KR20120056838A - 스피로시클릭 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 스피로시클릭 아미드 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 이러한 제약 조성물의 제조 방법, 요법에서의 그의 용도, 및 그의 제조에 사용하기 위한 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00695

상기 식에서, ArCH2CH2NH-는 β-아드레날린수용체 결합 기를 나타낸다.

Description

스피로시클릭 아미드 유도체 {SPIROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 스피로시클릭 아미드 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 이러한 제약 조성물의 제조 방법, 요법에서의 그의 용도, 및 그의 제조에 사용하기 위한 중간체에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 천식을 비롯한 다양한 폐 장애를 위한 제1선의 치료법은 기관지확장제의 사용에 의한다. 무스카린성-수용체 길항제 (항-콜린제)는 COPD에서 기도 수축의 주된 가역적 요소인 미주신경의 콜린성 긴장을 감소시킴으로써 효능을 발휘하는 기관지확장제이다. β-아드레날린수용체 효능제도 또한, 아세틸콜린을 비롯한 소정 범위의 매개자에 대한 기관지수축제 반응을 기능적으로 길항하는 그의 능력에 기인한 기관지확장제이다.
이들 작용제는 폐 기능의 개선 뿐만이 아니라 호흡곤란 (호흡장애), 삶의 질, 운동 허용능을 개선시키고, 악화를 감소시킨다. 수많은 임상 연구에서, 항-콜린성 및 β2-수용체 효능제의 조합 투여가 개별 성분 각각보다 더 효능이 있다는 것이 입증된 바 있다 (문헌 [van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. "Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD", Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222.]). 무스카린성 및 β2-수용체 (MABA)에서의 활성을 보유하는 단일 분자는 효능 및 부작용 프로파일의 측면에서 단일 작용제에 비해 COPD 환자에게 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 더욱이, 이중 활성을 보유하는 분자는 또한 사용의 용이성 및 환자 순응도의 측면에서 단일 요법제들의 공동 투여에 비해 이점을 제공할 수 있다. 단일 작용제는 또한 2개의 별개의 화합물과 비교하여 제제화의 관점에서 유익할 수 있고, 또한 또 다른 치료제와 조합되는 경우에 3중 작용 요법을 위한 잠재력을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
ArCH2CH2NH-는 β-아드레날린수용체 결합 기를 나타내고;
각각의 R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
k는 0 또는 1이고;
R6은 할로겐, C1 -6 알킬 (3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), OR10, C1 -6 알킬S(O)0-2, NR8R9, OC(O)(C1 -6 알킬), 및 할로겐, C1 -6 알킬 (3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), OR10, C1 -6 알킬S(O)0-2, NR8R9 및 OC(O)(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬 (여기서, 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있음)로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1 -8 알킬 기이거나; 또는
R6은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 C1 -8 알킬 기이거나; 또는
R6은 할로겐, C1 -6 알킬 (3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고/거나, 2개의 알킬 기가 9개 이하의 고리 원자의 고리를 형성할 수 있음), OR10, C1 -6 알킬S(O)0-2, NR8R9, OC(O)(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3 -9 시클로알킬 기 (여기서, 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
R6은 할로겐, C1 -6 알킬, OR10 및 C1 -6 알킬S(O)0-2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C7 -9 비시클로알킬 기이거나; 또는
R6은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 결합하여 9개 이하의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리 (O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유함)를 형성할 수 있고, 여기서 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
A는 C(O) 또는 S(O)2이고;
B는 2개 이하의 C1 -3 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이고;
Q는 산소, 황 또는 NR7이고;
R7은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
L은 9개 이하의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 히드로카르빌 쇄를 나타내고; 여기서
쇄의 탄소 원자 중 3개 이하는 할로겐, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
쇄의 3개 이하의 탄소 원자는 O, NR10, S, S(O), S(O)2, C(O)O, OC(O), NR10C(O), C(O)NR10, NR10S(O)2, S(O)2NR10, NR10C(O)NR10, NR10S(O)2NR10, OC(O)NR10, NR10C(O)O로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고, 단, 쇄의 임의의 이러한 기는 2개 이상의 쇄 탄소 원자에 의해 분리되고;
쇄의 6개 이하의 탄소 원자는 아릴, 헤테로아릴, 융합된 비시클릭, 지환족 또는 헤테로지방족 고리 (N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 가짐)의 일부를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 10개 이하의 고리 원자를 포함하고, 상기 고리는 할로겐, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
쇄는 각각 독립적으로 선택된 이러한 고리 중 2개 이하를 포함할 수 있고;
R11은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고, 여기서 C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 또는 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서
쇄는 추가로 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있고;
쇄는 추가로 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있고;
L1 및 L2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고;
h는 0 또는 1이고;
L3 및 L4는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고;
R1은
(i) 임의로 치환된 3-8원 고리 (상기 고리는 방향족, 또는 완전 또는 부분 포화이고, 여기서 고리 원자 중 4개 이하는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음) (이러한 고리의 예는 페닐, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 푸릴, 시클로헥스-3-에닐, 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함함);
(ii) 10개 이하의 원자의 임의로 치환된 융합된 비시클릭 고리계 (상기 고리는 방향족, 또는 완전 또는 부분 포화이고, 여기서 고리 원자 중 4개 이하는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음) (이러한 고리의 예는 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[d]이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴을 포함함);
(iii) 임의로 치환된 C1 -6 알킬 기 (여기서, 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있고, 상기 알킬 기는 상기 (i) 및 (ii)로부터 독립적으로 선택된 고리계에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고, C1 -6 알킬 쇄는 할로겐, 시아노, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 5개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있음 (여기서, 2개의 C1 -3 알킬 쇄가 결합하여 8개 이하의 고리 원자의 임의로 치환된 시클로알킬 고리를 형성할 수 있음))
로부터 선택되고; 여기서
상기 (i), (ii) 및 (iii)의 임의의 고리에 대하여, "임의로 치환된"은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬 (여기서, 알킬 또는 시클로알킬의 탄소 원자는 N, O 또는 S에 의해 임의로 대체될 수 있고, 알킬 또는 시클로알킬은 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, SH, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9 및 OR10으로부터 선택된 5개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것을 의미하고;
(i) 및 (iii)의 포화 고리계는 또한, 결합하여 가교된 고리 구조를 형성할 수 있는 3개 이하의 C1 -6 알킬 기 (할로겐 또는 OR10에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환될 수 있고 (이들 고리계의 예는 아다만틸 및 비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함함);
X는 O, S(O)0-2 또는 CR12R13을 나타내고;
m = 0, 1, 2 또는 3이고;
n = 1, 2, 3 또는 4이고; 단, m + n은 2 이상이고;
W는 CR12R13-CR12R13 또는 CR12R13-CR12R13-CR12R13을 나타내고;
V 및 Z는 독립적으로 결합, CR12R13 또는 CR12R13-CR12R13을 나타내고, 단, X가 O 또는 S(O)0-2를 나타내는 경우에, m, V 및 Z는 고리의 모든 헤테로원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되게 하고;
Y는 C(O), C(O)NR10, SO2 또는 SO2NR10을 나타내고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 플루오린, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내거나; 또는
R12 및 R13은, 동일한 탄소 원자에 부착된 경우에, 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 추가로 3 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있다.
"β-아드레날린수용체 결합 기"는, 예컨대 예를 들어, 종설 ["β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press)]에 약술된 바와 같이 β-아드레날린 수용체와 결합할 수 있는 기를 의미한다. 이러한 기는 또한, 예를 들어 WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872, WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315, WO/2006032627에 공지되어 있다. WO2007018461, WO2008075025, WO2008075026 및 WO2008096119를 또한 참조한다.
β-아드레날린수용체 결합 기 내의 편리한 Ar 기의 예는
Figure pct00002
를 포함하고,
M1은 S, C(O), NA5, CA6A7, CH2CH2, CH=CH, CH2O 또는 OCH2이고;
M2는 S, C(O), NA5, CA6A7, CH2CH2, CH=CH, CH2O 또는 OCH2이고;
A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 니트로, S(O)2A8, NA9S(O)2A10, C(O)NA11A12, NA13C(O)A14, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C(O)(C1-6 알킬) 또는 C(O)OC1-6 알킬이고;
A3은 또한 CH2OH, NHCHO, NHC(O)OC1-6 알킬, NHS(O)2NA15A16 또는 NHSO2A17일 수 있고;
A1A 및 A2A는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 니트로, S(O)2A8, NA9S(O)2A10, C(O)NA11A12, NA13C(O)A14, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C(O)(C1 -6 알킬) 또는 C(O)OC1-6 알킬이고;
A5, A6, A7, A9, A11, A12, A13 및 A14는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
A15 및 A16은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고;
A8, A10 및 A17은 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이고;
*는 분자의 나머지에 대한 Ar의 부착 지점을 정의한다.
편리하게는, Ar 기는
Figure pct00003
로부터 선택되고, 여기서
M1은 S, CH=CH, CH2O 또는 OCH2이고;
M2는 S, CH=CH, CH2O 또는 OCH2이고;
A1, A2 및 A4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고;
A3은 CH2OH, NHCHO, NHS(O)2NA15A16 또는 NHS(O)2A17일 수 있고;
A1A 및 A2A는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시, 히드록시, 니트로, S(O)2A8, NA9S(O)2A10, C(O)NA11A12, NA13C(O)A14, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C(O)(C1 -6 알킬) 또는 C(O)OC1-6 알킬이고;
A15 및 A16은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬로부터 선택되고;
A17은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이다.
C1 -6 알킬의 예는 C1 -4 알킬 및 C1 -2 알킬을 포함한다. C3 -6 시클로알킬의 예는 C3 -5 시클로알킬 및 C3 -4 시클로알킬을 포함한다. C1 -6 알콕시의 예는 C1 -4 알콕시 및 C1 -2 알콕시를 포함한다.
편리하게는, Ar 기는
Figure pct00004
로부터 선택되고, 여기서
A1, A2, A4는 모두 수소이고, A3은 CH2OH 또는 NHCHO이고, A1A 및 A2A는 수소이고, M1은 S, CH=CH 또는 OCH2이고; M2는 S, CH=CH 또는 OCH2이다.
편리하게는, Ar 기는
Figure pct00005
로부터 선택되고,
각각의 R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
편리하게는, 각각의 R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 수소 또는 메틸이고;
보다 편리하게는, 각각의 R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 수소이다.
기 R 6
편리하게는, R6은 할로겐, 히드록시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1 -8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환된 C1 -8 알킬 기이고; 보다 편리하게는 R6은 2개 이하의 C1 -6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C1 -8 알킬 기이다.
편리하게는, R6은 C3 -9 시클로알킬 기이고; 보다 편리하게는 R6은 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이다.
기 Q 및 A
A는 C(O) 또는 S(O)2이고; 편리하게는 A는 C(O)이고;
B는 2개 이하의 C1 -3 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이다.
편리하게는, B는 에틸렌이다.
Q는 산소, 황 또는 NR7이고; 편리하게는 Q는 산소이다.
정수 h & k
h는 0 내지 1의 정수이고; 편리하게는 h는 1이고;
k는 0 또는 1이고; 편리하게는 k는 0이다.
기:
Figure pct00006
편리하게는, L1 및 L2는 독립적으로 수소를 나타내고,
편리하게는, L3 및 L4는 독립적으로 수소를 나타내고,
편리하게는, 종 -L-은 하기 화학식 II의 기로 표시된다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서,
L5는 C(L1)(L2)에 연결되고, L6은 C(L3)(L4)에 연결되고;
고리 D는 페닐, 티오펜, 푸란 또는 티아졸 고리를 나타내고;
R100, R101 및 R102는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 염소), C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 CF3으로부터 선택되고;
L5는 2개 이하의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 기를 나타내거나; 또는
L5는 -(CH2)qQ1(CH2)t-를 나타내고, 여기서 Q1은 산소 또는 황이고, t는 0, 1 또는 2이고, q는 1 또는 2 이고;
G는 결합, 산소, CR10R10 또는 S를 나타내고;
G가 산소 또는 S를 나타내는 경우에, L6은 2개 이하의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 C1 -2 알킬렌 기이고;
G가 결합 또는 CR10R10을 나타내는 경우에, L6은 결합, 또는 2개 이하의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 C1 -2 알킬렌 기이고;
L5 및 G는 3, 4 또는 5개의 결합에 의해 분리될 수 있고;
편리하게는, L5 및 G는 4 또는 5개의 결합에 의해 분리될 수 있다.
편리하게는, 종 -L-은
-CH2(펜-1,4-일렌)-;
-CH2(펜-1,3-일렌)-;
-CH2(펜-1,4-일렌)CH2-;
-CH2(펜-1,3-일렌)CH2-;
-CH2(펜-1,3-일렌)OCH2-;
-CH2(펜-1,4-일렌)OCH2-;
-CH2(펜-1,3-일렌)OCH2CH2-;
-CH2(펜-1,4-일렌)OCH2CH2-;
-CH2CH2(펜-1,3-일렌)-;
-CH2CH2(펜-1,4-일렌)-;
-CH2CH2CH2(펜-1,3-일렌)-;
-CH2CH2CH2(펜-1,4-일렌)-;
-CH2OCH2(펜-1,3-일렌)-;
-CH2OCH2(펜-1,4-일렌)-;
-CH2CH2O(펜-1,3-일렌)-;
-CH2CH2O(펜-1,4-일렌)-;
-CH2O(펜-1,3-일렌)-;
-CH2O(펜-1,4-일렌)-;
-CH2CH2S(펜-1,3-일렌)-;
-CH2CH2S(펜-1,4-일렌)-;
-CH2S(펜-1,3-일렌)-;
-CH2S(펜-1,4-일렌)-;
-CH2(티엔-3,5-일렌)-;
-CH2(티엔-2,4-일렌)-;
-CH2(티엔-2,5-일렌)-;
-CH2(티엔-3,5-일렌)CH2-;
-CH2(티엔-2,5-일렌)CH2-;
-CH2(티엔-2,4-일렌)CH2-
로부터 선택되고; 여기서
각 경우에 페닐렌은 Cl, F, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 알콕시 중 3, 2 또는 1개 (독립적으로 선택됨)에 의해 임의로 치환된다.
편리하게는, -L-은
-CH2(펜-1,3-일렌)-;
-CH2(펜-1,4-일렌)CH2-;
-CH2(펜-1,3-일렌)CH2-;
-CH2(티엔-3,5-일렌)CH2-;
-CH2(티엔-2,5-일렌)CH2-;
-CH2(티엔-2,4-일렌)CH2-
로부터 선택되고; 여기서
각 경우에 페닐렌은 Cl, F, C1 -3 알킬 또는 C1 -3 알콕시 중 3, 2 또는 1개 (독립적으로 선택됨)에 의해 임의로 치환된다.
기 R 1
편리하게는, R1은
(i) 페닐 고리, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리;
(ii) 융합된 비시클릭 고리
를 나타내고;
(iii) R1은 또한 편리하게는 임의로 치환된 C1 -6 알킬 기 (여기서, 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있고, 상기 알킬 기는 (i) 및 (ii)에 기재된 고리계에 의해 치환될 수 있고, 편리하게는 C1 -6 알킬 기는 메틸렌 또는 에틸렌 또는 프로필렌임)를 나타낼 수 있고; 여기서
(i), (ii) 및 (iii)의 각각의 고리는 할로겐, 시아노, OR10, C1 -6 알킬 또는 C3-8 시클로알킬 (여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬은 3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 할로겐, 시아노, OR10, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 고리 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, 시아노 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
편리하게는, R1은 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 티오펜 또는 티아졸 또는 벤조푸란 또는 피라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 선택된다. 임의의 치환기 중 하나는, 편리하게는 H, Cl, F 및 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 임의의 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택된다.
편리하게는, R1은
Figure pct00008
로부터 선택되고, 여기서 화살표는 기 Y에 대한 부착 지점을 표시하고, R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택된다.
기 Y 및 기
Figure pct00009
편리하게는, Y는 C(O)를 나타낸다.
편리하게는,
X는 O 또는 S를 나타내고;
m = 1 또는 2이고;
n = 1 또는 2이고;
W는 CR12R13CR12R13 또는 CR12R13CR12R13CR12R13을 나타내고;
V 및 Z는 독립적으로 결합 또는 CR12R13을 나타내고;
V 및 Z는 고리의 모든 헤테로원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되게 하고 (예를 들어, V가 결합인 경우에는 Z는 CR12R13임);
Y는 C(O), C(O)NR10, SO2 또는 SO2NR10을 나타낸다.
편리하게는,
(i) m 및 n = 2, V = 결합, Z = CH2, X = O 및 W = CH2CH2이거나,
(ii) m 및 n = 2, V = 결합, Z = CH2, X = O 및 W = CF2CH2이거나,
(iii) m 및 n = 1, V = 결합, Z = CH2, X = O 및 W = CH2CH2이거나,
(iv) m 및 n = 2, V = 결합, Z = CH2CH2, X = O 및 W = CH2CH2이다.
편리하게는, 스피로사이클은 상기 (i), (ii) 또는 (iii)으로부터 선택 된다.
편리하게는, 스피로사이클은 (i)이다.
본 발명의 각각의 예시된 화합물 또는 그의 임의의 편리한 조합물은 본 발명의 특별하고 독립적인 측면을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물이 용매화 (예를 들어, 수화) 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명이 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성질체 및 그의 혼합물도 또한 본 발명의 측면을 형성한다.
또한, 본 발명이 임의의 4급 탄소, 보다 구체적으로는 스피로시클릭계에 존재하는 4급 탄소가 규소 원자로 대체되는 것 (예를 들어, 문헌 ["Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.", 2006, 6, 1169-1177]에 개시되어 있는 바와 같음)을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
정의
달리 명시되지 않는 한:
용어 '헤테로아릴'은, N, O 및 S 로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는, 7개 이하의 원자, 편리하게는 5 또는 6개의 원자의 방향족 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예는 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 의해 부착될 수 있다.
용어 '융합된 비시클릭 고리'는 2개의 고리가 함께 융합된, 12개 이하의 원자의 고리계를 의미한다. 상기 계는 N, S 및 O로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다. 고리는 독립적으로 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화일 수 있다. 이러한 융합된 비시클릭 고리계의 예는 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[d]이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 나프틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 상기 고리계는 임의의 편리한 질소 또는 탄소 원자에 의해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
용어 '아릴'은 방향족 카르보시클릭 고리를 의미한다. 예는 페닐, 나프틸 등이다.
용어 '지환족'은 포화 또는 불포화일 수 있지만, 벤제노이드 또는 다른 방향족계이지는 않을 수 있는 카르보시클릭 고리 구조를 갖는 기를 의미한다.
용어 '지방족'은 비-방향족 기를 의미한다.
용어 '헤테로지방족 고리'는 전적으로 또는 부분적으로 포화이지만, 방향족이지는 않은 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 상기 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하여 10개 이하의 원자를 갖는다. 예는 피페리딘, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 피롤리딘 등이다.
기 '아릴', '헤테로아릴', '융합된 비시클릭', '지환족' 및 '헤테로지방족' 고리는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8N9, OR10으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서의 문맥에서 알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸을 포함할 수 있다. 시클로알킬 기는 모노시클릭, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 할로겐은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드이다.
본 명세서의 문맥에서, 기가 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있다고 언급되어 있는 경우, 상기 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있으며; 치환된 경우에 상기 기는 일반적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 것이다. 일반적으로, 히드록실 잔기는 질소 원자, 또 다른 산소 원자 또는 황 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않을 것이다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
(i) R3이 수소인 경우에, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 NMP 중에서 하기 화학식 T의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시킨다.
<화학식 T>
Figure pct00010
상기 식에서, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 III>
Figure pct00011
상기 식에서, R2, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
R3이 수소인 경우에, 화학식 III의 화합물은 적합한 반응 조건, 예컨대 토식산 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 하기 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00012
상기 식에서, R200은 알킬 기이고, R2, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, Q, h, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또한, R3이 수소인 경우에, 화학식 III의 화합물은 적합한 산화 시약 (예를 들어, 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난, 스원(Swern) 시약 또는 피리디늄 클로로크로메이트)을 사용하여 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 하기 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 V>
Figure pct00013
상기 식에서, R2, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
R2 및 R3이 둘 다 수소인 경우에, 화학식 V의 화합물은 적합한 환원 시약 (예를 들어, 보란 또는 보란 디메틸술피드 복합체)을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 -5℃ 내지 70℃의 적합한 온도에서 하기 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00014
상기 식에서, R201은 수소, 알킬 기 또는 벤질이고, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
(ii) 하기 화학식 VII의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 NMP 중에서 실온 내지 90℃의 온도에서 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 휘니그 염기(Hunig's base), 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 화학식 T의 화합물과 반응시킨다.
<화학식 VII>
Figure pct00015
상기 식에서, LG1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이고, R2는 수소이고, R3, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은 적합한 반응 조건 (예를 들어, LG1이 OTs 또는 OMs인 경우에: 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 NMP 중 TsCl 또는 MsCl, 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨); LG1이 브로마이드인 경우에: 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 CBr4 및 PPh3)을 이용하여 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또는,
(iii) 하기 화학식 IX의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 NMP 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨다.
<화학식 VIII>
Figure pct00016
상기 식에서, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 IX>
Figure pct00017
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
(iv) 하기 화학식 X의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 NMP 중에서 실온 내지 90℃의 온도에서 화학식 IX (여기서, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킨다.
<화학식 X>
Figure pct00018
상기 식에서, LG2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
또는,
(v) A가 C(O)인 경우에, 하기 화학식 XI의 화합물 및 화학식 XII의 화합물로부터 제조하고; 이어서 보호기를 제거한다 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산으로 처리함).
LG10이 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다. LG10이 염소를 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XI>
Figure pct00019
상기 식에서, PG1은 적합한 질소 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)이고, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 XII>
Figure pct00020
상기 식에서, LG10은 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 염소)를 나타내고, B, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
(vi) A가 C(O)이고 B가 CH2CH2인 경우에, 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 벤질트리메틸암모늄 히드록시드를 사용하여 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서 하기 화학식 XIII의 화합물 및 화학식 XIV의 화합물로부터 제조하고; 이어서 보호기를 제거한다.
<화학식 XIII>
Figure pct00021
상기 식에서, PG1은 적합한 질소 보호기이고, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 XIV>
Figure pct00022
상기 식에서, Q, h, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
(vii) L4가 수소를 나타내는 경우에, 하기 화학식 XV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거한다 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산으로 처리함).
<화학식 XV>
Figure pct00023
상기 식에서, PG2는 적합한 질소 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)이고, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 XVI>
Figure pct00024
상기 식에서, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
(viii) 하기 화학식 XVII의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, MeCN 또는 NMP) 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 화학식 XVI (여기서, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거한다 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산으로 처리함).
<화학식 XVII>
Figure pct00025
상기 식에서, PG2는 적합한 질소 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)이고, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, A, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG3은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
또는,
(ix) 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거한다 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용함).
LG4가 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
LG4가 할라이드 (예를 들어, 클로라이드)를 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XVIII>
Figure pct00026
상기 식에서 PG3은 적합한 질소 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)이고, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<화학식 XIX>
Figure pct00027
상기 식에서, R1 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG4는 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 할라이드, 예컨대 클로라이드)를 나타낸다.
A가 C(O)인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XX의 화합물, 및 LG10이 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 염소)를 나타내는 것인 화학식 XII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
LG10이 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행하고, LG10이 염소를 나타내는 경우에는, 반응은 편리하게는 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XX>
Figure pct00028
상기 식에서, R200은 알킬 기이고, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
A가 C(O)인 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물, 및 LG10이 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 염소)를 나타내는 것인 화학식 XII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
LG10이 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행하고, LG10이 염소를 나타내는 경우에는, 반응은 편리하게는 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XXI>
Figure pct00029
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
A가 C(O)인 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물, 및 LG10이 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 염소)를 나타내는 것인 화학식 XII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
LG10이 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
LG10이 염소를 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XXII>
Figure pct00030
상기 식에서, R201은 알킬 기이고, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
LG10이 히드록실이고, A가 C(O)이고, B, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XII의 화합물 또는 그의 적합한 염은 적합한 반응 조건, 예컨대 산성 조건 (예를 들어, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산) 하에 하기 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 XXIII>
Figure pct00031
상기 식에서, R202는 알킬 기, 예컨대 tert-부틸이다.
LG10이 클로라이드이고, A가 C(O)이고, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XII의 화합물 또는 그의 적합한 염은 적합한 반응 조건 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드) 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, LG10이 히드록실인 화학식 XII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
A가 C(O)이고, B가 CH2CH2이고, Q, h, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 적합한 염은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 벤질트리메틸암모늄 히드록시드를 사용하여 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서 화학식 XIV의 화합물 및 하기 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 XXIV>
Figure pct00032
상기 식에서, R202는 알킬, 예를 들어 tert-부틸이다.
L4가 수소인 경우에, 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 NMP 중에서 화학식 XVI (여기서, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXV>
Figure pct00033
상기 식에서, Q는 산소 또는 황이고, h, L, L1, L2, L3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Q가 산소이고, L4가 수소이고, L, L1, L2, L3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XXVI의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, MeCN 또는 NMP) 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 화학식 XVI (여기서, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXVI>
Figure pct00034
상기 식에서, Q는 산소이고, L4는 수소이고, h, L, L1, L2, L3은 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG4는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XXVII의 화합물을 화학식 XIX (여기서, R1 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG4는 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 할라이드, 예컨대 클로라이드)를 나타냄)의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
LG4가 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
LG4가 할라이드 (예를 들어, 클로라이드)를 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XXVII>
Figure pct00035
상기 식에서, Q는 산소이고, h, L, L1, L2, L3, L4, m, n, V, W, X 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
A가 C(O)인 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 XXVIII의 화합물, 및 LG10이 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 염소)를 나타내고 h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XII의 화합물로부터 제조하고; 이어서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산으로 처리함).
LG10이 히드록실을 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행하고, LG10이 염소를 나타내는 경우에는, 반응은 편리하게는 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XXVIII>
Figure pct00036
상기 식에서, PG4는 적합한 질소 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)이고, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XXIX의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 NMP 중에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고; 이어서 PG1을 첨가하고, PG5를 제거함으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXIX>
Figure pct00037
상기 식에서, PG5는 적합한 보호기이고, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
PG1이 적합한 보호기인 화학식 XI의 화합물은 화학식 XXIX (여기서, PG5는 적합한 보호기이고, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 NMP 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 화학식 X (여기서, LG2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트임)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또는,
PG1이 적합한 보호기인 화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XXX의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 NMP 중에서 화학식 T의 화합물과 반응시키고; 이어서 PG1을 첨가하고, PG5를 제거함으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXX>
Figure pct00038
상기 식에서, PG5는 적절한 질소 보호기이고, R3은 수소이고, R2, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
PG1이 적합한 보호기이고 R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XXXI의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 MeCN 또는 NMP 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 화학식 T의 화합물과 반응시키고; 이어서 PG1을 첨가하고, PG6을 제거함으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXXI>
Figure pct00039
상기 식에서, PG6은 적합한 질소 보호기이고, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6 및 k는 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG5는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
또는,
A가 C(O)이고, PG3이 적합한 보호기이고, Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3 및 L4가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XVIII의 화합물은 PG1 = PG3이고 Ar, R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, k가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XXXII의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
LG11이 히드록실을 나타내는 경우에 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
LG11이 할라이드 (예를 들어, 클로라이드)를 나타내는 경우에, 반응은 편리하게는 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XXXII>
Figure pct00040
상기 식에서, PG7은 적합한 질소 보호기이고, LG11은 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 할라이드, 클로라이드)를 나타내고, B, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, m, n, V, W, X 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
LG11이 히드록시이고, A가 C(O)이고, B가 CH2CH2이고, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, m, n, V, W, X 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG7이 적합한 질소 보호기인 화학식 XXXII의 화합물 또는 그의 적합한 염은 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 벤질트리메틸암모늄 히드록시드를 사용하여 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 톨루엔 또는 아세토니트릴 중에서 하기 화학식 XXXIII의 화합물 및 화학식 XXIV의 화합물 (여기서, R202는 알킬, 예를 들어 tert-부틸임)로부터 제조하고; 이어서 적합한 조건 하에 카르복실산 (LG11은 히드록실임)으로 전환시킴으로써 (예를 들어, R202가 tert-부틸인 경우: 디클로로메탄 중 TFA로 처리함) 제조할 수 있다.
LG11이 클로라이드인 화학식 XXXII의 화합물 또는 그의 적합한 염은 적합한 반응 조건 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드) 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 LG11이 히드록실인 화학식 XXXII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 XXXIII>
Figure pct00041
상기 식에서, PG7은 적합한 질소 보호기이고, Q, h, L, L1, L2, L3, L4, m, n, V, W, X 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
L4가 수소인 경우에, 화학식 XXXIII의 화합물은 Q가 산소 또는 황이고 h, L, L1, L2, L3이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XXV의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 적합한 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 촉매의 존재 하의 수소)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 NMP 중에서 하기 화학식 XXXIV의 화합물 또는 그의 적합한 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXXIV>
Figure pct00042
상기 식에서, PG7은 적합한 질소 보호기이고, m, n, V, W, X 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또는,
L4가 수소인 화학식 XXXIII의 화합물은 Q가 산소이고 L4가 수소이고 h, L, L1, L2, L3이 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG4가 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트인 화학식 XXVI의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 휘니그 염기, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 용매 (예컨대, MeCN 또는 NMP) 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 화학식 XXXIV (여기서, PG7은 적합한 질소 보호기이고, m, n, V, W, X 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXXV>
Figure pct00043
상기 식에서, V는 결합을 나타내고, X는 O를 나타내고, W는 CH2CH2를 나타내고, Z는 CH2를 나타내고, m 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG8은 적절한 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다.
상기 화학식 XXXV의 화합물은 하기 화학식 XXXVI의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 30-70℃에서 적합한 환원제, 예컨대 보란-THF 복합체로 처리하고, 생성된 보란 복합체를 60-90℃에서 메탄올 중 적합한 아민, 예컨대 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 분해시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXXVI>
Figure pct00044
상기 식에서, m 및 n은 화학식 XXXV에 정의된 바와 같다.
화학식 XXXVI의 화합물은 하기 화학식 XXXVII의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 50-90℃에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로 처리함으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XXXVII>
Figure pct00045
상기 식에서, LG12는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 토실레이트이고, PG8, m 및 n은 화학식 XXXV의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 XXXVII의 화합물은 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 하기 화학식 XXXIX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
LG13이 히드록실을 나타내는 경우에 있어서, 반응은 편리하게는 활성화 시약, 예를 들어 카르보닐디이미다졸, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행한다.
LG13이 클로라이드를 나타내는 경우에 있어서, 반응은 편리하게는 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
<화학식 XXXVIII>
Figure pct00046
<화학식 XXXIX>
Figure pct00047
상기 식에서, LG13은 히드록실 또는 할로겐 기, 예컨대 클로라이드를 나타내고, PG8, m, n 및 LG12는 화학식 XXXVII의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 XXXVIII의 화합물은 하기 화학식 XL의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 20-60℃ 범위의 온도에서 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XL>
Figure pct00048
상기 식에서, PG8, m 및 n은 화학식 XXXV의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 XL의 화합물은 하기 화학식 XLI의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 0-20℃ 범위의 온도에서 트리메틸 술폭소늄 아이오다이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XLI>
Figure pct00049
상기 식에서, PG8, m 및 n은 화학식 XXXV의 화합물에 정의된 바와 같다.
m 및 n이 화학식 I에 정의된 바와 같고, V가 결합을 나타내고, X가 O를 나타내고, W가 CH2CH2를 나타내고, Z가 CH2를 나타내고, PG8이 적절한 질소 보호기를 나타내는 것인 화학식 XXXV의 화합물은 적합한 반응 조건, 예컨대 강산 하에 하기 화학식 XLII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 XLII>
Figure pct00050
PG8이 적합한 보호기인 화학식 XLII의 화합물은 화학식 XL의 화합물을 에탄올아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
m 및 n이 화학식 I에 정의된 바와 같고, V가 결합을 나타내고, X가 O를 나타내고, W가 CH2CH2를 나타내고, Z가 CH2를 나타내고, PG8이 적절한 질소 보호기를 나타내는 것인 화학식 XXXV의 화합물은 적합한 반응 조건 하에 하기 화학식 XLIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 XLIII>
Figure pct00051
상기 식에서, LG14는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, OMs 또는 OTs 이다.
PG8, m 및 n이 화학식 XXXV에 정의된 바와 같은 것인 화학식 XLIII의 화합물은 적절한 조건 하에 화학식 XLII의 화합물로부터 형성시킬 수 있다.
화학식 III의 편리한 화합물은 R2, R4 및 R5가 수소이고, k가 0이고, A가 C(O)이고, B가 CH2CH2이고, h가 1이고, Q가 산소이고, L1, L2, L3, L4가 각각 수소이고, m 및 n = 2이고, V = 결합이고, Z = CH2이고, X = O이고, W = CH2CH2이고, Y = CO이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티아졸의 2-위치에서 임의로 치환된 4-티아졸이거나; 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티오펜의 5-위치에서 임의로 치환된 3-티오펜인 것들을 포함한다.
4-티아졸 및 3-티오펜은 하기 화학식 XLIV에 나타낸 바와 같다.
<화학식 XLIV>
Figure pct00052
화학식 IV의 편리한 화합물은 R2, R4 및 R5가 수소이고, k가 0이고, A가 C(O)이고, B가 CH2CH2이고, h가 1이고, Q가 산소이고, L1, L2, L3, L4가 각각 수소이고, m 및 n = 2이고, V = 결합이고, Z = CH2이고, X = O이고, W = CH2CH2이고, Y = CO이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티아졸의 2-위치에서 임의로 치환된 4-티아졸이거나; 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티오펜의 5-위치에서 임의로 치환된 3-티오펜인 것들을 포함한다.
R1 = 4-티아졸 및 3-티오펜은 화학식 XLIV에 나타낸 바와 같다.
화학식 XII의 편리한 화합물은 h가 1이고, Q가 산소이고, L1, L2, L3, L4가 각각 수소이고, m 및 n = 2이고, V = 결합이고, Z = CH2이고, X = O이고, W = CH2CH2이고, Y = CO이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티아졸의 2-위치에서 임의로 치환된 4-티아졸이거나; 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티오펜의 5-위치에서 임의로 치환된 3-티오펜인 것들을 포함한다.
R1 = 4-티아졸 및 3-티오펜은 화학식 XLIV에 나타낸 바와 같다.
화학식 XIV의 편리한 화합물은 Q가 산소이고, L1, L2, L3, L4가 각각 수소이고, m 및 n = 2이고, V = 결합이고, Z = CH2이고, X = O이고, W = CH2CH2이고, Y = CO이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티아졸의 2-위치에서 임의로 치환된 4-티아졸이거나; 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티오펜의 5-위치에서 임의로 치환된 3-티오펜인 것들을 포함한다.
R1 = 4-티아졸 및 3-티오펜은 화학식 XLIV에 나타낸 바와 같다.
화학식 XVI의 편리한 화합물은 m 및 n = 2이고, V = 결합이고, Z = CH2이고, X = O이고, W = CH2CH2이고, Y = CO이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티아졸의 2-위치에서 임의로 치환된 4-티아졸이거나; 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티오펜의 5-위치에서 임의로 치환된 3-티오펜인 것들을 포함한다.
R1 = 4-티아졸 및 3-티오펜은 화학식 XLIV에 나타낸 바와 같다.
화학식 XXIII의 편리한 화합물은 R202가 tert-부틸이고, B가 CH2CH2이고, h가 1이고, L1, L2, L3, L4가 각각 수소이고, Q가 산소이고, m 및 n = 2이고, V = 결합이고, Z = CH2이고, X = O이고, W = CH2CH2이고, Y = CO이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티아졸의 2-위치에서 임의로 치환된 4-티아졸이거나; 또는 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸에 의해 티오펜의 5-위치에서 임의로 치환된 3-티오펜인 것들을 포함한다.
R1 = 4-티아졸 및 3-티오펜은 화학식 XLIV에 나타낸 바와 같다.
화학식 T, VIII, X, XXIV, XIX, XXXIX, XLI의 화합물은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 상기 기재된 방법 중 하나를 이용하거나 공지된 기술을 이용하여 당업자가 용이하게 제조할 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 시약의 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 첨가 또는 제거를 수반할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 I의 추가의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제로서의 활성, 특히 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 특히 M3 길항제를 비롯한 이중 아드레날린성 β 수용체 효능제 및 항콜린제로서의 활성을 갖는다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 치료할 수 있는 질환 및 상태는 하기를 포함한다:
1. 기도: 기도의 폐쇄성 질환, 예컨대 천식, 예컨대 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동 유발성, 약물 유발성 (예컨대, 아스피린 및 NSAID 유발성) 및 먼지 유발성 천식 (간헐성 및 지속성 둘 모두, 및 모든 중증도 포함), 및 다른 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법 및 만성 감염 (예컨대, 결핵 및 아르페르길루스증 및 다른 진균 감염)의 합병증으로 나타난 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (예컨대, SARS) 또는 아데노바이러스로 인한 감염; 또는 호산구성 식도염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 또는 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 둘 다), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스 관절염 및 스틸병; 혈청음성 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증, 및 골 장애, 예컨대 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정 유발성 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로인산염 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 활액낭 및 활막 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화 결합 조직 질환; 염증성 근병증, 예컨대 피부근염 및 다발성근염; 류마티스성 다발성근육통; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없이), 및 류마티스성 열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발성동맥염, 미세 다발성동맥염, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 기쿠치병; 약물 유발성 관절통, 건염 및 근병증;
3. 손상 [예를 들어, 스포츠 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발성연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절병증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민 반응; 식물성피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 둘 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 통년성 및 춘계 알레르기성 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 사르코이드증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 예컨대 궤양성 결장염, 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 식품-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역성, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 둘 다);
8. 비뇨생식기: 신장염, 예컨대 간질성 및 사구체신염; 신증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 기능장애 (남성 및 여성 둘 모두);
9. 동종이식편 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식후 또는 수혈후 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알츠하이머병 및 다른 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성동맥경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증 모두), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 골통, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병증성 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HIV-관련 신경병증; 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 다른 자가면역성 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 성분과 관련된 다른 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성동맥경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역성 심근병증, 예컨대 심근 사르코이드증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예컨대 감염성 (예를 들어, 매독성); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심부 정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증;
14. 종양: 일반적인 암, 예컨대 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (예컨대, 백혈병) 및 림프증식계에 영향을 미치는 악성종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종의 치료; 예컨대, 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료; 및
15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 현미경적 결장염, 불확정 결장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하게 언급되지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
예방은 특히 해당 질환 또는 상태의 에피소드를 이미 앓은 적이 있거나, 또는 다르게는 그의 위험이 높다고 여겨지는 사람의 치료와 관련될 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력을 갖거나, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 상태의 발병에 특히 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태 (가역성 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 또는 그 위험도의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태 (가역성 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)을 치료하거나 그 위험도를 감소시키는 방법도 추가로 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 언급된 치료 용도의 경우에, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은, 흡입하는 경우에 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 100 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg)의 범위일 수 있다. 다르게는, 화합물을 경구로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 100 밀리그램/체중 킬로그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99％w (중량％), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80％w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70％w, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함할 것이며, 여기서의 모든 중량 백분율(％)은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약 조성물은 국소적으로 (예를 들어, 피부로, 또는 폐 및/또는 기도로), 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 히드로플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제, 예를 들어, 터부헬러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입기 장치 중 제제의 형태로; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 경피로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비내 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 미분된 화합물은 바람직하게는 10 μm 미만의 질량 중앙 직경을 갖고, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오린화 또는 폴리에톡실화 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움으로 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있으며, 호흡으로 작동되는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또 다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 다르게는, 미분된 화합물은 또 다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 각각 원하는 용량의 활성 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산될 수 있다.
또 다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구체로 가공하는 것이다. 상기 구체화된(spheronized) 분말은, 예를 들어 터부헬러®로 공지된 다중투여 흡입기의 약물 저장소에 충진될 수 있고, 투여 단위로 목적하는 용량이 계량된 다음, 환자에 의해 흡입된다. 상기 시스템으로, 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합되고, 이어서 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우에, 상기 기재된 바와 같이 제조되는 코어는, 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 진한 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 용이한 휘발성의 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조의 경우에, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 충진될 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 용액의 형태로 본 발명의 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액의 형태로 존재할 수 있다. 임의로는, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서의 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이에 제한되지는 않음)의 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 화합물은 하기 작용제와 조합될 수 있다: 비-스테로이드성 항염증제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1 / COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 상기 열거된 상태들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또 다른 치료제 또는 치료제들과의 조합 제제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 시토카인 또는 시토카인 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같은 시토카인 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, B-림프구를 표적으로 하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aIL16R) 또는 T-림프구를 표적으로 하는 모노클로날 항체 (CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시시클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다 (경구, 국소 또는 비경구로 적용).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 히스타민 제4형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 또 다른 전신 또는 국소-적용 항염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 아미노살리실레이트와 술파피리딘 (예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진)의 조합물; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제, 예컨대 중추 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 항염증제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP)의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 실린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구-대식구 콜로니 자극인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능 조절제; (xxvi) 퓨린성 수용체의 활성 조절제, 예컨대 P2X7; (xxvii) NFkB, API 또는 STATS와 같은 전사 인자 활성화 억제제; 또는 (xxviii) 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제와의 조합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과,
· 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
· 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
· 케모카인 수용체 기능 조절제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제);
· 스테로이드 (예컨대, 부데소니드); 및
· p38 키나제 기능 억제제
를 포함하는 리스트로부터 선택된 하나 이상의 작용제의 (예를 들어, COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한) 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 암의 치료를 위한 기존 치료제와 함께 사용될 수 있고, 예를 들어 적합한 작용제는 하기를 포함한다:
(i) 의학 종양학에 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 또는 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물 (예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예컨대, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 또 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인에 의한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 시토카인-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드 (예컨대, 디히드로클로라이드), 히드로브로마이드 (예컨대, 디히드로브로마이드), 트리플루오로아세테이트 (예컨대, 디-트리플루오로아세테이트), 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
이제 하기 일반적 방법을 이용한 하기 실시예를 참조로 본 발명을 예시할 것이나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적 방법
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되었다. 모든 용매 및 상업용 시약은 실험실용 등급이었고, 수령한 그대로 사용하였다. 모든 작업은 주위 온도, 즉 17 내지 28℃의 범위에서, 및 적절한 경우, 불활성 기체, 예컨대 질소의 분위기 하에 수행하였다. '마이크로웨이브' 가열은 CEM 디스커버(Discover)® 마이크로웨이브 반응기에서 가변 전력 마이크로웨이브 조사를 이용하여 일정한 온도로 가열하는 것을 지칭한다. 수소화 반응은 상술된 바와 같이, 뷔히 페테릭(Buechi Peteric)® 시스템 또는 탈레스나노 H-큐브(ThalesNano H-Cube)® 시스템을 이용하여 수행하였다. 모든 용액의 농축은 감압 하에 (진공에서) 증발에 의해 수행하였다 (예를 들어, 뷔히 로타베이퍼(Rotavapor)® 회전 증발기를 이용함).
박층 크로마토그래피 (TLC)는 형광 (UV254) 지시약을 함유하는 실리카 (입자 크기 <63 μm; 기공률 60 Å; 표면적 약 500 m2/g)로 코팅된 알루미늄- 또는 유리-지지된 플레이트를 이용하여 수행하였다. 용리한 후, UV254 조사, 또는 적합한 지시약, 예컨대 아이오딘 (실리카 상에 미리 흡수시킴), 과망가니즈산칼륨 수용액 또는 질산암모늄세륨 (IV) 수용액을 사용한 발색에 의해 플레이트를 시각화하였다. 지시약 제조의 예는 문헌 ['Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale' 2nd Ed. (Harwood, L., Moody, C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1998]에서 찾아볼 수 있다.
분석용 HPLC는 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산, 0.1％ 수성 포름산, 0.1％ 수성 아세트산암모늄 또는 0.1％ 수성 암모니아 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 워터스(Waters) 엑스브릿지(XBridge)™ C8 3.5 μm 칼럼; 0.1％ 수성 암모니아 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 워터스 엑스브릿지™ C18 3.5 μm 칼럼; 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 워터스 시메트리(Symmetry)™ C18 3.5 μm 칼럼; 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 워터스 선파이어(Sunfire)™ C8 3.5 μm 칼럼; 또는 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 페노메넥스(Phenomenex) 제미니(Gemini)™ C18 3 μm 칼럼을 이용하여 수행하였다. 용리된 피크의 UV 스펙트럼은 애질런트(Agilant) 1100® 시스템 또는 동급의 시스템 상에서 다이오드 어레이를 이용하여 측정하였다.
미리 패킹된 바이오타지(Biotage) 플래쉬(FLASH)™ 칼럼 또는 동급의 칼럼, 예를 들어 톰슨(Thomson) 싱글 스텝(SINGLE StEP)™, 바이오타지 이솔루트(Isolute)™, 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) 레디셉(RediSep)™ 또는 실리사이클(Silicycle) 울트라퓨어(UltraPure) 실리카 칼럼을 이용하여 권장 용매 유량 및 샘플 로딩으로 실리카 (입자 크기 <63 μm; 기공률 60 Å; 표면적 약 500 m2/g) 상에서 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)를 수행하였다. 분획 순도는 TLC 또는 분석용 HPLC에 의해 측정하였다.
상술된 바와 같이, 30 내지 35 mL/분의 유량에서 고정상으로서 페노메넥스 제미니™ NX C18 (30 x 100 mm, 5 μm) 칼럼, 워터스 선파이어™ 정제용 C8 (30 x 100 mm, 10 μm) 칼럼, 워터스 선파이어™ 정제용 C18 (30 x 100 mm, 5 μm) 칼럼 또는 워터스 엑스브릿지™ C8 (30 x 100 mm, 5 μm) 칼럼을 사용하여, 0.1％ 또는 0.2％ 수성 TFA, 수성 포름산 또는 수성 암모니아 용액 중 아세토니트릴 또는 메탄올의 구배를 이용하여 정제용 HPLC를 수행하였다. 220 또는 254 nm와 같은 파장에서의 UV 분광분석법에 의한 검출에 이어서 분획을 수집하였다. 분획 순도는 TLC 또는 분석용 HPLC에 의해 측정하였다.
1H NMR 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) 600 (600 MHz), 브루커 DRX 500 (500 MHz) 또는 배리안 유니티이노바(Varian UnityInova) 500 MHz, 400 MHz 또는 300 MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (CDCl3; δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (d6-DMSO; δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (CD3OD; δH 3.31 ppm)의 중앙 피크, 또는 테트라메틸실란의 내부 표준 (TMS; δH 0.00 ppm)을 기준으로 사용하였다. 분석용 HPLC에 이어서 애질런트 MSD (+ve 및 -ve APCI 및/또는 전기분무 (예를 들어, 멀티모드)) 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다.
모든 다른 과정은 표준 실험실용 기술을 이용하여, 예를 들어 문헌 ['Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale' 2nd Ed. (Harwood, L., Moody, C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1998]에 상술된 바와 같이 수행하였다.
실시예에 사용된 약어 또는 용어는 하기 의미를 갖는다:
g 그램
h 시간
min 분
mL 밀리리터
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염화수소 / 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
휘니그 염기 N,N-디이소프로필에틸아민
IPA 이소프로판올
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NMP 1-메틸피롤리딘-2-온
RT 실온
T3P 2-프로판포스폰산 무수물
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
토식(Tosic)-65 바이오타지 AB가 공급하는 이온 교환 수지 결합된 거대다공성 중합체.
트리톤-B 벤질트리메틸암모늄 히드록시드
합성 중간체의 제조
A) 방향족 링커 부분의 제조:
방향족 중간체 1
4-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
Figure pct00053
a) 3-(카르복시메틸)-4-클로로벤조산
Figure pct00054
물 (15 mL) 중 수산화칼륨 (1.55 g)을 에탄올 (15 mL) 중 4-클로로-3-(시아노메틸)벤조산 [WO 2006040568] (2.07 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 냉각되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기 상을 버리고, 수성 상을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율 2.06 g.
Figure pct00055
b) 2-(2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐)에탄올
Figure pct00056
보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (THF 중 2M, 12.0 mL)을 건조 THF (30 mL) 중 3-(카르복시메틸)-4-클로로벤조산 [방향족 중간체 1, 단계 a] (2.06 g)의 현탁액에 실온에서 3분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 발포성의 농밀한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 메탄올 (10 mL)을 2분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 실리카 상에서 농축시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.983 g.
Figure pct00057
c) 4-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
이산화망가니즈 (IV) (1.00 g)를 DCM (10 mL) 중 2-(2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐)에탄올 [방향족 중간체 1, 단계 b] (0.205 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM으로 잘 세척하였다. 여과물 및 세척물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 0.159 g.
Figure pct00058
방향족 중간체 2
2-(5-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00059
디벤조일 퍼옥시드 (1 g)를 DCM (250 mL) 중 NBS (10.6 g) 및 2-(2-플루오로-5-메틸페닐)아세트산 (10 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 백색 고체를 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 10％ 염화나트륨 용액 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 10％ 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득한 백색 고체를 테트라히드로푸란 (150 mL) 중에 재용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (THF 중 2M, 89 mL)을 조심스럽게 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 조심스럽게 메탄올로 켄칭하였다. 버블링이 중지되면, 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소헥산:에테르의 4:1 혼합물로 연화처리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 → 4:1 에틸 아세테이트:이소헥산 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 6.5 g.
Figure pct00060
방향족 중간체 3
(5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로페닐)메탄올
Figure pct00061
a) tert-부틸(4-플루오로페네톡시)디메틸실란
Figure pct00062
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (9.03 g)를 DMF (100 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)에탄올 (7 g) 및 이미다졸 (4.08 g)의 교반 용액에 20℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 2％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 11.60 g.
Figure pct00063
b) 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드
Figure pct00064
0℃에서 THF (200 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (10.77 g)의 용액에 25분에 걸쳐 부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 48 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (50 mL) 중 tert-부틸(4-플루오로페네톡시)디메틸실란 [방향족 중간체 3, 단계 a] (9.7 g)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (9.3 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙냉 수성 HCl (0.5M, 500 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 10.00 g.
Figure pct00065
c) (5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로페닐)메탄올
수소화붕소나트륨 (1.33 g)을 에탄올 (120 mL) 중 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드 [방향족 중간체 3, 단계 b] (9.9 g)의 0℃ 용액에 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 최초 부피의 절반으로 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 12％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 7.30 g.
Figure pct00066
방향족 중간체 4
2-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00067
a) 2-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00068
디벤조일 퍼옥시드 (0.5 g)를 디클로로메탄 (120 mL) 중 2-(3-플루오로-5-메틸페닐)아세트산 (5.95 g) 및 NBS (6.93 g)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 1％ 아세트산 및 17％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 6.50 g.
Figure pct00069
b) 2-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)에탄올
보란 디메틸 술피드 착체 (THF 중 2M, 26.3 mL)를 THF (120 mL) 중 2-(3-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)아세트산 [방향족 중간체 4, 단계 a] (6.5 g)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올의 적가에 의해 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 4.70 g.
Figure pct00070
방향족 중간체 5
3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드
Figure pct00071
a) tert-부틸(2-플루오로페네톡시)디메틸실란
Figure pct00072
DMF (50 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)에탄올 (5.5 g) 및 이미다졸 (8.0 g)의 용액을 빙수 중에서 냉각시키고, tert-부틸디메틸클로로실란 (6.52 g)으로 처리한 다음, 냉각조로부터 제거하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 9.9 g.
Figure pct00073
b) 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드
무수 THF (200 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (11.0 g)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (37.5 mL)으로 처리하고, 시린지를 통해 5분에 걸쳐 꾸준하게 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF (25 mL) 중 tert-부틸(2-플루오로페네톡시)디메틸실란 [방향족 중간체 5, 단계 a] (9.9 g)의 용액으로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, THF (25 mL) 중 DMF (9.0 mL)의 용액을 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 용액을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (0.5M)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 10.1 g.
Figure pct00074
방향족 중간체 6
4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드와 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드의 혼합물
Figure pct00075
부틸리튬 (36.1 mL)을 -78℃로 냉각된 THF (200 mL) 중 tert-부틸디메틸(2-(티오펜-3-일)에톡시)실란 [J. Med. Chem. 2000, 43(8), 1508] (10.0 g)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. DMF (31.9 mL)를 5분에 걸쳐 적가하고, 추가로 10분 후 냉각조를 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:이소헥산 (1:20)으로 용리함)에 의해 정제하여 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드 및 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드의 5:1 혼합물 (1H NMR에 의함)을 오일로서 수득하였다. 수율 8.1 g.
4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드:
Figure pct00076
3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드:
Figure pct00077
방향족 중간체 7
2-클로로-5-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
Figure pct00078
a) 2-클로로-5-(시아노메틸)벤조산
Figure pct00079
DMF (20 mL) 중 5-(브로모메틸)-2-클로로벤조산 [WO 2001044170] (1.75 g)의 용액을 물 (7 mL) 중 시안화칼륨 (0.91 g)의 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 버리고, 수성 상을 진한 염산 (5 mL)으로 조심스럽게 산성화시키고, 질소 스트림을 통해 표백 용액을 통과시켜 어떠한 유리된 HCN도 모두 배출시켰다. 20분 동안 교반한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 부제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 1.25 g.
Figure pct00080
b) 5-(카르복시메틸)-2-클로로벤조산
Figure pct00081
물 (10 mL) 중 수산화칼륨 (0.969 g)을 에탄올 (10 mL) 중 2-클로로-5-(시아노메틸)벤조산 [방향족 중간체 7, 단계 a] (1.25 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2.25시간 동안 가열한 다음, 냉각되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기 상을 버리고, 수성 상을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. 수율 1.38 g.
Figure pct00082
c) 2-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)에탄올
Figure pct00083
보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (THF 중 2M, 6.50 mL)을 건조 THF (20 mL) 중 5-(카르복시메틸)-2-클로로벤조산 [방향족 중간체 7, 단계 b] (1.37 g)의 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 발포성 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 메탄올 (5 mL)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 0.933 g.
Figure pct00084
d) 2-클로로-5-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
이산화망가니즈 (IV) (1.00 g)를 DCM (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)에탄올 [방향족 중간체 7, 단계 c] (0.200 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 DCM으로 잘 세척하였다. 여과물 및 세척물을 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 0.197 g.
Figure pct00085
방향족 중간체 8
2-(3-(브로모메틸)-5-클로로페닐)에탄올
Figure pct00086
a) 2-(3-(브로모메틸)-5-클로로페닐)아세트산
Figure pct00087
벤조일 퍼옥시드 (0.112 g)를 DCM (15 mL) 중 2-(3-클로로-5-메틸페닐)아세트산 [WO 9746577] (0.752 g) 및 N-브로모숙신이미드 (0.801 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 질소 하에 85℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 용액을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (1:20:79 아세트산:에틸 아세테이트:이소헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 조 부제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율 0.735 g.
Figure pct00088
b) 2-(3-(브로모메틸)-5-클로로페닐)에탄올
보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (THF 중 2M, 2.8 mL)을 건조 THF (10 mL) 중 2-(3-(브로모메틸)-5-클로로페닐)아세트산 [방향족 중간체 8, 단계 a] (0.73 g)의 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 발포성 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 중에서 냉각시키고, 메탄올 (3 mL)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 실온에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 조 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.46 g.
Figure pct00089
방향족 중간체 9
3-(2-히드록시에틸)페네틸 메탄술포네이트
Figure pct00090
DCM (2 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.67 mL)를 DCM (30 mL) 중 2,2'-(1,3-페닐렌)디에탄올 (1.30 g) 및 트리에틸아민 (1.36 mL)의 0℃ 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 디클로로메탄 중 3％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.52 g.
Figure pct00091
방향족 중간체 10
4-(2-히드록시에틸)페네틸 메탄술포네이트
Figure pct00092
방향족 중간체 9의 방법에 의해, 2,2'-(1,3-페닐렌)디에탄올 대신에 2,2'-(1,4-페닐렌)디에탄올 (1.30 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.56 g.
Figure pct00093
방향족 중간체 11
2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
Figure pct00094
a) 3-(브로모메틸)-2-클로로벤조산
Figure pct00095
벤조일 퍼옥시드 (1.33 g)를 클로로벤젠 (250 mL) 중 2-클로로-3-메틸벤조산 (25 g) 및 N-브로모숙신이미드 (28.7 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 10％ 수성 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 베이지색 고체를 에틸 아세테이트 (약 75 mL)/이소헥산 (약 250 mL)으로부터 재결정화시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 25.3 g.
Figure pct00096
b) 2-클로로-3-(시아노메틸)벤조산
Figure pct00097
DMF (150 mL) 중 3-(브로모메틸)-2-클로로벤조산 [방향족 중간체 11, 단계 a] (13.2 g)의 용액을 물 (50 mL) 중 시안화칼륨 (7.23 g)의 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 진한 염산 (25 mL)으로 조심스럽게 산성화시키고, 질소 스트림을 통해 표백 용액을 통과시켜 어떠한 유리된 HCN도 모두 배출시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 x 250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 10.3 g.
Figure pct00098
c) 3-(카르복시메틸)-2-클로로벤조산
Figure pct00099
진한 황산 (60 mL)을 빙냉수 (75 mL)에 적가하고, 생성된 용액을 2-클로로-3-(시아노메틸)벤조산 [방향족 중간체 11, 단계 b] (14 g)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 가열 환류시켰고 (165℃), 그동안 출발 물질은 용해되고 새로운 침전물이 관찰되었다. 반응물을 냉각되도록 하고, 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 13.7 g.
Figure pct00100
d) 2-(2-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)에탄올
Figure pct00101
보란 디메틸 술피드 착체의 용액 (THF 중 2M, 220 mL)을 건조 THF (800 mL) 중 3-(카르복시메틸)-2-클로로벤조산 [방향족 중간체 11, 단계 c] (18.9 g)의 현탁액에 실온에서 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 발포성 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 혼합물을 메탄올 (100 mL)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 켄칭하고, 버블링이 중지될 때까지 교반하였다. 진한 수성 HCl (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 점착성 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 수성 HCl (2M, 200 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 17.8 g.
Figure pct00102
e) 2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
이산화망가니즈 (IV) (43.1 g)를 클로로포름 (500 mL) 중 2-(2-클로로-3-(히드록시메틸)페닐)에탄올 [방향족 중간체 11, 단계 d] (18.5 g)의 희박한 현탁액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM (3 x 300 mL)으로 세척하였다. 합한 세척물 및 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (3:1 → 1:1 이소헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 12.00 g.
Figure pct00103
방향족 중간체 12
2-(4-(2-히드록시에틸)페녹시)아세트알데히드
Figure pct00104
a) 2-(4-(2,2-디에톡시에톡시)페닐)에탄올
Figure pct00105
탄산세슘 (28.3 g)을 DMF (150 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)페놀 (10 g) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (11.8 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (500 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 → 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산 구배로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 10 g.
Figure pct00106
b) 2-(4-(2-히드록시에틸)페녹시)아세트알데히드
진한 염산 (5 mL)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-(4-(2,2-디에톡시에톡시)페닐)에탄올 [방향족 중간체 12, 단계 a] (0.76 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다. 수율 0.35 g.
방향족 중간체 13
2-(5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)에탄올
Figure pct00107
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.63 g)를 DMF (50 mL) 중 이미다졸 (2.99 g) 및 2-(5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)아세트산 [WO 2008096129] (3.9 g)의 용액에 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (50 mL)를 첨가하고, 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 물 (50 mL) 중 탄산칼륨 (4.05 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (80 mL) 중에 용해시키고, 보란 테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1M 용액, 62.8 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고, 메탄올 (30 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (83:17 이소헥산:에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율 4.6 g.
Figure pct00108
방향족 중간체 14
2-(3-(2-히드록시에틸)페녹시)아세트알데히드
Figure pct00109
방향족 중간체 12의 방법에 의해, 4-(2-히드록시에틸)페놀 대신에 3-(2-히드록시에틸)페놀을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00110
방향족 중간체 15
3-(3-히드록시프로필티오)벤즈알데히드
Figure pct00111
a) 3-(3-에톡시-3-옥소프로필티오)벤조산
Figure pct00112
DMF (50 mL) 중 3-메르캅토벤조산 (3.4 g)의 용액을 탄산칼륨 (3.18 g)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. DMF (10 mL) 중 에틸 3-브로모프로피오네이트 (2.8 mL)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추가로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 5.3 g.
Figure pct00113
b) 3-(3-(히드록시메틸)페닐티오)프로판-1-올
Figure pct00114
수소화알루미늄리튬의 용액 (THF 중 2M, 2.2 mL)을 빙수 중에서 미리 냉각된 THF (20 mL) 중 3-(3-에톡시-3-옥소프로필티오)벤조산 [방향족 중간체 15, 단계 a] (1.0 g)의 용액에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 약 1/2 첨가 후, 혼합물은 농후한 침전물을 형성하였으며, 교반을 유지하기 위해 추가량의 THF (15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 중에서 다시 냉각시키고, 추가량의 수소화알루미늄리튬 (THF 중 2M, 2.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 탁한 용액을 빙수 중에서 냉각시킨 다음, 메탄올 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다 (30분에 걸쳐 조금씩 첨가함). 약 1/2 첨가 후, 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 실온으로 45분 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 수성 HCl (2M)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율 0.55 g.
Figure pct00115
c) 3-(3-히드록시프로필티오)벤즈알데히드
이산화망가니즈 (1.76 g)를 DCM (10 mL) 중 3-(3-(히드록시메틸)페닐티오)프로판-1-올 [방향족 중간체 15, 단계 b] (0.40 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, 잔류물을 DCM으로 잘 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율 0.33 g.
Figure pct00116
방향족 중간체 16
3-(2-히드록시에틸티오)벤즈알데히드
Figure pct00117
a) 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오)벤조산
Figure pct00118
(2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.48 mL)을 DMF (15 mL) 중 3-메르캅토벤조산 (1.07 g) 및 탄산칼륨 (1.91 g)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (2M, 10 mL)을 적가하여 조심스럽게 산성화시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 수성물질을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 2.8 g.
Figure pct00119
b) 2-(3-(히드록시메틸)페닐티오)에탄올
Figure pct00120
보란 디메틸 술피드 착체 (THF 중 2M, 17.3 mL)를 THF (50 mL) 중 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오)벤조산 [방향족 중간체 16, 단계 a] (2.16 g)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 수성 HCl 용액 (2M, 50 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 그의 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 생성된 수성물질을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 이소헥산:에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 0.77 g.
Figure pct00121
c) 3-(2-히드록시에틸티오)벤즈알데히드
이산화망가니즈 (1.36 g)를 DCM (10 mL) 중 2-(3-(히드록시메틸)페닐티오)에탄올 [방향족 중간체 16, 단계 b] (0.29 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 패드를 DCM (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율 0.2 g.
Figure pct00122
방향족 중간체 17
5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-3-카르브알데히드
Figure pct00123
a) tert-부틸(2-(5-클로로티오펜-2-일)에톡시)디메틸실란
Figure pct00124
NCS (0.826 g)를 클로로포름 (50 mL) 중 tert-부틸디메틸(2-(티오펜-2-일)에톡시)실란 [WO 2008096129] (1.5 g)의 용액에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 1.00 g.
Figure pct00125
b) 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-클로로티오펜-3-카르브알데히드
Figure pct00126
tert-부틸(2-(5-클로로티오펜-2-일)에톡시)디메틸실란 [방향족 중간체 17, 단계 a] (0.8 g)을 THF (25 mL) 중 부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 1.73 mL) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.73 mL)의 교반 용액에 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, DMF (0.67 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (0.5M, 200 mL)에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 → 이소헥산 중 5％ 에테르 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 0.80 g.
Figure pct00127
c) 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-3-카르브알데히드
물 (0.5 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％, 0.28 g)의 슬러리를 에탄올 (50 mL) 중 5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-클로로티오펜-3-카르브알데히드 [방향족 중간체 17, 단계 b] (0.80 g) 및 트리에틸아민 (0.91 mL)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소의 4 bar 압력 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 증발시키고, 톨루엔 (20 mL)과 공비혼합하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 이산화망가니즈 (2.28 g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 0.60 g.
Figure pct00128
방향족 중간체 18
3-(3-히드록시프로필)벤즈알데히드
Figure pct00129
a) 3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-올
Figure pct00130
구리 (I) 아이오다이드 (0.037 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.075 g)을 NMP (20 mL) 중 (3-아이오도페닐)메탄올 (2.27 g), tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란 (1.1 g) 및 트리에틸아민 (2.7 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 10％ 염수, 30％ 염수 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 10, 15 및 20％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발 건조시켜 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (엑스브릿지™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 65-99％ 아세토니트릴)로 정제하여 부제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율 0.44 g.
Figure pct00131
주: 실릴 보호기는 HPLC 정제 과정 동안에 절단되었다.
b) 3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로판-1-올
Figure pct00132
에탄올 (20 mL) 중 3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-올 [방향족 중간체 18, 단계 a] (0.44 g)의 용액을 H-큐브™ 수소화 반응기 (탈레스나노 나노테크놀로지 인크(ThalesNano Nanotechnology Inc))를 10％ Pd/C 촉매와 함께 사용하여 50℃ 및 40 bar에서 수소화시켰다. 용액을 H-큐브로 3회 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.40 g).
Figure pct00133
c) 3-(3-히드록시프로필)벤즈알데히드
이산화망가니즈 (2.07 g)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로판-1-올 [방향족 중간체 18, 단계 b] (0.40 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 40％, 50％ 및 60％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 0.21 g.
Figure pct00134
방향족 중간체 19
3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈알데히드
Figure pct00135
a) (3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-1-이닐)페닐)메탄올
Figure pct00136
방향족 중간체 18, 단계 a의 방법에 의해, tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란 대신에 tert-부틸디메틸(부트-3-이닐옥시)실란 (0.92 g)을 사용하여 제조하였다. 실릴 보호기의 절단을 피하기 위해, 정제용 HPLC 조건을 엑스브릿지™, 구배: 0.2％ 수성 암모니아 중 75-99％ 메탄올로 바꾸었다. 수율 0.79 g.
Figure pct00137
b) (3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)페닐)메탄올
Figure pct00138
방향족 중간체 18, 단계 b의 방법에 의해, 3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-올 대신에 (3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부트-1-이닐)페닐)메탄올 [방향족 중간체 19, 단계 a] (0.79 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.72 g.
Figure pct00139
c) 3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈알데히드
방향족 중간체 18, 단계 c의 방법에 의해, 3-(3-(히드록시메틸)페닐)프로판-1-올 대신에 (3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부틸)페닐)메탄올 [방향족 중간체 19, 단계 b] (0.72 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.64 g.
Figure pct00140
방향족 중간체 20
2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)에탄올
Figure pct00141
a) (4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)메탄올
Figure pct00142
수소화붕소나트륨 (1.40 g)을 에탄올 (70 mL) 중 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드 [방향족 중간체 6] (10 g)의 0℃ 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 수성 염수 사이에 분배시키고, 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 12％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 6.00 g.
Figure pct00143
b) 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)아세토니트릴
Figure pct00144
트리페닐포스핀 (7.16 g)에 이어서 탄소 테트라브로마이드 (8.62 g)를 DCM (50 mL) 중 (4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)메탄올 [방향족 중간체 20, 단계 a] (6.00 g)에 0℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라에틸암모늄 시아나이드 (4.92 g)로 처리하였다 (한번에 첨가함). 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추가로 희석하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 수성 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 2 → 6％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 4.20 g.
Figure pct00145
c) 2-(4-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)아세트산
Figure pct00146
에탄올 (30 mL) 중에 용해시킨 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)아세토니트릴 [방향족 중간체 20, 단계 b] (4.20 g)의 용액을 물 (30 mL) 중 수산화칼륨 (1.67 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성 층을 얼음으로 냉각시키고, 진한 염산을 적가하여 산성화시켰다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 수성 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르 (20 mL)로 연화처리하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 2.33 g.
Figure pct00147
d) 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)에탄올
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.21 g)를 DMF (15 mL) 중 이미다졸 (1.00 g) 및 2-(4-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)아세트산 [방향족 중간체 20, 단계 c] (1.3 g)의 혼합물에 20℃에서 20분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (15 mL)로 희석하고, 빙수 중에서 냉각시키고, 물 (15 mL) 중 탄산칼륨 (1.35 g)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 염수 사이에 분배시키고, 상을 분리하였다. 유기 층을 수성 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 보란 테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1M, 21 mL)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 17％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 1.25 g.
Figure pct00148
방향족 중간체 21
2-(4-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트
Figure pct00149
a) 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트
Figure pct00150
건조 THF (3 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.36 mL)의 용액을 건조 THF (30 mL) 중 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)에탄올 [방향족 중간체 20] (1.10 g) 및 트리에틸아민 (1.18 mL)의 20℃ 교반 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 1.20 g.
Figure pct00151
b) 2-(4-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트
Figure pct00152
TBAF (THF 중 1M, 3.65 mL)를 건조 THF (30 mL) 중 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트 [방향족 중간체 21, 단계 a] (1.2 g)의 용액에 적가하였다. 이 용액을 20℃에서 1시간 동안 정치시킨 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 40％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.63 g.
Figure pct00153
c) 2-(4-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트
0℃에서 DCM (30 mL) 중 2-(4-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트 [방향족 중간체 21, 단계 b] (0.6 g) 및 트리에틸아민 (0.47 mL)의 용액을 DCM (3 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL)의 용액으로 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.80 g.
Figure pct00154
방향족 중간체 22
3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸벤즈알데히드
Figure pct00155
a) 1-브로모-3-(2-메톡시비닐)-2-메틸벤젠 (E/Z 혼합물).
Figure pct00156
칼륨 tert-부톡시드 (2.64 g)를 빙수 중에서 미리 냉각된 THF (20 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (8.66 g)의 교반 현탁액에 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 짙은 적색이 나타났다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 빙수 중에서 냉각시키고, THF (20 mL) 중 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드 [J.Am. Chem. Soc. 2009, 131(4), 1410] (3.87 g)의 용액으로 처리하였다 (45분에 걸쳐 적가함). 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl (1M)에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (5％ MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 대부분의 트리페닐포스핀 옥시드를 제거한 다음, 실리카 상에서 다시 정제하였다 (10％ DCM/이소헥산에 이어서 25％ DCM/이소헥산으로 용리함). E/Z 생성물 혼합물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 1.76 g.
Figure pct00157
b) 2-(3-브로모-2-메틸페닐)에탄올
Figure pct00158
THF (25 mL) 중 1-브로모-3-(2-메톡시비닐)-2-메틸벤젠 [방향족 중간체 22, 단계 a] (1.75 g)의 빙냉 용액에 물 (30 mL) 중 수은(II) 아세테이트 (2.95 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 빙수 중에서 2.75시간 동안 교반하였다. 한편, 탄산칼륨 (35 g)을 물 (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 수소화붕소나트륨 (1.17 g)을 생성된 탄산칼륨 용액 35 mL 중에 부분 용해/부분 현탁시키고, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 회색의 탁한 2-상 혼합물이 형성되었으며, 이를 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 1.67 g.
Figure pct00159
c) (3-브로모-2-메틸페네톡시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00160
DMF (20 mL) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)에탄올 [방향족 중간체 22, 단계 b] (1.67 g) 및 이미다졸 (1.60 g)의 용액을 빙수 중에서 냉각시키고, tert-부틸디메틸클로로실란 (1.31 g)으로 처리한 다음 냉각조로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 10％ 디클로로메탄으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 2.06 g.
Figure pct00161
d) 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸벤즈알데히드
THF (40 mL) 중 (3-브로모-2-메틸페네톡시)(tert-부틸)디메틸실란 [방향족 중간체 22, 단계 c] (2.06 g)의 무색 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬 (헥산 중 2.1M, 3.3 mL)으로 처리하였다 (3분에 걸쳐 적가함). 생성된 연황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.73 mL)로 처리하여 (2분에 걸쳐 적가함) 무색 용액을 수득하고, -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 냉각조로부터 제거하고, 실온으로 45분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 용액을 10％ 수성 염화암모늄 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수율 1.74 g.
Figure pct00162
방향족 중간체 23
2-(3-(브로모메틸)-5-메틸페닐)에탄올
Figure pct00163
a) 2-(3-(브로모메틸)-5-메틸페닐)아세트산
Figure pct00164
NBS (3.12 g)를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 2-(3,5-디메틸페닐)아세트산 (3.6 g) 및 AIBN (0.015 g)의 용액에 50℃에서 질소 하에 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가량의 AIBN (0.015 g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 10％ 수성 염화나트륨 용액 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 아세트산을 함유하는 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 시클로헥산 (10 mL)으로 연화처리하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 2.10 g.
Figure pct00165
b) 2-(3-(브로모메틸)-5-메틸페닐)에탄올
보란 디메틸 술피드 착체 (THF 중 2M, 8.6 mL)를 THF (50 mL) 중 2-(3-(브로모메틸)-5-메틸페닐)아세트산 [방향족 중간체 23, 단계 a] (2.1 g)의 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올의 적가에 의해 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 1.40 g.
Figure pct00166
방향족 중간체 24
3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-2-플루오로벤즈알데히드
Figure pct00167
a) 3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올
Figure pct00168
보란 디메틸 술피드 착체 (THF 중 2M, 27.6 mL)를 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 3-(2-플루오로페닐)프로판산 (3.09 g)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 조심스럽게 켄칭하고, 버블링이 중지되었을 때 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (4:1 → 1:1 이소헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 2.72 g.
Figure pct00169
b) tert-부틸(3-(2-플루오로페닐)프로폭시)디메틸실란
Figure pct00170
방향족 중간체 5, 단계 a의 방법에 의해, 2-(2-플루오로페닐)에탄올 대신에 3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올 [방향족 중간체 24, 단계 a] (2.72 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 4.4 g.
Figure pct00171
c) 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-2-플루오로벤즈알데히드
tert-부틸(3-(2-플루오로페닐)프로폭시)디메틸실란 [방향족 중간체 24, 단계 b] (4.4 g)을 THF (25 mL) 중 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4M, 11.7 mL) 및 1,1,4,7,7-펜타메틸디에틸렌트리아민 (3.4 mL)의 용액에 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, DMF (6.4 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2 x 100 mL), 수성 HCl (2M, 2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 → 이소헥산 중 10％ 에테르 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 1.0 g.
Figure pct00172
방향족 중간체 25
3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)벤즈알데히드
Figure pct00173
a) 2-(3-브로모벤질옥시)에탄올
Figure pct00174
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액, 1.23 g)을 THF (70 mL) 중 에탄-1,2-디올 (4.7 mL)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (7 g)을 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1.03 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 4.90 g.
Figure pct00175
b) (2-(3-브로모벤질옥시)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00176
DCM (50 mL) 중 2-(3-브로모벤질옥시)에탄올 [방향족 중간체 25, 단계 a] (3 g), 이미다졸 (2.2 g) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.2 g)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 중 10 → 40％ 에틸 아세테이트의 구배 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 3.8 g.
Figure pct00177
c) 3-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)메틸)벤즈알데히드
(2-(3-브로모벤질옥시)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 [방향족 중간체 25, 단계 b] (2.3 g)을 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 1.2 mL)를 첨가하고, 이어서 부틸리튬 (헥산 중 2.1M, 2.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, THF (15 mL) 중 모르폴린-4-카르브알데히드 (1.4 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 용액 (30 mL)에 붓고, 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 1.8 g.
Figure pct00178
방향족 중간체 26
3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00179
a) tert-부틸(2-메톡시페네톡시)디메틸실란
Figure pct00180
방향족 중간체 5, 단계 a의 방법에 의해, 2-(2-플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2-메톡시페닐)에탄올 (3 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 5.1 g.
Figure pct00181
b) 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메톡시벤즈알데히드
THF (1 mL) 중 용액으로서의 tert-부틸(2-메톡시페네톡시)디메틸실란 [방향족 중간체 26, 단계 a] (2.0 g)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 4.5 mL) 및 TMEDA (1.7 mL)의 교반 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, DMF (2.9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 HCl (0.5M, 20 mL)에 붓고, 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 검을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 → 4:1 이소헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 0.40 g.
Figure pct00182
B) 카르복실산의 제조:
카르복실산 1
2-에틸티아졸-4-카르복실산
Figure pct00183
a) 프로판티오아미드
Figure pct00184
오황화인 (15.2 g)을 메틸 t-부틸 에테르 (900 mL) 중 프로피온아미드 (20 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 15.8 g.
Figure pct00185
b) 에틸 2-에틸티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00186
에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (24.7 mL)를 에탄올 (150 mL) 중 프로판티오아미드 [카르복실산 1, 단계 a] (15.8 g)의 용액에 0-10℃에서 질소 하에 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 10, 15 및 20％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. 수율 16.0 g.
Figure pct00187
c) 2-에틸티아졸-4-카르복실산
진한 HCl (75 mL)을 물 (75 mL) 중 에틸 2-에틸티아졸-4-카르복실레이트 [카르복실산 1, 단계 b] (16 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. 수율 14.4 g.
Figure pct00188
카르복실산 2
2-시클로펜틸티아졸-4-카르복실산
Figure pct00189
a) 에틸 2-(시클로펜탄카르복스아미도)-3-메르캅토프로파노에이트
Figure pct00190
CDI (8.5 g)를 DMF (40 mL) 중 시클로펜탄카르복실산 (5.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 빙조에서 냉각시켰다. 에틸 2-아미노-3-메르캅토프로파노에이트 히드로클로라이드 (8.88 g)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성물질을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 → 1:1 이소헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 7.7 g.
Figure pct00191
b) 에틸 2-시클로펜틸-4,5-디히드로티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00192
토식산 1수화물 (0.78 g)을 톨루엔 (40 mL) 중 에틸 2-(시클로펜탄카르복스아미도)-3-메르캅토프로파노에이트 [카르복실산 2, 단계 a] (5 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 딘 및 스탁(Dean and Stark) 조건 하에 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 톨루엔 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 생성된 백색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 이소헥산:에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 3.2 g.
Figure pct00193
c) 에틸 2-시클로펜틸티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00194
이산화망가니즈 (24 g)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 에틸 2-시클로펜틸-4,5-디히드로티아졸-4-카르복실레이트 [카르복실산 2, 단계 b] (3.2 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 아세토니트릴 (2 x 100 mL)로 세척하고, 합한 여과물 및 세척물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 이소헥산:에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 에탄올 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 물 (0.5 mL) 중 탄소상 팔라듐 (5％, 0.66 g)의 슬러리를 첨가하고, 생성된 현탁액을 5 bar 압력의 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 에탄올 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 0.9 g.
Figure pct00195
d) 2-시클로펜틸티아졸-4-카르복실산
수산화리튬 1수화물 (0.67 g)을 THF (40 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 에틸 2-시클로펜틸티아졸-4-카르복실레이트 [카르복실산 2, 단계 c] (0.9 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (2M, 10 mL)을 사용하여 산성화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염수 (50 mL)와 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율 0.77 g.
Figure pct00196
카르복실산 3
2-(펜탄-3-일)티아졸-4-카르복실산
Figure pct00197
a) 2-에틸부탄아미드
Figure pct00198
2-에틸부타노일 클로라이드 (5 g)를 빙냉 35％ 수성 암모니아 (50 mL)에 조심스럽게 적가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 3.4 g.
Figure pct00199
b) 2-에틸부탄티오아미드
Figure pct00200
카르복실산 1, 단계 a의 방법에 의해, 프로피온아미드 대신에 2-에틸부탄아미드 [카르복실산 3, 단계 a] (3.4 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 3.8 g. 직접 사용하였다.
c) 에틸 2-(펜탄-3-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00201
카르복실산 1, 단계 b의 방법에 의해, 프로판티오아미드 대신에 2-에틸부탄티오아미드 [카르복실산 3, 단계 b] (3.8 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 2.8 g.
Figure pct00202
d) 2-(펜탄-3-일)티아졸-4-카르복실산
카르복실산 2, 단계 d의 방법에 의해, 에틸 2-시클로펜틸티아졸-4-카르복실레이트 대신에 에틸 2-(펜탄-3-일)티아졸-4-카르복실레이트 [카르복실산 3, 단계 c] (2.8 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 2.3 g.
Figure pct00203
카르복실산 4
2-이소부틸티아졸-4-카르복실산
Figure pct00204
카르복실산 3의 방법에 의해, 단계 a에서 2-에틸부타노일 클로라이드 대신에 3-메틸부타노일 클로라이드 (10 mL)를 사용하여 제조하였다. 수율 3.8 g.
Figure pct00205
카르복실산 5
2-부틸티아졸-4-카르복실산
Figure pct00206
카르복실산 3, 단계 b의 방법에 의해, 단계 b에서 2-에틸부탄아미드 대신에 펜탄아미드 (10 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 4.6 g.
Figure pct00207
C) 아민의 제조:
아민 1
N-(2,2-디에톡시에틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
Figure pct00208
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (10.6 g)를 디클로로메탄 (100 mL) 중 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈 (5.8 mL) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (3.7 mL)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응물을 온도가 주위 조건으로 가온되도록 하면서 18시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (16.8 g)을 조금씩 첨가하였다 (발포를 유발함). 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, 분배되도록 하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성 상을 추가량의 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 8.3 g.
Figure pct00209
아민 2
(R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00210
2,2-디메톡시아세트알데히드 (물 중 60％, 8.7 mL)를 메탄올 (25 mL) 중 (R)-3-메틸부탄-2-아민 (5.0 g)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL) 중 탄소상 팔라듐 (5％, 1.2 g)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 5 bar 압력으로 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 약 10 mL의 부피로 농축시킨 다음, 톨루엔 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 추가량의 톨루엔 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 한 번 더 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 8.0 g.
Figure pct00211
아민 3
N-(2,2-디메톡시에틸)프로판-2-아민
Figure pct00212
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 프로판-2-아민 (5.0 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 3.0 g.
Figure pct00213
아민 4
N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-1-아민
Figure pct00214
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 3,3-디메틸부탄-1-아민 (1.0 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 1.85 g.
Figure pct00215
아민 5
(R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-2-아민
Figure pct00216
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 (R)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (5.1 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 8.7 g.
Figure pct00217
아민 6
N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민
Figure pct00218
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 시클로펜탄아민 (5.0 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 9.4 g.
Figure pct00219
아민 7
N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민
Figure pct00220
메탄올 (3 mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (0.165 g)의 교반 용액에 2,2-디메톡시아세트알데히드 (물 중 60％, 0.17 mL)에 이어서 중탄산나트륨 (0.093 g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (1 mL) 중 탄소상 팔라듐 10％ (50 mg)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 5 bar 압력으로 4시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 점착성 고체를 DCM (5 mL) 중에 현탁시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율 0.152 g.
Figure pct00221
아민 8
N-(2,2-디메톡시에틸)-2-메틸프로판-1-아민
Figure pct00222
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 2-메틸프로판-1-아민 (10 mL)을 사용하여 제조하였다. 톨루엔으로부터 공증발에 의해 건조시키는 대신에, 조 생성물을 DCM (500 mL) 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수율 14.2 g.
Figure pct00223
아민 9
N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메톡시프로판-1-아민
Figure pct00224
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 3-메톡시프로판-1-아민 (5 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 8.4 g.
Figure pct00225
아민 10
5-(2,2-디메톡시에틸아미노)펜탄-1-올
Figure pct00226
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 5-아미노펜탄-1-올 (5.2 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 9.9 g.
Figure pct00227
아민 11
6-(2,2-디메톡시에틸아미노)헥산-1-올
Figure pct00228
아민 2의 방법에 의해, (R)-3-메틸부탄-2-아민 대신에 6-아미노헥산-1-올 (4.8 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 7.3 g.
Figure pct00229
아민 12
N-(2-플루오로에틸)-2,2-디메톡시에탄아민
Figure pct00230
아민 7의 방법에 의해, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (1 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 0.8 g.
Figure pct00231
아민 13
N-(2,2-디플루오로에틸)-2,2-디메톡시에탄아민
Figure pct00232
아민 8의 방법에 의해, 2-메틸프로판-1-아민 대신에 2,2-디플루오로에탄아민 (1.1 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 1.8 g.
Figure pct00233
아민 14
N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄아민
Figure pct00234
아민 8의 방법에 의해, 2-메틸프로판-1-아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (1 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 1.2 g.
Figure pct00235
아민 15
N-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)부탄-1-아민
Figure pct00236
부탄-1-아민 (8 mL)을 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.8 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 농축하여 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가량의 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 0.75 g.
Figure pct00237
최종 화합물의 제조:
달리 언급되지 않는 한, 하기 모든 최종 화합물은 그의 디트리플루오로아세테이트 염으로서 단리하였다.
실시예 1
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00238
토식산 1수화물 (0.54 g)을 DCM (7 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (0.26 g)의 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회, 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (0.023 mL)에 이어서 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 [Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8(4), 628] (0.15 g)로 처리하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.038 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ '880' 수성 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 8％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 잔류물을 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 40-70％ 메탄올)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.105 g.
Figure pct00239
출발 물질로서 사용한 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) tert-부틸 4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중 2-이소프로필티아졸-4-카르복실산 (1 g) 및 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 [WuXi PharmaTech] (1.71 g)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (2.44 mL)에 이어서 HATU (2.89 g)로 처리하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 이소헥산 중 70％ 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 2.0 g.
Figure pct00241
b) (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트
Figure pct00242
디클로로메탄 (40 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [실시예 1, 단계 a] (2.3 g)의 용액을 20℃에서 30분 동안 정치시켰다. 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시킨 다음, 이 과정을 추가의 톨루엔 (50 mL)을 사용하여 반복하였다. 잔류물을 에테르로 연화처리하였다. 이어서, 검을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 용매를 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 1.64 g.
Figure pct00243
c) (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00244
탄산칼륨 (0.634 g)을 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 1, 단계 b] (0.971 g) 및 4-(2-히드록시에틸)페네틸 메탄술포네이트 [방향족 중간체 10] (0.56 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1일 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 2％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.68 g.
Figure pct00245
d) tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00246
벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (메탄올 중 40％, 0.031 mL)를 톨루엔 (20 mL) 중 (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 1, 단계 c] (0.62 g)의 용액에 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 미량의 톨루엔을 함유하는 유동성이 겨우 있는 생성된 액체를 tert-부틸 아크릴레이트 (0.225 g)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 2％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.550 g.
Figure pct00247
e) 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00248
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 1, 단계 d] (0.55 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 정치시켰다. 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴과 2회 공비혼합하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.60 g.
Figure pct00249
f) N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00250
T3P (THF 중 1.6M, 0.33 mL)를 DMF (7 mL) 중 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산 [실시예 1, 단계 e] (0.3 g) 및 N-에틸-2,2-디메톡시에탄아민 [US 2707186] (0.062 g) 및 트리에틸아민 (0.46 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.26 g.
Figure pct00251
실시예 2
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00252
실시예 1의 방법에 의해, N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 대신에 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (0.32 g)를 사용하고, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 대신에 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.17 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 0.102 g.
Figure pct00253
출발 물질로서 사용한 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00254
HATU (0.23 g)를 DMF (10 mL) 중 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산 [실시예 1, 단계 e] (0.3 g) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 [WO 2008075025] (0.087 g) 및 트리에틸아민 (0.26 mL)의 빙냉 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.32 g.
Figure pct00255
실시예 3
3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-N-프로필프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00256
실시예 1의 방법에 의해, N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 대신에 N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)-N-프로필프로판아미드 (0.43 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 0.11 g.
Figure pct00257
출발 물질로서 사용한 N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)-N-프로필프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) tert-부틸 4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure pct00258
T3P (THF 중 1.6M, 51.3 mL)를 DMF (120 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 [WuXi PharmaTech] (18.1 g), 2-에틸티아졸-4-카르복실산 [카르복실산 1] (12 g) 및 트리에틸아민 (52 mL)의 교반 현탁액에 질소 하에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 10％ 염수, 30％ 염수 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 24.0 g.
Figure pct00259
b) (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트
Figure pct00260
실시예 1, 단계 b의 방법에 의해, tert-부틸 4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [실시예 3, 단계 a] (24.0 g)를 사용하여 제조하였다. 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 27.7 g.
Figure pct00261
c) (2-에틸티아졸-4-일)(9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논
Figure pct00262
NMP (5 mL) 중 2-(4-(2-브로모에틸)페닐)에탄올 [Organometallics 2002, 21(20), 4217] (1.71 g)의 용액을 NMP (10 mL) 중 (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 3, 단계 b] (3.0 g) 및 탄산세슘 (5.60 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량의 2-(4-(2-브로모에틸)페닐)에탄올 (0.65 g)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 10％ 염수, 30％ 염수 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (5％ 트리에틸아민을 함유하는 이소헥산 중 50％ 에틸 아세테이트, 이어서 5％ 트리에틸아민을 함유하는 100％ 에틸 아세테이트, 이어서 5％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 10％ 메탄올로 연속적으로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 1.90 g.
Figure pct00263
d) tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00264
N,N,N-트리메틸-1-페닐메탄아미늄 히드록시드 (물 중 40％, 0.51 mL)를 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (2-에틸티아졸-4-일)(9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 [실시예 3, 단계 c] (1.9 g) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (1.32 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (5％ 트리에틸아민을 함유하는 이소헥산 중 50 → 75％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 2.19 g.
Figure pct00265
e) 3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00266
실시예 1, 단계 e의 방법에 의해, tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 3, 단계 d] (2.2 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 3.36 g.
Figure pct00267
f) N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)-N-프로필프로판아미드
Figure pct00268
HATU (0.33 g)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산 [실시예 3, 단계 e] (0.50 g), N-(2,2-디메톡시에틸)프로판-1-아민 [Liebigs Annalen der Chemie 1979, 11, 1818] (0.12 g) 및 트리에틸아민 (0.56 mL)의 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율 0.43 g.
Figure pct00269
하기 화합물을 실시예 1 내지 3에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 카르복실산 및 아민로부터 제조하였다.
실시예 4
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00270
Figure pct00271
실시예 5
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(2-(4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00272
Figure pct00273
실시예 6
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(2-(4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 4 내지 6을 하기 카르복실산 및 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00276
실시예 7
N-시클로헵틸-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00277
p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.219 g)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 (0.165 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 NMP (2 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.056 g) 및 중탄산나트륨 (0.116 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (0.013 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.122 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 10％ 수성 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (97.25:2.5:0.25 → 92.3:7:0.7 디클로로메탄:메탄올:'880' 수성 암모니아의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 검을 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 35-60％ 메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.069 g.
Figure pct00278
출발 물질로서 사용한 N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) (9-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00279
3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드 [방향족 중간체 5] (4.07 g)를 N-메틸-2-피롤리디논 (50 mL) 및 아세트산 (0.83 mL)의 혼합물 중 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 1, 단계 b] (6.10 g)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.58 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, pH를 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 77.5:17.5:5 이소헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민을 사용함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 5.35 g.
Figure pct00280
b) (9-(2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00281
TBAF (THF 중 1M, 13.9 mL)를 THF (50 mL) 중 (9-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 7, 단계 a] (5.35 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (4:1 이소헥산:에틸 아세테이트 → 100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 3.90 g.
Figure pct00282
c) tert-부틸 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00283
실시예 1, 단계 d의 방법에 의해, (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 대신에 (9-(2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 7, 단계 b] (3.85 g)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (5％ 트리에틸아민을 함유하는 1:1 에틸 아세테이트:이소헥산 → 95:5 에틸 아세테이트:트리에틸아민의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 3.95 g.
Figure pct00284
d) 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00285
TFA (10 mL)를 DCM (40 mL) 중 tert-부틸 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 7, 단계 c] (3.95 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴과 2회 공비혼합하였다. 잔류물을 새로이 증류된 2-메틸테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 및 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물 (10:1, 100 mL)로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산과 3회 공비혼합하여 부제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수율 2.92 g.
Figure pct00286
e) N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00287
DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.143 g)의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 [실시예 7, 단계 d] (0.133 g), 휘니그 염기 (0.22 mL) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민 [WO 2008075025] (0.050 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 어두운 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 20％ 수성 염수 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 20％ 수성 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (65:30:5 → 47.5:47.5:5 이소헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 오일로서 수득하였다. 수율 0.165 g.
Figure pct00288
실시예 8
N-벤질-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00289
물 (1 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물 중 N-벤질-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 (0.114 g)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)에 조심스럽게 첨가하고, 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 NMP (1 mL) 중에 용해시키고, NMP (1 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.039 g) 및 중탄산나트륨 (0.013 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.085 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 10％ 수성 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (97.25:2.5:0.25 → 92.3:7:0.7 디클로로메탄:메탄올:'880' 수성 암모니아의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 검을 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 35-60％ 메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.029 g.
Figure pct00290
출발 물질로서 사용한 N-벤질-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) N-벤질-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00291
실시예 7, 단계 e의 방법에 의해, N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민 대신에 N-벤질-2,2-디메톡시에탄아민 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185] (0.049 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.114 g.
Figure pct00292
실시예 9
N-에틸-3-(2-플루오로-3-((4-(2-(펜탄-3-일)티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00293
실시예 1 내지 3에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여, (9-(2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-(펜탄-3-일)티아졸-4-일)메타논 (0.32 g)으로부터 제조하였다. 수율 0.11 g.
Figure pct00294
출발 물질로서 사용한 (9-(2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-(펜탄-3-일)티아졸-4-일)메타논을 하기와 같이 제조하였다:
a) 2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)에타논 트리플루오로아세테이트
Figure pct00295
DCM (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (9.6 mL)의 용액을 DCM (100 mL) 중 트리에틸아민 (15.2 mL) 및 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 [WuXi PharmaTech] (9.95 g)의 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가량의 트리에틸아민 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM (10 mL) 중 추가량의 트리플루오로아세트산 무수물 (1.6 mL)을 첨가하고, 0℃에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 트리플루오로아세트산 (25 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 정치시킨 다음, 톨루엔 (40 mL)으로 희석하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 추가량의 톨루엔과 2회 공비혼합하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 14.0 g.
Figure pct00296
b) 2-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)-2-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00297
3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤즈알데히드 [방향족 중간체 5] (5.0 g)를 N-메틸-2-피롤리디논 (50 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)에타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 9, 단계 a] (9.3 g) 및 아세트산 (1.0 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.64 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액:염수 (1:5)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, TBAF (THF 중 1M, 18.0 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 50분 동안 교반한 다음, 추가량의 TBAF (THF 중 1M, 18.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 100분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 '880' 수성 암모니아 (20 mL)로 처리하고, 실온에서 50분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 진공 하에 플래쉬 실리카 상에서 농축시켰다. 생성된 분말을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 ('880' 수성 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:10:89)으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 5.8 g, 60％ 순도. 조 물질을 사용함.
Figure pct00298
c) (9-(2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-(펜탄-3-일)티아졸-4-일)메타논
Figure pct00299
HATU (0.35 g)를 빙수 중에서 미리 냉각된 DMF (10 mL) 중 2-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)-2-플루오로페닐)에탄올 [실시예 9, 단계 b] (0.364 g), 2-(펜탄-3-일)티아졸-4-카르복실산 [카르복실산 3] (0.141 g) 및 트리에틸아민 (0.30 mL)의 무색 용액에 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 빙수 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 염수의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 플래쉬 실리카 상에서 농축시켰다. 생성된 분말을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (트리에틸아민:메탄올:디클로로메탄 (1:2:97)으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.324 g.
Figure pct00300
하기 화합물을 실시예 13 내지 15에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 카르복실산 및 아민로부터 제조하였다.
실시예 10
N-에틸-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00301
Figure pct00302
실시예 11
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00303
Figure pct00304
실시예 12
R)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00305
Figure pct00306
실시예 13
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-N-메틸프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00307
Figure pct00308
실시예 14
(R)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(1-페닐에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00309
Figure pct00310
실시예 15
N-에틸-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00311
Figure pct00312
실시예 16
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-이소프로필프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 17
N-(3,3-디메틸부틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00315
Figure pct00316
실시예 18
(R)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00317
Figure pct00318
실시예 19
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00319
Figure pct00320
실시예 20
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00321
Figure pct00322
실시예 21
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(2-메틸벤질)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00323
Figure pct00324
실시예 22
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(4-메틸벤질)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 23
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메톡시벤질)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00327
Figure pct00328
실시예 24
N-에틸-3-(3-((4-(5-에틸티오펜-3-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-2-플루오로페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 25
3-(3-((4-(2-시클로펜틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-2-플루오로페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00331
Figure pct00332
실시예 10 내지 25를 하기 카르복실산 및 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 26
3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00335
p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.51 g)을 THF (5 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸프로판아미드 (0.35 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NMP (2 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 [Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8(4), 628] (0.20 g) 및 중탄산나트륨 (0.29 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.34 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 10％ 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (97.25:2.5:0.25 → 92.3:7:0.7 디클로로메탄:메탄올:'880' 수성 암모니아의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 검을 추가로 정제용 HPLC (제미니™ NX, 구배: 0.1％ 수성 TFA 중 27-62％ 메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수율 0.17 g.
Figure pct00336
출발 물질로서 사용한 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) tert-부틸 4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure pct00337
T3P (THF 중 1.6M, 51 mL)를 DMF (120 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 [WuXi PharmaTech] (18 g), 2-에틸티아졸-4-카르복실산 [카르복실산 1] (12.0 g) 및 트리에틸아민 (52 mL)의 교반 현탁액에 질소 하에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 10％ 염수, 30％ 염수 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 24 g.
Figure pct00338
b) (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트
Figure pct00339
트리플루오로아세트산 (20 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 [실시예 26, 단계 a] (24 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (50 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, TFA (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (50 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 28 g.
Figure pct00340
c) (9-(2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-에틸티아졸-4-일)메타논
Figure pct00341
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드 [방향족 중간체 11] (1.5 g) 및 (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 26, 단계 b] (4.25 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.5 mL)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.58 g)를 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 진탕시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 95:5 에틸 아세테이트:트리에틸아민을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 3.40 g.
Figure pct00342
d) tert-부틸 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00343
트리톤-B (물 중 40％, 0.94 mL)를 아세토니트릴 (1 mL) 중 (9-(2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-에틸티아졸-4-일)메타논 [실시예 26, 단계 c] (3.2 g) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (1.5 mL)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1:1:0.05 에틸 아세테이트:이소헥산:트리에틸아민 → 95:5 에틸 아세테이트:트리에틸아민의 용리 구배)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 3.2 g.
Figure pct00344
e) 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00345
TFA (10 mL)를 DCM (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 26, 단계 d] (3.1 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 추가량의 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 아세트산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수율 2.7 g.
Figure pct00346
f) 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸프로판아미드
Figure pct00347
HATU (1.06 g)를 DMF (5 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 [실시예 26, 단계 e] (0.75 g), 휘니그 염기 (1.22 mL) 및 N-에틸-2,2-디메톡시에탄아민 [US 2707186] (0.37 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 어두운 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 20％ 염수 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 20％ 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산:트리에틸아민 95:5 → 에틸 아세테이트:트리에틸아민 95:5의 구배 용리)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 부제 화합물을 오일로서 수득하였다. 수율 0.70 g.
Figure pct00348
실시예 27
3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00349
p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.29 g)을 DCM (5 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (0.22 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NMP (2 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.11 g) 및 중탄산나트륨 (0.17 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 탁한 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (0.018 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.16 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 10％ 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (97.25:2.5:0.25 → 92.3:7:0.7 디클로로메탄:메탄올:'880' 수성 암모니아의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 검을 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 35-60％ 메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.037 g.
Figure pct00350
출발 물질로서 사용한 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 히드로클로라이드
Figure pct00351
2-메틸테트라히드로푸란 (140 mL) 중 2-이소프로필티아졸-4-카르복실산 (12 g) 및 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 [WuXi PharmaTech] (20 g)의 용액을 빙수 중에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (47 mL)에 이어서 T3P (THF 중 1.6M, 54 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (140 mL)을 교반하면서 첨가한 다음, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (80 mL)로 세척한 다음, <30℃의 온도를 이용하여 감압 하에 약 100 mL의 부피로 농축시켰다. IPA (75 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 100 mL의 부피로 농축시켰다. 추가량의 IPA (75 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 약 100 mL의 부피로 농축시켰다. IPA 중 염화수소의 용액 (약 6M, 81 mL)을 빙수 중에서 냉각시키면서 첨가한 다음, 혼합물을 40℃로 가온하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (34 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 제거하고, 진공 오븐에서 밤새 55℃에서 건조시켰다. 수율 20.5 g.
Figure pct00352
b) (9-(2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00353
실시예 26, 단계 c의 방법에 의해, (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 대신에 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 히드로클로라이드 [실시예 27, 단계 a] (1.37 g)를 사용하고, 테트라히드로푸란 대신에 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)을 사용하여 제조하였다. 수율 1.00 g.
Figure pct00354
c) tert-부틸 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00355
실시예 7, 단계 c의 방법에 의해, (9-(2-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 대신에 (9-(2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 27, 단계 b] (1.0 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.93 g.
Figure pct00356
d) 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00357
실시예 7, 단계 d의 방법에 의해, tert-부틸 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 27, 단계 c] (0.93 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 0.76 g.
Figure pct00358
e) 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
Figure pct00359
실시예 7, 단계 e의 방법에 의해, 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 대신에 3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 [실시예 27, 단계 d] (0.28 g)을 사용하고, N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민 대신에 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 [WO 2008075025] (0.10 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.11 g.
Figure pct00360
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 카르복실산 및 아민으로부터 제조하였다.
실시예 28
3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00361
Figure pct00362
실시예 29
3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-프로필프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00363
Figure pct00364
실시예 30
3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00365
Figure pct00366
실시예 31
(R)-N-sec-부틸-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00367
Figure pct00368
실시예 32
N-부틸-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00369
Figure pct00370
실시예 33
3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00371
Figure pct00372
실시예 33a
3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드, 술페이트 염
Figure pct00373
THF (80 mL) 및 NMP (8.0 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (9.6 g)의 용액에 토식산·H2O (13.25 g)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다.
한편, NMP (48.0 mL) 및 물 (4.8 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온·HCl (4.09 g)의 용액에 중탄산나트륨 (7.84 g)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다.
상기 알데히드의 용액을 아민의 용액에 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (8.86 g)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 EtOAc (300mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2x300 mL) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (DCM (300mL)에 이어서 디클로로메탄 중 6-9％ 7N NH3/메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 (4.90 g)를 수득하였다.
에탄올 (50 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 (4.9 g)의 용액에 황산 (0.5 몰 수성) (10.62 mL)을 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 약 5-10 ml로 증발시키고, MeCN을 첨가하고, 용매를 2회 증발시켜 백색 고체 5.2 g을 수득하였다.
상기 물질 (5.2 g)을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 결정질 물질 (하기 참조)*로 시딩하고, 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 주위 온도에서 밤새 건조시켜 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드, 술페이트 염 (3.04 g)을 결정질 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00374
*디트리플루오로아세테이트 염 (1.05 g) (실시예 33) 중 일부를 DCM (30 mL)과 포화 중탄산나트륨 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 (0.82 g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
에탄올 (5 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 (230 mg)의 용액에 황산 (0.5 몰 수성) (0.549 mL)을 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, MeCN과 2회 공비혼합하여 백색 고체 (280 mg)를 수득하였다.
이 물질 50 mg을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 증기 확산 실험 조건 (항용매로서 디에틸 에테르를 사용) 하에 디에틸 에테르 15 mL를 6일에 걸쳐 첨가하였다. 결정질 고체 (20 mg)를 여과에 의해 수집하였다.
3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
Figure pct00375
DCM (100 mL) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 (9.8 g)의 용액에 휘니그 염기 (9.58 mL)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 (4.12 g)에 이어서 HATU (7.65 g)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (300 mL)에 이어서 물 (300 mL)로 세척하였다. DCM 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2 → 5％ 7N/NH3/메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (12.0 g)를 연황색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 33b
3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조 [b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00377
a) tert-부틸 4-(4-에틸티아졸-2-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure pct00378
tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 (제한 시약) 및 4-에틸티아졸-2-카르복실산 (1 몰 당량)의 혼합물을 DCM (4.5 부피) 중에 현탁시키고, 16℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (5 몰 당량)을 조금씩 첨가하였다. 농후한 현탁액을 6℃로 냉각시키고, T3P (THF 중 1.57M 1.1 몰 당량)를 5-15℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가온되도록 하고, 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 (6.5 부피, 4℃ 발열), 혼합물을 10분 동안 교반하고; 수성물질을 분리하고, DCM (4.5 부피)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5.5 부피) 및 20％ 염수 용액 (1.5 부피)으로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 수율: 이론치의 96％.
Figure pct00379
b) (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논
Figure pct00380
iPrOH (3 부피) 중 tert-부틸 4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (제한 시약) (단계 a)의 용액에 염화수소 (iPrOH 중 5-6N 용액 2 몰 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 49℃ (내부)에서 18시간 동안 교반한 후, 22℃로 냉각시켰다. TBME (4.3 부피)를 첨가하고, 현탁액을 22℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, TBME (3.5 부피)로 세척하고, 2일 동안 공기 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 이론치의 95％.
Figure pct00381
c) (9-(2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-에틸티아졸-4-일)메타논
Figure pct00382
DCM (12 부피) 중 2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드 (1.1 몰 당량)의 용액에 (2-에틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 (제한 시약) (단계 b)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (2 몰 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1.15시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.5 몰 당량)를 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 22.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (8 부피)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하고; 수성물질을 분리하고, DCM (5.3 부피)으로 추출하였다. 합한 유기물을 20％ 염수 용액 (5.3 부피)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 수율: 이론치의 107％.
Figure pct00383
d) tert-부틸 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00384
트리톤-B (물 중 40％ 용액 0.3 몰 당량)를 아세토니트릴 (3.4 부피) 중 (9-(2-클로로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-에틸티아졸-4-일)메타논 (제한 시약) (단계 c) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (5 몰 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (2 부피) 및 2-MeTHF (2 부피) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 수율: 이론치의 94％.
Figure pct00385
e) 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00386
DCM (2.8 부피) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5] 운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로파노에이트 (제한 시약) (단계 d)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (10 몰 당량)을 20분에 걸쳐 첨가하였다 (15℃까지 발열). 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (3 부피)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 생성된 검을 톨루엔 (2 x 1.5 부피)으로 연화처리하고, 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 수율: 이론치의 200％ (조 물질로 완성됨 - NMR 검정은 약 45 중량％ 순도를 보여주었고, 나머지 중량은 검 내에 포획된 TFA로 인한 것임).
Figure pct00387
f) 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
Figure pct00388
DCM (6.4 부피) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 (제한 시약) (단계 e)의 용액을 13℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (15 몰 당량)을 80분에 걸쳐 첨가하였다 (5℃의 발열). N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 (1.3 몰 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다 (발열 없음). 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 22℃에서 45분 동안 교반하였다. T3P (THF 중 1.57M 용액 2 몰 당량)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다 (발열 8℃). 반응 혼합물을 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 (4.2 부피), 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분배시키고, 수성물질을 DCM (1.4 부피)으로 추출하였다. 합한 유기물을 20％ 염수 용액 (1.4 부피)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 Si 칼럼 크로마토그래피 (1500g 바이오타지 스냅 카트리지) (95％ DCM : 5％ (9:1 MeOH:수성 NH3)으로 생성물을 용리함)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수율: 이론치의 79％.
Figure pct00389
g) 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00390
THF (9.5 부피) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (제한 시약) (단계 f)의 용액을 40℃로 가열하였다. P-톨루엔술폰산 1수화물 (5 몰 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 10분 동안 유지하였다. 물 (16 부피) 중 중탄산나트륨 (8 몰 당량)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 발포가 중지되면, 수성물질을 에틸 아세테이트 (2 x 16 부피)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 NMP (4 부피) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 사전에 교반된 NMP (4 부피), 물 (0.4 부피) 및 중탄산나트륨 (3 몰 당량) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온·HCl (1.2 몰 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3 몰 당량)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 용액 (16 부피) (다량의 발포, 및 10℃의 발열)을 서서히 첨가하였다. 2-MeTHF (16 부피)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성물질을 2-MeTHF (16 부피)로 추출하였다. 합한 유기물을 중탄산나트륨을 함유하는 물 (pH8) (2000 mL 물 중 15 g 중탄산나트륨의 용액 2 x 16 부피)로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 Si 실리카 크로마토그래피 (750g 스냅 바이오타지 칼럼) (생성물을 용리하기 위해, DCM 중 1％ 암모니아 / 3％ 메탄올 → DCM 중 1％ 암모니아 / 5％ 메탄올로 증가하는 용리 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 회백색 크런치 발포체를 수득하였다. 수율: 이론치의 33％.
Figure pct00391
h) 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드·황산 1수화물 염.
메탄올 (6 부피) 중 3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 (제한 시약) (단계 g) (37.85 g, 45.20 mmol)의 용액을 50℃로 가열하고, 메탄올 (6 부피) 중 황산 (1 몰 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 시딩하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 진공 하에 (가열 없음) 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 이론치의 76％.
Figure pct00392
실시예 28 내지 33a를 하기 카르복실산 및 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00393
실시예 34
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (0.45 g)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 토식산 (0.28 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NMP (4 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.245 g) 및 중탄산나트륨 (0.20 g)의 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.35 g) 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ '880' 수성 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 8％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.1％ 수성 TFA 중 33-68％ 메탄올)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.194 g.
Figure pct00395
출발 물질로서 사용한 N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) (9-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00396
아세토니트릴 (600 mL) 및 물 (10 mL) 중 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 히드로클로라이드 [실시예 27, 단계 a] (10 g) 및 2-(3-(2-브로모에틸)페닐)에탄올 [Organometallics 2002, 21(20), 4217] (10 g) 및 탄산칼륨 (16 g)의 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 경사분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 11 g.
Figure pct00397
b) tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00398
(9-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 34, 단계 a] (2.4 g)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 아크릴레이트 (1.7 mL)를 첨가하고, 이어서 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (물 중 40％, 0.72 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1％ '880' 수성 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 3％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 2.7 g.
Figure pct00399
c) 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산
Figure pct00400
tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 34, 단계 b] (0.70 g)를 디클로로메탄 (8 mL) 중에서 교반하고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 1.0 g.
Figure pct00401
d) N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00402
3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산 [실시예 34, 단계 c] (0.50 g), 휘니그 염기 (0.58 mL) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)부탄-1-아민 [J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272] (0.12 g)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, HATU (0.33 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.45 g.
Figure pct00403
실시예 34a
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 A
에탄올 (20 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (100 mg) (제조를 위해서는 하기 참조)의 용액에 황산 (물 중 0.5M 용액 244 μl)을 첨가하였다. 이 용액의 절반을 16시간 동안 정치시키고, N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 A를 여과에 의해 수집하였다. 수율 5 mg.
토식산 1수화물 (4.24 g)을 THF (30 mL) 중 N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (3 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NMP (1 mL)를 첨가한 다음, 용액을 45분 동안 교반된 NMP (16 mL) 및 물 (1.6 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 HCl (1.636 g) 및 중탄산나트륨 (3.00 g)의 현탁액에 첨가하였다. 그 안에 알데히드가 형성된 플라스크를 NMP (2 mL)로 헹구고, 세척물을 현탁액에 첨가하고, 생성된 탁한 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.83 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 2-메틸THF (200 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 물 (약 100mL)을 침전물이 용해될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다 (기체 발생이 중지될 때까지). 2-메틸THF 용액을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1％ 880 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켰다. 이 검을 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 1 당량의 황산 (0.5 몰 수용액으로부터)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴과 2회 공비혼합하였다. 생성된 검을 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 술페이트 변형 A (실시예 34a, 10 mg)로 시딩하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 질소 하에 여과하고, 에탄올 (5 mL)에 이어서 아세토니트릴 (5 mL)에 이어서 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 수율 1.8 g.
Figure pct00404
a) (9-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00405
아세토니트릴 (700 mL) 및 물 (13 mL) 중 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 히드로클로라이드 [실시예 27, 단계 a] (13.6 g) 및 2-(3-(2-브로모에틸)페닐)에탄올 [Organometallics 2002, 21(20), 4217] (13.51 g) 및 탄산칼륨 (21.7 g)의 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 경사분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 13.2 g.
Figure pct00406
b) tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00407
(9-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 34a, 단계 a] (13.2 g)을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 아크릴레이트 (8.13 g)를 첨가하고, 이어서 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (물 중 40％, 3.93 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올 및 1％ 트리에틸아민으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 13.2 g.
Figure pct00408
c) 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00409
tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 34a, 단계 b] (13.2 g)를 디클로로메탄 (150 mL) 중에서 교반하고, 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 용액을 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 14.4 g.
Figure pct00410
d) N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00411
DMF (180 mL) 중 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판산 트리플루오로아세테이트 염 [실시예 34a, 단계 c] (14.4 g) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)부탄-1-아민 [J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272] (3.97 g) 및 트리에틸아민 (21.83 mL)의 교반 용액에 T3P (THF 중 1.57M 용액 15.67 mL)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 수성 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 15.00 g.
Figure pct00412
실시예 34b
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 A (실시예 34a) (1.73 g)를 DCM/메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 검을 포화 수성 비카르브 (100 mL)와 새로이 증류된 MeTHF (150 mL) 사이에 분배시키고, 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 새로운 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다. 수율 1.2 g.
Figure pct00413
실시예 34c
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 B
에탄올 (5 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (0.1 g)를 황산 (0.5M 수용액 0.244 ml)으로 처리하였다. 용매를 감압 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
이 고체 10 mg을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1주 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 B를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 3 mg.
Figure pct00414
실시예 34d
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 C
에탄올 (5 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (0.1 g)를 황산 (0.5M 수용액 0.244 ml)으로 처리하였다. 용매를 감압 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
이 고체 10 mg을 디옥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1주 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 C를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 3 mg.
Figure pct00415
실시예 34e
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 D
에탄올 (5 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (0.1 g)를 황산 (0.5M 수용액 0.244 ml)으로 처리하였다. 용매를 감압 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
이 고체 10 mg을 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 12일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 D를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 3 mg.
Figure pct00416
실시예 34f
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 E
에탄올 (5 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (0.1 g)를 황산 (0.5M 수용액 0.244 ml)으로 처리하였다. 용매를 감압 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
이 고체 10 mg을 디옥산 및 DMF의 혼합물 (9:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 12일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 E를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 3 mg.
Figure pct00417
실시예 34g
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 F
에탄올 (5 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (0.1 g)를 황산 (0.5M 수용액 0.244 ml)으로 처리하였다. 용매를 감압 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
이 고체 10 mg을 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합물 (9:1, 1 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1주 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 F를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 3 mg.
Figure pct00418
실시예 34h
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 G
에탄올 (5 mL) 중 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (0.1 g)를 황산 (0.5M 수용액 0.244 ml)으로 처리하였다. 용매를 감압 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
이 고체 10 mg을 환류 상태의 물 (약 0.2 mL) 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (약 4 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 G를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 2 mg.
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 A (실시예 34a) (0.117 g)를 시딩하고, 아세토니트릴 (3 mL) 중 술페이트 염 변형 G 및 5％ 물을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 검이 형성되었고, 24시간 후에는 백색 현탁액이 형성되었다. 72시간 후, 백색 고체로서의 N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 술페이트 염 변형 G를 여과에 의해 수집하였다. 수율 101 mg.
Figure pct00419
실시예 34i
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 나파디실레이트 염 변형 B
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (실시예 34b) (332 mg)를 IPA (3 mL) 중에 용해시키고, IPA (8 mL) 중 1,5-나프탈렌디술폰산 4수화물 (144 mg)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 약간의 IPA (1 mL)에 이어서 에테르로 세척하였다.
메탄올 (1 mL) 중 20 mg을 실시예 39a (0.5 mg)로 시딩하고, 실온에서 1일 동안 교반하였다. N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 나파디실레이트 염 변형 B를 여과하였다. 수율 10 mg.
Figure pct00420
실시예 34j
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
a) tert-부틸 4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure pct00421
질소 하에 DCM (10 부피) 중 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 트리에틸아민 (5 몰 당량)의 현탁액에 4-이소프로필티아졸-2-카르복실산 (1 몰 당량)을 첨가한 후, THF 중 T3P의 용액 (1.57M 용액, 1.1 몰 당량)을 50분에 걸쳐 적가하였다 [23℃의 발열이 관찰됨]. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물 (2 x 1 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 수득하였다. 수율: 이론치의 99％.
Figure pct00422
b) (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논, 히드로클로라이드 염
Figure pct00423
40℃에서 질소 하에 iPrOH (3 부피) 중 tert-부틸 4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트의 용액에 이소프로판올 중 5-6N HCl의 용액 (2-2.4 몰 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, TBME (4 부피)로 희석하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, TBME로 세척하고, 공기 건조시켜 회백색 분말을 수득하였다. 수율: 이론치의 97％.
Figure pct00424
c) 2,2'-(1,3-페닐렌)디에탄올
Figure pct00425
Me-THF (21.0 L, 14.0 부피) 중 2,2'-(1,3-페닐렌)디아세트산 (1.50 kg, 7.72 mol, 1.0 당량)의 용액을 Me-THF (12.00 L, 8 부피) 중 수소화알루미늄리튬 펠릿 (1.25 kg, 32.81 mol, 4.25 당량)의 현탁액에 온도를 31-40℃의 범위 내로 유지하면서 2시간 06분에 걸쳐 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 2시간 10분에 걸쳐 가열하고, 50℃에서 추가로 15시간 18분 동안 유지시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 첨가 전반에 걸쳐 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 물 (1.25 L)을 2시간 21분에 걸쳐 첨가하고, 15％ w/v 수산화나트륨 (1.25 L)을 41분에 걸쳐 첨가하고, 물 (1.25 L)을 13분에 걸쳐 첨가하여 과량의 수소화알루미늄리튬을 켄칭하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 15.00 L, 2 x 10 부피)으로 재슬러리화시켰다. 합한 여과물을 45℃에서 농축시켜 물질 1.18 kg을 수득하였다. 톨루엔 함량에 대해 보정했을 때, 회백색 고체로서 단리된 물질 1.12 kg (87％ Th., 75 중량％)을 수득하였다.
Figure pct00426
d) 2-(3-(2-브로모에틸)페닐)에탄올
Figure pct00427
톨루엔 (13.49 L, 15.0 부피) 및 48％ HBr (1.44 L, 12.75 mol, 2.05 당량) 중 2,2'-(1,3-페닐렌)디에탄올 (단계 c) (1.03 kg, 6.22 mol, 1.0 당량)의 현탁액을 87℃에서 14시간 동안 가열하였다. 추가의 48％ w/w HBr (0.35 L, 3.11 mol, 0.5 당량)을 충전하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 물질 1.39 kg을 수득하였다. 정제를 2개의 동등한 800 g 배치로 분할하였다. 조 메타-브로모알콜 (800 g)을 DCM (1.6 L, 조 물질의 질량에 관련하여 2 부피) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 건조 패드 (3.6 kg, 4 당량)에 충전하였다. 패드를 10％ IPAc/헵탄 (16 L)으로 용리하여 신속 작동 불순물을 제거한 다음, 50％ IPAc/헵탄 (20 L)으로 용리하여 생성물을 세척하였다. 각각의 실리카 패드로부터의 생성물 함유 분획을 합하고, 40-45℃에서 농축시킨 다음, 일정한 중량으로 건조시켜 메타-브로모알콜 1.32 kg (81％ Th.)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00428
e) (9-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00429
실온에서 아세토니트릴 (10 부피) 중 2-(3-(2-브로모에틸)페닐)에탄올 (1.15 몰 당량)의 용액 중 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 히드로클로라이드의 현탁액에, 탄산칼륨 (4 몰 당량)에 이어서 물 (0.167 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 66시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeCN으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 조 오렌지색 검을 수득하였다. 이 검을 EtOAc (3 부피) 중에 용해시키고, 2N HCl (1.1 몰 당량)로 세척하였다. 수성 층을 2N NaOH (1.5 몰 당량)를 사용하여 염기성화시키고, TBME (2 x 2 부피)로 추출하였다 [TBME 중에 용해되지 않은 오일이 표면에 나타남]. 합한 유기물 및 오일을 EtOAc (1 부피)로 희석하고 [오일이 용해됨], 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 검을 수득하였다. 수율: 이론치의 88％.
Figure pct00430
f) tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00431
아세토니트릴 (5 부피) 중 (9-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 (제한 시약)의 현탁액에 tert-부틸 아크릴레이트 (5 몰 당량)에 이어서 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 용액 (물 중 40중량％, 0.3 몰 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 MeTHF와 물 (각각 5 부피) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연황색 시럽을 수득하였다. 수율: 이론치의 106％.
Figure pct00432
g) N-(2,2-디메톡시에틸)부탄-1-아민
Figure pct00433
EtOH (5 부피) 중 부탄-1-아민 (제한 시약)의 용액에 물 중 2,2-디메톡시아세트알데히드 (60％) (1 몰 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. EtOH (1 부피) 중 5％ 탄소상 팔라듐 (0.01 몰 당량)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 3 bar 압력에서 20시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, EtOH (2 x 3 부피)로 세척하고, 모액을 조심스럽게 농축시켜 탁한 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 DCM (15 부피) 중에 용해시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 조심스럽게 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 수율: 이론치의 101％.
Figure pct00434
h) N -부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00435
22℃에서 디클로로메탄 (4 부피) 중 tert-부틸 3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 (제한 시약)의 용액에 TFA (10 몰 당량)를 1시간에 걸쳐 적가하였다 [TFA 약 5 mL가 첨가된 후에 8℃ 의 발열이 일어났고, 1시간 후에 온도는 25℃로 내려감]. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (4 부피) 중에 재용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (10 몰 당량)에 이어서 N-(디메톡시에틸)-N-부틸아민 (1.2 몰 당량)을 첨가한 다음, THF 중 T3P의 1.57M 용액 (1.3 몰 당량)을 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 적색 오일을 수득하였다. DCM (4 부피) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (4 부피)으로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 적색 시럽을 수득하였다. 수율: 이론치의 106％.
Figure pct00436
i) N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00437
p-톨루엔술폰산 1수화물 (4 몰 당량)을 THF (10 부피) 중 N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (제한 시약)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반된 NMP (4 부피) 및 물 (0.45 부피)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (1 몰 당량) 및 중탄산나트륨 (6.5 몰 당량)의 현탁액에 튜브연동식(peristaltic) 펌프를 통해 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3 몰 당량)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 부피)으로 켄칭하고, 물 (5 부피)을 침전물이 용해되고 기체 발생이 중지될 때까지 (약 15분) 첨가하였다. MeTHF (2 x 10 부피)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (10 부피)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하고, 이를 실리카 (조 반응 혼합물의 10배 중량) 상에서 정제하였다 (용리액 DCM/8％ MeOH/1％ 암모니아).
수율: 이론치의 29％.
Figure pct00438
j) N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 모노술페이트 염
Figure pct00439
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (제한 시약)를 EtOH (15 부피) 중에 용해시키고, 4.9M 황산 (1 몰 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, EtOH (1 부피)로 세척하고, 진공 건조시켜 (40℃의 오븐, 오일 펌프) 백색 고체 (70％ 회수율)를 수득하였다. MeCN 중 5％ 물 (20 부피)을 첨가하고, 혼합물을 6일 동안 교반하였다. 이어서, 결정질 고체 (형태 G)를 여과에 의해 수집하였다 (95％ 회수율).
Figure pct00440
실시예 35
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00441
실시예 1의 방법에 의해, 단계 c에서 4-(2-히드록시에틸)페네틸 메탄술포네이트 대신에 3-(2-히드록시에틸)페네틸 메탄술포네이트 [방향족 중간체 9]를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00442
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 카르복실산 및 아민으로부터 제조하였다.
실시예 36
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00443
Figure pct00444
실시예 37
(R)-N-sec-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00445
Figure pct00446
실시예 38
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예 39
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00449
Figure pct00450
실시예 39a
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 나파디실레이트 염 변형 A
Figure pct00451
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 39) (700 mg)을 포화 수성 중탄산나트륨과 새로이 증류된 2-메틸테트라히드로푸란 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드를 백색 발포체로서 수득하였다. 수율 0.49 g.
나프탈렌-1,5-디술폰산 4수화물 (52.5 mg)을 메탄올 (5 mL) 중 N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (121 mg)의 용액에 첨가하였다. 이 용액 0.55 mL를 증발 건조시키고, 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 24시간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 11일 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다.
실시예 40
N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-이소부틸-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00452
Figure pct00453
실시예 41
N-벤질-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00454
Figure pct00455
실시예 36 내지 41을 하기 카르복실산 및 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00456
실시예 42
N-시클로헥실-N-(2-(2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00457
NMP (2 mL) 중 N-시클로헥실-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 (0.122 g)의 용액을 5-(2-아미노에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 [EP 0125052] (0.072 g) 및 아세트산 (0.011 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.019 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (95:5:0.5 → 89:10:1 DCM:MeOH:'880' 수성 암모니아의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 5-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.036 g.
Figure pct00458
출발 물질로서 사용한 N-시클로헥실-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) (2-메틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트
Figure pct00459
실시예 3, 단계 a 및 b의 방법에 의해, 2-에틸티아졸-4-카르복실산 대신에 2-메틸티아졸-4-카르복실산 (1.9 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 4.6 g.
Figure pct00460
b) 9-(3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-메틸티아졸-4-일)메타논
Figure pct00461
(2-메틸티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 42, 단계 a] (2.2 g)를 아세토니트릴 (30 mL) 중 2-(3-(브로모메틸)페닐)에탄올 [EP 0472449] (1.2 g) 및 트리에틸아민 (2.3 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (99:1:0.1 → 97:3:0.3 DCM:MeOH:'880' 수성 암모니아의 구배 용리)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 발포체로서 수득하였다. 수율 1.72 g.
Figure pct00462
c) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00463
실시예 1, 단계 d, e, 및 f의 방법에 의해, (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 대신에 9-(3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-메틸티아졸-4-일)메타논 [실시예 42, 단계 b] (1.72 g)을 사용하고, N-에틸-2,2-디메톡시에탄아민 대신에 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 [WO 2008075025] (0.93 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.90 g.
Figure pct00464
d) N-시클로헥실-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
Figure pct00465
토식산 1수화물 (1.38 g)을 DCM (10 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 (0.68 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아세탈의 소모가 완료될 때까지 (4시간) 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 버블링이 중지될 때까지 (10분) 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 검으로서 수득하였다. 수율 0.61 g.
Figure pct00466
실시예 43
N-에틸-3-(2-플루오로-5-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00467
실시예 1, 단계 d의 방법에 의해, 단계 d에서 (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 대신에 (9-(4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 (0.25 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.13 g.
Figure pct00468
출발 물질로서 사용한 (9-(4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논을 하기와 같이 제조하였다:
a) (9-(4-플루오로-3-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00469
에탄올 (20 mL) 중 2-(5-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)에탄올 [방향족 중간체 2] (5.17 g)의 용액을 에탄올 (75 mL) 중 (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 1, 단계 b] (9.4 g) 및 탄산칼륨 (6.75 g)의 현탁액에 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (50 mL)로 세척하고, 여과물 및 세척물을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 95:5 에틸 아세테이트:트리에틸아민을 사용함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 7.9 g.
Figure pct00470
실시예 44
N-에틸-3-(4-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00471
실시예 1, 단계 d의 방법에 의해, 단계 d에서 (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 대신에 (9-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 (0.19 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.12 g.
Figure pct00472
출발 물질로서 사용한 (9-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논을 하기와 같이 제조하였다:
a) 1-(9-(5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure pct00473
DCM (20 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (1.3 mL)를 DCM (100 mL) 중 (5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로페닐)메탄올 [방향족 중간체 3] (4.66 g) 및 트리에틸아민 (2.5 mL)의 0℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 중간체 (5.9 g)를 아세토니트릴 (130 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)에타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 9, 단계 a] (6 g) 및 트리에틸아민 (9.1 mL)의 20℃ 교반 용액에 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 8.5 g.
Figure pct00474
b) 2,2,2-트리플루오로-1-(9-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)에타논
Figure pct00475
TBAF (THF 중 1M, 16.4 mL)를 THF (100 mL) 중 1-(9-(5-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-플루오로벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 [실시예 44, 단계 a] (8.5 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 2％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 4.2 g.
Figure pct00476
c) 2-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)-4-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00477
물 (40 mL) 중 탄산나트륨 (1.4 g)의 용액을 아세토니트릴 (40 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(9-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)에타논 [실시예 44, 단계 b] (4.2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 나머지 수용액을 DCM으로 9회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 2.7 g.
Figure pct00478
d) (9-(2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)벤질)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00479
HATU (1.1 g)를 DMF (15 mL) 중 2-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)-4-플루오로페닐)에탄올 [실시예 44, 단계 c] (0.7 g) 및 2-이소프로필티아졸-4-카르복실산 (0.39 g) 및 트리에틸아민 (0.95 mL)의 냉각된 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 3％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.61 g.
Figure pct00480
하기 화합물을 상기 기재된 것들 모두와 유사한 방법을 이용하여 적절한 방향족 중간체, 카르복실산 및 아민으로부터 제조하였다.
실시예 45
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00481
Figure pct00482
실시예 46
3-(2-클로로-5-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00483
Figure pct00484
실시예 47
N-시클로헥실-3-(3-플루오로-5-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00485
Figure pct00486
실시예 48
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(5-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)티오펜-3-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00487
Figure pct00488
실시예 49
3-(4-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00489
Figure pct00490
실시예 50
3-(3-클로로-5-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00491
Figure pct00492
실시예 51
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00493
Figure pct00494
실시예 52
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(5-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00495
Figure pct00496
실시예 53
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00497
Figure pct00498
실시예 54
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페닐티오)프로폭시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00499
Figure pct00500
실시예 55
N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페닐티오)에톡시)-N-메틸프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00501
Figure pct00502
실시예 56
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)티오펜-2-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00503
Figure pct00504
실시예 57
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페닐)프로폭시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00505
Figure pct00506
실시예 58
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페닐)부톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00507
Figure pct00508
실시예 59
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페녹시)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00509
Figure pct00510
실시예 60
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페녹시)프로폭시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 61
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(3-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로폭시)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00513
Figure pct00514
실시예 62
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(4-(3-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)프로폭시)페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 63
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(5-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-3-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00518
실시예 64
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-2-메틸페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00519
Figure pct00520
실시예 65
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-5-메틸페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00521
Figure pct00522
실시예 66
N-에틸-3-(3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페닐)프로폭시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00523
Figure pct00524
실시예 67
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)벤질옥시)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00525
Figure pct00526
실시예 68
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-2-메톡시페네톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00527
실시예 69
N-에틸-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소부틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00529
Figure pct00530
실시예 70
3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00531
Figure pct00532
실시예 71
3-(2-클로로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메톡시프로필)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00533
Figure pct00534
실시예 72
3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-플루오로에틸)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00535
Figure pct00536
실시예 73
N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00537
Figure pct00538
실시예 74
N-에틸-3-(2-플루오로-3-((4-(5-이소프로필티오펜-3-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00539
Figure pct00540
실시예 75
3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-N-(5-히드록시펜틸)프로판아미드 디포르메이트
Figure pct00541
Figure pct00542
실시예 76
3-(4-(2-(4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-N-(6-히드록시헥실)프로판아미드 디포르메이트
Figure pct00543
Figure pct00544
실시예 77
3-(3-((4-(2-부틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-2-클로로페네톡시)-N-에틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00545
Figure pct00546
실시예 45 내지 77을 하기 방향족 중간체, 카르복실산 및 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
실시예 78
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00552
실시예 1, 단계 e의 방법에 의해, 단계 e에서 tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로파노에이트 (0.84 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 0.18 g.
Figure pct00553
출발 물질로서 사용한 tert-부틸 3-(2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로파노에이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트
Figure pct00554
실시예 1, 단계 c의 방법에 의해, (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 [실시예 27, 단계 a]의 트리플루오로아세테이트 염 대신에 그의 히드로클로라이드 염 (1 g)을 사용하고, 4-(2-히드록시에틸)페네틸 메탄술포네이트 대신에 2-(4-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트 [방향족 중간체 21] (0.8 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 1 g.
Figure pct00555
b) (9-(2-(5-(2-히드록시에틸)티오펜-3-일)에틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00556
수성 수산화나트륨 (1M, 4.9 mL)을 메탄올 (20 mL) 중 2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에틸 아세테이트 [실시예 78, 단계 a] (1.0 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 분리하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.92 g.
Figure pct00557
c) tert-부틸 3-(2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로파노에이트
Figure pct00558
벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (물 중 40％, 0.27 mL)를 톨루엔 (1 mL) 중 (9-(2-(5-(2-히드록시에틸)티오펜-3-일)에틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 [실시예 78, 단계 b] (0.92 g) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (0.38 g)의 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 후처리 없이 정제하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 포함하는 에틸 아세테이트 중 6％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.84 g.
Figure pct00559
실시예 79
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00560
토식산 1수화물 (0.33 g)을 DCM (3 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (0.15 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 NMP (2 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.078 g) 및 중탄산나트륨 (0.17 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 탁한 용액을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.14 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 10％ 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.1％ 수성 TFA 중 20-55％ 메탄올)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.1％ 수성 포름산 중 10-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 트리플루오로아세트산 (20 mg)으로 처리한 다음, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 20 mg.
Figure pct00561
출발 물질로서 사용한 N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00562
HATU (0.30 g)를 DMF (7 mL) 중 3-(2-플루오로-3-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판산 [실시예 7, 단계 d] (0.32 g) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 [아민 14] (0.17 g) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)의 냉각된 용액 (빙조)에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용매로서 1％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올을 사용함)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.15 g.
Figure pct00563
실시예 80
N-에틸-N-(2-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)티오펜-2-일)에톡시)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트
Figure pct00564
DMSO (5 mL) 중에 용해시킨 피리딘 술푸르 트리옥시드 (0.20 g)의 용액을 DMSO (5 mL) 및 DCM (10 mL) 중 N-부틸-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(3-히드록시프로필)프로판아미드 (0.28 g) 및 트리에틸아민 (0.18 mL)의 교반 용액에 0℃에서 3분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 염수 (25 mL) 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (0.11 g)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.025 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.04 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 10％ 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (97.25:2.5:0.25 → 92.3:7:0.7 DCM:메탄올:'880' 수성 암모니아의 용리 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 검을 추가로 정제용 HPLC (선파이어™, 구배: 0.2％ 수성 TFA 중 40-60％ 메탄올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 아세토니트릴과 공비혼합하고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.10 g.
Figure pct00565
출발 물질로서 사용한 N-부틸-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(3-히드록시프로필)프로판아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) N-부틸-N-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00566
실시예 26, 단계 f의 방법에 의해, N-에틸-2,2-디메톡시에탄아민 대신에 N-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)부탄-1-아민 [아민 15] (0.17 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.47 g.
Figure pct00567
b) N-부틸-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)-N-(3-히드록시프로필)프로판아미드
Figure pct00568
TBAF (THF 중 1M, 0.62 mL)를 THF (10 mL) 중 N-부틸-N-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-3-(2-클로로-3-((4-(2-에틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 [실시예 80, 단계 a] (0.47 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1:1:0.05 에틸 아세테이트:이소헥산:트리에틸아민 → 95:5 에틸 아세테이트:트리에틸아민의 용리 구배)에 의해 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율 0.40 g.
Figure pct00569
실시예 81-175
Figure pct00570
a) tert-부틸 3-(3-시아노페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00571
실시예 1, 단계 d의 방법에 의해, (9-(4-(2-히드록시에틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 대신에 3-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 [WO 2007069986] (4.3 g)을 사용하여 제조하였다. 용매로서 이소헥산 중 15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 7.0 g.
Figure pct00572
b) 3-(3-시아노페네톡시)프로판산
Figure pct00573
실시예 1, 단계 e의 방법에 의해, tert-부틸 3-(4-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(3-시아노페네톡시)프로파노에이트 [실시예 81-175, 단계 a] (7.0 g)를 사용하여 제조하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 2.8 g.
Figure pct00574
c) 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
디클로로메탄 (110 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.22 mL) 중 3-(3-시아노페네톡시)프로판산 [실시예 81-175, 단계 b] (5.55 g)의 무색 용액을 옥살릴 클로라이드 (2.7 mL)로 처리하고, 실온에서 1.75시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 추가량의 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 [WO 2008075025] (5.68 g) 및 휘니그 염기 (8.85 mL)의 빙냉 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 냉각조로부터 제거하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 플래쉬 실리카 (50 mL) 상에서 농축시켰다. 생성된 분말을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 75％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 8.8 g.
Figure pct00576
d) 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
Figure pct00577
실시예 42, 단계 d의 방법에 의해, N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-((4-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미드 대신에 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 81-175, 단계 c] (8.8 g)를 사용하여 제조하였다. 수율 8.0 g.
Figure pct00578
e) tert-부틸 2-(3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00579
NMP (450 mL) 및 물 (23 mL) 중 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 [실시예 81-175, 단계 d] (7.8 g)의 용액에 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 [WO 2008075025] (6.1 g) 및 중탄산나트륨 (2.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (900 mL) 및 물 (900 mL)로 희석하였다. 중탄산나트륨 (9.6 g)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.0 g)와 함께 첨가하고, 2-상 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 플래쉬 실리카 (50 mL) 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 75％ 에틸 아세테이트, 이어서 100％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수율 7.3 g.
Figure pct00580
f) tert-부틸 2-(N-시클로헥실-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00581
질소 하에 빙수 중에서 미리 냉각된 피리딘 (115 mL), 아세트산 (58 mL) 및 물 (58 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 81-175, 단계 e] (7.3 g)의 교반 용액에 나트륨 하이포포스파이트 1수화물 (14.6 g)에 이어서 라니® 니켈 (물 중 50％, 3.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 주말에 걸쳐 냉각되도록 정치시켰다. 셀라이트를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 잔류물을 아세트산 및 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여과물을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 부제 화합물을 연황색 발포체로서 수득하였다. 수율 6.6 g.
Figure pct00582
g) tert-부틸 2-(N-시클로헥실-3-(3-((4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00583
NMP (30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)에타논 트리플루오로아세테이트 [실시예 9, 단계 a] (4.5 g)의 용액을 아세트산 (0.6 mL)으로 처리하고, 5분 동안 교반한 다음, tert-부틸 2-(N-시클로헥실-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 81-175, 단계 f] (6.6 g)에 한번에 첨가하였다 (추가량의 NMP (30 mL)를 사용하여 이동을 완료함). 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙수조에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.3 g)로 한번에 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가량의 수소화붕소나트륨 (2.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 플래쉬 실리카 (100 mL) 상에서 농축시켰다. 생성된 분말을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (아세트산:메탄올:디클로로메탄 (1:5:94)으로 용리하여 환원된 출발 물질에 상응하는 벤질 알콜을 용리해내고, 100％ 디클로로메탄으로 용리하여 칼럼을 아세트산이 없도록 세척한 다음, 트리에틸아민:메탄올:디클로로메탄 (1:5:94)으로 용리하여 생성물을 용리해냄)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다. 수율 4.6 g.
Figure pct00584
h) tert-부틸 2-(3-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00585
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(N-시클로헥실-3-(3-((4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네톡시)프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 81-175, 단계 g] (1.1 g)의 용액을 35％ 수성 암모니아 (2.5 mL)로 처리하고, 실온에서 4.25시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 부제 화합물을 연황색 발포체로서 수득하였다. 수율 0.97 g.
Figure pct00586
i) tert-부틸 2-(3-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00587
tert-부틸 2-(3-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 81-175, 단계 h] (0.97 g)를 NMP (10 mL) 중에 용해시키고, 휘니그 염기 (1.0 mL)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.45 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 3회, 염수로 1회 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 플래쉬 실리카 (20 mL) 상에서 농축시켰다. 생성된 분말을 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피 (트리에틸아민:메탄올:디클로로메탄 (1:5:94)으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수율 0.81 g.
Figure pct00588
j) 평행 합성 - 실시예 81-175의 제조
NMP (2.5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일메틸)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 81-175, 단계 i] (1.04 g) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 용액을 NMP (80 μL) 중 적절한 카르복실산 (0.01 mmol)의 용액 또는 현탁액에 총 부피 30 μL의 분취액으로서 분배하였다. 이어서, 각각의 반응 혼합물에 NMP (30 μL) 중 HATU (4.9 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하여 혼합하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 아세토니트릴 (800 μL)을 첨가하고, 혼합물을 토식-65 수지 (350 mg)로 통과시켰다. 수지를 아세토니트릴 (800 μL)로 세척하고, 합한 세척물을 수집하고, 다시 토식-65 수지로 통과시켰다. 합한 세척물을 수집하고, 토식-65 수지의 제2 배치 (350 mg)로 2회 통과시켰다. 이어서, 수지의 두 배치를 아세토니트릴 (3 mL)로 개별적으로 세척하였다. 메탄올 중 암모니아의 용액 (3.5M, 2.4 mL)을 수지의 두 배치 및 두 세척물 세트로 개별적으로 통과시키고, 질소 기체의 스트림 하에 증발시켰다. 생성된 두 잔류물 세트를 메탄올 중에서 합하고, 질소 기체의 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 포름산 (300 μL) 중에 용해시키고, 교반하여 혼합하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 아세토니트릴 (800 μL)을 첨가하고, 용액을 토식-65 수지 (350 mg)로 통과시켰다. 수지를 아세토니트릴 (800 μL)로 세척하고, 합한 세척물을 수집하고, 토식-65 수지로 2회 더 통과시켰다. 이어서, 수지를 아세토니트릴 (3 mL)로 세척하였다. 메탄올 중 암모니아의 용액 (3.5M, 2.4 mL)을 수지로 통과시키고, 생성된 세척물을 수집하고, 질소 기체의 스트림 하에 증발시켰다. DMSO (360 μL)를 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 워터스 선파이어™ 정제용 C18 (19 x 50 mm, 5 μm) 칼럼 (0.1％ 수성 TFA 중 아세토니트릴의 구배로 용리함)을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
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Figure pct00630
Figure pct00631
실시예 176
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00632
토식산 1수화물 (0.383 g)을 THF (8 ml) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (0.27 g) (실시예 176 단계 i)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NMP (1 mL)를 첨가한 다음, 용액을 45분 동안 교반된 NMP (4 mL) 및 물 (0.4 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 HCl (0.148 g) 및 중탄산나트륨 (0.270 g)의 현탁액에 첨가하였다. 알데히드 플라스크를 NMP (1 mL)로 헹구고, 세척물을 현탁액에 첨가하고, 생성된 탁한 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.256 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다 (기체 발생이 중지될 때까지). 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄:880 암모니아, 8:91:1로 용리함)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 선파이어 칼럼 상에서 정제용 HPLC (용리액으로서 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 12-47％ 구배를 이용함)에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.091 g.
Figure pct00633
a) 2-벤즈히드릴-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난
Figure pct00634
THF 중 보란-메틸 술피드 착체 (13.38 mL)를 THF (50 mL) 중 2-벤즈히드릴-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-7-온 (2.5 g) (WO2009098448, 실시예 33, 단계 e)에 실온에서 아르곤 하에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 90분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 메탄올 (50.0 mL)로 켄칭하였다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (5.18 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1주 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 재용해시키고, 물 (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 이소-헥산 (10 mL) 중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 10％ 메탄올성 암모니아로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-벤즈히드릴-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난을 수득하였다. 수율 1.647 g.
생성물 (1.647 g)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 염화수소 (1,4-디옥산 중 4M 2.95 mL)로 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 디에틸에테르 (20 mL)로 연화처리하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 2.403 g.
Figure pct00635
b) tert-부틸 2-벤즈히드릴-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트
Figure pct00636
DCM (30 mL) 중 2-벤즈히드릴-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난 2HCl (1.52 g) (실시예 176 단계 a) 및 트리에틸아민 (1.730 mL)의 혼합물을 BOC-무수물 (0.961 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1％ 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 1％ 메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.880 g.
Figure pct00637
c) tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트
Figure pct00638
에탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 2-벤즈히드릴-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (0.85 g) (실시예 176 단계 b), 포름산암모늄 (0.883 g) 및 탄소상 팔라듐 JM 유형 87L (0.459 g)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 셀라이트 패드를 DMF 10 mL에 이어서 아세토니트릴 50 mL로 세척하였다. 이들 세척물을 최초 혼합물의 증발로부터 수득한 잔류물을 용해시키는 데 사용하였다. 이 용액을 10 g SCX 카트리지로 통과시키고, 이어서 아세토니트릴로 세척하였다. 카트리지를 아세토니트릴 중 880 암모니아의 10％ 용액 (80 mL)으로 용리하여 생성물을 얻었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고, 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.490 g.
Figure pct00639
d) tert-부틸 2-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트
Figure pct00640
아세토니트릴 (30 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (0.49 g) (실시예 176 단계 c), 2-(3-(2-브로모에틸)페닐)에탄올 (0.738 g) [Organometallics 2002, 21(20), 4217] 및 탄산칼륨 (1.187 g)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 10 g SCX 카트리지 및 추가의 아세토니트릴로 통과시킨 다음, 용리하였다. 이어서, 카트리지를 아세토니트릴 중 880 암모니아의 10％ 용액 (80 mL)으로 용리하여 생성물을 얻었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 희석한 다음, 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.610 g.
Figure pct00641
e) 2-(3-(2-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페닐)에탄올, 2HCl
Figure pct00642
디옥산 중 4M HCl의 용액 (3 mL)을 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르복실레이트 (0.61 g) (실시예 176 단계 d)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 정치시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴과 공비혼합하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.560 g.
Figure pct00643
f) (2-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00644
HATU (0.792 g)를 DMF (7 mL) 중 2-(3-(2-(5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페닐)에탄올 2HCl (0.56 g) (실시예 176 단계 e), 2-이소프로필티아졸-4-카르복실산 (0.275 g) 및 트리에틸아민 (1.117 ml)의 0℃ 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.475 g.
Figure pct00645
g) tert-부틸 3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00646
(2-(3-(2-히드록시에틸)페네틸)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 (475 mg) (실시예 176 단계 f)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 아크릴레이트 (312 mg)를 첨가하고, 이어서 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (40 중량％ 수용액 0.15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올 및 1％ 트리에틸아민으로 용리하여 정제함으로써 (실리카), 부제 화합물을 수득하였다. 수율 460 mg.
Figure pct00647
h) 3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판산, 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00648
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로파노에이트 (460 mg) (실시예 176 단계 g)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 용액을 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 500 mg.
Figure pct00649
i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00650
HATU (0.201 g)를 DMF (4 mL) 중 3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판산 트리플루오로아세테이트 염 (0.25 g) (실시예 176 단계 h), N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (0.076 g) (WO2008075025) 및 트리에틸아민 (0.283 ml)의 0℃ 교반 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.270 g.
Figure pct00651
실시예 177
N-에틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00652
토식산 1수화물 (0.385 g)을 THF (8 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판아미드 (0.25 g) (실시예 177 단계 a)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NMP (1 mL)를 첨가한 다음, 용액을 45분 동안 교반된 NMP (4 mL) 및 물 (0.4 mL)의 혼합물 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 HCl (0.149 g) 및 중탄산나트륨 (0.272 g)의 현탁액에 첨가하였다. 알데히드 플라스크를 NMP (1 mL)로 헹구고, 세척물을 현탁액에 첨가하고, 생성된 탁한 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.258 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 혼합물을 10분 동안 진탕시켰다 (기체 발생이 중지될 때까지). 유기물을 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (8:91:1 메탄올:디클로로메탄:880 암모니아)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 선파이어 정제용 C8 10 um 30x100 OBD 칼럼 (물 (0.1％ TFA) 중 MeOH의 18 → 53 구배로 용리함) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.096 g.
Figure pct00653
a) N-(2,2-디메톡시에틸)-N-에틸-3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00654
HATU (0.201 g)를 DMF (4 mL) 중 3-(3-(2-(8-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸)페네톡시)프로판산 트리플루오로아세테이트 염 (0.25 g) (실시예 176 단계 b), N-에틸-2,2-디메톡시에탄아민 (0.059 g) (US 2707186) 및 트리에틸아민 (0.283 ml)의 0℃ 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 수성 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.250 g.
Figure pct00655
실시예 178
N-부틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세테이트 염
Figure pct00656
Ts-OH (0.179 g)를 THF (1 mL) 중 N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판아미드 (0.130 g) (실시예 178 단계 e)의 교반 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후, 용액을 1시간 동안 교반된 NMP (0.5 mL) 및 물 (0.05 mL) 중 5-히드록시-8-(2-히드록시에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (0.070 g) (HCl 염) 및 중탄산나트륨 (0.127 g)에 첨가하였다. 알데히드 플라스크를 NMP (0.3 ml)로 세척하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.120 g)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 메틸THF (6 ml)와 포화 중탄산나트륨 (5 ml) 사이에 분배시키고, 혼합물을 5분 동안 격렬히 진탕시켰다. 물 (4 ml)을 첨가하고, 이어서 메틸THF (4 ml)를 첨가하여 분리를 촉진시켰다. 메틸THF 층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 증발시켰다. 정제용 HPLC (선파이어 정제용 C8 10 um 30x100 OBD 칼럼 (물 (0.1％ TFA) 중 MeOH의 18 내지 53 구배로 용리함))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.05 g.
Figure pct00657
a) 2-(2-(2,2-디에톡시에톡시)페닐)에탄올
Figure pct00658
2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (5.13 g)을 DMF (20 mL) 중 탄산세슘 (8.49 g) 및 2-(2-히드록시에틸)페놀 (3.00 g)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 세척한 다음, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:이소-헥산, 1:3으로 용리함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 녹색 오일로서 수득하였다. 수율 3.6 g.
Figure pct00659
b) (9-(2-(2-(2-히드록시에틸)페녹시)에틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논
Figure pct00660
진한 염산 (3 mL)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-(2-(2,2-디에톡시에톡시)페닐)에탄올 (2.70 g) (실시예 178 단계 a)의 교반 용액에 첨가하였다. 0.5시간 후, 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 검을 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, (2-이소프로필티아졸-4-일)(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)메타논 (1.0 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.0 g)를 첨가하였다. 2시간 후, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트 중 10％ 트리에틸아민으로 용리함)에 적용시켜 조 생성물 1 g을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 다시 정제하여 부제 화합물을 수득하였다. 수율 0.6 g.
Figure pct00661
c) tert-부틸 3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00662
벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (0.2 mL)를 톨루엔 (1 mL) 중 (9-(2-(2-(2-히드록시에틸)페녹시)에틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)(2-이소프로필티아졸-4-일)메타논 (0.60 g) (실시예 178 단계 b) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (0.244 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬히 교반하였다. 16시간 후, 추가량의 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (0.2 mL) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (0.244 g)를 첨가하였다. 추가로 48시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 5％ 메탄올로 용리함)에 적용시켰다. 검으로서의 수율 0.52 g.
Figure pct00663
d) 3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판산
Figure pct00664
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로파노에이트 (0.320 g) (실시예 178 단계 c)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 검으로 증발시켰다. 검을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 증발시켰다 (3회 반복). 수율 0.4 g.
Figure pct00665
e) N-부틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00666
HATU (0.337 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)부탄-1-아민 (0.105 g), 3-(2-(2-(4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)에톡시)페네톡시)프로판산 (0.390 g) (실시예 178 단계 d) 및 휘니그 염기 (0.516 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 3회 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 10％ 트리에틸아민으로 용리함)에 의해 정제하였다. 수율 0.4 g.
Figure pct00667
본 발명의 화합물을, 예를 들어 하기와 같이 당업계에 공지되어 있는 검정을 이용하여 제약 활성에 대해 시험할 수 있다.
아드레날린성 β2 매개 cAMP 생산 검정
세포 제조
H292 세포를 37℃, 5％ CO2의 225 cm2 플라스크 인큐베이터에서 10％ (v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지 중에서 성장시켰다.
실험 방법
아쿠타제(Accutase)™ 세포 박리 용액으로 15분 동안 처리하여, 부착된 H292 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어냈다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 박리된 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 0.1 x 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 μL 중 10000개의 세포를 조직-배양-처리된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 검정 완충제 100 μL로 2회 세척하고, 검정 완충제 (10 mM HEPES (pH 7.4) 및 5 mM 글루코스를 함유하는 HBSS 용액) 50 μL로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 정치시키고, 그 시간 후에 롤리프람 25 μL (1.2 mM, 2.4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유한 검정 완충제 중에 제조됨)를 첨가하였다. 세포를 롤리프람과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후, 시험 화합물을 첨가하고, 세포를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상층액을 제거하고, 검정 완충제 100 μL로 1회 세척하고, 용해 완충제 50 μL로 교체하여 반응을 중지시켰다. 세포 단일층을 -80℃에서 30분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.
알파스크린(AlphaScreen)™ cAMP 검출
세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 알파스크린™ 방법을 이용하여 측정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시킨 다음, 세포 용해물 10 μL를 96-웰 백색 플레이트에 옮겼다. 바이오티닐화된 cAMP와 함께 예비-인큐베이션한 혼합 알파스크린™ 검출 비드 40 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 3시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린™ 신호는 제조업체가 권장하는 세팅에서 엔비전(EnVision) 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.(Perkin-Elmer Inc.))를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도를 사용한 동일 실험에서 결정된 보정 곡선을 참조하여 결정하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하고, 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 적합화시켜, pEC50 및 내재 활성 둘 다를 결정하였다. 내재 활성은 각 실험에서 포르모테롤에 대해 측정된 최대 활성에 대한 분율로 표시하였다.
무스카린성 3 수용체 결합 검정
M3 수용체에 결합하는 화합물의 친화력 (pIC50)은 섬광 근접 검정 (SPA) 포맷에서 인간 무스카린성 아세틸콜린 M3 수용체 (M3-ACh)를 발현하는 CHO-K1 (차이니즈 햄스터 난소) 세포막에 대한 [3H]N-메틸 스코폴라민 (NMS)의 경쟁 결합에 의해 측정하였다.
SPA 비드를 막으로 미리 코팅한 다음, 본 발명의 화합물의 연속 희석물, 0.1 nM, 1/4 Kd (실험상 측정된 해리 상수)의 [3H]NMS 및 검정 완충제 (5 mM MgCl2 및 0.1％ (w/v) 소 혈청 알부민을 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4))와 함께 웰당 2 mg의 비드로 인큐베이션하였다. 검정은 1％ (v/v) 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 존재 하에 200 μL의 최종 부피로 수행하였다. [3H]NMS의 총 결합은 경쟁 화합물의 부재 하에 측정하고, [3H]NMS의 비-특이적 결합은 1 μM 아트로핀의 존재 하에 측정하였다. 플레이트를 16시간 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 정규화된 3H 프로토콜을 이용하여 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta)™ 상에서 판독하였다. 특이적 [3H]NMS 결합의 50％ 감소에 필요한 화합물 몰 농도의 음의 로그로서 정의된 pIC50을 측정하였다.
본 발명의 화합물을 상기 검정으로 시험하여, 하기 결과를 얻었다:
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
하기 실험 절차를 이용하여, 실시예 99-175의 화합물에 대해 1 μM에서의 베타-2％ 효과를 측정하였다.
아드레날린성 β2 매개 cAMP 생산
세포 제조
H292 세포를 37℃, 5％ CO2의 225 cm2 플라스크 인큐베이터에서 10％ (v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지에서 성장시켰다.
실험 방법
DMSO로의 최초 제1 희석에 의해 화합물을 제조하여, 1 mM 원액 농도를 얻었다. 이어서, 원액 농도를 1 대 10으로 희석하여 (10 μl 원액 화합물 + 90 μl DMSO), 0.1 mM 화합물을 얻었다. 4％ 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충제 (10 mM HEPES (pH 7.4) 및 5 mM 글루코스를 함유하는 HBSS 용액)로 추가로 1 대 25 희석물을 제조함으로써, 화합물 첨가 플레이트를 제조하였다. 검정에서 최종 화합물 농도는 1 μM이다.
아쿠타제™ 세포 박리 용액으로 15분 동안 처리하여, 부착된 H292 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어냈다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 박리된 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 0.1 x 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 μL 중 10000개의 세포를 조직-배양-처리된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 검정 완충제 100 μL로 2회 세척하고, 검정 완충제 (10 mM HEPES (pH 7.4) 및 5 mM 글루코스를 함유하는 HBSS 용액) 50 μL로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 정치시키고, 그 시간 후에 롤리프람 (1.2 mM, 검정 완충제 중에 제조됨) 25 μL를 첨가하였다. 세포를 10분 동안 롤리프람과 함께 인큐베이션하고, 그 시간 후에 시험 화합물 25 μl를 첨가하고, 세포를 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상청액을 제거하고, 검정 완충제 100 μL로 1회 세척하고, 용해 완충제 50 μL로 교체하여 반응을 중지시켰다. 세포 단층을 -80℃에서 30분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.
알파스크린 ™ cAMP 검출
세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 알파스크린™ 방법을 이용하여 측정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시킨 다음, 세포 용해물 10 μL를 96-웰 백색 플레이트에 옮겼다. 동일한 부피의 공여자 비드 (비오티닐화된 cAMP와 함께 어두운 곳에서 30분 동안 예비-인큐베이션함) 및 수용자 비드를 함유하는 혼합 알파스크린™ 검출 비드 40 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 3시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린™ 신호는 제조업체가 권장하는 세팅에서 엔비전 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.)를 이용하여 측정하였다. 웰당 생산된 cAMP 농도는 동일 실험에서 결정된 cAMP 표준 곡선을 참조하여 계산하였고, 1E-07M 포르모테롤에 의해 발생된 최대 반응에 대한 백분율로 표시하였다.
하기 실험 절차를 이용하여 실시예 99-175의 화합물 1 μM에서의 M3 억제 ％를 측정하였다.
무스카린성 3 수용체 결합 검정
M3 수용체에 대한 화합물의 활성 (특이적 결합 억제 ％)은 섬광 근접 검정 (SPA) 포맷에서 인간 무스카린성 아세틸콜린 M3 수용체 (M3-ACh)를 발현하는 CHO-K1 (차이니즈 햄스터 난소) 세포막에 대한 [3H]N-메틸 스코폴라민 (NMS)의 경쟁 결합에 의해 측정하였다. SPA 비드를 막으로 미리 코팅한 다음, 1 μM의 본 발명의 화합물, 0.1 nM, 1/4 Kd (실험상 측정된 해리 상수)의 [3H]NMS 및 검정 완충제 (5 mM MgCl2 및 0.1％ (w/v) 소 혈청 알부민을 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4))와 함께 웰당 2 mg의 비드로 인큐베이션하였다. 검정은 1％ (v/v) 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 존재 하에 200 μL의 최종 부피로 수행하였다. [3H]NMS의 총 결합은 경쟁 화합물의 부재 하에 측정하고, [3H]NMS의 비-특이적 결합은 1 μM 아트로핀의 존재 하에 측정하였다. 플레이트를 16시간 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 정규화된 3H 프로토콜을 이용하여 왈락 마이크로베타™ 상에서 판독하였다. 특이적 [3H]NMS 결합 억제 ％로서 정의된, 1 μM에서의 화합물 활성을 측정하였다.
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
XRD 데이터
기기 세부사항:
○ X-선 분말 회절 (XRPD) - 0.02˚ 증분 당 100초 노출시키는 2˚ 내지 40˚ 2Ø 스캔 범위에 걸친 2Ø - Ø 구성의 파날리티칼(PANalytical) 엑스'퍼트(X'Pert) 기계 또는 Ø - Ø 구성의 파날리티칼 큐빅스(Cubix) 기계. X-선을 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 미세 장초점 튜브에 의해 생성하였다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å이었다. 화합물 약 2 mg을 위치시킨 제로 배경 홀더 상에서 데이터를 수집하였다. 홀더는, 비-회절면을 따라 절단한 다음에 광학적 플랫 처리로 연마한 규소 단결정으로부터 제조하였다. 이 표면 상에 입사된 X-선은 브래그(Bragg) 소광에 의해 무효화시켰다.
○ 시차 주사 열량법 (DSC) 온도기록도는 알루미늄 팬이 장착된 TA Q1000 시차 주사 열량계를 이용하여 측정하였다. 샘플 중량은 0.5 내지 5 mg 사이로 다양하였다. 상기 절차는 질소 기체 흐름 (50 ml/분) 및 10℃/분의 일정 비율의 온도 증가에서 25 내지 300℃의 연구 온도 하에 수행하였다.
○ 열중량 증기 흡착 (TGA) 온도기록도를 백금 팬이 장착된 TA Q500 열중량 분석기를 이용하여 측정하였다. 샘플 중량은 1 내지 5 mg 사이로 다양하였다. 상기 절차는 질소 기체의 흐름 (60 ml/분) 및 10℃/분의 일정 비율의 온도 증가에서 실온 내지 300℃의 연구 온도 하에 수행하였다.
○ 중량측정 증기 흡착 (GVS) 프로파일은 표면 측정 시스템 동적 증기 흡착 DVS-1, 또는 DVS 어드밴티지(Advantage) 기기를 이용하여 측정하였다. 고체 샘플 약 1-5 mg을 유리 또는 금속 용기 내에 위치시키고, 샘플 중량을 이중 주기 단계 방법 (40 → 90 → 0 → 90 → 0％ 상대 습도 (RH), 10％ RH의 단계로) 동안 기록하였다.
실시예 33a 술페이트 염 (XRD 스펙트럼은 도 1에 제시됨)
Figure pct00676
Figure pct00677
실시예 34a 술페이트 형태 A (XRD 스펙트럼은 도 2에 제시됨)
Figure pct00678
실시예 34c 술페이트 형태 B (XRD 스펙트럼은 도 3에 제시됨)
Figure pct00679
실시예 34d 술페이트 형태 C (XRD 스펙트럼은 도 4에 제시됨)
Figure pct00680
실시예 34e 술페이트 형태 D (XRD 스펙트럼은 도 5에 제시됨)
Figure pct00681
실시예 34f 술페이트 형태 E (XRD 스펙트럼은 도 6에 제시됨)
Figure pct00682
Figure pct00683
실시예 34g 술페이트 형태 F (XRD 스펙트럼은 도 7에 제시됨)
Figure pct00684
실시예 34h 술페이트 형태 G (XRD 스펙트럼은 도 8에 제시됨)
Figure pct00685
Figure pct00686
실시예 34i 나파디실레이트 형태 B (XRD 스펙트럼은 도 9에 제시됨)
Figure pct00687
Figure pct00688
실시예 39a 나파디실레이트 형태 A (XRD 스펙트럼은 도 10에 제시됨)
Figure pct00689
Figure pct00690
도 1은 실시예 33a의 술페이트 염에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 2는 실시예 34a의 술페이트 형태 A에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 3은 실시예 34c의 술페이트 형태 B에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 4는 실시예 34d의 술페이트 형태 C에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 5는 실시예 34e의 술페이트 형태 D에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 6은 실시예 34f의 술페이트 형태 E에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 7은 실시예 34g의 술페이트 형태 F에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 8은 실시예 34h의 술페이트 형태 G에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 9는 실시예 34i의 나파디실레이트 형태 B에 대한 XRD 스펙트럼을 보여주고;
도 10은 실시예 39의 나파디실레이트 형태 A에 대한 XRD 스펙트럼을 보여준다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00691

    상기 식에서,
    ArCH2CH2NH-는 β-아드레날린수용체 결합 기를 나타내고;
    각각의 R2, R3, R4, R5, R4' 및 R5'는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    k는 0 또는 1이고;
    R6은 할로겐, C1 -6 알킬 (3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), OR10, C1 -6 알킬S(O)0-2, NR8R9, OC(O)(C1 -6 알킬), 및 할로겐, C1 -6 알킬 (3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), OR10, C1 -6 알킬S(O)0-2, NR8R9 및 OC(O)(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬 (여기서, 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있음)로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1 -8 알킬 기이거나; 또는
    R6은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 C1 -8 알킬 기이거나; 또는
    R6은 할로겐, C1 -6 알킬 (3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고/거나, 2개의 알킬 기가 9개 이하의 고리 원자의 고리를 형성할 수 있음), OR10, C1 -6 알킬S(O)0-2, NR8R9, OC(O)(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3 -9 시클로알킬 기 (여기서, 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있음)이거나; 또는
    R6은 할로겐, C1 -6 알킬, OR10 및 C1 -6 알킬S(O)0-2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 C7 -9 비시클로알킬 기이거나; 또는
    R6은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 결합하여 9개 이하의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리 (O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유함)를 형성할 수 있고, 여기서 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    A는 C(O) 또는 S(O)2이고;
    B는 2개 이하의 C1 -3 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌이고;
    Q는 산소, 황 또는 NR7이고;
    R7은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    L은 9개 이하의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 히드로카르빌 쇄를 나타내고; 여기서
    쇄의 탄소 원자 중 3개 이하는 할로겐, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    쇄의 3개 이하의 탄소 원자는 O, NR10, S, S(O), S(O)2, C(O)O, OC(O), NR10C(O), C(O)NR10, NR10S(O)2, S(O)2NR10, NR10C(O)NR10, NR10S(O)2NR10, OC(O)NR10, NR10C(O)O로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고, 단, 쇄의 임의의 이러한 기는 2개 이상의 쇄 탄소 원자에 의해 분리되고;
    쇄의 6개 이하의 탄소 원자는 아릴, 헤테로아릴, 융합된 비시클릭, 지환족 또는 헤테로지방족 고리 (N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 가짐)의 일부를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 10개 이하의 고리 원자를 포함하고, 상기 고리는 할로겐, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    쇄는 각각 독립적으로 선택된 이러한 고리 중 2개 이하를 포함할 수 있고;
    R11은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고, 여기서 C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬은 할로겐, 히드록실 또는 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서
    쇄는 추가로 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있고;
    쇄는 추가로 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있고;
    L1 및 L2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고;
    h는 0 또는 1이고;
    L3 및 L4는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고;
    R1은
    (i) 임의로 치환된 3-8원 고리 (상기 고리는 방향족, 또는 완전 또는 부분 포화이고, 여기서 고리 원자 중 4개 이하는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음);
    (ii) 10개 이하의 원자의 임의로 치환된 융합된 비시클릭 고리계 (상기 고리는 방향족, 또는 완전 또는 부분 포화이고, 여기서 고리 원자 중 4개 이하는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음);
    (iii) 임의로 치환된 C1 -6 알킬 기 (여기서, 탄소 원자 중 1 또는 2개는 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있고, 상기 알킬 기는 상기 (i) 및 (ii)로부터 독립적으로 선택된 고리계에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고, C1 -6 알킬 쇄는 할로겐, 시아노, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 5개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있음 (여기서, 2개의 C1 -3 알킬 쇄가 결합하여 8개 이하의 고리 원자의 임의로 치환된 시클로알킬 고리를 형성할 수 있음))
    로부터 선택되고; 여기서
    상기 (i), (ii) 및 (iii)의 임의의 고리에 대하여, "임의로 치환된"은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9, OR10, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬 (여기서, 알킬 또는 시클로알킬의 탄소 원자는 N, O 또는 S에 의해 임의로 대체될 수 있고, 알킬 또는 시클로알킬은 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, SH, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)OR10, NR10S(O)2R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR11, NR10C(O)NR8R9 및 OR10으로부터 선택된 5개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것을 의미하고;
    (i) 및 (iii)의 포화 고리계는 또한, 결합하여 가교된 고리 구조를 형성할 수 있는 3개 이하의 C1 -6 알킬 기 (할로겐 또는 OR10에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환될 수 있고;
    X는 O, S(O)0-2 또는 CR12R13을 나타내고;
    m = 0, 1, 2 또는 3이고;
    n = 1, 2, 3 또는 4이고; 단, m + n은 2 이상이고;
    W는 CR12R13-CR12R13 또는 CR12R13-CR12R13-CR12R13을 나타내고;
    V 및 Z는 독립적으로 결합, CR12R13 또는 CR12R13-CR12R13을 나타내고, 단, X가 O 또는 S(O)0-2를 나타내는 경우에, m, V 및 Z는 고리의 모든 헤테로원자가 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리되게 하고;
    Y는 C(O), C(O)NR10, SO2 또는 SO2NR10을 나타내고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 플루오린, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내거나; 또는
    R12 및 R13은, 동일한 탄소 원자에 부착된 경우에, 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 추가로 3 내지 6원 지방족 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 종 -L-이 하기 화학식 II의 기로 표시되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00692

    상기 식에서,
    L5는 C(L1)(L2)에 연결되고, L6은 C(L3)(L4)에 연결되고;
    고리 D는 페닐, 티오펜, 푸란 또는 티아졸 고리를 나타내고;
    R100, R101 및 R102는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 염소), C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 CF3으로부터 선택되고;
    L5는 2개 이하의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬렌 기를 나타내거나; 또는
    L5는 -(CH2)qQ1(CH2)t-를 나타내고, 여기서 Q1은 산소 또는 황이고, t는 0, 1 또는 2이고, q는 1 또는 2 이고;
    G는 결합, 산소, CR10R10 또는 S를 나타내고;
    G가 산소 또는 S를 나타내는 경우에, L6은 2개 이하의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 C1 -2 알킬렌 기이고;
    G가 결합 또는 CR10R10을 나타내는 경우에, L6은 결합, 또는 2개 이하의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 C1 -2 알킬렌 기이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이
    (i) 페닐 고리, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리;
    (ii) 융합된 비시클릭 고리; 또는
    (iii) 임의로 치환된 C1 -6 알킬 기 (여기서, 탄소 원자 중 1 또는 2개가 O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있고, 상기 알킬 기가 (i) 및 (ii)에 기재된 고리계에 의해 치환될 수 있음)
    를 나타내고; 여기서
    (i), (ii) 및 (iii)의 각각의 고리가 할로겐, 시아노, OR10, C1 -7 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬 (여기서, 각각의 알킬 및 시클로알킬이 3개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨), 및 할로겐, 시아노, OR10, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 고리 (여기서, 알킬 및 시클로알킬이 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, 시아노 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는
    것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 본원의 실시예 중 어느 하나에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  7. 염증성 질환 또는 상태 (가역성 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 또는 그 위험도의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태 (가역성 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)를 치료하거나 그 위험도를 감소시키는 방법.
  8. 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  10. R3이 수소인 경우에, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 적합한 염을 용매 중 환원제의 존재 하에 하기 화학식 T의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 T>
    Figure pct00693

    (식 중, Ar은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00694

    (식 중, R2, R4, R5, R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3, L4, R1, m, n, V, W, X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같음).
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