KR20090094149A - 아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도 - Google Patents

아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도

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KR20090094149A
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알렉산더 험프리즈
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
(식 중, k, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 명세서에 정의된 바와 같음).

Description

아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도 {AMINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN BETA-2-ADRENORECEPTOR MEDIATED DISEASES}
본 발명은 아민 유도체, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도 (예를 들어, β2 아드레날린 수용체 매개된 질환 상태에서의 그의 용도)에 관한 것이다.
아드레날린 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 군으로서, 2가지 주요 하위 부류인 α 및 β로 분류된다. 이들 하위 부류는 하위 유형들로 세분되며, β 하위 부류는 적어도 3 가지 구성원 β1, β2 및 β3을 갖는다. β2 아드레날린 수용체 (이하, β2 수용체라 지칭함)는 평활근 세포에서 주로 발현된다.
기도 평활근에 대한 β2 수용체의 작동(agonism)은 이완을 일으키고 이로 인해 기관지확장을 유발한다. 이러한 메카니즘을 통해서, β2 효능제는 천연 히스타민 및 아세틸콜린뿐만 아니라 실험 물질인 메타콜린 및 카르바콜과 같은 모든 기관지수축 물질에 대하여 기능적 길항제로서 작용한다. β2 효능제는 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 기도 질환의 치료에 널리 사용되고 있으며, 이는 문헌에서 광범위하게 검토되어 있고 이러한 질환 치료를 위한 국가 정책에 포함되어 있다 (British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD).
β2 효능제는 단기-작용성 또는 장기-작용성으로 분류된다. 살부타몰과 같은 단기-작용성 β2 효능제 (SABA)의 작용 지속시간은 2 내지 4시간이다. 이것들은 급성 기관지수축 기간 동안의 구급 투약용으로는 적합하지만, 이들 약물의 유리한 효과가 밤 동안에 사라지기 때문에 지속적 투약용으로는 적합하지 않다. 장기-작용성 β2 효능제 (LABA)는 현재 작용 지속시간이 약 12시간이며, 1일 2회 투여되어 지속적인 기관지확장을 제공한다. 이것들은 코르티코스테로이드 흡입과 병행 투여되는 경우에 특히 효과적이다. 코르티코스테로이드 흡입이 SABA와 병용되는 경우에는 이러한 이점이 나타나지 않는다 (문헌 [Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932]). LABA는 천식 치료를 위해 이미 코르티코스테로이드를 흡입시킨 환자에게 야간 각성을 줄이고 질환의 악화율을 감소시키기 위한 추가(add-on) 요법으로 권장된다. 코르티코스테로이드 및 LABA는 단일 흡입기로 편리하게 공동 투여되어 환자 순응도를 개선시킨다.
기존의 LABA에는 단점이 있으며, 이러한 부류에 속하는 새로운 약물이 요구된다. 통상적으로 사용되는 LABA인 살메테롤은 안전성 범위가 좁고, β2 수용체의 전신 작동과 관련된 부작용 (예컨대 떨림, 저칼륨혈증, 빈박 및 고혈압)이 흔히 나타난다. 살메테롤은 또한 작용 개시 시간이 길어서 구급 요법 및 유지 요법 둘 다에서 그의 사용이 제외된다. 현재 모든 LABA는 1일 2회 투여되며, 치료 및 환자 순응도를 개선시킬 수 있는 1일 1회 투여가 의학적으로 요구된다. 코르티코스테로이드와 공동 투여되는 이러한 1일 1회 처치 화합물은 천식 치료의 근간이 될 것이다 (문헌 [Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844]). COPD에 있어서 기관지확장제의 1일 1회 처치의 이점은 비-선택적 무스카린성 길항제인 티오트로퓸으로 입증된 바 있다 (문헌 [Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92]). 그러나, 티오트로퓸과 같은 항-무스카린제의 부작용을 피하기 위해서는 COPD 치료용으로 1일 1회 투여되는 LABA가 요구된다.
β2 수용체 및 도파민 (D2) 수용체 효능제의 이중 성질을 갖는 벤조티아졸론 유도체가 WO 92/08708, WO 93/23385 및 WO 97/10227에 공지되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
식 중,
Ar은 이고;
R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
A는 CH2, C(O) 또는 S(O)2이고;
D는 산소, 황 또는 NR8이고;
E는 결합, CR63R64, CR63R64CR65R66, CR63R64CR65R66CR67R68 또는 CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70이고;
R63 및 R64는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고; D가 산소인 경우, R63 및 R64는 또한 플루오로일 수 있고;
R65, R66, R67, R68, R69 및 R70은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 -4 알킬이고;
k는 0 또는 1이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
R6은 기 -(X)p-Y-(Z)q-R10이거나, 또는 R6은 α- 또는 β-분지형 C3 -12 알킬 (할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, NR58R59, OC(O)(C1 -6 알킬), C3 -12 시클로알킬 또는 R60에 의해 임의로 치환됨)이고;
X 및 Z는 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노 (NH2), (디)-C1 -6 알킬아미노, (디)-C1 -6 알킬아미노카르보닐, C1 -6 알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2) 또는 (디)-C1 -6 알킬아미노술포닐로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 기이고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Y는 결합, 산소, 황, CH2, C(O) 또는 NR9이되, 단, p가 0인 경우, Y는 황이 아니고;
M은 C(O), NR51 또는 CR52R53이되, R6이 C1 -6 알킬인 경우, M은 CH2 또는 NR51이 아니고;
R8은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R9는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R10은 수소이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐 또는 포화되거나 불포화된 4-원 내지 7-원의 모노시클릭 고리계 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계이고;
R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르복실, C1 -6 알킬 (할로겐 또는 -NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -6 알콕시 (할로겐 또는 -NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, C1 -6 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -6 알킬카르보닐아미노, OC(O)(C1 -6 알킬), C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0 -6 알킬-R34, 또는 페닐 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 -NR35R36에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 5-원 내지 14-원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계이고;
R24, R25, R26, R27, R28, R29, R58 및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R30은 수소, C1 -6 알킬, 페닐-C0 -6 알킬 또는 C2 -6 알킬렌-NR31R32이고;
R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R33은 수소, C1 -6 알킬, 페닐-C0 -6 알킬 또는 C2 -6 알킬렌-NR37R38이고;
R34는 포화된 5-원 또는 6-원의 질소-함유 고리이고;
R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R37 및 R38은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R37 및 R38은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R60은 고리 질소 (C(O)(C1 -6 알킬)에 의해 임의로 치환됨), 산소 또는 황을 포함하는 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴이고; 고리 R60은 C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환되고, 고리 헤테로원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자는 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, NR61R62, OC(O)(C1 -6 알킬) 또는 C3 -12 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)vR45, -NR46S(O)wR47, -C(O)NR48R49, -NR55C(O)R50, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐 또는 C1 -6 알콕시카르보닐이고;
R42는 또한 CH2OH, NHC(O)H, NHS(O)2R54 또는 NHS(O)2NR56R57일 수 있고;
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R61 및 R62는 독립적으로 C1 -6 알킬이고; R16, R18, R19, R20, R21, R23, R46, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R55, R56, R57, R61 및 R62는 또한 수소일 수 있고;
r 및 v는 독립적으로 0, 1 또는 2일 수 있고;
s, t 및 w는 모두 2이다.
본 명세서의 맥락에서, 달리 언급되지 않는다면, 알킬 치환기 또는 치환기의 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다. C1 -6 알킬 기/부분의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다. 유사하게, 알킬렌 기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1 -6 알킬렌 기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌, 및 1-, 2- 또는 3-에틸프로필렌이 포함된다. 디-C1 -6 알킬아미노, 디-C1 -6 알킬아미노카르보닐 또는 디-C1 -6 알킬아미노술포닐 치환기의 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다. R10의 정의에서, 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계 및 포화되거나 불포화된 4-원 내지 7-원의 모노시클릭 고리계는 각각 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다. 불포화된 고리계는 부분적으로 또는 완전히 불포화될 것이다. R31 및 R32 (또는 R37 및 R38)이 함께 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 고리는 고리 헤테로원자, 즉, R31 및 R32 (또는 R37 및 R38)이 부착된 질소 고리 원자 및 임의의 질소 또는 산소 고리 원자를 2개 이하 함유하는 것으로 이해되어야 한다.
시클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 비-방향족 고리를 포함할 수 있는 비-방향족 고리이며, 임의로 벤젠 고리에 융합된다 (예를 들어, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 고리를 형성함). 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 아다만틸이 포함된다.
고리 질소, 산소 또는 황을 포함하는, R60의 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴은 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 티에타닐 또는 테트라히드로티에닐이다.
본 발명의 화합물은 β2 수용체 효능제이고, 1일 1회 투여에 보다 적합한 특성을 보유한다 (예를 들어, 포유류 계에서 화합물의 긴 반감기로써 입증됨). 특히, 본 발명의 특정 화합물은 α1, β1 또는 도파민 (D2) 수용체에 비해 β2 수용체에서 10배 이상 더 효능적이다. 화합물은 또한, 환자에의 본 발명의 화합물의 투여와 화합물에 의해 제공된 증상적 완화 사이의 시간 간격인 작용의 개시를 빠르게 하는데 탁월하다. 개시는 시험관내에서 기니아 피그로부터 단리된 기관을 이용함으로써 예측될 수 있다.
R6으로서 α- 또는 β-분지형 알킬 기의 혼입은 유리하게는, 상기 위치에서 직쇄 알킬을 갖는 화합물과 비교하여 증가된 화학적 안정성을 제공한다.
한 특정 측면에서, 본 발명은 R2, R3, R4, R5, 및 존재하는 경우, R4' 및 R5'가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, R2, R3, R4, R5, 및 존재하는 경우, R4' 및 R5'는 각각 수소를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
Ar이 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 추가 실시양태에서, 본 발명은
Ar이 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, Ar은 일 수 있다.
다른 추가 실시양태에서, 본 발명은
Ar이 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
Ar이 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
이외의 다른 실시양태에서, Ar은 이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 C(O)를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, A는 CH2를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, D는 산소를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, D는 NH 또는 N(C1 -4 알킬) (예를 들어, NCH3)이다. 예를 들어, D는 NH이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, m은 정수 0, 1, 2 또는 3이며, 예를 들어 1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R6은 α- 또는 β-분지형 C3 -12 알킬 (할로겐, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, NR58R59, OC(O)(C1 -6 알킬), C3 -12 시클로알킬 또는 R60 (여기서, R58, R59 및 R60은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환됨)이다.
이외의 다른 실시양태에서, R6은 α- 또는 β-분지형 C3 -12 알킬 (예컨대, 네오-펜틸) 또는 C3 -8 시클로알킬 (예컨대, 시클로헥실)이다. R6은 또한 CH(CH3)-시클로헥실일 수 있다.
다른 실시양태에서, R6은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, OC(O)(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3 -12 시클로알킬이다.
추가 실시양태에서, R6은 네오-펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 아다만틸이고; 시클릭 기는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다.
이외의 다른 실시양태에서, R6은 치환되지 않거나 또는 하나 이상 (예를 들어, 1개 또는 2개)의 할로겐, C1 -3 알킬 (예컨대, 메틸)에 의해 임의로 치환된 C3 -12 시클로알킬이다.
다른 실시양태에서, R6은 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
이외의 다른 실시양태에서, R6은 CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2)4CH3이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, X 및 Z는 각각 독립적으로, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 아미노, (디)-C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), (디)-C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐), C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 술폰아미도, 또는 (디)-C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬아미노술포닐 (예를 들어, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐 또는 디에틸아미노술포닐)로부터 독립적으로 선택된 (예를 들어, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기로) 임의로 치환된 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬렌 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, X는 C1 -5 알킬렌 기를 나타낸다.
다른 실시양태에서, E는 CH2CH2, (CH2)3 또는 (CH2)4이다. 추가 실시양태에서, E는 CH2CH2이다.
다른 추가 실시양태에서, k는 0이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, k는 0이고; m은 1이고; A는 CH2 또는 C(O)이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, p는 1이고; k는 0이고; m은 1이고; A는 CH2 또는 C(O)이다.
다른 실시양태에서, Z는 C1 -2 알킬렌 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, p는 0이고, q는 1이다.
다른 실시양태에서, p는 1이고, q는 0이다.
이외의 다른 실시양태에서, p 및 q는 둘 다 0 또는 1이다.
추가 실시양태에서, p 및 q는 둘 다 1이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 결합, 산소, CH2 또는 NR9를 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R8은 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9는 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R10은 수소를 나타내거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 니트로, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬, C1-6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐, 및 포화되거나 불포화된 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원의 모노시클릭 고리계 {질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원 (예를 들어, 3-원, 4-원, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원 또는 12-원)의 고리계를 나타낸다.
모노시클릭이거나 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)일 수 있는, 사용될 수 있는 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐 중 (임의로 조합하여) 하나 이상을 포함한다.
사용될 수 있는 포화되거나 불포화된 4-원 내지 7-원의 모노시클릭 고리계의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 페닐, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 테트라졸릴이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R10은 수소를 나타내거나, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록실, 니트로, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐, 또는 포화되거나 불포화된 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원의 모노시클릭 고리계 {질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원의 고리계를 나타낸다.
다른 실시양태에서, R10은 수소를 나타내거나, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 니트로, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -4 또는 C1 -2 알킬, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시, C1-4 또는 C1 -2 알킬카르보닐, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐, 또는 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 고리계 {질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23, 또는 C1 -4 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원의 고리계를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R10은 수소를 나타내거나, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 카르복실, 히드록실, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -4 또는 C1 -2 알킬, C1 -4 또는 C1-2 알콕시, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐, 또는 C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원의 고리계를 나타낸다.
다른 추가 실시양태에서, R10은 수소를 나타내거나, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원의 고리계를 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, r, s 및 t는 모두 2이다.
추가 실시양태에서, R6은 기 -(X)p-Y-(Z)q-R10이고, 여기서, p 및 q는 모두 1이고; X 및 Z는 독립적으로 C1 -6 알킬렌이고; R10은 상기 정의된 바와 같고 (예를 들어, R10은 수소임); Y는 NR9이고; R9는 C1 -6 알킬이다.
다른 추가 실시양태에서, R6은 기 -(X)p-Y-(Z)q-R10이고, 여기서, p 및 q는 모두 0이고; Y는 결합이고; R10은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐 또는 포화되거나 불포화된 4-원 내지 7-원의 모노시클릭 고리계 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계이고; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고; r, s 및 t는 모두 2이다.
추가 실시양태에서, R6은 기 -(X)p-Y-(Z)q-R10이고, 여기서, p 및 q는 모두 0이고; Y는 결합이고; R10은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐 또는 C1 -6 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)이고; R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고; r 및 s는 모두 2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬 (-NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시 (-NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐아미노, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0 -6, C0 -4 또는 C0 -2 알킬-R34, 또는 페닐 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬, C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알콕시 또는 -NR35R36에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 5-원 내지 14-원 (5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원, 12-원, 13-원 또는 14-원)의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타낸다.
R7이 임의로 치환된 5-원 내지 14-원의 헤테로방향족 고리계를 나타내는 경우, 고리계는 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 유사하게, R7에서의 치환기가 임의로 치환된 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리를 나타내는 경우, 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함한다.
모노시클릭이거나 또는 2개 이상의 고리가 융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)일 수 있는, 사용될 수 있는 6-원 내지 14-원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계의 예는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 디벤조푸라닐 중 (임의로 조합하여) 하나 이상을 포함한다. 바람직한 고리계는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리의 예로는 피리디닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1 -4 또는 C1 -2 알킬 (-NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 또는 C1 -2 알콕시 (-NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C1-4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐아미노, C1 -4 또는 C1 -2 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0 -4 또는 C0 -2 알킬-R34, 또는 페닐 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리에 의해 임의로 치환된 5-원 내지 10-원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타낸다.
다른 실시양태에서, R7은 치환되지 않거나 또는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1 -4 또는 C1 -2 알킬 (하나 이상, 예를 들어 1개 또는 2개의 -NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 또는 C1 -2 알콕시 (하나 이상, 예를 들어 1개 또는 2개의 -NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 또는 C1 -2 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -4 또는 C1 -2 알킬카르보닐아미노, C1 -4 또는 C1 -2 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0 -4 또는 C0 -2 알킬-R34, 페닐 및 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 6-원 내지 10-원의 방향족 고리계를 나타낸다.
이외의 다른 실시양태에서, R7은 치환되지 않거나 또는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1 -4 알킬 (-NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 알콕시 (-NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -4 알킬카르보닐아미노, C1 -4 알킬술포닐아미노, -C(O)NHR30 또는 -SO2NHR33으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 6-원 내지 10-원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계 (예컨대 페닐, 티에닐, 피리디닐 또는 피리미디닐)이고; R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30 및 R33은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 R7이 할로겐 (예컨대, 클로로)에 의해 임의로 치환된 티에닐이거나; 또는 R7이 할로겐 (예컨대, 클로로 또는 플루오로), C1 -4 알킬 (예컨대, 메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 히드록시, 시아노, CO2H 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 추가 실시양태에서, R7은 할로겐 (예컨대, 플루오로 또는 클로로), C1 -4 알킬 (예컨대, 메틸), 히드록시, 시아노 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의로 치환된 (예를 들어, 치환되지 않거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된) 페닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타낸다. 기 -NR24R25가 2개 이상 존재하는 경우, 기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 기 -NR26R27이 2개 이상 존재하는 경우 유사한 해석이 적용된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R30은 수소; C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬; 페닐-C0-6, C0 -4 또는 C0 -2 알킬 (예를 들어, 페닐 또는 벤질); 또는 C2 -6 또는 C2 -4 알킬렌-NR31R32를 나타내고, R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타내거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리, 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R33은 수소; C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬; 페닐-C0 -6, C0-4 또는 C0 -2 알킬 (예를 들어, 페닐 또는 벤질); 또는 C2 -6 또는 C2 -4 알킬렌-NR37R38을 나타내고, R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타내거나, 또는 R37 및 R38은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리, 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R34는 포화된 5-원 또는 6-원의 질소-함유 고리, 예를 들어 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 고리, 예컨대 히단토인을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R35 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -6, C1 -4 또는 C1 -2 알킬을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 (본원 상기에 명시되었다는 가정 하에),
Ar은 이고;
k는 0 또는 1 (예를 들어, 0)이고;
R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 각각 수소를 나타내고;
A는 C(O) 또는 CH2를 나타내고 (예를 들어, A는 C(O)임);
D는 산소를 나타내고;
m은 1이고;
R6은 C1 -6 알킬을 나타내고;
R7은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 6-원 내지 10-원의 방향족 고리계를 나타낸다 (예를 들어, 고리계가 페닐인 경우, R7은 예를 들어 치환되지 않은 페닐임).
추가 실시양태에서, 본 발명은
Ar이 이고;
k가 0이고;
m이 1이고;
D가 O 또는 NH이고;
A가 C(O)이고;
R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고;
E가 CH2CH2이고;
R6이 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 α- 또는 β-분지형 C3 -12 알킬 (예를 들어 CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2)4CH3)이고;
R7이 할로겐 (예컨대, 클로로)에 의해 임의로 치환된 티에닐이거나; 또는 R7이 할로겐 (예컨대, 클로로 또는 플루오로), C1 -4 알킬 (예컨대, 메틸), C1 -4 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 히드록시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
R7의 고리계는 임의로 치환되며, 본 발명의 추가 측면에서, 고리계는 치환되지 않거나 또는 일치환 또는 이치환된다.
적합한 제약상 허용되는 염은 예를 들어 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 (예를 들어, 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드), 히드로브로마이드 (예를 들어, 모노히드로브로마이드 또는 디히드로브로마이드), 트리플루오로아세테이트 (예를 들어, 모노-트리플루오로아세테이트 또는 디-트리플루오로아세테이트), 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 바이술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로네이트, 크시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 2,5-디클로로벤젠술포네이트, 신나메이트 또는 벤조에이트이다. 본 발명의 다른 측면에서, 염의 화학량론은 예를 들어 헤미-염, 또는 모노- 또는 디-염이다.
화학식 I의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
N-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(3-포름아미도-4-히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드;
N-시클로헥실-N-(2-{[2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드;
N3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-시클로헥실-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-시클로헥실-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-[2-(3-메틸페닐)에틸]-β-알라닌아미드;
N3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-시클로헥실-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-시클로헥실-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-[2-(3-메틸페닐)에틸]-β-알라닌아미드;
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-{[2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-N3-[2-(3-메틸페닐)에틸]-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-(2-{[2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드;
N3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-({2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-[2-(3-메틸페닐)에틸]-β-알라닌아미드;
N3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-[2-({2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-N3-[2-(3-메틸페닐)에틸]-β-알라닌아미드;
N3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(2,2-디메틸프로필)-N-(2-{[2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-(2-{[2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-N3-[2-(3-메틸페닐)에틸]-β-알라닌아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-{[2-(6-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-N-(2-{[2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드; 또는
N-(2,2-디메틸프로필)-N-(2-{[2-(6-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-N3-(2-페닐에틸)-β-알라닌아미드, 또는
그의 제약상 허용되는 염.
실시예의 각 화합물은 (실시예가 염인 경우) 유리 염기의 형태일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은
N-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(4-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-메틸페네틸아미노)프로판아미드;
(S)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-페닐프로필아미노)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3-에톡시페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(2-(바이페닐-3-일)에틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(7-히드록시-2-옥소인돌린-4-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(3-포름아미도-4-히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(3,4-디히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(2-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,3-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(5-클로로-2-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로-4-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로-2-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
4-(2-(3-(시클로헥실(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필아미노)에틸)벤조산;
(R)-3-(3-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(4-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(2-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(2-플루오로-5-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(5-플루오로-2-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-N-sec-부틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드;
(R)-N-(헵탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
(R)-N-(1-시클로헥실에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-N-sec-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
(R)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필-3-펜에톡시프로판아미드;
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-네오펜틸-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,6-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(2-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(4-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)프로판아미드;
N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필-3-펜에톡시프로판아미드;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-네오펜틸-3-펜에톡시프로판아미드;
3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드; 또는
3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드; 또는
그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로,
(a) 화학식 II의 화합물을 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염 (예를 들어, 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 염)과 반응시키는 단계:
(식 중, L1은 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)를 나타내고, k, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, E 및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
(식 중, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(b) R2 및 R3이 각각 수소를 나타내는 경우, 화학식 IV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드; 또는 탄소 상의 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에, 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키는 단계:
(식 중, k, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
(c) R2 및 R3이 각각 수소를 나타내는 경우, 화학식 V의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 보란 테트라히드로푸란 착물)와 접촉시키는 단계:
(식 중, k, Ar, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 및
임의로, (a), (b) 또는 (c) 후에
a) 수득한 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계 및
b) 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
공정 (a)에서, 반응은 편리하게, 예를 들어 50 내지 140℃의 온도에서 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, n-부탄올 또는 디메틸 술폭시드에서 수행할 수 있다.
공정 (b)에서, 반응은 편리하게, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세트산, N-메틸-2-피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 (물 및 아세트산을 10 중량％ 이하 함유함)에서 수행할 수 있다.
공정 (c)에서, 반응은 편리하게, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 수행할 수 있다.
A가 카르보닐을 나타내는 화학식 II의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
(식 중, L1, k, R2, R3, R4, R5, R4', R5' 및 R6은 화학식 II에 정의된 바와 같음)
(식 중, L2는 이탈기 (예컨대, 히드록실 또는 할로겐, 예를 들어 염소)를 나타내고, m, E, D 및 R7은 화학식 II에 정의된 바와 같음).
L2가 히드록실을 나타내는 경우, 반응은 편리하게, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서, 필요한 경우, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 함께 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄에서 활성화제, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 2,4,6-트리프로필-1,3,5-트리옥사-2,4,6-트리포소리난-2,4,6-트리옥시드 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 수행한다.
L2가 염소를 나타내는 경우, 반응은 편리하게, 예를 들어 0 내지 25℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행한다. 별법으로, L2가 염소를 나타내는 경우, 반응은 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨 수용액의 존재 하에, 물과 혼합되지 않는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄을 사용하여 이상(bi-phasic) 조건 하에서 수행할 수 있다.
A가 메틸렌을 나타내는 화학식 II의 화합물은 A가 카르보닐을 나타내는 상응하는 화학식 II의 화합물을 예를 들어, 0 내지 60℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 보란 테트라히드로푸란 착물과 접촉시켜 제조할 수 있다.
A가 술포닐을 나타내는 화학식 II의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
(식 중, L3은 이탈기 (예를 들어, 할로겐)를 나타내고, m, E, D 및 R7은 화학식 II에 정의된 바와 같음). 반응은 예를 들어, 0 내지 25℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 문헌에 기재되고 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]). 별법으로, 화학식 III의 화합물은 하기 실시예에 기재된 방법을 사용하거나 변경하여 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 XIII의 화합물을 예를 들어 25℃의 온도에서 유기 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 아세톤 또는 디클로로메탄에서 강산, 예컨대 농축된 염산 또는 파라-톨루엔술폰산으로 처리하여 제조할 수 있다:
(식 중, k, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 IV에 정의된 바와 같음).
별법으로, 화학식 IV의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 예를 들어 25℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 산화제, 예를 들어 피리디늄 클로로 크로메이트 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난으로 산화시켜 제조할 수 있다:
(식 중, k, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 IV에 정의된 바와 같음). 당업자에게 공지된 다른 산화 절차, 예를 들어 문헌 [Synthesis, 1981, 3, 165]에 개략된 스원(Swern) 산화가 또한 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
(식 중, L4는 이탈기 (예를 들어, 염소 또는 히드록실)를 나타내고, k, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 V에 정의된 바와 같음).
L4가 염소를 나타내는 경우, 반응은 편리하게, 예를 들어 0 내지 25℃의 온도에서 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행한다. 별법으로, L4가 염소를 나타내는 경우, 반응은 염기, 예를 들어 탄산수소나트륨 수용액의 존재 하에, 물과 혼합되지 않는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄을 사용하여 이상 조건 하에서 수행할 수 있다.
L4가 히드록실을 나타내는 경우, 반응은 편리하게, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서, 필요한 경우, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 함께 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄에서 활성화제, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 2,4,6-트리프로필-1,3,5-트리옥사-2,4,6-트리포소리난-2,4,6-트리옥시드 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 수행한다.
A가 카르보닐을 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
(식 중, k, R4, R5, R4', R5' 및 R6은 화학식 XIII에 정의된 바와 같음).
A가 술포닐을 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 예를 들어, 0 내지 25℃의 온도에서 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
A가 메틸렌을 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 (예를 들어, 물을 0 내지 10 중량％ 함유함)에서 환원제, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
(식 중, m, E, D 및 R7은 화학식 XIII에 정의된 바와 같음). 반응은 또한 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 5-10 중량％ 팔라듐 또는 산화백금과 함께 수소 기체의 분위기 하에, 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아세트산 또는 메탄올 (또는 이들의 조합)에서 수행될 수 있다.
화학식 XIV 및 XV의 화합물은 화학식 XIII의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 (예를 들어, 물을 0 내지 10 중량％ 함유함)에서 환원제, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
(식 중, k, R4, R5, R4' 및 R5'는 화학식 XVI에 정의된 바와 같음)
R6-CHO
(식 중, R6은 화학식 XVI에 정의된 바와 같음). 반응은 또한 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 5-10 중량％ 팔라듐 또는 산화백금과 함께 수소 기체의 분위기 하에, 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아세트산 또는 메탄올 (또는 이들의 조합)에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, R10이 C1 -6 알콕시카르보닐 치환기에 의해 치환된 3-원 내지 12-원의 고리계 (예를 들어, 피페리디닐)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 이를 예를 들어, 15 내지 30℃의 온도에서 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산에서 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 무수 염화수소로 처리함으로써 고리계가 치환되지 않은 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 XXI의 화합물을 수성 매질 중의 적합한 팔라듐 촉매 (예컨대, 탄소 상의 팔라듐) 및 적합한 강산 (예컨대, 염산)의 존재 하에 수소로 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 XX의 화합물 (염으로서)의 제조 방법을 제공한다.
이 방법은 화학식 XXI의 화합물의 3 가지 기의 환원 (아지드, 케톤 및 탈보호)이 원-폿(one-pot)으로 진행되어 화학식 XX의 화합물이 제조되도록 하기 때문에 유리하다. 화학식 XXI의 화합물의 제조는 경로 A에 제시된다.
경로 B, C, D 및 E는 R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, k가 0이고, m이 1이고, A가 C(O)이고, E가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물의 제조를 보여준다. 경로들을 문헌 방법을 이용하여 변경하여 상기 변수가 상기 인용된 수치가 아닌 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 경로 B 및 C에서 변수 D는 NH이고, 경로 D에서 변수 D는 NH 또는 O이고, 경로 E에서 변수 D는 O이다. 이들 경로에서, NMP는 N-메틸-2-피롤리디논이고, PG는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
경로 D는 아미드 화합물 의 제조로부터 시작되며, 상기 화합물에서 알케닐 기가 공정에서 보호기 및 이후의 합성단위체(synthon)로서 이용된다. 이러한 중간체에 대한 선행 문헌은 없으며, 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 XXII의 중간체를 제공한다:
(식 중, R6은 상기 정의된 바와 같고, 알킬은 예를 들어 C1 -10 알킬임).
경로 D의 초기 공정은 하기 반응식으로 변경될 수 있는 것으로 인지되며, 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다:
(식 중, R6은 상기 정의된 바와 같고, R70은 C1 -6 알킬이고, 알킬은 예를 들어 C1 -10 알킬임).
당업자는 본 발명의 방법에서 시약의 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서, 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 산 부가염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 요망된다. 고체 결정질로 형성되는 경우, 화학식 I의 화합물은 다른 화학 물질과의 공-결정(co-crystal)의 형태일 수 있으며, 본 발명은 모든 이러한 공-결정을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기의 치료에서 사용될 수 있다:
1. 기도: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식 (간헐성 및 장기-작용성 천식 및 모든 중증도의 천식 포함), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 국균증, 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 처치; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비측 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두 포함), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 자궁경부 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스성 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유도된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없이 모두 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 다까야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증;
3. 손상 [예를 들어, 운동 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 뼈 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 둘다); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염 (궤양성 대장염, 현미경적 대장염 및 불확정성 대장염 포함), 직장염, 항문 소양증, 소아 지방변증, 과민성 대장 장애, 과민성 대장 증후군, 비-염증성 설사, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알콜성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 둘다);
8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈에 따른 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알츠하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 장기-작용성 통증 모두 포함), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 뼈 통증, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병증 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HN-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증;
11. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모도 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항-인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 요소와 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 방종양성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대 매독성 포함); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증; 및
14. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 등을 비롯한 통상적인 암, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "요법"은 달리 구체적으로 나타내지 않는다면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 증상의 사전 에피소드를 경험하였거나, 다르게는 해당 질환 또는 증상에 걸릴 위험이 증가한 것으로 여겨지는 사람의 치료에 특히 적절할 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 증상이 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 증상의 가족력이 있는 사람, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 증상의 발병에 특별한 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 증상 (가역 폐쇄성 기도 질환 또는 증상 포함)의 치료 또는 상기 질환 또는 증상의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 증상 (가역 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 증상의 위험도 감소 방법도 추가로 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 흡입되는 경우에는 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)일 수 있다. 별법으로, 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 mg (mg/kg)일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％ (중량 백분율), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입 장치 내의 제제의 형태로 (예를 들어, 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 국소 투여할 수도 있고, 또는 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태로의 경구 투여, 또는 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로의 직장 투여 또는 경피 투여에 의해 전신 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸제는 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 미분되는 것이 바람직하다. 미분된 화합물은 바람직하게는 질량 중앙 직경이 10 ㎛ 미만이며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어 올레산), 담즙산 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오르화되거나 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 보조하에 추진제 혼합물에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 수도 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 구동 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 별법으로, 미분된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 투여량의 활성 화합물을 함유하는 각각의 경질 젤라틴 캡슐에 분산시킬 수도 있다.
또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구형 물질로 가공하는 것이다. 이들 구형화된 분말을 투여 유닛이 원하는 투여량을 계량한 후에 환자가 흡입하도록 하는 다중투여 흡입기, 예를 들어 터부할러®로 공지되어 있는 흡입기의 약물 저장소에 충전할 수 있다. 상기 시스템과 관련하여 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발될 수 있는 유기 용매 중에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 사용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액제의 형태일 수 있다 (나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물임). 임의로, 이러한 액체 약제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 증상의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 증상들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또다른 치료제(들)과의 조합 약제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이들로 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 약제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민과 조합될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조정자와 같이 사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터루킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터루킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시마브), MRA-aIL16R) 및 T-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (CTLA4-Ig, HuMax I1-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 케모킨 수용체 기능 조정자, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만이 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴 (경구, 국소 또는 비경구 적용됨)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 히스타민 제4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 콜린작용 차단제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조정하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 약제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주마브)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진의 조합물; 및 면역조정제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항-박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항-바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조정제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항-응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 CNS 작용제, 예를 들어 항-우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중추-작용 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 아편양제제 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항-우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 리그노카인 또는 그의 유도체와 같은 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 랄록시펜과 같은 호르몬 작용제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트를 비롯한 항-골다공증 작용제와 병용될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제, 예를 들어 VLA-4 길항제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙(Gefitinib) 또는 이마티닙(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 MAP 키나제의 억제제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절과 관련된 키나제 (예컨대, 사일린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산 배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타치키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) Tol1-유사 수용체 (TLR)의 기능 조정제; (xxvi) P2X7 등과 같은 퓨린 작용성 수용체의 활성 조정제; 또는 (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예를 들어 NFκB, API 또는 STATS의 조합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 1종 이상의 작용제의 조합물 (예를 들어, COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료용)을 제공한다:
· 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
· 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
· 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적 M3 길항제), 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
· 케모카인 수용체 기능 조정제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제);
· 스테로이드 (예컨대, 부데소니드); 또는
· 키나제 기능 억제제 (예를 들어, IKK2 또는 p38).
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 병용될 수도 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로는
(i) 의학적 암연구에 사용되는 것과 같은 항-증식/항-신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항-대사물질 (예를 들어, 안티폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항-종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항-유사분열 작용제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오드옥시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항-안드로겐 (예를 들어, 비칼루트아미드, 플루트아미드, 닐루트아미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들어, EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항-혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 또는 WO 98/13354호에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 또는 WO 02/08213호에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 어느 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 허용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입(idiotype) 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제 등이 있다.
이제 하기 예시적 실시예를 언급함으로써 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
일반적 방법
1H NMR 스펙트럼은 바리안 이노바(Varian Inova) 400 MHz 또는 바리안 머큐리-VX(Varian Mercury-VX) 300 MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조로 사용하였다.
질량 스펙트럼은 아길런트(Agilant) MSD (+ve 및 -ve APCI 및 EI) 또는 워터스(Waters) ZMD (+ve 및 -ve EI) 상에서 기록하였고, 아길런트 1100 상에서의 분석적 HPLC를 수반하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 바이오태그 플래쉬(Biotage FLASH)™ 또는 등가물, 예를 들어 바이오태그 플래쉬마스터(Biotage Flashmaster)™ 또는 이솔루트(Isolute) 컬럼을 유도하는 실리카 상에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는다면, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험 등급의 것이고, 입수한 상태로 사용하였다.
분취용 HPLC는 수성 암모니아 또는 수성 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴을 사용한 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 5 ㎛, 워터스 엑스테라(Waters Xterra) C8 5 ㎛ 또는 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) C8 5 ㎛를 이용하거나; 또는 수성 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴을 사용한 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C8 5 ㎛를 이용하여 수행하였다.
역상 분취용 HPLC에 의한 정제: 방법 A는 20 ml/분으로 6분에 걸쳐 0.2％ 수성 0.880 암모니아 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 엑스테라(Xterra)® C8 5 ㎛ 19x50 mm 컬럼을 사용하였다. 방법 B는 0.1％ 수성 TFA 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 아틀란티스(Atlantis)™ C18 5 ㎛ 19x50 mm 컬럼을 사용하였다.
실시예에서 사용되는 약어 또는 용어는 하기 의미를 갖는다:
SCX: 술폰산 흡수제로의 고상 추출
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
DMF: N,N-디메틸포름아미드
NMP: N-메틸-2-피롤리디논
T3P: 2,4,6-트리프로필-1,3,5-트리옥사-2,4,6-트리포소리난-
2,4,6-트리옥시드
실시예 1
N-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 히드로클로라이드
단계 i) N-부틸-N-(2-히드록시에틸)-3-펜에톡시프로판아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-펜에톡시프로파노에이트 (2.5 g; EP0411409)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고 옥살릴 클로라이드 (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 5℃의 디클로로메탄 (20 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.23 g) 및 2-부틸아미노에탄올 (1.41 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 2 N 염산 (30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 하위-표제 화합물 (1.95 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 ii) N-부틸-N-(2-옥소에틸)-3-펜에톡시프로판아미드
디클로로메탄 (60 mL) 중 N-부틸-N-(2-히드록시에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 (1.5 g; 단계 i)의 교반 용액을 데스-마틴 퍼요오디난 (2.818 g)으로 처리하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 하위-표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 iii) N-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 히드로클로라이드
5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (0.070 g; 문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]), N-부틸-N-(2-옥소에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 (0.079 g) [단계 ii], 아세트산 (0.014 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 용액을 1시간 동안 교반한 다음 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.019 g)로 처리하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 5 M 메탄올성 암모니아 용액 몇 방울로 처리하고 증발시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올에 녹여 10 g SCX 카트리지에 적용하고 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올성 암모니아 용액으로 용리하고 증발시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 암모니아 중 5 → 50％ 아세토니트릴)에 이어서 추가의 분취용 HPLC (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴)에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 고무를 수득하였다. 상기 고무를 소량의 메탄올에 녹이고, 농축된 염산 (1 방울)으로 처리한 다음 증발시켰다. 염산/메탄올 처리를 다시 반복하여 표제 화합물 (14 mg)을 점착성 고무로서 수득하였다.
실시예 2
N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드
단계 i) N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민
메탄올 (10 mL) 중 시클로헥실아민 (4.34 g, 5 mL)의 용액에 글리옥살 1,1-디메틸 아세탈 (7.58 g, 6.57 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 시간 후, 목탄 상의 5％ 팔라듐 (Johnson Mattey 38H paste; 0.5 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 4 atm 압력의 H2 하에 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (7.85 g)을 연한 색의 오일로서 수득하였다.
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-펜에톡시프로판아미드
테트라히드로푸란 중 T3P 용액 (1.57 M; 10.82 mL)을 25℃의 아세토니트릴 (35 mL) 중 3-펜에톡시프로판산 (1.650 g) (문헌 [Tetrahedron 1998, 54, 12151-60]) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (1.640 mL) [단계 i]의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반한 다음 포화된 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 0 → 30％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 하위-표제 화합물 (2.160 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드
N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 (150 mg) [단계 ii], p-톨루엔술폰산 일수화물 (162 mg) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. DIPEA (0.4 mL), 5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (120 mg) (문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]), NMP (2.0 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (87 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 포화된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 이어서 추가의 분취용 HPLC (0.2％ 수성 암모니아 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 표제 화합물 (37.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) 벤질 2,2-디메톡시에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트
테트라히드로푸란 (35 mL) 및 물 (3.5 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (3.5 g) (문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28, 1803])의 혼합물에 트리에틸아민 (2.027 mL)을 첨가하고, 반응물을 15℃로 냉각시켰다. 글리옥살 1,1-디메틸 아세탈 (2.172 mL) 및 NMP (10 mL)를 첨가한 다음, 5분 후 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.828 g)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 가온한 다음 30분 동안 질소 하에 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가한 다음 탄산수소나트륨 (1.209 g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트 (1.038 mL)를 첨가하였다. -5℃에서 15분 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하고, 합한 유기물을 0.2 M 염산, 물 (2회) 및 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (5 g)을 황색 고무로서 수득하였다.
MS (ES+) 427 [M+H]+
단계 ii) 벤질 2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸(2-옥소에틸)카르바메이트
벤질 2,2-디메톡시에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 (5 g) [단계 i]를 아세톤 (50 mL) 중에 용해시키고 2 M 염산 (30 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 다음 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류 수용액을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (4.33 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) 381 [M+H]+.
단계 iii) 벤질 2-(시클로헵틸아미노)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 벤질 2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (3.16 g) [단계 ii]의 용액에 시클로헵틸아민 (2.116 mL, 16.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 질소 하에 교반한 다음 대략 10℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.52 g)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 회복시킨 다음 2시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5-10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (1.236 g)을 황색 고무로서 수득하였다.
MS (ES+) 478 [M+H]+
단계 iv) 벤질 2-(N-시클로헵틸아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 벤질 2-(시클로헵틸아미노)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 (1.23 g) [단계 iii]의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.436 mL)을 첨가한 다음 아크릴로일 클로라이드 (0.628 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가한 다음 탄산칼륨 (1 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, pH가 7이 될 때까지 2 M 염산을 사용하여 pH를 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (1.54 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+ 532) [M+H]+
단계 v) 3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
벤질 2-(N-시클로헵틸아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 (100 mg) [단계 iv] 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민 (88 mg)을 에탄올 (1.1 mL) 중에서 합하고, LCMS에 의해 판단하여 반응이 완료될 때까지 (30분) 100℃에서 CEM 디스커버(Discover) 마이크로웨이브 안에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 아세트산 (3 mL)을 첨가한 다음 아세트산 중의 33％ HBr (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (50 mg)을 고체로서 수득하였다.
실시예 4
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (88 mg)을 사용하여 실시예 3, 단계 v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 5
N-시클로헵틸-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(3-플루오로페닐)에틸아민 (79 mg)을 사용하여 실시예 3, 단계 v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 6
N-시클로헵틸-3-(4-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에틸아민 및 에탄올 (1.1 mL) 대신 2-(4-플루오로페닐)에틸아민 (81 mg) 및 에탄올 (2 mL)을 사용하여 실시예 3, 단계 v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 7
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-플루오로페닐)에틸아민 대신 2-페닐에틸아민 (68 mg)을 사용하여 실시예 6과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 8
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-메틸페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-플루오로페닐)에틸아민 대신 2-(3-메틸페닐)에틸아민 (76 mg)을 사용하여 실시예 6과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 9
(S)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-페닐프로필아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-플루오로페닐)에틸아민 대신 (S)-2-페닐프로판-1-아민 (76 mg)을 사용하여 실시예 6과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 10
N-시클로헵틸-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-플루오로페닐)에틸아민 대신 2-(3,5-디플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (109 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.164 mL)을 사용하여 실시예 6과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 11
N-시클로헵틸-3-(3-에톡시페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에틸아민 및 에탄올 (1.1 mL) 대신 2-(3-에톡시페닐)에탄아민 (93 mg) 및 에탄올 (3 mL)을 사용하여 실시예 3, 단계 v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 12
3-(2-(바이페닐-3-일)에틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) 벤질 2-(3-(3-브로모페네틸아미노)-N-시클로헵틸프로판아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
에탄올 중 벤질 2-(N-시클로헵틸아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 (113 mg) [실시예 3, 단계 iv]의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.111 mL) 및 2-(3-브로모페닐)에탄아민 (128 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 50분 동안 CEM 디스커버 마이크로웨이브 안에서 가열하였다. 조 물질을 분취용 HPLC (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5-80％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (40.0 mg)을 주황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) 733 [M+H]+
단계 ii) 3-(2-(바이페닐-3-일)에틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
탄산칼륨 (30.2 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (20 mg), 페닐보론산 (13.33 mg) 및 벤질 2-(3-(3-브로모페네틸아미노)-N-시클로헵틸프로판아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트) (40 mg) [단계 i]를 에탄올 중에서 합하고, 80℃에서 20분 동안 CEM 디스커버 마이크로웨이브 안에서 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아세트산 (3 mL) 중에 현탁시켰다. 아세트산 중의 33％ HBr (2 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 분취용 HPLC (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5-60％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.00 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) 벤질 2-(시클로헥실아미노)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트
벤질 2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (2.6 g) [실시예 3, 단계 ii]를 물 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. 시클로헥실아민 (1.564 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 대략 10℃로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.859 g) 및 아세트산 (0.391 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 5-10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (790 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) 464 [M+H]+.
단계 ii) 벤질 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트
벤질 2-(시클로헵틸아미노)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 대신 벤질 2-(시클로헥실아미노)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 [단계 i]를 사용하여 실시예 3, 단계 iv의 절차를 이용하여 제조하였다.
MS (ES+) 518 [M+H]+
단계 iii) 3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
벤질 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 (70 mg) [단계 ii] 및 2-(3-클로로페닐)에틸아민 (63 mg)을 에탄올 (5.8 mL) 중에서 합하고, 생성된 용액을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 아세트산 (2 mL)을 첨가한 다음 아세트산 중의 33％ HBr (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 부분적으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가로 역상 분취용 HPLC (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5-40％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (5 mg)을 고체로서 수득하였다.
실시예 14
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
벤질 2-(N-시클로헵틸아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 대신 벤질 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)카르바메이트 (100 mg) [실시예 13, 단계 ii]를 사용하고, 2-(3-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (87 mg)을 사용하여 실시예 3, 단계 v)와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 15
N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(3,5-디플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (91 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.037 mL)을 사용하여 실시예 14와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 16
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)에탄아민 (108 mg)을 사용하여 실시예 14와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 17
N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(2,5-디플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (91 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL)을 사용하여 실시예 14와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 18
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(2,3-디플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (97 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL)을 사용하여 실시예 14와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 19
N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
단계 i) tert-부틸 3-(3-플루오로페네틸아미노)프로파노에이트
에탄올 (200 mL) 중 3-플루오로페네틸아민 (5.33 g, 5 mL)의 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (4.91 g, 5.61 mL)를 첨가하고, 반응물을 2일 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (9.6 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 ii) tert-부틸 3-((벤질옥시카르보닐)(3-플루오로페네틸)아미노)프로파노에이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 3-(3-플루오로페네틸아미노)프로파노에이트 (9.5 g) [단계 i] 및 트리에틸아민 (4.31 g)의 냉각된 (대략 5℃) 용액에 벤질 클로로포르메이트 (6.66 g)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 가온하고 18시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 하위-표제 생성물 (11.5 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 iii) 3-((벤질옥시카르보닐)(3-플루오로페네틸)아미노)프로판산
디클로로메탄 중 tert-부틸 3-((벤질옥시카르보닐)(3-플루오로페네틸)아미노)프로파노에이트 (11.5 g) [단계 ii]의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 유성 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비혼합시켜 하위-표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고형화시켰다 (10.5 g).
단계 iv) 벤질 3-(시클로헥실(2,2-디메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트
디메틸포름아미드 (2 방울)를 함유한 디클로로메탄 (50 mL) 중 3-((벤질옥시카르보닐)(3-플루오로페네틸)아미노)프로판산 (5 g) [단계 iii]의 용액에 10분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드 (1.64 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (25 mL) 중에 재용해시켰다. 질소 하의 0℃의 디클로로메탄 (25 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (2.71 g) [실시예 2; 단계 i] 및 트리에틸아민 (3.0 mL)의 예비형성된 혼합물에 상기 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 물 (25 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 2 M 염산, 포화된 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한 후에 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (7.45 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 v) 벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 벤질 3-(시클로헥실(2,2-디메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트 (0.444 g) [단계 iv]의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.492 g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4.5시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 탄산수소나트륨, 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (0.371 g)을 수득하였다.
MS (APCI+) 469 [M+H]+
단계 vi) 5-(2-아미노에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온
5-(2-아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (3 g)을 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고 아이스로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (2.22 mL)을 적가하고, 반응물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 첨가한 다음 트리에틸실란 (4.79 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 트리에틸실란 (4.79 mL)을 더 첨가하고, 반응물을 추가 4일 동안 주변 온도에서 유지한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 3％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체 (1.75 g)를 수득하였다. 상기 물질을 메탄올 (15 mL), 물 (15.00 mL) 및 테트라히드로푸란 (15.00 mL)의 혼합물 중에서 탄산칼륨 (5 g)과 함께 합하고, 생성된 용액을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 진공 하에 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 고온의 메탄올로 추출하였다. 추출물을 냉각시키고, 여과하고, 증발시켜 백색의 점착성 고체를 수득하였고, 이를 물 중에 용해시켜 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 물 및 메탄올-물로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 10％ 농축된 수성 암모니아로 용리하였다. 생성된 용액을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고형화시켜 크림색 고체 (1.3 g)를 수득하였다.
단계 vii) 벤질 3-(시클로헥실(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트
벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트 (0.24 g) [단계 v], 5-(2-아미노에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (0.27 g) [단계 vi] 및 무수 황산마그네슘 (0.34 g)을 디클로로메탄 (2.6 mL) 중에서 합하였다. 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.197 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반한 후에 디클로로메탄과 포화된 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올 중의 1％ 7 N 암모니아를 함유한 에틸 아세테이트 중 20％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 추가로 역상 분취용 HPLC (수성 암모늄 아세테이트 중 60-70％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (46 mg)을 고무로서 수득하였다.
MS 747 [M+H]+
단계 viii) N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
에탄올 (3 mL) 중 벤질 3-(시클로헥실(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트 (30 mg) [단계 vii]의 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐의 예비-습윤화된 샘플 (18 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 3 atm의 수소 기체로 수소화시켰다. 상기 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (25 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 20
N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(7-히드록시-2-옥소인돌린-4-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디히드로브로마이드
4-(2-아미노에틸)-7-히드록시인돌린-2-온 히드로브로마이드 (0.374 g) (문헌 [J. Med. Chem., 1986, 29, 939-47]), 테트라히드로푸란 (13 mL), 트리에틸아민 (0.4 mL), 물 (4 mL), 아세트산 (0.2 mL) 및 NMP (4 mL)를 합하였다. 벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트 (0.642 g) [실시예 19, 단계 v]를 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.258 g)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 고체 상을 메탄올/디클로로메탄 혼합물로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 10％ 암모니아로 용리하고 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 아세트산 중의 33％ 브롬화수소 (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 톨루엔으로 희석하고, 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 이를 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5-95％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 진공 하에 18시간 동안 45℃에서 건조시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
실시예 21
N-시클로헥실-N-(2-(3-포름아미도-4-히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드
단계 i) 벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트
3-플루오로페네틸아민 대신 2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 19, 단계 i-v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
MS (APCI+) 541 [M+H]+
단계 ii) 벤질 3-((2-(4-(벤질옥시)-3-니트로페네틸아미노)에틸)(시클로헥실)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해된 2-(4-(벤질옥시)-3-니트로페닐)에탄아민 (0.564 g) [DE2227022]의 용액을 디클로로메탄 (5 mL) 중 벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트 (0.683 g) [단계 i]의 용액에 첨가하였다. 이어서, 무수 황산나트륨 (대략 200 mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.643 g, 3.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄으로 희석하고 포화된 탄산수소나트륨, 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 생성물 (1.032 g)을 황색 고무로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) 707 [M+H]+
단계 iii) 벤질 4-(벤질옥시)-3-니트로페네틸(2-(3-((벤질옥시카르보닐)(페네틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸)카르바메이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 벤질 3-((2-(4-(벤질옥시)-3-니트로페네틸아미노)에틸)(시클로헥실)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트 (1.032 g) [단계 ii]의 냉각된 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (0.244 mL) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.250 mL, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온한 다음 18시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 2 M 염산 (x 2), 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 30-60％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 건조상태로 농축시켜 하위-표제 화합물을 황색 고무로서 수득하였다 (0.627 g, 51.1％).
단계 iv) 벤질 3-아미노-4-(벤질옥시)페네틸(2-(3-((벤질옥시카르보닐)(페네틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸)카르바메이트
벤질 4-(벤질옥시)-3-니트로페네틸(2-(3-((벤질옥시카르보닐)(페네틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸)카르바메이트 (0.470 g) [단계 iii]를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 염화암모늄 (0.299 g)을 첨가한 다음 아연 분말 (0.365 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열한 다음 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 하위-표제 생성물 (0.437 g)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) 811 [M+H]+
단계 v) 벤질 4-(벤질옥시)-3-포름아미도페네틸(2-(3-((벤질옥시카르보닐)(페네틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸)카르바메이트
포름산 (0.34 mL) 및 아세트산 무수물 (0.56 mL)을 함께 혼합하고 20분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 벤질 3-아미노-4-(벤질옥시)페네틸(2-(3-((벤질옥시카르보닐)(페네틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸)카르바메이트 (42.0 mg) [단계 iv]의 냉각된 (0℃) 용액에 10 μL를 적가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 탄산수소나트륨 (x 2), 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (27 mg)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) 839 [M+H]+
단계 vi) N-시클로헥실-N-(2-(3-포름아미도-4-히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드N-시클로헥실-N-(2-(3-포름아미도-4-히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드
에탄올 (5 mL) 중 벤질 4-(벤질옥시)-3-포름아미도페네틸(2-(3-((벤질옥시카르보닐)(페네틸)아미노)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸)카르바메이트 (27.0 mg) [단계 v]의 용액에 탄소 상의 10％ 팔라듐 (10.00 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 bar에서 5시간 동안 수소화시킨 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 25-95％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 표제 화합물 (3 mg)을 백색 포말체로서 수득하였다.
실시예 22
N-시클로헥실-N-(2-(3,4-디히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
NMP (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 3-히드록시티라민 히드로클로라이드 (0.095 g) 및 트리에틸아민 (0.070 mL)의 용액에 벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트 (NMP 중의 0.5 M 용액) (1.0 mL) [실시예 21, 단계 1]를 첨가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.159 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 22℃에서 교반한 다음 18시간 동안 냉동고에 보관하였다. 22℃로 다시 가온한 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 염수 (2 mL)를 첨가한 다음 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 아세트산 중의 33％ 브롬화수소 (2 mL)를 상기 조 물질에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1:1의 아세토니트릴/물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 여과하고, 플러그를 메탄올 (1 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 10-40％ 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 건조상태로 증발시켜 무색 고무를 수득하였고, 이를 2일 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (102 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 23
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) 1-(2,4-디히드록시-3-니트로페닐)에타논
니트로벤젠 (325 mL) 중 염화알루미늄 (46.3 g)의 격렬하게 교반하는 용액에 2-니트로벤젠-1,3-디올 (24.5 g)을 15분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물에 아세트산 무수물 (15.65 mL)을 15분에 걸쳐 적가한 다음 상기 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 빙냉 2 M 염산 (300 mL)을 사용하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에테르 (2 x 500 mL)로 추출한 다음, 합한 에테르 추출물을 2 M 수성 수산화나트륨 (2 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 염기성 추출물을 에테르 (4 x 500 mL)로 세척한 다음 2 M 염산 (700 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 하위-표제 화합물 (29.5 g)을 황색/갈색 고체로서 수득하였다.
단계 ii) 1-(4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논
질소 하의 DMF (100 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-니트로페닐)에타논 (10 g) [단계 i]의 교반 용액에 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 리튬 tert-부톡시드 (4.06 g)를 첨가하였다. 추가 10분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 벤질 브로마이드 (6.03 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 추가 20시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (3 mL)를 더 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 (50 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 에테르 (2 x 300 mL)로 세척하였다 (분리를 돕기 위해 셀라이트를 통해 여과함). 염기성 용액을 아이스/물로 냉각시키고, 빙냉 2 M 염산 (200 mL)을 사용하여 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 연갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에탄올 (100 mL)로 1시간 동안 슬러리로 만들고, 고체를 여과제거하고, 냉각된 에탄올 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 하위-표제 화합물 (6.8 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 iii) 1-(3-아미노-4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)에타논
AcOH (55 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논 (5.5 g) [단계 ii]의 현탁액에 아이스 배스를 사용하여 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 아연 분말 (5.5 g)을 15분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도가 되도록 한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 (뜨거워지는 것을 주의하고, 건조되지 않도록 함), 아세트산으로 세척하고, 여과물을 아이스/물 (500 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 하위-표제 화합물 (4.8 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 iv) 8-아세틸-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DMF (30 mL) 중 1-(3-아미노-4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)에타논 (5.2 g) [단계 iii] 및 탄산수소나트륨 (3.74 g)의 교반 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.771 mL)를 적가한 다음 추가 2시간 동안 교반하였다. 탄산세슘 (7.90 g)을 첨가하고 20시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 (500 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 물 (3 x 300 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 하위-표제 화합물 (5.7 g)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 v) 5-(벤질옥시)-8-(2-클로로아세틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
디클로로메탄 (100 mL), AcOH (33 mL) 및 물 (5.5 mL)의 혼합물 중 8-아세틸-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (5.5 g) [단계 iv]의 교반 용액에 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (14.17 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 아황산수소나트륨 수용액 (100 mL 중 5.78 g)으로 처리한 다음 추가 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과제거하고, 물 및 추가의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 하위-표제 화합물 (5.6 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 vi) 8-(2-아지도아세틸)-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DMF (50 mL) 중 5-(벤질옥시)-8-(2-클로로아세틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (4.8 g) [단계 v]의 현탁액에 나트륨 아지드 (1.176 g)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아이스/물에 붓고, 생성된 고체를 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 하위-표제 화합물 (4.6 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 vii) 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
아세트산 (20 mL) 중 탄소 상의 10％ 팔라듐 (1 g)의 슬러리를 아세트산 (280 mL) 중 8-(2-아지도아세틸)-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (5.65 g) [단계 vi]의 일부 용액에 첨가하였다. 이어서, 농축된 염산 (14.34 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 5 bar에서 6시간 동안 수소화시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하여 임의의 고체를 용해시킨 다음 탄소 상의 10％ 팔라듐 (1 g)을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 5 bar에서 추가 20시간 동안 수소화시켰다. 탄소 상의 10％ 팔라듐 (1 g)을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 20시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시키고, 아세토니트릴과 함께 공비혼합시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 하위-표제 화합물 (2.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 viii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
3-히드록시티라민 히드로클로라이드 대신 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [단계 vi]를 사용하여 실시예 22와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 24
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵틸아민
시클로헥실아민 대신 시클로헵틸아민을 사용하여 실시예 2, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) 벤질 3-(시클로헵틸(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트
3-플루오로페네틸아민 (단계 i에서) 대신 2-페닐에틸아민을 사용하고, N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥실아민 (단계 iv에서) 대신 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 19, 단계 i-v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 iii) 벤질 3-(시클로헵틸(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트
3-히드록시티라민 히드로클로라이드 대신 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [실시예 23, 단계 vii]를 사용하고, 벤질 3-(시클로헥실(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트 대신 벤질 3-(시클로헵틸(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트 [단계 ii]를 사용하고, 아세트산 중의 33％ HBr로 처리하지 않거나 또는 역상 HPLC로 정제하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 23과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
MS: (ES+):657 (M+H)+
단계 iv) N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
에탄올 (10 mL) 및 2 M 염산 (1 mL)의 혼합물 중 벤질 3-(시클로헵틸(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필(페네틸)카르바메이트 (0.065 g, 0.10 mmol) [단계 iii]의 용액을 30℃ 및 1 atm에서 1시간 동안 H-큐브를 사용하여 10％ Pd/C 카트리지를 통해 재순환시켰다. 상기 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.00 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
헵틸아민 (단계 i에서) 대신 (R)-헥산-2-일아민을 사용하고, 2-페닐에틸아민 (단계 ii에서) 대신 2-(3-클로로페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 24와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 26
N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) 벤질 2-(N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 대신 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [실시예 23, 단계 vii]를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3, 단계 i-iv와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) 벤질 2-(N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
벤질 2-(N-시클로헵틸아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 (0.1 g) [단계 i] 및 2-(3,4-디클로로페닐)에탄아민 (0.106 g)을 60℃의 에탄올 (5 mL) 중에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (0.065 g)을 연갈색 고무로서 수득하였다.
MS (ES +) 725 [M+H]+
단계 iii) N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
디클로로메탄 (2 mL) 중 벤질 2-(N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 (60 mg) [단계 ii]의 용액에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 아이스/물 (대략 1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고, 역상 HPLC (수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.00 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 27
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)아크릴아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (5.0 g) [실시예 2, 단계 i]의 교반 용액에 트리에틸아민 (4.47 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (2.169 mL)의 용액을 질소 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 물 (x 2), 포화된 수성 탄산수소나트륨, 및 다시 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (6.39 g, 99％).
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)아크릴아미드
벤질 3-(시클로헥실(2,2-디메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필(3-플루오로페네틸)카르바메이트 대신 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)아크릴아미드 [단계 i]를 사용하여 실시예 19, 단계 v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
MS (ES+) 196 [M+H]+
단계 iii) tert-부틸 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (2.1 g) [실시예 23, 단계 vii] 및 N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)아크릴아미드 (2.0 g) [단계 ii]를 NMP (20 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (0.793 g)을 첨가한 다음 반응물을 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.73 g)를 첨가하고 추가 20시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL), 및 물 (50 mL) 중 탄산수소나트륨 (3.61 g)의 용액으로 희석하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.248 g)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 70％ 에틸 아세테이트 → 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (0.870 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (APCI +) 488 [M+H]+
단계 iv) 3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
tert-부틸 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 (0.1 g) [단계 iii] 및 2-(3-클로로페닐)에탄아민 (0.820 mL, 0.41 mmol)을 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.125 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 28
3-(2-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에탄아민 대신 2-(2-클로로페닐)에탄아민을 사용하여 실시예 27, 단계 iv와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 29
N-시클로헥실-3-(2,3-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에탄아민 대신 2-(3,4-디클로로페닐)에탄아민을 사용하여 실시예 27, 단계 iv와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 30-42
시약을 적절하게 대체하여 실시예 27, 단계 iv와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 30
N-시클로헥실-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 31
N-시클로헥실-3-(2,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 32
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 33
N-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 34
3-(5-클로로-2-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 35
N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 36
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 37
3-(3-클로로-4-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 38
N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 39
3-(3-클로로-2-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 40
N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 41
3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 42
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 43
4-(2-(3-(시클로헥실(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필아미노)에틸)벤조산 비스(트리플루오로아세테이트)
2-(3-클로로페닐)에탄아민 대신 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 27, 단계 iv와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 먼저 형성된 메틸 에스테르의 메탄올성 용액을 수산화나트륨으로 처리한 후 tert-부틸 카르바모일 기를 표준 절단함으로써 비누화를 달성하였다.
실시예 44
(R)-3-(3-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)헥산-2-아민
시클로헥실아민 대신 (R)-헥산-2-아민을 사용하여 실시예 2, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(헥산-2-일)아크릴아미드
N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 대신 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)헥산-2-아민 [단계 i]을 사용하여 실시예 27, 단계 i와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 iii) (R)-tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-(헥산-2-일)-3-메톡시프로판아미도)에틸)카르바메이트
디클로로메탄 (60 mL) 중 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(헥산-2-일)아크릴아미드 (3.56 g) [단계 ii]의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 (2.78 g)을 첨가한 다음 상기 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 포화된 중탄산나트륨 용액 (x 2) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 NMP (30 mL) 및 물 (3 mL) 중에 용해시키고, 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 히드로클로라이드 (2.39 g) [실시예 23, 단계 vii]를 첨가한 다음 중탄산나트륨 (0.903 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.11 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 5분 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수성층을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 트리에틸아민 (2.72 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.40 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 10-100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (1.83 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 iv) (R)-tert-부틸 2-(N-(헥산-2-일)아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
DMF (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-(헥산-2-일)-3-메톡시프로판아미도)에틸)카르바메이트 (1.83 g) [단계 iii]의 용액에 리튬 tert-부톡시드 (1.178 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 2 N 염산을 사용하여 상기 혼합물을 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (x 3) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 하위-표제 화합물 (1.440 g)을 주황색 오일로서 수득하였다.
MS (APCI +) 490 [M+H]+
단계 v) (R)-3-(3-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
tert-부틸 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 대신 (R)-tert-부틸 2-(N-(헥산-2-일)아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [단계 iv]를 사용하여 실시예 27, 단계 iv와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 45-57
시약을 적절하게 대체하여 실시예 44, 단계 v와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 45
(R)-3-(4-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 46
(R)-3-(2-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 47
(R)-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 48
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 49
(R)-3-(2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 50
(R)-3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 51
(R)-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 52
(R)-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 53
(R)-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 54
(R)-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 55
(R)-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 56
(R)-3-(2-플루오로-5-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 57
(R)-3-(5-플루오로-2-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 58-59
시약을 적절하게 대체하여 실시예 24, 단계 i-iii과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종적으로 실시예 26, 단계 iii의 절차에 따라 탈보호하였다.
실시예 58
(R)-N-sec-부틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디히드로클로라이드
단계 i) (R)-벤질 3-(sec-부틸(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(3,4-디클로로페네틸)카르바메이트
시약을 적절하게 대체하여 실시예 24, 단계 i-ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) (R)-N-sec-부틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디히드로클로라이드
NMP (1.64 mL) 및 트리에틸아민 (0.057 mL, 0.41 mmol) 중 (R)-벤질 3-(sec-부틸(2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필(3,4-디클로로페네틸)카르바메이트 (403 mg) [단계 i]의 용액을 NMP (5 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 히드로클로라이드 (100 mg) [실시예 23, 단계 vii]의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (173 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 아이스/물을 사용하여 켄칭시켰다. 진공 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 추가로 분취용 HPLC (0.2％ 수성 암모니아 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 에테르성 HCl을 사용하여 산성화시킨 다음 용매를 제거하여 표제 화합물 (8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 59
(R)-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 디히드로클로라이드
시약을 적절하게 대체하여 실시예 58과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 60-61
시약을 적절하게 대체하여 실시예 24와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 60
(R)-N-(헵탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 61
(R)-N-(1-시클로헥실에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 62-68
단계 ii를 1:2의 2 N 수성 염산 및 아세톤의 혼합물 (2.55 당량의 HCl이 사용됨)을 사용하여 달성하고, 단계 iv를 100℃에서 CEM 디스커버 마이크로웨이브에서 마이크로웨이브 가열을 사용하여 수행한 것을 제외하고는, 실시예 27과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 시약은 필요에 따라 적절하게 대체하였다.
실시예 62
N-시클로헵틸-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 63
3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 64
N-시클로헵틸-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 65
N-시클로헵틸-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 66
3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 67
N-시클로헵틸-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 68
3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 69
N-시클로헵틸-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
시약을 적절하게 대체하여 실시예 27과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 70
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 대신 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [실시예 23, 단계 vii]를 사용하여 실시예 2와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 71
N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
단계 ii에서 3-펜에톡시프로판산 대신 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산 [WO1997010227]을 사용하여 실시예 2와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 염 형성은 유리 염기를 메탄올, 및 디에틸 에테르 중의 2 M 염화수소로 처리하여 달성하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화시켰다.
실시예 72
N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-플루오로펜에톡시)프로판아미드
3-펜에톡시프로판산 대신 3-(3-플루오로펜에톡시)프로판산 [WO2007018461]을 사용하여 실시예 2, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
MS (APCI+) 382 [M+H]+
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
아세톤 (10 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-플루오로펜에톡시)프로판아미드 (600 mg) [단계 i]의 혼합물에 2 N 염산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켜 잔류 수성상을 얻었고, 이를 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5분 동안 예비-교반된 NMP (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (200 mg) (문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28, 1803]) 및 중탄산나트륨 (69.8 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (352 mg)를 첨가하고 18시간 동안 교반을 계속하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고 고체상을 메탄올로 세척한 후 메탄올 중의 10％ 농축된 수성 암모니아로 용리하였다. 염기성 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 암모니아 중 5-50％ 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중의 2 N 염화수소 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성된 고체 물질을 여과에 의해 단리하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (45 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 73
N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
단계 i) 3-(2-플루오로펜에톡시)프로판산
2-(4-플루오로페닐)에탄올 대신 2-(2-플루오로페닐)에탄올을 사용하여, WO1997070227에서 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
단계 ii에서 3-펜에톡시프로판산 대신 3-(2-플루오로펜에톡시)프로판산 [단계 i]을 사용하여 실시예 2와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 처음에 형성된 생성물을 실시예 71에 기재된 바와 같이 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 74
N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 대신 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [실시예 23, 단계 vii]를 사용하여 실시예 72, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 75
N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로펜에톡시)프로판아미드
3-펜에톡시프로판산 대신 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산 [WO1997010227]을 사용하여 실시예 2, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
MS (APCI+) 382 [M+H]+
단계 ii) N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로펜에톡시)프로판아미드 (0.2 g) [단계 i]의 용액에 p-톨루엔술폰산 (0.299 g)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (15 mL)을 더 첨가하고 상기 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 15분 동안 교반된 NMP (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중탄산나트륨 (0.034 g) 및 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, HCl (0.1 g) [실시예 23, 단계 vii]의 예비혼합된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.130 g)를 첨가하고, 반응물을 추가 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.070 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 76
N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
3-펜에톡시프로판산 대신 3-(2-플루오로펜에톡시)프로판산 [실시예 73, 단계 i]을 사용하여 실시예 75와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 77
3-(3-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
DMF (1 mL) 중 2-(3-클로로페닐)에탄올 (0.128 g)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광유 중 60％ 분산액; 0.025 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. tert-부틸 2-(N-시클로헥실아크릴아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 (0.1 g) [실시예 27, 단계 iii]를 첨가하고 상기 혼합물을 추가 20시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 2 M 염산 (20 mL) 물 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.013 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 78
N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 i) 3-(3,5-디플루오로펜에톡시)프로판산
2-(4-플루오로페닐)에탄올 대신 2-(3,5-디플루오로페닐)에탄올을 사용하여, WO1997010227에서 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
3-펜에톡시프로판산 대신 3-(3,5-디플루오로펜에톡시)프로판산 [단계 i]을 사용하여 실시예 2, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
MS (APCI+) 400 [M+H]+
단계 iii) N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-플루오로펜에톡시)프로판아미드 대신 N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드를 사용하여 실시예 72, 단계 ii)와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 히드로클로라이드 염은 추가로 역상 분취용 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 79
(R)-N-sec-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 히드로클로라이드
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)부탄-2-아민
시클로헥실아민 대신 (R)-부탄-2-아민을 사용하여 실시예 2, 단계 i와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 ii) 3-펜에톡시프로파노일 클로라이드
디클로로메탄 (100 mL) 중 3-펜에톡시프로판산 (16.92 g) (문헌 [Tetrahedron 1998, 54, 12151-60])의 용액에 순차적으로 옥살릴 클로라이드 (15.25 mL) 및 DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 3-펜에톡시프로파노일 클로라이드 (15.02 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 직접 사용하였다.
단계 iii) (R)-N-sec-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-펜에톡시프로판아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)부탄-2-아민 (1 g) [단계 i]의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.864 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (9.61 mL) 중 3-펜에톡시프로파노일 클로라이드 (1.319 g) [단계 ii]의 용액을 질소 하에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음 물로 희석하고 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 15 → 30 → 50％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 하위-표제 화합물 (1.020 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 iv) (R)-N-sec-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 히드로클로라이드
N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-플루오로펜에톡시)프로판아미드 대신 (R)-N-sec-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 [단계 iii]를 사용하여 실시예 72, 단계 ii와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 80-84
시약을 적절하게 대체하여 실시예 79와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조된 화합물은 다시 역상 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 80
(R)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)-3-펜에톡시프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 81
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 82
N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 83
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 84
N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-네오펜틸-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 85-87
실시예 2와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 적합하게 치환된 펜에톡시프로판산은 WO1997010227에서 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 염 형성은 유리 염기를 메탄올, 및 디에틸 에테르 중의 2 M 염화수소로 처리하여 달성하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물로부터 결정화시켰다.
실시예 85
N-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 86
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 87
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 88-89
실시예 72와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 적합하게 치환된 펜에톡시프로판산은 WO1997010227에서 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 88
N-시클로헥실-3-(2,6-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 89
N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 히드로클로라이드
실시예 90-92
실시예 75와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 적합하게 치환된 펜에톡시프로판산은 WO1997010227에서 3-(4-플루오로펜에톡시)프로판산에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 90
N-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 91
N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 92
N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 93-96
시약을 적절하게 대체하여 실시예 77과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 93
3-(2-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 94
3-(4-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 95
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 96
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 97-100
5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 대신 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [실시예 23, 단계 vii]를 사용하여 실시예 79와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 적절한 경우, 시약의 추가의 치환이 이루어졌다. 표제 화합물의 정제는 단일 역상 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)로 정제하여 달성하였다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 97
N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 98
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 99
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 100
N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-네오펜틸-3-펜에톡시프로판아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 101
3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 i) 3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (0.86 g) [WO2007027133]의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시키고, 잔류 황색 오일을 디클로로메탄 (4.2 mL) 중에 재용해시켜 대략 0.5 M 용액으로 만들었다.
MS (APCI+) 369 [M+H]+
단계 ii) 3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (0.122 g) [실시예 23, 단계 vii] 및 중탄산나트륨 (0.042 g)을 NMP (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에서 합하고 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 (디클로로메탄 중의 0.5 M; 1 mL) [단계 i]를 첨가하고 추가 20분 동안 교반을 계속한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.159 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 17시간 동안 교반한 다음 포화된 중탄산나트륨 수용액 (2 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 12 mL 바이오태그 상 분리 카트리지를 이용하여 분리하고, 유기상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 10-30％ 아세토니트릴의 구배로 용리함)로 정제하였다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (26 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 102
3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 ii에서 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 대신 5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem. 1985, 28, 1803])를 사용하여 실시예 101과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
생물학적 분석
아드레날린성 β2 매개된 cAMP 생성
세포 제조
H292 세포를 37℃, 5％ CO2의 인큐베이터 안의 225 cm2 플라스크에서 10％ (v/v) FBS (소태아 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지에서 성장시켰다.
실험 방법
아쿠타제(Accutase)TM 세포 박리 용액으로 15분 동안 처리하여 유착된 H292 세포를 조직 배양 플라스크로부터 제거하였다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 박리된 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 1 x 106 개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 ㎕ 중의 10000 개 세포를 조직-배양-처리된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 분석 완충액 100 ㎕로 2회 세척하고, 분석 완충액 (pH 7.4의 10 mM HEPES 및 5 mM 글루코스를 함유한 HBSS 용액) 50 ㎕로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 휴지시킨 후, 롤리프람 (1.2 mM, 2.4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 분석 완충액 중에서 제조됨) 25 ㎕를 첨가하였다. 세포를 롤리프람과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후에 시험 화합물을 첨가하고, 상기 세포를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 분석에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1.6％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상등액을 제거하고, 분석 완충액 100 ㎕로 1회 세척한 다음 용해 완충액 50 ㎕로 교체하여 반응을 중단시켰다. 세포 단일층을 -80℃에서 30분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.
알파스크린 ( AlphaScreen ) TM cAMP 검출
알파스크린TM 방법론을 이용하여 세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 측정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시킨 다음 세포 용해물 10 ㎕를 96-웰 백색 플레이트로 옮겼다. 바이오티닐화된 cAMP와 함께 미리 인큐베이션한 혼합된 알파스크린TM 검출 비드 40 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 10시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린TM 신호는 제조업체가 권장하는 설정조건으로의 엔비젼(EnVision) 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.(Perkin-Elmer Inc.))를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도를 사용한 동일 실험에서 측정된 보정 곡선을 참고하여 결정하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하고, 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화시켜 pEC50 및 내재적 활성 둘 다를 측정하였다. 내재적 활성은 각 실험에서 포르모테롤에 대해 측정된 최대 활성에 대한 분율로 표시하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
선택성 분석
아드레날린성 α1D
막 제조
재조합 인간 α1D 수용체를 발현하는 인간 태아 신장 293 (HEK293) 세포로부터 막을 제조하였다. 이들을 분석 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 투명창(clear window)을 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
분석은 U자-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-프라조신 (0.3 nM의 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10x 최종 농도) 10 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 분석 플레이트에서, 비히클 (분석 완충액 중 10％ (v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 BMY7378 (10 μM의 최종 농도; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하에 [3H]-프라조신 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트 톰텍(Tomtec) 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (분석 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드(Packard) 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O(MicroScint-O) (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A(TopSeal A)), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트(TopCount), 팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이터는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-프라조신 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([3H]-프라조신 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
아드레날린성 β1
막 제조
재조합 인간 아드레날린성 베타1 수용체를 함유하는 막을 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 이들을 분석 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 투명창을 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
분석은 U자-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [125I]-요오도시아노핀돌롤 (0.036 nM의 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10x 최종 농도) 10 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 분석 플레이트에서, 비히클 (분석 완충액 중 10％ (v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 프로프라놀롤(Propranolol) (10 μM의 최종 농도; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하에 [125I]-요오도시아노핀돌롤 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (분석 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이터는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 계열 희석액을 사용하여 측정하였다. 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
도파민 D2
막 제조
재조합 인간 도파민 서브타입 D2 수용체를 함유하는 막을 퍼킨-엘머로부터 입수하였다. 이들을 분석 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 투명창을 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
분석은 U자-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-스피페론 (0.16 nM의 최종 농도) 30 ㎕ 및 시험 화합물 (10x 최종 농도) 30 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 분석 플레이트에서, 비히클 (분석 완충액 중 10％ (v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 30 ㎕ 또는 할로페리돌(Haloperidol) (10 μM의 최종 농도; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 30 ㎕의 존재하에 [3H]-스피페론 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 300 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (분석 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이터는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-스피페론의 결합 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 적합화시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([3H]-스피페론 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다.
선택된 대표적인 실시예 화합물에 대해 얻은 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
개시 분석
던킨 하틀리(Dunkin-Hartley) 기니아-피그 (배달시 200 g 내지 300 g)에게 지정된 사육법을 적용하였다. 기니아-피그를 경추 탈구로 사망시키고, 기관을 분리하였다. 부착된 결합 조직을 제거하고, 각각의 기관을 4개의 고리로 절단하였다. 이어서, 조직 고리를 등거리 변환기에 부착시켰다. 조직을 세척하고, 각각의 고리에 1 g의 힘을 가하였다. 모든 실험에서, 쌍을 이룬 곡선 도안을 이용하였다. 1 μM 메타콜린의 시작 투여량을 조직에 적용하였다. 이어서, 조직을 세척 (3회, 세척 사이의 시간 간격은 1분)하고, 1 g의 휴지 장력을 다시 가하고, 조직을 1시간 동안 휴지시켜 평형화시켰다. 이어서, 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, 일단 안정된 반응이 얻어지면 이소프레날린 (10-9 M 내지 10-5 M)에 대한 누적 농도 반응 곡선을 구축하였다. 이어서, 조직을 세척 (3회, 세척 사이의 시간 간격은 1분)하고, 1시간 동안 휴지시켰다. 휴지 기간이 끝나는 시점에 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 일단 조직이 최대 이완에 도달하면, 30 x p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 일단 조직 반응이 플래토(plateau)에 도달하면, 30 μM 소탈롤을 조에 첨가하여 이완이 β2 매개성인지를 확인하였다.
데이터는 에이디인스트루먼츠 차트5 포 윈도우즈(ADInstruments chart5 for windows) 소프트웨어를 이용하여 수집하였으며, 이로부터 효능제의 각 농도에서 생성된 최대 장력을 측정하였다.
이소프레날린 누적 농도 곡선의 각 농도에서, 반응을 메타콜린-유도된 수축의 이완율(％)로 계산하였다. 메타콜린-유도된 수축의 억제율(％)에 대한 log10[효능제](M)의 곡선을 작도하였다. 이어서, 이들 데이터를 비-선형 회귀 곡선 피트에 적합화시켰다. 각각의 실험에서, E/[A] 곡선 데이터를 하기 형태의 4-파라미터 로지스틱 함수를 이용하여 적합화시켰다:
E 및 [A]는 각각 효능제의 약리 효과 (이완율(％)) 및 농도이고, α, β, [A]50 및 m은 각각 점근선, 기준선, 위치 및 기울기 파라미터이다. 각 이소프레날린 곡선의 p[A]50 및 IA를 상기 피트로부터 결정하여, 조직이 살아있는 경우의 시험 화합물의 개시 시간 생성에 대해 측정하였다.
시험 화합물의 각각의 p[A]50 농도에서, 반응을 메타콜린-유도된 수축의 이완율(％)로 계산하였다. 결과를 시간에 대한 이완율(％)로 작도하고, 90％ 이완율 수치에 도달하는데 소요되는 시간을 계산하여 기록하였다.
30 x p[A]50 농도의 첨가는 개별 조직에서의 최대 화합물 효과를 측정할 수 있다. 따라서, p[A]50 농도에서 최대 화합물 효과의 비율(％)을 계산하여 기록하였다.
래트에서의 약동학
시험 화합물의 투여 용액을 적합한 투여 비히클을 사용하여 제조하였다. 투여 용액 중 화합물의 농도는, 분취액을 50 ㎍ㆍmL-1의 공칭 농도로 희석하고 이 농도에서의 표준 용액 및 QC 표준의 2벌 주입에 대해 보정하여 분석하였다. 화합물을 250 내지 350 g의 래트 3 마리 군에게 볼루스(bolus)로 꼬리 정맥에 정맥내 투여하였다 (대략 1 mLㆍkg-1). 경구 투여의 경우에는 2 마리 또는 3 마리 동물의 개별 군에게 경구 위관영양법으로 투여하였다 (3 mLㆍkg-1). 전달된 투여량은 중량 감소로 추정하였다. 음식은 필요에 따라 그 효과를 조사하기도 하지만, 일반적으로는 투여 전까지 동물에게 계속 공급된다.
꼬리 정맥으로부터의 혈액 샘플 (0.25 mL)을 1 mL 주사기로 채취하여 EDTA 튜브에 옮기고, 샘플 수집 후에 바로 원심분리 (13000 rpm에서 5분)하여 혈장을 준비한 후에 -20℃에 보관하였다. 전형적인 샘플링 시간은 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (분)이거나, 또는 최종 t1/2가 정확하게 기재될 때까지의 시간이다.
분석 대상물(들)의 농도는 정량적 질량 분광법에 의해 혈장에서 측정하였다. 표준 및 품질 대조군 원액 용액을 메탄올 중 1 mg/mL의 농도로 준비하였다. 계열 희석에 의해 생성된 표준 및 QC 원액을 소정의 범위로 대조군 래트 혈장 (50 ㎕)에 첨가하였다. 농도 범위는 래트 샘플에 존재하는 분석 대상물 수준의 범위를 포함한다. 표준, QC 및 샘플에 대해 분석 대상물과 매우 유사하도록 선택된 내부 표준물-함유 유기 용매 100 ㎕ 및 유기 용매 50 ㎕를 사용하여 액체 추출을 행하였다. 이어서, 샘플을 반복하여 뒤집어서 혼합하여 적어도 1시간 동안 -20℃에 보관하고, 원심분리기에서 20분 동안 3500 rpm으로 원심분리하였다. 각 샘플의 분취액 (120 ㎕)을 LC-MSMS를 이용한 분석을 위해 옮겨 담았다. 시험 샘플에서 발견되는 농도 범위를 포함하는 표준 및 품질 대조군 샘플은 공칭 농도가 25％ 이내였다.
약동학 데이터 분석은 윈놀린(WinNonlin)을 이용하여 수행하였다. 표준 비-구획성 분석을 이용하여 Tmax, Cmax, Lambda_z, t1/2_Lambda_z, AUCall, AUCINF (관찰됨), Cl (관찰됨), Vss (관찰됨)와 같은 파라미터를 평가하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 이고;
    R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    A는 CH2, C(O) 또는 S(O)2이고;
    D는 산소, 황 또는 NR8이고;
    E는 결합, CR63R64, CR63R64CR65R66, CR63R64CR65R66CR67R68 또는 CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70이고;
    R63 및 R64는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고; D가 산소인 경우, R63 및 R64는 또한 플루오로일 수 있고;
    R65, R66, R67, R68, R69 및 R70은 독립적으로 수소, 플루오로 또는 C1 -4 알킬이고;
    k는 0 또는 1이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    R6은 기 -(X)p-Y-(Z)q-R10이거나, 또는 R6은 α- 또는 β-분지형 C3 -12 알킬 (할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, NR58R59, OC(O)(C1 -6 알킬), C3 -12 시클로알킬 또는 R60에 의해 임의로 치환됨)이고;
    X 및 Z는 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노 (NH2), (디)-C1 -6 알킬아미노, (디)-C1 -6 알킬아미노카르보닐, C1 -6 알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2) 또는 (디)-C1 -6 알킬아미노술포닐로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 기이고;
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y는 결합, 산소, 황, CH2, C(O) 또는 NR9이되, 단, p가 0인 경우, Y는 황이 아니고;
    M은 C(O), NR51 또는 CR52R53이되, R6이 C1 -6 알킬인 경우, M은 CH2 또는 NR51이 아니고;
    R8은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R10은 수소이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐 또는 포화되거나 불포화된 4-원 내지 7-원의 모노시클릭 고리계 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계이고;
    R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, 카르복실, C1 -6 알킬 (할로겐 또는 -NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -6 알콕시 (할로겐 또는 -NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C3 -6 시클로알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시아노, C1 -6 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -6 알킬카르보닐아미노, OC(O)(C1 -6 알킬), C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0 -6 알킬-R34, 또는 페닐 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 고리 (이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 -NR35R36에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 5-원 내지 14-원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계이고;
    R24, R25, R26, R27, R28, R29, R58 및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R30은 수소, C1 -6 알킬, 페닐-C0 -6 알킬 또는 C2 -6 알킬렌-NR31R32이고;
    R31 및 R32는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R33은 수소, C1 -6 알킬, 페닐-C0 -6 알킬 또는 C2 -6 알킬렌-NR37R38이고;
    R34는 포화된 5-원 또는 6-원의 질소-함유 고리이고;
    R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R37 및 R38은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나, 또는 R37 및 R38은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R60은 고리 질소 (C(O)(C1 -6 알킬)에 의해 임의로 치환됨), 산소 또는 황을 포함하는 4-원 내지 7-원의 헤테로시클릴이고; 고리 R60은 C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환되고, 고리 헤테로원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자는 할로겐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, NR61R62, OC(O)(C1 -6 알킬) 또는 C3 -12 시클로알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)vR45, -NR46S(O)wR47, -C(O)NR48R49, -NR55C(O)R50, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐 또는 C1 -6 알콕시카르보닐이고;
    R42는 또한 CH2OH, NHC(O)H, NHS(O)2R54 또는 NHS(O)2NR56R57일 수 있고;
    R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R61 및 R62는 독립적으로 C1 -6 알킬이고; R16, R18, R19, R20, R21, R23, R46, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R55, R56, R57, R61 및 R62는 또한 수소일 수 있고;
    r 및 v는 독립적으로 0, 1 또는 2일 수 있고;
    s, t 및 w는 모두 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 C(O)인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, k가 0인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, D가 산소, NH 또는 N(C1 -4 알킬)인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, E가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5, 및 존재하는 경우, R4' 및 R5'가 모두 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬S(O), C1 -6 알킬S(O)2, C1 -6 할로알콕시, 히드록시, OC(O)(C1 -6 알킬)로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3 -12 시클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 기 -(X)p-Y-(Z)q-R10이고, 여기서, p 및 q가 모두 0이고; Y가 결합이고; R10이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시, -S(O)rR15, -NR16S(O)sR17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬카르보닐, C1 -6 알콕시카르보닐 또는 포화되거나 불포화된 4-원 내지 7-원의 모노시클릭 고리계 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 3-원 내지 12-원의 고리계이고; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고; r, s 및 t가 모두 2인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되지 않거나 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 카르복실, C1 -4 알킬 (-NR24R25에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 알콕시 (-NR26R27에 의해 임의로 치환됨), C1 -4 알콕시카르보닐, -NR28R29, C1 -4 알킬카르보닐아미노, C1 -4 알킬술포닐아미노, -C(O)NHR30 또는 -SO2NHR33으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 6-원 내지 10-원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리계이고; R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30 및 R33이 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  12. N-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(4-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-메틸페네틸아미노)프로판아미드;
    (S)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-페닐프로필아미노)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3-에톡시페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(2-(바이페닐-3-일)에틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(7-히드록시-2-옥소인돌린-4-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-N-(2-(3-포름아미도-4-히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    N-시클로헥실-N-(2-(3,4-디히드록시페네틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    (R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(2-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,3-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2-플루오로-5-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(5-클로로-2-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로-2-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    4-(2-(3-(시클로헥실(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필아미노)에틸)벤조산;
    (R)-3-(3-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(4-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(2-클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(2,3-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(2-플루오로-5-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(5-플루오로-2-메틸페네틸아미노)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-N-sec-부틸-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(3,4-디클로로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-N-(헵탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    (R)-N-(1-시클로헥실에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(페네틸아미노)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(4-플루오로-3-메틸페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(4-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(2,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3,5-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로-5-플루오로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3,4-디플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로페네틸아미노)-N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-3-(3-플루오로페네틸아미노)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(4-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2-플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(3-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    (R)-N-sec-부틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    (R)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-시클로헵틸-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필-3-펜에톡시프로판아미드;
    (R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-N-네오펜틸-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,6-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,5-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(3,4-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헥실-3-(2,3-디플루오로펜에톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(2-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    3-(4-클로로펜에톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
    N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(피리딘-2-일)에톡시)프로판아미드;
    N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필-3-펜에톡시프로판아미드;
    (R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-펜에톡시프로판아미드;
    N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-네오펜틸-3-펜에톡시프로판아미드;
    3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드; 또는
    3-(3-클로로펜에톡시)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드; 또는
    그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I의 화합물.
  13. (a) 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키는 단계:
    <화학식 II>
    (식 중, L1은 이탈기를 나타내고, k, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, E 및 m은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    (식 중, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
    (b) R2 및 R3이 모두 수소인 경우, 화학식 IV의 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에, 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키는 단계:
    <화학식 IV>
    (식 중, k, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
    (c) R2 및 R3이 모두 수소인 경우, 화학식 V의 화합물을 적합한 환원제와 접촉시키는 단계:
    <화학식 V>
    (식 중, k, Ar, R4, R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같음); 또는
    (d) R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소이고, k가 0이고, m이 1이고, A가 C(O)이고, E가 CH2CH2이고, D가 NH인 경우, 화합물 (식 중, PG는 보호기이고, R6은 제1항에 정의된 바와 같음)을 마이클(Michael) 첨가 조건 하에, 화합물 R7CH2CH2NH2 (식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시키는 단계; 및
    임의로, (a), (b), (c) 또는 (d) 후에
    · 수득한 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계 및
    · 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 화학식 XXI의 화합물을 수성 매질 중의 적합한 팔라듐 촉매 (예컨대, 탄소 상의 팔라듐) 및 적합한 강산의 존재 하에 수소로 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 XX의 화합물 (염으로서)의 제조 방법.
    <화학식 XX>
    <화학식 XXI>
  15. 하기 화학식 XXII의 중간체:
    <화학식 XXII>
    (식 중, R6은 제1항에 정의된 바와 같고, 알킬은 C1 -10 알킬임).
  16. 하기 화학식 XXIII의 화합물:
    <화학식 XXIII>
    (식 중, R6은 제1항에 정의된 바와 같고, R70은 C1 -6 알킬이고, 알킬은 C1 -10 알킬임).
  17. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제9항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  19. 제1항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. β2 아드레날린 수용체 활성의 조절이 유리한 인간 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 및 비염을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. β2 아드레날린 수용체 활성의 조절이 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 이의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체 활성의 조절이 유리한 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 이의 위험도를 감소시키는 방법.
  23. 염증성 질환 또는 증상의 치료 또는 이의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 이의 위험도를 감소시키는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환 또는 증상이 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염인 방법.
  25. 화학식 I의 화합물, 및 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함하는 조합물:
    · 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
    · 스테로이드;
    · PDE4 억제제;
    · 무스카린성 수용체 길항제;
    · 케모카인 수용체 기능 조정제; 또는
    · 키나제 기능 억제제.
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