KR20080103104A - 베타2 아드레날린 수용체 효능제로서의 벤조티아졸 유도체 - Google Patents

베타2 아드레날린 수용체 효능제로서의 벤조티아졸 유도체 Download PDF

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앤드류 리스터
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 이들의 제조 방법, 상기 방법의 중간체 화합물, 및 ARDS, 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, COPD, 천식 및 비염과 같은 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 화합물은 베타2 아드레날린 수용체 효능제이다.
<화학식 I>
Figure 112008071128416-PCT00329
벤조티아졸 유도체, 베타2 아드레날린 수용체 효능제

Description

베타2 아드레날린 수용체 효능제로서의 벤조티아졸 유도체 {BENZOTHIAZOL DERIVATIVES AS BETA2 ADRENORECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 디아민 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
아드레날린 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 군으로서, 2가지 주요 하위 부류인 α 및 β로 분류된다. 이들 하위 부류는 하위 유형들로 세분되며, β 하위 부류는 적어도 3 가지 구성원 β1, β2 및 β3을 갖는다. β2 아드레날린 수용체 (이하, β2 수용체라 지칭함)는 평활근 세포에서 주로 발현된다.
기도 평활근에 대한 β2 수용체의 작동(agonism)은 이완을 일으키고 이로 인해 기관지확장을 유발한다. 이러한 메카니즘을 통해서, β2 효능제는 천연 히스타민 및 아세틸콜린 뿐만이 아니라 실험 물질인 메타콜린 및 카르바콜 등과 같은 모든 기관지수축 물질에 대하여 기능적 길항제로서 작용한다. β2 효능제는 천식 및 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 등을 비롯한 기도 질환의 치료에 널리 사용되고 있으며, 이것은 문헌에서 광범위하게 검토되어 있고 이러한 질환 치료를 위한 국가 정책에 포함되어 있다 [British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD].
β2 효능제는 단기-작용성 또는 장기-작용성으로 분류된다. 살부타몰과 같은 단기-작용성 β2 효능제 (SABA)의 작용 지속시간은 2 내지 4시간이다. 이것들은 급성 기관지수축 기간 동안의 구급 투약용으로는 적합하지만, 이들 약물의 유리한 효과가 밤 동안에 사라지기 때문에 지속적 투약용으로는 적합하지 않다. 장기-작용성 β2 효능제 (LABA)는 현재 작용 지속시간이 약 12시간이며, 1일 2회 투여되어 지속적인 기관지확장을 제공한다. 이것들은 코르티코스테로이드 흡입과 병행 투여되는 경우에 특히 효과적이다. 코르티코스테로이드 흡입이 SABA와 병용되는 경우에는 이러한 이점이 나타나지 않는다 [Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164, 923-932]. LABA는 천식 치료를 위해 이미 코르티코스테로이드를 흡입시킨 환자에게 야간 각성을 줄이고 질환의 악화율을 감소시키기 위한 추가(add-on) 요법으로 권장된다.
코르티코스테로이드 및 LABA는 단일 흡입기로 편리하게 공동 투여되어 환자 순응도를 증진시킨다.
기존의 LABA에는 단점이 있으며, 이러한 부류에 속하는 새로운 약물에 대한필요가 존재한다. 통상적으로 사용되는 LABA인 살메테롤은 안전 여유도가 좁고, β2 수용체의 전신 작용과 관련된 부작용 (예컨대 떨림, 저칼륨혈증, 빈박 및 고혈압)이 흔히 나타난다. 살메테롤은 또한 작용 개시 시간이 길어서, 구급 요법 및 유지 요법 둘다에서 사용이 제외된다. 현재 모든 LABA는 1일 2회 투여되며, 치료 및 환자 순응도를 증진시킬 수 있는 1일 1회 처치가 의학적으로 요구된다. 이러한 1일 1회 투여 화합물은 코르티코스테로이드와 공동투여되며, 이것은 천식 치료의 근간이 될 것이다 [Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844]. COPD에 있어서 기관지확장제의 1일 1회 처치의 이점은 비-선택적 무스카린성 길항제인 티오트로퓸으로 입증된 바 있다 [Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92]. 그러나, 티오트로퓸과 같은 항-무스카린제의 부작용을 피하기 위해서는 COPD 치료용으로 1일 1회 투여되는 LABA가 필요하다.
β2 수용체 및 도파민 (D2) 수용체 효능제의 이중 성질을 갖는 벤조티아졸론 유도체가 WO 92/08708호, WO 93/23385호 및 WO 97/10227호에 공지되어 있다.
따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112008071128416-PCT00001
상기 식 중,
Ar은
Figure 112008071128416-PCT00002
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
T는 결합, CR33R34, CR35R36CR37R38 또는 CR39R40CR41R42CR43R44이고;
W는 결합, CR45R46 또는 CR47R48CR49R50이고;
A는 결합, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 결합이고;
Y는 결합, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
단, A 및 Y는 둘다 결합은 아니고;
R3 및 R4는 독립적으로, 수소, C1 -6 알킬 (히드록시, C1 -6 알콕시, NR63R64, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, NR65R66, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨) 또는 C3 -6 시클로알킬 (히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, NR67R68, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R3 및 R4는 합쳐져, 히드록시, NR69R70, C1 -6 알킬 (NR55R56에 의해 임의로 치환됨), C1 -6 알콕시 (NR57R58에 의해 임의로 치환됨), 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페녹시에 의해 임의로 치환된, 4-또는 12-원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고; 상기 고리는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 임의로 융합되고; 모든 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, 시아노, CO2H, OH, 니트로, C1 -6 알킬 (NR59R60에 의해 임의로 치환됨), C3 -6 시클로알킬 (NR71R72에 의해 임의로 치환됨), C1 -6 알콕시 (NR61R62에 의해 임의로 치환됨), C(O)(C1 -6 알킬), C(O)2(C1-6 알킬), S(O)rR25, NR26S(O)2R27, S(O)2NR28R29, NHC(O)R30, C(O)NR31R32 또는 NR53R54에 의해 임의로 치환되고;
r은 O, 1 또는 2이고;
R26, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 또는 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R25 및 R27은 독립적으로 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 화합물은 선택적 β2 수용체 효능제이고, 1일 1회 투여에 보다 적합하게 하는 성질을 보유한다. 특히, 본 발명의 화합물은 β1, α1 또는 도파민 (D2) 수용체 중 하나 이상 (바람직하게는 모두)에 비해 β2 수용체에서 5배 이상 (예를 들어, 10배 이상) 더 효능이 있다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 또는 호변이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분에서 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
적합한 염에는 산 부가염, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-: 히드로클로라이드 (예를 들어 모노-히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드), 히드로브로마이드 (예를 들어 모노-히드로브로마이드 또는 디히드로브로마이드), 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 디아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트가 포함된다. 산 부가염의 예에는: 바이술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로네이트, 크시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트 및 2-나프탈렌술포네이트가 있다.
본 발명은 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 모노-히드로브로마이드, 디히드로브로마이드, 비스-말로네이트 또는 헤미-염 (예컨대, 헤미-푸마레이트)에 대한 화학식 I의 화합물의 모든 허용 비율을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예컨대 수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
시클로알킬은 모노시클릭이고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 고리이다. 헤테로시클릴은, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
R3 및 R4가 합쳐져 4-내지 12-원의 (예를 들어 5- 또는 6-원의) 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 (예를 들어 모노-시클릭 고리)를 형성하는 경우, 상기 고리는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드 또는 티오모르폴리닐-디옥시드이다. 이것은 추가로 아제파닐 또는 1,3-디히드로-이소-인돌릴일 수 있다.
아릴은, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다. 본 발명의 한 측면에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 하나 이상의 다른 고리에 임의로 융합된 방향족 헤테로사이클 (예를 들어 5- 또는 6-원); 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 S-옥시드 또는 S-디옥시드이다. 헤테로아릴은, 예를 들어, 푸릴, 티에닐 (티오페닐로서도 공지됨), 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 (벤즈푸릴로서도 공지됨), 벤즈[b]티에닐 (벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로서도 공지됨), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐 (예컨대, 이미다조[1,2-a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤족사디아졸릴 (벤조[1,2,3]티아디아졸릴로서도 공지됨), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔 (2,1,3-벤족사디아조릴로서도 공지됨), 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딘 (예를 들어 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 푸린, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐 (예를 들어 [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐), 벤조티아지닐, 4H-벤조[1,4]티아지닐 (예를 들어 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-일 잔기에서); 또는 이의 N-옥시드 (예컨대 피리딘 N-옥시드), 또는 이의 S-옥시드 또는 S-디옥시드이다. 본 발명의 한 측면에서, 헤테로아릴은 피리디닐 또는 인돌릴이다.
한 특정 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008071128416-PCT00003
상기 식 중,
Ar은
Figure 112008071128416-PCT00004
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
T는 결합, CR33R34, CR35R36CR37R38 또는 CR39R40CR41R42CR43R44이고;
W는 결합, CR45R46 또는 CR47R48CR49R50이고;
A는 결합, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 결합이고;
Y는 결합, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
단, A 및 Y는 둘다 결합은 아니고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환 됨) 또는 C3 -6 시클로알킬 (C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
R3 및 R4는 합쳐져, C1 -6 알킬 (NR55R56에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환된 4-또는 12-원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고; 상기 고리는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 임의로 융합되고; 모든 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, 시아노, CO2H, OH, 니트로, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -6 알콕시, C(O)(C1 -6 알킬), C(O)2(C1-6 알킬), S(O)rR25, NR26S(O)2R27, S(O)2NR28R29, NHC(O)R30, C(O)NR31R32 또는 NR53R54에 의해 임의로 치환되고;
r은 O, 1 또는 2이고;
R26, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55 또는 R56은 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
R25 및 R27은 독립적으로 C1 -6 알킬이다.
추가 측면에서, 본 발명은 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 R1 및 R2가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 T가 CH2 또는 CH2CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 T가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 A가 임의로 치환된 페닐 (예를 들어 비치환 페닐, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한, 할로겐, CF3, OCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환된 페닐)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가 측면에서, A는 비치환 페닐이다.
추가 측면에서, 본 발명은 A가 임의로 치환된 페닐이고, T 및 X가 페닐 고리 A 상의 메타 또는 파라 위치 (예를 들어 메타 위치)에 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가 측면에서, A는 임의로 치환된 페닐이고, T 및 X는 페닐 고리 A 상의 메타 또는 파라 위치 (예를 들어 메타 위치)에 있고; Y는 결합이고; W는 결합 또는 CH2 (예를 들어 W는 결합임)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Y가 결합 또는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어 비치환 페닐, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한, 할로겐, CF3, OCF3, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환된 페닐)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가 측면에서, Y는 결합이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R51 및 R52가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다. 추가 측면에서, 본 발명은 R51 및 R52가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 W가 결합인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 W가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R4가 C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 페닐 (예를 들어 비치환 페닐, 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, CF3 또는 OCF3 중 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어 임의로 치환된 인돌릴 또는 임의로 치환된 피리디닐) 중 하나 이상에 의해 치환된 C1 -6 알킬이거나; 또는 R4가 임의로 치환된 페닐 (예를 들어 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐)에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R4가 하나 이상의 C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 할로겐 또는 C1 -4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐) 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어 임의로 치환된 인돌릴 또는 임의로 치환된 피리디 닐)에 의해 치환된 C1 -6 알킬이거나; 또는 R4가 임의로 치환된 페닐 (예를 들어 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐)에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 R4가 임의로 치환된 페닐 (예를 들어 비치환 페닐, 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, CF3 또는 OCF3 중 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐)에 의해 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대 C1 -4 알킬, 예를 들어 CH2)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R4가 비치환 벤질, 또는 페닐 고리가 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1 -4 알콕시 중 1 또는 2개 (예를 들어 1개)에 의해 치환된 벤질인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R3 및 R4가 합쳐져 C1 -6 알킬 (NR55R56에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환된, 4-또는 12-원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 임의로 융합된 화학식 I의 화합물을 제공한다. R55 및 R56은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어 수소 또는 C1 -4 알킬)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R3 및 R4가 합쳐져 C1 -6 알킬 (NR55R56에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환된, 4-내지 12-원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 임의로 융합된 화학식 I의 화합물을 제공한다. R55 및 R56은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어 수소 또는 C1 -4 알킬)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 R3 및 R4가 합쳐져 비치환된 4-내지 12-원의 모노시클릭 고리 (예를 들어 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 고리; 예컨대 5- 또는 6-원의 고리)를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 R3 및 R4가 합쳐져 5-원의 고리를 형성하고, 상기 고리가 임의로 치환된 페닐 기에 융합된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 따라서, R3 및 R4, 및 이들이 부착된 질소는, 예를 들어, 1,3-디히드로이소인돌-2-일 기를 형성한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 나타낸 화학식 I에서 별표 탄소가 (R) 절대 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 예는:
7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-[2-(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-[2-(2-{3-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-메톡시페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2R-페닐시클로프로프-1S-일아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{[2S-(4-플루오로-페닐)-시클로프로프-1R-일아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)메틸]-페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-프로필아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[4-(2-페닐에틸)아미노메틸)페닐]-에틸아미노}에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(4-{[2,2-디페닐에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{2-[2-(4-{[2-(2-메톡시페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]메틸}-페닐)에틸아미노]에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-(2-피리딜)에틸아미노)메틸]페닐}-에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-(4-플루오로페닐- -시클로프로프-1R-일아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(2-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{2'-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]-바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[2'-({[1R-페닐에틸]아미노}메틸)바이페닐-4-일]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온;
7-(2-{2-[3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-(2-{2-[3'-(벤질아미노-메틸)-바이페닐-3-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(메틸-펜에틸-아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({2-[3-({[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[3-({[2-메톡시]페닐-1-메틸에틸]아미노}메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-{2-[3-(이소부틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}에틸)]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소-부톡시프로필아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{2'-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
7-(2-{2-[3-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
7-(2-{2-[3-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-(2-{4-피페리딘-1-일메틸}페닐)에틸아미노)-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-이소프로필아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{2-메톡시}에틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-히드록시에틸아미노}메틸)페닐]에틸아미노}에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-피리딘-2-일-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(2-히드록시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(2-히드록시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
7-[2-(2-{3-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
7-[2-(2-{3-[(2-에톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
7-{2-[2-(3-아제판-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온; 또는
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페라진-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명은 추가로 개별 화합물로서의 상기 열거된 각각의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 추가로
a) R1이 수소를 나타내고, R3 및 R4가 수소를 나타내지 않는 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염 (예를 들어, 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 염)과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 히드로플루오르산-피리딘 착물을 사용함) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00005
(상기 식 중, L1은 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)이고, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
Figure 112008071128416-PCT00006
(상기 식 중, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같고, P1은 수소 또는 보호기 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴)임)
b) R1이 수소를 나타내고, R3 또는 R4가 수소를 나타내지 않는 경우, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 적합한 염을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아 노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매의 존재하의 수소)의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키는 단계;
Figure 112008071128416-PCT00007
(상기 식 중, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52 는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
c) R1이 수소를 나타내고, R3이 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 V의 화합물을 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염 (예를 들어, 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드)과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00008
(상기 식 중, L1은 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)이고, P2는 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 임)를 나타내고, R2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
d) R1이 수소를 나타내고, R3이 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 적합한 염을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매의 존재하의 수소)의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00009
(상기 식 중, R2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P2는 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트)를 나타냄)
e) R3 및 R4가 수소를 나타내지 않는 경우, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 적합한 염을 염기 (예를 들어, P3이 수소, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이고, P3이 3-니트로페닐술포닐인 경우, 수소화나트륨 또는 리튬 디-이소-프로필아미드임)의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 히드로플루오르산-피리딘 착물, 티 오페놀, 티오아세트산을 사용함) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00010
(상기 식 중, R1, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P3은 수소 또는 활성화기 (예를 들어, 3-니트로페닐술포닐)를 나타냄)
Figure 112008071128416-PCT00011
(상기 식 중, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같고, L2는 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)를 나타내고, P1은 화학식 III에 정의된 바와 같음)
염기 (예를 들어, P3이 수소, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이고, P3이 3-니트로페닐술포닐인 경우, 수소화나트륨 또는 리튬 디-이소-프로필아미드임)의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산) 단계; 또는
Figure 112008071128416-PCT00012
(상기 식 중, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
염기 (예를 들어, P3이 수소, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이고, P3이 3-니트로페닐술포닐인 경우, 수소화나트륨 또는 리튬 디-이소-프로필아미드임)의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 케톤을 환원시키고 (예를 들어, 붕수소화나트륨 또는 보란/키랄 촉매 착물을 사용함), 이어서 보호기를 제거하는 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산을 사용함) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00013
(상기 식 중, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같고, L2는 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)를 나타냄)
f) R3이 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 염기 (예를 들어, P3이 수소, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이고, P3이 3-니트로페닐술포닐인 경우, 수소화나트륨 또는 리튬 디-이소-프로필아미드임)의 존재하에 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산을 사용함) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00014
(상기 식 중, R1, R2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P2는 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트)를 나타냄)
g) R51 및 R52가 둘다 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 XII의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매의 존재하의 수소)의 존재하에 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산으로 처리) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00015
(상기 식 중, Ar, R1, R2, T, A, X, Y 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P1은 화학식 III에 정의된 바와 같고, P3은 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)를 나타냄)
Figure 112008071128416-PCT00016
(상기 식 중, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
h) R51 및 R52가 둘다 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 XIV의 화합물을 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 티오페놀, 티오아세트산을 사용함) 단계;
Figure 112008071128416-PCT00017
(상기 식 중, Ar, R1, R2, T, A, X 및 W는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P1은 화학식 III에 정의된 바와 같고, P3은 보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트 또는 3-니트로페닐술포닐)를 나타내고, L3은 이탈기 (예를 들어, 염소, 붕소, 요 오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)를 나타냄)
i) R1 및 R2가 둘다 수소를 나타내고, R3 또는 R4가 수소를 나타내지 않는 경우, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 적합한 염을 적합한 환원제 (예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 보란 테트라히드로푸란 착물)와 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 히드로플루오르산-피리딘 착물을 사용함) 단계; 또는
Figure 112008071128416-PCT00018
(상기 식 중, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P1은 화학식 III에 정의된 바와 같음)
j) R1 및 R2가 각각 수소를 나타내고, R3이 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 XVI의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 보란 테트라히드로푸란 착물)와 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 (예를 들어, 히드로플루오르산-피리딘 착물을 사용함) 단계;
(상기 식 중, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 I에 정의된 바와 같고, P2는 상기 정의된 바와 같음)
및 임의로는, 상기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) 또는 (j) 단계 이후에
a) 수득된 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계;
b) 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
중 하나 이상을 수행하는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
방법 (a), (c), (e) 및 (f)에서, 반응은 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, n-부탄올 또는 디메틸 술폭시드 중에서, 예를 들어, 50 내지 140℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.
방법 (b), (d) 및 (g)에서, 반응은 10％w 이하의 물과 아세트산을 함유한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세트산 N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
방법 (i) 및 (j)에서, 반응은 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어, 0 내지 80℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 적합한 염을 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 히드록실 기를 적합한 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008071128416-PCT00020
(상기 식 중, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 II에 정의된 바와 같음)
Figure 112008071128416-PCT00021
(상기 식 중, R2는 화학식 II에 정의된 바와 같고, Mt는 금속, 예컨대 리튬 또는 마그네슘, 또는 알루미늄 또는 붕소를 나타냄 (예를 들어, 메틸리튬, 메틸마그네슘 브로마이드, 리튬 알루미늄 수소화물, 붕수소화나트륨))
화학식 IV의 화합물은, 화학식 XVII의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서 화학식 XVIII의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 히드록실 기를 적합한 산화제 (예를 들어, 스원 시약)로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은, 하기 화학식 XIX의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에테르 중, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서 화학식 XVIII의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 히드록실 기를 적합한 이탈기 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008071128416-PCT00022
(상기 식 중, P2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 V에 정의된 바와 같음)
화학식 VI의 화합물은, 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시킨 다음, 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중, 예를 들어 -78 내지 60℃의 온도에서 생성된 히드록실 기를 적합한 산화제 (예를 들어, 스원 시약, 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 또는 피리디늄클로로크로메이트)를 사용하여 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
R1이 수소를 나타내고, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52가 화학식 VII에 정의된 바와 같은 것인 화학식 VII의 화합물은,
(a) 화학식 II의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중, 예를 들어 25 내지 85℃의 온도에서 나트륨 아지드와 반응시킨 다음, 생성된 아지드 화합물을 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물 중에서 적합한 환원제 (예를 들어, 트리페닐포스핀)를 사용하여 환원시키고, 결국 생성된 아민을 보호하거나 (예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 3-니트로페닐술포닐 클로라이드로 처리함); 또는
(b) 화학식 IV의 화합물을 아민 (예를 들어, 벤질아민, α-메틸 벤질아민, 4-메톡시벤질아민 또는 2,4-메톡시벤질아민)과 반응시킨 다음, 생성된 이민을 10％w 이하의 물과 아세트산을 함유한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세트산, N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드)를 사용하여 환원시킨 다음, 생성된 벤질 보호기를 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 물, 또는 이의 혼합물 중 25 내지 80℃의 온도에서 적절한 시약 (예를 들어, 수소 및 적합한 촉매 (탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 히드록시드), 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (DDQ), 또는 암모늄 세륨 니트레이트 (CAN))을 사용하여 제거하고, 이어서, 결국 생성된 아민을 보호함으로써 (예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 3-니트로페닐술포닐 클로라이드로 처리) 제조할 수 있다.
R1 및 R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52가 화학식 VII에 정의된 바와 같 은 화학식 VII의 화합물은, 하기 화학식 XX의 화합물을 시약과, 예컨대 L4가 히드록실인 경우에는 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 유기 용매, 예를 들어, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 물, 또는 이의 혼합물 중 25 내지 100℃의 온도에서 디페닐포스포닉 아지드와 반응시키거나, 또는 L4가 염소인 경우에는 유기 용매, 예를 들어, 에테르, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 물, 또는 이의 혼합물 중 25 내지 100℃의 온도에서 나트륨 아지드와 반응시킨 다음 [Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188], 결국 생성된 아민을 보호함으로써 (예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 3-니트로페닐술포닐 클로라이드로 처리) 제조할 수 있다.
Figure 112008071128416-PCT00023
(상기 식 중, L4는 이탈기 (예를 들어, 히드록실 또는 염소)이고, R1, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 VII에 정의된 바와 같음)
화학식 III, VIII, IX 및 X의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
R1이 수소를 나타내는 화학식 XI의 화합물은,
(a) 화학식 V의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중, 예를 들어 25 내지 85℃의 온도에서 나트 륨 아지드와 반응시킨 다음, 생성된 아지도 화합물을 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 물 중 적합한 환원제 (예를 들어, 트리페닐포스핀 또는 수소)를 사용하여 환원시키고, 이어서, 결국 생성된 아민을 보호하거나 (예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 3-니트로페닐술포닐 클로라이드로 처리); 또는
(b) 화학식 VI의 화합물을 아민 (예를 들어, 벤질아민, α-메틸 벤질아민, 4-메톡시벤질 아민 또는 2,4-메톡시벤질 아민)과 반응시킨 다음, 생성된 이민을 10％w 이하의 물과 아세트산을 함유한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세트산 N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드)를 사용하여 환원시키고, 이어서, 생성된 벤질 보호기를 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 물, 또는 이의 혼합물 중 25 내지 80℃의 온도에서 적절한 시약 (예를 들어, 수소 및 적합한 촉매 (탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 히드록시드), 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (DDQ), 또는 암모늄 세륨 니트레이트 (CAN))을 사용하여 제거하고, 이어서, 결국 생성된 아민을 보호함으로써 (예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 3-니트로페닐술포닐 클로라이드로 처리) 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은, 하기 화학식 XXI의 화합물을 시약과, 예컨대 L4가 히드록실인 경우에는 유기 용매, 예를 들어, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 물, 또는 이의 혼합물 중 25 내지 100℃의 온도에서 아민 (예를 들어, 트 리에틸아민)의 존재하에 디페닐포스포닉 아지드와 반응시키거나, 또는 L4가 염소인 경우에는 유기 용매, 예를 들어, 에테르, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 물, 또는 이의 혼합물 중 25 내지 100℃에서 나트륨 아지드와 반응시킨 다음 [Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188], 결국 생성된 아민을 보호함으로써 (예를 들어, 피리딘과 같은 염기의 존재하에 3-니트로페닐술포닐 클로라이드로 처리) 제조할 수 있다.
Figure 112008071128416-PCT00024
(상기 식 중, L4는 이탈기 (예를 들어, 히드록실 또는 염소)이고, R1, R2, P2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 화학식 XI에 정의된 바와 같음)
화학식 XII의 화합물은,
(a) 하기 화학식 XXII의 화합물을 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란, 에탄올, n-부탄올 또는 디메틸 술폭시드 중, 예를 들어, 50 내지 140℃의 온도에서 염기 (예를 들어, P3이 수소인 경우에는 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 및 P3이 수소화나트륨 또는 3-니트로페닐술포닐인 경우에는 리튬 디-이소-프로필아미드)의 존재하에 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 적절하게 선택적으로 제거하고 (예를 들어, 플루오르화수소산-피리딘 착물, 테트라부틸암모늄 플 루오라이드, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트(amberlyst)-15 수지), 생성된 알콜을 적합한 산화제 (피리디늄 클로로크로메이트, 데스-마틴 시약 또는 스원 시약)를 사용하여 상응하는 알데히드로 산화시키거나; 또는
Figure 112008071128416-PCT00025
(상기 식 중, P5는 수소 또는 보호기 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피란)이고, R1, R2, P3, T, A, X, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같음)
(b) 하기 화학식 XXIII의 화합물을 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란, 에탄올, n-부탄올 또는 디메틸 술폭시드 중, 예를 들어, 50 내지 140℃의 온도에서 염기 (예를 들어, P3이 수소인 경우에는 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 및 P3이 수소화나트륨 또는 3-니트로페닐술포닐인 경우에는 리튬 디-이소-프로필아미드)의 존재하에 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물, 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거함으로써 (예를 들어, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지) 제조할 수 있거나; 또는
Figure 112008071128416-PCT00026
(상기 식 중, P6 및 P7은 비환식 또는 환식 카르보닐 보호기 (예를 들어, 디메톡시 또는 디에톡시 아세탈, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산)를 나타내고, R1, R2, P3, T, A, X, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같음)
(c) R1이 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 XXIV의 화합물을 10％w 이하의 물과 아세트산을 함유한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세트산, N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매 존재하의 수소)의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 적절하게 선택적으로 제거하고 (예를 들어, 플루오르화수소산-피리딘 착물, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지), 생성된 알콜을 적합한 산화제 (피리디늄 클로로크로메이트, 데스-마틴 시약 또는 스원 시약)를 사용하여 상응하는 알데히드로 산화시킴으로써 제조할 수 있거나; 또는
Figure 112008071128416-PCT00027
(상기 식 중, P5는 수소 또는 보호기 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피란)이고, R2, T, A, X, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같음)
(d) R1이 수소를 나타내는 경우, 하기 화학식 XXV의 화합물을 10％w 이하의 물과 아세트산을 함유한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 아세트산, N-메틸피롤리디논 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매 존재하의 수소)의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거함으로써 (예를 들어, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지) 제조할 수 있거나;
Figure 112008071128416-PCT00028
(상기 식 중, P6 및 P7은 비환식 또는 환식 카르보닐 보호기 (예를 들어, 디메톡시 또는 디에톡시 아세탈, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산)를 나타내고, R2, T, A, X, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같음)
(e) A 및 Y가 둘다 결합을 나타내지 않고, X가 결합을 나타내는 경우, 하기 화학식 XXVI의 화합물을
1- 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에서 하기 화학식 XXVII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키거나,
2- 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 하기 화학식 XXVIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 결국 적절하게 보호기를 선택적으로 제거하고 (예를 들어, 플루오르화수소산-피리딘 착물, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지), 생성된 알콜을 적합한 산화제 (피리디늄 클로로크로메이트, 데스-마틴 시약 또는 스원 시약)를 사용하여 상응하는 알데히드로 산화시키거나, 또는
3- 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 하기 화학식 XXIX의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 결국 보호기를 제거함으로써 (예를 들어, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지)
제조할 수 있거나;
Figure 112008071128416-PCT00029
(상기 식 중, Ar, T, A, R1, R2, P1 및 P3은 화학식 XII에 정의된 바와 같고, G1은 할로겐 원자 (예를 들어, 브로마이드) 또는 술포네이트 (예를 들어, 트리플레이트, 노나플레이트)임)
Figure 112008071128416-PCT00030
(상기 식 중, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같고, B는 붕산, 비환식 또는 환식 보로네이트 관능기 (예를 들어, B(OH)2, B(OMe)2, 붕산 피나콜 에스테르 (B(OMe2)2)) 또는 트리플루오로보레이트 염 (예를 들어, BF3K-)임)
Figure 112008071128416-PCT00031
(상기 식 중, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같고, B는 상기 정의된 바와 같고, P5는 화학식 XXII에 정의된 바와 같음)
Figure 112008071128416-PCT00032
(상기 식 중, Y 및 W는 화학식 XII에 정의된 바와 같고, B는 화학식 XXVII의 화합물에 정의된 바와 같고, P6 및 P7은 화학식 XXIII에 정의된 바와 같음)
(f) A 및 Y가 결합을 나타내지 않고, X가 결합을 나타내는 경우, 하기 화학 식 XXX의 화합물을 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 하기 화학식 XXXI, XXXII 또는 XXXIII의 화합물과 반응시킨 다음, 보호기를 적절하게 제거함으로써 (예를 들어, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지) 제조할 수 있다.
Figure 112008071128416-PCT00033
(상기 식 중, Ar, T, A, R1, R2, P1 및 P3은 화학식 XII에 정의된 바와 같고, B는 화학식 XXVII의 화합물에 정의된 바와 같음)
Figure 112008071128416-PCT00034
Figure 112008071128416-PCT00035
Figure 112008071128416-PCT00036
(상기 식 중, Y 및 W는 화학식 XII의 화합물에 정의된 바와 같고, G1은 화학 식 XXVI의 화합물에 정의된 바와 같고, P5는 화학식 XXII의 화합물에 정의된 바와 같고, P6 및 P7은 화학식 XXIII에 정의된 바와 같음)
화학식 XIV의 화합물은, 예를 들어, 알데히드의 알콜로의 환원 (예를 들어, 붕수소화나트륨), 보호기의 적절한 선택적인 제거 (예를 들어, 플루오르화수소산-피리딘 착물, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 희석된 염산 또는 메탄올 중 암베를리스트-15 수지) 및 알콜의 적합한 이탈기 (예를 들어, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트)로의 전환과 같은 적절한 반응 순서를 선택하여 상기 기재된 바와 같은 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XII의 화합물의 전구체를 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XV 및 XVI의 화합물은, 유사한 방법에 의해
(a) 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키거나
(L6이 히드록실을 나타내는 경우, 활성화 시약, 예를 들어, 카르보닐디이미다졸 또는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재하에 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중, 예를 들어 0 내지 60℃의 온도에서 반응을 편리하게 수행하거나, 또는
L6이 염소를 나타내는 경우, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프 로필에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중, 예를 들어, 0 내지 25℃의 온도에서 반응을 편리하게 수행함);
Figure 112008071128416-PCT00037
(상기 식 중, T, A, X, Y, W 및 R4는 화학식 XV에 정의된 바와 같고, P8은 화학식 XV의 화합물에 정의된 바와 같은 R3 또는 화학식 XVI의 화합물에 정의된 바와 같은 P2를 나타내고, L6은 히드록실 또는 이탈기 (예를 들어, 염소)를 나타냄)
(b) A 및 Y가 결합을 나타내지 않고, X가 결합을 나타내는 경우, 하기 화학식 XXXIX의 화합물을
1- 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 하기 화학식 XXXX의 화합물과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하거나 (예를 들어, 플루오르화수소산, 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 또는 트리플루오로아세트산으로 처리); 또는
2- 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 화학식 XXVII, XXVIII 또는 XXIX의 화합물과 반응시킨 다음, 결국 보호기를 선택적으로 제거하고/하거나 산화 단계를 거쳐, 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매 존재하의 수소)의 존재하에 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하거나 (예를 들어, 플루오르화수소산, 테트라- 부틸암모늄 플루오라이드 또는 트리플루오로아세트산으로 처리);
Figure 112008071128416-PCT00038
(상기 식 중, Ar, T, A 및 P1은 화학식 XV에 정의된 바와 같고, G1은 화학식 XXVI의 화합물에 정의된 바와 같음)
Figure 112008071128416-PCT00039
(상기 식 중, Y, R4, W 및 P8은 화학식 XXXVIII에 정의된 바와 같고, B는 화학식 XXVII의 화합물에 정의된 바와 같음)
(c) A 및 Y가 결합을 나타내지 않고, X가 결합을 나타내는 경우, 하기 화학식 XXXXI의 화합물을 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 하기 화학식 XXXXII의 화합물과 반응시킨 다음, 결국 보호기를 제거하거나; 또는
Figure 112008071128416-PCT00040
(상기 식 중, Ar, T, A 및 P1은 화학식 XV에 정의된 바와 같고, B는 화학식 XXVII의 화합물에 정의된 바와 같음)
Figure 112008071128416-PCT00041
(상기 식 중, Y, R4, W 및 P8은 화학식 XXXX에 정의된 바와 같고, G1은 화학식 XXV의 화합물에 정의된 바와 같음)
(d) A 및 Y가 결합을 나타내지 않고, X가 결합을 나타내는 경우, 화학식 XXXXI의 화합물을 적합한 전이 금속 촉매 및 결국 적합한 리간드의 존재하에 화학식 XXXI, XXXII 또는 XXXIII의 화합물과 반응시킨 다음, 결국 보호기를 선택적으로 제거하고/하거나 산화 단계를 거쳐, 적합한 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 또는 적합한 탄소 상 팔라듐 또는 팔라듐 옥시드 촉매 존재하의 수소)의 존재하에 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거함으로써 (예를 들어, 플루오르화수소산, 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 또는 트리플루오로아세트산으로 처리) 제조할 수 있다.
화학식 XII, XV 및 XVI의 화합물의 제조에 있어서, 전이 금속 촉매를 포함하는 상기 반응은 문헌에 확립되어 있다 (예를 들어: 문헌 [Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 1525; Tetrahedron. Lett. 2005, 61, 3835; Tetrahedron. Lett. 2004, 45, 8225] 및 여기에 인용된 참조문헌). 이러한 반응들은 다양한 반응 조건하에서 수행될 수 있고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 디클로로-비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)과 같은 촉매를 포함할 수 있다. 반응은 결국 적합한 리간드, 예컨대 트리-(페닐)포스핀, 트리-(tert-부틸)포스핀, 트리-(o-톨릴)포스핀, S-Phos, X-Phos의 존재를 요구하고, 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, 탄산염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 세슘), 플루오르화칼륨, 인산염 (예를 들어, 인산칼륨)의 존재하에 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 물, 에탄올, 메탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리디논, 또는 이의 혼합물 중에서, 및 편리하게는 25 내지 140℃의 온도에서 수행된다. 추가로, 니켈 및 코발트와 같은 기타 전이 금속이 또한 사용될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron. Lett. 2005, 46, 2849; Chem. Lett. 2004, 33, 1740] 및 여기에 인용된 참조문헌).
또한, 상기 방법은 간단한 산화 및 환원 단계를 지칭하며, 이들은 문헌에서 확립된 표준 조건하에서 수행된다 (예를 들어, 데스-마틴, 스원, 피리듐클로로크로메이트, 피리디늄술푸르트리옥시드 착물 산화). 이러한 반응들은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 -78 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다 (문헌 [Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry 2004, 100, 51-70]).
화학식 XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXVIII, XXXIX, XXXX, XXXXI 및 XXXXII 의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 상기 기재된 방법 중 하나를 이용하여 또는 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 시약에서의 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노 기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 (['Protective groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)])에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염은 다음의 치료에 사용될 수 있다:
1. 기도: 기도의 폐색성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식 (간헐성 및 장기-작용성 천식 및 모든 중증도의 천식 포함), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐색성 폐 질 환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 국균증, 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 처치; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알러지성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비측 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 또는 아데노바이러스에 의한 감염; 또는 호산구성 식도염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두 포함), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 자궁경부 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스성 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유도된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 소아 관절 염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없이 모두 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 다까야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증;
3. 손상 [예를 들어, 운동 손상] 또는 질환에 의한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 뼈 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 둘다); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알러지성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 소아 지방변증, 과민성 대장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알러지 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알콜성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 둘다);
8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈에 따른 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 장기-작용성 통증 모두 포함), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 뼈 통증, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병증 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HN-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증;
11. 기타 자가면역 및 알러지성 장애, 예컨대 하시모도 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항-인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 요소와 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 방종양성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대 매독성 포함); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증;
14. 종양: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 등을 비롯한 통상적인 암의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
15. 위장관: 소아 지방변증, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 대장염, 부정(不定) 대장염, 과민성 대장 장애, 과민성 대장 증후군, 비-염증성 설사, 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미치는 음식물-관련 알러지, 예를 들어 편두통, 비염 또는 습진.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한은 "예방"을 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료상"도 이와 마찬가지로 간주되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 상태의 사전 에피소드를 경험하였거나, 다르게는 해당 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 증가한 것으로 여겨지는 사람의 치료에 특히 적절할 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력이 있는 사람, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 상태의 발병에 특별한 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태 (가역 폐색성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태 (가역 폐색성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법 도 추가로 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 흡입되는 경우에는 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)일 수 있다. 별법으로, 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 mg (mg/kg)일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％ (중량 백분율), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입 장치 내의 제제의 형태로 (예를 들어, 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 국소 투여할 수도 있고, 또는 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태로의 경구 투여, 또는 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로의 직장 투여 또는 경피 투여에 의해 전신 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸제는 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 미분되는 것이 바람직하다. 미분된 화합물은 바람직하게는 질량 중앙 직경이 10 ㎛ 미만이며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어 올레산), 담즙산 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오르화되거나 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용가능한 분산제의 보조하에 추진제 혼합물에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 수도 있다. 흡입 기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 구동 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 별법으로, 미분된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 투여량의 활성 화합물을 함유하는 각각의 경질 젤라틴 캡슐에 분산시킬 수도 있다.
또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구형 물질로 가공하는 것이다. 이들 구형화된 분말을 투여 유닛이 원하는 투여량을 계량한 후에 환자가 흡입하도록 하는 다중투여 흡입기, 예를 들어 터부할러®로 공지되어 있는 흡입기의 약물 저장소에 충전할 수 있다. 상기 시스템과 관련하여 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라 틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발될 수 있는 유기 용매 중에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 사용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액제의 형태일 수 있다 (나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물임). 임의로, 이러한 액체 약제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기한 상태 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 상태들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또다른 치료제(들)과의 조합 약제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알러지성 비염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이들로 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기하는 작용제와 배합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 약제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조정자와 같이 사이토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터루킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터루킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시마브), MRA-aIL16R) 또는 T-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (CTLA4-Ig, HuMax I1-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 케모킨 수용체 기능 조정자, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만이 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보 트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤즈옥살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴 (경구, 국소 또는 비경구 적용 됨)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 히스타민 제4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 콜린작용 차단제, 예컨대 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 글루 코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조정하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 약제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주마브)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 아미노살리실레이트 및 술파피리딘, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진의 조합물; 및 면역조정제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 항-박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항-바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인 디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조정제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항-응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 CNS 작용제, 예를 들어 항-우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알쯔하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 중추-작용 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 아편양제제 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항-우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 리그노카인 또는 그의 유도체와 같은 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 랄록시펜과 같은 호르몬 작용제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증 작용제와 병용될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 (i) 트립타제 억제제, (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제, (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제, (iv) IMPDH 억제제, (v) 부착 분자 억제제, 예를 들어 VLA-4 길항제, (vi) 카텝신, (vii) 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙(Gefitinib) 또는 이마티닙(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 MAP 키나제의 억제제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절과 관련된 키나제 (예컨대, 사일린 의존성 키나제)의 억제제, (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제, (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제, (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친, (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀, (xii) 요산 배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론, (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제, (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ), (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF), (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), (xviii) 캡사이신 크림, (xix) 타치키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418, (xx) 엘라스타제 억제제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892, (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE), (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체-상동성 분자 (예컨대, CRTH2 길항제), (xxiv) P38의 억제제, (xxv) Tol1-유사 수용체 (TLR)의 기능 조정제, (xxvi) P2X7 등과 같은 퓨린 작용성 수용체의 활성 조정제, (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예를 들어 NFκB, API 또는 STATS, 또는 (xxviii) 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조합물에 관한 것이다.
이러한 조합물이 흡입 투여되는 경우에는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 추가하여 1종 이상의 작용제가 하기를 포함하는 목록에서 선택될 수 있다:
ㆍ이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제,
ㆍ글루코코르티코이드 수용체 효능제 (예를 들어 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제 (예컨대 부데소니드)),
ㆍ무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어, M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적 M3 길항제), 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥 시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀, 텔렌제핀 또는 글리코피로뮴 브로마이드 (예컨대 R,R-글리코피로늄 브로마이드 또는 R,S- 및 S,R-글리코피로늄 브로마이드의 혼합물),
ㆍ케모카인 수용체 기능 조정제 (예컨대, CCR1 수용체 길항제), 또는
ㆍp38 키나제 기능 억제제.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 또한 기존의 암 치료용 치료제와 병용될 수도 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로는
(i) 의학적 암연구에 사용되는 것과 같은 항-증식/항-신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항-대사물질 (예를 들어, 안티폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항-종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항-유사분열 작용제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레 미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오드옥시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항-안드로겐 (예를 들어, 비칼루트아미드, 플루트아미드, 닐루트아미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 작용제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화인자 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들어, EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항-혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 또는 WO 98/13354호에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 또는 WO 02/08213호에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 어느 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 허용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 작용제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입(idiotype) 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제
등이 있다.
이제 본 발명을 하기하는 예시적 실시예를 언급하며 추가로 설명할 것이다.
일반적인 방법
1H NMR 스펙트럼은 바리안 이노바(Varian Inova) 400 MHz 또는 바리안 머큐리-VX(Varian Mercury-VX) 300 MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d3 (δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조 기준으로 사용하였다. 실리카겔 (0.040 내지 0.063 mm, 미리-패킹된 바이오티지(biotage) KP-Sil 카트리지)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험 등급의 것이었으며 입수한 대로 사용하였다.
화합물은 오토놈 소프트웨어(Autonom software)를 이용하여 명명하였다.
LC/MS 분석에는 하기 방법을 이용하였다:
인스트루먼트 아길렌트(Instrument Agilent) 1100, 컬럼 워터스 시메트리(Column Waters Symmetry) 2.1×50 mm, 질량 APCI 또는 다중모드 (APcI + ESI; 유속 1 ml/분; 파장 220 nm; 용매 A: 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA; 2.5분에 결쳐 구배 5 내지 95％/B.
역상 정제용 HPLC에 의한 정제는 0.1％ TFA 수용액 중 아세토니트릴의 구배 를 사용하는 선파이어(SunFire)™ 정제용 C18 OBD™ 5 ㎛ 19×50 mm 컬럼 (워터스 코포레이션(Waters Corporation)) 상에서 유속 20 mL/분으로 방법 A를 이용하여, 또는 선파이어™ 정제용 C8 OBD™ 5 ㎛ 30×100 mm 컬럼 (워터스 코포레이션) 상에서 유속 35 mL/분으로 방법 B를 이용하여, 또는 시메트리프렙(SymmetryPrep)® C8 컬럼 5 ㎛ 19×50 mm (워터스 코포레이션) 상에서 유속 20 mL/분으로 방법 C를 이용하여 수행하였다.
실시예에서 사용한 약어 또는 용어는 하기하는 의미를 갖는다:
SCX: 술폰산 흡수제를 갖는 실리카 기재의 고체상 추출
토식(Tosic)-65A: 술폰산 흡수제를 갖는 중합체 기재의 고체상 추출
상기 수지는 둘다 적절한 용매로 세척함으로써 사용전에 컨디셔닝한다.
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
DMF: N,N-디메틸포름아미드
실시예 1
7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00042
a) (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
N-브로모숙신이미드 (1.78 g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (16 mg)를 클로로포름 (18 mL) 중 에틸-3-메틸페닐아세테이트 (1.76 mL)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 혼합물을 클로로포름 (40 mL)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축하였다. 잔사를 질소 탈기된 디메틸술폭시드 (50 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (13.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 질소하에 30분 동안 가열하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 염수 (300 mL)에 부었다. 수성상을 디에틸 에테르 (3×300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 건조시키고 (황산나트륨) 농축하였다. 이소-헥산 중 10％ 디에틸 에테르로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.23 g).
Figure 112008071128416-PCT00043
b) [3-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
2-(2,6-디클로로페닐)에틸아민 (0.27 g)을 메탄올 (10 mL) 중 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (0.29 g)와 아세트산 (90 ㎕)의 용액에 첨가하고, 실온에서 질소하에 교반하였다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.45 g)를 첨가하고, 18시간 동안 질소하에 교반한 다음, 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안)에 적용하였 다. 상기 카트리지를 에탄올 (3×20 mL)로 세척한 다음, 에탄올과 0.880 암모니아 용액 [4:1]의 혼합물 (2×15 mL)로 용출하였다. 합친 용출액 분획을 농축하고, 잔사를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 (0.3 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.49 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (216 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 아세트산을 사용하여 pH 약 4까지 pH를 조정하고, 혼합물을 약 2 mL로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하고, 유기 물질을 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축하여 하위 표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (205 mg).
Figure 112008071128416-PCT00044
c) 7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 (205 mg), 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸 -2-온 히드로클로라이드 (129 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (143 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (107 mg)를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 합쳤다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응물을 메탄올 (5 mL)로 희석시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (3×20 mL)로 세척하고, 세척액을 농축하였다. 잔사 부분 (150 mg)을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 질소하에 환류로 가열하였다. 보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M, 0.28 mL)을 적가하고, 환류에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시키면서, 0.880 암모니아 용액 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고 농축하였다. HPLC 방법 C로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17 mg).
Figure 112008071128416-PCT00045
실시예 2
7-[2-(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00046
a) (3-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 290 mg) 및 2,2-디펜에틸아민 (280 mg)으로부터 실시예 1의 방법 (단계 b)을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (314 mg).
m/z 444 (M-H)-(APCI)
b) 2-{3-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-N-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸]-아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (160 mg)를 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3h-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (190 mg), (3-{[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 (314 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (210 mg)의 용액에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g, 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (50 mL)로 세척하고 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물 을 30분 동안 교반한 다음 농축하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 구배 (2.5％ 내지 7.5％)로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다 (130 mg).
Figure 112008071128416-PCT00047
c) 7-[2-(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 1.2 mL)을 5시간에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2-{3-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-N-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸]-아세트아미드 (120 mg)의 용액에 50℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 농축하였다. 잔사를 프로판-2-올 중에 재용해시키고, 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (5 g, 아르고네우트(Argonaut))에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올 중 0.880 암모니아 용액 [1:4] (30 mL)으로 용출하였다. 용출된 분획을 증발시키고, HPLC 방법 C로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.9 mg).
Figure 112008071128416-PCT00048
실시예 3
7-[2-(2-{3-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00049
a) (2-클로로벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-클로로벤질아민 (0.28 g)을 에탄올 (10 mL) 중 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a)(0.38 g)와 아세트산 (114 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.27 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 0.880 암모니아 용액 몇 방울을 첨가하고, 반응물을 농축하였다. 잔사를 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 에탄올 (3×20 mL)로 세척하고, 에탄올/0.880 암모니아 용액 [4:1](2×15 mL)으로 용출하였다. 합친 용출액 분획을 증발시켰다. 잔사를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.48 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 염화칼슘 (0.44 g)에 이어 붕수소화나트륨 (0.30 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 2 M 탄산칼륨 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 약 20 mL로 농축하였다. 수현탁액을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시 키고 (황산마그네슘), 농축하였다. 이소-헥산/에틸 아세테이트 [4:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (330 mg).
Figure 112008071128416-PCT00050
b) 7-[2-(2-{3-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
데스-마틴 페리오디난 (450 mg)을 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 (2-클로로벤질)-[3-(2-히드록시에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (330 mg)의 용액에 첨가하고, 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL), 포화 나트륨 티오술페이트 수용액 (30 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)의 혼합물에 붓고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 조 알데히드 부분 (220 mg)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)에 이어 아세트산 (22 ㎕)을 첨가하고, 질소하에 교반하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.880 암모니아 용액 몇 방울로 켄칭하고 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (2 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴/프로판-2- 올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올/0.880 암모니아 용액 [4:1](30 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반한 다음, 농축하였다. HPLC, 방법 A로 정제하고, 그후 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (98 mg).
Figure 112008071128416-PCT00051
실시예 4
7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00052
a) [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-플루오로페닐)에틸아민 (0.28 g) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 0.38 g)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (277 mg).
Figure 112008071128416-PCT00053
b) 7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.277 g) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3, 단계 b의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg).
Figure 112008071128416-PCT00054
실시예 5
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-1R-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염 및
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-1S-메틸-에틸아미노)-메틸]- 페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00055
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-아미노-1-메톡시프로판 (180 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 380 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (152 mg).
Figure 112008071128416-PCT00056
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (152 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (121 mg).
Figure 112008071128416-PCT00057
실시예 6
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00058
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
7-메틸트립타민 (350 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 380 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하였다. 이소-헥산/에틸 아세테이트의 구배 [1:1 내지 0:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다 (440 mg).
Figure 112008071128416-PCT00059
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (37 mg).
Figure 112008071128416-PCT00060
실시예 7
7-{2-[2-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00061
a) [2-(2-클로로-페닐)-에틸]-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-클로로페닐)에틸아민 (310 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 380 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (180 mg).
Figure 112008071128416-PCT00062
b) 7-{2-[2-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트
[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg).
Figure 112008071128416-PCT00063
실시예 8
7-{2-[2-(3-{[2-(2-메톡시페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00064
a) [2-(2-메톡시페닐)-에틸]-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-메톡시페닐)에틸아민 (300 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 380 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (277 mg).
Figure 112008071128416-PCT00065
b) 7-{2-[2-(3-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[2-(2-메톡시페닐)-에틸]-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (275 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸- 2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (85 mg).
Figure 112008071128416-PCT00066
실시예 9
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2R-페닐시클로프로프-1S-일아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00067
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2R-페닐-시클로프로프-1S-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1S,2R-(2-페닐)시클로프로필아민 (-)-타르트레이트 염 [J.Med. Chem (1986), 29(10), 2044-7] (270 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예, 1 단계 a, 380 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (100 mg) .
Figure 112008071128416-PCT00068
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2R-페닐시클로프로프-1S-일아미 노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2R-페닐-시클로프로프-1S-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (70 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (64 mg).
Figure 112008071128416-PCT00069
실시예 10
7-{2-[2-(3-{[2S-(4-플루오로-페닐)-시클로프로프-1R-일아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00070
a) (2S-(4-플루오로페닐)-시클로프로프-1R-일)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1R,2S-[2-(4-플루오로페닐)]시클로프로필아민 (+)-타르트레이트 염 [WO 2000034283] (600 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단 계 a, 300 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (226 mg).
Figure 112008071128416-PCT00071
b) (7-{2-[2-(3-{[2S-(4-플루오로-페닐)-시클로프로프-1R-일아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
(2S-(4-플루오로페닐)-시클로프로프-1R-일)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (226 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (131 mg).
Figure 112008071128416-PCT00072
실시예 11
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트
Figure 112008071128416-PCT00073
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-아미노에틸)피리딘 (240 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 380 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (100 mg).
Figure 112008071128416-PCT00074
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (50 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg).
Figure 112008071128416-PCT00075
실시예 12
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)메틸]-페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00076
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-[(2-메톡시-2-메틸)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-메톡시-2-메틸프로필아민 옥살레이트 염 헤미히드레이트 (607 mg) 및 (3- 르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 물-백색 오일로서 수득하였다 (454 mg).
Figure 112008071128416-PCT00077
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)메틸]-페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-[(2-메톡시-2-메틸)프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (153 mg) 및 7-(2-아미노-1-(1R)-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 방법 A를 이용하여 HPLC로 정제하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 약간의 아세토니트릴에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 다시 아세토니트릴에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 약간의 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg).
Figure 112008071128416-PCT00078
실시예 13
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00079
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-메톡시에틸아민 (0.16 mL) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 10 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (200 mg).
m/z 310 (M+H)+ (APCI)
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디-히드로클로라이드
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드 로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 검을 수득하였다. 디에틸 에테르 용액 중 2 M 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (82 mg).
Figure 112008071128416-PCT00080
실시예 14
7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-프로필아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00081
a) [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(3-요오도-벤질)-아민
2-(2,6-디클로로페닐)에틸아민 (1.0 g) 및 3-요오도벤즈알데히드 (1.2 g)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에서 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.2 g)를 첨가하였다. 3.5시간 후에, 반응 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨 (200 mL)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 물질을 합치고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (2.0 g).
Figure 112008071128416-PCT00082
b) [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(3-요오도-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스 테르
디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.5 g)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(3-요오도-벤질)-아민 (2.0 g)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 이소-헥산/디클로로메탄의 구배 [1:1 내지 0:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (2.3 g).
Figure 112008071128416-PCT00083
c) [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-[3-(3-옥소-프로필)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(3-요오도-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (506 mg), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (280 mg), 중탄산나트륨 (210 mg), 알릴 알콜 (100 ㎕) 및 톨루엔 (20 mL)을 플라스크에 채운 다음, 팔라듐 아세테이트 (10 mg)를 채우고, 생성된 혼합물을 질소하에 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응물을 여과하고, 여액을 톨루엔으로 희석시키고, 물로 2회, 염수로 1회 추출하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 이소-헥산/에틸 아세테이트의 구배 [4:1 내지 2:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (300 mg).
Figure 112008071128416-PCT00084
d) 7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-프로필아 미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-[3-(3-옥소-프로필)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (146 mg), 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (25 ㎕)을 메탄올 (10 mL) 중에 합쳤다. 1.5시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (40 mg)를 첨가하였다. 2시간 후에, 0.880 암모니아 용액 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올/0:880 암모니아 용액 [4:1] (50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 [1:1] (10 mL)로 30분 동안 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 A에 의해 정제하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg).
Figure 112008071128416-PCT00085
실시예 15
7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00086
a) [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-[3-(2-옥소-프로필)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(3-요오도-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 14, 단계 b) (500 mg), 트리부틸주석 메톡시드 (350 ㎕), 이소프레닐 아세테이트 (170 ㎕), 트리-o-톨릴포스핀 (30 mg) 및 톨루엔 (20 mL)을 플라스크에 채우고, 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트 (10 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 물 (3 mL) 중 칼륨 플루오라이드 (580 mg)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 이소-헥산/에틸 아세테이트의 구배 [4:1 내지 2:1]로 용출하면서 실리카 상에서 여과하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (230 mg).
Figure 112008071128416-PCT00087
b) 7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-[3-(2-옥소-프로필)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (210 mg), 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸- 2-온 히드로클로라이드 (100 mg)를 N-메틸피롤리딘-2-온 (5 mL) 중에 합쳤다. 30분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (250 mg)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 아세토니트릴 (5 mL)로 희석시키고, 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (4.0 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴 (50 mL)로 세척하고, 아세토니트릴/0.880 암모니아 용액 [4:1] (50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 [1:1] (10 mL)로 30분 동안 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 A로 정제하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg).
Figure 112008071128416-PCT00088
실시예 16
4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[4-(2-페닐에틸)아미노메틸)페닐]에틸아미노}에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00089
a) (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르
아세틸 클로라이드 (5 mL)를 메탄올 (200 mL) 중 (4-히드록시메틸페닐)아세트산 (5.78 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 18시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 망간(IV) 옥시드 (29.47 g)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 패드를 디클로로메탄으로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다. 이소-헥산 중 20％ 디에틸 에테르로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.60 g).
Figure 112008071128416-PCT00090
b) [4-(2-히드록시에틸)벤질]-(2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (356 mg), 2-페닐에틸아민 (364 mg) 및 아세트산 (114 ㎕)을 에탄올 (10 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (636 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올/0.880 암모니아 용액 [9:1] (50 mL)로 용출하고, 용출액 분획을 증발시켰다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (418 ㎕)에 이어 디-tert-부틸 디카르보네이트 (655 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 3회 세척하고, 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 무수 염화칼슘 (444 mg)으로 처리한 다음, 붕수소화나트륨 (302 mg)을 부분씩 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M 탄산칼륨 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 물질을 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 이소-헥산 중 40％ 디에틸 에테르로 용출하면서 실리카 상에서 정 제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (477 mg).
Figure 112008071128416-PCT00091
c) N-[4-(2-옥소에틸)벤질]-N-(2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중 [4-(2-히드록시에틸)벤질]-(2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (238 mg)를 데스-마틴 페리오디난 (341 mg)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL), 포화 나트륨 티오술페이트 수용액 (10 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 물질을 물로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켜 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (232 mg).
Figure 112008071128416-PCT00092
d) 4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[4-(2-페닐에틸)아미노메틸)페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg), N-[4-(2-옥소에틸)벤질]-N-(2-페닐에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (162 mg) 및 아세트산 (22 ㎕)을 메탄올 (10 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.880 암모니아 용액 몇 방울로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴/이소-프로판올 [1:1] 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (5 g, 아르 고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴/이소프로판올 [1:1], (50 mL)로 세척한 다음, 이소-프로판올/아세토니트릴/0.880 암모니아 용액 [2:2:1] (50 mL)으로 용출하고, 용출액 분획을 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 정치시키고, 증발시켰다. HPLC 방법 A로 정제하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (95 mg).
m/z 464 (M+H)+ (아길렌트 다중모드)
Figure 112008071128416-PCT00093
실시예 17
7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00094
a) [4-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
(4-포르밀페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 0.44 g)를 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 아세트산 (0.14 mL), 트리메틸오르토포르메이트 (2.53 g) 및 2-(2,6-디클로로페닐)에틸아민 (0.54 mL)의 용액에 첨가하고, 질소하에 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.79 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (5 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 메탄올 (3×20 mL)로 세척한 다음, 3 M 메탄올계 암모니아 용액 (2×15 mL)으로 용출하였다. 합친 용출액 분획을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.42 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 이소-헥산/에틸 아세테이트의 구배 [1:0 내지 9:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 맑은 오일을 수득하였다. 오일을 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 mL) 중 수산화리튬 (21 mg)의 용액을 첨가하고, 18시간 동안 질소하에 교반하였다. 아세트산을 사용하여 pH 약 4까지 pH를 조정하고, 혼합물을 약 2 mL로 농축하였다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하고, 유기 물질을 합치고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켜 하위 표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (350 mg).
Figure 112008071128416-PCT00095
b) [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(4-{[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-5-벤조티아졸-7-일)-에틸카르바모일]-메틸}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 (44 mg), 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (26 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (16 mg), 디-이소프로필에틸아민 (0.04 mL) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (23 mg)를 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에 합치고, 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 물 (10 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL), 염수 (2×10 mL)으로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켜 하위 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (33 mg).
Figure 112008071128416-PCT00096
c) 7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 0.28 mL)을 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 [2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸]-(4-{[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸카르바모일]-메틸}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg)의 용액에 70℃에서 질소하에 첨가하였다. 1시간 후에, 0.880 암모니아 용액 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하 였다. 잔사를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고 농축하였다. HPLC 방법 C로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (9.5 mg).
Figure 112008071128416-PCT00097
실시예 18
7-{2-[2-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00098
a) [2-(2-플루오로페닐)에틸]-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-플루오로페닐)에틸아민 (278 mg) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a) (374 mg)로부터 실시예 16 (단계 b),의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (237 mg).
Figure 112008071128416-PCT00099
b) 7-{2-[2-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
디클로로메탄 (1 mL) 중 [2-(2-플루오로페닐)에틸]-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (237 mg)를 디클로로메탄 (2 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (205 mg)와 무수 나트륨 아세테이트 (15 mg)의 격렬하게 교반된 현탁액에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 디에틸 에테르로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (8 mL) 중에 용해시키고, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (166 mg)에 이어 아세트산 (64 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (60 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 M 메탄올계 암모니아 용액 몇 방울로 켄칭하고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물과 진탕시켜 에멀젼을 얻었다. 에멀젼은 에틸 아세테이트, 염 또는 메탄올의 첨가에 의해 분리되지 않을 수 있으므로, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴/이소프로판올 [1:1] 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 아세토니트릴/이소프로판올 [1:1], 아세토니트릴 중 20％ 물, 아세토니트릴로 차례로 세척하고, 이소프로판올/아세토니트릴/0.880 암모니아 용액 [2:2:1]으로 용출하였다. 분석으로 세척액 중의 목적 화합물을 나타내고, 모두 합쳐서 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 정치시키고, 증발시켰다. HPLC 방법 C에 이어 방법 A로 정제하였다. 증발시킨 후 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg).
Figure 112008071128416-PCT00100
실시예 19
7-{2-[2-(4-{[2,2-디페닐에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00101
a) N-[2,2-디페닐에틸]-[4-(2-히드록시에틸)-벤질]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2,2-디페닐에틸아민 (395 mg) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 374 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (496 mg).
Figure 112008071128416-PCT00102
b) 7-{2-[2-(4-{[2,2-디페닐에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
실시예 16 (단계 c)의 방법에 의해 N-[2,2-디페닐에틸]-[4-(2-히드록시에틸)-벤질]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (196 mg)를 사용하여 제조하였다. HPLC 방법 B로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (96 mg).
Figure 112008071128416-PCT00103
실시예 20
4-히드록시-7-{2-[2-(4-{[2-(2-메톡시페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00104
a) N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-메톡시페닐)에틸아민 (302 mg) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a) (374 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (327 mg).
Figure 112008071128416-PCT00105
b) 4-히드록시-7-{2-[2-(4-{[2-(2-메톡시페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (327 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 16 (단계 c 및 d)의 방법을 이용하 여 제조하였다. HPLC 방법 B로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg).
Figure 112008071128416-PCT00106
실시예 21
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]메틸}-페닐)에틸아미노]에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00107
a) N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르
7-메틸트립타민 (348 mg) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 374 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디에틸 에테르로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (293 mg).
Figure 112008071128416-PCT00108
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아미 노]메틸}-페닐)에틸아미노]에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
N-[4-(2-히드록시이틸)벤질]-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (293 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 16 (단계 c 및 d)의 방법을 이용하여 제조하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (18 mg).
Figure 112008071128416-PCT00109
실시예 22
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-(2-피리딜)에틸아미노)메틸]페닐}-에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00110
a) N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-[2-(2-피리딜)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.244 g) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 374 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제 조하였다. 에틸 아세테이트 중 1％ 트리에틸아민으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (191 mg).
Figure 112008071128416-PCT00111
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{[2-(2-피리딜)에틸아미노]메틸}-페닐)에틸아미노]에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-트리플루오로아세테이트 염
N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-[2-(2-피리딜)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (191 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 16 (단계 c 및 d)의 방법을 이용하여 제조하였다. HPLC 방법 B로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (61 mg).
Figure 112008071128416-PCT00112
실시예 23
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-(4-플루오로페닐- -시클로프로프-1R-일아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00113
a) N-[2S-(4-플루오로페닐)-시클로프로프-1R-일]-N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1R,2S-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필아민 (+)-타르트레이트 염 [WO 2000034283] (302 mg) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 374 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 에틸 아세테이트 중 1％ 트리에틸아민으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (112 mg).
Figure 112008071128416-PCT00114
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-(4-플루오로페닐- -시클로프로프-1R-일아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
N-[2S-(4-플루오로페닐)-시클로프로프-1R-일]-N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (112 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 16 (단계 c 및 d)의 방법을 이용하여 제조하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (44 mg).
Figure 112008071128416-PCT00115
실시예 24
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00116
a) N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-(2S-페닐프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르
하위 표제 화합물을 2S-페닐-1-프로필아민 (406 mg) 및 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (338 mg).
Figure 112008071128416-PCT00117
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
N-[4-(2-히드록시에틸)벤질]-N-(2S-페닐프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (168 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 16 (단계 c & d)의 방법을 이용하여 제조하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg).
Figure 112008071128416-PCT00118
실시예 25
7-{2-[2-(2-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00119
a) 2-(2-히드록시메틸-페닐)-에탄올
보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 100 mL)을 10분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-카르복시메틸-벤조산 (6 g)의 용액에 0℃에서 질소하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 20분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 포화 시트르산 용액 (150 mL)을 첨가하고, 반응물을 약 150 mL로 농축하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 1 M 수산화나트륨 수용액 (150 mL), 물 (150 mL), 염수 (150 mL)로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.5 g).
Figure 112008071128416-PCT00120
b) 이소-크로만-1-올
망간(IV) 옥시드 (1.43 g)를 디클로로메탄 (25 mL) 중 2-(2-히드록시메틸-페닐)-에탄올 (0.5 g)의 용액에 첨가하고, 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 디클로로메탄 (2×20 mL)으로 세척하고, 합친 여액을 증발시켰다. 이소-헥산:에틸 아세테이트의 구배 [1:0 내지 4:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (263 mg).
Figure 112008071128416-PCT00121
c) [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[2-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.34 mL)을 메탄올 (5 mL) 중 이소-크로만-1-올 (0.26 g)과 아세트산 (0.1 mL)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (0.17 g)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 0.880 암모니아 용액 몇 방울을 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (3×20 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2×15 mL)으로 용출하고, 합친 용출액 분획을 증발시켰다. 잔사를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.37 mL)에 이어 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.57 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 차례로 세척하고, 건 조시키고 (황산마그네슘), 농축하였다. 이소헥산:에틸 아세테이트의 구배 [1:0 내지 4:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (250 mg).
Figure 112008071128416-PCT00122
d) 7-{2-[2-(2-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[2-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (64 mg).
Figure 112008071128416-PCT00123
실시예 26
4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{2'-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]-바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00124
a) (2'-포르밀-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
메틸 (4-브로모페닐)아세테이트 (5.9 g), (2-포르밀페닐)붕산 (5.0 g) 및 탄산칼륨 (10.8 g)을 톨루엔과 메탄올의 혼합물 [9:1](50 mL) 중에 합쳤다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.5 g)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 질소하에 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합친 여액 증발시켰다. 이소-헥산 중 0 내지 10％ 에틸 아세테이트 구배로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다.
Figure 112008071128416-PCT00125
b) [4'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-2-일메틸]-(3-이소프로폭시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세트산 (115 ㎕)을 메탄올 (7.5 mL) 중 (2'-포르밀-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.530 g) 및 3-이소프로폭시프로필-1-아민 (0.234 g)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.640 g)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (2×20 mL)로 세척한 다음, 메탄올 중 메탄올/7N 암모니아 용액의 혼합물 (4:1 혼합물, 3×20 mL)로 용출하고, 합친 용출액 분획을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.57 g), 트리에틸아민 (0.60 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg)을 첨가하고, 18시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔사를 무수 에탄올 (35 mL) 중에 용해시키고, 무수 염화칼슘 (575 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (390 mg)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, HPLC (약 3시간)로 에스테르가 소비될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하였다. 에탄올을 증발시키고, 생성된 현탁액을 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 이소-헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (360 mg).
Figure 112008071128416-PCT00126
c) 4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{[2-(2'-{[(3-이소프로폭시프로필)아미노]메틸}바이페닐-4-일)에틸]아미노}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[4'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-2-일메틸]-(3-이소프로폭시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (360 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (85 mg).
Figure 112008071128416-PCT00127
실시예 27
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[2'-({[1R-페닐에틸]아미노}메틸)바이페닐-4-일]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00128
a) [4'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-2-일메틸]-(1R-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 26 (단계 b)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112008071128416-PCT00129
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[2'-({[1R-페닐에틸]아미노}메틸)바이페닐-4-일]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[4'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-2-일메틸]-(1R-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 18 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00130
실시예 28
7-(2-{2-[3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00131
a) (4-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
아세틸 클로라이드 (10 g)를 5분에 걸쳐 메탄올 (250 mL)에 적가하였다. 5분 후에, (4-브로모-페닐)-아세트산 (15 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 96시간 동안 교반하고 농축하고, 잔사를 톨루엔 (×2)과 공비혼합하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (16 g).
Figure 112008071128416-PCT00132
b) (3'-포르밀-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
3-포르밀페닐붕산 (2.25 g), 탄산칼륨 (4.15 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.58 g)을 톨루엔과 메탄올 [9:1]의 질소 탈기된 혼합물 (20 mL) 중 (4-브로모페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (2.3 g)의 용액에 첨가하고, 18시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 세척하고, 합친 여액을 농축하였다. 이소-헥산/에틸 아세테이트 [1:0 내지 4:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (2.45 g).
Figure 112008071128416-PCT00133
c) [3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
(3'-포르밀-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.22 g), 아세트산 (0.23 mL) 및 이소-인돌린 (0.48 g)을 메탄올 (10 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.27 g)를 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응물을 0.880 암모니아 용액으로 켄칭하고 농축하였다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (50 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (3×50 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2×50 mL)으로 용출하고, 합친 용출액 분획을 증발시켰다. 트리에틸아민/에틸 아세테이트/이소-헥산 [1:19:80]으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였다 (450 mg).
m/z 358 (M+H)+ (APCI)
Figure 112008071128416-PCT00134
d) [3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-아세트산
물 (5 mL) 중 수산화리튬 (126 mg)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 [3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.47 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙초산으로 산성화시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)에 분배하였다. 수성 물질을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켜 하위 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (450 mg).
Figure 112008071128416-PCT00135
e) 2-[3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-에탄올
보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1 M) (1.0 mL)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 [3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-아세트산 (0.444 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 질소하에 3시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (3×20 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2×20 mL)으로 용출하였다. 합친 용출액을 농축하여 하위 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였다 (165 mg).
Figure 112008071128416-PCT00136
f) 7-(2-{2-[3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
피리디늄 클로로크로메이트 (0.16 g)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-에탄올 (0.16 g)과 나트륨 아세테이트 (12 mg)의 용액에 첨가하고, 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)에 이어 아세트산 (0.03 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (41 mg)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (2 g 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 메탄올 (3×50 mL)로 세척하고, 메탄올계 암모니아 용액 (2×30 mL)으로 용출하였다. 합친 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 HPLC 방법 A로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg).
Figure 112008071128416-PCT00137
실시예 29
7-(2-{2-[3'-(벤질아미노-메틸)-바이페닐-3-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00138
a) (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
아세틸 클로라이드 (5 mL)를 메탄올 (250 mL) 중 (3-브로모-페닐)-아세트산 (10 g)의 용액에 첨가하였다. 24시간 후에 증발시켜 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (10.9 g).
Figure 112008071128416-PCT00139
b) (3'-포르밀-바이페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
톨루엔/메탄올 [10:1] (33 mL) 중 (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (5 g), 3-포르밀 페닐 붕산 (5 g) 및 탄산칼륨 (9 g)의 혼합물을 1시간 동안 질소로 탈기시켰다. 색상이 금색이 될 때까지 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.3 g)을 질소하에 에탄올로 세척하고, 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응물을 이소-헥산/디에틸 에테르 [4:1] (100 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 이소-헥산/에틸 아세테이트 [4:1]로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 여과하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (3.7 g).
Figure 112008071128416-PCT00140
c) 벤질-[3'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-3-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
벤질아민 (214 mg), (3'-포르밀-바이페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (510 mg) 및 아세트산 (114 ㎕)을 메탄올 (5 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.3 g)에 이어 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액 상에서 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 바로 메탄올/0.880 암모니아 [9:1] (50 mL)로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 2 M 리튬 보로히드리드 (1.5 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 환류로 가열하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 계속 가열하였다. 진한 염산 (2 mL)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 계속 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 중 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올/0.880 암모니아 용액 [9:1] (50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 [9:1] (20 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (400 mg)를 첨가하였다. 72시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0 내지 4％)로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (340 mg).
Figure 112008071128416-PCT00141
d) 7-(2-{2-[3'-(벤질아미노-메틸)-바이페닐-3-일]-에틸아미노}-1R-히드록시 -에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
데스-마틴 페리오디난 (415 mg)을 디클로로메탄 중 벤질-[3'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-3-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (340 mg)의 용액에 첨가하였다. 75분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (15 g); 물 (15 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (35 mL) 및 에틸 아세테이트 (35 mL)의 혼합물 상에 부었다. 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 2회 추출하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (25 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (50 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 0.880 암모니아 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 컨디셔닝된 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올/0.880 암모니아 용액 [4:1](100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 [1:1] (10 mL)으로 30분 동안 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 A로 정제하고 증발시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (15 mg).
Figure 112008071128416-PCT00142
실시예 30
7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00143
a) (3-브로모메틸-4-메톡시-페닐)-아세트산
N-브로모숙신이미드 (1.0 g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (20 mg)을 클로로포름 (25 mL) 중 (4-메톡시-3-메틸-페닐)-아세트산 (1.1 g)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2 M 수성 염산 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.4 g).
Figure 112008071128416-PCT00144
b) (3-포르밀-4-메톡시-페닐)-아세트산
구리(II) 니트레이트 삼수화물 (3.3 g)을 물 (50 mL) 중 (3-브로모메틸-4-메톡시-페닐)-아세트산 (1.4 g)에 첨가하고, 75분 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 2 M 수성 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 2 M 수성 염산 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 농축하였다. 이소-헥산/에틸 아세테이트 [4:1 내지 1:1 내지 0:1]로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.26 g).
Figure 112008071128416-PCT00145
c) (3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)에틸아민 (180 mg)을 (3-포르밀-4-메톡시-페닐)-아세트산 (260 mg)에 첨가하였다. 30분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.5 g)를 첨가하였다. 추가 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올/0.880 암모니아 용액의 혼합물 [4:1] (50 mL)로 용출하였다. 용출액 분획을 농축하고, 잔사를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리-메틸클로로실란 (2 mL)을 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 이소-헥산 에틸 아세테이트 [4:1 내지 1:1 내지 0:1] + 1％ 트리에틸아민으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.30 g).
Figure 112008071128416-PCT00146
d) [3-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-4- 메톡시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.30 g)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 (3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.30 g)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 농축하고, 디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0％ 내지 1％)로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.25 g).
Figure 112008071128416-PCT00147
e) [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 중 2 M 리튬 보로히드리드 (1.5 mL)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 [3-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-4-메톡시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (0.25 g)의 용액에 질소하에 0℃에서 첨가하였다. 4시간 후에, 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 차례로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0％ 내지 1％)로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.25 g).
Figure 112008071128416-PCT00148
f) 7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[5-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg).
Figure 112008071128416-PCT00149
실시예 31
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00150
a) (3-{[tert-부톡시카르보닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.0 g)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-페닐프로필-1-아민 (0.6 g)과 (3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.52 g)의 용액에 첨가하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 상에 붓고, 디클로로메탄 (2×50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 물질을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.0 g)를 여액에 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 중 메탄올 (1％)로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.93 g).
Figure 112008071128416-PCT00151
b) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-페닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-{[tert-부톡시카르보닐-(3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.93 g)로부터 실시예 30 (단계 e)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (666 mg).
Figure 112008071128416-PCT00152
c) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-페닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (220 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 30 (단계 f)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (59 mg).
Figure 112008071128416-PCT00153
실시예 32
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00154
a) 1-보라닐-1-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-피페리디늄
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.64 g), 아세트산 (0.18 mL) 및 피페리딘 (0.29 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.95 g)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (0.67 g)에 이어 붕수소화나트륨 (0.45 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 에탄올을 증발시켰다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 0℃로 질소하에 냉각시 켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 2.25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르/이소-헥산 [1:1 내지 1:0]으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (133 mg).
Figure 112008071128416-PCT00155
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
데스-마틴 페리오디난 (292 mg)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 1-보라닐-1-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-피페리디늄 (133 mg)의 용액에 첨가하였다. 75분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (10 g); 물 (10 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물 상에 붓고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (24 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 0.880 암모니아 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트 릴/프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올/0.880 암모니아 용액 [4:1](100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시켰다. 에틸렌디아민 (0.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시키고, 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 A로 정제하고 증발시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (48 mg).
Figure 112008071128416-PCT00156
실시예 33
4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00157
a) 1-보라닐-1-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-4-페닐-피페리디늄
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.64 g), 아세트산 (0.18 mL) 및 4-페닐-피페리딘 (0.48 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.95 g)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g, 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2 M, 50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (0.67 g)에 이어 붕수소화나트륨 (0.45 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 에탄올을 증발시켰다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 2.25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르:이소-헥산 [1:1 내지 1:0]으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (193 mg).
Figure 112008071128416-PCT00158
b) 4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
데스-마틴 페리오디난 (320 mg)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 1-보라닐-1-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-4-페닐-피페리디늄 (193 mg)의 용액에 첨가하였다. 75분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (10 g); 물 (10 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물에 부었다. 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (24 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 0.880 암모니아 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올/0.880 암모니아 용액 [4:1] (100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 에틸렌디아민 (0.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 환류시키고, 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 A로 정제하고 증발시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (82 mg).
Figure 112008071128416-PCT00159
실시예 34
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(메틸-펜에틸-아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071128416-PCT00160
a) N-보라닐-2-{3-[(메틸-펜에틸-암모늄)-메틸]-페닐}-에탄올
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.64 g), 아세트산 (0.18 mL) 및 메틸-펜에틸-아민 (0.44 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 합쳤다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.95 g)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2 M, 50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 무수 염화칼슘 (0.67 g)에 이어 붕수소화나트륨 (0.45 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 에탄올을 증발시켰다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (THF 중 2 M 용액, 2.25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르:이소-헥산 [1:1 내지 1:0]으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (446 mg).
Figure 112008071128416-PCT00161
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(메틸-펜에틸-아미노)-메틸]-페닐}- 에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
데스-마틴 페리오디난 (455 mg)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 N-보라닐-2-{3-[(메틸-펜에틸-암모늄)-메틸]-페닐}-에탄올 (253 mg)의 용액에 첨가하였다. 75분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (10 g); 물 (10 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물에 부었다. 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (24 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 0.880 암모니아 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올/0.880 암모니아 용액 [4:1] (100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 에틸렌디아민 (0.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시키고, 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 A로 정제하고 증발시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.3 mg).
Figure 112008071128416-PCT00162
실시예 35
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[3-({[-2-메톡시-1S-메틸에틸]아미노}메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 비스-히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00163
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-(2-메톡시-1S-메틸에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
1S-메톡시-2-프로필아민 (0.267 g) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하였다. 60％ 디에틸 에테르/이소-헥산으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (280 mg).
Figure 112008071128416-PCT00164
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[3-({[1S-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 비스-히드로클로라이드
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-(2-메톡시-1S-메틸에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (280 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 잔사를 HPLC 방법 B로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소 용액으로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소 용액으로 2회 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg).
Figure 112008071128416-PCT00165
실시예 36
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00166
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-(2-메톡시벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-메톡시벤질아민 (0.41 g) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1 단계 a)(356 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하였다. 60％ 디에틸 에테르/이소-헥산으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (504 mg).
Figure 112008071128416-PCT00167
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시벤질아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-(2-메톡시벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (252 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.1 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 HPLC 방법 B로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (81 mg).
Figure 112008071128416-PCT00168
실시예 37
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-{2-[3-(이소부틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}에틸)]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00169
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-(이소-부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
이소-부틸아민 (1.182 g) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시 예 1, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디에틸 에테르/이소-헥산 [1:1]으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (451 mg).
Figure 112008071128416-PCT00170
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-{2-[3-(이소부틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}에틸)]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-(이소-부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (225 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 HPLC 방법 A로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 진한 염산 몇 방울로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴/이소-프로판올 [1:1] 혼합물 중에 용해시키고, 진한 염산 몇 방울로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg).
Figure 112008071128416-PCT00171
실시예 38
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소-부톡시프로필아미노)메틸]페 닐}-에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00172
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-(3-이소-부톡시프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르
3-(이소-부톡시)프로필아민 (0.393 g) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 16 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디에틸 에테르/이소-헥산 [3:2]으로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (464 mg).
Figure 112008071128416-PCT00173
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소-부톡시프로필아미노)메틸]페닐}-에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-(3-이소-부톡시프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (232 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 HPLC 방법 B로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 진한 염산 몇 방울로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴/이소-프로판올 [1:1] 혼합물 중에 용해시키고, 진한 염산 몇 방울로 처리하고, 증발 시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (54 mg).
Figure 112008071128416-PCT00174
실시예 39
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{2'-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00175
a) [4'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-2-일메틸]-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2'-포르밀-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 26, 단계 a, 533 mg) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘 (244 mg)으로부터 실시예 26 (단계 b)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 디클로로메탄 중 메탄올의 구배 (0 내지 10％)로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (300 mg).
m/z 433 (M+H)+ (APCI)
Figure 112008071128416-PCT00176
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{2'-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-트리플루오로아세테이트 염
[4'-(2-히드록시-에틸)-바이페닐-2-일메틸]-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (108 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 (건조제로서의 황산나트륨) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg).
Figure 112008071128416-PCT00177
실시예 40
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00178
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸 디카르보네이트 (275 mg)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에탄올 (실시예 11, 단계 a, 260 mg)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 후에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (70％ 등급, 300 mg)을 첨가하였다. 추가 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오술페이트 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척한 다음, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켜 하위 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (450 mg).
Figure 112008071128416-PCT00179
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (110 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg).
Figure 112008071128416-PCT00180
실시예 41
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00181
a) (3-{2-[tert-부톡시카르보닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
데스-마틴 페리오디난 (1.5 g)을 0℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (700 mg) [EP1577291에 따라 제조함]의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL), 나트륨 티오술페이트 (13 g), 물 (50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)의 혼합물에 붓고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 알데히드 부분 (220 mg)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 (170 mg)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (430 mg)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (450 mg)에 첨가하였다. 24시간 후에, 디클로로메탄 중 에탄올의 구배 (0 내지 2％)로 용출하면서 반응물을 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (240 mg).
Figure 112008071128416-PCT00182
b) {2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 중 2 M 리튬 보로히드리드 용액 (0.7 mL)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (3-{2-[tert-부톡시카르보닐-(2-메톡시-에틸)-아미노]-에틸}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (230 mg)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 염수로 1회 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (200 mg).
Figure 112008071128416-PCT00183
c) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-(2-메톡시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (110 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg).
Figure 112008071128416-PCT00184
실시예 42
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00185
a) {3-[2-(tert-부톡시카르보닐-피리딘-2-일메틸-아미노)-에틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르
2-아미노메틸피리딘 (220 mg) 및 [3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (220 mg)로부터 실시예 41 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (280 mg).
Figure 112008071128416-PCT00186
b) {1-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-피리딘-1-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{3-[2-(tert-부톡시카르보닐-피리딘-2-일메틸-아미노)-에틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르 (0.27 g)로부터 실시예 41 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (280 mg).
Figure 112008071128416-PCT00187
c) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-트리플루오로아세테이트 염
{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-피리딘-2-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (110 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (75 mg).
Figure 112008071128416-PCT00188
실시예 43
7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00189
a) [3-(2-{tert-부톡시카르보닐-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
2-(2-플루오로페닐)에틸아민 (222 mg) 및 [3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-아세 트산 에틸 에스테르 (220 mg)로부터 실시예 41 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (100 mg).
Figure 112008071128416-PCT00190
b) [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[3-(2-{tert-부톡시카르보닐-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg)로부터 실시예 41 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (90 mg).
Figure 112008071128416-PCT00191
c) 7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-히드록시-3H-벤조티아졸-온 비스-히드로클로라이드 염
[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (55 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. HPLC로부터의 트리플루오로아세테이트 염을 디에틸에테르 중 2 M 염산 (4 mL)으로 처리하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg).
Figure 112008071128416-PCT00192
실시예 44
7-(2-{2-[3-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00193
a) (3-시클로헥실카르바모일메틸-페닐)-아세트산
시클로헥실아민 (510 mg), (3-카르복시메틸-페닐)-아세트산 (1.0 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (700 mg) 및 휘니그 염기(Hunigs base) (0.9 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 실온에서 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (990 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석시키고, 2 M 염산 (2×40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 단리하고, 2 M 수산화나트륨 (2×40 mL)으로 추출하였다. 염기성 추출물을 단리하고, 2 M 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2×40 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 626 mg의 하위 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00194
b) 2-[3-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페닐]-에탄올
(3-시클로헥실카르바모일메틸-페닐)-아세트산 (620 mg)을 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 보란-메틸 술피드 착물 (2 M, 12 mL)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 환류에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 2 M 염산 (25 mL)으로 처리하였다. 산성화된 혼합물을 환류에서 10분 동안 가열하고, 냉각시키고, 2 M 수산화나트륨으로 염기성화시켰다. 염기성 혼합물을 디클로로메탄 (2×50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 500 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00195
c) 시클로헥실-{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-[3-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페닐]-에탄올 (360 mg)을 디클로로메탄 (18 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (320 mg)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 8:1로 용출하면서 수집된 잔사를 실리카 상에서 정제하여 460 g의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 248 [M+H]+ (APCI)
d) 7-(2-{2-[3-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시- 에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
시클로헥실-{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg)를 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (300 mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고, 포화 나트륨 티오술페이트 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 얻었다. 단리된 오일을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (130 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 질소하에 메탄올 (10 mL) 및 아세트산 (40 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드리드 (40 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.880 암모니아로 켄칭하고 농축하였다. 단리된 잔사를 이소-프로판올:아세토니트릴 (5:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 토식-65A 수지 상에 흡수시켰다. 수지를 이소-프로판올:아세토니트릴 (5:1)로 세척하고, 이소-프로판올:0.880 암모니아로 용출하였다. 염기성 용출액을 농축하고, 단리된 잔사를 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 농축하고, 시메트리프렙® C8 컬럼 5 ㎛ 19×50 mm을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 오일을 수득하였다. 오 일을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2 M 염산으로 처리하여 79 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00196
실시예 45
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00197
a) {3-[(2-메톡시-벤질카르바모일)-메틸]-페닐}-아세트산
2-메톡시-벤질아민 (1.4 g), (3-카르복시메틸-페닐)-아세트산 (2 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.4 g), 휘니그 염기 (1.8 mL), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.0 g)로부터 실시예 44 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 990 mg의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00198
b) 2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페닐}-에탄올
{3-[(2-메톡시-벤질카르바모일)-메틸]-페닐}-아세트산 (3.0 g) 및 보란-메틸 술파이드 착물 (2 M, 48 mL)로부터 실시예 44 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 2.7 g의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 286 (M+H)+ (APCI)
c) {2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-(2-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페닐}-에탄올 (2.7 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.1 g)로부터 실시예 44 (단계 c)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 5:1로 용출하면서 화합물을 실리카 상에서 정제하여 3.5 g의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 286 (M+H)+ (APCI) - 질량 분석기에서의 Boc 기 단편.
d) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-(2-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg), 데스-마틴 페리오디난 (260 mg), 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (110 mg) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)로부터 실시예 44 (단계 d)의 방법을 이용하여 제조하여 126 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00199
실시예 46
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00200
a) (3-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-페닐)-아세트산
(3-카르복시메틸-페닐)-아세트산 (2.00 g), 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민 (1.60 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.40 g), 휘니그 염기 (1.8 mL), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.00 g)로부터 실시예 44 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 1.03 g의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00201
b) 2-(3-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에탄올
(3-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-페닐)-아세트산 (1.03 g) 및 보란-메틸 술파이드 착물 (2 M, 15 mL)로부터 실시예 44 (단계 b)의 방법을 이용하 여 제조하여 890 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 300 (M+H)+ (APCI)
c) {2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(3-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에탄올 (900 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (700 mg)로부터 실시예 44 (단계 c)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 5:1로 용출하면서 화합물을 실리카 상에서 정제하여 1.13 g의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 300 (M+H)+ (APCI) - 질량 분석기에서의 Boc 기 단편.
Figure 112008071128416-PCT00202
d) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg), 데스-마틴 페리오디난 (250 mg), 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (110 mg) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (34 mg)로부터 실시예 44 (단계 d)의 방법을 이용하여 제조하여 106 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00203
실시예 47
7-(2-{2-[3-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00204
a) [3-(2-아제판-1-일-2-옥소-에틸)-페닐]-아세트산
(3-카르복시메틸-페닐)-아세트산 (990 mg), 아제판 (500 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (690 mg), 휘니그 염기 (0.89 mL), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (980 mg)로부터 실시예 44 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 700 mg의 하위 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00205
b) 2-[3-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-에탄올
[3-(2-아제판-1-일-2-옥소-에틸)-페닐]-아세트산 (700 mg) 및 보란-메틸 술파이드 착물 (2 M, 14.5 mL)로부터 실시예 44 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 540 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00206
c) (2-{3-[2-(아제판-1-일-κN)에틸]페닐}에탄올)(트리히드리도)붕소
2-[3-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-에탄올 (540 mg)을 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술파이드 착물 (2 M, 1.7 mL)을 냉각된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 메탄올로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트:디클로로메탄 (1:7)으로 용출하면서 단리된 잔사를 실리카 상에서 정제하여 450 mg의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z 248 (M+H)+ (APCI) - 보란 착물은 질량 분석기에서 분해됨.
d) 7-(2-{2-[3-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
(2-{3-[2-(아제판-1-일-κN)에틸]페닐}에탄올)(트리히드리도)붕소 (200 mg)를 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (390 mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고, 포화 나트륨 티오술페이트 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건 조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 단리된 오일을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (160 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 질소하에 메탄올 (10 mL)과 아세트산 (40 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드리드 (53 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.880 암모니아로 켄칭하고 농축하였다. 단리된 잔사를 이소-프로판올:아세토니트릴 (5:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 토식-65A 수지 상에 흡수시켰다. 수지를 이소-프로판올:아세토니트릴 (5:1)로 세척하고, 이소-프로판올:0.880 암모니아로 용출하였다. 염기성 용출액을 농축하고, 단리된 잔사를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 에틸렌 디아민 (0.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 수집된 잔사를 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 농축하고, 시메트리프렙® C8 컬럼 5 ㎛ 19×50 mm를 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 오일을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2 M 염산으로 처리하여 61 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00207
실시예 48
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)- 에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00208
a) 1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아민
수소화나트륨 (380 mg)을 헥산으로 세척하고, 질소하에 무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중에 현탁시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해된 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄-1-올 (1.0 g)의 용액을 실온에서 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 요오드화메틸 (1.2 g)을 적가하고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 단리하고, 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 700 mg의 하위 표제 생성물을 조 혼합물로서 수득하였다.
m/z 132 (M+H)+ (APCI)
b) {3-[((S)-1-메톡시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-메틸]-페닐}-아세트산
(3-카르복시메틸-페닐)-아세트산 (560 mg), 1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아민 (380 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (390 mg), 휘니그 염기 (0.45 mL), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (560 mg)로부터 실시예 44 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 270 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득 하였다.
m/z 294 (M+H)+ (APCI)
c) 2-{3-[2-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페닐}-에탄올
{3-[(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸카르바모일)-메틸]-페닐}-아세트산 (270 mg) 및 보란-메틸 술파이드 착물 (2 M, 4.5 mL)로부터 실시예 44 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하여 210 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 280 (M+H)+ (APCI)
d) {2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-((S)-1-메톡시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-{3-[2-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페닐}-에탄올 (210 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (160 mg)로부터 실시예 44 (단계 c)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 6:1로 용출하면서 화합물을 실리카 상에서 정제하여 0.15 g의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 280 (M+H)+ (APCI) - 질량 분석기에서의 Boc 기 단편.
Figure 112008071128416-PCT00209
e) 4-히드록시-7-[(R)-1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
{2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-에틸}-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (150 mg), 데스-마틴 페리오디난 (200 mg), 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조트리아졸-2-온 히드로클로라이드 (84 mg) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (30 mg)로부터 실시예 44 (단계 d)의 방법을 이용하여 제조하여 45 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00210
실시예 49
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00211
a) 2-{3-[(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페닐}-에탄올
3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 (350 mg) 및 1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아민 (250 mg)을 디클로로에탄 (15 mL) 및 아세트산 (0.25 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.2 g)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL)에 분배하고, 유기층을 단리하였다. 남아있는 수성층을 디클로로메탄 (2×15 mL)으로 추출 하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 단리된 잔사를 메탄올 중에 용해시키고, SCX 컬럼에 흡수시켰다. SCX를 메탄올로 세척하고, 조 생성물을 메탄올계 암모니아 (0.7 M)를 사용하여 컬럼으로부터 용출하였다. 염기성 용출액을 농축하여 120 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (조 생성물).
m/z 266 (M+H)+
b) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-{3-[(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페닐}-에탄올 (120 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (100 mg)로부터 실시예 44 (단계 c)의 방법을 이용하여 제조하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 4:1로 용출하면서 화합물을 실리카 상에서 정제하여 110 mg의 하위 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
m/z 266 (M+H)+ (APCI) - 질량 분석기에서의 Boc 기 단편.
c) 4-히드록시-7-[(R)-1-히드록시-2-(2-{3-[((S)-1-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg), 데스-마틴 페리오디난 (150 mg), 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (63 mg) 및 나트륨 시아노 보로히드리드 (20 mg)로부터 실시예 44 (단계 d)의 방법을 이용하여 제조하여 45 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00212
실시예 50
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-말로네이트 염
Figure 112008071128416-PCT00213
a) 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드
무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 2-[2-(3-브로모-페닐)-에톡시]-테트라히드로-피란 (20 g)의 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 33.6 mL)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 암색 용액을 -78℃에서 30분 동안 유지한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (16.35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 암모늄 아세테이트로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색/오렌지색 오일을 수득하였다 (16.0 g). 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008071128416-PCT00214
b) (2-메톡시-벤질)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민
톨루엔 (150 mL) 중 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 (10 g)와 2-메톡시벤질아민 (6 g)의 용액에 TsOH (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 중 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 약 1 mL의 물을 교체하였다. 반응물을 TLC, 이소-헥산/EtOAc (4/1, Rf 약 0.5)로 체크하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 중탄산염으로 세척한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 2회 공비혼합하고, 에탄올 (150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (1.65 g)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔사를 수성 중탄산염 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (6.5 g). 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008071128416-PCT00215
c) (2-메톡시-벤질)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (200 mL) 중 (2-메톡시벤질)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥 시)-에틸]-벤질}-아민 (15 g)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필아민 (3.7 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.2 g)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산염에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축하여 황색 오일 (18.1 g)을 수득하였다. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[M+H-BOC] 356
d) (2-메톡시-벤질)-{3-[2-(히드록시)-에틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2-메톡시-벤질)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (51 g)를 THF (250 mL), AcOH (225 mL) 및 물 (150 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 총 10시간 동안 환류시켰다. 대부분의 테트라히드로푸란 및 아세트산을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3×250 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (95:5 내지 80:20 구배)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 2부분으로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (총 17.2 g).
Figure 112008071128416-PCT00216
e) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온
실시예 36 (단계 b, 56 mg)에 기재된 바와 같은 (2-메톡시-벤질)-{3-[2-(히드록시)-에틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터의 절차에 따라 제조된 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트의 물 (3 mL) 중 격렬하게 교반된 용액을 진한 수성 암모니아 1방울로 방울씩 처리하였다. 2분 동안 교반한 후에, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후에, 진공하에 실온에서 건조시켰다. 수율 26 mg
Figure 112008071128416-PCT00217
f) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-말로네이트 염
에탄올 (2 mL)과 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물 중 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 (100 mg)의 용액에 환류에서 (약 90℃) 에탄올 (0.5 mL) 중 말론산 (65 mg)의 용액을 적가하였다. 첨가 동안 침전물이 형성되지만, 산 첨가 완료 시 재용해된다. 약간 흐림을 유지할 때까지 아세토니트릴을 첨가하고, 용액이 맑아질 때까지 혼합물을 환류시켰다. 용액을 약 70 내지 80℃로 냉각시키고, 시드(seed) 결 정을 첨가하였다 (약 1 mg). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소하에 밤새 교반하였다. 용액을 추가로 빙조에서 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세척한 다음, 에테르 (2회)로 세척하고, 50℃에서 고진공하에 건조시켜 93 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00218
실시예 51
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00219
a) 트리히드리도(2-{3-[2-(피롤리딘-1-일-κN)에틸]페닐}에탄올)붕소
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 540 mg), 아세트산 (0.18 mL) 및 피롤리딘 (230 mg)을 메탄올 (10 mL) 중에 합친 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (950 mg)를 첨가하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (50 g, 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (250 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2 M, 150 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (1.0 g)에 이어 붕수소화나트륨 (680 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 4.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르:이소-헥산 [0:1 내지 1:1]으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (420 mg).
Figure 112008071128416-PCT00220
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
데스-마틴 페리오디난 (194 mg)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 트리히드리도(2-{3-[2-(피롤리딘-1-일-κN)에틸]페닐}에탄올)붕소 (84 mg)의 용액에 첨가하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (15 g); 물 (15 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)의 혼합물 상에 부었다. 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, (R)-7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로 라이드 (100 mg) 및 아세트산 (20 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] (50 mL)으로 세척하고, 프로판-2-올:0.880 암모니아 용액 [4:1] (100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 에틸렌디아민 (0.23 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시킨 다음 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 2회 공비혼합하고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 B로 정제였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소 용액으로 처리하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg).
Figure 112008071128416-PCT00221
실시예 52
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-(2-{4-피페리딘-1-일메틸}페닐)에틸아미노)-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00222
a) 2-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)에탄올
디클로로메탄 (10 mL) 중 피페리딘 (204 mg)과 (4-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 356 mg)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (636 mg)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (10 g, 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (50 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 무수 염화칼슘 (444 mg)에 이어 붕수소화나트륨 (303 mg)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 탄산칼륨 수용액 (2 M, 20 mL)으로 켄칭하고 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 세척하고 건조시키고 (황산나트륨), 추출액을 증발시켰다. 디에틸 에테르 중 5％ 트리에틸아민로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (287 mg).
Figure 112008071128416-PCT00223
b) 메탄술폰산 2-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)에틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)에탄올 (125 mg)과 트리에틸아민 (0.18 mL)의 교반된 용액을 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (71.8 mg, 0.05 mL)로 방울씩 처리한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 세척하였다. 건조된 (황산나트륨) 유기층을 증발시켜 하위 표제 화합물을 물-백색 오일로서 수득하였다 (150 mg).
Figure 112008071128416-PCT00224
c) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-(2-{4-피페리딘-1-일메틸}페닐)에틸아미노)-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 7-(2-아미노-1R-히드록시에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 (100 mg), 메탄술폰산 2-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)에틸 에스테르 (138 mg) 및 무수 탄산나트륨 (202 mg)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 증발시켜 대부분의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴/이소-프로판올 [1:1] 혼합물 중에 현탁시키고, 여과하고, 여액을 토식-65A 수지의 카트리지에 적용하였다. 수지를 아세토니트릴/이소-프로판올 [1:1] 혼합물로 세척하고, 생성물을 이소-프로판올 중 20％ 0.880 암모니아 - 40％ 아세토니트릴의 용액으로 용출하였다. 용출액을 증발시키고, 방법 A를 이용하여 잔사를 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 다시 아세토니트릴 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7 mg).
Figure 112008071128416-PCT00225
실시예 53
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-이소프로필아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00226
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-[이소프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르
이소프로필아민 (1.18 g) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (520 mg).
Figure 112008071128416-PCT00227
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-이소프로필아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-[이소프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 방법 B를 이용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg).
Figure 112008071128416-PCT00228
실시예 54
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-트리플루오로아세테이트 염
Figure 112008071128416-PCT00229
4-(2-히드록시에틸)벤질]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (G. Wayne et al, WO 9422835, 18 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 g)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 방법 B를 이용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (97 mg).
m/z 360 (M+H)+ (아길렌트 다중모드)
Figure 112008071128416-PCT00230
실시예 55
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{2-메톡시}에틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00231
a) [4-(2-히드록시에틸)벤질]-[(2-메톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-메톡시에틸아민 (225 mg) 및 (4-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 16, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 물-백색 오일로서 수득하였다 (367 mg).
Figure 112008071128416-PCT00232
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{2-메톡시}에틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[4-(2-히드록시에틸)벤질]-[(2-메톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (232 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 방법 A를 이용하여 HPLC로 정제하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 소량의 아세토니트릴/이소-프로판올 혼합물 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 다시 아세토니트릴/이소-프로판올 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg).
Figure 112008071128416-PCT00233
실시예 56
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-히드록시에틸아미노}메틸)페닐]에틸 아미노}에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00234
a) [3-(2-히드록시에틸)벤질]-[(2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸아민 (Matteucci, Mark et al WO 5 9205186, 421 mg) 및 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 356 mg)로부터 실시예 3 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (316 mg).
Figure 112008071128416-PCT00235
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-메톡시}에틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시에틸)벤질]-[(2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (307 mg) 및 7-(2-아미노-1-(R)-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 방법 B를 이용하여 HPLC로 정제하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 약간의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 다시 아세토니트릴 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소로 처리하고, 증발시켰다. 잔사를 약간의 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg).
Figure 112008071128416-PCT00236
실시예 57
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-피리딘-2-일-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00237
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-피리딘-2-일-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중 2-피리딘프로판아민 디히드로클로라이드 (940 mg)의 용액을 실시예 50에 기재된 바에 따라 제조된 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 (단계 a, 500 mg)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.0 g)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 혼합물을 2 M 수성 염산 (5 mL)으로 처리한 다음, 3시간 동안 교반한 후에, 컨디셔닝된 토식-65 A 수지 (5 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴 (100 mL)로 세척하고, 트리에틸아 민:아세토니트릴 [1:4] (100 mL)로 용출하였다. 용출된 분획을 증발시키고, 잔사 (800 mg)를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (650 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄 중 0 내지 5％ 메탄올 구배 용출액으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg).
m/z 371 (M+H)+ (APCI)
b) [3-(2-옥소-에틸)-벤질]-(3-피리딘-2-일-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-피리딘-2-일-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg)의 용액을 질소하에 데스-마틴 페리오디난 (123 mg)으로 처리하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (8 mL)에 이어 포화 수성 나트륨 티오술페이트 (8 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (8 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg).
m/z 369 (M+H)+ (APCI)
c) (3-{2-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-(3-피리딘-2-일-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테 르
메탄올 (7 mL) 중 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (64 mg) 및 [3-(2-옥소-에틸)-벤질]-(3-피리딘-2-일-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (81 mg)의 용액을 아세트산 (10 mg)에 이어 나트륨 시아노보로히드리드 (23 mg)로 처리하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL), 포화 수성 염수 (50 mL) 및 진한 수성 암모니아 (1 mL)의 혼합물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중 1％ 수성 암모니아 및 9％ 메탄올로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (53 mg).
m/z 579 (M+H)+ (APCI)
d) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-피리딘-2-일-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-히드로클로라이드 염
(3-{2-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-(3-피리딘-2-일-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (53 mg)를 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 10분 동안 정치시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴과 공비혼합하였다. 잔사를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (1 mL)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에 테르로 연화처리하였다. 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5 내지 50％ 아세토니트릴로 용출하면서 하이크롬(Hichrom) ACE 컬럼 (50×21.2 mm) 상에서 HPLC로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 용액 (1 mL)으로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg).
Figure 112008071128416-PCT00238
실시예 58
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(2-히드록시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00239
a) [3-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (10 mL)과 1-메틸-2-피롤리돈 (2 mL) 중 2-히드록시펜에틸아민 히드로브로마이드 염 (480 mg) 및 실시예 1 (단계 a)에 기재된 바와 같이 제조된 (3-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (370 mg)의 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.02 g)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이 시간의 마지막에, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (480 mg)로 처리하였다. 용액을 5시간 동안 교반하고, 이 시간의 마지막에, 용매를 감압하에 제거하였다. 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (560 mg).
m/z 398 (M-H)- (APCI)
b) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 [3-({tert-부톡시카르보닐-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐j-아세트산 메틸 에스테르 (560 mg)의 용액을 붕수소화리튬 (62 mg)으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염수에 분배하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이소헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
m/z 370 (M-H)- (APCI)
c) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(2-메톡시메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (123 mg)의 용액을 수소화나트륨 (14 mg의 60％ 등급 시약)으로 처리하고, 혼합물을 질소하에 10분 동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 클로로메틸 메틸 에테르 (29 mg)의 용액을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염수에 분배하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 하위 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg).
Figure 112008071128416-PCT00240
d) (3-{2-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-[2-(2-메톡시메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-[2-(2-메톡시메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg)의 용액을 질소하에 데스-마틴 페리오디난 (135 mg)으로 처리하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 mL)에 이어 포화 수성 나트륨 티오술페이트 (3 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사 (100 mg)를 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 (7 mL) 중 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시 -3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (70 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산 (10 mg)에 이어 나트륨 시아노보로히드리드 (25 mg)로 처리하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL), 포화 수성 염수 (50 mL) 및 진한 수성 암모니아 (1 mL)의 혼합물에 분배하였다. 유기층 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중 1％ 수성 암모니아 및 9％ 메탄올로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg).
m/z 622 (M-H)- (APCI)
e) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(2-히드록시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
표제 화합물을 (3-{2-[2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-[2-(2-메톡시메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (56 mg)로부터 실시예 58 (단계 d)의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 (19 mg).
Figure 112008071128416-PCT00241
실시예 59
4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(2-히드록시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00242
a) {3-[(2-히드록시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-히드록시벤질아민 (407 mg) 및 (3-포르밀페닐)아세트산 메틸 에스테르 (594 mg)의 혼합물 및 1-메틸-2-피롤리돈 (10 mL)을 아세트산 (333 mg)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.41 g)로 처리하고, 전체를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하고, 유기층을 포화 수성 염수로 2회 세척한 후에 분리하고 건조시키고 감압하에 증발시켜 하위 표제 화합물을 수득하였다 (0.81 g).
m/z 286 (M+H)+ (APCI)
b) 2-{[3-(2-히드록시-에틸)-벤질아미노]-메틸}-페놀
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 {3-[(2-히드록시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (0.81 g)의 용액을 리튬 보로히드리드 (186 mg)로 처리하고, 전체를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 디에틸 에테르 및 묽은 수성 염산에 분배하고, 수성층을 분리하고, 과량의 고체 중탄산나트륨으로 처리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합친 유기 세척액을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 하위 표제 화합물을 수득하였다 (400 mg).
m/z 258 (M+H)+ (APCI)
c) (2-히드록시-벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중 2-{[3-(2-히드록시-에틸)-벤질아미노]-메틸}-페놀 (400 mg)의 용액을 디-tert-부틸-디카르보네이트 (370 mg)로 처리하고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 이소헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
m/z 356 (M-H)- (APCI)
d) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (2-히드록시-벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg)의 용액을 수소화나트륨 (29 mg의 60％ 등급 시약)으로 처리하고, 혼합물을 질소하에 10분 동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 클로로메틸 메틸 에테르 (62 mg)의 용액을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염수에 분배하고, 유기층을 수성 염수로 2회 세척하고 분리하고 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이소헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용출하면 서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (145 mg).
Figure 112008071128416-PCT00243
e) (2-메톡시메톡시-벤질)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하위 표제 화합물을 실시예 3 (단계 b)의 방법에 따라 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (145 mg)로부터 제조하였다. 수율 (110 mg).
Figure 112008071128416-PCT00244
f) 4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(3-히드록시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-5 에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
메탄올 (1 mL) 중 (2-메톡시메톡시-벤질)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg)의 용액을 메탄올 (5 mL) 중 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (76 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산 (20 mg)에 이어 나트륨 시아노보로히드리드 (27 mg)로 처리하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 진한 수성 암모니아 (0.5 mL)를 첨가한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염수에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합친 유기층을 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 15분 동안 정치시키 고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴과 3회 공비혼합하였다. 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5 내지 50％ 아세토니트릴로 용출하면서 하이크롬 ACE 컬럼 (50×21.2 mm) 컬럼 상에서 HPLC로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4 M 염화수소 용액으로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg).
Figure 112008071128416-PCT00245
실시예 60
7-[2-(2-{3-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00246
a) (2-플루오로-벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (5 mL) 중 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (400 mg), (2-플루오로벤질)아민 (410 mg) 및 아세트산 (130 mg)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (700 mg)를 첨가하였다. 5시간 후 에, 반응 혼합물을 수성 암모니아 (0.880)로 중성화시키고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 톨루엔으로 희석시키고, 혼합물을 증발시켰다. 생성된 검을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (70 g, 바리안)에 적용하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (250 mL)에 이어 메탄올 중 20％ 암모니아로 용출하여 환원성 아미노화 생성물을 얻었다. 용액을 증발시키고, 검을 에탄올 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (730 mg)을 첨가한 다음, 붕수소화나트륨 (500 mg)을 조심스럽게 부분씩 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 2 M 수성 탄산칼륨 (20 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:3에 이어, 5％ 트리에틸아민을 함유한 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 1:3로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-{3-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에탄올 (320 mg)을 수득하였다. 추가 정제 없이 2-{3-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에탄올을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (300 mg)를 첨가하였다. 3시간 후에, 용액을 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:9로 용출하는 실리카겔 컬럼에 적용하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg).
Figure 112008071128416-PCT00247
b) 7-[2-(2-{3-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 디-히드로클로라이드 염
(2-플루오로-벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다 (30 mg).
Figure 112008071128416-PCT00248
실시예 61
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00249
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-피리딘-2-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g) 및 (2-아미노메틸)피리딘 (1.8 g)으로부터 실시예 60 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure 112008071128416-PCT00250
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-피리딘-2-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (60 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다 (25 mg).
Figure 112008071128416-PCT00251
실시예 62
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00252
a) [4-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (530 mg) 및 (2-메톡시벤질)아민 (610 mg)로부터 실시예 60 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (550 mg).
Figure 112008071128416-PCT00253
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[4-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (320 g) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다 (110 mg).
Figure 112008071128416-PCT00254
실시예 63
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00255
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-프로폭시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (15 mL) 중 (3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (530 mg), (3-프로폭시프로필)아민 (1.5 g) 및 아세트산 (0.17 mL)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (950 mg)를 첨가하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 수성 암모니아 (0.880)로 중성화시키고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 톨루엔으로 희석시키고, 혼합물을 증발시켰다. 생성된 검을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (70 g, 바리안)에 적용하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (250 mL)에 이어 메탄올 중 20％ 암모니아로 용출하여 환원성 아미노화 생성물을 수집하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.8 g)를 첨가하였다. 16시간 후에, 용액을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 무수 염화칼슘 (1.0 g)을 첨가한 다음, 붕수소화나트륨 (700 mg)을 적가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 2 M 수성 탄산칼륨 (20 mL)으로 켄칭하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 유기 용액을 황산나 트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:4로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg).
Figure 112008071128416-PCT00256
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-프로폭시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다 (110 mg).
Figure 112008071128416-PCT00257
실시예 64
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00258
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-이소프로폭시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (530 mg) 및 (3-이소프로폭시프로필)아민 (1.5 g)으로부터 실시예 63 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg).
Figure 112008071128416-PCT00259
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-이소프로폭시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 염화수소 (1 mL, 2 M)를 첨가하고, 침전된 표제 화합물을 비스-히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (110 mg).
Figure 112008071128416-PCT00260
실시예 65
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00261
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (530 mg) 및 (3- 메톡시벤질)아민 (610 mg)으로부터 실시예 60 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure 112008071128416-PCT00262
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(3-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (320 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 침전된 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (55 mg).
Figure 112008071128416-PCT00263
실시예 66
7-[2-(2-{3-[(2-에톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00264
a) (2-에톡시-벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-포르밀-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (530 mg) 및 (2-에톡시벤질)아민 (610 mg)로부터 실시예 60 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure 112008071128416-PCT00265
b) 7-[2-(2-{3-[(2-에톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1-R-히드록 시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
(2-에톡시-벤질)-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 침전된 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (130 mg).
Figure 112008071128416-PCT00266
실시예 67
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00267
a) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (7 mL) 중 3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]벤즈알데히드 (실시예 50, 단계 a, 400 mg), (4-메톡시벤질)아민 (350 mg), 아세트산 (100 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (600 mg)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 SCX 카트리지 (70 g, 바리안)에 직접 적용하고, 메탄올 (250 mL)에 이어 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하여 2-(3-{[(4-메톡시벤질)아미노]메틸}페닐)에탄올 (530 mg)을 수집하였다. 용액을 증발시키고, 생성된 검을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (450 mg)를 첨가하였다. 1시간 후에, 에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:6로 용출하면서 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 적용하여 하위 표제 생성물을 수득하였다 (350 mg).
Figure 112008071128416-PCT00268
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다 (55 mg).
Figure 112008071128416-PCT00269
실시예 68
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00270
a) 2-(3-{[(2-메톡시벤질)(메틸)아미노]메틸}페닐)에탄올
3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]벤즈알데히드 (실시예 50, 단계 a, 530 mg) (2-메톡시벤질)메틸아민 (610 mg)로부터 실시예 67 (단계 a)의 방법을 이용하여 제조하여 하위 표제 화합물 (500 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
m/z 286 (M+H)+
b) N-보라닐-2-(3-{[(2-메톡시벤질)(메틸)암모늄]메틸}페닐)에탄올
2-(3-{[(2-메톡시벤질)(메틸)아미노]메틸}페닐)에탄올 (500 mg)을 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 보란-디메틸술파이드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액 2.5 mL)을 적가하였다. 10분 후에, 반응물을 메탄올로 조심스럽게 켄칭한 다음, 용액을 증발 건조시켰다. 실리카겔 크로 마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트:이소-헥산 1:2로 용출하여 하위 표제 화합물을 수득하고 (300 mg), 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
m/z 286 (M-BH3+H)+
c) 4-히드록시-7-{1-히드록시-2-[2-(3-{[(2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
N-보라닐-2-(3-{[(2-메톡시벤질)(메틸)암모늄]메틸}페닐)-에탄올 (300 mg) 및 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (150 mg)로부터 실시예 3 (단계 b)의 방법을 이용하여 제조하였다. 반응을 완료한 경우, 용액을 증발 건조시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에틸렌 디아민 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 70℃로 1분 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시켰다. 검을 이소-프로판올 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (70 g, 바리안)에 적용하고, 먼저 이소-프로판올 (250 mL)에 이어 이소-프로판올:20％ 0.880 암모니아로 용출하여 생성물을 수집하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 침전된 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (25 mg).
Figure 112008071128416-PCT00271
실시예 69
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00272
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 (실시예 50, 단계 e), 비스-트리플루오로아세테이트 (40 mg)의 용액을 디에틸 에테르 중 4 M 염화수소 용액 (2 mL)로 처리하였다. 고체를 분쇄하고, 상청액 용액을 파스퇴르 피펫으로 제거하고, 고체를 아세토니트릴에 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 고압하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (40 mg).
Figure 112008071128416-PCT00273
실시예 70
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 1-타르트레이트 염
Figure 112008071128416-PCT00274
물 (0.25 mL)과 에탄올 (2 mL) 중 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 (실시예 50, 단계 e, 50 mg)의 용액에 100℃에서 물 (0.25 mL) 중 1-타르타르산 (16 mg)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 교반하면서 질소하에 실온으로 냉각시켰다. 고체를 수집하고, 에탄올에 이어 에테르로 2회 세척하였다. 고체를 40℃에서 고압하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (47 mg).
Figure 112008071128416-PCT00275
실시예 71
7-{2-[2-(3-아제판-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00276
a) (2-{3-[2-(아제판-1-일-κN)에틸]페닐}에탄올)(트리히드리도)붕소
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 1, 0.54 g), 아세트산 (0.18 mL) 및 아제판 (1 mL)을 메탄올 (10 mL)에 합친 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (950 mg)를 첨가하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (50 g, 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (250 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2 M, 150 mL)으로 용출하였다. 용출 액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (10 g)에 이어 붕수소화나트륨 (680 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 4.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르:이소-헥산 [0:1 내지 1:1]으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물을 오일로서 수득하였다 (550 mg).
Figure 112008071128416-PCT00277
b) 7-{2-[2-(3-아제판-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
데스-마틴 페리오디난 (194 mg)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 (2-{3-[2-(아제판-1-일-κN)에틸]페닐}에탄올)(트리히드리도)붕소 (140 mg)의 용액에 첨가하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (15 g); 물 (15 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)의 혼합물에 부었다. 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (20 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올:0.880 암모니아 용액 [4:1] (100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 에틸렌디아민 (0.23 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분에 걸쳐 환류시킨 다음 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 2회 공비혼합하고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 B로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소 용액으로 처리하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (51 mg).
Figure 112008071128416-PCT00278
실시예 72
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112008071128416-PCT00279
a) 트리히드리도(2-{3-[2-(모르폴린-4-일-κN)에틸]페닐}에탄올)붕소
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 a, 540 mg), 아세트산 (0.18 mL) 및 모르폴린 (0.29 mL)을 메탄올 (10 mL) 중에 합친 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (950 mg)를 첨가하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (50 g, 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (250 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2 M, 150 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (1.0 g)에 이어 붕수소화나트륨 (680 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 2.25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔사를 실리카 상에서 정제하고 에틸 아세테이트:이소-헥산 [0:1 내지 1:1]로 용출하여 하위 표제 생성물 350 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00280
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
데스-마틴 페리오디난 (168 mg)을 디클로로메탄 (10 mL) 트리히드리도(2-{3-[2-(모르폴린-4-일-κN)에틸]페닐}에탄올)붕소 (90 mg)의 용액에 첨가하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (10 g); 물 (10 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물에 부었다. 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (110 mg) 및 아세트산 (20 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (31 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올:0.880 암모니아 용액 [4:1] (100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 에틸렌디아민 (0.23 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 2회 공비혼합하고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 B로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소 용액으로 처리하고, 증발시키고, 디에틸 에테 르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (51 mg).
Figure 112008071128416-PCT00281
실시예 73
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00282
무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 붕소, 트리히드로[3-[(1-피페리디닐-κN)메틸]벤젠에탄올] (실시예 32, 단계 a, 0.21 g)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.45 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 질소하에 교반하였다. 포화 나트륨 티오술페이트 용액 (15 mL), 포화 중탄산나트륨 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다 . 유기층을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 알데히드를 메탄올 (20 mL) 중에 재용해시키고, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.20 g)에 이어 아세트산 (0.045 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드리드 (0.072 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 0.880 암모니아 (몇방울)로 켄칭하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 이소-프로필 알콜 중에 재용해시키고, 토식-65A 수지 (이소-프로필 알콜로 미리 습윤시킴)에 첨가하고, 수지를 이소-프로필 알콜 (100 mL)로 세척하고, 4:1 이소-프로필 알콜:0.880 암모니아 용액으로 용출하고, 용출액을 증발시켰다. 잔사를 THF (10 mL) 중에 현탁시키고, 에틸렌디아민 (0.51 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 환류시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 톨루엔 (×2)과 공비혼합하고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, HPLC 방법 B로 정제하였다. 분획을 증발시키고, MeCN (10 mL) 중에 재용해시키고, 에테르 용액 중 2 M HCl (2 mL)을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (123 mg).
Figure 112008071128416-PCT00283
실시예 74
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00284
a) (2-피리딘-2-일-에틸)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민
톨루엔 (150 mL)중 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 (실시예 50, 단계 A, 6.1 g)와 2-(2-아미노에틸)피리딘 (3.18 g, 3.1 mL)의 용액에 p-톨루엔 술폰산 (100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크 장치에서 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 약 2 mL의 물을 교체하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 중탄산염으로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고 냉각시켰다. 붕수소화나트륨 (1.0 g)을 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 에탄올을 증류로 제거하였다. 반응물을 수성 중탄산염 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (6.5 g). 상기 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008071128416-PCT00285
b) (2-피리딘-2-일-에틸)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (200 mL) 중 (2-피리딘-2-일-에틸)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민 (6.5 g)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.7 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.2 g)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하여 실온으로 가온시켰다. 반응물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산염에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (7 g). 상기 물질을 다음 단계에 추가 정 제 없이 사용하였다.
Figure 112008071128416-PCT00286
c) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 (2-피리딘-2-일-에틸)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8 g)를 아세트산 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 반응물을 8시간 동안 환류시켰다. 추가의 10 mL 아세트산 및 10 mL 물을 첨가하고, 반응물을 환류에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 황색 잔사를 실리카 플러그를 통해 통과시키고, 에테르에 이어 에틸 아세테이트로 용출하여 목적 생성물을 용출시켰다 (4.1 g).
Figure 112008071128416-PCT00287
d) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 트리스-히드로클로라이드
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(2-피리딘-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.244 g)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.363 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 티오술페이트 용액 (10 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 물질을 분리하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL) 중에 재용해시키고, 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (0.150 g)에 이어 아세트산 (0.034 g, 0.034 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.054 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 0.880 암모니아 (몇 방울)를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중 7 M 암모니아 용액:DCM 2:98 내지 5:95 구배로 용출하면서 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔사를 트리플루오로아세트산 중에 재용해시키고, 5분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 잔사를 HPLC 방법 B로 정제하였다. 분획을 합치고, 증발시키고, 잔사를 MeCN (10 mL) 중에 재용해시켰다. 에테르 중 2 M HCl 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 연화처리하여 54 mg의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00288
실시예 75
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00289
a) (R)-1-메톡시메틸-2-메틸-프로필아민 히드로클로라이드
무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (D)-발리놀 (1.0 g)의 용액을 15분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 수소화나트륨 (280 mg)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 요오드화메틸 (1.38 g)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소하에 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.33 g)를 한번에 첨가하고, 실온에서 질소하에 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 염수에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 'BOC-보호된' 중간체를 이소헥산 중 12％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 상에서 정제하였다. 생성된 물질을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 molar 염화수소 용액 (8 mL)으로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 방치시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르로 연화처리하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (0.4 g).
Figure 112008071128416-PCT00290
b) (1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민
디클로로메탄 (10 mL)과 1-메틸-2-피롤리돈 (2 mL)의 혼합물 중 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 (실시예 50 단계 a, 0.5 g)의 용액을 1-메톡시메틸-2-메틸-프로필아민 히드로클로라이드 (396 mg)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (906 mg)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 하위 표제 화합물을 수득하였다 (0.6 g).
m/z 336 (M+H)+ (APCI)
c) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민 (0.6 g)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.6 g)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 정치시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 이소-헥산 중 15％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 중간체 0.38 g을 수득하였다. 이 물질을 테트라히드로푸란 (50 mL), 물 (12.5 mL) 및 아세트산 (12.5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 4.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이소헥산 중 33％ 에틸 아세테이트로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (0.27 g).
Figure 112008071128416-PCT00291
d) (1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
데스-마틴 페리오디난 (450 mg)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.27 g)의 용액에 질소하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 에틸 아세테이트 (10 mL), 포화 수성 나트륨 티오술페이트 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 10분 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수율 239 mg.
Figure 112008071128416-PCT00292
e) (3-{2R-[2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7- 일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 7-(2-아미노-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 아세트산 염 (267 mg)의 용액을 아세트산 (41 mg)으로 처리한 다음, 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 디에틸 에테르 중 1 molar 염화수소 용액 (0.69 mL)을 첨가한 다음, 나트륨 시아노보로히드리드 (65 mg)를 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 메탄올 (2 mL) 중 (1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (239 mg)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 대부분의 메탄올을 감압하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 포스페이트 완충액 (pH = 7.2, 20 mL)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중 1％ 수성 암모니아와 9％ 메탄올로 용출하면서 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg).
m/z 560.3 (M+H)+ (APCI)
f) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
무수 디클로로메탄 (4 mL)과 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 혼합물 중 3-{2-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미 노]-에틸}-벤질)-(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (170 mg)의 용액을 실온에서 15분 동안 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔 (50 mL)으로 희석시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세토니트에 이어 무수 에탄올 다음 아세토니트릴과 공비혼합하였다. 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산 중 5 내지 50％ 아세토니트릴로 용출하는 선파이어 컬럼 상에서 HPLC로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 molar 염화수소 용액 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 다음, 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석시키고, 15분 동안 계속 교반하였다. 이 시간의 마지막에, 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율 90 mg.
Figure 112008071128416-PCT00293
실시예 76
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00294
a) (1-메톡시메틸-2-메틸-프로필)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부 틸 에스테르
하위 표제 화합물을 (L)-발리놀 (1 g)로부터 실시예 75의 단계 a, b, c 및 d의 방법으로 제조하였다. 수율 0.28g.
Figure 112008071128416-PCT00295
b) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 75의 단계 e 및 f의 방법에 의해 단계 a의 생성물 (0.28 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.11 g
Figure 112008071128416-PCT00296
실시예 77
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00297
a) (R) 1-메톡시메틸-프로필아민 히드로클로라이드
하위 표제 화합물을 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 (1.0 g)로부터 실시예 75, 단계 a의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 0.65 g.
Figure 112008071128416-PCT00298
b) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하위 표제 화합물을 단계 a의 생성물 (0.36 g)로부터 실시예 75의 단계 b 및 c의 방법에 의해 제조하였다. 수율 0.18 g.
Figure 112008071128416-PCT00299
c) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 75의 단계 d, e 및 f의 방법에 의해 단계 b의 생성물 (0.18 g)을 사용하여 제조하였다. 수율 0.025 g
Figure 112008071128416-PCT00300
실시예 78
4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
Figure 112008071128416-PCT00301
a) (S)-1-메톡시메틸-프로필아민 히드로클로라이드
하위 표제 화합물을 (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올 (1.0 g)로부터 실시예 75, 단계 a의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 0.65 g.
Figure 112008071128416-PCT00302
b) (1-메톡시메틸-프로필)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민
하위 표제 화합물을 (S)-1-메톡시메틸-프로필아민 히드로클로라이드 (0.36 g) 및 3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 (실시예 50, 단계 a, 0.5 g)로부터 실시예 75, 단계 b의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 0.6 g.
Figure 112008071128416-PCT00303
c) [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1S-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하위 표제 화합물을 (1-메톡시메틸-프로필)-{3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤질}-아민 (0.6 g)으로부터 실시예 75, 단계 c의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 (0.22 g).
Figure 112008071128416-PCT00304
d) (1S-메톡시메틸-프로필)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하위 표제 화합물을 [3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-(1-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g)로부터 실시예 75, 단계 d의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 0.17 g
Figure 112008071128416-PCT00305
e) (3-{2-[2R-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-(1S-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하위 표제 화합물을 (1-메톡시메틸-프로필)-[3-(2-옥소-에틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.17 g) 및 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 아세트산 염 (225 mg)으로부터 실시예 75, 단계 e의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 0.13 g.
m/z 546.3 (M+H)+ (APCI)
f) 4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로클로라이드
표제 화합물을 (3-{2-[2-히드록시-2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로- 벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-벤질)-(1-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.13 g)로부터 실시예 75, 단계 f의 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 70 mg.
Figure 112008071128416-PCT00306
실시예 79
4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페라진-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온
Figure 112008071128416-PCT00307
a) 트리히드리도 (4-κN-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)붕소
(3-포르밀-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 1, 0.54 g), 아세트산 (0.18 mL) 및 Boc-피페라진 (0.62 g)을 메탄올 (10 mL) 중에 합친 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (950 mg)를 첨가하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 컨디셔닝된 SCX 카트리지 (50 g, 바리안) 상에 로딩하고, 메탄올 (250 mL)로 세척한 다음, 메탄올계 암모니아 용액 (2 M, 150 mL)으로 용출 하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 무수 염화칼슘 (1.0 g)에 이어 붕수소화나트륨 (680 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 수용액 (2 M, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합친 유기 물질을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 4.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르:이소-헥산 [0:1 내지 1:1]으로 용출하면서 잔사를 실리카 상에서 정제하여 하위 표제 생성물 550 mg을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008071128416-PCT00308
b) 4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페라진-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 비스-히드로클로라이드 염
데스-마틴 페리오디난 (194 mg)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 트리히드리도(4-κN-[3-(2-히드록시-에틸)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)붕소 (191 mg)의 용액에 첨가하였다. 60분 후에, 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 (15 g); 물 (15 mL); 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)의 혼합물에 부었다. 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 물질을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 7-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (100 mg) 및 아세트산 (20 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/프로판-2-올 [1:1] 중 컨디셔닝된 토식-65A 수지 (3.3 g, 아르고네우트) 상에 로딩하였다. 수지를 아세토니트릴:프로판-2-올 [1:1] (50 mL)로 세척하고, 프로판-2-올:880 암모니아 용액 [4:1] (100 mL)으로 용출하였다. 용출액 분획을 증발시키고, 잔사를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 재용해시키고, 에틸렌디아민 (0.23 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 환류시킨 다음 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 2회 공비혼합하고, 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시켰다. HPLC 방법 B로 정제하였다. 정제된 물질을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 과량의 2 M 에테르계 염화수소 용액으로 처리하고, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg).
Figure 112008071128416-PCT00309
생물학적 검정
실험 절차
아드레날린성 β2 매개의 cAMP 생성
세포 준비
H292 세포를 10％ (v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)) 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 25 mL의 배지를 함유하는 225 cm2 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 플라스크로부터 수확하고, 1주 당 1회씩 1/10로 계대배양하였다.
실험 방법
H292 세포를 함유하는 플라스크로부터 배지를 제거하고, PBS (포스페이트 완충 염수) 10 mL로 헹구고, 아쿠타제(Accutase)TM 세포 박리 용액 10 mL로 교체하였다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포 현탁액을 계수하고, 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 0.05×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 ㎕ 중의 5000개 세포를 조직-배양-처리된 96웰 플레이트의 각 웰에 가하고, 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 검정 완충액 100 ㎕로 2회 세척하고, 검정 완충액 50 ㎕로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 휴지시킨 후에, 롤리프람 (1.2 mM, 2.4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충액 중에 제조함) 25 ㎕를 첨가하였다. 세포를 롤리프람과 함께 10분 동안 인큐베이션한 후에 시험 화합물 (4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충액 중에 ×4 농축 원액(stock)으로 제조함)을 첨가하고, 상기 세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1.6％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상등액을 제거하고, 검정 완충액 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해 완충액 50 ㎕로 교체하여 반응을 중단시켰다. 세포 단일층을 -80℃에서 30분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.
알파스크린 ( AlphaScreen ) TM cAMP 검출
세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 알파스크린TM 방법을 이용하여 측정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시킨 후에 세포 용해물 10 ㎕를 96웰 백색 플레이트로 옮겼다. 혼합된 알파스크린TM 검출 비드 (동일 부피의 공여자 비드 (어두운 곳에서 30분 동안 바이오티닐화된 cAMP와 함께 미리 인큐베이션함) 및 수용자 비드를 함유함) 40 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 10시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린TM 신호는 제조업체가 권장하는 설정조건에서 엔비젼(EnVision) 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.(Perkin-Elmer Inc.))를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도 (96웰 조직-배양-처리된 플레이트에서 용해 완충액 중에 제조되고, 시험 샘플과 함께 동결/해동됨)를 사용한 동일 실험으로 측정된 보정 곡선을 참조하여 결정하였고, 동일한 프로토콜을 이용하여 검출하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하여 pEC50 및 내재적 활성 둘다를 측정하였 다. 내재적 활성은 각 실험에서 포르모테롤에 대해 결정된 최대 활성에 대한 분율로 표시하였다. 선택된 대표적인 실시예 화합물에 대해 수득한 결과를 아래 표 1에 나타내었다.
선택성 검정
아드레날린성 α1D
막 준비
재조합 인간 α1D 수용체를 발현하는 인간 태아 신장 293 (HEK293) 세포로부터 막을 준비하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 명확한 윈도우(clear window)를 제공하는 막의 최종 농도를 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-프라조신 (0.3 nM 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 10 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO, 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 BMY7378 (10 μM 최종 농도, 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하의 [3H]-프라조신 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96웰 플레이트 톰텍(Tomtec) 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액에 1시간 동안 미 리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드(Packard) 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O(MicroScint-O) (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A(TopSeal A)), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트(TopCount), 팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이타는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-프라조신 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([3H]-프라조신 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다.
아드레날린성 β1
막 준비
재조합 인간 아드레날린성 베타1 수용체를 함유하는 막을 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 명확한 윈도우를 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [125I]-요오도시아노핀돌롤 (0.036 nM 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 10 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO, 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 프로프라놀롤(Propranolol) (10 μM 최종 농도, 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하의 [125I]-요오도시아노핀돌롤 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하 였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이타는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 계열 희석액을 사용하여 측정하였다. 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다.
도파민 D2
막 준비
재조합 인간 도파민 서브타입 D2 수용체를 함유하는 막을 퍼킨-엘머로부터 입수하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 명확한 윈도우를 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-스피페론 (0.16 nM 최종 농도) 30 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 30 ㎕를 각 시험 웰에 첨가하였다. 각 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％ (v/v) DMSO, 최대 결합을 정의함) 30 ㎕ 또는 할로페리돌(Haloperidol) (10 μM 최종 농도, 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 30 ㎕의 존재하의 [3H]-스피페론 결합에 대해 8벌로 실험을 실시하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 300 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠)로 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 ㎕로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
전체 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. 또한, 다른 모든 웰의 값으로부터도 NSB 값을 감하였다. 이들 데이타는 B0의 백분율(％)로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-스피페론의 결합 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 계열 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅시켜 화합물 효능을 결정하였으며, 이를 pIC50 ([3H]-스피페론 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 나타내었다.
개시 분석
던킨 하틀리(Dunkin-Hartley) 기니아-피그 (배달시 200 g 내지 300 g)에게 지정된 사육법을 적용하였다. 기니아-피그를 경추 탈구로 사망시키고, 기관을 분리하였다. 부착된 결합 조직을 제거하고, 각각의 기관을 4개의 고리로 절단하였다. 이어서, 조직 고리를 등거리 변환기에 부착시켰다. 조직을 세척하고, 각각의 고리에 1 g의 힘을 가하였다. 모든 실험에서, 쌍을 이룬 곡선 도안을 이용하였다. 1 μM 메타콜린의 시작 투여량을 조직에 적용하였다. 이어서, 조직을 세척 (3회, 세척 사이의 시간 간격은 1분)하고, 1 g의 휴지 장력을 다시 가하고, 조직을 1시간 동안 휴지시켜 평형화시켰다. 이어서, 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, 일단 안정된 반응이 얻어지면 이소프레날린 (10-9 M 내지 10-5 M)에 대한 누적 농도 반응 곡선을 구축하였다. 이어서, 조직을 세척 (3회, 세척 사이의 시간 간격은 1분)하고, 1시간 동안 휴지시켰다. 휴지 기간이 끝나는 시점에 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 일단 조직이 최대 이완에 도달하면, 30×p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 일단 조직 반응이 플래토(plateau)에 도달하면, 10 μM 소탈롤을 조에 첨가하여 이완이 β2 매개성인지를 확인하였다.
데이타는 에이디인스트루먼츠 차트4포윈도우즈(ADInstruments chart4forwindows) 소프트웨어를 이용하여 수집하였으며, 이로부터 효능제의 각 농도에서 생성된 최대 장력을 측정하였다.
이소프레날린 누적 농도 곡선의 각 농도에서, 반응을 메타콜린-유도된 수축 의 이완율(％)로 계산하였다. 메타콜린-유도된 수축의 억제율(％)에 대한 log10[효능제](M)의 곡선을 작도하였다. 이어서, 이들 데이타를 비-선형 회귀 곡선 피트에 핏팅시켰다. 각각의 실험에서, E/[A] 곡선 데이타를 하기 형태의 4-파라미터 로지스틱 함수를 이용하여 핏팅시켰다:
Figure 112008071128416-PCT00310
E 및 [A]는 각각 효능제의 약리 효과 (이완율(％)) 및 농도이고, α, β, [A]50 및 m은 각각 점근선, 기준선, 위치 및 기울기 파라미터이다. 각 이소프레날린 곡선의 p[A]50 및 IA를 상기 피트로부터 결정하여, 조직이 살아있는 경우의 시험 화합물의 개시 시간 생성에 대해 측정하였다.
시험 화합물의 각각의 p[A]50 농도에서, 반응을 메타콜린-유도된 수축의 이완율(％)로 계산하였다. 결과를 시간에 대한 이완율(％)로 작도하고, 90％ 이완율 수치에 도달하는데 소요되는 시간을 계산하여 기록하였다.
30×p[A]50 농도의 첨가는 개별 조직에서의 최대 화합물 효과를 측정할 수 있다. 따라서, p[A]50 농도에서 최대 화합물 효과의 비율(％)을 계산하여 기록하였다.
래트에서의 약력학
시험 화합물의 투여 용액을 적합한 투여 비히클을 사용하여 제조하였다. 투 여 용액 중 화합물의 농도는, 분취액을 50 ㎍ㆍmL-1의 공칭 농도로 희석하고 이 농도에서의 표준 용액 및 QC 표준의 2벌 주입에 대해 보정하여 검정하였다. 화합물을 250 내지 350 g의 래트 3 마리 군에게 볼루스(bolus)로 꼬리 정맥에 정맥내 투여하였다 (대략 1 mLㆍkg-1). 경구 투여의 경우에는 2 마리 또는 3 마리 동물의 개별 군에게 경구 위관영양법으로 투여하였다 (3 mLㆍkg-1). 전달된 투여량은 중량 감소로 추정하였다. 음식은 필요에 따라 그 효과를 조사하기도 하지만, 일반적으로는 투여 전까지 동물에게 계속 공급된다.
꼬리 정맥으로부터의 혈액 샘플 (0.25 mL)을 1 mL 주사기로 채취하여 EDTA 튜브에 옮기고, 샘플 수집 후에 바로 원심분리 (13000 rpm에서 5분)하여 혈장을 준비한 후에 -20℃에 보관하였다. 전형적인 샘플링 시간은 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (분)이거나, 또는 최종 t1/2가 정확하게 기재될 때까지의 시간이다.
분석 대상물(들)의 농도는 정량적 질량 분광법에 의해 혈장에서 측정하였다. 표준 및 품질 대조군 원액 용액을 메탄올 중 1 mg/mL의 농도로 준비하였다. 계열 희석에 의해 생성된 표준 및 QC 원액을 소정의 범위로 대조군 래트 혈장 (50 ㎕)에 첨가하였다. 농도 범위는 래트 샘플에 존재하는 분석 대상물 수준의 범위를 포함한다. 표준, QC 및 샘플에 대해 분석 대상물과 매우 유사하도록 선택된 내부 표준물-함유 유기 용매 100 ㎕ 및 유기 용매 50 ㎕를 사용하여 액체 추출을 행하였다. 이어서, 샘플을 반복하여 뒤집어서 혼합하여 적어도 1시간 동안 -20℃에 보관하고, 원심분리기에서 20분 동안 3500 rpm으로 원심분리하였다. 각 샘플의 분취액 (120 ㎕)을 LC-MSMS를 이용한 분석을 위해 옮겨 담았다. 시험 샘플에서 발견되는 농도 범위를 포함하는 표준 및 품질 대조군 샘플은 공칭 농도가 25％ 이내였다.
약력학 데이타 분석은 윈놀린(WinNonlin)을 이용하여 수행하였다. 표준 비-구획성 분석을 이용하여 Tmax, Cmax, Lambda_z, t1/2_Lambda_z, AUCall, AUCINF (관찰됨), Cl (관찰됨), Vss (관찰됨)와 같은 파라미터를 평가하였다.
Figure 112008071128416-PCT00311

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008071128416-PCT00312
    상기 식 중,
    Ar은
    Figure 112008071128416-PCT00313
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    T는 결합, CR33R34, CR35R36CR37R38 또는 CR39R40CR41R42CR43R44이고;
    W는 결합, CR45R46 또는 CR47R48CR49R50이고;
    A는 결합, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    X는 결합이고;
    Y는 결합, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    단, A 및 Y는 둘다 결합은 아니고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (히드록시, C1 -6 알콕시, NR63R64, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨), 헤테로시클릴 (히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, NR65R66, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨) 또는 C3 -6 시클로알킬 (히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, NR67R68, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페녹시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R3 및 R4는 합쳐져, 히드록시, NR69R70, C1 -6 알킬 (NR55R56에 의해 임의로 치환됨), C1 -6 알콕시 (NR57R58에 의해 임의로 치환됨), 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페녹시에 의해 임의로 치환된, 4-또는 12-원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고; 상기 고리는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 임의로 융합되고; 모든 상기 페닐, 아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, 시아노, CO2H, OH, 니트로, C1 -6 알킬 (NR59R60에 의해 임의로 치환됨), C3 -6 시클로알킬 (NR71R72에 의해 임의로 치환됨), C1 -6 알콕시 (NR61R62에 의해 임의로 치환됨), C(O)(C1 -6 알킬), C(O)2(C1-6 알킬), S(O)rR25, NR26S(O)2R27, S(O)2NR28R29, NHC(O)R30, C(O)NR31R32 또는 NR53R54에 의해 임의로 치환되고;
    r은 O, 1 또는 2이고;
    R26, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 또는 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R25 및 R27은 독립적으로 C1 -6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, T가 CH2 또는 CH2CH2인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환 페닐, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한, 할로겐, CF3, OCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합, 비치환 페닐, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한, 할로겐, CF3, OCF3, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R51 및 R52가 독립적으로, 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W가 결합인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 치환된 C1 -6 알킬이거나; 또는 R4가 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 C3 -6 시클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4이 합쳐져, C1 -6 알킬 (NR55R56에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1 -6 알콕시에 의해 임의로 치환된, 4-내지 12-원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 임의로 융합되고; R55 및 R56이 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  11. 화합물:
    7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-[2-(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-[2-(2-{3-[(2-클로로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노] -메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{[2-(2-메톡시페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2R-페닐시클로프로프-1S-일아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{[2S-(4-플루오로-페닐)-시클로프로프-1R-일아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-2-메틸-프로필아미노)메틸]-페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-프로필아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[4-(2-페닐에틸)아미노메틸)페닐]-에틸아미 노}에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(4-{[2,2-디페닐에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{2-[2-(4-{[2-(2-메톡시페닐)에틸아미노]메틸}페닐)에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]메틸}-페닐)에틸아미노]에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-(2-피리딜)에틸아미노)메틸]페닐}-에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-(4-플루오로페닐-시클로프로프-1R-일아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2S-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(2-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{2'-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]- 바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[2'-({[1R-페닐에틸]아미노}메틸)바이페닐-4-일]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온;
    7-(2-{2-[3'-(1,3-디히드로-이소-인돌-2-일메틸)-바이페닐-4-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-(2-{2-[3'-(벤질아미노-메틸)-바이페닐-3-일]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-(1R-히드록시-2-{2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(메틸-펜에틸-아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[(1R)-1-히드록시-2-({2-[3-({[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-({2-[3-({[2-메톡시]페닐-1-메틸에틸]아미노} 메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-{2-[3-(이소부틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}에틸)]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소-부톡시프로필아미노)메틸]페닐}에틸아미노)에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{2'-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-바이페닐-4-일}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(1-옥시-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-(2-{2-[3-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-에 틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-(2-{2-[3-(2-아제판-1-일-에틸)-페닐]-에틸아미노}-1R-히드록시-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[2-(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-(2-{4-피페리딘-1-일메틸}페닐)에틸아미노)-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-이소프로필아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-아미노메틸)페닐]에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(4-{2-메톡시}에틸아미노메틸)페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{2-히드록시에틸아미노}메틸)페닐]에틸 아미노}에틸)-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-피리딘-2-일-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[2-(2-히드록시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(2-히드록시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-[2-(2-{3-[(2-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{4-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-이소프로폭시-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(3-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-[2-(2-{3-[(2-에톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-1R-히드록시- 에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-{[(2-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    7-{2-[2-(3-아제판-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-1R-히드록시-에틸}-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)- 메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1R-메톡시메틸-프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온;
    4-히드록시-7-[1R-히드록시-2-(2-{3-[(1S-메톡시메틸-프로필아미노메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온; 또는
    4-히드록시-7-{1R-히드록시-2-[2-(3-피페라진-1-일메틸-페닐)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온;
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. a) R1이 수소이고, R3 및 R4가 수소가 아닌 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    b) R1이 수소이고, R3 또는 R4가 수소가 아닌 경우, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 적합한 염을 적합한 환원제의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시키는 단계;
    c) R1 및 R3이 둘다 수소인 경우, 하기 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    d) R1 및 R3이 둘다 수소인 경우, 하기 화학식 VI의 화합물을 적합한 환원제의 존재하에 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    e) R3 및 R4가 수소가 아닌 경우, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 적합한 염을 염기의 존재하에 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    f) R3 및 R4가 수소가 아닌 경우, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 적합한 염을 염기의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    g) R3 및 R4가 수소가 아닌 경우, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 적합한 염을 염기의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 케톤을 환원시키고, 이어서 보호기를 제거하는 단계;
    h) R3이 수소인 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VIII, IX 또는 X의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    i) R51 및 R52가 둘다 수소인 경우, 하기 화학식 XII의 화합물을 적합한 환원제의 존재하에 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    j) R51 및 R52가 둘다 수소인 경우, 하기 화학식 XIV의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 적합한 염과 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    k) R1 및 R2가 둘다 수소이고, R3 또는 R4가 수소가 아닌 경우, 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 적합한 염을 적합한 환원제와 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계; 또는
    l) R1 및 R2가 둘다 수소인 경우, R3이 수소인 경우, 하기 화학식 XVI의 화합물을 적합한 환원제와 반응시킨 다음, 보호기를 제거하는 단계;
    및 임의로는, 상기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) 또는 (l) 단계 이후에
    ㆍ 수득된 화합물을 본 발명의 추가의 화합물로 전환시키는 단계; 및/또는
    ㆍ 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 형성하는 단계
    중 하나 이상을 수행하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008071128416-PCT00314
    (상기 식 중, L1은 이탈기이고, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112008071128416-PCT00315
    (상기 식 중, Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, P1은 수소 또는 보호기임)
    <화학식 IV>
    Figure 112008071128416-PCT00316
    (상기 식 중, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112008071128416-PCT00317
    (상기 식 중, L1은 이탈기이고, P2는 보호기이고, R2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 VI>
    Figure 112008071128416-PCT00318
    (상기 식 중, R2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같고, P2는 보호기임)
    <화학식 VII>
    Figure 112008071128416-PCT00319
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같고, P3은 수소 또는 활성화기임)
    <화학식 VIII>
    Figure 112008071128416-PCT00320
    (상기 식 중, Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, L2는 이탈기이고, P1은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 IX>
    Figure 112008071128416-PCT00321
    (상기 식 중, Ar은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 X>
    Figure 112008071128416-PCT00322
    (상기 식 중, Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, L2는 이탈기임)
    <화학식 XI>
    Figure 112008071128416-PCT00323
    (상기 식 중, R1, R2, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같고, P2는 보호기임)
    <화학식 XII>
    Figure 112008071128416-PCT00324
    (상기 식 중, Ar, R1, R2, T, A, X, Y 및 W는 제1항에 정의된 바와 같고, P1은 상기 정의된 바와 같고, P3은 보호기임)
    <화학식 XIII>
    Figure 112008071128416-PCT00325
    (상기 식 중, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 XIV>
    Figure 112008071128416-PCT00326
    (상기 식 중, Ar, R1, R2, T, A, X 및 W는 제1항에 정의된 바와 같고, P1은 상기 정의된 바와 같고, P3은 보호기이고, L3은 이탈기임)
    <화학식 XV>
    Figure 112008071128416-PCT00327
    (상기 식 중, R3, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같고, P1은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 XVI>
    Figure 112008071128416-PCT00328
    (상기 식 중, R4, T, A, X, Y, W, R51 및 R52는 제1항에 정의된 바와 같고, P2는 상기 정의된 바와 같음)
  13. 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  15. β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  16. 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염의 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항에 청 구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  17. β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 β2 아드레날린 수용체 활성의 조정이 유익한 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법.
  18. 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태의 치료 방법 또는 상기 질환 또는 상태의 위험도 감소 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염인 방법.
  20. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하기 목록에서 선택된 1종 이상의 활성 작용제를 포함하는 조합물:
    ㆍ이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제,
    ㆍ글루코코르티코이드 수용체 효능제,
    ㆍ무스카린성 수용체 길항제,
    ㆍ케모카인 수용체 기능 조정제, 또는
    ㆍp38 키나제 기능 억제제.
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