TW201002696A - Novel compounds 409 - Google Patents

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TW201002696A
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cyclohexyl
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TW098120291A
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Roger Victor Bonnert
Stephen Connolly
Anthony Ronald Cook
Richard Evans
Piotr Raubo
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Astrazeneca Ab
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Description

201002696 六、發明說明： 【發明所屬之技彳椅領域】 含 本發明係有關於苯并噁嗪酮衍生物，其製備方、 有其之藥學組成物，及其於治療之用途。 【先前技術】 腎上腺素受體係一族群之G_蛋白偶合受體，其八、 主要之次家族，此等次家族進一步分成其次型^成〜 次家族具有至少三成員：pi、p2，及ρ>(32腎上腺素受式β 後稱為β2受體）主要係於平滑肌細胞表現。 體（其 V- 氣道平滑肌上之β2受體之激動作用產生鬆弛及因而 支氣管舒張。經由此機構，β2催動劑作為所有支氣管收縮 物質（譜如，自然產生之組織胺及乙醯膽鹼)與實驗物質醋甲 膽鹼及卡巴膽鹼之功能性拮抗劑。β2催動劑被廣泛用於治 療氣道疾病，包含氣喘及慢性阻塞性肺部疾病（c〇pD)，且 此已於文獻中廣泛評論，且被併入用以治療此等疾病之國 家指導原貝||(英國氣喘管理指導綱領，COPD管理之NICE指 導原則編號12)。 泠2催動劑係分類成短期作用或長期作用。短期作用之 冷2催動劑（SABA)(諸如，沙丁胺醇）具有2-4小時之作用 期。其係適於急性支氣管收縮期間之解救藥物，但不適於 連續藥物，因為此等藥物之有益功效於夜間消減。長期作 用之/32催動劑（LABA)現今具有約12小時之作用期，且每 天投藥二次，以提供持續性之支氣管舒張。其於與吸入式 類固醇混合投藥時特別有效。此益處於吸入式類固醇與 3 201002696 C⑽MM·，2001，l64, 。LABA被推薦作為已接受用 於氣喘之吸入式類固醇之患者之輔助治療，以降低驚醒及 降低疾病加劇之發生。類固醇及L A B A係於單一吸入器内方 便地被共同投藥以改良患者順應性。 現存之LABA具有缺點，且於此種類需要一種新藥。沙 美物羅（一種普遍使用之LABA)具有窄的安全範圍，且與0 2受體之全身性催動作用有關之副作用（諸如，顫抖症、低 鉀血症、心博過速，及高血壓）係普遍。沙美物羅亦具有長 的起始作用時間，此排除其作為解救及維持治療。所有現 今之LAB A皆係每天投藥兩次，具有每天—次之治療之藥物 需求以改良治療及患者順應性。與類固醇共同投藥之此等 每天一次之化合物會變成治療氣喘之主要者（Barnes， 沢⑼化奶，2004, 3, 831-844)。COPD之每天一次之支 氣管舒張治療之優點已以對噻托（一種非選擇性膽鹼拮抗 劑）證實（Koumis 及 Samuel, Clin. Ther. 2005 27(4) 377-92)。但是，需要用於治療COPD之每天—次之LABA， 以避免抗毒蕈驗藥（諸如’對°塞托）之副作用。
【明内^_ J 依據本發明，因而提供一種化學式⑴之化合物： 201002696 R2
Ο 其中： W係以Ο、1或2個ch3基取代之CH2 ; R係裱戊基、環己基、環庚基，或CHdOfu烷基）； R2係5成員之含氮雜芳基’其選擇性具有一環氧原子；且R2 係選擇性地以Ci-6烷基（本身係選擇性地以CK6烷氧基或C3_6 環烧基取代)取代； R3係氫、IS素、Cl 4烷基、CF3、Cw烷氧基、〇cf3或氰基； 或其藥學可接受之鹽。 【實施方式】 烧基’或烷氧基之烷基部份，係線性或分支且係，例 如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，或 第三丁基。 CH(CH3)(CN6 烷基）係，例如，CH(CH3)2、 ch(ch3)ch2ch3、CH(CH3)(CH2)2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、 CH(CH3)(CH2)3CH3 或 CH(CH3)C(CH3)3。 鹵素係’例如，氟、氣，或溴。 可選擇性具有一環氧原子之5成員之含氮雜芳基係，例 如’包含二、三或四個（諸如，二或三）環雜原子之原子之5 5 201002696 成員之環。其係，例如，嗔α坐基、°惡二唾基、°米11坐基、°比 σ坐基、1,2,3-三α坐基、1,2,4-三°坐基，或四α坐基。 本發明之化合物係選擇性β2受體催動劑且擁有使其適 於快速起始作用、一天一次投藥，及哺乳動物全耳性曝置 之性質。 -特別地，與αΐ、βΐ，或多巴胺(D2)受體相比，所有本發明 化合物於β2受體係至少多10倍之功效。 -某些化合物亦值得注意地具有快速之起始作用，即，對患 者投用本發明化合物與此化合物提供症狀緩解間之時間。 起始於試管内可使用自天竺鼠或人隔離之氣管預測。 -某些化合物已被最佳化而於人類具有適當時間。時間可自 哺乳動物系統之藥動學半衰期，或°翁乳動物系統之藥力學 模式預測。 -某些化合物具有降低之CYP(例如，CYP3A4)抑制。 -某些本發明化合物特徵亦在於具有高的血漿蛋白結合，意 指血漿内具有較少之游離化合物，導致全身性副作用（例 如，顫動或低血钟）降低。 於一方面，本發明提供一種化學式（I)之化合物，其中： W係以0、1或2個CH3基取代之CH2 ; R1係環戊基、環己基、 環庚基，或CHiCH^KCw烷基）；R2係選擇性具有一環氧原 子之5成員之含氮雜芳基，且R2係選擇性以C,_6烷基取代； R3係氫、鹵素、Cw烷基、CF3、Cw烷氧基、OCF3，或氰 基；或其藥學可接受之鹽。 化學式（I)之化合物可與藥學可接受之酸形成鹽，且化 6 201002696 學式（i)之化合物可與弱酸形成共結晶。本發明包含所有此 等物理型式。於此使用時，‘加成物’一字用以表示於化學式 (I)之化合物及藥學可接受之酸間之關係性質具不確定性之 情況。 適合之藥學可接受之鹽係，例如，酸加成鹽，諸如， 氯化物（例如，單氣化物或二氯化物）、漠化物（例如，單漠 化物或二溴化物）、三氟乙酸鹽（例如，單-三氟乙酸鹽或二-三氟乙酸鹽）、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽（例如， 半福馬酸鹽）、馬來酸鹽、酒石酸鹽（諸如，L-(+)酒石酸鹽）、 乳酸鹽、擰檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、曱烷 續酸鹽、對-甲苯續酸鹽、硫酸氫鹽、苯績酸鹽、乙烧續酸 鹽、丙二酸鹽、經萘曱酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸 鹽、糖精鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、 D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石 酸鹽、硬脂酸鹽、2-糖酸鹽、3-糖酸鹽、萘二磺酸鹽（萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽）、乙二磺酸鹽（乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1 -(磺酸)-2-磺酸鹽）、羥乙基磺酸鹽（2-羥基 乙基磺酸鹽）、2-三曱苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、D-(-)-扁桃酸 鹽、S-(+)或L-扁桃酸鹽、2,5-二氣苯磺酸鹽、肉桂酸鹽、苯 曱酸鹽，或1-羥基-2-環烷酸鹽。 於另一方面，一適合之藥學可接受之鹽係，例如，酸 加成鹽，諸如，氯化物（例如，單氣化物或二氯化物）、溴化 物（例如，單溴化物或二漠化物）、三氟乙酸鹽（例如，單-三 氟乙酸鹽或二-三氟乙酸鹽）、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福 7 201002696 馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮 酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、 硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、昔美酸鹽、 抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、曱酸 鹽、乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果 酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糖酸鹽、 3-糖酸鹽、萘二磺酸鹽（萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺 酸鹽）、乙二磺酸鹽（乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽）、羥乙基磺酸鹽（2-羥基乙基磺酸鹽）、2-三曱苯磺酸 鹽、2-萘磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、2,5-二氯苯磺 酸鹽、肉桂酸鹽，或苯甲酸鹽。 化學式(I)之化合物能以立體異構物型式存在。需瞭解 本發明包含化學式（I)之化合物之所有幾何及光學異構物 (包含阻轉異構物）及其等之混合物（包含外消旋物）之使 用。互變體及其混合物之使用亦形成本發明之一方面。對 映體純型式係特別合意。 化學式（I)之化合物，及其藥學可接受之鹽，可以溶劑 合物（諸如，水合物）存在，且本發明包含任何比例之所有此 等溶劑合物。 於一特別方面，本發明提供化學式（I)之化合物，其中， 以係環己基。 於另一方面，本發明提供化學式（I)之化合物，其中， R1 係 CH(CH〇(Ci_6 烷基）（例如，CH(CH3)2 、 CH(CH〇CH2CH3' CH(CH3)(CH2)2CH3' CH(CH3)CH(CH〇2 ' 201002696 CH(CH3)(CH2)3CH34CH(CH3)C(CH3)3)。 於另一方面，本發明提供化學式⑴之化合物，其中， R1 係 CH(CH3)CH(CH3)2 或 CH(CH3)(CH2)3CH3。 於另一方面，本發明提供化學式（1)之化合物，其中， w係未經取代之ch2。 於另 乃囬，枣發明提供化學式（1)之化合物，其中， R2係選擇性以Cu炫基取代之5成員之含氮雜芳烏 於另一方面，本發明提供化學式（1)之化合物，其中， R2係於一環氮上載負一Cl 6烷基之C連接之5成 二紅 芳基(例如，包含二、三或四個（諸如，二咬= 3氮1·隹 其係’例如，於一環氮上載負一 Cl6淀基(諸如，甲美 基）之C-連接之咪唾基、α比唾基、丨’2 3_二 " —王I、l，2,4-三嗤 土，或四唾基。其係，例如，％ 4燒基基。:另 —方面，烧基係曱基、乙基、正丙基，或異丙基:於另一 方面，烷基係曱基。
於另一方面 R'係氫。 ，本發明提供化學式(I)之化合物， 其中 71 今、放％捉伢母一個別化合物： ^己基-Ν仰·㈣基_3·氧·3,4_:“苯并哪,4] ?秦-8_基）乙基胺基）乙基)_3_(3_(1m比林娜 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； -二氫 ~2H-苯并[b][l，4] 甲基-1H-吡唑_4-基）苯 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3_氧_3,4 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）_3·(3-(ι_ 乙氧基）丙酿胺半福馬酸鹽； 9 201002696 N-環己基-N-(2-(2_(5-羥基-3-氧 _3，4_ 二氫 _2H-苯并[b][丨，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基甲基1H吡唑基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-1，2,3-三唆-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-肌笨并[1)][1，4]噁嗓_8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）_3_(3_(1_曱基_1H_U，3_三唑-4_ 基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）_3_(H1_曱基^ + ^ 3三唑_4_ 基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 惡嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3-(3-(2-甲基-2H-四唾—5-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 嚼嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3_(1_曱基_1H_四唑_5基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(3-曱基丁-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氩-2H-苯并[b][ 1，4] °惡嗪-8-基）乙基胺基）乙基；)-3-(3-(噁唑-5-基）苯乙氧基）丙醯 胺三I乙酸鹽； 201002696 3-(3-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯乙氧基)_义環己基-：^-(2-(2-(5-羥 基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基) 丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）異丙基— 三唑 -4-基）笨乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-3-(4-氟-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）笨乙氧 基）-N-(2-(2_(5-羥基-3-氧_3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽； 3-(3_(1Η-1，2,3-三。坐_4_基）苯乙氧基）_N_環己基_N_(2_(2_(5_ 經基-3-氧_3,4_二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙 基）丙醯胺三氟乙酸鹽； 3-(3-(2H-四唑-5-基）苯乙氧基）_N_環己基_N_(2_(2_(5_羥基 -3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基） 丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-3-(2-氟-3-(1-甲基-1H_吡唑_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙酸胺三氟乙酸鹽； N-環己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H_吡唑_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5_ 經基-3-氧-3,4-二氫_2士苯并[13][1,4]11惡嗓_8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醢胺三氟乙酸鹽； N-環戊基-N-(2-(2_(5-羥基-3-氧—3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(^丙基_1H_吡唑_4_基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； 11 201002696 N-環戊基-3-(3-(1-(環丙基曱基）_1H_ D比唑_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧_3,4—二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪_8· 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽； (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧_3,4-二氫-2Η-苯并[b][l，4]噁嗪-8_ 基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(3-曱基丁_2_基）丙醯胺三氟乙酸鹽； (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧_3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_8_ 基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(戊-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-% 戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] °惡嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3_(1_異丙基_1H_吡唑_4_基） 笨乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； (R)-3-(3-(l-乙基— lH-n比唑-4-基）苯乙氧基）_n-(2-(2-(5-羥基 3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗓-8-基）乙基胺基）乙 基)-N-(3-甲基丁-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環戊基-3-(3-(1-乙基_ih- «比峻-4-基）苯乙氧 基)-Ν-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2Η-笨并[b][l，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽； (R)-N-(3,3-二甲基丁-2-基）-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）笨 乙氧基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁 秦-8-基）乙基胺基）乙基）丙酿胺三氟乙酸鹽； (尺)-队(3,3-二甲基丁-2-基）-队(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫 -2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）甲基 -1Η-α比唾-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； 12 201002696 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基） 苯乙氡基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H- 13米。坐-2-基）苯乙氧 基)-Ν-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽； (R)-N-(己-2-基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-。比唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] °惡嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1^1-°比'5坐-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪。圭-4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-(2-曱氧基乙基)-1Η-°比 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽；或 N-環己基-3-(3-(1,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙酿胺三氟乙酸鹽。 於另一方面，本發明提供每一個別化合物： N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基冬氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基_1H-吡唑-4-基）苯 13 201002696 乙氧基）丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-甲基-1H-。比唑-5-基）苯 乙氧基）丙酸胺； N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）笨乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； N-環己基-N-(2_(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1H-1，2,3-三唑-4-基）笨乙氧基）丙醯胺； N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(2-曱基-2H-四唑-5-基）苯 乙氧基）丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氩-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-四唑-5-基）笨 乙氧基）丙醯胺； (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(3-甲基丁-2-基）丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(噁唑-5-基）笨乙氧基）丙醯 14 201002696 胺； 3-(3-(1,2,4-°惡二。坐-3-基）苯乙氧基)-N-環己基-N-(2-(2-(5-經 基-3-氧-3,4-二氫-211-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基) 丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] °惡σ秦-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唾 -4-基）苯乙氧基）丙醯胺； N-環己基-3-(4-氟-3-(1-曱基-1H-。比峻-4-基）苯乙氧 基)-Ν-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2Η-苯并[b][ 1,4]噁嗓-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； 3-(3-(1Η-1，2,3-三唑_4_基）笨乙氧基)_N_環己基_N_(2_(2_(5_ 經基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙 基）丙醯胺； 3-(3-(2H-cg唑-5-基）苯乙氧基）-N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基 -3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基） 丙酸胺； N-環己基-3-(2-氟-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； N-環己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H- °比唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基_3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3_(ι_丙基-1H-吡唑-4-基）苯 15 201002696 乙氧基）丙醯胺； N-環戊基-3-(3-(1-(環丙基甲基）_1H_。比唑_4_基）笨乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基_3_氧_3,4_二氫_2H_ 苯并[b][l，4]噁嗪-8_ 基）乙基胺基）乙基）丙酸胺； (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8_ 基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(3-曱基丁—2-基）丙醯胺； (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧_3,4_二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8_ 基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑冬基）苯乙氧 基)-N-(戊-2-基）丙醯胺； N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 。惡11 秦-8-基）乙基胺基）乙基）_3_(3_(1_異丙基_1H_吡唑_4_基） 笨乙氧基）丙醯胺； (R)-3-(3-(l-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）-N-(2-(2-(5-羥基 -3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙 基)-N-(3-甲基丁-2-基）丙醯胺； N-環戊基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； (R)-N-(3,3-二甲基丁 -2-基）-3-(3-(1-乙基-lH-η比哇-4-基）苯 乙氧基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁 嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； (R)-N-(3,3-二甲基丁-2-基）-N-(2-(2-(5-羥基 _3_ 氧 _3,4_ 二氫 -2H-笨并[b][i，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）曱基 16 201002696 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基) 笨乙氧基）丙醯胺； N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]^ °秦-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醢胺； N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙酿胺； (R)-N-(己-2-基）-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基）苯乙氧基）丙醯胺； N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1，4] °惡嗪-8-基）乙基胺基）乙基）曱基_1H_吡唑_4_基）苯 乙氧基）丙醯胺； N-環己基-3-(3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙酸胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3，4-二氫-2H-苯并[b] [ 1,4] °惡嗓-8-基）乙基胺基）乙基）_3_(3_(1_甲基-1H_咪唑_2_基）苯 乙氧基）丙醢胺； N-環己基-3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8- 17 201002696 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； N-環己基-3-(3-(1,2-二曱基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-(2-曱氧基乙基）-1Η-°比 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺；或 Ν-環己基-3-(3-(1,5-二曱基-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺； 或其藥學可接受之鹽。 本發明進一步提供一種用以製備如上所定義之化學式 (I)之化合物或其藥學可接受之鹽之方法。化學式（I)之化合 物可藉由採用文獻已知之合成方法，藉由使用或採用如下 所述之合成方法，或藉由使用（當化學式（I)中之W係CH2)或 採用如下之路徑A、B、C及D所呈現之方法製備，其中，下 列縮寫被使用： SCX: 以磺酸吸著劑之固相萃取 HPLC: 高性能液相色譜分析術 THF: 四氫D夫喃 DMF 二甲基磺醯胺 NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Triton B 苯曱基三曱基氫氧化銨 DCM 二氣甲烷 18 201002696 TFA 三氟乙酸 DIPEA 一異丙基乙基胺 TEA 二乙基胺 T3P 2-丙烷膦酸酐 Pd(Ph3P)4 四（三苯基膦）1巴(〇) BOC酐 二第三丁基二碳酸鹽 Pd-118 U’-雙（二第三丁基膦基 DAST 一乙基胺基硫三1化物 HATU (2-(7-氮雜-1H-苯并三 脲六氟磷酸鹽） 化學式（I)之化合物可使用標準程序轉化成另外之化學 式⑴之化合物。
熟習此項技藝者會瞭解於本發明方法中，試劑中之某 些官能基（諸如，羥基或胺基）可能需藉由保護基保護。因 此’化學式（I)之化合物之製備可能包含於一適當階段移除 一或多個保護基(例如，藉由文獻之方法或藉由採用如下實 施例中使用之技術）。 官能基之保護及去保護係描述於’有機化學之保護基 (Protective Groups in Organic Chemistry)'，由J.W.F. McOmie 編輯，Plenum Press (1973)，及方機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)' ’ 第 3版，T.W. Greene及1).&1^1· Wuts，Wiley-Interscience (1999)。 如上之化學式（I)之化合物可藉由使用或採用實施例中 使用之方法或此項技藝所述之方法轉化成其藥學可接受之
19 201002696 化學式(i)之化合物及其藥學可接受之鹽可用於治療： 1. 呼吸道：氣道之阻塞性疾病：哮喘，包含支氣管、過敏 性、本質、外在、運動引起、藥物引起（包含阿斯匹靈及 NSAID-引起），及粉塵引起之哮喘，間歇性及持續性與所有 嚴重程度，及氣道高反應性之其它病因；慢性阻塞性肺部 疾病（COPD);支氣管炎，包含感染性及嗜酸粒細胞之支氣 管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病； 農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺部纖維化，包含隱源 性致纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療及慢 性感染併發纖維化，包含結核病及麴_病與其它真菌感 染；肺部移植併發症；肺部脈管之血管及栓塞性異常，及 肺部高血壓；鎮咳活性，包含治療與氣道發炎及分泌症候 有關之慢性咳嗽，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包含 藥物性鼻炎，及血管舒縮鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻 炎，包含神經性鼻炎（花粉熱）；鼻息肉症；急性病毒感染， 包含普通感冒，及呼吸融合病毒感染，流行性感冒、冠狀 病毒（包含SARS)，或腺病毒；或嗜酸粒細胞食道炎； 2. 骨骼及關節：與，例如，先天性髖關節脫位之原發性及 續發性骨性關節炎/骨性關節病炎有關或包含此等之關節 炎；頸部及腰椎脊椎炎，及下背及頸部疼痛；骨質疏鬆症； 類風濕性關節炎，及斯蒂爾氏（Still)疾病；血清陰性脊椎關 節病，包含僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎 及未分化脊柱關節病；敗血性關節炎及其它與感染有關之 關節疾病及骨路異常，諸如，結核病，包含波特氏（Potts) 20 201002696 疾病及旁士特氏(Poncet)徵候群；急性及慢性之結晶誘發關 節炎，包含尿酸痛風、焦磷酸鈣沈積疾病，及與磷灰石鈣 有關之肌腱、法氏囊及滑囊發炎；具士特氏(Behcet)疾病； 原發性及續發性之修格蘭氏(Sj〇gren)徵候群；全身性硬化 及局限性硬皮症；全身紅斑性狼瘡、混合性結締組織疾病， 及未分化型結締組織疾病；炎性肌病，包含皮肌炎及多發 性肌炎；風濕性多肌痛；年幼類關節炎，包含任何關節分 佈之特發性炎性關節炎及相關徵候群，及風濕熱及其全身 性併發症；脈管炎，包含巨細胞動脈炎、高安氏(Takayasu) 動脈炎、Churg-Strauss徵候群、結節性多動脈炎、顯微鏡 下多動脈炎，及與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白，及 異常蛋白有關之脈管炎；下背疼痛；家族性地中海熱、 Muckle-Wells徵候群，家族性Hibemian熱、Kikuchi疾病； 藥物引起之關節痛、腱炎，及肌痛； 3. 由於受傷[例如’運動傷害]或疾病造成之肌肉骨骼異常之 疼痛及結締組織再造：關節炎（例如，類風濕性關節炎、骨 性關節炎、痛風或結晶之關節病）、其它關節疾病（諸如，椎 繫盤老化或顳頷關節老化）、骨骼再造疾病（諸如，骨質疏鬆 症、帕哲氏(Paget)疾病或骨頭壞死症）、多軟骨症、硬皮症、 混合式結缔組織異常、脊柱關節病，或牙周疾病（諸如，牙 周炎）； 4. 皮膚：牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎，或其它 濕療性皮膚炎’及遲發性過敏反應；植物及光造成之皮膚 炎；脂漏性皮膚炎、疹樣皮膚炎、扁平苔癬、萎縮性硬化 21 201002696 性苔癖、壞疽性腹皮症、皮膚肉樣瘤、紅斑狼瘡、天泡瘡、 類天泡瘡、大皰性表皮鬆解、尋麻疹、血管性水腫、脈管 炎、毒性紅腫、皮膚嗜酸粒細胞增多、圓禿、雄性禿、史 維特氏（Sweet)徵候群、Weber-Christian徵候群、多形性紅 斑；蜂窩性組織炎，感染性及非感染性；脂層炎；皮膚淋 巴瘤、非黑素瘤皮膚癌，及其它異形成病變；藥物產生之 異常，包含固定型藥疹； 5. 眼部：眼瞼炎；結膜炎，包含常年性及春季型過敏性結 膜炎；虹膜炎；前葡萄膜及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；自體 免疾；影響視網膜之退化性或發炎性之異常；眼炎，包含 交感神經眼炎；類肉瘤病；包含病毒、真菌，及細菌之感 染； 6. 腸胃道：舌炎、牙齦炎、牙周炎；食道炎，包含迴流； 嗜酸粒細胞腸胃炎、肥大細胞增生症、克隆氏(Crohn)疾病、 結腸炎（包含潰瘍性結腸炎、顯微結腸炎，及未確定型結腸 炎）、直腸炎、肛門瘙癢、鞑質過敏疾病、腸易激徵候群、 腸易激疾病、非發炎性腹瀉，及與食物有關之過敏，其可 於遠離腸道具有作用（例如，偏頭痛、鼻炎，或濕疹）； 7. 腹部：肝炎，包含自體免疾性、酒精性及病毒性；肝臟 纖維化及硬化；膽囊炎；胰腺炎，急性及慢性； 8. 泌尿生殖器：腎炎，包含間質性及腎小球腎炎；腎病徵 候群；膀胱炎，包含急性及慢性（間質性）膀胱炎，及福樂氏 (Hunner)潰瘍；急性及慢性尿道炎、攝護腺炎、副睪炎、卵 巢炎，及輸卵管炎；外陰陰道炎；匹諾尼氏(Peyronie)疾病； 22 201002696 勃起功能障礙（男性及女性）； 9. 器官移植排斥：急性及慢性，例如，腎臟、心臟、肝臟、 肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植後，或輸血後；或慢性移植 物抗侣主疾病， 10. CNS:阿茲罕默氏疾病，及其它失智症，包含CJD及 nvCJD;澱粉樣變性；多發性硬化症及其它去神經髓鞠徵候 群；腦部動脈硬化及血管炎；顱動脈炎；肌無力症；急性 及慢性疼痛（急性、間歇性，或持續性，中枢或外周源），包 含臟器痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、非典型顏面痛、 關節及骨骼疼痛、癌症及腫瘤侵襲引起之疼痛、神經病變 性徵候群，包含與糖尿病、庖疹後，及HIV有關之神經病變； 神經類肉瘤病；惡性、傳染性或自體免疾過程之中柩及外 周神經系統併發症； 11. 其它自體免疫及過敏性異常，包含橋本氏曱狀腺炎、甲 狀腺眼病、阿狄林氏疾病、糖尿病、特發性小板減少性 紫斑、嗜酸粒細胞性筋膜炎、高-IgE徵候群、抗磷脂徵候 群； 12. 發炎或免疫成份之其它異常；包含後天免疫缺乏徵候群 (AIDS)、癩病、Sezary徵候群，及腫瘤附屬徵候群； 13. 心血管病：動脈硬化，影響冠脈及周邊循環；心包炎； 心肌炎、發炎及自體免疫性心肌疾病，包含心肌肉瘤；充 血性再灌注受損；心内膜炎、瓣膜炎，及主動脈炎，包含 感染性(例如，梅毒性）；脈管炎；近端及周圍靜脈之異常， 包含靜脈炎及栓塞，包含深靜脈栓塞及靜脈曲張併發症； 23 201002696 及 14.腫瘤：一般癌症治療，包含前列腺、胸部、肺臟、卵巢、 胰臟、腸及直腸、胃、皮膚及腦部之腫瘤，及影響骨髓之 癌症（包含白金病），及淋巴增殖性系統，諸如，何杰金氏 (Hodgkin)及非何杰金氏淋巴瘤；包含轉移性疾病及腫瘤復 發之預防及治療，及腫瘤附屬徵候群。 因此，本發明提供用於治療之如前定義之化學式（I)之 化合物或其藥學可接受之鹽。 於另一方面，本發明提供如前定義之化學式⑴之化合 物或其藥學可接受之鹽之使用，其係用於製造用於治療之 藥物。 於本說明書中之内容中，除相反之特別指示外，”治療 ”一辭亦包含’’預防”。’’治療的"及”治療地”等用辭需因而被 闡釋。 預防被預期係與已遭受先前一段探討中之疾病或狀況 (或被認為有此等之增加危險性）之人物之治療特別有關。具 發展特定疾病或狀況之危險性之人物一般包含具有家族疾 病或狀況史者，或藉由基因測試或篩選而鑑定出特別易發 展此疾病或狀況者。 本發明進一步提供一種治療或降低炎症疾病或狀況 (包含可逆性阻塞式氣道疾病或狀況）之危險性之方法，其包 含對其需要之患者投用治療有效量之如前定義之化學式⑴ 之化合物，或其藥學可接受之鹽。 特別地，本發明之化合物可用於治療成人呼吸窘迫症 24 201002696 (ARDS)、肺氣Μ、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺 疾病（COPD)、氣喘，及鼻炎。 對於上述治療用途，投用之劑量當然會因使用之化合 物、投藥模式、所欲之治療，及所示之異常而改變。例如， 本發明化合物之每日劑量，若為吸入式，可為〇 〇5毫克/公 斤體重（pg/kg)至100耄克/公斤體重（pg/kg)之範圍。另外， 务·化合物係以口服投藥，則本發明化合物之每日劑量可為 〇.〇1毫克/公斤體重bg/kg)至1〇〇毫克/公斤體重(mg/kg)之範 圍。 化學式（I)之化合物及其藥學可接受之鹽可以其本身使 用，但一般係以其間化學式（I)之化合物/鹽（活性成份）係與 藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體結合之藥學組成物之型 式投藥。用於選擇及製備適合之藥學組成物之傳統程序係 描述於’例如，"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”，Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988。 依投藥模式而定，藥學組成物較佳會包含〇 〇5至99 %w(重量百分率），更佳係0.05至80%w，更佳係〇.1〇至 70%w ’且更佳係〇.1〇至50%w，之活性成份，所有重量百 分率係以總組成物為基準計。 本發明亦提供一種藥學組成物，其包含與藥學可接受 之佐劑、稀釋劑或載體結合之如前所定義之化學式（I)之化 合物或其藥學可接受之鹽。 本發明進一步提供一種製造本發明之藥學組成物之方 法’包含使如前所定義之化學式（I)之化合物或其藥學可接 25 201002696 受之鹽與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。 藥學組成物可以，例如，乳霜、溶液、懸浮液、七氟 烷(HFA)喷霧及乾燥粉末組成物（例如，於稱為Turbuhaler® 之吸入器裝置内之組成物）之型式局部地(例如，至皮膚或肺 部及/或氣道），或全身地，例如，藉由錠劑、膠囊、糖漿、 粉末或顆粒型式之口服投藥；或藉由溶液或懸浮液型式之 非經腸道而投藥，或藉由皮下投藥，或藉由塞劑型式之直 腸投藥，或穿皮式而投藥。 本發明化合物之乾燥粉末組成物及加壓式HFA喷霧可 藉由口服或鼻部吸入而投藥。對於吸入，化合物可被合意 地細微切割。經細微切割之化合物較佳係具有少於10 μπι之 質量中位直徑，且可藉由分散劑（諸如，C8-C2〇脂肪酸或其 鹽（例如，油酸）、膽汁鹽、磷脂質、烷基糖、全氟化或聚乙 氧基化之表面活性劑，或其它藥學可接受之分散劑）之助分 散於推進混合物内。 本發明之化合物亦可藉由乾燥粉末吸入器投藥。吸入 器可為單一或多劑量之吸入器，且可為呼吸引動式乾燥粉 末吸入器。 一可能性係使細微分割之本發明化合物與載體物質 (例如，單、二，或多糖、糖醇，或另外之多元醇）混合。適 合之載體係糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、 乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露蜜醇；及澱粉。 另外，細微分割之化合物可以另外物質塗覆。粉末混合物 亦可分配於硬明膠之膠囊内，每一者含有所欲劑量之活性 26 201002696 化合物。 另一可能係使細微分割之粉末加工處理成球體，其於 吸入程序精間破裂。此球體化粉末可被填充於多劑量吸入 器（例如，稱為Turbuhaler®者）内之藥物貯存器内，其間，調 劑單元計量所欲劑量，然後，由患者吸入。藉由此系統， 具有或不具有載體物質之活性成份被遞送至患者。 對於口服投藥，本發明之化合物可與佐劑或載體，例 如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉，例如，馬 鈴薯澱粉、玉米澱粉，或側鏈澱粉；纖維素衍生物；結合 劑，例如，明膠，或聚乙烯基吡咯烷酮；及/或潤滑劑，例 如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合， 然後，壓成錠劑。若經塗覆之錠劑係必要時，如上所述般 製得之核心材可以濃縮之糖溶液（其可含有，例如，阿拉伯 膠、明膠、滑石粉，及二氧化鈦）塗覆。另外，錠劑可以溶 於輕易揮發之有機溶劑内之適合聚合物塗覆。 對於軟性明膠膠囊製備物，本發明之化合物可與，例 如，蔬菜油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可使用上述之用 於錠劑之賦形劑而含有此化合物之顆粒。再者，本發明化 合物之固體或半固體之組成物可填充於硬明膠膠囊内。 用於口服應用之液體製備物可呈糖漿或懸浮液之型 式，例如，含有本發明化合物之溶液，其餘者係糖及乙醇、 水、甘油，及丙二醇之混合物。選擇性地，此等液體製備 物可含有著色劑、加味劑、糖精及/或羧基甲基纖維素(作為 增稠劑），或此項技藝所知之其它賦形劑。 27 201002696 本發明之化合物亦可與用於治療上述狀況之其它化合 物結合投藥。 因此，本發明進一步係有關於混合式治療，其中，本 發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，或含有本發明化合 物之藥學組成物或配方物係與用於治療一或多種如上列示 之狀況之另外之一或多種藥劑同時或依序或以混合式製備 物投藥。 特別地，對於炎症疾病（諸如，類風濕性關節炎、骨性 關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、 牛皮癬，及發炎性腸道疾病，但不限於此）之治療，本發明 之化合物可與下列藥劑結合：非類固醇抗發炎藥劑（其後稱 NSAID)，包含非選擇性之環氧化酶COX-1 / COX-2抑制 劑，無論係局部式或全身性施用，（諸如，吡羅昔康、雙氣 芬酸鉀、丙酸，諸如，萘普生、氟普洛芬、苯氧普洛芬、 酮基普洛芬，及伊布普洛芬，芬那S旨，諸如，曱滅酸，美 酒辛、舒林酸、阿扎丙宗、。比α坐'#酮，諸如，苯基保秦松， 水楊酸醋，諸如，阿斯匹靈）；選擇性COX-2抑制劑（諸如， 美洛昔康、塞來昔布、羅非考昔、伐地考昔、路馬可昔布、 帕拉昔布，及依托昔布）；環氧化酶抑制一氧化氮供體 (CINOD);糖皮質酮（無論係藉由局部、口服、肌肉内、靜 脈内，或關節内之路徑投藥）；曱氨喋呤；來氟米特；羥基 氣奈寧；d-青黴胺；金諾芬，或其它非腸道或口服之金製 備物；鎮痛劑；雙醋瑞因；關節内治療，諸如，玻尿酸衍 生物；及營養補充物，諸如，葡萄糖胺。 28 f
K 球蛋白分子（諸如，依那西普），及低分子量藥劑，諸如，配 妥西菲林，之混合物。 201002696 本發明另外係有 關於本發明之化合物，或其藥學可接 =之鹽，與細胞激素或細胞激素功能之催動劑或拮抗劑（包 3於細胞;敫素信號路徑上作用之藥劑 調節劑系統之 匕3 CK-、泠-’及”干擾素；胰島素樣之 子 I$UTrp 1、 卜1);白細胞介素(IL)’包含IL1至17,及白細胞介 素之拮抗劑或抑制劑，諸如，阿那白滯素；腫瘤壞死因子_ α (TNF-α)抑制劑’諸如，抗TNF單株抗體（例如，因福利美； 阿達木單抗’及CDP-87G)，及TNF受體拮抗劑，包含免疫 此外’本發明係有關於本發明之化合物，或其藥學可 接文之鹽’與單株抗體標靶B-淋巴球（諸如，CD20 (美羅 華）’ MRA-aIL16R)或T-淋巴球（CTLA4-Ig，HuMax 11-15)，之 混合物。 本發明另外係有關於本發明化合物，或其藥學可接受 之鹽’與趨化素受體功能之調節劑，諸如，CCR卜CCR2、 CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、 CCR8、CCR9、CCR10 及 CCR11(C-C 家族）；CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5(C-X-C 家族）及 CX^CRUC-Xg-C家族）之拮抗劑，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與基質金屬蛋白酶(MMP)(即，基質酶）、膠原酶， 及明膠酶，與聚蛋白多醣酶；特別是膠原酶— 、膠 原酶-2(MMP-8)、膠原酶_3(mMP-13)、基質酶-1(ΜΜΡ-3)、 29 201002696 基質酶-2(ΜΜΡ-1〇)，及基質酶-3(MMP-11)及MMP-9及 MMP-12之抑制劑（包含，諸如，四環黴素之藥劑）之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與白三烯素生物合成抑制劑、5-脂氧化酶（5_L〇) 抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白質（FLAP)拮抗劑，諸如’齊 留通；ABT-761 ;芬留頓；替泊沙林；亞培-79175 ;亞培 -85761 ; N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基酚 腙；曱氧基四氫吡喃，諸如，Zeneca ZD-2138 ;化合物 SB-210661 ;吡啶基取代之2-氰基萘化合物，諸如， L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物，諸如，L-746,530 ;或吲哚 或喹啉化合物，諸如，MK-591、MK-886，及ΒΑΥχ 1005， 之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，及白三烯素（LT) B4、LTC4、LTD4及LTE4之受體 拮抗劑（其係選自吩喧°秦-3-ls ’諸如，L-651,392 ;肺基化合 物’諸如’ CGS-25019c ;苯并噁胺，諸如，昂唑司特；苯 叛咪酸胺’諸如，BIIL284/260 ;及諸如扎魯司特、阿魯司 特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、
Ro-245913、伊拉司特（CGP 45715A)及BAY X 7195之化合 物，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，及磷二酯酶(PDE)抑制劑，諸如，甲基普原素，包 含茶鹼及胺基茶鹼；選擇性PDE同功酶抑制劑’包含 抑制劑’同質體PDE4D之抑制劑’或PDE5之抑制ζ3,之混 30 201002696 合物。 本發明進一步係有關於本發明之化合物，或其藥學可 接受之鹽，與組織胺1型受體拮抗劑，諸如，西替利嗪、 氯雷他定、地洛他定、非索非他定、阿伐司汀、特非那汀、 阿司11米唾、氮卓司汀、左卡巴司汀、氣苯那敏、異丙°秦、 賽克利嗪，或咪唑斯汀，之混合物；其係以口服、局部， 或非腸道施用。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與質子幫浦抑制劑（諸如，奥美拉唑）或胃保護組織 胺2型受體拮抗劑之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與組織胺4型受體之拮抗劑之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與α-1/α:-2腎上腺素受體催動劑血管收縮交感神 經作用劑，諸如，丙己君、苯基艾非寧、苯基丙醇胺、麻 黃素、偽麻黃素、氫氯酸萘曱°坐琳、氫氣酸經曱。坐4木、氫 氯酸四氫。坐琳、氫氯酸賽洛嗤琳、氳氯酸曲馬。坐琳或氳氣 酸乙基正腎上腺素，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與抗膽鹼藥劑，包含膽鹼受體(ΜΙ、M2及M3)拮抗 劑，諸如，阿托平、東笑菪驗、甘。比σ各漠、異丙托漠4安、 噻托溴銨、氧托溴銨、哌崙西平或替崙西平，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與色酮，諸如，色甘酸鈉或奈多羅米鈉，之混合 31 201002696 物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與糖皮質激素，諸如，敦尼縮鬆、曲安奈德、丙 酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸 莫米松，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與調節核荷爾蒙（諸如，PPAR)之藥劑之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與免疫球蛋白（Ig)或Ig製備物或拮抗劑，或調節Ig 功能之抗體（諸如，抗-IgE(例如，奥莫立邁)），一起之混合 物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，及另外之全身或局部施用之抗發炎藥劑，諸如， 沙利竇邁或其衍生物、維甲酸化合物、蒽三酚或鈣泊三醇， 之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，及胺基水楊酸S旨及績胺°比σ定之混合物，諸如，水 楊醯偶氮磺胺吡啶、美沙拉秦、巴柳氮及奥沙拉秦；及免 疫調節劑，諸如，硫嘌呤，及類固醇，諸如，布地奈德， 之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽，與抗_劑，諸如，盤尼西林衍生物、四環素、大 環内酯、yS-己内醯胺、氟化嗪啉酮、曱硝唑及吸入式胺基 葡萄糖苷；抗病毒藥劑，包含阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔 32 201002696 洛韋、更昔洛韋、西客短土 , 钿早、金剛胺、金剛乙胺、三氮唑 核苷、扎那米韋及奥司他當. 、《、太韭那土 》 ，蛋白酶抑制劑，諸如，克濾 們洁早托那羊及沙查那韋；核甘酸反轉錄酶抑 十淼夕土〜.. 拉未夫定'司他夫定、扎西他濱 平或依法韋侖，—起之混抑㈣，諸如，奈韋拉 。本發明進—步財_轉明化合物 ’或其藥學可接 受之鹽’及心血管丰幼玆十， ' '，二彳，诸如，約通道阻斷劑、-腎 上腺素受體阻斷劑、血其队卜 "賢 血s收鈿素轉化酶(ACE)抑制劑、血管 收縮素-2受體拮抗劑； 血細胞形_㈣，^ 諸如，斯達江或纖維酸鹽； 凝企劑，諸如，血小板平隹己1同可可驗；血栓溶解劑或抗 扳t集抑制劑，之混合物。 本發明進一步係古日日 '、有關於本發明化合物，或其举 受之鹽，與CNS劑，钻上 ，、朵予了接 ^ -如，抗抑鬱藥（諸如，舍曲林）、抗巴 金林氏症樂（諸如，丙铁 ... 、本丙胺、左旋多巴、羅匹尼羅、普 拉克索，ΜΑΟΒ抑制 匕，.隹曰
^ 诸如，西拉晶及雷沙吉蘭，comP 抑制劑，諸如，答是I 阑C〇mP
、’ A-2抑制劑、多巴胺回收抑制 NMDA拮抗劑、尼古汁也^ PfJ"J -八占― 劑、多巴胺催動劑或神經元性 %抑制劑），或抗阿兹罕默症_，諸如，久 尼培。坐、利伐斯的明 、 , 、％克寧、C〇X_2抑制劑、丙戊茶鹼 或吴曲墙酯，之混合物。 本發明進一步传古Ba 取胥關於本發明化合物，或其藥學可 受之鹽，與用於治瘃各 ^ 、 緊心、性或慢性疼痛之樂劑，諸如，中樞 或周邊作用之止痛筚Η 糸（例如，類鴉片或其衍生物）' 卡馬西 33 201002696 平、二苯妥因、丙戍酸納、阿米替林或其它抗抑鬱藥劑， 撲熱息痛或非類固醇之抗發炎藥劑，之混合物。 本發明進-步係有關於本發明化合物，或其藥學可接 受之鹽’與非經腸或局部刻（包含吸人式）之局部麻醉劑， 諸如，利多卡因或其衍生物，一起之混合物。 本發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，亦可與抗骨 質疏鬆症之藥物，包含荷爾蒙藥劑，諸如，雷洛昔芬 雙填酸鹽，诸如，阿奋膦酸鹽，混合使用。 3 本毛月進-步係、有關於本發明化合物，或1藥與可 受之鹽，與下述一起之混合物 ' /、 ⑴职贫白酶抑制劑 小板活化因子（PAF)才士括杰丨丨.r ά人± )扣柷劑，（m)白介素轉化酶ICE)抑 劑；（lv) IMPDH抑制兩卜“17 Λ
^ .. 卩制M ’（V)黏者分子抑制劑，包含VLA 拮抗劑，（vi)細胞自溶_去.~··、·紅# j i 合酵素，（vu)激駟抑制劑，諸如，酪 酸激酶（諸如，Btk、τ , τ ,, τ,, 地、Jak3或ΜΑΡ，例如吉非替 伊馬替尼之甲續酸越）、说—* , 现）、名氰酸/酥胺酸激酶（諸如，MAp 酶，諸如，p38、jnk：、疋人· 蛋白激酶A、B或C，或ικκ之抑 劑），或於細胞循t 衣凋即中涉及之激酶（諸如，周期 賴之激酶)之抑制齋丨.Λ… ’、 激狀-Β-亦R成，叫勤萄糖_6碟酸鹽去氫酶抑制；（i: / - β 2·讀括抗劑；⑴抗痛風 鹼；㈨)黃嘌呤氧化醮如^ 秋水1 尿酸排泄藥物，例如 iXnmi ,......^ ^ 丙磺舒、硫氧唑酮，或笨溴馬隆 (X111)生長何爾蒙促膽 島素/刀泌劑；（xiv)轉化生長因― (TGFp)，（xV)i 小板 /生之生長因子（PDGF) ; (xvi)纖維# 細胞生長因子，例如 ' ’驗性纖維母細胞生長因子(bFGF). 34 201002696 (xvii)粒細胞巨嗟細胞集落刺激因子（GM-CSF) ; (χνίϋ)辣椒 辣素霜；（xix)速激肽NK!或NK〇受體拮抗劑，諸如， NKP-608C、SB-233412(托内坦）或D-4418 ; (XX)彈性蛋白酶 抑制劑，諸如’ UT-77或ZD-0892 ; (xxi)TNF-a轉化酶抑制 劑(TACE); (xxii)誘發一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；（xxiii) TH2細胞上表現之趨化受體同源分子（諸如，CRTH2拮抗 劑）；（xxiv)P38之抑制劑；（χχν)調節類鐸受體(TLR)功能之 藥劑；（xxvi)調節嘌呤能受體（諸如，P2X7)活性之藥劑； (XXvii)諸如NFkB、API或STATS之轉錄因子活化之抑制劑； 或(xxviii)糖皮質素受體(GR-受體)催動劑。 於另一方面，本發明提供一種化學式(1)之化合物及一 或多種選自包含下述所列示之藥劑之混合物（例如，用於治 療COPD、氣喘或過敏性鼻炎）： ◦非通固醇醣皮質素受體(GR-受體)催動劑·· ◦ PDE4抑制劑，包含同質體pDE4D之抑制劑；
〇膽驗受體拮抗劑(例如，Μ卜M2或M3拮抗劑，諸: l擇!生Μ3ϋ劑），諸如，異丙托溴錄、塞托@按、氧本 銨、哌崙西平，或替崙西平； O L化素又體功能之調節劑(諸如，c㈤受體结抗$ 〇類固醇（諸如，布地奈德）；或 〇激酶功能之抑制劑(例如，虹2或洲。 ' 本發明提供一種試劑盒，其包含一| 活性成份（其係如前定羞* u3 義之化學式（I)之化合物或豆筚与 接受之鹽之製備物， 飞/、梁1 弟二活性成份（其係如下）之| 35 201002696 物： ◦非類固醇醣皮質素受體(GR-受體)催動劑： 〇PDE4抑制劑，包含同質體pDE4D之抑制劑； 〇膽鹼文體拮抗劑（例如，1VU、M2或M3拮抗劑，諸如， 選擇性M3拮抗劑），諸如’異丙托溴銨、塞托演名安、氧托漠 銨、哌崙西平，或替崙西平； ◦趨化素受體功能之調節劑（諸如，c c R丨受體拮抗劑）； 〇類固醇（諸如’布地奈德）；或 〇激酶功能之抑制劑（例如，。 及使此等製備物同時或個別投用至其需要患者之指示。 本發明之化合物’或其藥學可接受之鹽，亦可與現存 之用於治療癌症之治療藥劑混合使用，例如，適合藥劑包 含·· ⑴抗增生/抗腫瘤藥物，或其混合物，如用於内科腫 瘤，諸如，烷基化藥劑（例如，順_二胺二氣鉑、卡鉑、環磷 醯胺、氮芥末、美法崙、笨丁酸氮芥、白消安，或亞基脲）； 抗代謝物（例如，抗葉酸製劑，諸如，類氟嘧啶之5_氟尿嘧 啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基尿素、 吉西他/丁或太平洋糸杉醇）；抗腫瘤抗生素（例如，蒽環黴 素，諸如，阿Μ素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表 柔比星、伊達比生 '絲裂黴素_C、放線菌素，或普卡黴素）； 抗有絲分裂劑（例如，長春生物驗，諸如，長春新驗、長春 鹼、長春地辛，或長春花’或紫杉醇，諸如，秦素，或秦 索帝）；或拓撲異構酶抑制劑（例如，表鬼臼毒，諸如，依托 36 201002696 泊甙、替尼泊甙、胺笨吖p . 丫疋、托泊替康，或喜樹鹼）； (ii)細胞生長抑制劑， 別诸如，抗雌激素（例如，三苯氧 托瑞米芬、雷洛昔芬、屈浓^ 乳妝 出洛θ分，或艾多昔芬）；雌激素受 體下調劑（例如，氟維司群彳 ’、 抗雄激劑（例如，必卡他胺、 氟他胺、尼魯米特，戋乙舻 飞乙馱％丙氣地孕酮）、LHRH拮抗劑 或LHRH催動劑（例如，戈合 ^ 叉舌％林、焭丙瑞林，或布舍瑞林）、 黃體内泌素（例如，乙酸甲从乃^、 也+酮）、芳香環轉化酶抑制劑（例 如，阿納托°坐、來曲唾、疲知 弗拉唾，或依西美坦），或5α-還 原_之抑制劑’諸如，非那留胺· (導!癌細胞侵襲作用之藥劑(例如，類金屬蛋白酶 抑制別之馬馬司他’或尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之 抑制劑）； ㈣生長因子功能之抑制劑，例如，生長因子抗體(例 如，抗德2抗體曲妥珠單抗，或抗姻抗體西妥昔單抗 [C225])、法尼基轉移酶抑制劑、赂胺酸激酶抑制劑，或絲 氨酸’脉胺酸激酶抑制劑、上皮生長因子家族之抑制劑(例 如，EGFR家族絡胺酸激酶抑制劑，諸如，Ν-(3·氯冰氟苯 基)-7-曱氧基-6-(3-嗎琳基丙氧基)啥嗤琳_4_胺（吉非替尼， AZD1839)、N-(3-乙快基苯基)_6,7_雙(2_曱氧基乙氧基）喧唑 琳4 fe(埃羅替尼’⑽领），或&丙稀基醯胺基善(3_氣| 氟苯基）7-(3_嗎琳基丙氧基)啥唾琳_4—胺(d 1㈣)）、企小板 衍生之生長因子家族之抑制劑，或肝細胞生長因子家族之 抑制劑； (v)抗血官新生劑，諸如，抑制血管内層生長因子之作 37 201002696 用者（例如，抗血管内層細胞生長因子抗體貝代珠單抗， WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856或WO 98/13354 中揭示之化合物）、藉由另一機構作用之化合物(例如，三叛 氨基喧琳，整合素ανβ3功能之抑制劑，或血管抑素）； (vi) 血管損壞劑，諸如，康布瑞塔卡丁 Α4，或WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434或WO 02/08213中揭示之化合物； (vii) 用於反意治療之藥劑’例如，有關如上列示之標 乾之一者，諸如’ ISIS 2503 ’ anti-ras反意； (viii) 用於基因治療方式之藥劑，例如，替代不正當基 因（諸如’不正常p53或不正常BRCA1或BRCA2)之方式， GDEPT(與基因有關之酶前趨藥治療）之方式，諸如，使用 胞核嘧啶去胺化酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶者’ 及增加患者對化學治療或放射治療之容忍性之方式，諸 如’多藥劑阻抗基因治療；或 (ix) 用於免疫治療方式之樂劑，例如，增加患者腫瘤細 胞之致免疫性之活體體外及活體體内之方式，諸如，以細 胞激素(諸如，白介素2、白介素4或粒細胞_巨噬細胞集落刺 激因子）之轉移感染，減少T-細胞失能之方式，使用轉移感 染免疾細胞（諸如，細胞激素轉移感染樹突細胞）之方式，使 用細胞激素轉移感染腫瘤細胞株之方式，及使用抗獨特型 抗體之方式。 本發明現將參考下列例示實施例進一步解釋。 一般方法 38 201002696 4 NMR光講係於Varian ⑽να儀器上記錄。氣仿 -d (δΗ 7.27 ppm)、二甲基亞石風-d6 (δΗ 2.50 ppm)、乙腈-d3 (δΗ 1.95 ppm)或曱醇-d4 (δΗ 3.31 ppm)之中央波峰被作為内部 參考。 質譜係其於Agilent 110上分析HLC後於Agilent MSD (+ve及-ve APCI及EI)或 Waters ZMD (+ve及-ve EI)上記錄。 閃式色譜分析術係於矽石促使之Biotage FLASH™或 等化物（例如，Biotage Flashmaster™或Isolute管柱）上實 行。除非其它指示’起始材料係可購得。所有溶劑及商業 用試劑係具實驗室等級且以收到者使用。 製備 HPLC 係使用 Phenomenex Gemini C18 5 μηι、 Waters Xterra C8 5 μηι或Waters Xbridge C8 5 μηι使用於水 性氨或水性三氟乙酸内之乙腈；或Waters Sunfire C18 5 μπι 使用於水性三氟乙酸内之乙腈而實行。 XRPD係於PANalytical CubiX PRO機器以0 — 0結構， 於2°至40。20之掃瞄範圍且每〇·〇2。增量i〇〇_秒曝光而實 行。X-射線係藉由於45kV及40mA操作一銅長細聚焦管產 生。銅X-射線之波長係1.5418 A。數據係於其上置放〜2毫 克之化合物之零背景固持器上收集。固持器係自單結晶矽 製造，其係沿非繞射面切割，然後，於光學平拋光器上拋 光。於此表面上入射之χ_射線係藉由Bragg消光而失效。 DSC溫譜圖係使用TA q 1000差式掃瞄量熱術且以鋁鍋 及具穿孔之蓋子測量。樣品重量係於〇·3至5毫克間變化。 此程序係於氮氣流（50毫升/分鐘）下’且研究溫度係25至 39 201002696 300°C，10°C/分鐘之固定溫度增加速率而實行。 於製備及實施例中使用之縮寫及用辭具有下列意義： SCX: 以磺酸吸著劑之固相萃取 HPLC: 高性能液相色譜分析術 THF: 四氫咬喃 DMF 二曱基磺醯胺 NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Triton B 苯曱基三曱基氫氧化銨 DCM 二氯曱烷 TFA 三氟乙酸 DIPEA 二異丙基乙基胺 TEA 三乙基胺 T3P 2-丙烷膦酸酐
Pd(Ph3P)4四（三苯基膦）鈀（0) BOC酐 二第三丁基二碳酸鹽
Pd-118 1,1’-雙（二第三丁基膦基）芴鈀(II)二氣化物 DAST 二乙基胺基硫三氟化物 HATU (2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四曱基脲六 氟磷酸鹽） 製備1 8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][ 1,4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯 酸鹽
40 201002696 步驟i) 1-(2,4-二羥基-3-硝基笨基）乙酮
2_硝基苯-1,3-二酮（24.5克）於15分鐘期間一部份一部 份地添加至於硝基苯(325毫升）内之氣化鋁（46.3克）之劇烈 授拌溶液。然後，乙酸酐（15.65毫升）於另外15分鐘期間以 滴液方式添加此混合物，然後，混合物於1 〇〇°C加熱5小時。 反應冷卻至周圍溫度，且以冰冷的2M氫氣酸(300毫升）小心 驟冷。混合物以醚(2 X 500毫升）萃取，然後，混合之醚萃取 物以2M水性氫氧化鈉（2 X 400毫升）萃取。混合之鹼性萃取 物以醚(4 x 500毫升）清洗，然後，以2M氫氯酸(700毫升）酸 化至pH 1。形成之沈殿物被過慮，以水清洗，且於40°C之 真空卞乾燥提供副標題化合物，呈黃/棕色固體（29·5克）。 iji NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.98 (山 J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 28.2 Hz，1H), 2.59 (s, 3H) ° 步驟ii) 1-(4-(笨甲基氧)-2-羥基-3-硝基苯基）乙酮
於氮氣下’第三丁氧化鋰(4.06克）添加至於DMF(l〇〇毫 升）内之卜(2,4-二羥基—3_硝基苯基）乙酮（10克）之攪拌溶 液，同時使内部溫度維持低於30°C。於周圍溫度另外攪拌 41 201002696 10分鐘後，添加苯甲基溴化物（6.03毫升），且混合物另外擾 拌20小時。添加另外之笨甲基溴化物（3毫升），且混合物攪 拌24小時。反應以水(3〇〇毫升)驟冷，添加1M之含水氫氧化 鈉（50毫升），且混合物以醚(2 X 300毫升）清洗，經由塞里塑 料(Celite)過濾以助於分離。鹼性溶液於冰/水中冷卻，以冰 冷之2M氫氯酸(200毫升）酸化，且形成之沈澱物被過濾，以 水清洗，及乾燥而提供淡棕色固體。固體以乙醇（1〇〇毫升） 淤漿化1小時，且固體被過濾，以冷乙醇(2〇毫升）清洗，且 於40 C之真空下乾媒而提供副標題化合物，呈淡棕色固體 (6.8克）。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。 步驟iH) l-(3-胺基_4_(笨曱基氧)_2_羥基苯基）乙酮
鋅粉(5.5克）於15分鐘期間一部份一部份地添加至於乙 酸⑺毫升）内之〜(苯甲基氧)_2·經基〜肖基笨基）乙酉同 (5·5克）之懸浮液，同時以冰浴使内部溫度維持低於仞。 混合物達周圍溫度且另外攪拌2小時。混合物經由塞里塑料 過濾’（小心變熱，不要變乾燥），以乙酸清洗，且過濾液倒 至冰/水(500毫升）上。形成之沈澱物被過濾，以水清洗，且 於4 0 ° C真空下乾燥而提供副標題化合物，呈淡掠色固體㈣ 42 201002696 克）。 1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)S7.53(m，2H),7.48-7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.59 (s，3H)。 步驟iv) 8-乙醯基-5-(苯曱基氧）-2H-苯并[b][l,4]噁嗪 -3(4H)-酮
2-氯乙醯氯（1.77毫升）以滴液方式添加至於DMF (30毫 升）内之1-(3-胺基-4-(苯甲基氧)-2-羥基苯基）乙酮（5.2克）及 碳酸氫鈉（3.74克）之攪拌混合物，然後，另外攪拌2小時。 添加碳酸鈽（7.90克），且於100°C加熱20小時。混合物冷卻 至周圍溫度，以水(500毫升）驟冷，以乙酸乙酯（2 x 200毫升） 萃取，以水(3 X 300毫升)及鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥， 過濾，及於真空下蒸發。固體殘質以醚處理，過濾，及乾 燥而提供副標題化合物，呈米色固體(5.7克）。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1Η), 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。 步驟v) 5-(苯曱基氧)-8-(2-氣乙醯基)-2H-苯并[b][l,4]噁嗪 -3(4H)-酮 43 201002696
苯甲基三曱基銨二氣碘酸鹽（14.17克）添加至於二氣甲 烷（100毫升）、乙酸（33毫升）及水（5.5毫升）之混合物内之8-乙醯基-5-(苯曱基氧)-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮（5.5克） 之攪拌溶液，且反應混合物於65°C攪拌20小時。反應冷卻 至周圍溫度，以含水亞硫酸氫鈉（5.78克，於100毫升内）處 理，且另外攪拌30分鐘。混合物以二乙基醚(200毫升）稀釋， 且形成之固體被過濾，以水及另外之二乙基醚清洗，且於 40°C之真空下乾燥而提供副標題化合物，呈淡棕色固體（5.6 克）。 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s，1H), 7.55 (m， 2H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H)。 步驟vi) 8-(2-疊氮基乙醯基)-5-(苯曱基氧)-2H-苯并[b][l,4] 鳴唤-3(4H)-酮
疊氮化鈉（1.18克）添加至於DMF(50毫升）内之5-(苯曱 基氧)-8-(2-氣乙醯基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮(4.8克) 之懸浮液，且攪拌2小時。混合物倒至冰/水，且形成之固 44 201002696 體被過濾，以水清洗，且於40°C之真空下乾燥而提供副標 題化合物，呈淡棕色固體(4.6克）。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1Η), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。 步驟vii) 8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][l,4]噁嗪 -3(4H)-酮氫氣酸鹽
製備A 於乙酸（20毫升）内之10%之於碳上之鈀（1克）之淤漿添 加至於乙酸（280毫升）内之8-(2-疊氮基乙醯基）-5-(苯曱基 氧）-2丨苯并[13][1，4]噁嗪-3(4印-酮（5.65克）之部份溶液。然 後，添加濃氫氣酸（14.34毫升），且混合物於5巴氫化6小時。 添加水(50毫升）以溶解任何固體，其後，添加另外之10%之 於碳上之鈀（1克），且混合物於5巴另外氫化20小時。添加另 外之10%之於碳上之鈀（1克），且混合物另外氫化20小時。 混合物經由塞里塑料過濾，且過濾液於真空下蒸發，且與 乙腈過沸。固體殘質以醚處理，藉由過濾隔離及乾燥而提 供副標題化合物，呈白色固體(2.2克）。 製備B 乙酸(45毫升）、濃氫氣酸（10.2毫升）及水(45毫升）添加 至含有8-(2-疊氮基乙醯基）-5-(苯曱基氧）-2H-苯并[b] [ 1,4] 45 201002696 噁嗪-3(4H)-酮（5克）及10%之於碳上之鈀（2 5克）之氫化容器 產生一淤漿。混合物於4·7巴及25。(：氫化2小時20分鐘產生 一部份溶液。然後，此浴液加溫至40°C，且於4.7巴氫化68 小時。混合物經由GF/F濾紙過渡，且過濾液蒸發至5 〇毫升。 添加1-丁醇（50毫升）’且溶液再次蒸發至5〇毫升。添加i_丁 醇（50毫升）產生一懸浮液，此再次蒸發至5〇毫升產生一懸浮 液，其於周圍溫度攪拌2小時’然後，過濾，以丨_丁醇（2.5 毫升）清洗’且於55°C之真空爐乾燥而提供副標題化合物， 呈白色固體（3.2克）。
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1Η), 9.87 (s 1H), 7.99 - 7.82 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.76 (m, 2H)。 製備2 8-(2-胺基乙基）_5_羥基_2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯 酸鹽（亦於上之製備1製造）之另外製備方法 步驟i) 1-(2,4-二羥基-3-硝糧苯基）乙酮 卒取/谷液可自二乙基謎改變成二異丙基鍵。例如： 硝基笨(87.5毫升）添加至三氯化鋁(46.33克）。 添加於硝基苯（112.5毫升）内之2-硝基間苯二酚（25 克）。混合物冷卻至5。(：，且添加乙酸酐（15.68毫升），使内 部溫度維持低於20°C。混合物加熱至1〇〇。(：持續2小時，然 後，冷卻至5。〇冷的（3°C)3M含水氣化氫(200毫升）被注 入。混合物加熱至2〇。〇然後，注入二異丙基醚(200毫升）。 水性相被移除，且有機相以2 Μ含水氫氡化鈉（2〇〇毫升）萃 46 201002696 取。水性相以二異丙基醚(200毫升）清洗。水性相被移除， 且加熱至50°C。3 Μ含水氣化氫(467.5毫升)被注入，且混合 物於冷卻至2〇°C。懸浮液被過濾，以水（50毫升）清洗，且 於真空下乾燥而產生標題化合物（31.14克）。 為改良最終過濾，下列改良可被使用：於二異丙基醚 清洗後’水性相可添加至相同量之經預熱(50°c)之3 M含水 氫。冷卻至20°C時，懸浮液可被過濾產生副標題化合物。 步驟ii) 1-(4-(苯甲基氧)-2-羥基-3-硝基苯基）乙酮 鹼從於室溫之DMF内之第三丁氧化鋰改變成於迴流之 乙腈内之碳酸氫鈉，其中，反應花引6-8小時而完全以替代 2天。以此程序’產物於添加水時沈殿。例如： 乙腈（700毫升）添加至製備2之步驟i)之產物（100克）及 碳酸氫鈉(49.0克）。混合物加熱至6〇°C，且添加苯甲基溴化 物（75.62毫升）。混合物加熱至迴流。於6.5小時後，混合物 冷卻至60°C，且添加水（450毫升）。混合物冷卻至低於 45°C，且添加甲基第三丁基醚(450毫升）。混合物冷卻至 20°C且攪拌至少1.5小時。懸浮液被過濾，且以水(250毫升） 及其後以乙醇（250毫升）清洗而產生標題化合物，呈微濕固 體’ 155.65克。另外’此材料可於真空下乾燥。 步驟iii) 1-(3-胺基-4-(苯甲基氧)_2—羥基苯基）乙酮 反應條件可從使用於乙酸中之鋅粉改變成於四氫呋喃 中使用於木炭上之鉑之催化劑之催化氫化反應。例如： 四氫吱喃（1000毫升）及三乙基胺(9.7〇毫升）添加至製備 2之步驟ii)之產物（1〇〇克）及於碳上之鉑（1%; 47 201002696
Johnson-Matthey Type 18MA)(6克）。混合物於5〇°C及4巴氫 化至完全，然後，冷卻至2〇°C並且過濾。混合物於真空下 濃縮至約起始體積之一半，然後’注入甲基異丁基酮（500 毫升）。混合物於真空下濃縮至起始體積之一半，然後，注 入曱基異丁基酮(500毫升）。形成之混合物直接用於下步驟 或蒸發至乾燥而提供副標題化合物’呈棕色固體。 步驟W) 8-乙醯基-5-(苯曱基氧）-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 -3(4H)-酮 鹼可從使用碳酸鈽及碳酸氫鈉改變成僅為碳酸氫鉀。 藉由此程序，溶液從二曱基甲醯胺改變成2-甲基戊-4-酮/ 水，導致產物直接沈殿’而無需卒取Ί呆作。例如： 對於甲基異丁基酮(414毫升）内之製備2之步驟iii)之產 物（62.69克’如步驟出般製備）’被注入曱基異丁基酮（150 毫升）。注入碳酸氫鉀，且混合物加熱至50°C，然後，於曱 基異丁基酮(62.69毫升）内之氯乙醯基氯化物（21.30毫升）被 注入。30分鐘後，另外之氯乙醯基氯化物（3.87毫升）被注 入。另外30分鐘後，注入另乙醯基氯化物（3.87毫升）。15分 鐘後，於水(344.79毫升）中之碳酸氫鉀（60.98克）被添加。混 合物於迴流加熱2小時，然後，冷卻至19。0懸浮液被過濾’ 且殘質以水(94.04宅升），然後以乙醇（94.04毫升）清洗，然 後，於真空下乾燥而產生副標題化合物(58.4克）。 步驟v) 5-(苯曱基氧)-8-(2-氯乙醯基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 -3(4H)-酮 溶劑從二氯曱烷、乙酸及水改變成乙醇/水，導致產物 48 201002696 直接沈澱，而無需萃取操作。藉由此程序，無需使用含水 亞硫酸氫納清洗。例如： 對自製備2之步驟iv)之產物（23克）及苯甲基三曱基銨 二氯峨酸鹽（53.85克）’添加乙醇(23〇毫升）。混合物於迴流 加熱1小時，然後，冷卻至5〇。€，且添加水(23〇毫升）。混 合物冷卻至20°C，且攪拌至少】小時。懸浮液被過濾，以水 (46毫升）及其後以乙醇(69毫升）清洗。對微濕固體，添加乙 酸乙酯（460毫升）。混合物於迴流加熱丨小時，然後，冷卻至 20°C，且攪拌至少1小時。懸浮液被過濾，且殘質以乙酸乙 酿（115毫升）清洗，且於真空下乾燥而產生副標題化合物 (61.0克）。 步驟vi) 8-(2-疊氮基乙醯基)_5_(苯甲基氧)-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-3(4H)-酮 溶劑可從DMF改變成NMP。例如： 對製備2之步驟v)之產物（101.0克），添加N-甲基吡咯 烧酮（303毫升）。對此混合物，添加疊氮化鈉（29 69克）。混 合物於20°C攪拌3小時，然後，添加至水（1820毫升）内。添 加線清洗之N-曱基吡咯烷酮（10.10毫升），且混合物攪拌至 少30分鐘。懸浮液被過濾，以水(505毫升）、異丙基醇(202 $升）清洗’然後，乾燥而提供副標題化合物(96.064克）。 步驟Vli) 8~(2_胺基乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][l,4]噁嗪 同氫氯酸鹽 乙酸對水之比例可從6:1改變成2:1或1:1。藉由此程 序’水係於起始時添加，且催化劑係以一部份式添加。產 49 201002696 物可自正丁烧/水結晶。例如： 對製備2之步驟vi)之產物（5克）、於碳上之把（60%濕 度，Johnson-Matthey l〇R39)(2.5克），添加乙酸（45.0毫升）、 36重量％之含水氯化氫（i〇.21毫升)及水(45.0毫升）。混合物 於22-25。(：，4.7巴氫化氫化至1莫耳之氫被消耗為止。然後， 反應於45。(：’4.7巴氫化至完全，然後，冷卻至22。(：，並且 過濾。溶液於真空下藉由移除約三分之二之溶劑而濃縮。 注入1-丁醇(50毫升），且溶液於真空下藉由移除約一半之溶 劑而濃縮。注入1-丁醇(50毫升），且混合物於真空下藉由移 除約一半之溶劑而濃縮。混合物冷卻至20。(：，且攪拌至少3 小時。懸浮液被過濾，且殘質以1-丁醇(2.5毫升）清洗，並 且乾燥而產生副標題化合物（2.90克）。 製備3 3-(3-溴笨乙氧基)_N_環己基_N_(2,2-二曱氧基乙基）丙醯胺
步驟i)第三丁基3-(3-溴苯乙氧基）丙酸酯
程序A) 於曱笨（197.8毫升）内之2-(3-溴笨基）乙醇（98.9克）及丙 烯酸第三丁酯（88.9毫升）之溶液加溫至50。(：。TritonB(於水 中之40%溶液，96.3毫升）於4小時期間於5(rC添加，然後， 50 201002696 混合物於20°C攪拌隔夜。混合物以曱苯(395.6毫升）稀釋， 且以3M氫氯酸(395.6毫升）清洗，且層被分離。有機層直 接用於下步驟。 程序B) 2-(3-溴笨基）乙醇(5克)之溶液於甲苯(30毫升)攪拌，其 後，添加於甲醇内之Triton-B(0.57毫升）。揮發物被移除至 留下〜10毫升為止。對此溶液，添加丙稀酸第三丁酯（3.94 毫升），且混合物被授拌24小時。溶劑被蒸發，且殘質於石夕 石上以異己烷-10%乙酸乙酯/異己烷洗提而純化。溶劑被蒸 發以提供副標題化合物，呈無色油（6.7克）。 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.39 - 7.30 (m, 2Η), 7.17 -7.12 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (t, 9H) 步驟ii) 3-(3-溴苯乙氧基）丙酸
製備A) 對-曱苯磺酸單水合物（9.2克）添加至先前步驟之於甲 笨（~590毫升）内之第三丁基3-(3-溴苯乙氧基）丙酸酯（132 克，於製備3，步驟I)，程序A製備）之溶液。溶液被加熱至 迴流且迴流加熱1.5小時，然後，冷卻至20°C。添加2-甲基 四氫呋喃（197.8毫升），且溶液以水（194.4毫升）及1M氫氧化 鈉（725.3毫升）萃取。分離之水性層以2-曱基四氫呋喃（593.4 51 201002696 卒取，且層被分離。 副標題化合物，呈無
毫升)稀釋，以3M氫氯酸(483·5毫升）萃I 分離之有機層可被蒸發至乾燥而捂相, 〜1、副^ 色油（99.6克），或溶液被直接用於下也 1夕驟 程序Β) 二丁基3-(3-溴笨乙氧基）丙 &序B般製備），添加TFA(10 ’現合物被攪拌隔夜。殘質 對於DCM(10毫升）内之第三丁基3 (3 酸酯（6.7克’如製備3,步驟i)，程序^般製 毫升）。於溶劑於真空下蒸發前，混人私1
。此物料被直接用 於下步驟。 H NMR (300 MHz，DMSO-C16) δ 7.46 (s，1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2 79 (t 2H) 2.42 (t, 2H) 步驟iii) 3-(3-溴苯乙氧基)-N-環己基_N_(2,2_二甲氧基乙基) 丙醯胺
對於乙腈（60毫升）内之3-(3-溴笨乙氧基）丙酸(3.3克，如 製備3 ’步驟π) ’程序B般製備）之攪拌溶液，添加Tea(20.21 毫升）及N-(2,2-二甲氧基乙基）環己胺（2.26克）。然後， 丁3?(1.56”，於丁册内，15.39毫升）以一部份一部份添加。 反應被授拌隔夜，然後’藉由添加飽和碳酸氫鈉而操作， 以乙酸乙酯萃取兩次。聚集之有機物以水清洗一次，以鹽 水清洗一次，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑被移除而提供 52 201002696 棕色油’其於矽石純化（5%乙酸乙酯/異己烷至20%乙酸乙 面旨/異己烷）。溶劑被蒸發而提供橙色油（4.5克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 410/412 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.33 -7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 〇.5H) 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m 4H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.83 -2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), l.7〇 . ' 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), U9 . 1.04 (m, 1H)，〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 製備4 (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-曱基丁-2-胺
MeO^^OMe kNH
於甲醇（50毫升）内之(R)-3-甲基丁-2-胺（10.50克）及2,2-二甲氧基乙醛（18.18毫升）之溶液添加至於25〇C之水（3·〇毫 升）内之於碳上之鈀(3克）。混合物於5巴25。(：氫化24小時。 反應混合物經由塞里塑料過濾，且於真空下濃縮而提供 (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-甲基丁 -2-胺，呈無色液體 (16.40克）。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.77 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.44 (qd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 1.75 - 1-63 53 201002696 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 製備5 N-(2,2-二曱氧基乙基)環己胺
MeO^OMe
^NH ό 2-氣-1，1-二甲氧基乙烷(2〇6毫升）以環己胺(575毫升）處 理，且於冷卻至室溫前，混合物於氮氣氛圍下於12(TC加熱 24小時。添加於4〇〇毫升之水中之氫氧化鈉（1〇〇克）之溶液， 混合物於室溫攪拌1〇分鐘，然後，層被分離。有機分級物 於減壓下藉由蒸餾純化(b.P. 105-107 T, 13mm Hg)產生產 物，呈無色油（280克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3-38 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.92 - 1.57 (m, 5H), 1.31 - 1.00 (m, 6H)。 製備6 N-(2,2-二甲氧基乙基)環庚胺
MeO^OMe
kNH ό 對於曱醇（20毫升）内之環庚胺（8 62克）之攪拌溶液，添 加2,2_二曱氧基乙酸'(11.49毫升）’且混合物於室溫搜拌5小 時。添加於碳上之鈀1〇%(1克），且混合物於5巴氫化16小 54 201002696 時。將其過濾且於真空下濃縮產生N-(2,2-二曱氧基乙基)環 庚胺，呈油狀物（15.26克）。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 1.90 - 1.25 (m, 12H)。 製備7 N-(2,2-二乙氧基乙基)-2,2-二甲基丙~1_胺
NH 三乙醯氧基硼氫化鈉（5.30克）添加至於二氯甲燒(5〇毫 升）内之胺基乙越二乙基乙縮酸(2.91毫升）及新戊酸(221毫 升）之0°C冷卻溶液。反應被攪拌16小時，使溫度加溫至周 圍條件。添加水(50毫升），其後一部份—部份添加碳酸氫鈉 (8.40克），造成冒泡。混合物劇烈攪拌1小時，然後，使其 分離。然後，相被分離，且水性相以另外之二氯曱烷(2〇毫 升）萃取。混合之有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，且於真 空濃縮而提供N_(2,2- 一乙氧基乙基）-2,2-二曱基丙_ 1胺 (3.79克）’呈油狀物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.63 (t, j = 5 6 Hz 1H) 3.71 (dq，J = 9.5, 7.1 Hz，2H)，3.55 (dq，J = 9 4, 7」Hz，2H) 2.73 (d，J = 5.6 Hz, 2H)，2·37 (s, 2H)，1·22 (t, j = 7」Hz 6H), 0-91 (s, 9H) 製備8 55 201002696 (R)-N-(2,2-一曱氧基乙基)-3,3-二甲基丁-2-胺
2,2-二甲氧基乙醛(7.54毫升）添加至於曱醇（2〇毫升）内 之(11)-3’3-二曱基丁-2-胺（5.06克）之溶液，且混合物攪拌2小 時。添加於甲醇(5毫升）内之於碳上之鈀（1〇%，2〇〇毫克）之 游漿’且混合物於5巴氫化66小時。然後，混合物被過濾且 於真空濃縮提供(R)-N-(2,2-二曱氧基乙基)_3,3-二曱基丁-2-胺(8.78克），呈油狀物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H) 製備9 N-(2,2-二甲氧基乙基)環戊胺
NH ό 對於曱醇（20毫升）内之環戊胺（5克）之攪拌溶液，添加 於水（8.86毫升）中之2,2-二曱氧基乙醛60%，且混合物於周 圍溫度攪拌5小時。添加於甲醇（5毫升）内之於碳上之把 (10%，200毫克）之淤漿，且混合物於5巴氫化16小時。將其 過濾且於真空濃縮而提供Ν-(2,2-二甲氧基乙基）環戊胺 56 201002696 (9.44克），呈油狀物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H)，3.05 (五重峰，J 二 6.8 Hz, 1H)，2.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H) 製備10 (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）戊-2-胺
2,2-二甲氧基乙醛（0.59毫升）添加至於曱醇（4毫升）内 之(R)-戍-2-胺氫氣酸鹽（0.48克）及三乙基胺（0.54毫升）之溶 液，且混合物攪拌2小時。添加於曱醇（1毫升）内之於碳上之 鈀（10%，20毫克）之淤漿，且混合物於5巴氫化20小時。然 後，混合物被過濾且於真空濃縮。形成之殘質以二乙基醚 (5毫升）研製，且形成之白色固體以另外之二乙基醚（2 X 5 毫升）萃取。混合之醚分級物於真空濃縮提供(R)—N-(2,2-二 曱氧基乙基）戊-2-胺(0.745克），呈油狀物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.99 (ddd, J = 27.9, 12.7, 5.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 製備11 N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-曱基丁-1-胺 57 201002696
於MeOH(10毫升）内之3-甲基丁-1-胺（1.33毫升）及2,2-二曱氧基乙醛（1.73毫升）之溶液添加至於25°C之水(0.5毫升) 内之於碳上之鈀（0.366克）。混合物於5巴下於25°C氫化3小 時。反應混合物被過濾且於真空濃縮提供N-(2,2-二曱氧基 乙基)-3-甲基丁-1-胺（1.8克），呈液體。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.62 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 0_90 (d, J =6.7 Hz, 6H) 製備12 N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3-二甲基丁-1-胺
於^/^〇汛10毫升）内之3,3-二曱基丁-1-胺（1.33毫升）及 2,2-二曱氧基乙醛（1.5毫升）之溶液添加至於25°C之水（0.5 毫升）内之於碳上之鈀（0.316克）。混合物於5巴下於25°C氫 化3小時。反應混合物被過濾且於真空濃縮提供N-(2,2-二甲 氧基乙基)-3,3-二曱基丁-1-胺（1.85克），呈液體。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 58 201002696 1.45 - 1.35 (m, 2H), 0.90 (s, 9H) 製備13 (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）己-2-胺
2,2-二曱氧基乙醛(7.54毫升）添加至於甲醇(20毫升）内 之（R)-己-2-胺（5.06克）之溶液，且混合物於周圍溫度攪拌5 小時。添加於甲醇（5毫升）内之10%之於碳上之鈀(200毫克） 之淤漿，且混合物於5巴氫化16小時，然後，過濾且於真空 濃縮而提供副標題化合物，呈無色液體(9.22克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.72 (ddd, J = 31.1, 11.9, 5.6 Hz, 2H), 2.60 (sextet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 實施例1 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1Η-α比唑-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) Ν-環己基-Ν-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-甲基-lH-α比 59 201002696 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
MeO
N*Me 對於具攪拌器之35毫升之微波管内之如製備3之步驟 iii)般製備之3-(3-溴苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基 乙基）丙醯胺（1.4克），添加1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-吡唑（0.92克）、碳酸鉀（0.88克），及 Pd(Ph3P)4(0.18克），其後添加曱醇(8毫升）。玻璃瓶被密封， 且於100°C之CEM Discover微波爐内加熱15分鐘。混合物以 DCM稀釋’且以水清洗一次，以鹽水清洗一次，於硫酸納 乾燦’且溶劑被热發而提供粗製物料’呈燈色油。此於妙 石上使用乙酸乙自旨作為洗提液純化提供產物（1.52克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 412 (MultiMode+) 1HNMR(400 MHz，CD3OD)d7.92(s,lH)，7.78&7.77 (2 x s，1H), 7.40 - 7.32 (m，2H)，7.23 及 7.22 (2 x t，J = 7.6 Hz，1H)，7.07 - 7.03 (m, 1H)，4.52及4.36 (2 x t, J = 5.3 Hz, 1H)，4.05 - 3.95及3.69 - 3.60 (2 x m，1H), 3.901 及3.898 (2 x 8,3印，3.75 - 3.64 (111,411)，3.34(5,31€)，3.32(5,3印，3.34及 3.25 (2 x d, J = 5.1 Hz, 2H)，2.84及2.83 (2 x t, J = 6·6 Hz， 2H), 2.65及2.63 (2 x t，J = 6.1 Hz, 2H)，1.79 - 1.04 (m，l〇H); 〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟ii) N-環己基-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）笨乙氧 基)-N-(2-氧乙基）丙醯胺 60 201002696 Ν-環己基-Ν-(2’2-二甲氧基乙基）_3_(3兴^甲基]凡吡 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺(0.5克mDCM(1〇毫升）内攪拌， 其後’添加對-甲笨磺酸單水合物(0.43克）。混合物攪拌π 時。添加乙酸乙酯，其後，添加碳酸氫鈉溶液。水性相被 移除，且刺餘之有機相以水清洗一次，以鹽水清洗—次， 於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑被移除而提供所欲物料，呈 油狀物(0.48克）。此物料被直接用於下步驟。 MS [M+H]+ = 398 (MultiMode+) 步驟iii) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-lHm 基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對於NMP(10毫升）及水（0.5毫升）中之N_環己基 -3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）-N-(2-氧乙基）丙酿 胺(448毫克）之攪拌溶液，添加8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][ 1，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（303毫克）及碳酸氫納 (104¾克）。於添加三乙醢乳基爛氫化鈉（358毫克）前，混合 物授拌5分鐘。於添加破酸氫鈉溶液前，反應授拌隔夜，以 DCM萃取三次。溶劑於真空下自收集之有機物移除，其後， 61 201002696 添加乙酸乙酯（100毫升）、水(50毫升）、碳酸氫鈉，其後， 添加BOC酐。於層分離前，反應攪拌隔夜，且水性層以乙 酸乙酯再萃取一次。收集之有機物以水清洗一次，以鹽水 清洗一次’於硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑而提供粗製 產物’於矽石上使用乙酸乙酯純化兩次。溶劑被移除而提 供200毫克之單保護及二保護之物料之混合物。混合物被取 至二乙基醚(20毫升）内，其後，添加於二噁烷内之4M氫氯 酸(2毫升），造成白色固體立即形成。添加二乙基醚（50毫 升）’且混合物攪拌隔夜。溶劑被移除，殘質取至DCM(20 毫升）内，其後，添加於二噁烷内之4M氫氯酸(4毫升），並 攪拌隔夜。溶劑於真空下移除提供標題化合物（18〇毫克）。 此物料以碳酸氫鈉溶液驗化，以DCM萃取三次。收集之有 機物以0.5毫升之TFA酸化，且揮發物被移除而提供TFA 鹽。此物料藉由逆相製備HPLC(Gemini管柱，使用0.2% TFA/乙腈作為洗提液）純化提供標題化合物，呈TFA鹽。 MS [M+H]+ = 590 (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 -3.67 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.〇4 -2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 117 - 1.04 (m, 1H) 62 201002696 實施例2 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-lH-α比唑-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) 3-(3-溴苯乙氧基)-Ν-環己基-Ν-(2-氧乙基）丙醯胺
對於丙酮（30毫升）内之3-(3-溴苯乙氧基）-Ν-環己基 -Ν-(2,2-二曱氧基乙基）丙醯胺（1.5克）之攪拌溶液，添加2Μ 氫氯酸（15毫升）。，溶劑於真空下移除前，混合物攪拌2小 時，其後，添加水。水性相以DCM萃取三次，且收集之DCM 以鹽水清洗一次，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑被移除而 提供所欲物料（L5克）。此物料被直接用於下步驟。 步驟ii)第三丁基2-(3-(3 -溴苯乙氧基)-Ν-環己基丙醯胺基) 乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙 基）氨基甲酸酯
對於NMP( 10毫升）及水（0.5毫升）中之3-(3-溴苯乙氧 63 201002696 基)-N-環己基-N-(2-氧乙基）丙義（1·5克)之撲摔溶液，添加 8-(2-胺基乙基)-5-羥基_2Η_笨并[b][1，很冬3(4Η)嗣氣氣 酸U.02克)及碳酸氫納(0.35克）。添加三乙酿氧基石朋氮化納 U.20克）前，混合物授拌5分鐘。添加碳酸氫鈉溶液前，反 應攪拌隔夜，’錢，以DCM萃取三次。混合物㈣發而提 供於驗内之產物，以5〇毫升之職稀釋，其後，添加B〇c 野（0.88¾升）及三乙基胺^古, _.53笔升）。添加水前，反應攪拌 隔夜，以DCM萃取一攻。 人DCM相以水清洗兩次’以鹽水清 洗兩次，於硫酸鈉齡操，、备 ^慮’且溶劑被移除而提供以NMP 污染之產物。添加乙酸乙§ , 曰其後，以水清洗兩次，以鹽 水h洗兩次，於硫酸鈉乾燥 . 烁過濾，及移除溶劑。粗製產 物於矽石上使用40%乙酸r 異烷純化提供淡棕/黃色 之油（7〇〇笔克），其传星 , 早及-保红物料之混合物組成。此 物料於未進—步純化下料下步驟。 步驟iii) N-環己基_n'(2 r, ( (5~蛵基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并 [bHM]噁嗪-8-基）乙基 本开 女基）乙基）-3-(3-(1-曱基_1H-吡唑_4_ 基）本乙虱基）丙醯胺三氟乙酸_
對於35毫升微波玻璃 _ 装、κ祕内之弟二丁基2-(3-(3-漠笨乙氧 基）-Ν-ί衣己基丙醯胺基 _ ^ 土 j 〇 1(2-(5-¾ 基_3_氧_3 4_二氫
笨并[b][l，4]噁嗪_8_基） 飞H wnn古扎、基）乙基)虱基甲醆__毫克），添加於 乙醇（10¾升）内之h甲其 基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二。惡石朋烷 64 201002696 -2-基)-1Η-吡唑（181毫克）、碳酸鉀（201毫克），及Pd(Ph3P)4(42 毫克）。玻璃瓶被密封，且於Discover微波爐内於110°C加熱 40分鐘並攪拌。反應被冷卻，其後，添加乙酸乙酯，以水 清洗一次，以鹽水清洗一次，於硫酸鈉乾燥，且移除溶劑。 殘質於矽石上使用淨乙酸乙酯純化提供受保護之產物（2 5 0 毫克）。此物料被取至DCM内，其後，添加於二噁烷内之4M 氳氣酸，且攪拌隔夜。溶劑於真空下移除而提供粗製物料 (330毫克）。以碳酸氳鈉溶液鹼化，以DCM萃取三次。集中 之有機物以0.5毫升之TFA酸化，且溶劑被移除而提供標題 化合物，呈TFA鹽。 MS [M+H]+ = 590 (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 -3.67 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.04 -2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H) 實施例2a N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1Η-α比唑-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺半福馬酸鹽 65 201002696
步驟i) 3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
2-曱基四氫呋喃（142.1毫升）添加至Pd-118(4.52克）產生 紅色溶液。對此溶液，添加於水(473.5毫升）中之氫氧化鈉 (41.6克）溶液，其後，添加於2-曱基四氫呋喃（142.1毫升） 内之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷—2-基）-旧-吡 0坐（81.81克）之溶液，其後’添加於2-曱基四氫吱喃内之3-(3-溴苯乙氧基）丙酸(94.7克，如製備3，步驟(ii)般製備）之溶 液(585毫升之溶液體積）。然後，混合物加熱至迴流，且迴 流30分鐘，然後，冷卻至20。〇混合物經由GF/F濾紙過濾， 然後，層被分離。20% w/w檸檬酸(568.2毫升）添加至分離之 水性層，其後，添加2_甲基四氫呋喃（568.2毫升）。混合後， 層被分離，有機層以2-甲基四氫呋喃稀釋（使溶液最高達 950毫升）’並且過濾產生副標題化合物之小樣品，呈灰白 色固體(5.63克）。800毫升之濾液(總體積93〇毫升）通過一含 有木厌之E式過濾器。溶液於真空下部份蒸發產生測量為 490尾升之溶液’且分成2部份。此溶液之第一半冷卻至 20 C且添加至加％之二丁基醚(4〇〇毫升）產生沈澱物其 於2〇 C授拌2小時。懸浮液被過濾，以二丁基醚（1〇〇毫升） β洗’且於5(TC之真空下乾燥而提供副標題化合物（34」 66 201002696 克）。此溶液之第二半添加至65°C之二丁基醚(400毫升）產生 沈澱物，其於65°C維持10分鐘，然後’冷卻至15。(：並且攪 拌1小時。懸浮液被過濾，以二丁基醚（100毫升）清洗，且於 50°C之真空下乾燥而提供副標題化合物，呈白色固體(3〇5 克）。 MS [M+H]+ = 275.2 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.45 (t, 2H)。 步驟ii) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基)_3_(3_(1_甲基_1H_ 。比唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
於四氫呋喃（30毫升）内之N-(2,2-二甲氧基乙基）環己胺 (21.5克）之溶液添加至於2〇。匸之四氫吱喃（丨〇5毫升）中之 3-(3-(1-曱基-1H-吡唑_4_基）苯乙氧基）丙酸之溶液。添加四 氫呋喃（15毫升）’其後，添加三乙基胺(518毫升），其後， 添加於四氫呋喃内之T3P溶液（121 9毫升之i 62M溶液）。溶 液於20°C攪拌1小時，然後，冷卻至⑴义。添加經預冷卻 (l〇°C)之0·5Μ碳酸氫鈉溶液(225毫升），其後，添加乙酸異 丙基酯（150毫升）。混合徵，層被分離，且有機層以20% W/W 之虱化納溶液（150毫升）清洗，然後，蒸發至乾燥而提供副 67 201002696 標題化合物，呈棕色油（48.6克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 412.20 (100%) (MultiMode+) [M+H]+ = 444.20 (MultiMode+) *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.61 (t, 0.7H), 4.36 (t, 0.3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.69 (q, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 1.5H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (d, 1.5H), 2.89 (q, 2H), 2.69 (五重峰，2H)，1.86 - 0.99 (m, 10H);約：2:1 比例之 旋轉異構物 步驟iii) N-環己基-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-氧乙基）丙醯胺
於四氫呋喃（150.9毫升）内之N_環己基-N-(2,2-二甲氧 基乙基)-3-(3-(1-曱基-1H_吡唑_4_基）苯乙氧基）丙醯胺（5〇.3 克）之溶液添加至於2〇°c之四氫呋喃（10〇·ι毫升）内之對-曱 笨石^酸單水合物（86.3克）之溶液產生一溶液。然後’添加線 清洗之四氫咬喃（5〇·3毫升），且添加至於之水(5〇2 9毫 升）中之氫氧化鈉（19.6克）及氣化鈉（1〇〇6克）之溶液前，溶 &於周圍溫度搜拌1小時。然後，添加線清洗之四氫咬。南 (25.1¾升）’且溶液加溫至2〇C)C。添加卜丁醇（1〇〇 6毫升）， 且層被分離。分離之有機層可蒸發至乾燥而提供副標題化 σ，壬橙7棕色之油，或此溶液直接用於下步驟。 68 201002696 MS [M+H]+ = 398.2 (MultiMode+) 步驟iv) N-環己基-N-(2_(2-(5-羥基各氧-3,4-二氫_2h_笨并 [1>][1，4]°惡°秦-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-出-11比。坐-4-基）苯乙氧基）丙醯胺半福馬酸鹽
於四氫呋喃/1-丁醇（~480毫升）内之N-環己基 曱基-1H- °比°坐-4-基）苯乙氧i基）-N~(2-乳乙基）丙酿胺（假設 45.1克）之溶液添加至8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H-笨并 [b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（25.0克），以四氫呋喃（25.1 毫升）清洗。添加水(221.3毫升），其後，添加於碳上之氫氧 化1巴（10.1克之20% w/w之於碳上之纪）。混合物於2巴之氫及 2〇°C氫化26.5小時，然後，過濾移除催化劑。添加曱基異 丁基酮（251.4毫升），且層被分離。於經由Ιμιη過濾器過濾 前，分離之有機層以10% w/w含水碳酸氫斜(3x251.4毫升) 清洗三次，然後，以水(2 X 251.4毫升）清洗兩次。於異兩醇 /水（111毫升之於水中之10體積％之異丙醇溶液）内之福馬酸 (3.7克）之溶液於20。(：添加，形成之溶液以N-環己基 -N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪I基) 乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）苯乙氧基）兩酿 胺半福馬酸鹽（25毫克）籽晶生長，且於周圍溫度攪拌21.5小 時產生沈澱物，其被過濾，以四氫呋喃（251.4毫升）清洗， 且於50。(：之真空下乾燥而提供副標題化合物，呈白色固體 69 201002696 (32.6克）。 MS [M+H]+ = 590.20 (MultiMode+)
]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (m, 2H，包含福馬酸之2H), 6.47 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.48 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.24 (m, 5H), 1.18 · 1.05 (m，1H);約：5.2:1 比你J 之旋轉異構物 實施例2a之固態數據 XRPD數據 DSC數據 20 (°) 相對強度 d間隔（人）（％) 炫化開始：174。〇 正確度：+/- 2°C 5.6 15.686 5 10.6 8.334 8 11.0 8.051 19 11.2 7.919 53 12.0 7.367 4 13.4 6.599 10 13.9 6.387 3 14.5 6.128 5 15.1 5.851 50 15.6 5.690 33 N-環己基-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-吡唾_4_ 基）笨乙氧基）丙醯胺半福馬酸鹽(XRPD-見第1圖） 70 201002696 16.1 5.515 41 16.8 5.280 11 17.4 5.094 16 18.0 4.932 13 18.8 4.720 72 19.3 4.591 3 19.9 4.460 18 20.3 4.385 30 21.3 4.173 63 22.0 4.040 100 22.5 3.953 58 22.8 3.908 44 23.3 3.820 25 23.7 3.749 6 24.1 3.691 7 24.5 3.627 3 25.0 3.559 31 25.3 3.520 42 25.6 3.476 35 26.1 3.412 7 26.8 3.332 8 26.9 3.309 7 28.0 3.188 4 28.3 3.151 26 28.8 3.101 11 30.3 2.947 3 31.2 2.864 5 31.7 2.820 3 71 201002696 32.2 2.782 5 33.1 2.707 3 33.4 2.679 10 36.0 2.493 4 36.9 2.436 4 正確度-+/- 0.1。20
計齔/秒
-te. S. [°TI1ietal 實施例2b N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][M] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）_3-(3_(i-甲基-1H-吡唑-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺： 苯石黃酸加成物、氫氯酸加成物、氫溴酸加成物、甲烧磺酸 加成物、苯磺酸加成物、對-甲笨磺酸加成物、馬來酸加成 物、檸檬酸加成物、1-羥基-2-萘甲酸加成物、苯甲酸加成 72 201002696 物、（R)-(-)-扁桃酸加成物、L_(+)_酒石酸加成物 對-甲苯績酸單水合物(5.31克）以-份式添加至於四氣 吱喃(60毫升）内之N-環己基_n_(22_二甲氧基乙基)3(3d_ 甲基-1H-。比唾-4-基）笨乙氧基）丙醯胺(7 74克，如實施例 2a ’步驟i〇般製備）。形成之溶液於2〇〇c攪拌3〇分鐘。此溶 液添加至8-(2-胺基乙基）_5_羥基_2H-苯并[b][l，4]嗔嗔 -3(4H)-酮氫氣酸鹽(4.27克）、碳酸氫鈉(4·4〇克）、水(6毫升) 及NMP(60毫升）之攪拌混合物。混合物攪拌1〇分鐘且添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（9.25克）及乙酸（1毫升）。混合物攪掉 3小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）中和化，且萃 取於乙酸乙酯（5 X 100毫升）。添加甲醇(5〇毫升），且有機物 以水及飽和鹽水之1:1混合物清洗(2 X 70毫升）。有機物於硫 酸鎂乾燥，過濾’及蒸發而提供粗製產物。粗製產物藉由 閃式石夕石色譜分析術，於乙酸乙酯内之50至1〇〇%異己烧洗 提梯度，然後，於二氣甲烷内之2至10%甲醇洗提梯度，純 化提供N-環己基-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l，4]°惡嗓-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-甲基-11^-°比。坐_4_ 基）苯乙氧基）丙醯胺（5.38克），呈凝膠。 於乙醇（8毫升）内之N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧 -3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙 基）-3-(3-(1-甲基-1H—D比《•坐-4-基）苯乙氧基）丙醯胺(〇 克） 之溶液與相對應之酸（1 eq for對於苯續酸、對-曱苯續酸單 水合物、曱烷磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、苯甲酸、（R)_㈠_爲 桃酸係1 eq ;對於L_(+)_酒石酸、馬來酸係〇5 %，或對於 73 201002696 擰檬酸係0.33 eq)混合。溶液分成8等份（1毫升），每一者係 於個別玻璃瓶内，且溶劑於氮氣流下於55°C蒸發。 於乙醇（8毫升）内之N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧 -3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙 基）-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺(0.160克） 之溶液與氫氯酸(0.3毫升）或氫溴酸(0.2毫升）混合。混合物 於真空濃縮。乙醇(8毫升）添加至每一鹽，且溶液分成8份（1 毫升），每一者於個別玻璃瓶内，且溶劑於氮氣流下於55°C 蒸發。 然後，溶劑（乙醇、乙腈、四氫咬喃、二氣曱烧、2-丙 醇、頌基曱烧、乙酸乙Ϊ旨、1，4-二α惡烧；每一者1毫升）添加 至此等殘質，且混合物攪拌7天形成相對應之加成物。 若形成，固體使用離心作用分離且於真空下乾燥。 實施例3 Ν-環己基-Ν-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2Η-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-甲基-1H-吼唑-5-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對第三丁基2-(3-(3-溴苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺基) 乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙 基）氨基曱酸酯（2⑻毫克）[實施例2，步驟ii]、碳酸鉀(80毫 克）、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-吡 74 201002696 唑(91毫克）及Pd(Ph3P)4(30毫克），添加乙醇(3毫升），且混合 物於微波爐内加熱至100 °c持續30分鐘。反應被過濾，濃 細，且於石夕石上以乙酸乙g旨洗提純化。溶劑被移除提供1 go 毫克之物料。此物料被取至5毫升DCM内，其後，添加TFA(3 毫升）。溶劑移除前，反應攪拌2小時，且與甲笨共沸一次 提供粗製產物，其被溶於曱醇，且經由逆相製備 HPLC(Gemini管柱，乙腈/0.2% TFA之移動相）純化。溶劑被 移除，且殘質於咼度真空下乾燥。添加小量之喊，於高度 真空下移除產生標題化合物(46毫克）鹽，呈白色發泡體。 MS [M+H]+ = 590.3 (MultiMode+) *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 2.1 Hz 1H) 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 4 60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 5H), 3.51 . 3.46 (m, 2H) 3.16 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m 4H) 2.66 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), ΐ·7ΐ _ j 59 (m 3H) 1.47 - 1.26 (m, 4H), 1.18 - 1.05 (m, 1H)。 實施例4 N-環己基-3-(3-(1-乙基-ΙΗ-1,2,3-三唑_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][1，4]噁嗪 _8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
75 201002696 步驟i)第三丁基3-(3-((三甲基石夕烧基）乙炔基）苯乙氧基) 丙酸酯
第三丁基3-(3-溴苯乙氧基）丙酸酯（1·5克）、三乙基胺(6 毫升）、三甲基矽烷基乙炔（1.92毫升）、Pd(Ph3p)4(〇.26克)及 碘化銅(1)(0.04克）密封於，微波管内。於微爐反應器内反應 加熱至5分鐘持續5分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且 經由塞里塑料墊材過濾’且蒸發而提供粗製產物。粗製產 物藉由閃式矽石色譜分析術’於異己烷内之0-10%乙酸乙酯 洗提梯度，純化提供第三丁基3_(3-((三曱基矽烷基）乙炔基) 苯乙氧基）丙酸酯’呈黃色液體（h56克）。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 - 7.12 (m, 4Η), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.1
Hz, 2H)，2.47 (t，J = 6.5 Hz，2H), 1.44 (s 9H) 〇 24 (s, 9H)。 步驟ii)第三丁基3-(3-乙炔基苯乙氧基）丙酸酯
碳酸鉀（1.20克）以一份式添加至於氮氣下之於25°C之 DCM(20毫升）及曱醇（2〇毫升）内之第三丁基3-(3-((三甲基 矽烷基）乙炔基）苯乙氧基）丙酸酿[實施例4,步驟i]](2.〇9 克）。形成之混合物於25°C攪拌1小時。反應混合物以水豨 釋，且以二氯甲烷萃取。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及 蒸發而提供第三丁基3_(3_乙块基笨乙氧基）丙酸酯（1 ·65 76 201002696 克）。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 -7.18 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。 步驟iii)第三丁基3-(3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙 氧基）丙酸酯
碘乙烷(0.216毫升）以一份式添加至第三丁基3-(3-乙炔 基苯乙氧基）丙酸酯[實施例4,步驟ii]](564毫克）、疊氮化鈉 (160毫克）、第三丁醇(0.25毫升）、水（1毫升）及碘化銅(1)(39 毫克）之混合物，且密封於一微波管内。反應於微波反應器 内加熱至70°C持續6小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且 添加35%氨。混合物攪拌30分鐘並分離。有機層於硫酸鎂 乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。粗製產物藉由閃式 矽石色譜分析術，於異己烷内之20-100%乙酸乙酯洗提梯 度，然後，於乙酸乙酯之0-10%甲醇洗提梯度，純化而提供 副標題化合物（396毫克）。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.61 (t, J 二 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 77 201002696 9H)。 步驟iv) 3-(3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
第三丁基3-(3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基） 丙酸酯[實施例4，步驟iii]] (382毫克）、DCM(5毫升）及TFA(5 毫升）之混合物於25°C攪拌30分鐘，且於真空下濃縮產生副 標題化合物，呈凝膠(625毫克）。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 7.4 Hz’ 3H)。 步驟v) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-(1-乙基 -1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
溶於THF内之Τ3Ρ(1·41毫升）之溶液（1.57M)以一份式 添加至於25°C之乙腈（5毫升）内之Ν-(2,2-二甲氧基乙基）環 己胺(0.24毫升）、3-(3-(1-乙基-1Η-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基) 丙酸[實施例4，步驟iv]](0.45克）及三乙基胺（1.86毫升）之攪 拌溶液。形成之溶液於25°C攪拌15分鐘。反應混合物以乙 78 201002696 酸乙酯（50毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）清洗。有 機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。此粗 製產物藉由閃式石夕石色譜分析術，於異己烧内之〇_7〇%乙酸 乙西旨洗提梯度’純化提供副標題化合物(046克）。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32及8.31 (2 X s，1H)， 7.68及7.66 (2 χ s, 1Η), 7.65 - 7.61 (m，1Η), 7.32及7.32 (2 χ t， J = 7.5Hz，lH),7.22-7.18(m，lH)，4.52&4.36(2xt，J = 5.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.79 - 1.03 (m, 10H)，1_56 (t, J = 7.4 Hz, 3H),〜1:1 之旋轉異構物混 合物被觀察到。 步驟vi)第三丁基2-(5-(第三丁氧基羰基氧)-3-氧-3,4-二氫 -2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基(2-(N-環己基-3-(3-(1-乙基 -1H-1,2,3-三。坐-4-基）苯乙氧基）丙酸胺基）乙基）氨基甲酸酯
對-甲苯續酸單水合物（377毫克）以一份式添加至於 25°C之DCM(5毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙 基）-3-(3-(1-乙基-1H-1,2,3-三坐-4-基）苯乙氧基）丙酿胺[實 施例4 ’步驟ν]](455毫克）。形成之混合物於25°C攪拌30分 鐘’且此溶液添加至於NMP(5.0毫升）内之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（267毫克）及 79 201002696 DIPEA(0.551毫升）之製備溶液。混合物攪拌5分鐘，三乙醯 氧基硼氫化鈉（526毫克）以一份式添加，且形成之淤漿於 25〇C攪拌4小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉中和化，且萃 取至DCM内。有機物被此合，且殘質以乙酸乙酯（川毫升） 及飽和碳酸氫鈉（10毫升）處理。添加於乙酸乙酯（5毫升）内 之BOC酐(0.36毫升）之溶液。形成之混合物於25C>C攪拌4小 時。反應混合物以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，且以水(5〇毫升) 清洗3次。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製 產物。此粗製產物藉由閃式石夕石色譜分析術，於異己炫内 之50-100%乙酸乙酯洗提梯度，純化而提供副標題化合物 (245毫克）’呈固體。固體被直接用於下步驟。 步驟vii) N-環己基-3-(3-(1-乙基三唾-4-基）笨乙 氧基)-Ν-(2-(2-(5-^ι 基-3-氧-3,4-二氫·2Η—苯并[b][l，4]噁嘻 -8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
第三丁基2-(5-(第三丁氧基羰基氧)_3_氧_3,4_二氫_2H_ 苯并[b][l，4]嗔嗪-8-基）乙基（2-(N-環己基-3-(3-(1-乙基 -1H-1，2,3-二峻-4-基）苯乙氧基）丙醯胺基）乙基）氨基甲酸酯 [實施例4 ’步驟vi]](245毫克）、DCM(5毫升)及TFA(2.5毫升) 之混合物於25°C攪拌3〇分鐘。反應混合物被蒸發而提供粗 I產物°此粗‘產物藉由於Phenornenex Gemini管柱上之製 備HPLC使用於乙腈内之15_6〇%梯度之含水〇1%三氟乙酸 80 201002696 純化，提供標題化合物，呈白色固體(62.3毫克）。 MS [M+H]+ = 605.3 (計算=605.3451) (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 5H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 -124 (m, 5H), 1.17 - 1.02 (m, 1H)。 實施例5 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] °惡嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)第三丁基3-(3-(1-甲基-1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧 基）丙酸酯
碘曱烷(0·20毫升）以一份式添加至第三丁基3-(3-乙炔 基苯乙氧基）丙酸酯[實施例4,步驟ii]](682毫克）、疊氮化鈉 (194毫克）、第三丁醇(0.750毫升）、水(3毫升)及碘化銅⑴（47 81 201002696 宅克)之混合物’且密封於一微波管内。反應於微波反應器 内加熱至70°C持續2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋’且 添加35%氨。混合物攪拌3〇分鐘，並且分離。有機層於硫 酸鎂乾燥，過濾’及蒸發而提供粗製產物。此粗製產物藉 由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之2〇_ 1〇〇%乙酸乙酯洗 提梯度，然後，於乙酸乙酯内之0-10%曱醇洗提梯度，純化 提供副標題化合物（500毫克）。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (s，1H), 7.70 (s，1H)， 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H)，1.43 (s, 9H)。 步驟ii) 3-(3-(1-曱基2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
第三丁基3-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基） 丙酸酯[實施例5，步驟i]] (880毫克）、DCM(5毫升）及TFA(5 毫升）之混合物於25°C攪拌30分鐘’且於真空下濃縮成副標 題化合物，呈凝膠（1315毫克）。 5H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85 (s, 1Η), 7.77 (s, 1H), 7.49 _ 7·44 (m，1H)，7.36 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.27 - 7.21 (m， 1H), 4.21 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6_1 Hz, 2H), 2.63 (t，J = 5.9 Hz, 2H)。 步驟iii) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-(1-甲基 -1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺 82 201002696
/合於THF之T3p(i.656毫升）之溶液（1 57M)以一份式添 加至於25 C之乙腈(5毫升）内之N_(2,2_二曱氧基乙基)環己 胺(〇.28毫升）、W-d-曱基-1H-1，2,3-三。坐_4_基）苯乙氧基） 丙酸[實施例5 ’纟驟種㈣克)及三乙基胺(2.17毫升)之擾 拌溶液。形成之溶液於25γ攪拌15分鐘。反應混合物以乙 酸乙酯（50¾升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）清洗。有 機物於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。此粗 製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之2〇至1〇〇% 乙酸乙酯洗提梯度，然後，於乙酸乙酯内之〇1〇%曱醇洗提 梯度’純化提供副標題化合物⑴59克）。 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1Η), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56Λ4.41 (2 x t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.38A3.36 (2 x s, 6H), 3.36 -3.23 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.85 _ 1.03 (m，10H)，〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟iv)第三丁基2-(5-(第三丁氧基羰基氧)_3_氧_3,4，二氫 -2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基(2-(N-環己基-3-(3-(1-甲基 -1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺基）乙基）氨基甲醆酯 83 201002696
對-甲苯績酸單水合物（504毫克）以一份式添加至於 25。(：之DCM(8毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 基）-3-(3-(1-曱基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺[實 施例5，步驟iii]](59毫克）。形成之混合物於25°C攪拌45分 鐘。添加於ΝΜΡ(3·0毫升）内之8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氣酸鹽（357毫克）及 DIPEA(0.74毫升）之溶液，且混合物攪拌5分鐘。三乙醯氧 基硼氫化鈉（702毫克）以一份式添加，且形成之淤漿於25°C 攪拌4小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉中和化，且萃取至 DCM内。溶劑被蒸發，且殘質以乙酸乙酯（10毫升）及飽和 碳酸氫鈉（10毫升）處理。添加於乙酸乙酯（2毫升）内之BOC 酐(0.34毫升）。形成之混合物於25°C攪拌24小時。反應混合 物以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，且以水(50毫升）清洗3次。有 機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。粗製 產物藉由閃式石夕石色譜分析術，於異己燒内之50-100%乙酸 乙酯洗提梯度，純化提供副標題化合物，呈固體（290毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 - 8.16 (m, 1Η), 7.70 -7.55 (m，2H)，7.36 - 7.13 (m, 2H)，6.82 - 6.66 (m，2H)，4.62 -4.50 (m, 2H)，4.15 - 4.06 (m, 3H), 3.77 - 3.59 (m, 5H)，3.44 -3.01 (m, 6H)，2.93 - 2.45 (m, 6H)，1.80 ~ 0.98 (m, 28H)。 步驟v) N-環己基-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4_二氫-2H-苯并 84 201002696 [b][l，4]鳴冬8-基）乙基胺基）乙基) 3 (3 (ι曱基_ih i，2 3_ 一咬-4-基)苯乙氧基）丙酿胺三氟乙酸鹽
第二丁基2-(5-(第三丁氧基羰基氧)_3_氧_3,4二氫_2Η· 笨并[b][l，4]嚼嗪_8_基）乙基（2_(Ν環己基甲基 -1Η-1，2,3-三唑-4-基）笨乙氧基）丙醯胺基）乙基）氨基甲酸酯 [實施例5,步驟lv]](29〇毫克）、DCM(5毫升)及TFA(2 5毫 升）之混合物於25°C攪拌30分鐘。反應混合物被蒸發而提供 粗‘產物。此粗製產物藉由於Phenomenex Gemini管柱上之 製備HPLC純化，其係使用於乙腈内之15_6〇%梯度之含水 0.1%二氟乙酸作為洗提液，提供標題化合物’呈白色固體 (94毫克）。 MS [M+H]+ = 591.3 (計算=591.3295) (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 1.6A8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 5H), 1.15 - 1.03 (m, 1H)。 實施例6 85 201002696 N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) N-環庚基-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-(1-曱基 -1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
溶於THF内之T3P(1.656毫升）溶液（1.57M)以一份式添 加至於25°C之乙腈（5毫升）内之N-(2,2-二曱氧基乙基）環庚 胺（0.30毫升）、3-(3-(1-曱基-1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧基） 丙酸[實施例5，步驟ii]](0.51克）及三乙基胺（2.17毫升）之攪 拌溶液。形成之溶液於25°C攪拌15分鐘。反應混合物以乙 酸乙酯（100毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（50毫升）清洗。 有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。此 粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之〇 - 7 0 %乙 酸乙酯洗提梯度，純化提供副標題化合物（0.51克）。 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25及8.24 (2 X s，1H)， 7.68 - 7.65 (m，1Η)，7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1Η)，7.32及7.31 (2 χ t，J = 7.6Hz,lH)，7.20(d,J = 7.3Hz，lH),4.56&4.39(2xt, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.36 - 3.32 86 201002696 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.0 HZ, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63及2.60 (2 x t, J = 6.0 Hz, 2H), 183 -1.32 (m, 10H),〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟ii)第三丁基2-(5-(第三丁氧基羰基氧)-3-氧-3,4-二氫 -2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基(2-(N-環庚基-3-(3-(u甲基 -1H-1，2,3-三唾-4-基）苯乙氧基）丙醯胺基）乙基）氣基甲酸酉旨
對-甲本石頁酸單水合物（415毫克）以 25〇C之DCM(5毫升）内之N-環庚基-N_(2,2_二甲氧基乙 基)-3-(3-(1-甲基-1化1，2,3_三唑_4_基）苯乙氧基）丙酿胺[實 施例6，步驟ι]](500毫克）。形成之混合物於25£5(：攪拌翎分 鐘。添加於ΝΜΡ(5·0毫升）内之8_(2_胺基乙基）5_經基:_ 苯开[b][l，4]噁嗪-3(4Η)- _氫氯酸鹽（293毫克）及 删罐61毫升）之溶液，且混合物鮮5分鐘。三乙酸氧 基硼氫化鈉(578毫克μχ-份式添加，且形成之游漿於2代 攪拌20小時。錢齡如姊魏氫鈉巾和化，且萃取 至DCM内。溶劑被蒸發，且殘暂 茂貝以乙酸乙酯（1〇毫升）及飽
和碳酸氫鈉（10毫升）處理。禾Λ +A 、、加於乙酸乙酯（5毫升）内之 BOC酐（0.25毫升）之溶液，且形士、 乂成之混合物於25°C攪拌4小 時。反應混合物以乙酸乙酯（5〇臺斗 毛升）稀釋，且以水(5〇毫升） 清洗3次。有機層於硫酸鎂乾條 ^ ^過濾’及蒸發而提供粗製 產物。此粗製產物藉由閃式石々^ 飞夕石色譜分析術，於異己烷内 87 201002696 之50-1 〇〇%乙酸乙g旨洗提梯度’純化提供副標題化合物（go。 毫克）。此物料被直接送至下步驟。 步驟iii) N-環庚基-N-(2-(2-(5-經基-3-氧，3,4-二氫-2H-苯并 [b][ 1，4]Ί秦-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-甲基·ιη_1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
第三丁基2-(5-(第三丁氧基羰基氧)-3-氧-3,4-二氳-2Η-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基（2-(N-環庚基-3-(3-(卜甲基 -1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺基）乙基）氨基曱酸酯 (280毫克）、DCM(5毫升）及TFA(2.50毫升）之混合物於25〇C 攪拌30分鐘。反應混合物被蒸發而提供粗製產物。此粗製 產物藉由製備之HPLC於Phenomenex Gemini管柱上使用 於乙腈内之15-60%梯度之含水0.1%三氟乙酸作為洗提液純 化提供標題化合物，呈白色固體(84毫克）。 MS [M+H]+ = 605.3 (計算=605.3451) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, !H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71 (t, J 二 6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 88 201002696 2H)，1.78 - 1.38 (m，12H)。 實施例7 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氮_2H-苯并[b][1，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(2-甲基-2H-四吐-5-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)第三丁基3-(3-氰基苯乙氧基）丙酸酯
tBuO
CN
Pd(PPh3)4(0.53克）以一份式添加至於氮氣下之於 DMF(35毫升）内之第三丁基3-(3-溴苯乙氧基）丙酸醋[製備 3，步驟ΠΚ3.00克），及氰化鋅（1.68克）。形成之混合物於 130〇C攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀 釋，且經由塞里塑料過濾。添加異己烷（1〇0毫升），且混合 物以水(4x20毫升）清洗。有機層於硫酸鎂乾燥’過濾，及 蒸發提供粗製產物。此粗製產物藉由閃式矽石色譜分析 術，於異己烷内之0-20%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供副伊、 題化合物（2.30克）。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.54 - 7.43 (m，3H) 7
-7.34 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J ~ ^ T ~ Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), i 43 ( 9H)。 89 201002696 步驟ii)第三丁基3-(3-(2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸能
三乙基胺氣氯酸鹽（2.09克）以一份式添加至第三丁基 3-(3 -氣基本乙氣基）丙酸g旨[貫施例7’步驟i]](1.74克）、疊氣 化鈉（0.99克）及第三丁醇（12.64毫升）之混合物，且密封於— 微波管内。反應於微波反應器内加熱至140°C，持續2小時。 反應混合物以水稀釋，且以2M氫氯酸(5毫升）酸化。昆合 物以DCM萃取，且有機層於硫酸鎂乾燥，過濾’及蒸發而 提供粗製產物。此粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於 異己烷内之20-100%乙酸乙酯洗提梯度’然後’於DcMr 之0-10%甲醇洗提梯度，純化提供副標題化合物（1.77克）。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)，7.44 (t，J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d，J = 7.7 Hz, 1H)，3.79 (t，J = 5.3 Hz，2H), 3.75 (t，J = 5·6 Hz，2H), 2.96 (t， J = 5.2 Hz，2H), 2.63 (t，J = 5.3 Hz，2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟iii)第三丁基3-(3-(2-甲基_2H-四唑-5_基）苯乙氧基）丙 酸酯及第三丁基3-(3-(1-曱基qH-四唑_5-基）苯乙氧基）丙酸 酉旨
於二乙基醚内之三曱基石夕炫基f氣曱炫(4·5毫升）添加 至於DCM (5毫升）及曱醇（5毫升）内之第三丁基3_(3_(2H_四 唑-5-基）苯乙氧基）丙酸S旨[實施例7，少驟ϋ]](0·72克）之冰'合 90 201002696 冷卻溶液。混合物攪拌15分鐘，並且於真空下濃縮。粗製 產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之10-100%乙酸 乙酯洗提梯度，純化提供副標題化合物，呈凝膠(0.51克）。 !H NMR (300 MHz, CDC13)讦8.01 - 7.95 (m，2H), 7.44 -7.31 (m, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。 及第三丁基3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸酯， 且凝膠(0.14克）。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 - 7.61 (m, 1Η), 7.57 (dt，J = 1.6及6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m，2H)，4.19 (s，3H)， 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟iv) 3-(3-(2-曱基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸
第三丁基3-(3-(2-曱基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸酯 [實施例7，步驟iii]](500毫克）、DCM(4毫升)及TFA(4毫升） 之混合物於25°C攪拌30分鐘，且於真空下濃縮產生副標題 化合物，呈凝膠(612毫克）。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.05 (s，1H), 7.93 (dt，J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 1.4 及 7.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H)，3.78 (t，J = 5·9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.1 Hz, 91 201002696 2H)。 步驟iv) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)_3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙醯胺
溶於THF内之T3P( 1.91毫升）之溶液（丨57M)以一份式 添加至於25〇C之乙腈（5毫升）内之n-(2,2-二曱氧基乙基）環 己胺(0.33毫升）、3-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸 [實施例7 ’步驟iii]](0.41克)及三乙基胺(2 51毫升）之攪拌溶 液。形成之溶液於25°C攪拌15分鐘。反應混合物以乙酸乙 酷（50毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）清洗。有機層 於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。此粗製產 物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之2 〇 -10 0 %乙酸乙 酯洗提梯度，然後，於乙酸乙酯内之0_10%曱醇洗提梯度， 純化提供副標題化合物(0.66克）。 'H NMR (4〇〇 MHz, CD3〇D) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.92 -7.89(m，lH)，7.43 - 7.33 (m，2H)，4.52&4.36(2xt，J = 5.3 Hz, 1H)，4.40及4.39 (2 x s, 3H), 4.04 - 3.95及3.69 - 3.60 (2 x m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - l.〇〇 (m，10H) ’旋轉異構物之〜1:1混合物被觀察到。 步驟v) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并 [bH1，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(2-曱基-2H-四唑-5- 92 201002696 基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
N-IVIe 對-甲苯續酸單水合物（565毫克）以一份式添加至於 250C DCM(5毫升）内之Ν-環己基_ν_(2,2_二甲氧美乙 基）-3-(3-(2-甲基-2Η-四唾-5-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 7，步驟iv]](662毫克）。形成之混合物於25。(：授掉15分鐘。 此溶液添加至於NMP(5毫升）内之8-(2-胺基乙臭）5癸r<其 -2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（473毫克）及 DIPEA(0.88毫升）之溶液，且混合物攪拌5分鐘。三乙醯氧 基领氫化納（787毫克）以一份式添加，且形成之於聚於25〇c 攪拌1小時。添加乙酸(0.1毫升），且混合物攪拌隔夜。添加 另外一部份之三乙醯氧基硼氫化鈉（310毫克），且混合物於
40°C另外攪拌3小時。然後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉中 和化，且萃取至DCM内。溶劑被蒸發，且殘質以乙酸乙酯 (5毫升）及飽和碳酸氫納（1 〇毫升）處理。添加於乙酸乙g旨（5 毫升）内之BOC酐(0.53毫升，2.29毫莫耳）之溶液。形成之混 合物於25°C授拌1小時。反應混合物以乙酸乙自旨毫升）稀 釋’且以水(50毫升）清洗3次。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾， 及蒸發提供粗製產物。此粗製產物藉由閃式矽石色譜分析 術，於異己烷内之20-100%乙酸乙酯洗提梯度，純化且純分 級物被蒸發至乾燥。殘質以DCM(5毫升）及TFA(2毫升）處 理’且混合物攪拌30分鐘，然後濃縮。粗製產物藉由製備 93 201002696 HPLC於Phenomenex Gemini管柱使用於乙腈内之一梯度之 含水0.1%三氟乙酸作為洗提液純化提供標題化合物，呈白 色固體(36.9毫克）。 MS [M+H]+ = 592.3 (計算=592.3247) (MultiMode+) *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (dt, J =1.5及7.6 Hz，1H)，7.40 (t，J = 7.6 Hz, 1H)，7.35 (dt, J = 1.6 及7.9 Hz, 1H)，6.69 (d，J = 8.5 Hz, 1H)，6.47 (d，J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 5H), 3.49 (t, J =5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 5H), 1.46 - 1.24 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 1H)。 實施例8 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][ 1,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-四唑-5-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) 3-(3-(1-曱基-1H-四唑-5-基）笨乙氧基）丙酸
第三丁基3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基）笨乙氧基）丙酸酯 [實施例7，步驟iii]](135毫克）、DCM(4毫升）及TFA(4毫升) 94 201002696 之混合物於25°C攪拌30分鐘，且於真空下濃縮提供副標題 化合物，呈凝膠。 >iMR (4G0 MHz, CDC13) δ 7.72 (s，1H)，7.53 - 7.41 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz 2H), 2.59 (t，J = 5.9 Hz, 2H)。 步驟ii) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)各(3_(1_曱基 四唑-5-基）苯乙氧基）丙醯胺
溶於THF内之T3P之溶液（〇·52毫升）（i ·57Μ)以一份式 添加至於25°C之乙腈（2毫升）内之Ν_(2,2_二曱氧基乙基）環 己胺(0.09宅升）、3-(3-(1-甲基-出-四唑_5_基）苯乙氧基）丙酸 [實施例8，步驟i]](〇.ii克）及三乙基胺（〇69毫升）之攪拌溶 液。形成之溶液於25。(：攪拌15分鐘。反應混合物以乙酸乙 酯（50毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）清洗。有機物 於硫酸鎂乾餘，過濾，及蒸發而提供粗製產物。粗製產物 藉由閃式矽石色譜分析術’於異己烷内之20—100%乙酸乙酯 洗技梯度’純化提供副標題化合物（〇.1〇克）。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1Η), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.52A4.37 (2 x t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18及4.18 (2 x s, 3H), 4.05 - 3.95及3.68 - 3.61 (2 x m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 4H)，3.35及3.33 (2 x s, 6H), 3.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96及2.95 (2 x t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66及2.64 95 201002696 (2 x t，J : 6.6 Hz, 2H)，1.82 - 1.04 (m, 10H), ~1:1 之旋轉異 構物混合物被觀察到。 步驟iii) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對-曱苯磺酸單水合物（0.09克）以一份式添加至於25°C 之DCM(2毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 基）-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 8，步驟ii]](0.1克）。形成之混合物於25°C攪拌15分鐘，且 溶液添加至於NMP(2毫升）内之8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][ 1,4]噁嗓-3(4H)-酮氫氣酸鹽（0.07克）及DIPEA(0.13 毫升）之攪拌溶液。混合物攪拌5分鐘。三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.15克）以一份式添加，且形成之淤漿於25°C攪拌2小 時。添加乙酸(0.05毫升），且混合物攪拌隔夜。添加另外一 部份之三乙醯氧基硼氫化鈉（135毫克），且混合物另外攪拌 24小時。然後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉中和化，且萃 取至DCM内。溶劑被蒸發，且殘質以乙酸乙酯（2毫升）及飽 和碳酸氫鈉（10毫升）處理。添加於乙酸乙酯（3毫升）内之 BOC酐（0.14毫升）之溶液。形成之混合物於25°C攪拌30分 鐘。反應混合物以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，且以水(50毫升) 清洗3次。有機物於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製 96 201002696 產物。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之 20-100%乙酸乙酯洗提梯度，純化。純分級物被蒸發至乾 燥。殘質以DCM(2毫升）及TFA(1毫升）處理，且混合物攪拌 30分鐘，然後濃縮。粗製產物藉由製備HPLC於Phenomenex Gemini管柱使用於乙腈内之一梯度之含水〇·ι%三氟乙酸作 為洗提液純化而提供標題化合物，呈白色固體（14毫克）。 MS [Μ+Η]+ = 592.3 (計算=592.3247) (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί.61 (s, 1H), 7.60 (dt, J =2.0及7.0 Hz，1H)，7.54 - 7.47 (m，2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m，4H)，1.18 - 1.06 (m, 1H) 實施例9
基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基_1H_吡唑_4基）苯乙氧 基）-N-(3-甲基丁-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)⑻-N-(2,2-二甲氧基乙基)_3_(3_(1_甲基_1H-吼备4 基）苯乙氧基)-N-(3-曱基丁基）丙醯胺 97 201002696
溶於THF之Τ3Ρ(1.86毫升）之溶液（1.57M)以一份式添 加至於25°C之乙腈（6毫升）内之3-(3-(1-甲基-1Η-吡唑_4_基） 本乙氧基）丙酸[實施例2a，步驟Π](567毫克）、（R)-N-(2,2~ 二曱氧基乙基)-3-曱基丁-2-胺[製備4](307毫克）及三乙基胺 (2.44毫升）之攪拌溶液。形成之溶液於25°C攪拌15分鐘。反 應混合物以乙酸乙醋（50¾升）稀釋’且以飽和石炭酸氫納（2〇 宅升）清洗。有機層於硫酸錢乾無’過慮，及蒸發而提供粗 製產物。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烧内 之0-100%乙酸乙酯洗提梯度，然後，於乙酸乙酯内之5_1〇% 甲醇洗提梯度，純化提供副標題化合物，呈凝膠(210毫克）。 iHNMR(400 MHz，CD3OD)6 7.92&7.91(2xs，lH)， 7.77(s，lH)’7.40 - 7.37 (m，lH)，7.36 - 7.32 (m，lH)，7.23& 7·22 (2 x t’ J == 7.7 Hz，1H)，7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，4.59及 4.43 (2 x t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 5H), 3.36 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.35, 3.34, 3.33, 3.32 (4 x s, 6H), 2.84及2.84 (2 x t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H)，1.98 -1.86及 1.79 - 1.66 (2 x m，1H), 1.16及 1.14 (2 x d，J = 7.0 Hz，3H)，0.90及0.88 (2 x d，J = 6.8 Hz，3H)，0.79及0.75 (2 x d，J = 6.8 Hz, 3H)，〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟ii) (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）笨 98 201002696 .月安三氟乙酸鹽
N-Me HO 對-甲苯續酸單水合物⑽毫克）以一份式添加至於 甲基W坐-4-基)苯乙氧基)，3_甲基丁 _2_基)丙酿胺 [實施例9，步驟仙205毫克）。形成之混合物於μ授摔5 分鐘，且溶液添加至於nmp(2幾升）内之8_(2胺基乙基)5· 經基集苯并剛，敬嗪-3叫綱氣氯酸鹽（職克）及 DIPEA(0.27毫升）之製備溶液。溫八… 心合物攪拌5分鐘，且三乙 醯氧基硼氫化納（25 2毫克）以一份+ 1 ⑺八添加，且形成之淤漿於 25°C攪拌4小時。反應混合物以餉夺山 题和碳酸氫鈉中和化，且萃 取至DCM内。溶劑被蒸發，且殘暂 \貝从乙酸乙酯（1毫升）及飽 和碳酸氫鈉（3毫升）處理。添加於7私
' G酸乙酯（3毫升）内之BOC
V 酐（0.303毫升）之溶液，且形成之 Λ〈叱合物於250C攪拌30分 鐘。反應混合物以乙酸乙酯（5〇墨礼、 毛外）稀釋，且以水(50毫升） 清洗3次。有機物於硫酸鎂乾燥 過濾，及蒸發而提供粗製 產物。粗製產物藉由閃式矽石色级^ λ β ^ ^ 巴Dg分析術，於異己烷内之 50-100%乙酸乙酯洗提梯度 ’於乙酸乙酯内之0-10% 曱醇而純化。純分級物蒸發至乾燥且添加dcm(4毫升），其 後’添加TFAU毫升）。混合物授拌3〇分鐘並且蒸發而提供 粗製產物。粗製產物藉由製備之HpLCKPhen〇menex Gemini管柱使用於乙腈内之—梯度之含水qi%三氟乙酸作 99 201002696 為洗提液純化提供標題化合物，呈白色固體(45.9毫克）。 MS [M+H]+ = 578.3 (計算=578.3342) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 -3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.17 -2.96 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 6.6及 16.1 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 5.7 及 16.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz，3H)，0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 實施例10 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] α惡α秦-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(°惡。坐-5-基）苯乙氧基）丙醯 胺三氟乙酸鹽
步驟i) 3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基) 丙醯胺
對於DMF(30毫升）内之3-(3-溴笨乙氧基）-N-環己基 100 201002696 -N-(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺(4克）[製備3]，添加氰化鋅 (1.59克）及Pd(Ph3P)4(0.52克）。反應燒瓶以氮氣沖刷，然後， 於氮氣下加熱至130°C並攪拌持續1小時。反應藉由添加乙 酸乙S旨而操作，以水清洗三次，以鹽水清洗兩次，於硫酸 鈉乾燥，過濾，且溶劑被移除而提供粗製產物，呈黃色油/ 凝膠。於矽石上以10-40%乙酸乙酯/異己烷洗提之進一步純 化提供副標題化合物，呈淡黃色油（3.44克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 357 (MultiMode+) 步驟ii) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-曱醯基苯乙 氧基）丙醯胺
對於乙酸(6毫升）、。比°定(9毫升）及水（6毫升）内之3_(3_ 氰基苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺[實 施例10，步驟i]](600毫克）’添加次亞填酸納單水合物（1964 毫克）及雷尼（Raney)(R)鎳（397毫克）。反應於氮氣下加熱至 45°C持續2小時，然後’冷卻至室溫，過濾，及以水/乙酸 乙酉旨清洗。遽液以乙酸乙酯稀釋，以水清洗，然後，於睡 水乾燥’過濾，及移除溶劑。殘質與乙醇共沸一次提供淡 黃色油(600毫克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 360 (MultiMode+) 步驟iii) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(噁唑_5_基) 笨乙氧基）丙醯胺 101 201002696
對於10毫升微波玻璃瓶内之N-環己基-N-(2,2-二甲氧 基乙基）-3-(3-甲醯基苯乙氧基）丙醯胺[實施例10，步驟 ii]](600毫克），添加曱苯磺醯基曱基異氰化物（329毫克）、碳 酸鉀(233毫克）及曱醇(2毫升）。玻璃瓶被密封，且於冷卻至 室溫前，於微波爐内於80°C加熱40分鐘。溶劑於真空下蒸 發，其後，添加水，以乙酸乙酯萃取一次。有機相以水清 洗一次，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑被移除而提供所欲 物料，其被直接送至下步驟。 MS [M+H-MeOH]+ = 399 (MultiMode+) 步驟iv) N-環己基-3-(3-(噁唑-5-基）苯乙氧基)-N-(2-氧乙基) 丙酿胺
〇
〇 對於丙酮（30毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 基）-3-(3-(噁唑-5-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例10，步驟 iii]](660毫克）之攪拌溶液，添加2M氫氯酸（10毫升）。溶劑 移除前，混合物授拌6小時，其後，添加飽和峻酸氫納至驗 性為止。混合物以乙酸乙酯萃取三次，且收集之有機分級 物以鹽水清洗一次，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發而提供 副標題化合物(525毫克）。此物料直接用於下步驟。 102 201002696 步驟V) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(噁唑-5-基）苯乙氧 基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對於NMP(5毫升）及水(0.5毫升）内之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][ 1,4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸(200毫克）之攪 拌溶液，添加碳酸氫鈉（68.7毫克）。添加N-環己基-3-(3-(噁 唑-5-基）苯乙氧基）-N-(2-氧乙基）丙醯胺[實施例10，步驟 iv]](346毫克）前，混合物攪拌5分鐘，且於添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（346毫克）前，攪拌15分鐘。於添加飽和碳酸氫鈉 溶液前，反應攪拌2小時，以DCM萃取三次。收集之有機分 級物被濃縮，且經由逆相製備HPLC使用TFA/乙腈作為洗提 液而純化。溶劑被移除，其後，添加二乙基醚，蒸發提供 標題化合物（14毫克）。 MS [M+H]+ = 577 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J =8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 4H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.17 - 1.07 (m, 1H) 103 201002696 實施例11 3-(3-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯乙氧基)-；^-環己基-义(2-(2-(5-羥 基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁。秦-8-基）乙基胺基）乙基) 丙酿胺三就乙酸鹽
步驟i) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(N-羥基曱脒 基）苯乙氧基）丙醯胺
對於35毫升微波玻璃瓶内之3_(3-氰基苯乙氧基）_N-環 己基-N-(2,2·二曱氧基乙基）丙醯胺[實施例10，步驟i]](1.5 克），添加碳酸鉀(0_80克）、羥基胺氫氯酸鹽(0.402克）、水(2.5 毫升）及乙醇（10毫升）。玻璃瓶被密封，且於9〇 加熱共3 小時前’攪拌3天。反應以水稀釋，以乙酸乙酯萃取兩次， 收集且以水清洗兩次，以鹽水清洗兩次，於硫酸鈉乾燥， 過濾，及移除溶劑而提供無色凝膠（17克）。此物料直接用 於下步驟。 步驟η) 3-(3-(1,2,4-噁二唑-3-基）笨乙氧基）-N-環己基 -N-(2,2-二曱氧基乙基）丙醯胺 104 201002696
對於10毫升微波玻璃瓶内之N-環己基_n-(2,2-二甲氧 基乙基)-3-(3-(N-經基曱脉基）苯乙氧基）丙酸胺[實施例11， 步驟i]](530毫克），添加原甲酸三曱酯（1毫升），密封且於1〇〇 。(:加熱20分鐘。然後，添加對-甲苯磺酸(3毫克）前，玻璃瓶 加熱至120°C，然後’加熱至120°C持續另外60分鐘。添加 乙醇(30毫升）’且溶劑被蒸發提供副標題化合物(5〇〇毫克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 400 (MultiMode+) 步驟iii) 3-(3-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯乙氧基)-N-環己基-^^2-氧乙基）丙酸胺
對於NMP(4毫升）内之3-(3-(1,2,4_噁二唑_3_基）苯乙氧 基）-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺[實施例11，步 驟ii]] (500毫克），添加對-甲苯磺酸(441毫克），且混合物搜 拌8小時。操作後，此物料直接用於下步驟。 步驟iv) 3-(3-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯乙氧基）-N-環己基 -N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基) 乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽 105 201002696
°^〇 ：：χ^ 對於水(0.5毫升）及NMP(5毫升）内之8_(2_胺基乙基）_5_ 羥基-2H-苯并[b] [ 1，4]噁嗪_3(4H)_酮氫氯酸鹽（284毫克）之 攪拌溶液，添加碳酸氫鈉（292毫克）及3-(3-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯乙氧基)-N-環己基-N-(2-氧乙基）丙醯胺[實施例丨丨，步 驟iii]](447毫克）。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(492毫克）前， 混合物攪拌20分鐘。添加飽和碳酸氫鈉溶液前，反應攪拌 隔夜，以DCM萃取三次。溶劑被移除，且殘質經由逆相製 備HPLC使用TFA/乙腈作為洗提液而純化。溶劑被移除，其 後，添加二乙基醚，蒸發提供標題化合物（11〇毫克）。 MS [M+H]+ = 578 (MultiMode+) iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 5H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.05 -3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H) 實施例12 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3_ 氧 _3,4_ 二氫 _2H-笨并[b][i,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基―丨^-^^-三唑 -4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽 106 201002696
步驟i)第三丁基3-(3-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧 基）丙酸酯
2-碘丙烷(0.168毫升）以一份式添加至第三丁基3-(3-乙 炔基苯乙氧基）丙酸酯[實施例4,步驟ii]](383毫克）、疊氮化 鈉（109毫克）、第三丁醇（0.75毫升）、水（3毫升）及碘化銅 (1)(26.6毫克）之混合物，且密封於一微波管内。反應於微波 反應器内加熱至80°C持續3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，且添加35%氨（1毫升）及乙酸乙酯（2毫升）。混合物攪拌 30分鐘，且萃取至乙酸乙酯内。有機物被蒸發提供粗製產 物。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之20 至100%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供標題化合物（291毫 克），呈油狀物。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1Η), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (七重峰，J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.697 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H) 步驟ii) 3-(3-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸 107 201002696
副標題化合物（777毫克）係自第三丁基3-(3-(1-異丙基 -1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例12，步驟i]] 使用與實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 304 (MultiMode+) NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.91 (s, 1H)，7.79 (s，1H)， 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 (七重峰，J = 6.6 Hz, 1H)，3.77 (t，J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H) 步驟iii) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-異丙基 -1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（230毫克）係自3-(3-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例12，步驟ii]]及N-(2,2-二甲 氧基乙基)環己胺使用與實施例4，步驟v)所述者相似之方法 且於異己烷内之0至100%乙酸乙酯洗提梯度而製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 441 (MultiMode+) *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m，2H)，7.32 及 7.31 (2 x t, J = 7.7 Hz, 1H)，7.19 (d, J = 108 201002696 8.0 Hz, 1Η)，4.87 (七重峰，J = 6.7 Hz，1H)，4.51 及 4.36 (2 x t，J = 5.4 Hz，1H)，4.03 - 3.94 及 3.69 - 3.60 (2 x m, 1H) 3.76 - 3.66 (m, 4H)，3.34 及 3.25 (2 x d，J = 5.3 Hz，2h) 334 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m 2H), 1.79 _ l.oi (m, i〇H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), ~1:1 之旋 轉異構物混合物被觀察到。 步驟iv)N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）_3_(3_(1異丙基 -1H-1，2,3-三唑-4-基）笨乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對-甲笨磺酸單水合物（156毫克）以一份式添加至於四 氫呋喃（3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙 基）-3-(3-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺 [貫施例12 ’步驟iii]](242毫克）。形成之溶液於2〇。匸授拌40 分鐘。溶液添加至8-(2-胺基乙基)-5-經基-2H-苯并[b][M] °惡嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（146毫克）、碳酸氫鈉（129毫克）、水 (〇·3毫升）及NMP(3毫升）之攪拌混合物。混合物攪拌10分 鐘’且添加三乙醯氧基硼氫化鈉（271毫克）及乙酸(0.03毫 升）。混合物授拌2小時。反應混合物以飽和碳酸氫納（20¾ 升）中和化，且萃取至乙酸乙酯/MeOH(10%，3x 50毫升）内。 有機物以水及飽和鹽水(2 X 10毫升）之i:i混合物清洗。有機 物於硫酸鎂乾燥，過濾’及蒸發提供粗製產物。粗製產物 109 201002696 藉由閃式石夕石色譜分析術，於二氯曱烧内之0至10%曱醇洗 k梯度純化，且藉由製備之HPLC於Phenomenex Gemini管 才主使用於乙腈内之含水0.1%三氟乙酸作為洗提液而再純化 提供標題化合物（175毫克）。 MS [M+H]+ = 619.4 (計算=619.3608) (MultiMode+) NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.34 (s，1H)，7.71 (s， !Η), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 ^ J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 4.86 (七重峰，1 = 6.4出，1印，4.60(8,211)，3.76- 3·64 (m, 5H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7-3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 5H), !-6〇 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 1H) 〇 實施例13 N-環己基-3-(4-氟-3-(1-甲基_1H_吡唑_4_基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)甲基2-(3-漠-4-氟笨基）乙酸酯
110 201002696 於二乙基醚内之（重氮曱基）三曱基矽烷（12·87毫升）之 溶液添加至於二氯曱烷(20毫升）及曱醇(5毫升）内之2 (3漠 -4-1苯基）乙酸(3克）之冰浴冷卻溶液。混合物擾拌1〇分鐘， 且於真空濃縮產生曱基2-(3-溴-4-氟苯基）乙酸自旨（3 克）， 其於未純化用於下。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H)，7.08 (t，J = 8.4, 1H)，3.71 (s, 3H)，3 58 (s，2H)。 步驟ii)曱基2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-。比。圭-4·基）苯基）乙酸醋
Pd-118(0.201克）溶於乙腈（20毫升），且於添加碳酸卸 (5.34克）、水(20毫升）及 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二口惡 硼烷-2-基)-1Η-吡唑(2.95克）前攪拌5分鐘。混合物另外攪拌 5分鐘，然後’添加於MeCN(2毫升）内之甲基2_(3_溴_4-氟苯 基）乙酸S旨[實施例13 ’步驟i]] (3.18克），且反應於加熱塊 (80。〇加熱25分鐘。混合物被冷卻且萃取至DCM(l〇〇毫升） 内。有機物被分離，於硫酸鎮乾燥。溶劑被蒸發產生棕色 油。粗製產物藉由閃式石夕石色譜分析術，於異己院内之〇至 60%乙酸乙酯洗提梯度’純化提供副標題化合物（3.36克）， 呈凝膠。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 2H) 111 201002696 V驟iii) 2·(4_氟甲基_1Η_π比唾_4_基）苯基）乙醇
於二氯曱烷内之二異丁基鋁氫化物之溶液（1M，35毫升) 以滴液方式添加於二氣甲烷（15毫升）内之曱基2_(4_氟_3 (1_ 曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）乙酸酯[實施例13，步驟ϋ]] (3.36 克）之攪拌溶液，使反應混合物保持溫和迴流。混合物攪拌 15分鐘’且藉由以滴液方式添加MeOH (3毫升）小心驟冷。 混合物倒至2M HC1( 100毫升），且以混合物DCM/MeOH (9:1， 5 X 50毫升）萃取。有機物於硫酸鎂乾燥乾燥，過濾，及蒸 發提供2-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）笨基）乙醇(2.2克）， 於未純化下用於下步驟。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 步驟iv)第三丁基3-(4-氟-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）丙酸酉旨
Triton-B(0.4毫升’ 0.88毫莫耳）添加至2-(4-氟-3-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基）苯基）乙醇[實施例13,步驟iii]](1.7克）及丙烯 酸第三丁酯（8毫升）之攪拌混合物。混合物於室溫攪拌1小 時。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己院内之0炱 100%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供第三丁基3-(4-氟-3-(卜 112 201002696 甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯（2.65克），呈無色液 體。 MS [M+H-C4H8]+ = 293 (MultiMode+) ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) 步驟v) 3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物(4.32克）係自第三丁基3-(4-氟-3-(1-曱基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例13，步驟iv]]使用與 實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M-H]'= 291 (MultiMode-) !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H) 步驟vi) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟_3-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（3.3克）係自3-(4-氟-3-(1-曱基-1H-吡唑 113 201002696 -4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例13，步驟v]]及N-(2,2-二甲氧基 乙基)環己胺使用與實施例12，步驟iii)所述者相似之方法製 備。 MS [M+H-MeOH]+ = 430 (MultiMode+)
4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99及7.98 (2 x s，1H)， 7.86|^7.85(2xs，lH)，7.47(m,lH),7.09 - 6.97 (m，2H)， 4.51 及4.36 (2 x t, J = 5.4 Hz, 1H)，4.00及3.62 (tt，J = 3.2及 12.0 Hz，1H)，3.920及3.918 (2 x s，3H)，3.75 - 3.63 (m，4H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, J =5‘2 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.65及2.63 (2 x t, J = 6.1
Hz，2H)，1.79 - 1.01 (m, 10H);〜1:1之旋轉異構物混合物被 觀察到。 步驟vii) N-環己基-3-(4-氟-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（324毫克）係自N-環己基-N-(2,2-二甲氧基 乙基）-3-(4-氣- 3-(1-甲基-1 Η-α比哇-4-基）苯乙乳基）兩醯胺 [實施例13，步驟vi]]使用實施例12，步驟iv)所述者相似之 方法製備。 MS [M+H]+ = 608.3 (計算=608.3248) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD)5 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 114 201002696 7.85 (s，1H), 7.48 (dd，J = 1·9及7.2 Hz，1H)，7.08 - 6.98 (m， 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.82 -1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H), 1.18 -1.03 (m, 1H) 實施例14 3-(3-(出-1,2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）-斗環己基-义(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙 基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)弟二丁基3-(3-(1-細丙基-1H-1,2,3-三唾-4-基）苯乙氧 基）丙酸西旨
溴環丙烷(0.177毫升）以一份式添加至第三丁基3-(3-乙 炔基苯乙氧基）丙酸酯[實施例4，步驟ϋ]](5〇6毫克）、疊氮化 鈉（144毫克）、第三丁醇（0.5毫升）、水（2亳升）及碘化銅 (1)(35.1毫克）之混合物，且密封於一微波管内。反應於微波 115 201002696 反應器内加熱至WC持續3小時。反應混合物以乙酸乙醋稀 釋’且添加35%氨（1毫升)及乙酸乙酿(2毫升）。混合物游 30刀知’且卒取至乙酸乙s旨内。有機物被蒸發提供粗製產 物。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之2〇 至100%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供標題化合物（47〇毫 克），呈油狀物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.78 (s, 1Η), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H)，6.08 (ddt，J = 5.9，10.3 &16.9Hz，1H)，5.41_ 5.32 (m, 2H), 5.03 (dt, J = 6.2, 1.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) 步驟ii) 3-(3-(1-稀丙基-1H-1,2,3-三唾-4-基）笨乙氧基）丙酸
副標題化合物（713毫克）係自第三丁基3-(3-(1-烯丙基 -1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例14，步驟i]] 使用與實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.91 (s，1H), 7.78 (s，1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 6.3, 10.2 &16.8Hz,1H)，5.50-5.41 (m, 2H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, 116 201002696 J = 5.8 Hz, 2H) =驟iii) 3-(3-(1-烯丙基仙义2,3。。坐冰基）苯乙氧基）-N_ 環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺
副標題化合物（584毫克）係自第三丁基3_(3_(1_烯丙基 -1H-1，2,3-三唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例4，步驟_]] 及N-(2,2-二甲氧基乙基）環己胺使用與實施例12，步驟砠) 所述者相似之方法，於異己烷内之2〇至1〇〇%乙酸乙酯洗提 梯度而製備。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8_29 (s, 1H), 7.69及 7.67 (2 s, 1Η)，7.64 (d, J = 7.9 Ηζ，1Η), 7.322及7.318 (2 x t， J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H),
5.36 - 5.27 (111，214)，5.06((1，1 = 5.9出，211)，4.52及4.36(2\ t，J = 5·5 Hz, 1H)，3.99及3.65 (tt, J = 5.3及 11.7 Hz, 1H), 3.76-3_66(m,4H)，3_34(s，3H)，3_32(s，3H),3_34&3.25(2 x d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.02 (m, 10H); ~1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟iv)第三丁基2-(3-(3-(1-烯丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）笨 乙氧基）-N-環己基丙醯胺基）乙基（2-(5-(第三丁氧基羰基 氧)-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基）氨基曱 酸酯 117 201002696
對-甲苯磺酸單水合物（236毫克）以一份式添加至於 DCM(3毫升）内之3-(3-(1-烯丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯乙 氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺[實施例14， 步驟iii]](292毫克）。形成之溶液於25°C攪拌15分鐘，且此 混合物添加至於NMP(3毫升）内之8-(2-胺基乙基）-5-羥基 -2H-苯并[b] [ 1，4]噁嗪-3 (4H)-酮氫氣酸鹽（152毫克）及乙酸 (0.05毫升）之攪拌溶液。添加DIPEA(0.325毫升），且混合物 攪拌5分鐘。三乙醯氧基硼氫化鈉（380毫克）以一份式添加， 且形成之淤漿於室溫攪拌5小時。反應混合物以飽和碳酸氫 鈉中和化，且萃取至DCM内。有機物被濃縮。殘質以甲醇 (5.0毫升）及碳酸鉀（171毫克）處理。添加二第三丁基二碳酸 酯（296毫克）。形成之混合物於25〇C攪拌45分鐘。反應混合 物以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，且以水(2〇毫升）清洗3次。有 機物於硫酸鈉乾燥，並且蒸發而提供粗製產物。粗製產物 藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烧内之20至100%乙酸乙 酯洗提梯度，純化提供副標題化合物(225毫克），呈白色固 體。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.71 -7.57 (m，2H)，7.35 - 7.13 (m, 2H), 6.8卜 6.67 (m，2H)，6.17 -6.02 (m, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.64 -4.49 (m, 2H), 4.18 - 4.06及3.69 - 3.59 (m，1H), 3.76 - 3.65 118 201002696 (m，4H)，3·43 - 2.46 (m，12H)，1.81 - 0.99 (m，28H)
乙基胺基）乙基）丙酿胺三氟乙酸鹽
第二丁基2_(3_(3-(l-浠丙基-1H-1，2,3-三唾-4-基）苯乙 氧基）-N-環己基丙醯胺基）乙基（2_(5_(第三丁氧基羰基 氧)-3-氧-3,4_二氫_2H-笨并[b][l，4]噁嗪_8_基）乙基）氨基甲 酸酯[實施例Μ，步驟iv]](22〇毫克）、：1，3_二甲基嘧咬 -2,4,6(1H，3H，5H)-三酮（126毫克）及四（三苯基膦）把(〇)(3i毫 克）溶於DCM(2毫升）’且密封於一微波管内。反應於微波 反應内加熱至100。(2持續90分鐘。冷卻至室溫後，添加 TFA( 1毫升）’且混合物授摔3〇分鐘，然後，濃縮。粗製產 物藉由製備HPLC於Phenomenex Gemini管柱上使用於乙腈 内之一梯度之含水0.1%三氟乙酸作為洗提液而純化提供標 題化合物（63.5毫克），呈固體。 MS [M+H]+ =577.3 (計算=577.3138) (MultiMode+) NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 119 201002696 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.24 (m, 4H), 1.16 - 1.05 (m, 1H)。 實施例15 3-(3-(2H-四。坐.-5-基）苯乙氧基）-N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基 -3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基） 丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)第三丁基3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙 酸S旨及第三丁基3-(3-(1-稀丙基-1H-四。坐-5-基）苯乙氧基) 丙酸酯
烯丙溴（0.4毫升）以一份式添加至於乙腈（1〇毫升）内之 第三丁基3-(3-(2士四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸自旨[實施例7，步 驟ii]](1.05克）及碳酸鉀(905毫克）。形成之混合物於65。〔檀 拌1小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋， 且以水（1 X 20毫升）清洗。有機物於硫酸鎂乾燥，過濾，及 蒸發而提供粗製產物。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析 術’於異己烷内之0至80%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供副 120 201002696 標題化合物第三丁基3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧 基）丙酸酯（427毫克）及第三丁基3-(3-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸醋（136毫克）。 第三丁基3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸酯： 'H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.44 -7.30 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 2H), 5.26 (dt, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) 第三丁基3-(3-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸酯： 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 6.07 (ddt, J = 5.5, 10.6 及 17.2 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 1.5及 10.4 Hz，1H), 5·16 (dt，J = 1.8 及 17.1 Hz, 1H), 5.06 (dt，J = 1.6及5.5 Hz, 2H)，3.70 (t，J = 6.7 Hz，2H)，3.68 (t，J =6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) 步驟ii) 3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物（500毫克）係自第三丁基3-(3-(2-烯丙基 -2H-四唑-5-基）苯乙氧基）丙酸酯使用與實施例4，步驟iv) 所述者相似之方法製備。 MS [M-H] =301 (MultiMode-) 121 201002696 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (s，1H)，7.95 (dt，J = 1.4及7.7 Hz, 1H)，7.40 (t，J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dt，J = 1.3及 7.6 Hz, 4H), 5.48 - 5.40 (m, 2H), 5.27 (dt, J = 6.3, 1.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 步驟iii) 3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧基)-N-環己基 -N-(2,2-二曱氧基乙基）丙醯胺
副標題化合物（450毫克）係自3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑 -5-基）苯乙氧基）丙酸[實施例7，步驟ii]]及N-(2,2-二甲氧基 乙基)環己胺使用與實施例14 ’步驟iii)所述者相似之方法 製備。 JH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.92 (m, 2Η), 7.49 -7.36 (m, 2H), 6.29 - 6.11 (m, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 4H), 4.56 &4.39(2xt，J = 5.3Hz,lH)，4.09 - 3.94 (m,lH),3.81-3.67(m，4H)，3.372&3.368 (2 xs,6H)，3.34&3.29(d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.84 -1.02(ni，10H) ; ~1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟iv)第三丁基2-(3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧 基）-N-環己基丙醯胺基）乙基（2-(5-(第三丁氧基羰基氧）_3_ 氧_3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]°惡。秦-8_基）乙基）氨基甲酸酉旨 122 201002696 boc、 boc 〇 boc ΐ?Γ ό Ο
對-甲苯磺酸單水合物（179毫克）添加至KDCM(3毫升） 内之3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑_5-基）苯乙氧基）_N_環己基 -N-(2,2-二甲氧基乙基）丙醯胺[實施例15，步驟ηι]](222毫克) 之溶液。形成之混合物攪拌15分鐘，且此溶液添加至於 ΝΜΡ(3毫升）内之8-(2-胺基乙基)_5_羥基_2Η_苯并[b][14]噁 嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（120毫克）及乙酸(〇 〇5毫升）之攪拌溶 液。添加DIPEA(0.246毫升）。混合物攪拌5分鐘。三乙醯氧 基石朋氫化納（261耄克）以一份式添加，且形成之於漿於室溫 攪拌5小時。然後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉中和化，且 萃取至DCM内。有機物被濃縮。殘質以Me〇H(5毫升）及碳 酸鉀（140¾克）且其後以二第三丁基二碳酸酯（23〇毫克）處 理。形成之混合物於25°C攪拌45分鐘。反應混合物以乙酸 乙酯（50毫升）稀釋，且以水(2〇毫升）清洗3次。有機物於硫 酸鈉乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產物。粗製產物藉由 閃式石夕石色譜分析術，於異己烷内之2〇至1〇〇%乙酸乙酯洗 &梯度，純化成標題化合物（173毫克），呈凝膠。 H NMR (4〇〇 MHz, CD30D) δ 8.00 - 7.85 (m, 2Η), 7.45 -7.30 (m, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.23 - 6.05 (m, 1H), 5.41 -5.24 (m, 4H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 5H), 3.48 -2.44 (m, 12H), 1.80 - 1.00 (m, 28Η) 步驟iv) 3-(3-(2H-四唑-5-基）苯乙氧基）-N-環己基 123 201002696 -N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基) 乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
第三丁基2-(3-(3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基）苯乙氧 基）-N-環己基丙醯胺基）乙基（2-(5-(第三丁氧基羰基氧）-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基）氨基甲酸酯 [實施例15，步驟v]] (170毫克）、1,3-二甲基嘧啶 -2,4,6( 1H，3H，5H)-三酮（97毫克）及四（三苯基膦）鈀（0)(24毫 克，0.02毫莫耳）溶於DCM(2毫升），且密封於一微波管内。 反應於微波反應器内加熱至10 0 ° C持續3 0分鐘。冷卻至室溫 後，添加TFA(1毫升），且混合物攪拌30分鐘。混合物於真 空濃縮產生粗製產物。粗製產物藉由製備之HPLC於 Phenomenex Gemini管柱上使用於乙腈内之一梯度之含水 0.1%三氟乙酸作為洗提液純化提供標題化合物（41.8毫 克），呈固體。 MS [M+H]+ = 578.3 (計算=578.3091) (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.80 (dt, J :1.6及7.4 Hz, 1H)，7.47 (t，J = 7.5 Hz，1H), 7.44 (dt，J = 1.5 及7.9 Hz, 1H), 6.70 (d，J = 8.5 Hz，1H), 6.46 (d，J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 124 201002696 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H) (m, 2H), 1.68 - I.57 (m? (m, 1H) 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 3H), 1.44 - 1.23 (m,4H), 1.16- 1.03 實施例16 N-環己基-3-(2- l h 甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-Ν-(2·(2.㈣基錢、34_:請_料_,4]餘8_ 基）乙基胺基）乙基）丙酿
¢0 0 步驟i)i-溴_2-氣_3·(2_甲氣基乙稀基)苯
F 雙（一曱基石夕坑基赠胺鉀之溶液(0.5M，於甲苯内， 31.5毫升）添加至於四氫吱喃（5〇毫升）内之（甲氧基甲基）三 苯基鎮氣化物(5.07克)之冰浴冷卻之授拌於製 ，使反應混合 物之’里度保持低於1〇〇c。混合物攪拌3〇分鐘。於THF(5 + 3 毫升）内之3-漠-2-敦苯甲酸(2克)之溶液以滴液方式添加，且 冷浴被移除。混合物於周圍溫度授拌h5小時。混合物以飽 和虱化録溶液驟冷，且萃取至乙酸乙自旨㈤毫升⑽。有機相 以鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，韻，及蒸發提供粗製產物。 添加_(5G毫升），且混合物於冰箱中留置隔夜。固體被據 掉，且濾液被濃縮。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析林·“ 於異己燒内之〇至鳩乙酸乙醋洗提梯度，純化提:畐^題 125 201002696 化合物（1.84克），呈液體。（5:3之異構物混合物）。 NMR (300 MHz，CDC13) δ (異構物混合物）7.98 (ddd，J = 1，5, 7.1 及8.4 Hz, 1Η), 7.36 - 7.18 (m，3Η)，7.17 (d， J = 13.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 步驟ii) 2-(3-溴-2-氟笨基）乙醇
曱烷磺酸(0.4毫升）添加至^溴-2-氟_3-(2-甲氧基乙烯 基）苯[實施例16,步驟i]](l.8克）、四氫呋喃（15毫升)及水（1·5 毫升）之混合物，且密封於一微波管内。反應於微波反應器 内加熱至80°C持續90分鐘。礙酸氫鈉（654毫克）以一部份一 部份地添加’且混合物攪拌10分鐘。硼氫化鈉（295毫克）一 部份一部份地添加（氣體釋出），且混合物攪拌3〇分鐘。反應 混合物倒至飽和碳酸氫納溶液内，且以DCM(3 X 30毫升） 萃取。有機物於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發而提供粗製產 物。粗製產物藉由閃式石夕石色譜分析術，於異己烧内之〇至 30%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供副標題化合物（126克” 呈液體。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.47 - 7.40 (m, 1Η), 7.23 -7.16 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.2 Hz, 2H)，2.95 (t，J = 6.5 Hz, 2H)，1.43 (t，J = 5.7 Hz 1H)。 步驟iii)第三丁基3-(3-溴-2-氟笨乙氧基）丙酸醋 126 201002696
F 副標題化合物（1·99克）係自2-(3-溴-2-氟笨基）乙醇[银 施例16，步驟ii]]使用與實施例13 ’步驟iv)所述者相似之方 法且於異己烷内之0-10%乙酸乙酯洗提梯度而製備。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·39 (d，J = l6 】Ηζ 1Η), 7.21 - 7.16 (m, 1Η), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (t j ^ 6.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz，2H), 2.93 (td，J = 6.8, 1 〇 Hz 2H)，2.46 (t，J = 6.4 Hz，2H)，1.43 (s，9H)。 步驟“）第三丁基3-(2-氟-3-(1-曱基-111-°比哇-4-基）苯乙氧 基）丙酸酯
Pd-118(104毫克）溶於乙腈（10毫升），且於添加碳酸卸 (2.364克）、水（10毫升）及 1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基—1，3,2_二 α惡蝴炫-2-基)-1Η-β比唾（1.305克）前，檀拌5分鐘。混合物另 外攪拌5分鐘，然後，添加第三丁基3-(3-溴-2-氟苯乙氧基) 丙酸酯[實施例16,步驟iii]](1.98克），且反應於加熱塊(8〇C3c) 加熱2小時。混合物被冷卻且萃取至乙酸乙酯（150毫升）内。 有機物被分離，乾燥（MgS04)，蒸發溶劑而產生棕色油。 粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之〇至60% 乙酸乙S旨洗提梯度’純化提供副標題化合物（1.480克）’呈 凝膠。 MS [M+H-C4H9]+ = 293 (MultiMode+) 127 201002696 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 2.5^7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H)，1.44 (s, 9H)。 步驟v) 3-(2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物（2·45克）係自第三丁基3-(2-氟-3-(1-曱基 -1H-吡唑-4·基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例16，步驟iv]]使與 實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 'H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1·9 Hz，1H)，7.38 (td，J = 2.1 及7.3 Hz，1H)，7.19 - 7.06 (m， 2H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J =： 6.5 Hz 2H), 2.98 (t，J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。 步驟vi) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)_3_(2-氟曱基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（1.6克）係自3-(2-氟-3-(1-曱基-1H_吡唑 -4-基）笨乙氧基）丙酸[實施例16，步驟幻]及^^_(2,2_二曱氧基 乙基)環己胺使用與實施例12，步驟iii)所述者相似之方 製備。 ‘ MS [M+H-MeOH]+ = 430 (MultiMode+) 128 201002696 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H)，7.46 (td，J = 2.0及7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m， 2H), 4.53^4.37 (2 x t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.94A3.70 -3.60 (2 x m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.35^ 3.33 (2 x s, 6H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.65及2.63 (2 x t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.00 (m, 10H);〜1:1 之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟vii) N-環己基-3-(2-氟-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-沒基-3-氧-3,4-二氮-2H-苯并[b][l，4]α惡 °秦-8~ 基）乙基胺基）乙基）丙驢胺三敗乙酸鹽
標題化合物（333毫克）係自N-環己基-N-(2,2-二曱氧基 乙基）-3-(2-氟-3-(1-甲基-1Η-°比峻-4-基）苯乙氧基）丙醯胺 [實施例16 ’步驟vi]]使用與實施例12，步驟iv)所述者相 似之方法製備。 MS [M+H]+ = 608.3 (計算=608.3248) (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 129 201002696 2H)，1.82 - 1.58 (m, 5H)，1.48 - 1.24 (m，4H)，1·17 - 1.04 (m， 1H) 實施例17 N-環己基-3-(3-氟-5-(1-曱基-1H-。比唾4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-本并[b][l，4]a惡唤-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)曱基2-(3-溴-5-氟苯基）乙酸酯
副標題化合物（1.0克）係自2-(3-溴-5-氟苯基）乙酸使用 與實施例13步驟i)所述者相似之方法製備。 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.23 (s，1H), 7.17 (dt，J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 2H) 步驟ii)甲基2-(3-1-5-(1-曱基-im。坐-4-基）苯基）乙酸酯
副標題化合物（1.09克）係自甲基2-(3-';臭_5_氟笨基）乙酸 醋[實施例17’步.驟⑴使用與實施例13步，驟η)所述者相似 ]30 201002696 之方法製備。 NMR (300 MHz, CDC13) δ· 7.73 (s，1H)，7.61 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (dt, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dt, J =： 9.3, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H) 步驟iii) 2-(3-氟-5-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）乙醇
副標題化合物（0.98克）係自曱基2-(3-氟-5-(1-曱基-1H_ 吡唑-4-基）苯基）乙酸酯[實施例17’步驟ii]]使用與實施例13 步驟iii)所述者相似之方法製備。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 步驟iv)第三丁基3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）丙酸酯
副標題化合物（1.05克）係自2-(3-氟-5-(1-甲基-1H_吡唑 -4-基）苯基）乙醇[實施例17,步驟⑴]]使用與實施例13步驟iv) 所述者相似之方法製備。 !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.76 (s, 1Η), 7.62 (s, 1H), 131 201002696 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 步驟v) 3-(3-氟-5-(1-甲基-1Η-σΗ：σ坐-4-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物（1.05克）係自第三丁基3-(3-氟-5-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例17,步驟vi]]使用與 實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+HJ+ = 293 (MultiMode+) 'H NMR (300 MHz, CDC1.0 δ 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (dt, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 1.5 2.3A9.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H) 步驟vi) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-氟-5-(1-曱基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（3.3克）係自3-(3-就-5-(1-曱基-1H-β比唾 -4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例17，步驟ν]]及Ν-(2,2-二曱氧基 乙基)環己胺使用與實施例12,步驟iii)所述者相似之方法製 132 201002696 備。 MS [M+H-MeOH]+ = 430 (MultiMode+) iHNMRGOOMHz’CDsODHTjThlHLy.SlKT.SO (2 x s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H)，4.52及4.36 (2 x t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.〇〇及3.64 (2 x tt, J = 3.6及 11.7 Hz, 1H)，3.902及3.898 (2 x s, 3H), 3·76 -3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.33^.3.25 (2 x d, J = 5.1 Hz, 2印，3.32(8,3印，2.85及2.84(2\【，】=6.2出，2只)，2.65及 2.63 (2 x t，J = 6.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m，2H)，1·68 - 1.49 (m，3H)，1.49 - 1·19 (m，4H), 1.16 - 1.01 (m，1H); 4:1 之旋 轉異構物混合物被觀察到。 步驟vii) N-環己基-3-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）笨乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（345毫克）係自N-環己基-N-(2,2-二曱氧基 乙基）-3-(3-氟-5-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧暴）丙醯胺 [實施例17，步驟vi]]使用與實施例12，步驟iv)所述者相似 之方法製備。 MS [M+H]+ = 608.3 (計算=608.3248) (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 133 201002696 1H)，7.22 (s，1H)，7.08 (dt, J = 1.8及 10.2 Hz, 1H)，6.81 (dt, J =1.8及9.7 Hz, 1H)，6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8_2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.03 (m, 1H)。 實施例18 N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)第三丁基3-(3-(卜丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸 11
Pd-118(51.7毫克）溶於乙腈（8毫升），且於添加碳酸鉀 (1.1克）、水(8毫升）及於MeCN(l毫升）内之丙基_4_(4 4 5 5_ 四甲基-1’3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-吡唑（750毫克）之溶液 前，攪拌5分鐘。混合物另外攪拌5分鐘，然後，添加第三 134 201002696 丁基3-(3-溴苯乙氧基）丙酸酯（870毫克，如製備3，步驟I般 製備）)之溶液，且反應於加熱塊(80°C)加熱30分鐘。混合物 被冷卻且萃取至DCM内。有機物使用相分離器匣分離，溶 劑被蒸發而產生棕色油。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析 術，使用於異己烷内之0至100%乙酸乙酯洗提梯度，純化 提供副標題化合物（1克），呈凝膠。 MS [M+H-C4H9]+ =303 (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (六重峰，J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 步驟ii) 3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物（1.65克）係自第三丁基3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例18，步驟i]]使用與實施 例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (t，J = 5.9 Hz, 2H), 1.97 (六重峰，J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 135 201002696 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 步驟iii) N-環戊基-N-(2,2c曱氧基乙基)_3_(3_(1_丙基_1H_ 吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
/谷於THF内之T3P之浴液（0.637¾升，ι·57μ)於空氣下 添加至於22〇C之乙腈（2毫升）内之3_(3_(1_丙基_1H吡唑_4_ 基）苯乙氧基）丙酸[實施例18，步驟ii]](i5l毫克）、三乙基胺 (0.906¾升）及N-(2,2-一曱氧基乙基）環戍胺[製備9](1〇6毫 克）之攪拌溶液。形成之溶液於22°C攪拌30分鐘。反應混合 物以飽和碳酸氫鈉中和化，且以DCM萃取。有機物經由相 分離器匣過濾’並且蒸發提供粗製產物。粗製產物藉由閃 式石夕石色譜分析術’使用於異己烧内之〇至1 〇〇%乙酸乙醋 洗提梯度純化成副標題化合物（150毫克），呈油狀物。 MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+) *H NMR (300 MHz, CD3OD) 6.8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz，lH)，7.09(d,J = 7.5Hz，lH)，4.6(^4.41(2xt，J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 -3.67 (m，4H)，3.39及3.26 (2 x d，J = 5.3 Hz, 2H)，3.38 (s， 3H), 3.36 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.92 (六重峰，J = 7.2 Hz, 2H)，1.85 - 1.47 (m, 8H)，0.95 (t, J = 7.4 Hz，3H)，~1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 136 201002696 步驟iv) N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3，4-二氫-2H-笨并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基丙基_1H吡唑_4— 基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（65毫克）係自N-環戊基_N_(2,2-二甲氧基乙 基）-3-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 18，步驟iii]]使用與實施例12，步驟iv)所述者相似之方法 製備。 MS [M+H]+ - 604.3 (计异=604.3499) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.87 (六重峰，J = 7.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz，3H) 實施例19 N-環戊基-3-(3-(1-(環丙基甲基HH-n比唑_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]°惡唤-8- 137 201002696 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
Μ 步驟i) 1-(環丙基曱基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-α比唑
氫化鈉（0.195克）以2毫升之乾THF清洗。添加DMF(4毫 升），其後，一部份一部份添加4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁 硼烷-2-基）-1Η-吡唑（0.63克）。混合物攪拌30分鐘，且添加 (溴曱基)環丙烷(0.313毫升）。混合物於60°C攪拌50分鐘，且 於室溫攪拌16小時。混合物以飽和氯化銨及乙酸乙酯（70毫 升）驟冷。混合物以水(4x)清洗。有機物於硫酸鎂乾燥，過 濾，及蒸發而提供粗製1-(環丙基曱基）-4-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1Η-吡唑(717毫克），其於未純化下用 於下步驟。 MS [M+H]+ = 249 (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 2H) 步驟ii)第三丁基3-(3-(1-(環丙基曱基)-lH-吡唑-4-基）苯乙 氧基）丙酸酯 138 201002696
Pd-118(28.6毫克）溶於乙腈（6毫升），且於添加碳酸鉀 (606毫克）、水(6毫升）及於MeCN(l毫升）内之^(環丙基曱 基）-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二噁硼烷_2_基）_1H_吡唑[實施 例19，步驟i]](435毫克)之溶液，攪拌5分鐘。混合物另定 攪拌5分鐘’然後，添加第三丁基3-(3-溴苯乙氧基）丙酸醋 (481毫克，如製備3，步驟i)製備）之溶液，且反應於加熱 塊（80°C)加熱60分鐘。混合物被冷卻且萃取至DCM内。有 機物使用相分離器匣分離，溶劑被蒸發產生棕色油。粗製 產物藉由閃式石夕石色譜分析術，於異己烧内之〇至100%乙 酸乙酯洗提梯度，純化提供副標題化合物(398毫克），呈凝 膠。 MS [M+H-C4H9]+ = 315 (MultiMode+) NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (s，1H)，7.75 (s，ιΗ)， 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 5 9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9R), 1.42 - 1.24 (m, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 2H) 步驟iii) 3-(3-(1-(環丙基曱基比唑-4-基）苯乙氧基）丙 酸 139 201002696
</ 副標題化合物（0.65克）係自第三丁基3-(3-(1-(環丙基甲 基）-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例19，步驟ii]]使 用與實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 315 (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 -1.29 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H) 步驟iv) N-環戊基-3-(3-(1-(環丙基曱基)-lH-吼唑-4-基）苯乙 氧基)-N-(2,2-二曱氧基乙基）丙醯胺
副標題化合物（246毫克）係自3-(3-(1-(環丙基曱基)-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例19，步驟iii]]及N-(2,2-二 甲氧基乙基)環戊胺（如製備9中製備）使用與實施例18，步驟 iii)所述者相似之方法製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 438 (MultiMode+) 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.01 (s, 1H)，7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 140 201002696
Hz, 1H)，6.96 (d，J = 7.7 Hz, 1H)，4.56及4.37 (2 x t，J = 5.4
Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m，4H), 3.35及3.22 (2 x d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)，3.32 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 8H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)，0.44 - 0.33 (m, 2H)，〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察 到。 步驟v) N-環戊基-3-(3-(1-(環丙基甲基)_1H-吼唑-4-基）苯乙 氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧—3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 -8-基）乙基胺基）乙基）丙酿胺三氟乙酸鹽
標題化合物（82毫克）係自N-環戊基-3-(3-(1-(環丙基曱 基)-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧基)善(2,2_二甲氧基乙基）丙醯胺 [實施例19，步驟iv]]使用與實施例12，步驟iv)所述者相似 之方法製備。 MS [M+H]+ = 616.3 (計算=616.3499) (MultiMode+) NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.00 (s，1H)，7.79 (s， 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H)，4.61 (s, 2H)，4.22 (五重峰，J = 8.7
Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.721 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.715 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 141 201002696 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.45 - 0.34 (m, 2H) 實施例20 (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-吼唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(3-曱基丁-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) 1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基比唑
氫化鈉（0.412克，60%，於油内）以2毫升之乾THF清洗。 添加DMF(6毫升），其後，一部份一部份添加4-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-吡唑（1克）。混合物攪拌30分 鐘，且添加2-碘丙烷（1.546毫升）。混合物於60°C攪拌50分 鐘，且於20°C攪拌16小時。混合物以飽和氣化銨及乙酸乙 酯（70毫升）驟冷。混合物以水(4 X)清洗。有機物於硫酸鎂乾 燥，過濾，及蒸發提供粗製產物。粗製產物藉由閃式矽石 142 201002696 色譜分析術，於異己烷内之〇至60%乙酸乙酯洗提梯度，純 化提供副標題化合物（840毫克），呈固體。 MS [M+H]+ = 237 (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.52 (七重峰，J 二 6.7 Hz，1H), 1.50 (d，J = 6.7 Hz, 6H), 1.32 (s, 12H) 步驟ii)第三丁基3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基) 丙酸酯
副標題化合物（1.03克）係自第三丁基3-(3-溴苯乙氧基） 丙酸酯[製備3,步驟i]]及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-吡唑[實施例20，步驟i]]使用與實施例 18，步驟i)所述者相似之方法製備。 MS [M+H-C4H9]+ = 303 (MultiMode+) lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m，3H), 7.07 (d，J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (七重峰，J =6.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H) 步驟iii) 3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸 143 201002696
副標題化合物（1.84克）係自第三丁基3-(3-(1-異丙基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例20，步驟ii]]使用與 實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 303 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.81 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H)，3.775 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.767 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.64 (d, J 二 6.7 Hz, 6H) 步驟iv) (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(1-異丙基-1H-"比唑 -4-基）苯乙氧基)-N-(3-曱基丁-2-基）丙醯胺
副標題化合物化合物（105毫克）係自3-(3-(1-異丙基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例20，步驟iii]]及 (R)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-曱基丁-2-胺（如製備4般制備） 使用與實施例18，步驟iii)所述者相似之方法製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 428 (MultiMode+) NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 及8.00 (2 x s，1H)， 7.78 (s，1H)，7.42 - 7.33 (m，2H)，7.23及7.22 (2 x t，J = 7.8 144 201002696 (d，J = 7.6 Hz, 1H), 4·59及4.43 (2 x t，j = 5·ι
Hz, 1H), 7.05 HZ，1H)，4.53 (七重峰，J = 7.0 Hz，1H)，3.76 - 3.63 (m, 5H)， 3.37 - 3.27 (m, 8H), 2.85A2.84 (2 x t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 2.49 (m，2H)，197 ' 185及 1.78 - 1.66 (2 x m，1H)，i 51 (d， J = 6.9 Hz, 6H)，1.15及ι·ΐ4 (2 x d，J = 6.9 Hz, 3H)，0.90及 0.87 (2 x d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79A0.74 (2 x d, J = 6.3 Hz 3H);〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟v) (R)_N_(2_(2_(5_經基_3氧-3,4二氫—苯并问[1，4] °惡嗪冬基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-異丙基-1H-。比唾冬基) 苯乙氧基)-N-(3-曱基丁_2_基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對-甲笨磺酸單水合物（69·5毫克）以一份式添加至於四 氫呋喃（2毫升）内之(Κ)_Ν_(2,2_二甲氧基乙基)_3_(3_(卜異丙 基-1Η-吡唑—4_基）苯乙氧基）_Ν_(3_甲基丁_2基）丙醯胺[實 施例20，步驟iv]](105毫克）。形成之溶液於2〇义攪拌3〇分 鐘。此溶液添加至8_(2-胺基乙基）_5_羥基_2H_苯并[b][14] 噁嗪-3(4H)-酮氫氣酸鹽(64·3毫克）、碳酸氫鈉(57 6毫克）、 水(0.2毫升）及ΝΜΡ(2毫升）之揽拌混合物。混合物搜拌1〇分 鐘，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉（121毫克）及乙酸(〇〇1毫 升）。混合物攪拌2小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉（8毫升) 中和化，且萃取至乙酸乙酯/MeOH(10%，3 X 5毫升）内。 有機物以1:1之水及飽和鹽水之混合物（3毫升）清洗。有機物 145 201002696 於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發提供粗製產物。粗製產物藉 由閃式矽石色譜分析術，於二氣甲烷内之〇至15%曱醇洗提 梯度純化’且藉由製備之Hplc於Phenomenex Gemini管柱 上使用於曱醇内之含水〇.1%三氟乙酸作為洗提液再純化而 提供標題化合物(40.4毫克），呈白色固體。 MS [M+H]+ = 606.3 (計算=606.3655) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48(山】=8.5沿，1印，4.603及4.601(2叉5,211)，4.52(七重 J = 6.7 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.86 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.59 -2.50 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J =6.7 Hz, 3H) 實施例21 (R)-N-(2-(2-(5-|^ 基-3-氧-3,4-二氣-2H-笨并[b] [1,4] °惡 α秦-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基坐-4-基）苯乙氧 基)-N-(戊-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(1-異丙基-lH-°比唑 146 201002696 -4-基）苯乙氧基)-N-(戊-2-基）丙醯胺
副標題（100毫克）係自3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯 乙氧基）丙酸[實施例20步驟iii]]及（(R)-N-(2,2-二曱氧基乙 基）戊-2-胺[製備10]使用與實施例18，步驟iii)所述者相似之 方法製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 428 (MultiMode+) 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 及8.00 (2 x s，1H)， 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56^.4.40 (2 x t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16及3.96 - 3.86 ( 2 x m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 -3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.50 (m, 2H), 1.60 - 1.14 (m，4H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.10及 1.09 (2 x d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t，J = 7.3 Hz, 3H); ~1:1 之旋轉異構 物混合物被觀察到。 步驟ii) (R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基) 苯乙氧基)-N-(戊-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽
147 201002696 標題化合物（58毫克）係自（r)_n-(2,2-二甲氧基乙 基)-3-(3-(1-異丙基-1Η-°比唑-4-基）苯乙氧基)_N-(戊基）丙 醯胺[實施例21，步驟i]]使用與實施例20，步驟v)所述者相 似之方法製備。 MS [M+H]+ = 606.3 (計算=606.3655) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d，J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s，2H)，4·52 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.47 -1-38 (m, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 實施例22 N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-異丙基-1H-。比唑-4-基） 苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)N-環戊基-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(1-異丙基-1H-°比。坐-4-基）苯乙氧基）丙醯胺 148 201002696
副標題（140毫克）係自3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯 乙氧基）丙酸[實施例20步驟iii]]及N-(2,2-二曱氧基乙基）環 戊胺[製備9]使用與實施例18，步驟iii)所述者相似之方法製 備。 MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+) NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 及8.00 (2 x s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6Hz，lH),7.05(d，J = 7.6Hz，lH),4.56&4.37(2xt，J =5.1 Hz, 1H)，4.53 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H)，4.26 - 4.16 (m， lH),3.76 - 3.64 (m，4H)，3.35&3.22(2xd,J = 5.1Hz，2H)， 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J =6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 8H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ~2:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟ii) N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-異丙基-ΙΗ-η比唑 -4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（31毫克）係自N-環戊基-N-(2,2-二曱氧基乙 基)-3-(3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 149 201002696 22，步驟i]]使用與實施例20，步驟v)所述者相似之方法製 備。 MS [M+H]+ = 604.3 (計算=604.3499) (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d，J = 8.5 Hz, 1H)，4.60 (s，2H)，4.52 (七重峰，j = 6.7
Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.34 (m, 8H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 實施例23 (R)-3-(3-(l-乙基-1H-吡唑—4_基）笨乙氧基）_N_(2 (2 (5_羥基 -3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_8-基）乙基胺基）乙 基）-N-(3 -曱基丁-2-基）丙酿胺三氟乙酸鹽
步驟i)第二丁基3-(3-(1-乙基-1H-。比唾-4-基）苯乙氧基）丙酸 酯
150 201002696 副標題化合物（0.64克）係自第三丁基3-(3-溴苯乙氧基) 丙酸酯[製備3，步驟i]]及1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 噁硼烷-2-基)-1Η-吡唑使用與實施例18，步驟i)所述者相似 之方法製備。 MS [M+H-C4H8]+ = 289 (MultiMode+) 巾 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (s，1H)， 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) 步驟ii) 3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物（1.12克）係自第三丁基3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例23，步驟i]]使用與實施 例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 289 (MultiMode+) ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 步驟iii) (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑 151 201002696 -4-基）笨乙氧基)_ν·(3-甲基丁-2-基）丙醯胺
副標題化合物（133毫克）係自3-(3-(1-乙基-1H-吡唑—4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例23，步驟U]]及N-(2,2-二甲氧基乙 基）環戊胺[製備4]使用與實施例18 ’步驟iii)所述者相似之 方法反應時間延長至2小時而製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 414 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97及7.96 (2 x s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23A7.22 (2 x t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59及4.43 ( 2 x t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.37 -3.35(111，211)，3_34及3.34及3.33及3.31(4叉8,6印，2.85及 2.84 (2 x t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.98 - 1.85 及 1.79 - 1.67 (2 x m, 1H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16及 1.14 (2 x d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90及0.88 (2 x d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.79及 0.75 (2 x d, J = 6.7 Hz, 3H);〜1:1 之旋轉異構物 混合物被觀察到。 步驟iv) (R)-3-(3-(l-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-N-(3-甲基丁-2-基）丙醯胺三氟乙酸鹽 152 201002696
ο 標題化合物（31毫克）係自（R)-N-(2,2-二甲氧基乙 基)-3-(3-(1-乙基-imh^-4-基）笨乙氧基）_n—(3-甲基丁-2-基）丙醯胺[實施例23，步驟iii]]使用與實施例20，步驟v)所 述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 592.3 (計算=592.3499) (MultiMode+) *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.3
Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 實施例24 N-環戊基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氮-2H-苯并[|^][1,4]°惡 °秦-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
〇 153 201002696 步驟i} N-環戊基-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-。比 唑-4-基）笨乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（138毫克）係自3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例23步驟ii]]及N-(2,2-二曱氧基乙 基）環戊胺[製備9]使用與實施例18，步驟iii)所述者相似之 方法反應混合物延長至1小時而製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 412 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H)，7.05 (d，J = 7.7 Hz，1H)，4.56及4.37 (2 x t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 -3.64 (m，4H)，3.35及3.22 (2x d, J = 4.9 Hz, 2H)，3.34 (s，3H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 8H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H);〜1:1 之旋轉異 構物混合物被觀察到。 步驟ii) N-環戊基-3-(3-(1-乙基-1H- °比唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
154 201002696 標題化合物(53毫克）係自N-環戊基-N-(2,2-二曱氧基乙 基）-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 24，步驟i]]使用與實施例2〇，步驟v)所述者相似之方法製 備。 MS [M+H]+ = 590.3 (計算=590.3342) (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 2H) 實施例25 (R)-N-(3,3-二甲基丁-2-基）-3-(3-(1-乙基-1H-"比唑-4-基）苯 乙氧基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁 嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟 i) (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）_N_(3,3-二甲基丁 -2-基)-3-(3-(1-乙基-lH-η比唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺 155 201002696
ο
對於DMF(3毫升）内之3-(3-(ι-乙 細丙酸[實施例23,步驟π]]⑴5毫克)仙龜㈣9 = 之溶液’添加HATU(183毫克），且混合物於周圍溫度^掉) 1〇分鐘。對此溶液，添加(R)暴(2,2_二甲氧基乙基)_3,3_二 甲基丁-2-胺(83毫克，製備8)，且反應混合物於周圍溫度搜 拌4小時。添加HATU(144毫克）及（R)_N_(2,2_二甲氧基乙 基)-3,3-二甲基丁 _2_胺(9〇毫克），且混合物攪拌Μ小時。反 應混合物以乙酸乙酯（1〇0毫升）稀釋。有機物以水且其後以 鹽水清洗，且於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發。粗製產物藉 由閃式矽石色譜分析術，於異己烷内之25_3〇%乙酸乙酯洗 提梯度，純化提供標題化合物（13〇毫克），呈油狀物。 ]H NMR (400 MHz, CD,〇D) δ 7.97^.7.96 (2 χ s, 1Η), 7.78 (s，lH), 7.42 - 7.37 (m, 1Η), 7.37 - 7.33 (m, ΙΗ), 7.23及 7.22 (2 x t’ J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，4.65及 4.45 (2 x t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 6.9 Hz, 1H)，3.76 - 3.62 (m，4H)，3.35及2.79 ( 2 x s，6H), 3.33 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.8
Hz，2H), 1.47 (t，J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H),〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟ii) (R)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）笨乙氧基）-N-(2-(2_(5-經基_3_氧_3,4_二氫_2h_苯并 156 201002696 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（33毫克）係自（R)_N_(2,2-二曱氧基乙 基）-N-(3,3_一曱基丁_2_基）_3_(3_(卜乙基_ΐΗ-η比。坐-4·-基）笨 乙氧基）丙醯胺[實施例25，步驟i]]使用與實施例20，步驟 v)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 606.3 (計算=606.3655) (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 (s， 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.598 (s, 1H), 4.596 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 4H), 2-89 - 2.74 (m, 5H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H) 實施例26 (幻-队(3,3-二甲基丁-2-基）-1^-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫 -2H-笨并[b][1，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-甲基 -1Η-°比哇—4-基）苯乙氧基）丙酿胺三氟乙酸鹽
157 201002696 步驟 i) (R)-N-(2,2-二曱氧基乙基）-N-(3,3-二甲基丁 -2-基)_3-(3-(l-甲基-1H-。比唑_4_基）苯乙氧基）丙醯胺
標題化合物(415毫克）係自（3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基） 苯乙氧基）丙酸[實施例2a步驟i]使用與實施例24 ,步驟i)所 述者相似之方法製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 414 (MultiMode+) 11^]\^(400]^沿，€〇3〇〇)3 7.92及7.91(2\5，1印， 7.77 (s，1H)，7.41 - 7.31 (m，2H)，7.23及7.22 ( 2x t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，4.65及4.45 (2 x t，J = 4.9 Hz, 1H), 3.90 (s，3H)，3.80 (q，J = 6.9 Hz，1H)，3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.38 - 3.24 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H); ~3:1 之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟 ii) (R)-N-(3,3-二甲基丁 _2_ 基）_N-(2-(2-(5-羥基-3-氧 -3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_8-基）乙基胺基）乙 基）-3-(3-(1-曱基-1H-吼唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸
甲氧基乙 標題化合物（81毫克）係自（R)_N_(2,2_二 158 201002696 基）-N-(3,3-二曱基丁_2_基）各(3_(1_曱基_1H吡唑_4基）苯 乙氧基）丙醯胺[實施例26,步驟i]]使用與實施例2〇,步驟v) 所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 592.3 (計算=592.3499) (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, !Η), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7·6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.595 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (q，J = 6 7 Hz, ih), 3.73 - 3.56 (m, 5H)，3.40 - 3.29 (m， !Η), 3.15 - 2.93 (m, 4H), 2.89 - 2.74 (m, 5H), 2.58 - 2.49 (m, !Η), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H) 實施例27 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] °惡嗪基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基） 笨乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) N-環己基_N_(2,2_二曱氧基乙基)-3-(3-(5-甲基-1，2,4-°惡二唾_3-基）苯乙氧基）丙醯胺 159 201002696
副標題化合物（100毫克）係使用與實施例11步驟ii)所述 者相似之方法使用1,1,1-三甲氧基乙烷製備。於添加對-甲笨 磺酸單水合物（3毫克）後，反應加熱至120°C持續30分鐘。 粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，以於異己烷内之40% 乙酸乙酯洗提提供副標題化合物。 MS [M+H-MeOH]+ = 414 (MultiMode+) 步驟ii) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二 唑-3-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對-甲苯磺酸單水合物（55.5毫克）添加至於THF(3毫升) 内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(5-曱基-1,2,4-噁 二唑-3-基）笨乙氧基）丙醯胺[實施例27，步驟i]](100毫克）， 且攪拌20分鐘。於添加至THF溶液前，8-(2-胺基乙基）-5-羥基-2H-苯并[b][ 1，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氣酸鹽（54.9毫克）於 NMP(3毫升）、水(0.3毫升）及碳酸氫鈉（47.1毫克）中攪拌20 160 201002696 分鐘。於添加三乙醯氧基删氫化鈉(95毫克)前，混合之溶液 授拌20分鐘。於以碳酸氫鈉溶液稀釋前，混合物授掉叫、 時’且以DCM萃取三次。有機物於硫酸納乾燥，且溶液於 真空移除。殘夤藉由製備之Hplc於Phenomenex Gemini管 柱上使用於乙腈内之一梯度之含水〇1%三氟乙酸作為洗提 液而純化提供標題化合物(4〇毫克）。 MS [M+H]+=592.3 (計算= 592.3135) (MultiMode+) ]Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.86 -7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.81 -1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.47 - 1.24 (m, 4H), 1.17 -1.06 (m, 1H) 實施例28 N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5 -經基-3-氧- 3,4-二氮-2H-苯弁[b][ 1,4]β惡 °秦- 8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺
HO 人
HV ο 步驟i) Ν-環己基-Ν-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1Η-吡 161 201002696 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（1 · 11克）係使用與實施例1步驟i)所述者 相似之方法使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷 -2-基)-1Η-°比唾製備。反應加熱至l〇〇°c持續25分鐘。粗製 產物藉由閃式矽石色譜分析術，以於異己烷内之6〇%乙酸 乙Θ旨洗提而純化。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16及8.15 (2 X s，1H)， 7.83 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 -7.20 (m, 1H)，7.06 - 7.01 (m, 1H), 4.46及4.36 (2 x t，J = 5.3 Hz，lH)，4_14(q，J = 7.3Hz，2H),3.99 - 3.89&3_63-3.53 (2 xm，lH)，3.68 - 3.56 (m,4H)，3.31(s，3H),3.30&3.19(2x d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 0.98 (m, 11H); 〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟ii) N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）笨乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺 162 201002696
對於THF(3毫升）内之N_環己基·Ν_(2,2-二甲氧基乙 基）-3-(3-(1-乙基-1Η_吡唑_4基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 28 ’步驟i]](374毫克），添加對_甲笨磺酸單水合物（2〇2毫 克）’且混合物攪拌2〇分鐘形成酴。添加至醛溶液前，8_(2_ 胺基乙基)-5-經基-2H-笨并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽 (2〇〇毫克）於NMP(3.00毫升）、水(0.3毫升）及碳酸氫鈉（172 毫克）中攪拌20分鐘，且於添加三乙醯氧基硼氫化鈉（346毫 克）前’形成之混合物攪拌2〇分鐘。反應混合物攪拌2小時， 然後’以碳酸氫鈉溶液稀釋，且以DCM萃取三次。收集之 有機物於硫酸鈉乾燥，且溶劑被蒸發。殘質藉由製備之 HPLC於Phenomenex Gemini管柱使用於乙腈内之一梯度之 含水0.1 %三氟乙酸作為洗提液純化。產物於石夕石上使用6% MeOH/ DCM作為洗提液再純化提供標題化合物（15〇毫克）。 MS [M+H]+ = 604.2 (計算=604.3499) (MultiMode+) !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 _ 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 163 201002696 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 1H)。 實施例29 N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-乙基-1H-咪 唑-2-基）苯乙氧基）丙醯胺
乙基胺（70%，於水中，0.526毫升）及其後之乙二醛 (40%，於水中，0.889毫升）及乙酸銨(473毫克）添加至於曱 醇（3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-曱醯 基苯乙氧基）丙醯胺[實施例10，步驟ii]](400毫克）之攪拌溶 液。混合物攪拌36小時。添加DCM，且混合物以水清洗。 揮發物於真空下移除，且粗製產物藉由閃式矽石色譜分析 術，於異己烷内之50% - 100%乙酸乙酯洗提梯度，純化提 164 201002696 供副標題化合物(98毫克）。 ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7·22 (d，J = L5 Ηζ，1Η)，7·〇2 (d，J = u Hz，1H)，4 54及4 % (2 X t，J = 5.5 Hz，1H)，4.06 - 3.98及3.70 _ 3 62 (2 χ m，m)， 4.06 (q，J = 7·3 Hz，2H)，3.74 - 3.63 (m，4H), 3 39 _ 3 25 (叫 2H)，3.36 (S，3H)，3.34 (s，3H)，2·93 _ 2 88 (m，2H)，n 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.02 (m, 10H), !.34 (t, j = 6.8 Hz? 3H)； 〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 ^ 步驟ii)N-環己基-3-(3-(1-乙基-1H-咪唑_2_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-㉟基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗓_8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
ho'N^o
HV ο 標題化合物(98毫克）係自Ν-環己基_Ν_(2,2二甲氧基乙 基)-3-(3-(1-乙基-1Η-㈣-2-基）笨乙氧基）丙醯胺[實_ 29，步驟i]]使用與實施例27步驟u)所述者相似之方法製 備。添加醒P溶液前，THF溶液攪拌9小時。添加三乙醒氧 基硼氫化鈉後，反應混合物攪拌4小時。 MS [M+H]+ = 604.2 (計算=604.3499) (MultiMode+) 】H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.76 (d，J = 2.4 Hz, 1H)， 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.24 (q, J = 165 201002696 7.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.92 -2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.75 -1.61 (m, 3H)，1.52 - 1.26 (m，4H), 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 1H)。 實施例30 (R)-N-(己-2-基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i)(R)-N-(2,2-二甲氧基乙基)_N-(己-2-基）-3-(3-(1-甲基 -1H-吼唾-4-基）笨乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（234毫克）係使用與製備3步驟也)所述者 相似之方法自3-(3-(1-曱基—1H_吡唑_4_基）苯乙氧基）丙酸 [實施例2a，步驟i]]及(R)_N (2,2二甲氧基乙基）己_2-胺[製 備13]製備，且反應混合物授拌2小時。使狀洗提梯度係 166 201002696 於異己烷内之30-50%乙酸乙酯。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75 (s, ιΗ), 7.62 (s, lH), 7.36 - 7.24 (m, 3Η)，7.11 - 7.05 (m, 1Η)，4.69 - 4.63及4.41_ 4.37 (m，1H)，4.38 - 4.31 及3.85 - 3.76 (m，1H)，3.94 (s, 3H)， 3.85 - 3.76 (m，2H)，3.74 - 3.65 (m，2H)，3.43 - 3.37 (m，6H)， 3.33 - 3.25 (m, 1H)，3.22 - 3.14 (m，1H), 2.94 - 2.85 (m，2H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 1.59 - 1.12 (m, 9H), 〇.93 . 〇.85 (m, 3H)； 〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟W) (R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基_3_氣_3,4-二氫_2H_ 苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3_(1_甲基_1H 〇比 。坐-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（150毫克）係自（R)-n_(2,2-二甲氧基乙 基)-N-(己-2-基)-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯 胺[實施例30，步驟i]]使用與實施例27步驟u)所述者相似之 方法製備。添加NMP溶液前，THF溶液攪拌2小時。添加三 乙醯氧基硼氫化鈉後’混合物攪拌隔夜，然後，以水稀釋。 MS [M+H]+ = 592.3 (計算=592.3499) (MultiMode+) 'Η NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 167 201002696
Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.07 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 實施例31 N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯 乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟i) N-環庚基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1-曱基-1H-吼 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（1.2克）係自3-(3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基） 笨乙氧基）丙酸[實施例2a，步驟i]]及N-(2,2-二曱氧基乙基) 168 201002696 環庚胺[製備6]，使用與製備3步驟出)所述者相似之方法製 備’且使用之洗提梯度係於異己烧内之5〇_8〇%乙酸乙酯。 'HNMRGOOMHzJMSOWWS.H^S.OgpxsJH)， 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H)，4.51 及4.39 (2 x t, J =5.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m，4H)，3.31(s，3H)，3.3(^3.16(2xd，J = 5.〇Hz,2H)， 3.25 (s, 3H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 1.79 -1.23 (m, 12H);〜1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。
步驟ιι)Ν-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3-(1-曱基_1H-吡唑_4_ 基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物（270毫克）係自N-環庚基-N-(2,2-二曱氧基 乙基)-3-(3-(1-曱基-1Η-°比唑-4-基）笨乙氧基）丙醯胺[實施例 31 ’步驟i]]使用與實施例27步驟ii)所述者相似之方法製 備。添加三乙醯氧基删氫化鈉後，混合物授拌2小時。 MS [M+H]+ = 604.2 (計算=604.3499) (MultiMode+) >H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 169 201002696
Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.37 (m, 12H)。 實施例32 N-環己基-3-(3-(4,5-二曱基-1H-咪唑-2-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺
步驟i) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-(4,5-二曱基 -1H-咪唑-2-基）苯乙氧基）丙醯胺
對於MeOH(3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 基)-3-(3-曱醯基苯乙氧基）丙醯胺[實施例10,步驟ii]](450 毫克）添加至乙酸銨(532毫克)及雙乙醯(0.502毫升）。反應藉 由添加水操作前攪拌隔夜，使用DCM萃取。溶劑自有機物 相移除，且於矽石上使用3% MeOH/ DCM作為洗提液純化 170 201002696 提供副標題化合物(416毫克），呈油狀物。 MS [M+H]+ = 458 (MultiMode.) lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45A4.36 (2 x t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.19^ 3.64 - 3.53 (2 x m, 1H) 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38A3.29 (2x d, J = 5.7 Hz, 2H) 3.37 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 -1.77 (m, 1H), 1,73 - 0.93 (m, 9H)。 步驟ii) N-環己基-3-(3-(4,5-二曱基-1H-咪唑-2-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺
標題化合物（120毫克）係自N-環己基-3-(2,2-二氟 -2-(3-(1-曱基-1H-吼唑_4-基）苯基）乙氧基)_N_(2,2-二曱氧基 乙基）丙醯胺[實施例32’步驟⑴使用與實施例27步驟⑴所述 者相似之方法製備’且藉由閃式矽石色譜分析術使用5% MeOH/l%NH3/DCM作為洗提液再純化。 MS [M+H]+ = 604.3 (計算=604.3499) (MultiMode+) 171 201002696 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί.61 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 4.54及4.50 (s, 2H), 4.15 - 4.06及 3.68 - 3.59 (2 x m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.52 (m, 7H), 2.16 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.16 (m, 5H), 1.15 - 1.02 (m, 1H) 實施例33 N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] 噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）苯 乙氧基）丙醯胺
步驟i) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)_3_(3_(1_甲基丨士咪 α坐-2-基）笨乙氧基）丙酸胺
-環己基-N-(2,2-&胺[實施例10步 •法製備。粗製產 標題化合物（231毫克）係自曱基胺及队環 二曱氧基乙基)-3-(3-甲醯基笨乙氧基）丙醯胺 驟ϋ]使用與實施例28步驟i)所述者相似之方法 172 201002696 物於矽石上使用乙酸乙酯及其後以2·5 % MeOH/ DCM而純 化。 MS [M+H-Me〇H]+ = 412 (MultiMode+) 步驟ii) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)_3_(3_(1_甲基 基）苯乙氧基）丙醯胺
對於DCM(3毫升）内之Ν_環己基_Ν_(2,2-二甲氧基乙 • 基）1(3-0-曱基-1Η-喃唑-2-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施例 33 ’步驟i]](231毫克）’添加對-曱苯磺酸單水合物（297毫 克）’且攪拌1小時形成醛。於添加至醛溶液前，於水(〇 3毫 升）及NMP(3毫升）内之8-(2-胺基乙基）-5-經基-2H-苯并 ( [b][l，4]噁嗪_3(4H)-酮氫氯酸鹽（127毫克）及碳酸氫鈉（184 毫克）攪拌20分鐘，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉（221毫克） 所’形成之混合物攪拌20分鐘。反應混合物攪拌16小時。 添加飽和碳酸氫鈉，且反應混合物以DCM萃取三次。收集 之有機物被濃縮。粗製產物經由逆相製備之HPLC- Gemini 管柱使用於乙腈内之一梯度之含水O.i%三氟乙酸作為洗提 液純化，且於矽石上使用6% MeOH/ 1% NH3/DCM再純化 k供標題化合物(90毫克），呈固體。 MS [M+H]+ = 590.3 (計算=590.3342) (MultiMode+) 173 201002696 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 8H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.22 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H)。 實施例34 N-環己基-3-(3-(1,2-二曱基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺
步驟i) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二σ惡石朋炫《-2-基）苯乙氡基）丙醯胺
1，Γ-雙（二笨基膦基）苟（0 095克)及u，4(二苯基膦基) 苟-I巴(π)二氣化物二氯甲烷錯合物（0138克）於乾的二曱基 174 201002696 亞砜(5.97毫升）内於氮氣下攪拌10分鐘。添加乙酸鉀(0.998 克）、溶於乾的二甲基亞砜(5.97毫升）之3-(3-溴苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基）丙醯胺[製備3](1·5)及 4,4,4',4',5,5,5，，5，-八甲基-2,2'-二（1,3,2-二噁硼烷）（1.145 克），且反應混合物於80°C加熱15小時。乙酸乙酯添加至冷 卻之反應混合物，以水清洗三次，以鹽水清洗兩次，於硫 酸鹽乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質於矽石上使用20% -100%乙酸乙酯/異己烷梯度純化提供副標題化合物（1.489 克），呈油狀物。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 - 7.61 (m, 2Η), 7.35 -7.24 (m, 2Η), 4.62及4.37(t，J = 5.2 Hz, 1Η), 4.27 - 4.12及 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38及3.30 (2x d，J 二 4.8 Hz，2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.00 (m, 5H), 1.34 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) 步驟ii) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(1,4-二曱基 -1H-咪唑-2-基）苯乙氧基）丙醯胺 V=\
於MeOH(3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烧-2-基）苯乙氧基）丙 175 201002696 、碳酸鉀（220毫克）、 -1H-咪唑（279毫克）被 丨，並密封。破螭瓶於 醯胺[實施例34，步驟丨]](39〇毫克）、； Pd(Ph3P)4(46 宅克）及 2-漠 _ 1，4-二甲基 _! 載荷至一微波玻璃瓶内，以氮氣沖刷， 120°C之Discover微波爐内加熱3〇分鐘。冷卻後，反應及濾 液以D C Μ清洗。揮發性物被移除，且殘質於矽石上使用2 〇 % -100% EtOAc/異梯度純化提供副標題化合物（358毫克）。 MS [M+H]+ = 458 (MultiMode+)
Ifi NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51 - 7.47 (m，1H), 7.43 -7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.67 (8，1印，4.61及4.37(2}〇，】=5.2^^，111)，4.25-4.16及 3.61 - 3.51 ( 2 x m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.37^3.29 ( 2 x d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H)，1.73 - 1.05 (m, 8H);〜2:1 之 旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟iii) N-環己基-3-(3-(1,2-二曱基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基冬氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙酷胺
對於DCM(3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 176 201002696 基)-3-(3-(1,4-二曱基-1H-。米唑-2-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施 例34 ’步驟i]](358毫克）’添加對-曱苯磺酸單水合物(406毫 克）’且攪拌1小時形成醛。8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（174毫克）於NMP(3毫升）及 水(0.3毫升）内攪拌，並且添加碳酸氫鈉（251毫克），且於添 加至醛溶液前，攪拌60分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（301 毫克）前，形成之混合物攪拌20分鐘。反應混合物攪拌16小 時。添加DCM，且混合物以水清洗，且於真空濃縮。殘質 藉由逆相製備之HPLC - Gemini管柱，0.1% TFA含水/乙腈 洗提液純化’且於矽石上使用5% MeOH/ DCM/ 1% NH3aq. 再純化提供標題化合物（122毫克）。 MS [M+H]+ = 604.3 (計算=604.3499) (MultiMode+) lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 -6.62(m，lH)，6.43 - 6.40 (m,lH),4.52&4.49(s，2H),4.18-4.06A3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.64^3.63 (2 x s, 3H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.79 -2.63 (m, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.17^.2.17 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.24 (m, 5H), 1.18 -1.04 (m, 1H) 實施例35 N-環己基-3-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-8- 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽 177 201002696
Ο 步驟i) Ν-環己基-Ν-(2,2-二曱氧基乙基）-3-(3-(1,2-二曱基 -1H-咪唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
於MeOH(3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙 基）-3-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）苯乙氧基）丙 醯胺[實施例34步驟i]](360毫克）、碳酸鉀（2〇3毫克）、 Pd(Ph3P)4(42.5 毫克）及 4-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑（！ 93 毫克） 被載荷至一微波玻璃瓶内，以氮氣沖刷，並密封。反應混 合物於120°C之Discover微波爐内加熱20分鐘。冷卻後，混 合物被過濾，且濾液以DCM清洗。揮發性物質被移除，且 殘質於矽石上使用50% -100% EtOAc/異己烷及其後以5% MeOH/ DCM純化提供副標題化合物（250毫克）。 MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+) 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.61 及7.59 (2 x s，1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.10 . 7 〇3 (m> 2H)，4.62及4.37(2xt，J = 5.1Hz，lH)，4.26-4.17&3 62 _ 178 201002696 3.52 ( 2 x m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37及3.29( 2 x d，J =4.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.22 (m, 4H), 1.15 - 1.01 (m，1H); ~2:1之旋轉異構物混合物被觀 察到。 步驟ii) N-環己基-3-(3-(1,2-二曱基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧 基）-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氳-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對於DCM(3毫升）内之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙 基)-3-(3-(1,2-二曱基-1H-咪唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施 例35步驟i]](250毫克），添加對-甲苯磺酸單水合物（312毫 克），且攪拌1小時形成醛。8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮氫氯酸鹽（134毫克）及碳酸氫鈉（193 毫克)於NMP(3毫升）中攪拌，且於添加至醛溶液前，水(0.3 毫升)被攪拌60分鐘。於添加三乙醯氧基硼氫化鈉（232毫克) 前，溶液攪拌20分鐘。反應混合物攪拌16小時。添加DCM， 且混合物以水清洗，並且濃縮。殘質藉由逆相製備之 HPLC-Sunfire管柱，0.1%TFAaq/乙腈洗提液純化提供標 179 201002696 題化合物（164毫克）。 MS [M+H]+ = 604.3 (計算=604.3499) (MultiMode+) lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 -7.31 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 5H), 3.54 -3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.94 -2.84 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.50 - 1.26 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 1H)。 實施例36 N-環己基-N-(2-〇(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4] °惡°秦-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1 Η-。比 唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
步驟1) 1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
副標題化合物(732毫克)係自卜;臭_2_甲氧基乙烧使用與 實施例20步驟i)所述者相似之方法製備。 180 201002696 MS [M+H]+ = 253 (MultiMode+) 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ Ί.19 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.32 (d, J = 4.0 Hz, 12H) 步驟ii)第三丁基3-(3-(1-(2-曱氧基乙基)-lH-吼唑-4-基）苯 乙氧基）丙酸酯
副標題化合物（834毫克）係自第三丁基3-(3-溴苯乙氧基) 丙酸酯[製備3，步驟i]]及1-(2-曱氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1Η-吡唑使用與實施例18，步驟i) 所述者相似之方法製備。 MS M+H-C4H8]+ = 319 (MultiMode+) NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H) 步驟iii) 3-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-lH-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙 酸
181 201002696 副標題化合物（1.34克）係自第三丁基3-(3-(1-(2-曱氧基 乙基)-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例36步驟ii]]使 用與實施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 319 (MultiMode+) *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 步驟iv) N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙基)-3-(3-(1-(2-甲氧基 乙基)-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺
副標題化合物（267毫克）係自3-(3-(1-(2-曱氧基乙 基）-1Η-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸[實施例36步驟ii]]及 N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺使用與實施例18，步驟iii)所述 者相似之方法製備。 MS [M+H-MeOH]+ = 456 (MultiMode+) NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s，1H)，7.81 及7.80 (2 x s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23^.7.22 (2 x t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52及4.36 (2 x t，J = 5.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H)， 4.04 - 3.95及3.69 - 3.60 (2 x m，1H), 3.77 - 3.63 (m, 6H)，
3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.34及3.25 (2 x d，J 182 201002696 =5.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.93 -0.99 (m, 10H); ~1:1之旋轉異構物混合物被觀察到。 步驟v) N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基）-3-(3-(1-(2-曱氧基乙 基)-111-°比唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物(60毫克）係自N-環己基-N-(2,2-二曱氧基乙 基）-3-(3-(1-(2-甲氧基乙基。坐-4-基）苯乙氧基）丙酿 胺[實施例36步驟iii]]使用與實施例20，步驟v)所述者相似 之方法製備。 MS [M+H]+ = 634.3 (計算=634.3604) (MultiMode+) *H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 7H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 -2.82 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 5H), 1.48 - 1.22 (m, 4H), 1.19 - 1.04 (m, 1H) 實施例37 N-環己基-3-(3-(1,5-二甲基-1H- °比唾_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2H-笨并[b][i，4]»惡唤-8_ 183 201002696 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
〇 步驟i)第三丁基3-(3-(1,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基) 丙酸醋
副標題化合物（804毫克）係自第三丁基3-(3-溴苯乙氧基) 丙酸酯[製備3，步驟i]]及1 1,5-二曱基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1Η-吡唑使用與實施例18，步驟i)所 述者相似之方法製備。 MS [M+H-C4H8J+ = 289 (MultiMode+) NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (q, 4H), 2.91 (t，2H), 2.49 (t，2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。 步驟ii) 3-(3-(1,5-二曱基-1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸
副標題化合物（960毫克）係自第三丁基3-(3-(1,5-二曱基 -1H-吡唑-4-基）苯乙氧基）丙酸酯[實施例37步驟i]]使用與實 施例4，步驟iv)所述者相似之方法製備。 MS [M+H]+ = 289 (MultiMode+) 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 184 201002696 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.46 (s, 3H) 步驟叫N-環己基-N-(2,2_二甲氧基乙基)邻_(1,5_二甲基 -1H—°比唾~4-基）苯乙氧基）丙醯胺
對於DMF(4毫升）内之3_(3_(1，5_二甲基_1H〇比唑·4·基) 苯乙氧基）丙酸[實施例3了步驟ii]](0.3克）及DIpEA(〇.545毫 升）之溶液添加HATU(0.475克），且混合物於周圍溫度攪 拌10分鐘。對此溶液，添加Ν_(2,2_二曱氧基乙基）環己胺 (0.214克），且反應混合物於周圍溫度攪拌2 5小時。反應混 合物倒至水上，且以乙酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）萃取。有機物以 水且其後以鹽水充份清洗’且於無水硫酸鈉乾燥，過濾， 及蒸發。粗製產物藉由閃式矽石色譜分析術，於異己烧内 之20-70%乙酸乙酯洗提梯度，純化提供標題化合物（〇185 克），呈油狀物。 MS [M+H-MeOH]+ = 426 (MultiMode+) ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (dt, 2H), 3.70 (dt, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.37 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.19 (m, 5H), 1.14 - 1.02 (m，1H)。 185 201002696 步驟iv) N-環己基-3-(3-(1,5-二曱基_1H、吡唑_4_基）苯乙氧 基)-N-(2-(2-(5-經基-3-氧-3,4-二氫-2>1-笨并[1)][1，4]„惡嗪_8_ 基）乙基胺基）乙基）丙醯胺三氟乙酸鹽
對-曱苯續酸單水合物（0.308克）以一份式添加至於 25 C之DCM(10宅升）内之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙 基)-3-(3-( 1,5-一曱基-1H-。比唑-4-基）苯乙氧基）丙醯胺[實施 例37步驟iii]](〇.l85克）。形成之混合物於25〇c搜拌3〇分 鐘。對此混合物，添加飽和碳酸氫鈉溶液(3毫升），且混合 物劇烈擾拌3.5小時’並且通過一相分離匣以移除水。濾液 蒸發至乾燥。殘質溶於NMP(2毫升），且添加至事先攪拌2〇 分鐘之於NMP(5毫升）内之8-(2-胺基乙基)_5_經基-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮氫氣酸鹽（0.119克）、碳酸氫鈉（0.041 克）及水（0.5毫升）之以冰冷卻之預先製備溶液。對此混合 物，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.129克），且形成之混合物 維持於室溫，且於25〇C攪拌17小時。反應混合物侩至飽和 碳酸氫鈉溶液（200毫升），且萃取至乙酸乙酯内。於乾燥 (NaJO4)前’有機相以水充份清洗，過濾，及濃縮。粗製 產物藉由製備之HPLC於Phenomenex Gemini管柱使用於曱 醇内之65-30%梯度之含水0.1%三氟乙酸作為洗提液純化提 供標題化合物(38毫克）。 MS [M+H]+ = 604 (計算=604) (MultiMode+) 186 201002696 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.50 (s，1H), 7.28 (t, j = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.11 (d> j =7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J =： 5 6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.78 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H), 1.18 - 1.06 (m, 1H) 生物分析 腎上腺素β2媒介之cAMP之製造 細胞之製備 H292細胞係於225cm2燒瓶培養器，於37°C，5%C〇2， 於含有10% (v/v)之FBS(胎牛血清）及2 mM L-麵酸胺之 RPMI基質中生長。 實驗方法 附著H292細胞係藉由以Accutase™細胞脫附溶液處理 15分鐘處理而自組織培養燒瓶移除。燒瓶於37°C，5% C02 之濕化培養器内培養15分鐘。脫附之細胞以1 χ l〇6個細胞/ 毫升再次懸浮於RPMI基質（含有10% (v/v) FBS及2 mM之L-麵醯胺）。lOOpL内之10000個細胞被添加至以組織培養處理 之96孔板之每一孔’且細胞係於37°C，5% C02之濕化培養 器内培養隔伏。培養基被移除’細胞以1〇〇 pL之分析緩衝 液清洗兩次’且以50 gL之分析緩衝液（含有l〇mM HEPES pH7.4及5 Mm葡萄糖之HBSS溶液)替換。細胞於室溫靜置20 187 201002696 分鐘，其後，添加25 μί之咯利普蘭（1·2 mM，於含有2 4% (v/v)之二曱基亞砜之分析緩衝液内組成）。細胞以咯利普蘭 培養10分鐘，其後，添加測試化合物，且細胞於室溫培養 60分鐘。分析物内之最終咯移普蘭濃度係3〇〇 μΜ，且最終 載劑派度係1 · 6 % (v/v)之一甲基亞硬。反應係藉由移除上澄 液，以100 pL分析緩衝液清洗一次，及以5〇 溶胞緩衝 液替換而停止。細胞單層物於-80°C冷凍30分鐘（或隔夜）。 AlphaScreen™ cAMP檢測 細胞溶解物内之cAMP(環狀腺核苷單磷酸鹽）之濃度 係使用AlphaScreen™方法測定。冷凍細胞板於板式搖動器 上溶化20分鐘，然後，1〇 pL之細胞溶解物被轉移至96-孔 之白板。40 μί之以經生物素化之cAMp預先培養之混合式 AlphaScreen™檢測珠添加至每一孔，且此板於黑暗中於室 溫培養10小時。AlphaScreen™信號係使用EnVision分光光 度計（Perkin-Elmer Inc.)以製造商推薦之設定而測量。camp 濃度係參考以相同實驗使用標準cAMP濃度測定之校正曲 線而測定。催動劑之濃度反應曲線被建構，且數據被擬合 於四參數邏輯斯蒂方程式以測定PEC5G及内在活性。於每一 實驗’内在活性係以相較於對於福莫特羅所測定之最大活 性之分率而表示。本發明化合物之結果係於第1表中發現。 選擇性分析 腎上腺素alD 膜之製備 膜係自表現重組人類alD受體之人類胚胎腎臟 188 201002696 293(ΗΕΚ293)細胞製備。此等係於分析緩衝液（50mM HEPES, ImM EDTA, pH 7.4)中稀釋而提供產生最大及最大 特定結合間之透明窗之最終膜濃度。 實驗方法 分析係於U-底之96孔之聚丙烯板内實施。10 μί [3Hl· 哌唑嗪(0.3nM最終濃度）及1〇μί測試化合物（1〇χ最終濃度） 添加至每一測試孔。對於每一分析板，8個複製係於1〇 μ!> 之載劑（於分析缓衝液内之10% (v/v)DMSO;定義最大結合） 或ΙΟμί之ΒΜΥ7378(10 μΜ最終濃度；定義非特定結合 (NSB))存在中對[3Η]-哌唑嗪之結合獲得。然後，添加膜以 達成ΙΟΟμί之最終體積。此等板於室溫培養2小時，然後， 使用96孔板Tomtec細胞收集器過濾至以ΡΕΓ塗覆之GF/B過 濾板（其係於分析緩衝液内預浸潰1小時）。以250μί清洗缓 衝液(50mM HEPES，ImM EDTA，pH 7.4)之五次清洗係於 4°C實施以移除未結合之放射性。此等板被乾燥，然後，使 用Packard板式密封機自底部密封，且MicroScint-Ο (50μΙ·〇 添加至一孔。此等板被密封(TopSeal A)，且過攄器結合之 放射性係以閃爍計數器（TopCount，Packard BioScience)使 用3-分鐘計數規程測量。 總特定結合(BG)係藉由自平均最大結合扣除平均NSB 而決定。NSB值亦自所有其它孔之值扣除。此等數據係以 B〇之百分率表示。化合物濃度-功效之曲線(抑制[3h]-哌唑 嗪之結合）係使用典型上係於O.lnM至10μΜ範圍之一系列 稀釋液決定。數據被擬合至四參數邏輯斯諦方程式而決定 189 201002696 化合物之功效’其係以pIC50 (誘發50%之[3H]-哌唑嗪結合 之抑制之負對數莫耳濃度）表示。結果係顯示於下之第1表。 腎上腺素βΐ 膜之製備 含有重組人類腎上腺素/9 1受體之膜係自Euroscreen獲 得。此等係於分析緩衝液（5〇mM HEPES，ImM EDTA, 120mM NaCl，0.1%明膠，ρΗ 7·4)中稀釋而提供產生最大及 最大特定結合間之透明窗之最終膜濃度。 實驗方法 分析係於U-底之96孔之聚丙烯板内實施。1〇 gL [1251]-碘氰基吲朵洛爾（0·036ηΜ最終濃度）及1〇μί測試化合物 (10χ最終濃度）添加至每一測試孔。對於每一分析板，8個複 製係於10 μί之載劑（於分析緩衝液内之丨〇% (v/v)Dms〇 ;定 義最大結合）或1〇μί之普萘洛爾（1〇 μΜ最終濃度；定義非 特定結合(NSB))存在中對[iq]-碘氰基吲朵洛爾之結合獲 得。然後，添加膜以達成lOC^L之最終體積。此等板於室溫 培養2小時，然後，使用96孔板Tomtec細胞收集器過濾至以 PEI塗覆之GF/B過濾板（其係於分析緩衝液内預浸潰1小 時）。以 250μ[清洗緩衝液（50mM HEPES，ImM EDTA, 120mM NaCl, pH 7.4)之五次清洗係於4°(：實施以移除未結 合之放射性。此等板被乾燥，然後，使用Packard板式密封 機自底部密封，且MicroScint-O(50pL)添加至一孔。此等板 被密封(TopSeal A) ’且過濾器結合之放射性係以閃爍計數 器（TopCount, Packard BioScience)使用3-分鐘計數規程測 190 201002696
總特定結合(bg)係藉由自平均最大結合扣除平均Nsb 而決定。NSB值亦自所有其它孔之值扣除。此等數據係以 B〇之百分率表示。化合物濃度_功效之曲線(抑制[i2Sl]_碘氰 基吲朵洛爾之結合）係使用典型上係於〇111?4至1〇111^範圍 之一糸列稀釋液決定。數據被擬合至四參數邏輯斯諦方程 式而決定化合物之功效，其係以pIC5〇(誘發5〇%之卜25"-诚 氰基吲朵洛爾之抑制之負對數莫耳濃度）表示。結果係顯示 於下之第1表。 多巴胺D2 膜之製備 含有重組人類多巴胺亞型D2受體之膜係自Perkin Elmer獲得。此等係於分析緩衝液（5〇mM HEPES, lmM EDTA, 120mM NaCl, 0.1%明膠，pH 7.4)中稀釋而提供產 生最大及最大特定結合間之透明窗之最終膜濃度。 貫驗方法 分析係於U-底之96孔之聚丙烯板内實施。30 pL [3H]-[3H]-螺哌隆(〇· 16nM最終濃度）及30μΙ^測試化合物（1 Ox最終 濃度）添加至每一測試孔。對於每一分析板，8個複製係於 30 μί之載劑（於分析緩衝液内之1〇% (v/v)DMSO;定義最大 結合）或30μί之鹵哌啶醇（1〇 μΜ最終濃度；定義非特定結合 (NSB))存在中對[3Η]-螺哌隆之結合獲得。然後，添加膜以 達成300μί之最終體積。此等板於室溫培養2小時，然後， 使用96孔板Tomtec細胞收集器過濾至以ΡΕΓ塗覆之GF/B過 191 201002696 濾板（其係於分析緩衝液内預浸潰1小時）。以2 5 Ο μ L清洗緩 衝液（50mM HEPES，ImM EDTA，120mM NaCl，pH 7·4)之 五次清洗係於4°C實施以移除未結合之放射性。此等板被乾 燥，然後，使用Packard板式密封機自底部密封，且
MicroScint-O(50pL)添加至一孔。此等板被密封（TopSeal A)，且過濾器結合之放射性係以閃爍計數器（T〇pC〇unt， Packard BioScience)使用3-分鐘計數規程測量。 總特定結合(bg)係藉由自平均最大結合扣除平均nsb 而決定。NSB值亦自所有其它孔之值扣除。此箅金 t敬據係以 B〇之百分率表示。化合物濃度_功效之曲線(抑制3 L 螺派 隆之結合）係使用典型上係於O.lnM至1〇μΜ範圍之—系， 稀釋液決定。數據被擬合至四參數邏輯斯諦方程式而夫… 化合物之功效，其係以pIC50(誘發50%之[3H]~螺呢降之和 制之負對數莫耳濃度）表示。 示於下 對代表性選擇之實施例化合物獲得之結果係_ 之第1表。 第1表
192 201002696 08 7.8 0.92 5.4 <5.0 5.5 09 8.1 0.92 6.0 <5.0 <5.0 10 8.0 0.88 6.5 5.2 6.0 11 8.0 0.85 6.2 5.1 5.4 12 7.7 0.91 5.8 <5.0 5.4 13 8.0 0.85 6.2 5.2 5.5 14 8.1 0.95 6.0 <5.0 5.6 15 7.9 0.83 <5.0 <5.0 <5.0 16 7.9 1.00 6.3 5.2 5.7 17 8.1 0.94 6.3 5.3 5.6 18 8.0 0.97 6.0 <5.1 5.3 19 8.2 0.95 6.0 5.4 5.6 20 8.0 1.00 6.3 <5.0 5.1 21 7.9 1.00 6.1 5.2 5.5 22 8.1 0.90 6.1 5.3 5.6 23 8.2 0.98 6.1 <5.0 5.3 24 8.1 0.95 5.9 5.3 5.5 25 7.9 0.90 6.5 <5.0 5.4 26 7.9 0.88 6.3 <5.0 5.6 27 7.8 0.91 6.0 <5.0 <5.3 28 8.2 0.90 6.1 <5.0 <5.3 29 7.3 0.90 5.8 <5.1 5.7 30 7.9 0.93 6.0 5.4 5.6 31 8.5 0.93 6.4 5.3 5.4 32 8.1 1.00 6.2 5.3 6.2 33 7.9 0.93 5.7 <5.0 5.5 34 8.2 0.90 5.9 <5.1 5.9 35 7.9 1.03 5.7 <5.0 5.5 193 201002696 36 7.7 1.05 5.6 <5.0 <5.1 37 8.2 0.85 6.0 <5.0 5.8 重組人類酶内之CΥΡ 3A4之抑制 共同表現Ρ450同功酶、CYp 3Α4及其相對應還原酶之 大腸桿菌膜係自CYPEX，Dundee, UK購得。培養係於含有 DMS〇(1%)、米達諾(2.5 mM)、NADPH(1 mM)、表現3A4 膜之大腸桿菌（5 pm〇i/毫升），及測試抑制劑酮康唑之〇 ;1 μ 磷酸鹽緩衝液(ρΗ74，於37〇c)中實行。分析係於微量滴定 板内之Tecan Genesis機械臂樣品處理器上實施。分析係藉 由添加NADPH(混合及板預先培養之試劑）起始。然後，板 於37°C培養1〇分鐘。反應藉由添MMe〇H(1:1)而終結。樣 品以離心處理，轉移至一乾淨板，且藉由Quattr〇 譜儀上之LC MS/MS分析。產物（ι’_羥基米達諾）之形成被監 測。測試化合物使用濃度係5〇、15、5、丨5、〇5及〇 15mM。 於DMSO内之5 mM測試抑制劑原料被用以達成此等濃度。 酮康唾作為起始抑制劑，且以〇1_〇 〇〇〇3 mM培養。反應速 率對每一反應藉由測量MS/MS面積單位而計算。數據分析 係藉由使用擬希爾（Hill)圖及使用自動化計算表使數據線 性化而實施。IC50係與標準抑剛劑_康唾之ic5〇 —起估 算’若IC50值於〇·〇〇15 mM至0.004 mM之範圍内係被視為 可應用。 起始分析 頓金哈德萊（Dunkin-Hartley)天竺鼠（運送時係2〇〇克及 300克之間）係藉由指定之畜養機構提供。天竺鼠係藉由頸 椎脫白法殺死’且氣管被移除。黏連性締結組織被移除， 194 201002696 且每一氣官切成四個環狀物。然後，組織環狀物被附接至 等張傳感态。組織被清洗，且丨g之力供應至每一環狀物。 於所有貫驗，成對曲線設計被使用。初打劑量之丨μΜ醋甲 膽鹼被施用至此等組織。然後，此等組織被清洗（三次，清 洗之間係一分鐘），lg之靜態張力被再次施加，且組織被 靜置1小時以達平衡。然後，組織以i μΜ醋曱膽鹼收縮，且 一旦獲得穩定反應時，對於異丙腎上腺素之累積濃度反應 曲線（10 Μ - 10 5 Μ)被建構。然後，組織被清洗(三次，清 洗之間係一分鐘）且靜置1小時。於靜置期結束，組織係以i μΜ醋甲膽鹼收縮，且添加p[A]5〇漢度之測試化合物。一旦 組織達最大鬆弛時，添加30 X P[A]5Q濃度之測試化合物。一 旦組織反應達停滯狀態時，3 〇 μΜ之索他洛爾添加至此浴確 認鬆弛係β2媒介。 數據係使用用於windows之ADInstruments chart5軟體 收集，其係測里於母一催動劑濃度產生之最大張力。 對於異丙腎上腺素累積濃度曲線之每一濃度，反應係 以醋甲膽鹼誘發之收縮之鬆弛％計算。曲線係以1〇gi〇[催動 劑](M)對醋甲膽驗誘發之收縮之抑制百分率而繪製。然 後，此等數據係擬合至非線性回歸曲線擬合。對於每一實 驗，E/[A]曲線數據係使用下列型式之4_參數邏輯斯諦函數 擬合： β [β-α){Α] Ε及[Α]個別係催動劑之藥理效用（鬆弛％)及濃度；α、β、[α]5〇 195 201002696 及m個別係漸近線、基線、位置及斜率參數。每一異丙腎上 腺素曲線之ρ[Α]5〇及IA係自此擬合決定，以決定組織用於產 生測試化合物之起始時間是否可行。 對於測试化合物之每一p[A]5〇濃度，反應係以醋曱膦驗 誘發之收縮之鬆弛％計算。結果係以鬆弛％對時間作圖，且 達成90%鬆弛值所花之時間被計算及記錄作為，起始時間，。 添加30 X ?[六]5〇濃度能決定個別組織内之最大化合物 效用。因此，於p[A]5〇漢度之最大化合物效用之％被計算及 記錄。 由天竺敗β2起始時間分析之數據顯示起始時間係與催 動劑之功效有關，因此，較高之功效導致較短之起始時間。 此觀祭被認為係由於具高功效之化合物係以極低濃度服 藥，因此，對於經由氣管組織運送此等化合物係具低濃度 梯度。天三乳氣管組織之Log(天竺鼠起始時間）與pEC5〇間 之約線性關係依據下列方程式發現：
Log(起始時間）二 〇.38pEC50 -1.89 因為許多化合物於人類及天竺氣之02功效展現重大差 異，預期此功效差異會導致物種間之起始時間差異。因此， 當自觀察之天竺鼠起始時間預測人類起始時間時，考量此 者係重要的。此係藉由使用下列方程式達成，其已發現若 功效及起始數據於天竺鼠及人類組織皆可獲得時，對於一 小族群之化合物產生良好之人類起始時間預測。
Log(人類起始時間）=Log(天竺鼠起始時間）+ 〇.38(人類β2 pEC50 - GPT pEC50) 196 201002696 經麻醉之天竺鼠之肺部功能評估 公的頓金哈德萊天竺鼠（300-600克)被稱重且以載劑或 於適當載劑内之化合物依據實驗計劃於可回復之氣體麻醉 (於氧氣中之5%氟烧)下經由氣管内路徑服藥。服藥後，動 物被投用補充氧且監測至完全回覆為止。典型上，0.5毫 升/公斤之藥劑體積被用於氣管内之路徑。於藥劑反應研 究’為產生ED—產生組織胺之支氣管收縮作用之8〇%抑制 之化合物劑量），於投用組織胺前兩小時’動物被服用化合 物或載劑。對於持續期之研究，化合*ED8()劑量或載劑可 於組織胺挑戰前2小時至72小時投用。 測試化合物組係不同劑量之相同化合物或單一劑量之 數種不同化合物。 於首次支氣官收縮劑投藥前，天竺鼠以戊巴比妥（i毫 升/公斤之60宅克/毫升之溶液，經腹腔内）麻醉約3〇分鐘。 氣官被插官（Portex靜脈内插管，2〇〇/3〇〇/〇7〇(撥色）或 200/300/060(黃色）），且動物使用固定體積之呼吸泵 (Harvard Rodent呼吸器683型）以6〇次呼吸/分鐘及5毫升/公 斤之潮氣體積換氣。頸靜脈被插管（p〇rtex靜脈導管 200/300/G1G(、綠&))，其制於投脑織贱維持麻醉(如需 要之0.1毫升之戊巴比妥溶液，6〇毫克/毫升）。 然後，動物被轉移至Flexivent系統(SCIREQ，Montreal, Canada)，以便測1氣道阻力。動物係以6〇次呼吸/分鐘以5 毫升/公斤之潮氣體積換氣(準正弦換氣模式）。2_3 cmH2〇之 呼氣末正壓被施用。呼吸阻力係使用Flexi代价“快照，，設備（i 197 201002696 秒持續時間，1 Hz頻率）測量。一旦穩定之基線阻力值被獲 得時，動物係以上升劑量（組織胺；0.5、1、2、3及5pg/kg, i. v)以約4 -分鐘之間隔經由頸靜脈導管而給予組織胺二氫 氣酸鹽。於每一次組織胺投藥後，峰值阻力值被記錄。 阻力之三基線值之平均值係於每一組織胺投藥前立即 計算。對於每一組織胺劑量，氣道阻力（cmH20.s/毫升）之自 基線之最大變百分率被計算： %改變= 最大;"^.只基竦 xlOO 基冰 j 於每一組織胺劑量之阻力最大改變百分率係對治療組 平均。 化合物產生之支氣管保護百分率係於每一組織胺劑量 以如下般計算： % -% % ¢1¾ Rwi 其中，％改變Rveh係以載劑治療組之氣道阻力之最大改變 百分率之平均值。 對於劑量反應之研究，產生80%支氣管保護之化合物 濃度出〇80值)被計算。ED80值係以服藥（一般係5 pg/kg之組 織胺劑量）後2小時產生8 0 %支氣管保護之化合物劑量。此數 值係藉由以4-參數邏輯斯蒂曲線擬合此數據（Meansys, AstraZeneca proprietary programme)然後使用此曲線參數以 如下般計算ED80而計算： 198 201002696 ED = K - ~~
V y max y J 其中，K係產生50%支氣管保護之濃度，ymax及ymin係S型曲 線之最大及最小值，且η係希爾斜率。此4參數係自測量數 數藉由Meansys計算。ED係用以產生y%支氣管保護所需之 劑量。計算ED80，y係設為80%。 所有持續期研究係使用ED80劑量進行，因此，等效劑 量之化合物被投用。化合物係於組織胺挑戰前之不同時間 點投用。於完成肺部功能測量後，天竺鼠係以約1.0毫升之 戊巴比妥鈉（Euthatal)經靜脈内安樂死。 大鼠内之藥學動力學 測試化合物之藥劑溶液係使用適合之藥劑載劑製備。 藥劑溶液内之化合物的濃度係藉由使等分樣品稀釋至 SOpg.mr1之標稱濃度及相對於在此濃度之標準溶液及QC 標準物之複製注射物作校正而分析。化合物係對三隻 250-350g大鼠組以滴液由靜脈投用至尾靜脈内（約1毫升、公 斤_1)。對於口服藥劑，個別之2或3隻動物組係藉由經口餵 食而用藥（3毫升·公斤’。遞送之藥劑係藉由重量損失評 估。食物於用藥前一般係未自動物取出，即使此作用於需 要時被研究。 血液樣品（0.25毫升）係自尾靜脈取至1毫升之注射器 内，轉移至EDTA管，且於-20°C貯存前，血漿於樣品收集 後儘速藉由離心作用（13000rpm進行5分鐘）而製備。典型之 取樣時間係2、4、8、15、30、60、120、180、240、300(分 199 201002696 鐘）’或至最終ti/2被正確描述為止。 血漿内分析物之濃度係藉由量化質譜術決定。標準物 及品管原料溶液係以於甲醇之1毫克/毫升之濃度製備。藉 由一系列稀釋而製造之一範圍之標準物及QC原料被添加 以控制大鼠之血漿(50μ1)。濃度範圍涵蓋存在於大鼠樣品内 之分析物含量範圍。標準物、QC，及樣品係使用50μΐ之有 機溶劑及含有被選擇以極接近分析物之内部標準物之 ΙΟΟμΙ有機溶劑進行液體萃取。然後，樣品係藉由重複倒置 而混合，於-20°C貯存至少1小時，且於離心機内以3500 rpm 進行離心作用20分鐘。每一樣品之等分樣品（120 μΐ)被轉移 而使用LC-MSMS作分析。涵蓋於測試樣品發現之濃度範圍 之標準物及品管樣品係於標稱濃度之25%内。 藥學動力學數據分析係使用WinNonlin達成。標準之無 房室模型分析被用以評估諸如Tmax、Cmax、Lambda-Z、 tl/2_Lambda_z、AUCal卜 AUCINF(觀察）、Cl(觀察）、Vss(觀 察)之參數。 血漿蛋白質結合之測量 血漿蛋白質結合程度係經由化合物於人類/動物血漿 及水性緩衝液間於3 7 °C之平衡透析及藉由Η PL C - M S /M S決 定化合物於血漿及緩衝液内之濃度而決定。 方法 透析池（截留分子量5000)係藉由以水沖洗及其後浸潰 於透析緩衝液内最少1小時而製備。透析緩衝液係等張性緩 衝鹽水pH 7.4。於二甲基亞碟内之化合物原料溶液係以 200 201002696 0.5mM濃度而製備。 化合物之原料DMSO溶液係以每毫升血漿為1〇 # DMSO之比例添加至血漿。此產生於血漿溶液内之工％ DMS◦，且每一化合物係5//Μ濃度。然後，透析池被製備， 且此池之一半以750 // 1之透析緩衝液填充，且此池之另_ 半以750/zl之化合物之血漿溶液填充。一旦製備，此池被 密封且置於37 C之培養箱。然後’此等池被旋轉最少4小時 以達平衡。 平衡後’ 500 // 1之緩衝液樣品被移除，且與ι〇〇βΐ之 血漿（於6-倍稀釋之血漿内之樣品）一起添加至HPLC玻璃瓶 内，且100//1之血漿樣品被移除，且與500//1之透析缓衝液 (於6-倍稀釋之血漿内之樣品）一起添加至HPLC玻璃瓶。 然後，樣品使用HPLC-MS/MS分析。四點校正曲線藉 由以6-倍稀釋血漿，以0.013" Μ、0.05# M、0.25//Μ及 1.25 之濃度，其係以此順序注射，其後以緩衝液樣品及其 後以血漿樣品，稀釋原料溶液而獲得。 計算 樣品内之化合物濃度係使用MassLynx 4.1版之軟體（由 Waters/Micromass製造）決定，其係自動計算一校正曲線及 内插此等分析物内之化合物濃度。血漿蛋白質結合係使用 下列方程式自測量濃度以血漿内結合之化合物百分率（'结 合％)而決定： f % 結旮=100-100 1.05(6*血策濃度—1.2*缓衝液濃茂i____ 201 0 201002696
合成路徑A及B
HO R"
tBuO
Michael 加成
BO
0
OB R
Suzuki 哆控 A T R1
i.SdJd係合. 故ΐτ保该 "故各保谇
202 201002696
合成之路徑C(R係Cw烷基）
tBuO
i.Sonogashira 係合 TMS.乙炔 4备保该 R3 tBj〇
R3 tBuO
tBuCT tBuO"
皎ΐτ保该 F3 0 R HO 人·- N-n oa ri
HO BO. -Β〇« ho cr
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I N N R 0 . R3 OB R1 -γ^-Ο boc 0 HN ' "
HO R1 HN HO'
HO
HN R1 R3 NH OB Rt N.
N-R HNi故各保详 ii.遨原按化 203 201002696
合成之路徑D
Pd(PPhG)4 CN
【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 204

Claims (1)

  1. 201002696 七、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物，
    其中： W係以0、1或2個CH3基取代之CH2 ; R1係環戊基、環己基、環庚基，或CHCCHgXCu烷基）； R2係5成員之含氮雜芳基，其選擇性具有一環氧原子；且 R2係選擇性地以Ci_6烷基（本身係選擇性地以Cu烷氧基 或C3_6環烷基取代）取代； R3係氫、鹵素、Cb4烷基、CF3、Cw烷氧基、OCF3，或 氰基； 或其藥學可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化學式（I)之化合物，其中，R1 係環己基。 3. 如申請專利範圍第1項之化學式（I)之化合物，其中，R1 係CH(CH3)CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2)3CH3。 4. 如申請專利範圍第1、2或3項之化學式（I)之化合物，其 中，W係未經取代之CH2。 5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項之化學式(I)之化合物， 205 201002696 其中，R3係氫。 6. 如申請專利範圍第1、2、3、4，或5項之化學式(I)之化合 物，其中，R2係於一環氮上載荷一 (^_6烷基基(諸如，甲 基或乙基）之C-連接之味α坐基、α比嗤基、1,2,3-三°坐基、 1,2,4-三吐基，或四哇基。 7. —種Ν-環己基-Ν-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2Η-苯并 [b][l,4]噁嗪-8-基）乙基胺基）乙基)-3-(3-(1-曱基-1Η-。比唑 -4-基）苯乙氧基）丙醯胺化合物或其藥學可接受之鹽。 8. —種藥學組成物，包含與一藥學可接受之佐劑、稀釋劑 或載劑結合之如申請專利範圍第1項之化學式⑴之化合 物或其藥學可接受之鹽。 9. 一種如申請專利範圍第1項之化學式（I)之化合物或其藥 學可接受之鹽，其係用於治療。 10. —種如申請專利範圍第1項之化學式（I)之化合物或其藥 學可接受鹽之用途，其係用於製造一用於治療其中β2腎 上腺素受體活性之調節係有益之人類疾病或病症之藥 物。 11. 一種如申請專利範圍第1項之化學式⑴之化合物或其藥 學可接受鹽之用途，其係用於製造一用於治療成人呼吸 窘迫症(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性 阻塞性肺疾病（COPD)、氣喘，或鼻炎之藥物。 12. —種治療或降低其中β2腎上腺素受體活性之調節係有益 之疾病或病症之危險性之方法，包含對其需要之患者投 用一治療有效量之如申請專利範圍第1項之化學式⑴之 206 201002696 化合物或其藥學可接受之鹽。 13. —種治療或降低發炎疾病或病症之危險性之方法，包含 對其需要之患者投用一治療有效量之如申請專利範圍第 1項之化學式（I)之化合物或其藥學可接受之鹽。 14. 如申請專利範圍第7或8項之方法，其中，該疾病或病症 係成人呼吸窘迫症(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管 擴張、慢性阻塞性肺疾病（COPD)、氣喘，或鼻炎。 15. —種混合物，包含一化學式（I)之化合物及一或多數之選 自包含下述列示之藥劑： 非類固醇醣皮質素受體(GR-受體）同效劑： 類固醇； PDE4抑制劑； 膽鹼受體拮抗劑； 趨化素受體功能之調節劑；或 激酶功能之抑制劑。 207 201002696 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 羲 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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