐
将对甲苯磺酸一水合物(5.31g)一次性加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺(7.74g，如实施例2a，步骤ii)中所制备)于四氢呋喃(60mL)中的溶液。将所生成的溶液在20℃搅拌30分钟。将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(4.27g)、碳酸氢钠(4.40g)、水(6mL)和NMP(60mL)的搅拌混合物中。将混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.25g)和乙酸(1mL)。将混合物搅拌3小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(100mL)中和，然后萃取至乙酸乙酯(5x 100mL)中。加入甲醇(50mL)，有机物用水和饱和盐水的1∶1混合物(2x 70mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(用50至100％的异己烷/乙 酸乙酯进行梯度洗脱，然后用2至10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱)，得到了N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺(5.38g)，为胶状物。
将N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺(0.160g)于乙醇(8mL)中的溶液与相应的酸(1当量的苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、苯甲酸、(R)-(-)-扁桃酸；0.5当量的L-(+)-酒石酸、马来酸或0.33当量的柠檬酸)混合。将该溶液分成8等份(1mL)，每等份装入单独的小瓶中，并且在55℃的氮气气流下对溶剂进行蒸发。
将N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺(0.160g)于乙醇(8mL)中的溶液与盐酸(0.3mL)或氢溴酸(0.2mL)混合。对混合物进行真空浓缩。向每种盐中加入乙醇(8mL)，将该溶液分成8等份(1mL)，每等份装入单独的小瓶中，并且在55℃的氮气气流下对溶剂进行蒸发。
然后将溶剂(乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、2-丙醇、硝基甲烷、乙酸乙酯、1，4-二噁烷；每种1mL)加至这些残余物中，并且将混合物浆化7天，形成相应的盐。
如果形成固体，则通过离心使用微滤柱(micro-filtration cartridges)进行过滤，然后真空干燥。
实施例3
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
向2-(3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)[实施例2，步骤ii]、碳酸钾(80mg)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(91mg)和Pd(Ph3P)4(30mg)中，加入乙醇(3mL)，并且将混合物在微波中加热至100℃，保持30分钟。将反应混合物进行过滤、浓缩后， 在硅胶上纯化(用乙酸乙酯进行洗脱)。除去溶剂，得到了130mg物质。将该物质吸收在5mL DCM中，接着加入TFA(3mL)。将反应混合物搅拌2小时，接着除去溶剂，并且与甲苯共沸一次，得到了粗物质，将该粗物质溶于甲醇中，经反相制备性HPLC(Gemini柱，乙腈/0.2％TFA流动相)纯化。除去溶剂，将残余物在高真空干燥。加入少量乙醚，之后在高真空除去乙醚，得到了标题化合物(46mg)，为盐的形式，为白色泡沫。
MS[M+H]+＝590.3(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.33(d，J＝2.1Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.84(s，3H)，3.74-3.68(m，5H)，3.51-3.46(m，2H)，3.16-3.10(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.93-2.85(m，4H)，2.66-2.61(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.47-1.26(m，4H)，1.18-1.05(m，1H)。
实施例4
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯(1.5g)、三乙胺(6mL)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.92mL)、Pd(Ph3P)4(0.26g)和碘化亚铜(I)(0.04g)密封在微波试管中。历时5分钟，将反应混合物在微波反应器中加热至100℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土垫过滤，然后蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0-10％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了3-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯，为黄色液体(1.56g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.12(m，4H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，3.63(t，J＝7.1Hz，2H)，2.83(t，J＝7.1Hz，2H)，2.47(t，J＝6.5Hz，2H)，1.44(s，9H)， 0.24(s，9H)。
步骤ii)3-(3-乙炔基苯乙氧基)丙酸叔丁酯
在25℃和氮气气氛下，将碳酸钾(1.20g)一次性加至3-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例4，步骤i)](2.09g)于DCM(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了3-(3-乙炔基苯乙氧基)丙酸叔丁酯(1.65g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(s，1H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝6.4Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤iii)3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将碘乙烷(0.216mL)一次性加至3-(3-乙炔基苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例4，步骤ii)](564mg)、叠氮化钠(160mg)、叔丁醇(0.25mL)、水(1mL)和碘化亚铜(I)(39mg)的混合物中，然后密封在微波试管中。历时6小时，将反应混合物在微波反应器中加热至70℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后加入35％氨水。将混合物搅拌30分钟，然后分离。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(396mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，3.73-3.66(m，4H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49(t，J＝6.5Hz，2H)，1.61(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(s，9H)。
步骤iv)3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
将3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例4，步 骤iii)](382mg)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合物在25℃搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到了副标题化合物，为胶状物(625mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.53(q，J＝7.4Hz，2H)，3.76(t，J＝5.9Hz，2H)，3.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝5.9Hz，2H)，1.67(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤v)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
在25℃，将T3P(1.41mL)溶于THF中的溶液(1.57M)一次性加至N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(0.24mL)、3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例4，步骤iv)](0.45g)和三乙胺(1.86mL)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0-70％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(0.46g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32和8.31(2x s，1H)，7.68和7.66(2x s，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.32和7.32(2x t，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，4.52和4.36(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，4.04-3.94(m，1H)，3.76-3.61(m，4H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.25(d，J＝5.1Hz，2H)，2.91-2.85(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，1.79-1.03(m，10H)，1.56(t，J＝7.4Hz，3H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤vi)2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(377mg)一次性加至N-环己基-N-(2，2- 二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例4，步骤v)](455mg)于DCM(5mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌30分钟，然后将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(267mg)和DIPEA(0.551mL)于NMP(5.0mL)中的制备溶液中。将混合物搅拌5分钟，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(526mg)，然后将所生成的浆液在25℃搅拌4小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，并且萃取至DCM中。将有机物浓缩，残余物用乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠(10mL)处理。加入BOC酸酐(0.36mL)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液。将所生成的混合物在25℃搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤三次。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用50-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(245mg)，为固体。将该固体直接用于下一步中。
步骤vii)N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
将2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[实施例4，步骤vi)](245mg)、DCM(5mL)和TFA(2.5mL)的混合物在25℃搅拌30分钟。对反应混合物进行蒸发，得到了粗产物。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用15-60％梯度的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到了标题化合物，为白色固体(62.3mg)。
MS[M+H]+＝605.3(计算值＝605.3451)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，3.76-3.62(m，5H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92-2.83(m，4H)， 2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.80-1.56(m，4H)，1.55(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44-1.24(m，5H)，1.17-1.02(m，1H)。
实施例5
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将甲基碘(0.20mL)一次性地加至3-(3-乙炔基苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例4，步骤ii)](682mg)、叠氮化钠(194mg)、叔丁醇(0.750mL)、水(3mL)和碘化亚铜(I)(47mg)的混合物中，然后密封至微波试管中。历时2小时，在微波容器中将反应混合物加热至70℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入35％氨水。将混合物搅拌30分钟，然后分离。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(500mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.73-3.66(m，4H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
将3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例5，步骤i)](880mg)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合物在25℃搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到了副标题化合物，为胶状物(1315mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，4.21(s，3H)，3.77(t，J＝5.8Hz，2H)， 3.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝6.1Hz，2H)，2.63(t，J＝5.9Hz，2H)。
步骤iii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
在25℃，将T3P(1.656mL)溶于THF中的溶液(1.57M)一次性地加至N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(0.28mL)、3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例5，步骤ii)](0.51g)和三乙胺(2.17mL)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(0.59g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，4.56和4.41(2x t，J＝5.4Hz，1H)，4.18(s，3H)，4.11-3.96(m，1H)，3.83-3.62(m，4H)，3.38和3.36(2x s，6H)，3.36-3.23(m，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.74-2.64(m，2H)，1.85-1.03(m，10H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-环己基-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(504mg)一次性地加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例5，步骤iii)](59mg)于DCM(8mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌45分钟。加入8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(357mg)和DIPEA(0.74mL)于NMP(3.0mL)中的溶液，并且将混合物搅拌5分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(702mg)，以及将所生 成的浆液在25℃搅拌4小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM中。对溶剂进行蒸发，并且残余物用乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠(10mL)处理。加入BOC酸酐(0.34mL)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液。将所生成的混合物在25℃搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤三次。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用50-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物，为固体(290mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26-8.16(m，1H)，7.70-7.55(m，2H)，7.36-7.13(m，2H)，6.82-6.66(m，2H)，4.62-4.50(m，2H)，4.15-4.06(m，3H)，3.77-3.59(m，5H)，3.44-3.01(m，6H)，2.93-2.45(m，6H)，1.80-0.98(m，28H)。
步骤v)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
将2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-环己基-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[实施例5，步骤iv)](290mg)、DCM(5mL)和TFA(2.5mL)的混合物在25℃搅拌30分钟。对反应混合物进行蒸发，得到了粗产物。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用15-60％梯度的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到了标题化合物，为白色固体(94mg)。
MS[M+H]+＝591.3(计算值＝591.3295)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57(dt，J＝1.6和8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.12(s，3H)，3.75-3.64(m，5H)，3.52-3.44(m，2H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.02(t，J＝5.6Hz，2H)，2.88(t，J＝6.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝5.9Hz，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.46-1.24(m，5H)，1.15-1.03(m，1H)。
实施例6
N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环庚基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
在25℃，将T3P(1.656mL)溶于THF中的溶液(1.57M)一次性地加至N-(2，2-二甲氧基乙基)环庚胺(0.30mL)、3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例5，步骤ii)](0.51g)和三乙胺(2.17mL)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠(50mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0-70％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(0.51g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25和8.24(2x s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32和7.31(2x t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，4.56和4.39(2x t，J＝5.1Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.85-3.66(m，5H)，3.36-3.32(m，2H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.22(d，J＝5.0Hz，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.63和2.60(2x t，J＝6.0Hz，2H)，1.83-1.32(m，10H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-环庚基-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(415mg)一次性地加至N-环庚基 -N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例6，步骤i)](500mg)于DCM(5mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌45分钟。加入8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(293mg)和DIPEA(0.61mL)于NMP(5.0mL)中的溶液，然后将混合物搅拌5分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(578mg)，将所生成的浆液在25℃搅拌20小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM中。对溶剂进行蒸发，并且残余物用乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠(10mL)处理。加入BOC酸酐(0.25mL)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液，并且所生成的混合物在25℃搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤三次，有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用50-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(300mg)。将该物质直接带至下一步中。
步骤iii)N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
在25℃将2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-环庚基-3-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)、DCM(5mL)和TFA(2.50mL)的混合物搅拌30分钟。对反应混合物进行蒸发，得到了粗产物。粗产物在PhenomenexGemini柱上经制备性HPLC纯化(使用15-60％梯度的0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到了标题化合物，为白色固体(84mg)。
MS[M+H]+＝605.3(计算值＝605.3451)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.12(s，3H)，3.88-3.78(m，1H)，3.72(t，J＝6.7Hz，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(t，J＝5.5Hz，2H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝5.9Hz，2H)，1.78-1.38(m，12H)。
实施例7
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸叔丁酯
在氮气气氛下，将Pd(PPh3)4(0.53g)一次性地加至3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯[制备3，步骤i)](3.00g)和氰化锌(1.68g)于DMF(35mL)中的溶液中。将所生成的混合物在130℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后过滤经过硅藻土。加入异己烷(100mL)，混合物用水(4x 20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0-20％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(2.30g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.43(m，3H)，7.41-7.34(m，1H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89(t，J＝6.5Hz，2H)，2.47(t，J＝6.3Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将三乙胺盐酸盐(2.09g)一次性地加至3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例7，步骤i)](1.74g)、叠氮化钠(0.99g)和叔丁醇(12.64mL)的混合物中，然后密封至微波试管中。历时2小时，在微波反应器中将反应混合物加热至140℃。反应混合物用水稀释，以及用2M盐酸(5mL)酸化。混合物用DCM萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，然后使用0-10％甲醇/DCM进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(1.77g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.44(t， J＝7.7Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，3.79(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.96(t，J＝5.2Hz，2H)，2.63(t，J＝5.3Hz，2H)，1.48(s，9H)。
步骤iii)3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯和3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4.5mL)于乙醚中的溶液加至3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例7，步骤ii)](0.72g)于DCM(5mL)和甲醇(5mL)中的冰浴冷却的溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后进行真空浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用10-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物，为胶状物(0.51g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3.) 
8.01-7.95(m，2H)，7.44-7.31(m，2H)，4.40(s，3H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)。
以及3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯，为胶状物(0.14g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.61(m，1H)，7.57(dt，J＝1.6和6.8Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，4.19(s，3H)，3.71(t，J＝6.7Hz，2H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步骤iv)3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸
将3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例7，步骤iii)](500mg)、DCM(4mL)和TFA(4mL)的混合物在25℃搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到了副标题化合物，为胶状物(612mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.93(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(dt，J＝1.4和7.7Hz，1H)，4.42(s，3H)，3.78(t，J＝5.9Hz，2H)，3.77(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.64(t，J＝6.1Hz，2H)。
步骤iv)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺
在25℃，将T3P(1.91mL)溶于THF中的溶液(1.57M)一次性地加至N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(0.33mL)、3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸[实施例7，步骤iii)](0.41g)和三乙胺(2.51mL)于乙腈(5mL)中的溶液中。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(0.66g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-7.93(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.43-7.33(m，2H)，4.52和4.36(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.40和4.39(2x s，3H)，4.04-3.95和3.69-3.60(2x m，1H)，3.75-3.66(m，4H)，3.33(s，6H)，3.25(d，J＝4.9Hz，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，1.79-1.00(m，10H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤v)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(565mg)一次性地加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例7，步骤iv)](662mg)于DCM(5mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌15分钟。将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(473mg)和DIPEA(0.88mL)于NMP(5mL)中的溶液中，并且将混合物搅拌5分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(787mg)，并且将所生成的浆液在25℃搅拌1小时。加入乙酸(0.1mL)，并且将混合物搅拌过夜。再加入一部分三乙酰氧基硼氢化钠(310mg)，并且将混合物在40C再搅拌3小时。接着反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM 中。对溶剂进行蒸发，并且残余物用乙酸乙酯(5mL)和饱和的碳酸氢钠(10mL)处理。加入BOC酸酐(0.53mL，2.29mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液。将所生成的混合物在25℃搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤三次。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)。将纯级分蒸发干燥。残余物用DCM(5mL)和TFA(2mL)处理，并且将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)，得到了标题化合物，为白色固体(36.9mg)。
MS[M+H]+＝592.3(计算值＝592.3247)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.89(dt，J＝1.5和7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dt，J＝1.6和7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.38(s，3H)，3.77-3.64(m，5H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.12(t，J＝6.9Hz，2H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.92(t，J＝6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，1.81-1.58(m，5H)，1.46-1.24(m，4H)，1.18-1.04(m，1H)。
实施例8
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸
将3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例7，步骤iii)](135mg)、DCM(4mL)和TFA(4mL)的混合物在25℃搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到了副标题化合物，为胶状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.53-7.41(m，3H)，4.18(s，3H)，3.78-3.72(m，4H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)。
步骤ii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺
在25℃，将T3P(0.52mL)溶于THF中的溶液(1.57M)一次性地加至N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(0.09mL)、3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸[实施例8，步骤i)](0.11g)和三乙胺(0.69mL)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(0.10g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，4.52和4.37(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.18和4.18(2x s，3H)，4.05-3.95和3.68-3.61(2x m，1H)，3.76-3.67(m，4H)，3.35和3.33(2x s，6H)，3.25(d，J＝5.1Hz，2H)，2.96和2.95(2x t，J＝6.3Hz，2H)，2.66和2.64(2x t，J＝6.6Hz，2H)，1.82-1.04(m，10H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iii)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(0.09g)一次性地加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例8，步骤ii)](0.1g)于DCM(2mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌15分钟，然后将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(0.07g)和DIPEA(0.13mL)于NMP(2mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌5分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g)，并且将所生成的浆液在25℃搅拌2小时。加入乙酸(0.05mL)，将混合物搅拌过夜。再加入一部分三乙酰氧基硼氢化钠(135mg)，并且将混合物再搅拌24小时。接着反 应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM中。对溶剂进行蒸发，并且残余物用乙酸乙酯(2mL)和饱和的碳酸氢钠(10mL)处理。加入BOC酸酐(0.14mL)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液。所生成的混合物在25℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤三次。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)。将纯级分蒸发干燥。残余物用DCM(2mL)和TFA(1mL)处理，并且将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)，得到了标题化合物，为白色固体(14mg)。
MS[M+H]+＝592.3(计算值＝592.3247)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(s，1H)，7.60(dt，J＝2.0和7.0Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.16(s，3H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72-3.64(m，1H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，3.15(t，J＝7.1Hz，2H)，3.05(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.2Hz，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.46-1.25(m，4H)，1.18-1.06(m，1H)。
实施例9
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺
在25℃，将T3P(1.86mL)溶于THF中的溶液(1.57M)一次性地加至 3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例2a，步骤i)](567mg)、(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-2-胺[制备4](307mg)和三乙胺(2.44mL)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，然后使用5-10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物，为胶状物(210mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92和7.91(2x s，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59和4.43(2x t，J＝5.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.75-3.45(m，5H)，3.36(d，J＝1.5Hz，2H)，3.35，3.34，3.33，3.32(4x s，6H)，2.84和2.84(2x t，J＝7.0Hz，2H)，2.76-2.61(m，2H)，1.98-1.86和1.79-1.66(2x m，1H)，1.16和1.14(2x d，J＝7.0Hz，3H)，0.90和0.88(2x d，J＝6.8Hz，3H)，0.79和0.75(2x d，J＝6.8Hz，3H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(181mg)一次性地加至(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺[实施例9，步骤i)](205mg)于DCM(2mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌5分钟，将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(138mg)和DIPEA(0.27mL)于NMP(2.0mL)中的制备溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(252mg)，将所生成的浆液在25℃搅拌4小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM中。对溶剂进行蒸发，并且残余物用乙酸乙酯(1mL)和饱和的碳酸氢钠(3mL)处理。加入BOC酸酐(0.303mL)于乙酸乙酯(3mL)中的溶液，将所生成的混合物在25℃搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤三次。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行 蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用50-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱，然后使用0-10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)。将纯级分蒸发干燥，先后加入DCM(4mL)和TFA(2mL)。将混合物搅拌30分钟，并且进行蒸发，得到了粗产物。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)，得到了标题化合物，为白色固体(45.9mg)。
MS[M+H]+＝578.3(计算值＝578.3342)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.39(s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.74-3.67(m，4H)，3.62-3.51(m，1H)，3.35-3.26(m，2H)，3.17-2.96(m，4H)，2.86(t，J＝6.7Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.70(dt，J＝6.6和16.1Hz，1H)，2.54(dt，J＝5.7和16.2Hz，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例10
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-氰基苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
向3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺(4g)[制备3]于DMF(30mL)中的溶液中，加入氰化锌(1.59g)和Pd(Ph3P)4(0.52g)。反应烧瓶用氮气冲洗，然后在氮气气氛下加热至130℃，保持1小时，同时进行搅拌。反应混合物通过添加乙酸乙酯进行加工，用水洗涤三次，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到了粗产物，为黄色油状物/胶状物。在硅胶上进一步纯化(使用10-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到了 副标题化合物，为浅黄色油状物(3.44g)。
MS[M+H-MeOH]+＝357(多模式+)
步骤ii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲酰基苯乙氧基)丙酰胺
向3-(3-氰基苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例10，步骤i)](600mg)于乙酸(6mL)、吡啶(9mL)和水(6mL)中的混合物中，加入次磷酸钠一水合物(1964mg)和阮内镍(397mg)。将反应混合物在氮气气氛下加热至45℃，保持2小时，然后冷却至室温，过滤后，用水/乙酸乙酯洗涤。滤出物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后经盐水干燥，过滤后，除去溶剂。残余物与乙醇共沸一次，得到了浅黄色油状物(600mg)。
MS[M+H-MeOH]+＝360(多模式+)
步骤iii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺
向于10ml微波小瓶中的N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲酰基苯乙氧基)丙酰胺[实施例10，步骤ii)](600mg)中，加入甲苯磺酰基甲胩(toluenesulfonylmethyl isocyanide)(329mg)、碳酸钾(233mg)和甲醇(2mL)。将小瓶密封，在微波中于80℃加热40分钟，然后冷却至室温。对溶剂进行真空蒸发，接着加入水，用乙酸乙酯萃取一次。有机相用水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到了期望的物质，将该物质直接带至下一步骤中。
MS[M+H-MeOH]+＝399(多模式+)
步骤iv)N-环己基-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺
向N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺 [实施例10，步骤iii)](660mg)于丙酮(30mL)中的搅拌溶液中，加入2M盐酸(10mL)。将混合物搅拌6小时，然后除去溶剂，接着加入饱和的碳酸氢钠，直至变成碱性。混合物用乙酸乙酯萃取三次，收集的有机级分用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤后，进行蒸发，得到了副标题化合物(525mg)。该物质直接用于下一步骤。
步骤v)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
向8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(200mg)于NMP(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸氢钠(68.7mg)。将混合物搅拌5分钟，然后加入N-环己基-3-(3-(噁唑-5-基)苯乙氧基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺[实施例10，步骤iv)](346mg)，并且搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(346mg)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液，用DCM萃取三次。对收集的有机级分进行浓缩，然后经反相制备性HPLC纯化(使用TFA/乙腈作为洗脱剂)。除去溶剂，接着加入乙醚，然后蒸发出乙醚，得到了标题化合物(14mg)。
MS[M+H]+＝577(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.74-3.66(m，5H)，3.51-3.45(m，2H)，3.15-3.09(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.91-2.84(m，4H)，2.65-2.60(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.26(m，4H)，1.17-1.07(m，1H)。
实施例11
3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(N-羟基甲脒基)苯乙氧基)丙酰胺
向于35mL微波小瓶中的3-(3-氰基苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例10，步骤i)](1.5g)中，加入碳酸钾(0.80g)、羟胺盐酸盐(0.402g)、水(2.5mL)和乙醇(10mL)。将小瓶密封，并且搅拌3天，然后在90℃加热总共3小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，然后收集，用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤后除去溶剂，得到了无色胶状物(1.7g)。该物质直接用于下一步骤。
步骤ii)3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
向于10mL微波小瓶中的N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(N-羟基甲脒基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例11，步骤i)](530mg)中，加入原甲酸三甲酯(1mL)，然后密封，在100℃加热20分钟。然后将小瓶加热至120℃，保持3小时，然后加入对甲苯磺酸(3mg)，接着加热至120℃，再保持60分钟。加入乙醇(30mL)，蒸发出溶剂，得到了副标题化合物(500mg)。
MS[M+H-MeOH]+＝400(多模式+)
步骤iii)3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-氧代乙基)丙酰胺
向3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例11，步骤ii)](500mg)于NMP(4mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(441mg)，并且将混合物搅拌8小时。在加工之后，将所得的物质直接用于下一步骤中。
步骤iv)3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
向8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(284mg)于水(0.5mL)和NMP(5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸氢钠(292mg)和3-(3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-氧代乙基)丙酰胺[实施例11，步骤iii)](447mg)。将混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(492mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液，用DCM萃取三次。除去溶剂，残余物经反相制备性HPLC纯化(使用TFA/乙腈作为洗脱剂)。除去溶剂，接着加入乙醚，然后将乙醚蒸发出得到了标题化合物(110mg)。
MS[M+H]+＝578(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.78-3.63(m，5H)，3.49(t，J＝5.5Hz，2H)，3.15-3.10(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.95-2.84(m，4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.25(m，4H)，1.17-1.04(m，1H)。
实施例12
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将2-碘代丙烷(0.168mL)一次性地加至3-(3-乙炔基苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例4，步骤ii)](383mg)、叠氮化钠(109mg)、叔丁醇(0.75mL)、水(3mL)和碘化亚铜(I)(26.6mg)的混合物中，然后密封至微波试管中。历时3小时，在微波反应器中将反应混合物加热至80℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入35％氨水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)。将混合物搅拌30分钟，然后萃取至乙酸乙酯中。对有机物进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了标题化合物(291mg)，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.697(t，J＝7.3Hz，2H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.63(d，J＝6.7Hz，6H)，1.43(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(777mg)由3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例12，步骤i)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝304(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，4.92(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.77(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝5.9Hz，2H)，1.68(d，J＝6.7Hz，6H)。
步骤iii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(230mg)由3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例12，步骤ii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施 例4，步骤v)中所述的方法以及使用0至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱制备。
MS[M+H-MeOH]+＝441(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.32和7.31(2x t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.51和4.36(2x t，J＝5.4Hz，1H)，4.03-3.94和3.69-3.60(2x m，1H)，3.76-3.66(m，4H)，3.34和3.25(2x d，J＝5.3Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.31(s，3H)，2.91-2.85(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，1.79-1.01(m，10H)，1.61(d，J＝6.8Hz，6H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐.
将对甲苯磺酸一水合物(156mg)一次性地加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例12，步骤iii)](242mg)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中。将所生成的溶液在20℃搅拌40分钟。将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(146mg)、碳酸氢钠(129mg)、水(0.3mL)和NMP(3mL)的搅拌混合物中。将混合物搅拌10分钟，然后三乙酰氧基硼氢化钠(271mg)和乙酸(0.03mL)。将混合物搅拌2小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(20ml)中和，然后萃取至乙酸乙酯/MeOH(10％，3x 50ml)中。有机物用水和饱和的盐水的1∶1混合物(2x 10ml)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至10％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱)，并且在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC再次纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到了标题化合物(175mg)。
MS[M+H]+＝619.4(计算值＝619.3608)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47 (d，J＝8.1Hz，1H)，4.86(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.76-3.64(m，5H)，3.50-3.44(m，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H)，1.79-1.57(m，5H)，1.60(d，J＝6.7Hz，6H)，1.45-1.24(m，4H)，1.18-1.04(m，1H)。
实施例13
N-环己基-3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸甲酯
将(重氮基甲基)三甲基硅烷(12.87mL)于乙醚中的溶液加至2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸(3g)于二氯甲烷(20mL)和甲醇(5mL)中的冰浴冷却的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后真空浓缩，得到了2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸甲酯(3.20g)，该物质没有进行纯化直接用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝6.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.08(t，J＝8.4，1H)，3.71(s，3H)，3.58(s，2H)。
步骤ii)2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯
将Pd-118(0.201g)溶于乙腈(20mL)中，搅拌5分钟，然后加入碳酸钾(5.34g)、水(20mL)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(2.95g)。将混合物再搅拌5分钟，然后加入2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸甲酯[实施例13，步骤i)](3.18g)于MeCN(2mL)中的溶液，将反应混合物在加热块(80℃)中加热25分钟。将混合物冷却，然后萃取至DCM(100mL)中。分离出有机物，经硫酸镁干燥。蒸发出溶剂，得到了棕色油状物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至60％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到 了副标题化合物(3.36g)，为胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.77(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.12-7.02(m，2H)，3.96(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62(s，2H)。
步骤iii)2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇
将二异丁基氢化铝于二氯甲烷中的溶液(1M，35mL)滴加至2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯[实施例13，步骤ii)](3.36g)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中，以温和的回流保持反应混合物的温度。将混合物搅拌15分钟，滴加MeOH(3mL)，小心淬灭反应。将混合物倾倒至2MHCl(100mL)中，用DCM/MeOH混合物(9∶1，5x 50mL)萃取。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇(2.2g)，该物质没有进行纯化直接用于下一步骤中.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09-7.02(m，2H)，3.97(s，3H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤iv)3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将Triton-B(0.4ml，0.88mmol)加至2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇[实施例13，步骤iii)](1.7g)和丙烯酸叔丁酯(8mL)的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌1小时。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)，得到了3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯(2.65g)，为无色液体。
MS[M+H-C4H8]+＝293(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.77(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.05-6.98(m，2H)，3.96(s，3H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.86(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤v)3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(4.32g)由3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例13，步骤iv)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制 备。
MS[M-H]-＝291(多模式-)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.12-7.00(m，2H)，4.08(s，3H)，3.76(t，J＝5.9Hz，2H)，3.73(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H)。
步骤vi)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(3.3g)由3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例13，步骤v)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施例12，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝430(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99和7.98(2x s，1H)，7.86和7.85(2x s，1H)，7.47(m，1H)，7.09-6.97(m，2H)，4.51和4.36(2x t，J＝5.4Hz，1H)，4.00和3.62(tt，J＝3.2和12.0Hz，1H)，3.920和3.918(2x s，3H)，3.75-3.63(m，4H)，3.34(s，3H)，3.33(d，J＝5.6Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.25(d，J＝5.2Hz，1H)，2.86-2.79(m，2H)，2.65和2.63(2x t，J＝6.1Hz，2H)，1.79-1.01(m，10H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤vii)N-环己基-3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物(324mg)由N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例13，步骤vi)]，使用类似于实施例12，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝608.3(计算值＝608.3248)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.48(dd，J＝1.9和7.2Hz，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.90(s，3H)，3.71(t，J＝5.9Hz，2H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.47-1.25(m，4H)，1.18-1.03(m，1H)。
实旋例14
3-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将环丙基溴(0.177mL)一次性地加至3-(3-乙炔基苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例4，步骤ii)](506mg)、叠氮化钠(144mg)、叔丁醇(0.5mL)、水(2mL)和碘化亚铜(I)(35.1mg)的混合物中，然后密封至微波试管中。历时3小时，将反应混合物在微波反应器中加热至70℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入35％氨水(1mL)和乙酸乙酯(2mL)。将混合物搅拌30分钟，然后萃取至乙酸乙酯中。对有机物进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了标题化合物(470mg)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，6.08(ddt，J＝5.9，10.3和16.9Hz，1H)，5.41-5.32(m，2H)，5.03(dt，J＝6.2，1.3Hz，2H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，3.69(t，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.48(t，J＝6.5Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(713mg)由3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例14，步骤i)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，6.08(ddt，J＝6.3，10.2和16.8Hz，1H)，5.50-5.41(m，2H)，5.07(d，J＝6.4Hz，2H)，3.77(t，J＝5.7Hz，2H)，3.76(t，J＝5.8Hz，2H)，2.94(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)。
步骤iii)3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
副标题化合物(584mg)由3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例14，步骤i)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施例12，步骤iii)中所述的方法以及使用20至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.69和7.67(2s，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.322和7.318(2x t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝6.9Hz，1H)，6.17-6.06(m，1H)，5.36-5.27(m，2H)，5.06(d，J＝5.9Hz，2H)，4.52和4.36(2x t，J＝5.5Hz，1H)，3.99和3.65(tt，J＝5.3和11.7Hz，1H)，3.76-3.66(m，4H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.34和3.25(2x d，J＝4.9Hz，2H)，2.92-2.85(m，2H)， 2.68-2.61(m，2H)，1.79-1.02(m，10H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)2-(3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将对甲苯磺酸一水合物(236mg)一次性地加至3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例14，步骤iii)](292mg)于DCM(3mL)中的溶液中。将所生成的溶液在25℃搅拌15分钟，然后将混合物加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(152mg)和乙酸(0.05mL)于NMP(3mL)中的搅拌溶液中。加入DIPEA(0.325mL)，将混合物搅拌5分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(380mg)，然后将所生成的浆液在室温搅拌5小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM中。对有机物进行浓缩。残余物用甲醇(5.0mL)和碳酸钾(171mg)处理。加入一缩二碳酸二叔丁酯(296mg)。将所生成的混合物在25℃搅拌45分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤三次。有机物经硫酸钠干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(225mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30-8.22(m，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.35-7.13(m，2H)，6.81-6.67(m，2H)，6.17-6.02(m，1H)，5.36-5.25(m，2H)，5.08-4.99(m，2H)，4.64-4.49(m，2H)，4.18-4.06和3.69-3.59(m，1H)，3.76-3.65(m，4H)，3.43-2.46(m，12H)，1.81-0.99(m，28H)。
步骤v)3-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
将2-(3-(3-(1-烯丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[实施例14，步骤iv)](220mg)、1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(126mg)和四(三苯基膦)钯(0)(31mg)溶于DCM(2mL)中，然后密封至微波试管中。历时90分钟，将反应混合物在微波反应器中加热至100℃。冷却至室温后，加入TFA(1mL)，然后将混合物搅拌30分钟，接着对其进行浓缩。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)，得到了标题化合物(63.5mg)，为固体。
MS[M+H]+＝577.3(计算值＝577.3138)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.72(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.47(t，J＝6.9Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，2.87(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.69-1.58(m，3H)，1.46-1.24(m，4H)，1.16-1.05(m，1H)。
实施例15
3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯和3-(3-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将烯丙基溴(0.4mL)一次性地加至3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例7，步骤ii)](1.05g)和碳酸钾(905mg)于乙腈(10mL)中的溶液 中。将所生成的混合物在65℃搅拌1小时。在冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，以及用水(1x 20mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至80％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯(427mg)和3-(3-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯(136mg)。
3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.96(m，2H)，7.44-7.30(m，2H)，6.12(m，1H)，5.45-5.37(m，2H)，5.26(dt，J＝6.2，1.4Hz，2H)，3.70(t，J＝7.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(t，J＝6.5Hz，2H)，1.43(s，9H)。
3-(3-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.56-7.39(m，3H)，6.07(ddt，J＝5.5，10.6和17.2Hz，1H)，5.39(dt，J＝1.5和10.4Hz，1H)，5.16(dt，J＝1.8和17.1Hz，1H)，5.06(dt，J＝1.6和5.5Hz，2H)，3.70(t，J＝6.7Hz，2H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.41(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(500mg)由3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M-H]-＝301(多模式-)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.95(dt，J＝1.4和7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dt，J＝1.3和7.6Hz，4H)，5.48-5.40(m，2H)，5.27(dt，J＝6.3，1.3Hz，2H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤iii)3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
副标题化合物(450mg)由3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)丙酸[实施例7，步骤ii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施例14，步骤iii)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04-7.92(m，2H)，7.49-7.36(m，2H)，6.29-6.11(m，1H)，5.47-5.30(m，4H)，4.56和4.39(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.09-3.94(m，1H)，3.81-3.67(m，4H)，3.372和3.368(2x s，6H)，3.34和3.29(d，J＝5.3Hz，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.72-2.64(m，2H)，1.84-1.02(m，10H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)2-(3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将对甲苯磺酸一水合物(179mg)加至3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例15，步骤iii)](222mg)于DCM(3mL)中的溶液中。将所生成的混合物搅拌15分钟，然后将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(120mg)和乙酸(0.05mL)于NMP(3mL)中的搅拌溶液中。加入DIPEA(0.246mL)。将混合物搅拌5分钟。一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(261mg)，并且将所生成的浆液在室温搅拌5小时。接着反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，然后萃取至DCM中。对有机物进行浓缩。残余物用MeOH(5mL)和碳酸钾(140mg)处理，接着用一缩二碳酸二叔丁酯(230mg)处理。所生成的混合物在25℃搅拌45分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤三次。有机物经硫酸钠干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了标题化合物(173mg)，为胶状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.85(m，2H)，7.45-7.30(m，2H)，6.81-6.66(m，2H)，6.23-6.05(m，1H)，5.41-5.24(m，4H)，4.66-4.51(m，2H)，3.77-3.59(m，5H)，3.48-2.44(m，12H)，1.80-1.00(m，28H)。
步骤iv)3-(3-(2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
将2-(3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)苯乙氧基)-N-环己基丙酰氨基)乙基(2-(5-(叔丁氧基羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[实施例15，步骤v)](170mg)、1，3-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(97mg)和四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.02mmol)溶于DCM(2mL)中，然后密封至微波试管中。历时30分钟，将反应混合物于微波反应器中加热至100℃。在冷却至室温后，加入TFA(1mL)，然后将混合物搅拌30分钟。对混合物进行真空浓缩，得到了粗产物。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)，得到了标题化合物(41.8mg)，为固体。
MS[M+H]+＝578.3(计算值＝578.3091)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.80(dt，J＝1.6和7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(dt，J＝1.5和7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.74(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.48(t，J＝5.8Hz，2H)，3.14(t，J＝7.1Hz，2H)，3.04(t，J＝5.7Hz，2H)，2.94(t，J＝6.3Hz，2H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.68-1.57(m，3H)，1.44-1.23(m，4H)，1.16-1.03(m，1H)。
实施例16
N-环己基-3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)1-溴-2-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)苯
将二(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(0.5M的甲苯溶液，31.5mL)加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(5.07g)于四氢呋喃(50mL)中的冰浴冷却的、搅拌的浆液中，同时将反应混合物的温度保持低于10℃。将混合物搅拌30分钟。滴加3-溴-2-氟苯甲醛(2g)于THF(5+3mL)中的溶液，然后移除冷却浴。将混合物在环境温度搅拌1.5小时。混合物用饱和的氯化铵溶液淬灭，然后萃取至乙酸乙酯(70mL)中。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。加入乙醚(50mL)，将混合物在冰箱中静置过夜。过滤出固体，对滤出物进行浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至20％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(1.84g)，为液体(5∶3异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(异构体的混合物)7.98(ddd，J＝1，5，7.1和8.4Hz，1H)，7.36-7.18(m，3H)，7.17(d，J＝13.1Hz，2H)，7.00-6.88(m，2H)，6.28(d，J＝7.1Hz，1H)，5.85(d，J＝13.1Hz，1H)，5.47(d，J＝7.1Hz，1H)，3.81(d，J＝6.5Hz，3H)，3.72(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤ii)2-(3-溴-2-氟苯基)乙醇
将甲磺酸(0.4mL)加至1-溴-2-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)苯[实施例16，步骤i)](1.8g)、四氢呋喃(15mL)和水(1.5mL)中的混合物中，然后密封至微波试管中。历时90分钟，将反应混合物于微波反应器中加热至80℃。滴加碳酸氢钠(654mg)，将混合物搅拌10分钟。滴加硼氢化钠(295mg)(气体逸出)，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至饱和的碳酸氢钠溶液，用DCM(3x 30mL)萃取。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至30％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)， 得到了副标题化合物(1.26g)，为液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.40(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，3.88(q，J＝6.2Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，1.43(t，J＝5.7Hz，1H)。
步骤iii)3-(3-溴-2-氟苯乙氧基)丙酸叔丁酯
副标题化合物(1.99g)由2-(3-溴-2-氟苯基)乙醇[实施例16，步骤ii)]，使用类似于实施例13，步骤iv)中所述的方法以及使用0-10％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝16.1Hz，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，2.93(td，J＝6.8，1.0Hz，2H)，2.46(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤iv)3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将Pd-118(104mg)溶于乙腈(10mL)中并且搅拌5分钟，然后加入碳酸钾(2.364g)、水(10mL)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1.305g)。将混合物再搅拌5分钟，然后加入3-(3-溴-2-氟苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例16，步骤iii)](1.98g)，将反应混合物在加热块(80℃)中加热2小时。将混合物冷却，然后萃取至乙酸乙酯(150mL)中。对有机物进行分离，干燥(MgSO4)，蒸发出溶剂，得到了棕色油状物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至60％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(1.480g)，为胶状物。
MS[M+H-C4H9]+＝293(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(td，J＝2.5和7.3Hz，1H)，7.13-7.01(m，2H)，3.96(s，3H)，3.74-3.64(m，4H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤v)3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(2.45g)由3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例16，步骤iv)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(td，J＝2.1和7.3Hz，1H)，7.19-7.06(m，2H)，4.06(s，3H)，3.76(t，J＝6.1Hz，2H)，3.74(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)。
步骤vi)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(1.6g)由3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例16，步骤v)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施例12，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝430(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.46(td，J＝2.0和7.6Hz，1H)，7.15-7.02(m，2H)，4.53和4.37(2x t，J＝5.4Hz，1H)，4.04-3.94和3.70-3.60(2x m，1H)，3.92(s，3H)，3.76-3.64(m，4H)，3.35和3.33(2x s，6H)，3.36-3.26(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，2.65和2.63(2x t，J＝6.3Hz，2H)，1.81-1.00(m，10H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤vii)N-环己基-3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(333mg)由N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例16，步骤vi)]，使用类似于实施 例12，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝608.3(计算值＝608.3248)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.46(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.15-7.03(m，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91(s，3H)，3.76-3.64(m，5H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝5.9Hz，2H)，2.92(t，J＝6.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝5.8Hz，2H)，1.82-1.58(m，5H)，1.48-1.24(m，4H)，1.17-1.04(m，1H)。
实施例17
N-环己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)2-(3-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯
副标题化合物(1.0g)由2-(3-溴-5-氟苯基)乙酸，使用类似于实施例13步骤i)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.17(dt，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.97(dt，J＝9.1，1.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.59(s，2H)。
步骤ii)2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯
副标题化合物(1.09g)由2-(3-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯[实施例17，步骤i)]，使用类似于实施例13步骤ii)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，7.15(s，1H)，7.06(dt，J＝9.8，1.9Hz，1H)，6.86(dt，J＝9.3，1.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.72(s，3H)， 3.63(s，2H)。
步骤iii)2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇
副标题化合物(0.98g)由2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酸甲酯[实施例17，步骤ii)]，使用类似于实施例13步骤iii)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03(dd，J＝9.8，1.3Hz，1H)，6.82(d，J＝9.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.91(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤iv)3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
副标题化合物(1.05g)由2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇[实施例17，步骤iii)]，使用类似于实施例13步骤iv)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03(dd，J＝9.8，1.3Hz，1H)，6.82(d，J＝9.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.91(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)。
步骤v)3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(1.05g)由3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例17，步骤vi)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝293(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.70(s，1H)，7.20(s，1H)，6.99(dt，J＝9.5，1.9Hz，1H)，6.85(ddd，J＝1.5，2.3和9.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.76(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，2.90(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H)。
步骤vi)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(3.3g)由3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例17，步骤v)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施例12，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝430(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.81和7.80(2x s，1H)，7.19(m，1H)，7.09(dt，J＝10.0，1.9Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.52和4.36(2x t，J＝5.0Hz，1H)，4.00和3.64(2x tt，J＝3.6和11.7Hz，1H)，3.902和3.898(2x s，3H)，3.76-3.64(m，4H)，3.34(s，3H)，3.33和3.25(2x d，J＝5.1Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.85和2.84(2x t，J＝6.2Hz，2H)，2.65和2.63(2x t，J＝6.1Hz，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.68-1.49(m，3H)，1.49-1.19(m，4H)，1.16-1.01(m，1H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤vii)N-环己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物(345mg)由N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例17，步骤vi)]，使用类似于实施例12，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝608.3(计算值＝608.3248)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(dt，J＝1.8和10.2Hz，1H)，6.81(dt，J＝1.8和9.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.11(t，J＝7.1Hz，2H)，3.02 (t，J＝5.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.25(m，4H)，1.17-1.03(m，1H)。
实施例18
N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将Pd-118(51.7mg)溶于乙腈(8mL)中并且搅拌5分钟，然后加入碳酸钾(1.1g)、水(8mL)和1-丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(750mg)于MeCN(1mL)中的溶液。将混合物再搅拌5分钟，然后加入3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯(870mg，如制备3，步骤i)中所制备的)的溶液，将反应混合物在加热块(80℃)中加热30分钟。将混合物冷却，然后萃取至DCM中。使用相分离柱对有机物进行分离，蒸发溶剂，得到了棕色油状物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(1g)，为胶状物。
MS[M+H-C4H9]+＝303(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.63(s，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.05(m，1H)，4.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.93(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.43(s，9H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤ii)3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(1.65g)由3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例18，步骤i)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，7.46(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，4.29(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.73(m，4H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，1.97(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤iii)N-环戊基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
在22℃和空气气氛下，将T3P(0.637mL，1.57M)溶于THF中的溶液加至3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例18，步骤ii)](151mg)、三乙胺(0.906mL)和N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺[制备9](106mg)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中。将所生成的溶液在22℃搅拌30分钟。反应混合物用饱和的碳酸氢钠中和，用DCM萃取。有机物经相分离柱过滤，然后进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(150mg)，为油状物。
MS[M+H-MeOH]+＝426(多模式+)
1H MR(300MHz，CD3OD.) 8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，4.60和4.41(2x t，J＝5.2Hz，1H)，4.31-4.18(m，1H)，4.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.67(m，4H)，3.39和3.26(2x d，J＝5.3Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.36(s，3H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.2Hz，2H)，1.92(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.47(m，8H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸 盐
标题化合物(65mg)由N-环戊基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例18，步骤iii)]，使用类似于实施例12，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝604.3(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.28-4.16(m，1H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(t，J＝5.7Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(t，J＝5.8Hz，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，4H)，2.66(d，J＝5.9Hz，2H)，1.87(六重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例19
N-环戊基-3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)1-(环丙基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑
氢化钠(0.195g)用2ml无水THF洗涤。加入DMF(4mL)，接着滴加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(0.63g)。将混合物搅 拌30分钟，接着加入(溴甲基)环丙烷(0.313mL)。将混合物在60℃搅拌50分钟，然后在室温搅拌16小时。混合物用饱和的氯化铵和乙酸乙酯(70mL)淬灭。混合物用水(4x)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗制的1-(环丙基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(717mg)，该物质没有进行纯化直接用于下一步骤中。
MS[M+H]+＝249(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.79(s，1H)，3.99(d，J＝6.9Hz，2H)，1.32(s，12H)，1.31-1.23(m，1H)，0.70-0.61(m，2H)，0.42-0.33(m，2H)。
步骤ii)3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
将Pd-118(28.6mg)溶于乙腈(6mL)中并且搅拌5分钟，然后加入碳酸钾(606mg)、水(6mL)和1-(环丙基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑[实施例19，步骤i)](435mg)于MeCN(1mL)中的溶液。将混合物再搅拌5分钟，然后加入3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯(481mg，如制备3，步骤i)中所制备的)的溶液，将反应混合物在加热块(80℃)中加热60分钟。将混合物冷却，然后萃取至DCM中。有机物使用相分离柱来进行分离，然后蒸发出溶剂，得到了棕色油状物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(398mg)，为胶状物
MS[M+H-C4H9]+＝315(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.36-7.24(m，3H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.02(d，J＝6.9Hz，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.90(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(t，J＝6.5Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.42-1.24(m，1H)，0.73-0.64(m，2H)，0.46-0.38(m，2H)。
步骤iii)3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(0.65g)由3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例19，步骤ii)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝315(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，4.17(d，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H)，1.42-1.29(m，1H)，0.80-0.73(m，2H)，0.52-0.45(m，2H)。
步骤iv)N-环戊基-3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺
副标题化合物(246mg)由3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例19，步骤iii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺(如制备9中所制备的)，使用类似于实施例18，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝438(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56和4.37(2x t，J＝5.4Hz，1H)，4.26-4.15(m，1H)，4.00(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76-3.65(m，4H)，3.35和3.22(2x d，J＝4.8Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，2.85(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65(t，J＝6.3Hz，2H)，1.82-1.44(m，8H)，1.38-1.23(m，1H)，0.65-0.57(m，2H)，0.44-0.33(m，2H)，观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤v)N-环戊基-3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物(82mg)由N-环戊基-3-(3-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例19，步骤iv)]，使用类似于实施 例12，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝616.3(计算值＝616.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.41(s，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.22(五重峰，J＝8.7Hz，1H)，3.99(d，J＝7.2Hz，2H)，3.721(t，J＝5.9Hz，2H)，3.715(t，J＝6.7Hz，2H)，3.45(t，J＝5.3Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(t，J＝5.7Hz，2H)，2.77(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，1.89-1.78(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，1.36-1.24(m，1H)，0.65-0.56(m，2H)，0.45-0.34(m，2H)。
实施例20
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑
氢化钠(0.412g，60％的油悬浮液)用2ml无水THF洗涤。加入DMF(6mL)，然后滴加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(1g)。将混合物搅拌30分钟，然后加入2-碘代丙烷(1.546mL)。将混合物在60℃搅拌50分钟，然后在20℃搅拌16小时。混合物用饱和的氯化铵和乙酸乙酯(70ml)淬灭。混合物用水(4x)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至60％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(840mg)，为固体。
MS[M+H]+＝237(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，4.52(七重峰， J＝6.7Hz，1H)，1.50(d，J＝6.7Hz，6H)，1.32(s，12H)。
步骤ii)3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
副标题化合物(1.03g)由3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯[制备3，步骤i)]和1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑[实施例20，步骤i)]，使用类似于实施例18，步骤i)中所述的方法制备。
MS[M+H-C4H9]+＝303(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.67(s，1H)，7.36-7.23(m，3H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，4.53(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(t，J＝6.5Hz，2H)，1.55(d，J＝6.7Hz，6H)，1.43(s，9H)。
步骤iii)3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(1.84g)由3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例20，步骤ii)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝303(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.85(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，4.81(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.775(t，J＝5.8Hz，2H)，3.767(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(t，J＝5.8Hz，2H)，1.64(d，J＝6.7Hz，6H)。
步骤iv)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺
副标题化合物(105mg)由3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例20，步骤iii)]和(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-2-胺(如制备4所 制备的)，使用类似于实施例18，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝428(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01和8.00(2x s，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59和4.43(2x t，J＝5.1Hz，1H)，4.53(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.76-3.63(m，5H)，3.37-3.27(m，8H)，2.85和2.84(2x t，J＝6.8Hz，2H)，2.75-2.49(m，2H)，1.97-1.85和1.78-1.66(2x m，1H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.15和1.14(2x d，J＝6.9Hz，3H)，0.90和0.87(2x d，J＝6.8Hz，3H)，0.79和0.74(2x d，J＝6.3Hz，3H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤v)(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
将对甲苯磺酸一水合物(69.5mg)一次性地加至(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺[实施例20，步骤iv)](105mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将所生成的溶液在20℃搅拌30分钟。将该溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(64.3mg)、碳酸氢钠(57.6mg)、水(0.2mL)和NMP(2mL)的搅拌混合物中。将混合物搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(121mg)和乙酸(0.01mL)。将混合物搅拌2小时。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(8mL)中和，然后萃取至乙酸乙酯/MeOH(10％，3x 5mL)中。有机物用水和饱和的盐水的1∶1混合物(3mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发，得到了粗产物。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用0至15％甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱)，并且在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC再次纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇作为洗脱剂)，得到了标题化合物(40.4mg)，为白色固体。
MS[M+H]+＝606.3(计算值＝606.3655)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.603和4.601(2x s，2H)，4.52(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.7Hz，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.36-3.26(m，1H)，3.17-2.98(m，4H)，2.86(q，J＝6.8Hz，4H)，2.74-2.65(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，1.76-1.62(m，1H)，1.50(d，J＝6.7Hz，6H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例21
(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(戊-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(戊-2-基)丙酰胺
副标题化合物(100mg)由3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例20步骤iii)]和((R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)戊-2-胺[制备10]，使用类似于实施例18，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝428(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01和8.00(2x s，1H)，7.79(s，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56和4.40(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.53(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.26-4.16和3.96-3.86(2x m，1H)，3.75-3.64(m，4H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.25-3.10(m，2H)，2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72-2.50(m，2H)，1.60-1.14(m，4H)，1.51(d，J＝6.9Hz，6H)，1.10和1.09(2x d，J＝6.7Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)(R)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基) 乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(戊-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(58mg)由(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(戊-2-基)丙酰胺[实施例21，步骤i)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝606.3(计算值＝606.3655)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(s，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.52(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.01-3.91(m，1H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，3.17-2.99(m，4H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-2.52(m，2H)，1.50(d，J＝6.7Hz，6H)，1.47-1.38(m，2H)，1.33-1.06(m，2H)，1.11(d，J＝6.7Hz，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例22
N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环戊基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(140mg)由3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例20步骤iii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺[制备9]，使用类似于实 施例18，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝426(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD) 
8.01和8.00(2x s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56和4.37(2x t，J＝5.1Hz，1H)，4.53(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.26-4.16(m，1H)，3.76-3.64(m，4H)，3.35和3.22(2x d，J＝5.1Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，2.84(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝6.2Hz，2H)，1.82-1.45(m，8H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)；观察到了旋转异构体的约2∶1混合物
步骤ii)N-环戊基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(31mg)由N-环戊基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例22，步骤i)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝604.3(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.52(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.27-4.16(m，1H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.5Hz，2H)，2.85(t，J＝6.5Hz，2H)，2.65(t，J＝6.2Hz，2H)，1.89-1.34(m，8H)，1.50(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例23
(R)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
副标题化合物(0.64g)由3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯[制备3，步骤i)]和1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑，使用类似于实施例18，步骤i)中所述的方法制备。
MS[M+H-C4H8]+＝289(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(t，J＝6.5Hz，2H)，1.53(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
副标题化合物(1.12g)由3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例23，步骤i)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝289(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，4.39(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，1.60(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤iii)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺
副标题化合物(133mg)由3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实 施例23，步骤ii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺[制备4]，使用类似于实施例18，步骤iii)中所述的方法制备，反应时间延长至2小时。
MS[M+H-MeOH]+＝414(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97和7.96(2x s，1H)，7.78(s，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，4.59和4.43(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.76-3.64(m，5H)，3.37-3.35(m，2H)，3.34和3.34和3.33和3.31(4x s，6H)，2.85和2.84(2x t，J＝6.8Hz，2H)，2.75-2.61(m，2H)，1.98-1.85和1.79-1.67(2x m，1H)，1.47(t，J＝7.4Hz，3H)，1.16和1.14(2x d，J＝6.1Hz，3H)，0.90和0.88(2x d，J＝6.6Hz，3H)，0.79和0.75(2x d，J＝6.7Hz，3H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)(R)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(31mg)由(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙酰胺[实施例23，步骤iii)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝592.3(计算值＝592.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，3.73-3.68(m，4H)，3.62-3.51(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.18-2.96(m，4H)，2.89-2.82(m，4H)，2.74-2.65(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例24
N-环戊基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环戊基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(138mg)由3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例23步骤ii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环戊胺[制备9]，使用类似于实施例18，步骤iii)中所述的方法制备，反应时间延长至1小时。
MS[M+H-MeOH]+＝412(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56和4.37(2x t，J＝5.1Hz，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.19(q，J＝7.4Hz，2H)，3.75-3.64(m，4H)，3.35和3.22(2x d，J＝4.9Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝6.3Hz，2H)，1.82-1.44(m，8H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)N-环戊基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基 -3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(53mg)由N-环戊基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例24，步骤i)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝590.3(计算值＝590.3342)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.27-4.14(m，1H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，3.71(t，J＝5.9Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.45(t，J＝5.5Hz，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝5.4Hz，2H)，2.90-2.81(m，4H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.63-1.51(m，2H)，1.46(t，J＝7.4Hz，3H)，1.48-1.36(m，2H)。
实施例25
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
向3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例23，步骤ii)](115mg)和DIPEA(0.349mL)于DMF(3mL)中的溶液中，加入HATU(183mg)，并且将混合物在环境温度搅拌10分钟。向该溶液中，加入(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，3-二甲基丁-2-胺(83mg，制备8)，然后将反应混合物在环境温度搅拌4小时。加入HATU(144mg)和(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，3-二甲基丁-2-胺(90mg)，将混合物搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机物先后用水和盐水充分洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤后，进行蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用25-30％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了标题化合物(130mg)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97和7.96(2x s，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65和4.45(2x t，J＝5.4Hz，1H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.80(q， J＝6.9Hz，1H)，3.76-3.62(m，4H)，3.35和2.79(2x s，6H)，3.33(d，J＝2.9Hz，2H)，3.39-3.25(m，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(s，9H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(33mg)由(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例25，步骤i)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝606.3(计算值＝606.3655)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.598(s，1H)，4.596(s，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(q，J＝6.9Hz，1H)，3.73-3.65(m，4H)，3.65-3.56(m，1H)，3.39-3.30(m，1H)，3.15-2.94(m，4H)，2.89-2.74(m，5H)，2.57-2.49(m，1H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(s，9H)。
实施例26
(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(415mg)由(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例2a步骤i)，使用类似于实施例24，步骤i)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝414(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92和7.91(2x s，1H)，7.77(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65和4.45(2x t，J＝4.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.80(q，J＝6.9Hz，1H)，3.75-3.62(m，4H)，3.38-3.24(m，4H)，3.35(s，3H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79(s，3H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，0.89(s，9H)；观察到了旋转异构体的约3∶1混合物。
步骤ii)(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(81mg)由(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例26，步骤i)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝592.3(计算值＝592.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.595(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(q，J＝6.7Hz，1H)，3.73-3.56(m，5H)，3.40-3.29(m，1H)，3.15-2.93(m，4H)，2.89-2.74(m，5H)，2.58-2.49(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(s，9H)。
实施例27
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(100mg)使用类似于实施例11步骤ii)中所述的方法以及使用1，1，1-三甲氧基乙烷制备。在添加对甲苯磺酸一水合物(3mg)后，将反应混合物加热至120℃，保持30分钟。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到了副标题化合物。
MS[M+H-MeOH]+＝414(多模式+)
步骤ii)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
将对甲苯磺酸一水合物(55.5mg)加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例27，步骤i)](100mg)于THF(3mL)中的溶液中，并且搅拌20分钟。将8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(54.9mg)在NMP(3mL)、水(0.3mL)和碳酸氢钠(47.1mg)中搅拌20分钟，然后加入上述THF溶液。将合并的溶液搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg)。将混合物搅拌16小时， 然后用碳酸氢钠溶液稀释，用DCM萃取三次。有机物经硫酸钠干燥，然后真空除去溶剂。残余物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)，得到了标题化合物(40mg)。
MS[M+H]+＝592.3(计算值＝592.3135)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90-7.88(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.74-3.68(m，5H)，3.51-3.45(m，2H)，3.14-3.09(m，2H)，3.05-3.01(m，2H)，2.93-2.84(m，4H)，2.65-2.60(m，2H)，2.62(s，3H)，1.81-1.74(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.47-1.24(m，4H)，1.17-1.06(m，1H)。
实施例28
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(1.11g)使用类似于实施例1步骤i)中所述的方法以及使用1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑制备。将反应混合物加热至100℃，保持25分钟。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用60％乙酸乙酯/异己烷洗脱)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16和8.15(2x s，1H)，7.83(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，4.46 和4.36(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.99-3.89和3.63-3.53(2xm，1H)，3.68-3.56(m，4H)，3.31(s，3H)，3.30和3.19(2x d，J＝5.1Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.82-2.76(m，2H)，2.59(t，J＝6.7Hz，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.65-0.98(m，11H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺
向N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例28，步骤i)](374mg)于THF(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(202mg)，然后将混合物搅拌20分钟，形成醛。将8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(200mg)在NMP(3.00mL)、水(0.3mL)和碳酸氢钠(172mg)中搅拌20分钟，然后加至醛溶液中，将所生成的混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(346mg)。将反应混合物搅拌2小时，然后用碳酸氢钠溶液稀释，用DCM萃取三次。收集的有机物经硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂。产物在硅胶上再次纯化(使用6％MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到了标题化合物(150mg)。
MS[M+H]+＝604.2(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74-3.64(m，5H)，3.51-3.45(m，2H)，3.13-3.07(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.88-2.82(m，4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.70-1.57(m，3H)，1.46(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.25(m，4H)，1.17-1.04(m，1H)。
实施例29
N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
先后将乙胺(70％的水溶液，0.526mL)、乙二醛(40％的水溶液，0.889mL)和乙酸铵(473mg)加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲酰基苯乙氧基)丙酰胺[实施例10，步骤ii)](400mg)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌36小时。加入DCM，混合物用水洗涤。真空除去挥发性物质，粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用50％-100％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了副标题化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.31(m，4H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.3Hz，1H)，4.54和4.39(2x t，J＝5.5Hz，1H)，4.06-3.98和3.70-3.62(2x m，1H)，4.06(q，J＝7.3Hz，2H)，3.74-3.63(m，4H)，3.39-3.25(m，2H)，3.36(s，3H)，3.34(s，3H)，2.93-2.88(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，1.82-1.02(m，10H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)N-环己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物(98mg)由N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例29，步骤i)]，使用类似于实施例27步骤ii)中所述的方法制备。将THF溶液搅拌9小时，然后加入NMP溶液。将反应混合物搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。
MS[M+H]+＝604.2(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63-7.51(m，4H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，3.75-3.65(m，5H)，3.55-3.51(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，3.10-3.06(m，2H)，3.01-2.96(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.68-2.64(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.75-1.61(m，3H)，1.52-1.26(m，4H)，1.46(t，J＝7.6Hz，3H)，1.21-1.08(m，1H)。
实施例30
(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(己-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
标题化合物(234mg)使用类似于制备3步骤iii)中所述的方法由3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例2a，步骤i)]和(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)己-2-胺[制备13]并且将反应混合物搅拌2小时制备。所使用的梯度洗脱为30-50％乙酸乙酯/异己烷。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.62(s，1H)，7.36-7.24(m，3H)，7.11-7.05(m，1H)，4.69-4.63和4.41-4.37(m，1H)，4.38-4.31和3.85-3.76(m，1H)，3.94(s，3H)，3.85-3.76(m，2H)，3.74-3.65(m，2H)，3.43-3.37(m，6H)，3.33-3.25(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.94-2.85(m，2H)，2.80-2.57(m，2H)，1.59-1.12(m，9H)，0.93-0.85(m，3H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤iv)(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物(150mg)由(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(己-2-基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例30，步骤i)]，使用类似于实施例27步骤ii)中所述的方法制备。将THF溶液搅拌2小时，然后加入NMP溶液。在加入三乙酰氧基硼氢化钠，接着用水稀释之后，将混合物搅拌过夜。
MS[M+H]+＝592.3(计算值＝592.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.89(s，3H)，3.74-3.68(m，4H)，3.54-3.44(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)，3.15-3.07(m，2H)， 3.07-3.00(m，2H)，2.89-2.82(m，4H)，2.70-2.62(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，1.49-1.41(m，2H)，1.35-1.07(m，7H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例31
N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环庚基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
副标题化合物(1.2g)由3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例2a，步骤i)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环庚胺[制备6]，使用类似于制备3步骤iii)中所述的方法和使用50-80％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10和8.09(2x s，1H)，7.82(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.51和4.39(2x t，J＝5.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.66(m，1H)，3.68-3.56(m，4H)，3.31(s，3H)，3.30和3.16(2x d，J＝5.0Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.81-2.76(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，1.79-1.23(m，12H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤ii)N-环庚基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
副标题化合物(270mg)由N-环庚基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例31，步骤i)]，使用类似于实施例27步骤ii)中所述的方法制备。加入三乙酰氧基硼氢化钠之后，将混合物搅拌2小时。
MS[M+H]+＝604.2(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.81(s，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.30-7.22(m，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.93(s，3H)，3.98-3.80(m，1H)，3.79-3.68(m，4H)，3.53-3.44(m，2H)，3.18-3.03(m，4H)，2.94-2.83(m，4H)，2.70-2.62(m，2H)，1.82-1.37(m，12H)。
实施例32
N-环己基-3-(3-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
向N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲酰基苯乙氧基)丙酰胺[实施例10，步骤ii)](450mg)于MeOH(3mL)中的溶液中，加入乙酸铵(532mg)和联乙酰(0.502mL)。搅拌过夜，然后添加水对反应混合物进行加工，反应混合物用DCM萃取。从有机相中除去溶剂，在硅胶上纯化(使用3％MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到了副标题化合物(416mg)，为油状物。
MS[M+H]+＝458(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(t，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝44.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，4.45和4.36(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.29-4.19和3.64-3.53(2x m，1H)3.84(t，J＝5.8Hz，2H)，3.75(t，J＝5.8Hz，2H)，3.38和3.29(2x d，J＝5.7Hz，2H)3.37(s，3H)，3.16(s，3H)，2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(t，J＝5.5Hz，1H)，2.69(t，J＝5.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.86-1.77(m，1H)，1.73-0.93(m，9H)。
步骤ii)N-环己基-3-(3-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺
副标题化合物(120mg)由N-环己基-3-(2，2-二氟-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙氧基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[实施例32，步骤i)]，使用类似于实施例27步骤ii)中所述的方法，以及经快速硅胶色谱再次纯化(使用5％MeOH/1％NH3/DCM作为洗脱剂)制备。
MS[M+H]+＝604.3(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.58(m，2H)，7.31-7.23(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.64(t，J＝7.9Hz，1H)，6.45-6.41(m，1H)，4.54和4.50(s，2H)，4.15-4.06和3.68-3.59(2x m，1H)，3.76-3.68(m，4H)，3.36-3.22(m，2H)，2.89-2.81(m，3H)，2.77-2.52(m，7H)，2.16(s，3H)，2.16(s，3H)，1.79-1.68(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.51-1.16(m，5H)，1.15-1.02(m，1H)。
实施例33
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
标题化合物(231mg)由甲胺和N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲酰基苯乙氧基)丙酰胺[实施例10步骤ii]，使用类似于实施例28步骤i)中所述的方法制备。粗产物在硅胶上纯化(先后使用乙酸乙酯和2.5％MeOH/DCM进行洗脱)。
MS[M+H-MeOH]+＝412(多模式+)
步骤ii)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
向N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例33，步骤i)](231mg)于DCM(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(297mg)并且搅拌1小时，形成醛。将8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(127mg)和碳酸氢钠(184mg)在水(0.3mL)和NMP(3mL)中搅拌20分钟，然后加入上述醛溶液，将所生成的混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(221mg)。将反应混合物 搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠，反应混合物用DCM萃取三次。对收集的有机物进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC-Gemini柱纯化(使用0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈作为梯度洗脱剂)以及在硅胶上再次纯化(使用6％MeOH/1％NH3/DCM进行纯化)，得到了标题化合物(90mg)，为固体。
MS[M+H]+＝590.3(计算值＝590.3342)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.43(m，1H)，7.43-7.28(m，3H)，7.14-7.12(m，1H)，6.99(d，J＝1.3Hz，1H)，6.67-6.62(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，4.54-4.48(m，2H)，3.75-3.61(m，8H)，3.34-3.24(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.82-2.64(m，6H)，2.62-2.53(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.67-1.57(m，3H)，1.57-1.22(m，4H)，1.18-1.03(m，1H)。
实施例34
N-环己基-3-(3-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
在氮气气氛下，将1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.095g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.138g)在无水二甲基亚砜(5.97mL)中搅拌10分钟。将乙酸钾(0.998g)、3-(3-溴苯乙氧基)-N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺[制备3](1.5g)溶于无水二甲基亚砜(5.97mL)中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.145g)，将反应混 合物在80℃加热15小时。将乙酸乙酯加至冷却的反应混合物中，用水洗涤三次，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤后，除去溶剂。残余物在硅胶上纯化(使用20％-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)，得到了副标题化合物(1.489g)，为油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.61(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，4.62和4.37(t，J＝5.2Hz，1H)，4.27-4.12和3.63-3.49(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.72-3.62(m，2H)，3.41(s，3H)，3.39(s，3H)，3.38和3.30(2x d，J＝4.8Hz，2H)，2.93-2.84(m，2H)，2.74-2.63(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.54-1.00(m，5H)，1.34(s，6H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤ii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺
将N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例34，步骤i)](390mg)、碳酸钾(220mg)、Pd(Ph3P)4(46mg)和2-溴-1，4-二甲基-1H-咪唑(279mg)于MeOH(3mL)中的溶液装至微波小瓶中，用氮气冲洗后，密封。将小瓶于Discover微波反应器中于120℃加热30分钟。冷却后，反应混合物和滤出物用DCM洗涤。除去挥发性物质，残余物在硅胶上纯化(使用20％-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)，得到了副标题化合物(358mg)。
MS[M+H]+＝458(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.47(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.67(s，1H)，4.61和4.37(2x t，J＝5.2Hz，1H)，4.25-4.16和3.61-3.51(2x m，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.68(s，3H)，3.41(s，3H)，3.39(s，3H)，3.37和3.29(2x d，J＝4.9Hz，2H)，2.96-2.89(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.26(s，3H)，1.85-1.74(m，2H)，1.73-1.05(m，8H)；观察到了旋转异构体的约2∶1的混合物。
步骤iii)N-环己基-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5- 羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺
向N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例34，步骤i)](358mg)于DCM(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(406mg)并且搅拌1小时，形成醛。将8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(174mg)在NMP(3mL)和水(0.3mL)中搅拌，同时添加碳酸氢钠(251mg)，然后搅拌60分钟，接着加入上述醛溶液。将所生成的混合物搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(301mg)。将反应混合物搅拌16小时。加入DCM，混合物用水洗涤，然后进行真空浓缩。残余物经反相制备性HPLC-Gemini柱纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)，并且在硅胶上再次纯化(使用5％MeOH/DCM/1％NH3水溶液作为洗脱剂)，得到了标题化合物(122mg)。
MS[M+H]+＝604.3(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.41(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，6.81(s，1H)，6.66-6.62(m，1H)，6.43-6.40(m，1H)，4.52和4.49(s，2H)，4.18-4.06和3.75-3.61(m，1H)，3.75-3.61(m，4H)，3.64和3.63(2xs，3H)，3.33-3.26(m，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.79-2.63(m，6H)，2.62-2.53(m，2H)，2.17和2.17(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.57-1.24(m，5H)，1.18-1.04(m，1H)。
实施例35
N-环己基-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
将N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例34步骤i)](360mg)、碳酸钾(203mg)、Pd(Ph3P)4(42.5mg)和4-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑(193mg)于MeOH(3mL)中的混合物装至微波小瓶中，用氮气冲洗后，密封。将反应混合物于Discover微波反应器中在120℃加热20分钟。冷却后，对混合物进行过滤，滤出物用DCM洗涤。除去挥发性物质，残余物在硅胶上纯化(使用50％-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱，然后使用5％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到了副标题化合物(250mg)。
MS[M+H-MeOH]+＝426(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61和7.59(2x s，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，4.62和4.37(2x t，J＝5.1Hz，1H)，4.26-4.17和3.62-3.52(2x m，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.60(s，3H)，3.41(s，3H)，3.38(s，3H)，3.37和3.29(2x d，J＝4.7Hz，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.43(s，3H)，1.85-1.73(m，2H)，1.73-1.60(m，3H)，1.54-1.22(m，4H)，1.15-1.01(m，1H)；观察到了旋转异构体的约2∶1混合物
步骤ii)N-环己基-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
向N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例35步骤i)](250mg)于DCM(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(312mg)并且搅拌1小时，形成醛。将8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(134mg)和碳酸氢钠(193mg)在NMP(3mL)和水(0.3mL)中搅拌60分钟，然后加至上述醛溶液中。将该溶液搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(232mg)。将反应混合物搅拌16小时。加入DCM，混合物用水洗涤，然后浓缩。残余物经反相制备性HPLC-Sunfire柱纯化(使用0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到了标题化合物(164mg)。
MS[M+H]+＝604.3(计算值＝604.3499)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.82(s，3H)，3.75-3.68(m，5H)，3.54-3.50(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，3.09-3.05(m，2H)，2.94-2.84(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)，2.65(s，3H)，1.84-1.77(m，2H)，1.74-1.61(m，3H)，1.50-1.26(m，4H)，1.19-1.06(m，1H)。
实施例36
N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)1-(2-甲氧基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2- 基)-1H-吡唑
标题化合物(732mg)由1-溴-2-甲氧基乙烷，使用类似于实施例20步骤i)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝253(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，4.30(t，J＝5.4Hz，2H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.32(d，J＝4.0Hz，12H)。
步骤ii)3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
标题化合物(834mg)由3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯[制备3，步骤i)]和1-(2-甲氧基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑，使用类似于实施例18，步骤i)中所述的方法制备。
MS M+H-C4H8]+＝319(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.72(s，1H)，7.37-7.22(m，3H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.68(t，J＝7.5Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，1.47(s，9H)。
步骤iii)3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
标题化合物(1.34g)由3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例36步骤ii)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝319(多模式+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，4.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.87-3.73(m，6H)， 3.38(s，3H)，2.93(t，J＝5.9Hz，2H)，2.65(t，J＝5.5Hz，2H)。
步骤iv)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺
标题化合物(267mg)由3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例36步骤ii)]和N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺，使用类似于实施例18，步骤iii)中所述的方法制备。
MS[M+H-MeOH]+＝456(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.81和7.80(2x s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23和7.22(2x t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，4.52和4.36(2x t，J＝5.3Hz，1H)，4.30(t，J＝5.2Hz，2H)，4.04-3.95和3.69-3.60(2x m，1H)，3.77-3.63(m，6H)，3.34(s，3H)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H)，3.34和3.25(2x d，J＝5.1Hz，2H)，2.87-2.81(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，1.93-0.99(m，10H)；观察到了约1∶1的旋转异构体混合物。
步骤v)N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺三氟乙酸盐
标题化合物(60mg)由N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例36步骤iii)]，使用类似于实施例20，步骤v)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝634.3(计算值＝634.3604)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.29(t，J＝5.1Hz，2H)， 3.77-3.64(m，7H)，3.48(t，J＝5.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.09(t，J＝6.9Hz，2H)，3.01(t，J＝5.8Hz，2H)，2.89-2.82(m，4H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.83-1.58(m，5H)，1.48-1.22(m，4H)，1.19-1.04(m，1H)。
实施例37
N-环己基-3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤i)3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯
标题化合物(804mg)由3-(3-溴苯乙氧基)丙酸叔丁酯[制备3，步骤i)]和1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑，使用类似于实施例18，步骤i)中所述的方法制备。
MS[M+H-C4H8]+＝289(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.12(d，1H)，3.84(s，3H)，3.69(q，4H)，2.91(t，2H)，2.49(t，2H)，2.38(s，3H)，1.43(s，9H)。
步骤ii)3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸
标题化合物(960mg)由3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸叔丁酯[实施例37步骤i)]，使用类似于实施例4，步骤iv)中所述的方法制备。
MS[M+H]+＝289(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.36(t，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.24-7.15(m，2H)，4.01(s，3H)，3.74(m，4H)，2.93(t，2H)，2.62(t，2H)，2.46(s，3H)。
步骤iii)N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基) 苯乙氧基)丙酰胺
向3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酸[实施例37步骤ii)](0.3g)和DIPEA(0.545mL)于DMF(4mL)中的溶液中，加入HATU(0.475g)，然后将混合物在环境温度搅拌10分钟。向该溶液中，加入N-(2，2-二甲氧基乙基)环己胺(0.214g)，将反应混合物在环境温度搅拌2.5小时。将反应混合物倾倒至水上，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。有机物先后用水和盐水充分洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后，进行蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(使用20-70％乙酸乙酯/异己烷进行梯度洗脱)，得到了标题化合物(0.185g)，为油状物。
MS[M+H-MeOH]+＝426(多模式+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.12(d，1H)，3.84(s，3H)，3.79(dt，2H)，3.70(dt，2H)，3.40(s，6H)，3.37(d，1H)，3.30(d，1H)，2.94-2.88(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，1.86-1.73(m，2H)，1.73-1.59(m，3H)，1.53-1.19(m，5H)，1.14-1.02(m，1H)。
步骤iv)N-环己基-3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺三氟乙酸盐
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(0.308g)一次性地加至N-环己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺[实施例37步骤iii)](0.185g)于DCM(10mL)中的溶液中。将所生成的混合物在25℃搅拌30分钟。向该混合物中，加入饱和的碳酸氢钠溶液(3mL)，将混合物剧烈搅拌3.5小时，使其经过相分离柱，除去水。将滤出物蒸发干燥。将残余物溶于NMP(2mL)中，然后加至8-(2-氨基乙基)-5-羟基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮.盐酸盐(0.119g)、碳酸氢钠(0.041g)和水(0.5mL)于NMP(5mL)中的冰冷却的预先制备的溶液中，该预先制备的溶液已经预先搅 拌了20分钟。向该混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g)，然后使所生成的混合物到达室温，在25℃搅拌17小时。将反应混合物倾倒至饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)上并且萃取至乙酸乙酯中。有机相用水充分洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤后，进行浓缩。粗产物在Phenomenex Gemini柱上经制备性HPLC纯化(使用65-30％梯度的0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇作为洗脱剂)，得到了标题化合物(38mg)。
MS[M+H]+＝604(计算值＝604)(多模式+)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(s，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(d，J＝6.1Hz，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.80(s，3H)，3.71(d，J＝5.6Hz，5H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.8Hz，4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.78(d，J＝13.1Hz，2H)，1.70-1.60(m，3H)，1.47-1.25(m，4H)，1.18-1.06(m，1H)。
生物测定
肾上腺素能β2介导的cAMP生成
细胞制备
在培养箱中，在37℃和5％CO2下，H292细胞在225cm2烧瓶中在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。
实验方法
通过用AccutaseTM细胞脱附溶液处理15分钟，使附着的H292细胞从组织培养烧瓶脱离。在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将烧瓶孵育15分钟。以1×106个细胞/mL，将脱附的细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10％(v/v)FBS和2mM L-谷氨酰胺)中。以10000细胞/100μl的浓度加至组织培养处理96孔板的每个孔中，在加湿培养箱中，在37℃和5％CO2下，将细胞孵育过夜。将培养基取出，细胞用100μl测定缓冲液洗涤两次，用50μl测定缓冲液(包含10mM HEPES pH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25μl的咯利普兰(在包含2.4％(v/v)二甲基亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物，在室温将细胞孵育60分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300μM，最终的媒介物浓度为1.6％(v/v)二甲基亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100μl测定缓冲液洗涤一次，用50μl 细胞溶解缓冲液置换。将细胞单层冷冻于-80℃，保持30分钟(或过夜)。
AlphaS creen
TM
cAMP检测
使用AlphaScreenTM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10μl的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40μl与生物素化cAMP一起预孵育的混合的AlphaScreenTM检测珠子加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-Elmer Inc.)，测量AlphaScreenTM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度来确定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，将数据拟合成四参数对数方程式，以确定pEC50和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成相对于针对福莫特罗而确定的最大活性的分数。本发明化合物的结果显示于表1中。
选择性测定
肾上腺素能α1D
膜制备
膜从表达重组人α1D受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供透明的窗口(clear window)。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[3H]-哌唑嗪(0.3nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl媒介物(10％(v/v)DMSO在测定缓冲液中的溶液；定义最大结合)或10μL BMY7378(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3H]-哌唑嗪结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂(plate sealer)，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[3H]-哌唑嗪结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[3H]-哌唑嗪结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表1中。
肾上腺素能β1
膜制备
包含重组人肾上腺素能β1受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供透明的窗口。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[125I]-碘代氰基吲哚洛尔(Iodocyanopindolol)(0.036nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl媒介物(10％(v/v)DMSO在测定缓冲液中的溶液；定义最大结合)或10μl普萘洛尔(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[125I]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表1中。
多巴胺D2
膜制备
包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自Perkin Elmer。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供透明的窗口。
实验方法
测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30μl[3H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30μl媒介物(10％(v/v)DMSO在测定缓冲液中的溶液；定义最大结合)或30μl氟哌啶醇(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。
通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B0)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B0的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[3H]-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[3H]-螺哌隆结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。
就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表1中。
表1
| 实施例编号 | β2pEC50 | β2内在活性 | α1结合pIC50 | β1结合pIC50 | D2结合pIC50 |
| 01和02 | 8.2 | 0.96 | 6.0 | ＜5.1 | 5.3 |
| 03 | 8.0 | 0.81 | 5.7 | ＜5.0 | 5.6 |
| 04 | 7.9 | 0.96 | 5.7 | ＜5.0 | 5.2 |
| 05 | 8.1 | 0.87 | 5.7 | ＜5.1 | 5.5 |
| 06 | 7.9 | 0.95 | 5.8 | 5.1 | 5.7 |
| 07 | 7.8 | 0.92 | 6.0 | ＜5.0 | 5.2 |
| 08 | 7.8 | 0.92 | 5.4 | ＜5.0 | 5.5 |
| 09 | 8.1 | 0.92 | 6.0 | ＜5.0 | ＜5.0 |
| 10 | 8.0 | 0.88 | 6.5 | 5.2 | 6.0 |
| 11 | 8.0 | 0.85 | 6.2 | 5.1 | 5.4 |
| 12 | 7.7 | 0.91 | 5.8 | ＜5.0 | 5.4 |
| 13 | 8.0 | 0.85 | 6.2 | 5.2 | 5.5 |
| 14 | 8.1 | 0.95 | 6.0 | ＜5.0 | 5.6 |
| 15 | 7.9 | 0.83 | ＜5.0 | ＜5.0 | ＜5.0 |
| 16 | 7.9 | 1.00 | 6.3 | 5.2 | 5.7 |
| 17 | 8.1 | 0.94 | 6.3 | 5.3 | 5.6 |
| 18 | 8.0 | 0.97 | 6.0 | ＜5.1 | 5.3 |
| 19 | 8.2 | 0.95 | 6.0 | 5.4 | 5.6 |
| 20 | 8.0 | 1.00 | 6.3 | ＜5.0 | 5.1 |
| 21 | 7.9 | 1.00 | 6.1 | 5.2 | 5.5 |
| 22 | 8.1 | 0.90 | 6.1 | 5.3 | 5.6 |
| 23 | 8.2 | 0.98 | 6.1 | ＜5.0 | 5.3 |
| 24 | 8.1 | 0.95 | 5.9 | 5.3 | 5.5 |
| 25 | 7.9 | 0.90 | 6.5 | ＜5.0 | 5.4 |
| 26 | 7.9 | 0.88 | 6.3 | ＜5.0 | 5.6 |
| 27 | 7.8 | 0.91 | 6.0 | ＜5.0 | ＜5.3 |
| 28 | 8.2 | 0.90 | 6.1 | ＜5.0 | ＜5.3 |
| 29 | 7.3 | 0.90 | 5.8 | ＜5.1 | 5.7 |
| 30 | 7.9 | 0.93 | 6.0 | 5.4 | 5.6 |
| 31 | 8.5 | 0.93 | 6.4 | 5.3 | 5.4 |
| 32 | 8.1 | 1.00 | 6.2 | 5.3 | 6.2 |
| 33 | 7.9 | 0.93 | 5.7 | ＜5.0 | 5.5 |
| 34 | 8.2 | 0.90 | 5.9 | ＜5.1 | 5.9 |
| 35 | 7.9 | 1.03 | 5.7 | ＜5.0 | 5.5 |
| 36 | 7.7 | 1.05 | 5.6 | ＜5.0 | ＜5.1 |
| 37 | 8.2 | 0.85 | 6.0 | ＜5.0 | 5.8 |
对人重组酶中的CYP 3A4的抑制
共表达P450同工酶CYP 3A4及其相应的还原酶的大肠杆菌膜购自CYPEX，Dundee，UK。孵育在0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4at 37℃)中进行，所述磷酸盐缓冲液含有DMSO(1％)、咪达唑仑(2.5mM)、NADPH(1mM)、表达3A4的大肠杆菌膜(5pmol/ml)和测试抑制剂酮康唑。测定在微滴定板中的Tecan Genesis自动化试样处理器上进行。测定通过加入NADPH、混合的试剂和预孵育的板来开始。然后将板在37℃孵育10分钟。反应通过加入MeOH(1∶1)来终止。对试样进行离心操作，转移至洁净的板中，在QuattroUltima质谱仪上进行LC MS/MS分析。监测产物(1’-羟基咪达唑仑)的形成。测试化合物所使用的浓度为50、15、5、1.5、0.5和0.15mM。这些浓度通过使用测试抑制剂在DMSO中的5mM储备液来实现。酮康唑用作标准的抑制剂，并且以0.1-0.0003mM孵育。各反应的反应速率通过测量MS/MS面积单元来计算。数据分析通过使用伪Hill曲线对数据进行线性分析以及利用自动的电子表格来进行。IC50值连同标准抑制剂酮康唑的IC50值一起评价，如果化合物的IC50值在0.0015mM至0.004mM的范围内，则认为是可接受的。
开始测定(Onset assay)
Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结缔组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将1g的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线设计(paired curve design)。将致敏剂量的1μM醋甲胆碱施加给这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加1g静息张力，使组织静息1小时，达到平衡。然后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的累积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后静息一小时。在此之后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，添加p[A]50浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30×p[A]50浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到坪值(plateau)，就将30μM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是β2介导的。
使用ADInstruments chart5for windows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。
对于异丙肾上腺素累积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成log10[激动剂](M)与对醋甲胆碱所引起收缩的抑制百分比的关系。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线数据进行拟合：
E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；α、β、[A]50和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]50和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试验化合物的起效时间。
对于试验化合物的每个p[A]50浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间的关系，计算达到90％松弛值所消耗的时间并且记录为“起效时间(Onset time)”。
添加30×p[A]50浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]50浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比
来自豚鼠β2起效时间测定的数据表明，起效时间与激动剂的效力相关，从而更高的效力导致更慢的起效时间。该观察被认为是由于高效力的化合物以非常低的浓度给药引起的，因此将所述化合物传输经过气管组织的浓度梯度低。根据以下方程式，发现豚鼠气管组织中Log(豚鼠起效时间)和pEC50之间的近似线性关系：
Log(起效时间)＝0.38pEC50-1.89
由于多种化合物在人和豚鼠β2效力之间显示出显著的差异，效力之间的差异被预测认为导致不同物种之间的起效时间的差异。因此，当从所观察的豚鼠起效时间预测人起效时间时，考虑这种差异是重要的。这可使用下述方程式获得，已经发现在对豚鼠和人组织两者的效力和起效数据均可获得的情况下，该方程式对一小类化合物而言对人起效时间产生了良好预测。
Log(人起效时间)＝Log(豚鼠起效时间)+0.38(人β2pEC50-GPT pEC50)
对经麻醉的豚鼠的肺功能的评价
对雄性Dunkin-Hartley豚鼠(300-600g)称重，并在可恢复的气体(5％氟烷/氧气)麻醉下经由气管内途径根据实验规程给药媒介物或合适媒介物中的化合物。给药后，对动物给予补充的氧，并且监测直到完全恢复。通常，0.5mL/kg的给药量用于气管内途径。在剂量响应研究中，为生成ED80(对组胺的支气管收缩剂作用产生80％抑制的化合物量)，在给药组胺之前的两小时，对动物给药化合物或媒介物。对于持续研究而言，在进行组胺刺激之前的2小时至72小时，给药化合物ED80剂量或媒介物。
测试化合物组要么为不同剂量的相同化合物，或者为几种不同化合物的单一剂量。
在首次给药支气管收缩剂约30分钟前，豚鼠用戊巴比妥麻醉(1mL/kg60mg/mL溶液，腹膜内注射)。对气管插管(Portex静脉内插管，200/300/070(橙色)或200/300/060(黄色))，使用恒定体积呼吸泵(Harvard Rodent Ventilator型号683)以60呼吸/分钟的速率和5ml/kg的潮气量对动物进行通风换气。对颈静脉插管(Portex静脉内导管200/300/010(绿色))，以用于给药组胺或维持麻醉(0.1mL戊巴比妥溶液，60mg/mL，根据需要)。
将动物转移至Flexivent系统(SCIREQ，Montreal，Canada)中以测量气道阻力。以60呼吸/分钟的速率和5ml/kg的潮气量对动物进行通风换气(半正弦曲线通气模式)。应用2-3cmH2O的呼吸末正压(positive end expiratorypressure)。使用Flexivent“快照”装置(持续1秒，1Hz频率)测量气道阻力。一旦获得稳定的基线阻力值，以上升的剂量(组胺；0.5、1、2、3和5μg/kg，静脉注射)以约4分钟间隔通过颈静脉导管将动物给药组胺二盐酸盐。每次给药组胺后记录峰阻力值。
在每次刚要给药组胺之前，计算阻力的三个基线值的平均值。对于每剂量的组胺而言，计算基于基线的气道阻力(cmH2O.s/mL)的最大百分比变化。
对每剂量组胺的阻力的最大百分比变化相对于处理组进行平均。
对每剂量组胺而言，化合物产生的支气管保护的百分比如下计算：
其中％变化R媒介物是媒介物处理组中气道阻力的最大百分比变化的平均值。
对剂量响应研究而言，计算化合物产生80％支气管保护的浓度(ED80值)。ED80值计算为在给药(通常5μg/kg组胺剂量水平)2小时之后化合物产生80％支气管保护的剂量。该值如下计算：将4-参数逻辑曲线(4-parameterlogistic curve)拟合至数据(Meansys，AstraZeneca proprietary programme)，然后使用曲线参数计算ED80，如下所示：
其中K为产生50％支气管保护的浓度，ymax和ymin为S形曲线的最大值和最小值，以及n为Hill斜率。这些4参数通过Meansys由所测量的数据计算。ED为产生y％支气管保护所需的剂量。为计算ED80，将y设定为80％。
使用ED80剂量进行所有的持续时间研究，从而给药等效剂量的化合物。在进行组胺刺激之前，在各时间点给药化合物。在完成肺功能测量之后，用约1.0mL戊巴比妥钠(Euthatal)经静脉内对豚鼠进行安乐死。
大鼠的药物动力学
使用合适的给药媒介物，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定：将等分液稀释至50μg·ml-1的标称浓度(nominal concentration)，并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约1ml·kg-1)。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管饲法来给药(3ml·kg-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。
从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到1ml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min，13000rpm)来制备血浆，之后贮存在-20℃。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminal t1/2)。
血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以甲醇中1mg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(50μl)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的50μl有机溶剂和100μl有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体提取。 然后，样品通过反复倒置来混合，在-20℃贮存至少1小时，然后在离心机中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120μl)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25％。
利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmental analysis)来估计参数，例如Tmax、Cmax、λ_z、t1/2_λ_z、AUCall、AUCINF(观察值)、Cl(观察值)、Vss(观察值)。
血浆蛋白结合的测量
血浆蛋白结合程度通过化合物于37℃在人/动物血浆和缓冲水溶液之间的平衡透析来测定，以及化合物在血浆与缓冲液中的浓度经HPLC-MS/MS测定。
方法
透析细胞(分子量截至值(cut-off)5000)经用水漂洗，然后在透析缓冲液中浸泡最少1小时来制备。透析缓冲液为pH为7.4的等渗缓冲盐水。制备化合物在二甲基亚砜中的储备液，浓度为0.5mM。
将化合物的DMSO储备溶液添加至血浆中，添加比例为每毫升血浆的10μl DMSO溶液。这产生了1％DMSO的血浆溶液，含有浓度为5μM的各种化合物。然后制备透析细胞，并使一半的细胞充满750μl透析缓冲液，另一半细胞充满750μl化合物的血浆溶液。一旦制备好，将细胞密封并置于37℃的培养箱中。然后将这些细胞旋转至少4小时以平衡。
平衡后，移除500μl缓冲液样品并与100μl血浆一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)，移除100μl血浆样品并与500μl透析缓冲液一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)。
然后用HPLC-MS/MS分析样品。如下获得四点校准曲线：用6-倍稀释的血浆稀释储备液，浓度为0.013μM、0.05μM、0.25μM和1.25μM，以稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品的顺序先后注射稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品。
计算
化合物在样品中的浓度用MassLynx version 4.1软件(Waters/Micromass生产)测定，该软件自动计算校准曲线和外推化合物在被分析物中的浓度。使用以下方程，从测量的浓度测定血浆蛋白结合，为血浆中结合的化合物的 百分数(结合百分比，％结合)；
合成路线A和B
合成路线C(R为C
1-6
烷基)
合成路线D
Claims (17)
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
W为被0、1或2个CH3基团取代的CH2；
R1为环戊基、环己基、环庚基或CH(CH3)(C1-6烷基)；
R2为含氮的5元杂芳基，所述杂芳基任选地具有环氧原子，以及R2任选地被C1-6烷基(所述C1-6烷基本身任选地被C1-6烷氧基或C3-6环烷基取代)取代；
R3为氢、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3或氰基。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R1为环己基。
3.如权利要求1的式(I)化合物，其中R1为CH(CH3)CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2)3CH3。
4.如权利要求1、2或3的式(I)化合物，其中W为未取代的CH2。
5.如权利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R3为氢。
6.如权利要求1、2、3、4或5的式(I)化合物，其中R2为C-联的咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或四唑基，所述基团在环氮上携带有C1-6烷基(例如甲基或乙基)。
7.在本发明另一方面提供了式(I)化合物，其中R2为C-联的吡唑基，所述吡唑基在环氮上携带有甲基。
8.化合物N-环己基-N-(2-(2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)丙酰胺或其可药用盐。
9.一种药物组合物，其中含有如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。
13.治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或者降低所述疾病或病症的危险性的方法，该方法包括向有该需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。
14.治疗炎性疾病或病症或者降低其危险性的方法，该方法包括向有该需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。
15.根据权利要求7或权利要求8的方法，其中所述疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。
16.一种组合，其中含有式(I)化合物和一种或多种选自下述的药剂：
○非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
○甾类；
○PDE4抑制剂；
○毒蕈碱性受体拮抗剂；
○趋化因子受体功能调节剂；或
○激酶功能抑制剂。
17.中间体化合物：
其中R*为C1-4烷基。
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