BRPI0709589A2 - novos compostos - Google Patents

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BRPI0709589A2
BRPI0709589A2 BRPI0709589-9A BRPI0709589A BRPI0709589A2 BR PI0709589 A2 BRPI0709589 A2 BR PI0709589A2 BR PI0709589 A BRPI0709589 A BR PI0709589A BR PI0709589 A2 BRPI0709589 A2 BR PI0709589A2
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BR
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hydroxy
phenyl
ethyl
ethylamino
formula
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BRPI0709589-9A
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Lilian Alcaraz
Andrew Lister
Garry Pairaudeau
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Astrazeneca Ab
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Abstract

<B>NOVOS COMPOSTOS.<D> A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I): em que Ar, R^ 1^, R^ 2^, T, A, X, Y, R^ 51^, R^ 52^, R^ 3^ e R^ 4^ são como definidos na especificação, processos para sua preparação, com posições farmacêuticas contendo-os e seu uso em terapia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NOVOSCOMPOSTOS".
A presente invenção refere-se aos derivados de diamina,processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso em terapia.
Adreneoceptores são um grupo de receptores acoplado àproteína G dividido em duas subfamílias principais, DeD. Estas subfamíliassão também divididas em subtipos dos quais a subfamília D tem pelo menos3 membros: D1, D2 e D3. D2 adrenoceptores (daqui por diante referidoscomo receptoresD2) são principalmente expressos sobre as células demúsculo liso.
Agonismo do receptorD2 em músculo liso das vias aéreasproduz relaxamento e, portanto, broncodilatação. Através deste mecanismo,os agonistas de D2 agem como antagonistas funcionais para todas as substâncias broncoconstritoras tais como a acetilcolina e histamina deocorrência natural bem como as substâncias experimentais metacolina ecarbacol. Agonistas de D2 são amplamente utilizados para tratar doençasdas vias aéreas incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), e isto tem sido extensivamente revisto na literatura e incorporado em normas nacionais para o tratamento destas doenças (British Guideline onthe Management of Asma, Norma NICE No. 12 on the Management ofCOPD).
Agonistas de D2 são classificados como de curta ação ou delonga ação. Agonistas de D2 de curta ação (SABAs) tais como salbutamoltêm uma duração de ação de 2-4 horas. Eles são adequados paramedicação auxiliar durante um período de broncoconstrição aguda, porémnão são adequados para medicação contínua porque o efeito benéficodestes fármacos diminui gradualmente durante a noite. Agonistas de longaação D2 (LABAs) normalmente têm uma duração de ação de cerca de 12 horas e são administrados duas vezes diariamente para fornecerbroncodilatação contínua. Eles são particularmente eficazes quandoadministrados em combinação com corticosteróides inalados. Este benefícionão é visto quando os corticosteróides são combinados com SABAs (Kips ePauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932). LABAs sãorecomendados como terapia adjuvante para pacientes que já estãorecebendo corticosteróides inalados para asma para reduzir o despertarnoturno e reduzir a incidência de exacerbações da doença. Corticosteróidese LABAs são convenientemente co-administrados em um único inalador paramelhorar a submissão do paciente.
Existem deficiências para os LABAs existents e existe umanecessidade de um novo fármaco nesta classe. Salmeterol, um LABAcomumente utilizado, tem uma margem de segurança estreita e efeitoscolaterais relacionados ao agonismo sistêmico de receptores 02 (tais comotremor, hipocalemia, taquicardia e hipertensão) são comuns. Salmeteroltambém tem uma longa freqüência de ação que impede seu uso tanto comouma terapia auxiliar quanto de manutenção. Todos os LABAs atuais sãoadministrados duas vezes diariamente e existe uma necessidade médica detratamentos uma vez diariamente para melhorar o tratamento e a submissãode paciente. Tais compostos uma vez ao dia, co-administrados comcorticosteróides, tornarão o suporte principal de tratamento de asma(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844). As vantagens de tratamento broncodilatador uma vez ao dia em COPD foram demonstradas comtiotrópio, um antagonista muscarínico não seletivo (Koumis e Samuel, Clin.Ther. 2005, 27(4), 377-92). Existe, entretanto, uma necessidade de umLABA uma vez ao dia para o tratamento de COPD para evitar os efeitoscolaterais de anti-muscarínicos tais como tiotrópio.
Derivados de benzotiazolona tendo propriedades de antagonistade receptor de dopamina (D2) e receptor 02 dual são conhecidos a partir doWO 92/08708, WO 93/23385 e WO 97/10227.
De acordo com a presente invenção, é, portanto, fornecido umcomposto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 4</formula>
em que: Ar é
<formula>formula see original document page 4</formula>
R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquila;T é uma ligação, CR33R34, CR35R36CR37R38 ou CR39R40CR41R42CR43R44;W é uma ligação, CR45R46 ou CR47R48CR49R50;A é uma ligação, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;X é uma ligação;
Y é uma ligação, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;porém, A e Y ambos não são uma ligação;
R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila (opcionalmentesubstituída por hidróxi, C1-6 alcóxi, NR63R64, arila opcionalmente substituída,fenóxi opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída),heterociclila (opcionalmente substituída por hidróxi, C-1-6 alquila, C1-6 alcóxi,NR65R66, arila opcionalmente substituída, fenóxi opcionalmente substituídoou heteroarila opcionalmente substituída) ou C3-6 cicloalquila (opcionalmentesubstituída por hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, NR67R68, arila opcionalmentesubstituída, fenóxi opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmentesubstituída);
ou R3 e R4 unem-se para formar um anel monocíclico ou bicíclico de 4 ou 12membros opcionalmente substituído por hidróxi, NR69R70, C1-6 alquila(opcionalmente substituída por NR55R56), C1 -6 alcóxi (opcionalmentesubstituído por NR57R58), fenila opcionalmente substituída ou fenóxiopcionalmente substituído; o referido anel sendo opcionalmente fundido aum grupo arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmentesubstituída;
todos os grupos fenila, arila e heteroarila anteriores são,independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, CF3, OCF3,ciano, CO2H, OH, nitro, C1-6 alquila (opcionalmente substituída por NR59R60),C3-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por NR71R72), C1-6 alcóxi(opcionalmente substituído por NR61R62), C(0)(Ci-6 alquil), C(0)2(C1-6 alquil),S(O)rR25, NR26S(O)2R27, S(O)2NR28R29, NHC(O)R30, C(O)NR31R32 ouNR53R54;
r é O, 1 ou 2;
R26 d28 d29 d30 q31 Q32 Q33 Q34 D35 D36 Q37 Q38 D39 D40 D41 Q42 D43D44 D4S d46 D47 D43 Q 49 d50 r>51 Q52 D53 D54 Π55 D56 O57 D58 D59 D60R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 ou R72 são,independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila;
R25 e R27 são independentemente C1-6 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Os compostos da invenção são agonistas de receptor 02seletivos e possuem propriedades que os torna mais adequados paraadministração uma vez ao dia. Em particular, os compostos da invenção arepelo menos 5 vezes (por exemplo, pelo menos 10 vezes) mais potentecomparado ao receptor 02 comparado a pelo menos um dentre(preferivelmente todos de) os repectore de dopamina, 01, ou αι.
Certos compostos da presente invenção podem existir emdiferentes formas isoméricas (tais como enantiômeros, diatereômeros,isômeros geométricos ou tautômeros). A presente invenção abrange todosos tais isômeros e misturas destes em todas as proporções.
Sais adequados incluem sais de adição de ácido tais como ummono-, di- ou tri-: cloridrato (por exemplo, a mono-cloridrato ou dicloridrato),hidrobrometo (por exemplo, a mono-hidrobrometo ou a diidrobrometo),fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, malonato, tartarato,lactato, citrato, piruvato, sucinato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. Outros exemplos de sais de adição de ácido são:bissulfato, benzenossulfonato, etanossulfonato, malonato, xinafoato,ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, L-lactato, D-Iactato1 aspartato, malato, L-tartarato, D-tartarato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato (naftaleno-1,5-dissulfonato ou naftaleno-1-(ácido sulfônico)-5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-dissulfonato ou etano-1-(ácido sulfônico)-2-sulfonato), isetionato (2-hidroxietilsulfonato), 2-mesitilenossulfonato e 2-naftalenossulfonato.
A presente invenção abrange todas as relações possíveis decomposto de Fórmula (I) para o sal farmaceuticamente aceitável, porexemplo, mono-hidrobrometo, diidrobrometo, bis-malonato ou um hemi-sal(tal como um hemi-fumarato).
Os compostos da invenção podem existir como solvatos (taiscomo hidratos) e a presente invenção abrange todos os tais solvatos.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Porções e grupos alquila são de cadeia linear ou ramificada esão, por exemplo, metila, etila, n-propila, /'so-propila, n-butila, /'sobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila.
Cicloalquila é monocíclica e é, por exemplo, ciclopropila,ciclopentila ou cicloexila.
Heterociclila é um anel não aromático compreendendo 1 ou 2heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio eenxofre. Heterocielila é, por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila,tetraidrofuranila, tetraidrotienila ou tetraidropiranila.
Quando R3 e R4 unem-se para formar um anel monocíclico oubicíclico de 4 a 12 membros (por exemplo, 5 ou 6 membros) (por exemplo,anel mono-ciclíco) o referido o anel é, por exemplo, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila ou S-dióxidode tiomorfolinila. Ele pode adicionalmente ser azepanila ou 1,3-diidro-iso-indolila.
Arila é, por exemplo, fenila ou naftila. Em outro aspecto dainvenção arila é fenila.
Heteroarila é um heterociclo aromático (por exemplo, 5- ou 6 membros), opcionalmente fundido a um ou mais outros anéis,compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupocompreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou um N-óxido deste, ou umS-óxido ou S-dióxido deste. Heteroarila é, por exemplo, furila, tienila(também conhecido como tiofenil), pirrolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila,oxazolila, isoxazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, piridinila,pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, indolila, benzo[b]furila (também conhecido como benzfuril),benz[b]tienila (também conhecido como benztienila ou benztiofenil),indazolila, benzimidazolila, benztriazolila, benzoxazolila, benztiazolila, 1,2,3-benzotiadiazolila, an imidazopiridinila (tal como imidazo[1,2-a]piridinyl),tieno[3,2-b]piridin-6-il, 1,2,3-benzoxadiazolila (também conhecido comobenzo[1,2,3]tiadiazolila), 2,1,3-benzotiadiazolila, benzofurazan (tambémconhecido como 2,1,3-benzoxadiazolil), quinoxalinila, uma pirazolopiridina(por exemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil), uma purina, quinolinila,isoquinolinila, cinolinila, uma naftiridinila (por exemplo, [1,6]naftiridinila ou[1,8]naftiridinil), um benzotiazinila, 4H-benzo[1,4]tiazinila (por exemplo, emum a porção 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-ila); ou um N-óxido desta (tal comoum N-όχido de piridina), ou um S-óxido ou S-dióxido desta. Em outroaspecto da invenção heteroarila é piridinila ou indolila.
Em um particular aspecto, a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que<formula>formula see original document page 8</formula>
R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila;T é uma ligação, CR33R34, CR35R36CR37R38 ou CR39R40CR41 R42CR43R44;W é uma ligação, CR45R46Ou CR47R48CR49R50 ;A é uma ligação, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;X é uma ligação;
Y é uma ligação, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;porém, AeY ambos não são uma ligação;
R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, Ci-6 alquila (opcionalmentesubstituída por C-i-6 alcóxi, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída), heterociclila (opcionalmente substituída por Ci-6alquila, Ci-6 alcóxi, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída) ou C3-6 cicloalquila (opcionalmente substituídapor C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída);
or R3 e R4 unem-se para formar um anel monocíclico ou bicíclico de 4 ou 12membros opcionalmente substituído por Ci-6 alquila (opcionalmente substituída por NR55R56) ou C1-6 alcóxi, o referido anel sendo opcionalmentefundido a um grupo arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;
todos os grupos fenila, arila e heteroarila anteriores são,independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, CF3, OCF3, ciano, CO2H, OH, nitro, Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C(0)(Ci-6alquil), CÍO^Cve alquil), S(O)rR25, NR26S(O)2R27, S(O)2NR28R29,NHC(O)R30, C(O)NR31R32 ou NR53R54;r é 0,1 ou 2;
R26 Q28 d29 D30 D31 D32 Q33 rj34 D35 D36 Q37 r-,38 o39 D40 Q41 d42 o43,Π , Π , ΓΛ ,Γ» ,π ,π ,π , π , π ,π ,π , π ,π , π ,π ,π ,R441 R451 R46, R47, R481 R49, R50, R511 R52, R53, R54, R55 OU R56 são,independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila;
R25 e R27 são, independentemente C1-6 alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode Fórmula (I) em que R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio oumetila. Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos hidrogênio.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto deFórmula (I) em que T é CH2 ou CH2CH2. Ainda em outro aspecto a presenteinvenção fornece um composto de Fórmula (I) em que T é CH2.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode Fórmula (I) em que A é fenila opcionalmente substituída (por exemplo,fenila não substituída ou fenila substituída por um ou mais dos iguais oudiferentes: halogênio, CF3, OCF3, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi ou S(0)2(Ci-4alquil)). Ainda em um outro aspecto A é fenila não substituída.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que A é fenila opcionalmente substituída e T eX são meta ou para disposto (por exemplo, meta disposto) no anel fenila deA. Ainda em um outro aspecto A é fenila opcionalmente substituída e T e Xsão disposto meta ou para (por exemplo, meta disposto) no anel fenila de A;Y é uma ligação; e W é uma ligação ou CH2 (por exemplo, W é uma ligação).
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto deFórmula (I) em que Y é uma ligação ou fenila opcionalmente substituída (porexemplo, fenila não substituída ou fenila substituída por um ou mais dosiguais ou diferentes: halogênio, CF3, OCF3, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ouS(0)2(C1-4 alquil)). Em um outro aspecto Y é uma ligação.
Ainda em outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que R51 e R52 são, independentemente,hidrogênio ou metila. Ainda em um outro aspecto a presente invençãofornece um composto de Fórmula (I) em que R51 e R52 são amboshidrogênio.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que W é uma ligação. Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) em que W é CH2.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode Fórmula (I) em que R3 é hidrogênio.
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que R4 é C-i-6 alquila substituída por um ou mais de: Ci 6 alcóxi, fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila nãosubstituída ou fenila substituída por 1 ou 2 de: halogênio, C1-4 alquila, Ci-4alcóxi, ciano, CF3 ou OCF3) Ou heteroarila opcionalmente substituída (porexemplo, indol opcionalmente substituído ou piridinila opcionalmentesubstituída); ou R4 é C3.6 cicloalquila substituída por fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por halogênio).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode Fórmula (I) em que R4 é Ci-6 alquila substituída por um ou mais de: Ci-6alcóxi, fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmentesubstituída por halogênio ou C1-4 alcóxi) ou heteroarila opcionalmentesubstituída (por exemplo, indol opcionalmente substituído ou piridinilaopcionalmente substituída); ou R4 é C3-6 cicloalquila substituída por fenilaopcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmente substituídapor halogênio).
Ainda em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) em que R4 é Ci-6 alquila (tal como C1-4 alquila, porexemplo, CH2) substituída por fenila opcionalmente substituída (porexemplo, fenila não substituída ou fenila substituída por 1 ou 2 de:halogênio, Ci-4 alquila, Ci-4 alcóxi, ciano, CF3 ou OCF3).
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto deFórmula (I) em que R4 é benzila ou benzila não substituída em que o anelfenila é substituída por 1 ou 2 (por exemplo, 1) de: halogênio, Ci-4 alquila ouC1-4 alcóxi.Ainda em outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que R3 e R4 unem-se para formar um anelmonocíclico ou bicíclico de 4 ou 12 membros opcionalmente substituído porC1-6 alquila (opcionalmente substituída por NR55R56) ou C1-6 alcóxi, o referidoanel sendo opcionalmente fundido a um grupo arila opcionalmentesubstituída ou heteroarila opcionalmente substituída. R55 e R56 são,independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila (por exemplo, hidrogênio ouC1-4 alquil).
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) em que R3 e R4 unem-se para formar um anel monocíclico ou bicíclico de 4 a12 membros opcionalmente substituído por C1-6 alquila (opcionalmentesubstituída por NR55R56) ou C1-6 alcóxi, o referido anel sendo opcionalmentefundido a um grupo arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída. R55 e R56 são, independentemente, hidrogênio ouC-1-6 alquila (por exemplo, hidrogênio ou C1-4 alquil).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um compostode Fórmula (I) em que R3 e R4 unem-se para formar um anel monocíclico de4 a 12 membros (por exemplo, um anel de 5-, 6-, 7- ou 8 membros; tal comoum anel de 5 ou 6 membros) que é não substituído.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto deFórmula (I) em que R3 e R4 unem-se para formar um anel de 5 membros, oreferido anel sendo fundido a um grupo fenila opcionalmente substituída.Desse modo, R3 e R4, e o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam, porexemplo, um grupo 1,3-diidroisoindol-2-ila.
Ainda em outro aspecto a presente invenção fornece umcomposto de Fórmula (I) em que o carbono no aterisco na representação deFórmula (I) mostrado abaixo tem a estereoquímica absoluta (R).
<formula>formula see original document page 11</formula>Um exemplo de um composto da invenção é:
7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 fl-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-[2-(2-{3-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1 H-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-[2-(243-[(2-cloro-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1fí-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(34[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 f?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-1 -metil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{17?-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-metoxifenil)-etilamino]-metil}-fenN^4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2/?-fenilcicloprop-1S-ilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(3-{[2S-(4-fluoro-fenil)-cicloprop-1/:?-ilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-2-metil-propilamino)metil]-fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil}-etilami^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-propilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-1 -metil-etilamino]-1 R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-(1fí-hidróxi-2-{2-[4-(2-feniletil)aminometil)fenil]-etilamino}etil)-^benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 H-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(4-{[2-(2-fluorofenil)etilamino]metil}fenil)etilamino]-1fí-hidhidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(4-{[2,2-difeniletilamino]metil}fenil)etilamino]-1 f?-hidroxietil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-742-[2-(4-{[2-(2-metoxifenil)etilamino]metil}fenil)etilamino]-1 R-hidróxi-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 fí-hidróxi-2-[2-(4-{[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]metil}-fenil)etilamino]etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(244-[(2-(2^iridil)etilamino)metil]feetilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-(4-fluorofenil- -cicloprop-1 R-ilamino)metil]fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 /7-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-fenil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(2-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-m^^4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-(2-{2'-[(3-isopropóxietilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 y=?-hidróxi-2-({2-[2'-({[1 /=?-feniletil]amino}metil)bifenil-4-il]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
7-(2-{2-[3'-(1,3-diidro-/so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-etilamino}-1 R-hidróxi-etit)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-(2-{2-[3,-(benzilamino-metil)-bifenil-3-il]-etilamino}-1fí-hidróxi-eW3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metH^hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 R-hidróxi-2-(243-[(3-fenil-propilamino)-metil]-fenil}-etilarnino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 R-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-(1 fí-hidróxi-2-{2-[3-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[(metil^henetil-amino)-metil]-fenil}-etietil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[(1 fl)-1 -hidróxi-2-({2-[3-({[(1 S)-2-metóxi-1 -metiletil]amino}metil)fenil]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3/-/)-ona;
4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-({2-[3-({[2-metóxi]fenil-1 -metiletil]amino}metil)fenil]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;
4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-242-[3-(isobutilaminometil)fenil]-etilamino}etil)]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{3-[(3-/so-
butoxipropilamino)metil]fenil}etilámino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 f?-hidróxi-2-(2-{2'-[(2^iridin-2-il-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 f?-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(1 -óxi-piridin-2-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-fenil}^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 fí-hidróxi-2-[2-(3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-etil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
742-[2-(3-{2-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-etn^4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
7-(242-[3-(2-cicloexilamino-etil)-fenil]-etilamino}-1f?-hidróxi-etil)-4-hi benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi^enzilamino)-etil]-fenil}^etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1fl-hidróxi-2-[2-(3-{2-[2-(2-metó*^^etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
7-(2-{2-[3-(2-azepan-1 -il-etil)-fenil]-etilamino}-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[7fl-hidróxi-2-(2-{3-[2-(1 S-metoximetil-3-metil-butilamino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1Rhidróxi-2-(2-{3-[(1S-metoximetil-3-metil-butilaminfenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(243-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenHetil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 /=?-hidróxi-2-[2-(3-pirrolidin-1 -Mmetil-fehil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 í?-hidróxi-2-(2-{4-piperidin-1 -ilmetií}fenil)etilamino)-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 fí-hidróxi-2-[2-(4-isopropilaminometil)fenil]etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 /?-hidróxi-2-[2-(4-aminometil)fenil]etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-741fí-hidróxi-2-[2-(4-{2-metóxi}etilaminometil)fenil]-etila3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi7-{1fí-hidróxi-2-[2-(342-hidroxietilamino}metil)fenil]etilam3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(3^irMetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1fl-hidróxi-2-[2-(34[2-(2-hi^etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-(2-{3-[(2-hidróxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etietil]-3H-benzotiazol-2-ona;7-[2-(243-[(2-fluoro-benzilamino)-metil]-fen^ hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 /=?-hidróxi-2-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{4-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilami^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{3-[(3-propóxi-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(3-isopropóetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(3-metil]-3H-benzotiazol-2-ona;
7-[2-(243-[(2-etóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1/?-hidróxihidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1-fí-hidróxi-2-(243-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-fenNetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1fí-hidróxi-2-[2-(3-{[(2-metóxi-benzil)-metil-amino]-metil}-f^etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
7-{2-[2-(3-azepan-1 -ilmetil-fenil)-etilamino]-1 fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1fí-hidróxi-2-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etilamino]-e^benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-{1 f7-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-etilamino3-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 F?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilarnino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(1R-metoximfenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[(1 fl-metofenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(1 fl-metoximetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;
4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(243-[(1S-metoximetil-propilamino)-metil]-fenetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona; ou,
4-hidróxi-7-{1 fl-hidróxi-2-[2-(3-piperazin-1 -ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.A presente invenção também fornece acad um dos compostoslistados acima como um composto individual, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
A presente invenção também fornece um processo para apreparação de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste como definido acima que compreende:
(a) quando R1 representa hidrogênio e R3 e R4 não representamhidrogênio, reagindo um composto de Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que L1 representa um grupo de partida (por exemplo, cloro, bromo, iodo,metanossuIfonato ou para-toluenossulfonato) e R21 R3, R4, Τ, A, X, Y, W, R51e R52 são como definidos na Fórmula (I), com um composto de Fórmula (III),
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal adequado deste (por exemplo, sal de hidrobrometo ou cloridrato)em que Ar é como definido na Fórmula (I) e P1 é hidrogênio ou um grupoprotetor (por exemplo, íerc-butildimetil silil) na presença de uma base (porexemplo, carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropiletilamina), seguidopor remoção do grupo protetor (por exemplo, utilizando complexo de ácidohidrofluórico-piperidina); ou
(b) quando R1 representa hidrogênio e R3 ou R4 não representamhidrogênio, reagindo um composto de Fórmula (IV), ou um sal adequadodeste
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R2, R3, R4, Τ, A, X, Y1 W, R51 e R52são como definidos na Fórmula(I), com um composto de Fórmula (III) ou um sal adequado deste napresença de um agente de redução adequado (por exemplo, cianoboroidretode sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de umcatalisador adequado de paládio sobre carbono ou óxido de paládio); ou
(c) quando R1 representa hidrogênio e R3 representa hidrogênio,reagindo um composto de Fórmula (V)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que L1 representa um grupo de partida (por exemplo, cloro, bromo, iodo,metanossulfonato ou para-toluenossulfonato), P2 representa um grupoprotetor (por exemplo, terc-butilcarbamato) e R2, R4, Τ, A, X, Y, W, R51 eR52são como definidos na Fórmula (I), com um composto de Fórmula (III), ouum sal adequado deste (por exemplo, sal de hidrobrometo ou cloridrato), napresença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina oudiisopropiletilamina) seguido por remoção do grupo protetor (por exemplo,tratamento com ácido hidroclórico ou trifluoroacético); ou
(d) quando R1 representa hidrogênio e R3 representa hidrogênio,reagindo um composto de Fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R , R , Τ, A, X, Y, W, Rü e R são como definidos na Fórmula (I),P2 representa um grupo protetor (por exemplo, terc-butilcarbamato) com umcomposto de Fórmula (III), ou um sal adequado deste, na presença de umagente de redução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisadoradequado de paládio sobre carbono ou óxido de paládio), seguido porremoção do grupo protetor (por exemplo, tratamento com ácido hidroclóricoou trifluoroacético); ou
(e) quando R3 e R4 não representam hidrogênio, reagindo umcomposto de Fórmula (VII), ou um sal adequado deste<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1, R2, R31 R41 Τ, Α, Χ, Υ, W, R51 e R52 são como definidos naFórmula (I), P3 representa hidrogênio ou um grupo de ativação (por exemplo,3-nitrofenilsulfonil) com um composto de Fórmula (VIII), ou um sal adequadodeste,
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Ar é como definido na Fórmula (I), L2 representa um grupo departida (por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato) e P1 é como definido no composto de Fórmula (III) napresença de uma base (por exemplo, quando P3 é hidrogênio, carbonato depotássio, trietilamina, diisopropiletilãmina e, quando P3 é 3-nitrofenilsulfonila,hidreto de sódio ou di-/so-propilamida de lítio), seguido por remoção dosgrupos protetores (por exemplo, utilizando complexo de ácido hidrofluórico-piperidina, tiofenol, ácido tioacético); ou
com um composto de Fórmula (IX), ou um sal adequado deste,
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Ar é como definido na Fórmula (I) na presença de uma base (porexemplo, quando P3 é hidrogênio, carbonato de potássio, trietilamina,diisopropiletilamina e, quando P3 é 3-nitrofenilsulfonila, hidreto de sódio oudi-/so-propilamida de lítio), seguido por remoção dos grupos protetores (porexemplo, ácido trifluoroacético, tiofenol, ácido tioacético); oucom um composto de Fórmula (X), ou um sal adequado deste,em que Ar é como definido na Fórmula (I), L2 representa um grupo departida (por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato) na presença de uma base (por exemplo, quando P3 éhidrogênio, carbonato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina e, quandoP3 é 3-nitrofenilsulfonila, hidreto de sódio ou di-/'so-propilamida de lítio),seguido por redução da cetona (por exemplo, utilizando boroidreto de sódioou complexo de borano/catalisador quiral), seguido por remoção dos gruposprotetores (por exemplo, ácido trifluoroacético, tiofenol, tioacético); ou
(f) quando R3 representa hidrogênio, reagindo um composto deFórmula (XI)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2, R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula(I), P2 representa um grupo protetor (por exemplo, terc-Butilcarbamato) comum composto de Fórmula (VIII), (IX) ou (X), ou um sal adequado deste, napresença de uma base (por exemplo, quando P3 é hidrogênio, carbonato depotássio, trietilamina, diisopropiletilamina e quando P3 é 3-nitrofenilsulfonila,hidreto de sódio ou di-/'so-propilamida de lítio), seguido por remoção dosgrupos protetores (por exemplo, utilizando ácido trifluoroacético, tiofenol,tioacético); ou
(g) quando R51 e R52 cada qual representa hidrogênio, reagindo umcomposto de Fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Ar, R1, R2, Τ, A, X, Y, e Wsão como definidos na Fórmula (I), P1 écomo definido no composto de Fórmula (III), P3 representa um grupo protetor(por exemplo, Xerc-butilcarbamato ou 3-nitrofenilsulfonil) com um compostode Fórmula (XIII), ou um sal adequado deste,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R3 e R4 são como definidos na Fórmula (I), na presença de umagente de redução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisadoradequado de paládio sobre carbono ou óxido de paládio), seguido porremoção dos grupos protetores (por exemplo, tratamento com ácidohidroclórico ou trifluoroacético; tiofenol, ácido tioacético); ou
(h) quando R51 e R52 cada qual representa hidrogênio, reagindo umcomposto de Fórmula (XIV)
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Ar, R1, R2, Τ, A, X, e W são como definidos na Fórmula (I), P1 écomo definido no composto de Fórmula (III), P3 representa um grupo protetor(por exemplo, terc-Butilcarbamato ou 3-nitrofenilsulfonoil), L3 representa umgrupo de partida (por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato oupara-toluenossulfonato), com um composto de Fórmula (XIII) ou um saladequado deste, na presença de uma base (por exemplo, carbonato depotássio, trietilamina, diisopropiletilamina), seguido por remoção dos gruposprotetores (por exemplo, ácido trifluoroacético, tiofenol, ácido tioacético); ou
(i) quando R1 e R2 each representa hidrogênio e R3 ou R4 nãorepresentam hidrogênio, reagindo um composto de Fórmula (XV), ou um saladequado deste,<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R3, R4, T, Α, Χ, Y W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (I) eP1 é como definido na Fórmula (III) com um agente de redução (porexemplo, hidreto de alumínio de Iftio ou complexo de borano tetraidrofurano),seguido por remoção do grupo protetor (por exemplo, utilizando complexo deácido hidrofluórico-piperidina); ou,
(j) quando R1 e R2Cada qual representa hidrogênio e R3 representahidrogênio, reagindo um composto de Fórmula (XVI)
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (I) e P2 écomo definido no composto de Fórmula (XI) com um agente de redução (porexemplo, hidreto de alumínio de lítio ou complexo de borano tetraidrofuran),seguido por remoção do grupo protetor (por exemplo, utilizando complexo deácido hidrofluórico-piperidina); ou,
e opcionalmente após (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) ou (j) realizar um oumais dos seguintes:
a) converter o composto obtido em um outro composto da invenção
b) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Nos processos (a), (c), (e) e (f), a reação pode serconvenientemente realizada em um solvente orgânico tal como N1N-dimetilformamida, etanol, n-butanol ou sulfóxido de dimetila, em umatemperatura, por exemplo, na faixa de 50 a 140°C.
Nos processos (b), (d) e (g), a reação pode serconvenientemente realizada em um solvente orgânico tal como metanol,etanol, diclorometano, N-metilpirolidinona de ácido acético, ou N,N-dimetilformamida contendo até 10% em peso de água e ácido acético.
Nos processos (i) e (j), a reação pode ser convenientementerealizada em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano, em umatemperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 80°C.
Compostos de Fórmula (II) podem ser preparados reagindo umcomposto de Fórmula (XVII), ou um sal adequado deste,
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R3, R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (II),com um composto de Fórmula (XVIII)
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R2 é como definido na Fórmula (II) e Mt representa um metal talcomo lítio ou magnésio, ou alumínio ou boro (por exemplo, metillítio,metilmagnésio brometo, lítio hidreto de alumínio, boroidreto de sódio) em umsolvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano ou éter, em umatemperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 60°C, seguido por conversão dogrupo hidroxila resultante em um grupo de partida adequado (por exemplo,cloro, bromo, iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato).
Compostos de Fórmula (IV) podem ser preparados reagindo umcomposto de Fórmula (XVII) com um composto de Fórmula (XVIII) em umsolvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano ou éter, em umatemperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 60°C, seguido por oxidação dogrupo hidroxila resultante com um agente de oxidição adequado (porexemplo, Reagente Swern).
Compostos de Fórmula (V) podem ser preparados reagindo umcomposto de Fórmula (XIX)
<formula>formula see original document page 23</formula>em que P2, R41 Τ, A, Χ, Y, W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (V),com um composto de Fórmula (XVIII) em um solvente orgânico, porexemplo, tetraidrofurano ou éter, em uma temperatura, por exemplo, na faixade 0 a 60°C, seguido por conversão do grupo hidroxila resultante em umgrupo de partida adequado (por exemplo, cloro, bromo, iodo,metanossulfonato ou para-toluenossulfonato).
Compostos de Fórmula (VI) podem ser preparados reagindo umcomposto de Fórmula (XVIII) com um composto de Fórmula (XIX), seguidopor oxidação do grupo hidroxila resultante com um agente de oxidiçãoadequado (por exemplo, Reagente Swern1 Reagente Dess-Martin oupiridinioclorocromato) em um solvente orgânico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido em uma temperatura, por exemplo, nafaixa de -78 a 60°C.
Compostos de Fórmula (VII) em que R1 representa hidrogênio e R2, R31 R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (VII) podeser preparado por
(a) reagir um composto de Fórmula (II) com azida de sódio, em um solventeorgânico por exemplo, tetraidrof urano, A/,/\/-dimetilformamida oudimetilsulfóxido em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 25 a 85°C,seguido por redução do composto azido resultante utilizando um agente deredução adequado (por exemplo, trifenilfosfina) em um solvente orgânico porexemplo, tetraidrof urano e água, e eventualmente seguido por proteção daamina resultante (por exemplo, tratamento com cloreto de 3-nitrofenilsulfonila na presença de uma base tal como piridina); ou,(b) reagir um composto de Fórmula (IV) com uma amina (por exemplo,benzilamina, a-metil benzilamina, 4-metoxibenzilamina ou 2,4-metoxibenzilamina) seguido por redução da imina resultante utilizando umagente de redução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio outriacetoxiboroidreto de sódio) em um solvente orgânico tal como metanol,etanol, diclorometano, ácido acético, N-metilpirolidinona ou NtN-dimetilformamida contendo até 10% em peso de água e ácido acético,seguido por remoção do grupo protetor benzila resultante utilizando oreagente apropriado (por exemplo, hidrogênio e um catalisador adequado(paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio), 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ), ou nitrato de cério de amônio (CAN)) em umsolvente orgânico, por exemplo, etanol, metanol, tetraidrof urano,diclorometano, acetonitrilo, água, ou uma mistura deste, em umatemperatura variando de 25 a 80°C, e eventualmente seguido por proteçãoda amina resultante (por exemplo, tratamento com cloreto de 3-nitrofenilsulfonila na presença de uma base tal como piridina);
Compostos de Fórmula (VII) em que R1 e R2, R31 R4, T1 A, X, Y,W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (VII) podem ser preparadosreagindo um composto de Fórmula (XX)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que L4 é um grupo de partida (por exemplo, hidroxila ou cloro), R1, R2,R3, R4, Τ, A, X, Y1 W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (VII), comreagents such as, quando L4 é hidroxila, azida de difenilfosfônico, napresença de uma amina (por exemplo, trietilamina), em um solventeorgânico, por exemplo, ferc-butanol, tetraidrofurano, diclorometano, água, ouuma mistura deste, em uma temperatura variando de 25 a 100°C, ou quandoL4 é cloro, azida de sódio, em um solvente orgânico, por exemplo, éter, terc-butanol, tetraidrofurano, água, ou uma mistura deste, em uma temperaturavariando de 25 a 100°C (Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188),eventualmente seguido por proteção da amina resultante (por exemplo,tratamento com cloreto de 3-nitrofenilsulfonila na presença de uma base talcomo piridina).
Compostos de Fórmula (III), (VIII), (IX) e (X) são conhecidos naliteratura ou podem ser preparados utilizando técnicas conhecidas.
Compostos de Fórmula (XI) em que R1 representa hidrogêniopode ser preparado por
(a) reagir um composto de Fórmula (V) com azida de sódio em um solventeorgânico, por exemplo, tetraidrofurano, Λ/,/V-dimetilformamida oudimetilsulfóxido em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 25 a 85°C,seguido por redução do composto azido resultante utilizando um agente deredução adequado (por exemplo, trifenilfosfina ou hidrogênio) em umsolvente orgânico por exemplo, tetraidrofurano e água, eventualmente seguido por proteção da amina resultante (por exemplo, tratamento comcloreto de 3-nitrofenilsulfonila na presença de uma base tal como piridina);ou,
(b) reagir um composto de Fórmula (VI) com uma amina (por exemplo,benzilamina, a-metil benzilamina, 4-metoxibenzil amina ou 2,4-metoxibenzilamina), seguido por redução da imina resultante utilizando um agente deredução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio) em um solvente orgânico tal como metanol,etanol, diclorometano, /V-metilpirolidinona de ácido acético, ou N,N-dimetilformamida contendo até 10% em peso de água e ácido acético,seguido por remoção do grupo protetor benzila resultante utilizando oreagente apropriado (por exemplo, hidrogênio e um catalisador adequado(paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio), 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (DDQ), ou nitrato de cério de amônio (CAN)) em umsolvente orgânico, por exemplo, etanol, metanol, tetraidrofurano,diclorometano, acetonitrilo, água, ou uma mistura deste, em umatemperatura variando de 25 a 80°C, eventualmente seguido por proteção daamina resultante (por exemplo, tratamento com cloreto de 3-nitrofenilsulfonila na presença de uma base tal como piridina);
Compostos de Fórmula (XI) podem ser preparados reagindo um composto de Fórmula (XXI)
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que L4 é um grupo de partida (por exemplo, hidroxila ou cloro), R11 R2,P2, R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos na Fórmula (XI), comreagents such as, quando L4 é hidroxila, azida de difenilfosfônico, napresença de uma amina (por exemplo, trietilamina), em um solventeorgânico, por exemplo, terc-butanol, tetraidrofurano, diclorometano, água, ouuma mistura deste, em uma temperatura variando de 25 a 100°C, ou quandoL4 é cloro, azida de sódio, em um solvente orgânico, por exemplo, éter, terc-butanol, tetraidrofurano, água, ou uma mistura deste, em uma temperaturavariando de 25 a 100°C (Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188),eventualmente seguido por proteção da amina resultante (por exemplo,tratamento com cloreto de 3-nitrofenilsulfonila na presença de uma base talcomo piridina).
em que P5 é hidrogênio ou um grupo protetor (por exemplo, terc-butildimetilsilila, tetraidropiran) e R1, R2, P3, Τ, A, X, Y, e W são comodefinidos na Fórmula (XII), com um composto de Fórmula (VIII), (IX) ou (X),ou um sal adequado deste, na presença de uma base (por exemplo,carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropiletilamina quando P3 éhidrogênio e hidreto de sódio ou lítio di-/so-propilamida quando P3 é 3-nitrofenilsulfonil) em um solvente orgânico tal como /V,A/-dimetilformamida,N-metilpirolidinona, tetraidrofurano, etanol, n-butanol ou sulfóxido dedimetila, em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 50 a 140°C, seguidopor remoção seletiva apropriada do grupo protetor (por exemplo, complexode ácido hidrofluórico-piperidina, fluoreto de tetrabutilamônio, ácidohidroclórico diluído ou resina amberlist-15 em metanol) e oxidação do álcoolresultante no aldeído correspondente com um agente de oxidição adequado(clorocromato de pirídinio, Reagente Dess-Martin ou Reagente Swern); ou,
(b) reagir um composto de Fórmula (XXIII)
Compostos de Fórmula (XII) podem ser preparados por
(a) reagir um composto de Fórmula (XXII)
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
em que P6 e P7 representam um grupo protetor carbonila acíclico ou cíclico(por exemplo, acetal de dimetóxi oi dietóxi, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano) eR1, R2, P3, Τ, A, X, Ye W são como definidos na Fórmula (XII), com umcomposto de Fórmula (VIII), (IX) ou (X), ou um sal adequado deste, napresença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina oudiisopropiletilamina quando P3 é hidrogênio e hidreto de sódio ou litio dissopropilamida quando P3 é 3-nitrofenilsulfonil) em um solvente orgânico talcomo N,N-dimetilformamida, N-metilpirolidinona, tetraidrofurano, etanol, n-butanol ou sulfóxido de dimetila, em uma temperatura, por exemplo, na faixade 50 a 140°C, seguido por remoção do grupo protetor (por exemplo, ácidohidroclórico diluído ou resina amberlist-15 em metanol); ou,
(c) quando R1 representa hidrogênio, reagindo um composto de Fórmula(XXIV)
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que P5 é hidrogênio ou um grupo protetor (por exemplo, terc-butildimetilsilil, tetraidropiran) e R21 Τ, A, X, Y e W são como definidos naFórmula (XII), com um composto de Fórmula (III), ou um sal adequadodeste, na presença de um agente de redução adequado (por exemplo,cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio napresença de um catalisador adequado de paládio sobre carbono ou óxido depaládio) em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, diclorometano,ácido acético, N-metilpirolidinona ou N,N-dimetilformamida contendo até10% em peso de água e ácido acético, seguido por remoção seletivaapropriada do grupo protetor (por exemplo, complexo de ácido hidrofluórico-piperidina, fluoreto de tetrabutilamônio, ácido hidroclórico diluído ou resinaamberlist-15 em metanol) e oxidação do álcool resultante no aldeídocorrespondente com um agente de oxidição adequado (clorocromato depirídinio, Reagente Dess-Martin ou Reagente Swern); ou,
(d) quando R1 representa hidrogênio, reagindo um composto de Fórmula(XXV)
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que P6 e P7 representam um grupo protetor carbonila acíclico ou cíclico(por exemplo, acetal de dimetóxi ou dietóxi, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano) eR2, Τ, A, X, Y e W são como definidos na Fórmula (XII)1 com um compostode Fórmula (III), ou um sal adequado deste, na presença de um agente deredução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisadoradequado de paládio sobre carbono ou óxido de paládio) em um solventeorgânico tal como metanol, etanol, diclorometano, ácido acético, N-metilpirolidinona ou N,N-dimetilformamida contendo até 10% em peso deágua e ácido acético, seguido por remoção do grupo protetor (por exemplo,ácido hidroclórico diluído ou resina amberlist-15 em metanol).
(e) quando AeY não representam uma ligação, X representa uma ligação,reagindo um composto de Fórmula (XXVI)
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Ar, T, A, R1, R2, P1 e P3 são como definidos na Fórmula (XII), G1 éum átomo de halogênio (por exemplo, brometo) ou um sulfonato (porexemplo, triflato, nonaflato),
1-com um composto de Fórmula (XXVII), ou um sal adequadodeste,<formula>formula see original document page 30</formula>
em que YeW são como definidos na Fórmula (XII) e B representa um ácidoborônico, uma funcionalidade de boronato acíclico ou cíclico (por exemplo,B(OH)2, B(OMe)2, éster de pinacol de ácido borônico (B(OMe2)2)) ou um salde trifluoroborato (por exemplo, BF3K") na presença de um catalisador detransição de metal adequado e eventualmente de um ligando adequado,
2- com um composto de Fórmula (XXVIII), ou um sal adequadodeste,
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que YeW são como definidos na Fórmula (XII), B é como definido acimae P5 é como definido na Fórmula (XXII) na presença de um catalisador detransição de metal adequado e eventualmente de um ligando adequado,eventualmente seguido por remoção seletiva apropriada do grupo protetor(por exemplo, complexo de ácido hidrofluórico-piperidina, fluoreto detetrabutilamônio, ácido hidroclórico diluído ou resina amberlist-15 emmetanol) e oxidação do álcool resultante no aldeído correspondente com umagente de oxidição adequado (clorocromato de pirídinio, Reagente Dess-Martin ou Reagente Swern),
3- com um composto de Fórmula (XXIX), ou um sal adequadodeste,
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que YeW são como definidos na Fórmula (XII), B é como definido nocomposto de Fórmula (XXVII) e P6 e P7 são como definidos na Fórmula(XXIII), na presença de um catalisador de transição de metal adequado eeventualmente de um ligando adequado, seguido por remoção do grupoprotetor (por exemplo, ácido hidroclórico diluído ou resina amberlist-15 emmetanol);(f) quando AeY não representam uma ligação e X representa uma ligação,reagindo um composto de Fórmula (XXX)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Ar, T, A, R1, R2, P1 e P3 são como definidos na Fórmula (XII), B écomo definido no composto de Fórmula (XXVII) com um composto deFórmula (XXXI), (XXXII) ou (XXXIII)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Y e W são como definidos na composto de Fórmula (XII), G1 é comodefinido no composto de Fórmula (XXVI), P5 é como definido no compostode Fórmula (XXII) e P6 e P7 são como definidos na Fórmula (XXIII), napresença de um catalisador de transição de metal adequado eeventualmente de um ligando adequado, seguido por remoção do grupoprotetor (por exemplo, ácido hidroclórico diluído ou resina amberlist-15 emmetanol).
Compostos de Fórmula (XIV) podem ser preparadosconvertendo composto de Fórmula (XII), ou um precursor no composto deFórmula (XII) como acima descrito, selecionando uma seqüência apropriadade reações tais como, por exemplo, redução de um aldeído em um álcool(por exemplo, boroidreto de sódio), remoção seletiva apropriada do grupoprotetor (por exemplo, complexo de ácido hidrofluórico-piperidina, fluoreto detetrabutilamônio, ácido hidroclórico diluído ou resina amberlist-15 emmetanol) e conversão de um álcool em um grupo de partida adequado (porexemplo, halogênio, mesilato, tosilato); ou,Compostos de Fórmula (XV) e (XVI) podem ser preparados pormétodos similares por
(a) reagir um composto de Fórmula (XXXVIII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que Τ, A, X, Y, W e R4 são como definidos na Fórmula (XV), P8representa R3 como definido no composto de Fórmula (XV) ou P2 comodefinido no composto de Fórmula (XVI) e L6 representa hidroxila ou umgrupo de partida (por exemplo, cloro) com um composto de Fórmula (III), ouum sal adequado deste.
Quando L6 representa hidroxila, a reação é convenientementerealizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo,carbonildiimidazol ou 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V,A/,/V,,A/'-tetrametiluroni-oexafluorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou diclorometano, em uma temperatura, por exemplo, nafaixa de 0 a 60°C,
Quando L6 representa cloro, a reação é convenientementerealizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina oudiisopropiletilamina em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano outetraidrofurano em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C. ou
(b) quando AeY não representam uma ligação e X representa uma ligação,reagindo um composto de Fórmula (XXXIX)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que Ar, T, A, e P1 são como definidos na Fórmula (XV), G1 é comodefinido em composto de Fórmula (XXVI),
1 - com um composto de Fórmula (XXXX)<formula>formula see original document page 33</formula>
em que Y, R4, W e P8 são como definidos na Fórmula (XXXVIII) e B é comodefinido no composto de Fórmula (XXVII), na presença de um catalisador detransição de metal e eventualmente de um ligando adequado, seguido porremoção dos grupos protetores (por exemplo, tratamento com ácido hidrofluórico, fluoreto de tetra-butilamônio ou ácido trifluoroacético); ou,2- com um composto de Fórmula (XXVII), (XXVIII) ou (XXIX) na presença deum catalisador de transição de metal adequado e eventualmente de umligando adequado, eventualmente seguido pela remoção seletiva do grupoprotetor e/ou uma etapa de oxidação, seguido por reação com um compostode Fórmula (XIII), ou um sal adequado deste, na presença de um agente deredução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio,
triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisadoradequado de paládio sobre carbono ou óxido de paládio), seguido porremoção dos grupos protetores (por exemplo, tratamento com ácidohidrofluórico, fluoreto de tetra-butilamônio ou ácido trifluoroacético;); ou
(c) quando AeY não representam uma ligação e X representa uma ligação,reagindo um composto de Fórmula (XXXXI)
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que Ar, T, A, e P1 são como definidos na Fórmula (XV) e B é comodefinido no composto de Fórmula (XXVII), com um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que Y, R4, W e P8 são como definidos na Fórmula (XXXX) e G1 é comodefinido no composto de Fórmula (XXV), na presença de um catalisador detransição de metal adequado e eventualmente de um ligando adequado,eventualmente seguido por remoção do grupo protetor; ou(d) quando AeY não representam uma ligação e X representa uma ligação,reagindo um composto de Fórmula (XXXXI) com composto de Fórmula(XXXI), (XXXII) ou (XXXIII), na presença de um catalisador de transição demetal adequado e eventualmente de um ligando adequado, eventualmenteseguido pela remoção seletiva do grupo protetor e/ou uma etapa deoxidação, seguido por reação com um composto de Fórmula (XIII), ou um saladequado deste, na presença de um agente de redução adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ouhidrogênio na presença de um catalisador adequado de paládio sobrecarbono ou oxido de paládio), seguido por remoção dos grupos protetores(por exemplo, tratamento com ácido hidrofluórico, fluoreto de tetra-butilamônio ou ácido trifluoroacético).
Na preparação de compostos de Fórmula (XII), (XV) e (XVI), asreações acima envolvendo um catalisador de transição de metal são bemestabelecidas na literatura (por exemplo: Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 1525;Tetrahedron. Lett. 2005, 61, 3835; Tetrahedron. Lett. 2004, 45, 8225 ereferências citadas aqui). Elas podem ser realizadas sob numerosascondições de reação e podem envolver um catalisador tal comotetracis(tritenilfosfina)paládio(0), paládio(ll) acetato ou dicloro-bis-(trifenilfosfina) paládio(ll). As reações eventualmente require a presença deum ligando adequado tal como tri-(fenil)fosfina, tri-(terc-butil)fosfina, tri-(o-tolil)fosfina, S-Phos, X-Phos e são geralmente realizadas na presença deuma base tal como trietilamina, um sal de carbonato (por exemplo, sódio,potássio, césio), fluoreto de potássio, um sal de fosfato (por exemplo, fosfatode potássio), em um solvente orgânico tal como tolueno, água, etanol,metanol, íerc-butanol, tetraidrofurano, A/,A/-dimetilformamida, N- metilpirolidinona, ou uma mistura deste, e convenientemente realizada em umafaixa de temperatura a partir de 25 a 140°C. Em adição, outros metais detransição podem também ser utilizados como níquel e cobalto (Tetrahedron.Lett. 2005, 46, 2849; Chem. Lett. 2004, 33, 1740 e referências citadas aqui).Também os processos acima referem-se às etapas de oxidaçãoe redução simples, estes são realizados sob condições padrão bemestabelecidos na literatura (por exemplo, oxidações de complexo de Dess-Martin, Swern, piridioclorocromato, piridiniossulfurtrióxido). Eles podem serconvenientemente realizados em um solvente orgânico tal comodiclorometano, em uma faixa de temperatura a partir de -78 a 50°C (AnnualReports on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry 2004,100, 51-70).
Compostos de Fórmula (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII),(XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI),(XXXII), (XXXIII), (XXXVIII), (XXXIX), (XXXX), (XXXXI) e (XXXXII) sãocomercialmenre disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem serfacilmente preparados por aqueles versados na técnica utilizando um dosprocessos acima descritos ou utilizando técnicas conhecidas.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que nosprocessos da presente invenção certos grupos funcionais tais como gruposhidroxila ou amino nos reagentes podem necessitar serem protegidos porgrupos de proteção. Desse modo, a preparação dos compostos de Fórmula(I) pode envolver, em um estágio apropriado, a remoção de um ou maisgrupos de proteção.
A proteção e desproteção de grupos funcionais são descritasem lProtective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie,Plenum Press (1973) e lProtective Groups in Organic Synthesis', 3S edição,T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscienee (1999).
Compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em outroscompostos de Fórmula (I) utilizando procedimentos padrão.
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser utilizados no tratamento de:
1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo:asma, incluindo asma bronquial, alérgica, intrínsica, extrínsica, induzida porexercício, induzida por fármaco (incluindo induzida por NSAID e aspirina) easma induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todasas gravidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas;doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquiteinfecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística;sarcoidose; doenças relacionadas e pulmão de fazendeiro; pneumonite por hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosantecriptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti-infecçãocrônica que complicam-se com fibrose e infecção crônica, incluindotuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações detransplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculaturapulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitussígena e incluindotratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias esecretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite crônica e agudaincluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene esazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viralaguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicialrespiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) ou adenovírus; ouesofagite eosinofílica;
2. ossos e articulações: artrítides associadas com ou incluindoosteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária à, por exemplo, displasia de quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor do dorsoinferior e pescoço; osteoporose; artrite reumatóide e doença de Still;espondiloartropatias soronegativas incluindo espondilite ancilosante, artriteepsoriática, artrite reactiva e espondartropatia não diferenciado; artriteséptica e outras artopatias relacionadas por infecção e distúrbios ósseos tal como tuberculose, incluindo doença de Pott e síndrome de Poncet; sinoviteinduzida por cristal aguda e crônica incluindo gota urática, doença dedeposição de pirofosfato de cálcio, e inflamação do tendão, bursal e sinovialrelacionada à apatia a cálcio; doença de Behcet; síndrome de Sjogrenprimária e sencundária; esclerose sistêmica e escleroderma limitada; lúpuseritematoso sistêmico, doença do tecido conectivo misto, e doença do tecidoconectivo não diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiositee polimyosite; polemalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrítidesinflamatórias idiopáticas de qualquer que seja a distribuição de articulação esíndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas;vasculites incluindo arterite celular gigante, arterite de Takayasu, síndromeChurg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculitesassociadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas,e paraproteínas; dor do dorso inferior; Febre Mediterrânea familiar, síndromeMuckle-Wells, e Febre Hiberniana Familiar, doença Kikuchi; artalgiasinduzida por fármaco, tendonititides, e miopatias;
3. dor e remodelagem de tecido conectivo de distúrbiosmuscoesqueletais devido à lesão [por exemplo, lesão por esportes] oudoença: artrítides (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, artropatia degota ou cristal), outra doença de articulação (tal como degeneração de discointervertebral ou degeneração da articulação temporomandibular), doençade remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ouosteonecrose), policondritite, escleroderma, distúrbio de tecido conectivomisto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outrasdermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retardada;fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, línquenplano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide de pele,lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermolise bolhosa,urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas,alopecia em área, calvície padrão masculina, síndrome de Sweet, síndromeWeber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto nãoinfecciosa; paniculite; Iinfomas cutâneos, câncer de pele de não melanoma eoutras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindoerupções de fármaco fixo;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgicaperene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúrbiosautoimunes; degenerativos ou inflamatórios afetando a retina; oftalmiteincluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicase bacterianas;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; oesofagite,incluindo refluxo; gastro-enterite eosinofílico, mastocitose, doença de Crohn1colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca,síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com o alimento quepodem ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo, hemicrânia,rinite ou eczema);
7. Abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcóolica e viral;fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda quantocrônica;
8. geniturinária: nefrite incluindo intersticial e glomeruloneprite;síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) eúlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite esalpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tantomasculina quanto feminina);
9. rejeição de aloenxerto: aguda e crônica após, por exemplo,transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córneaou após transfusão de sangue; ou doença do enxerto versus hospedeirocrônica;
10. CNS: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demênciaincluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromesdesmielinizantes; aterosclerose cerebral e vasculide; arterite temporal;miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente,seja de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, enxaqueca,hemicrânia, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor da articulação eóssea, dor originando-se de câncer e invasão de tumor, síndromes de dorneuropática incluindo diabética, pós-herpética, e neuropatias associadascom HIV; neurosarcoidose; ccomplicações do sistema nervoso central eperiférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tiroidite deHashimoto, doença de Grave, doença de Addison, diabetes melito, púrpuratrombocitopênica idiopática, fasciite eosinófila, síndrome hiper-IgE, síndromeantifosfolípideo;12. outros distúrbios com um componente inflamatório ouimunológico; incluindo síndrome da deficiência imune adquirida (AIDS),hanseníase, síndrome Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coronária eperiférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcóide miocárdico; lesões de reperfusão isquêmicas;endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilíitica);vasculites; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite etrombose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veiasvaricosas;
14. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo tumores depróstata, mama, pulmão, ovarianos, pancreáticos, intestino e cólon,estômago, pele e cérebro e malignidades afetando a medula óssea(incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como Iinfoma deHodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doençametastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásicas; e,
15. Trato gastrointestinal: doença celíaca, proctite, gastro-enteriteeosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colitemicroscópica, colite indeterminante, distúrbio do intestino irritável, síndromedo intestino irritável, diarréia não inflamatória, alergias relacionadas aoalimento que têm efeitos remotos a partir do intestino, por exemplo,hemicrânia, rinite e eczema.
Desse modo, a presente invenção fornece um composto deFórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveis deste comoanteriormente definido para uso em terapia.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de umcomposto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste comoanteriormente definido na fabricação de a medicament para uso em terapia.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia"também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações específicas aocontrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem seradequadamente construídos.Espera-se que a profilaxia seja particularmente relevante aotratamento de pessoas que sofreram um episódio anterior de, ou são deoutro modo considerados estar em risco aumentado de, uma doença oucondição em questão. Pessoas em risco de desenvolver uma doença oucondição particular geralmente incluem aquelas tendo uma história familiar,uma doença ou condição, ou aquelas que foram identificadas por análise outeste genético serem particularmente suscetíveis a desenvolverem umadoença ou condição.
A invenção ainda também fornece um método de tratamento, ouredução do risco de, uma doença ou condição inflamatória (incluindo umadoença ou condição das vias aéreas obstrutiva reversível) que compreendeadministrar a um paciente em necessidade disto uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido.
Em particular, os compostos desta invenção podem serutilizados no tratamento de síndrome da angústia resiratória de adulto(ARDS), enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasia, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), asma e rinite.
Para usos terapêuticos acima mencionados a dosageadministrada, evidente, variará com o composto empregado, o modo deadministração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, adosagem diária do composto da invenção, se inalada, pode ser na faixa de0,05 microgramas por quilograma de peso corporal (pg/kg) to 100micrograms por quilograma de peso corporal (pg/kg). Alternativamente, se ocomposto for oralmente administrado, em seguida a dosagem diária docomposto da invenção pode ser na faixa de 0,01 microgramas porquilograma de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramas por quilograma depeso corporal (mg/kg).
Os compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamenteaceitáveis deste podem ser utilizados sozinhos, porém geralmente serãoadministrados na forma de uma composição farmacêutica em que ocomposto/sal de Fórmula (I) (ingrediente ativo) está em associação com umveículo, diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Procedimentosconvencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticasadequadas são descritos em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Scienceof Dosage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99 % em peso (porcento por peso), mais preferivelmente de 0,05 a 80 % em peso, ainda maispreferivelmente de 0,10 a 70 % em peso, e ainda mais preferivelmente de0,10 a 50 % em peso, de ingredientes ativos, todas as porcentagens porpeso sendo baseadas na composição total.
A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste como anteriormente definido, emassociação com um veículo, diluente ou adjuvante farmaceuticamenteaceitável.
A invenção também fornece um processo para a preparação deuma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar umcomposto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste comoanteriormente definido com um veículo, diluente ou adjuvantefarmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradastopicamente (por exemplo, à pele ou aos pulmões e/ou vias aéreas) naforma, por exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerossóis deheptafluoroalcano (HFA) formulações de pó seco, por exemplo, formulaçõesno dispositivo inalador conhecido como Turbuhaler®; ou sistemicamente, porexemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas,xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral na forma desoluções ou suspensões; ou por administração subcutânea; ou poradministração retal na forma de supositórios; ou transdermicamente.
Formulações de pó seco e aerossóis de HFA pressurizados doscompostos da invenção podem ser administrados por inalação oral ou nasal.Para inalação, o composto é desejavelmente finamente dividido. O compostofinamente dividido preferivelmente tem um diâmetro médio de massa demenos do que 10 μιτι, e pode ser suspenso em uma mistura propelente coma assistência de um dispersante, tal como um C8-C20 ácido graxo ou saldeste, (por exemplo, ácido oléico), um sal de bílis, um fosfolípideo, um sacarídeo de alquila, um tensoativo perfluorinado ou polietoxilado, ou outrodispersante farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem também ser administradospor meios de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador dedose única ou múltiplas, e pode ser um inalador de pó seco acionado pela respiração.
Uma possibilidade é misturar o composto finamente dividido dainvenção com uma substância portadora, por exemplo, um mono-, di- oupolissacarídeo, um álcool de açúcar, ou outro poliol. Veículos adequadossão açúcares, por exemplo, Iactose1 glicose, rafinose, melezitose, lactitol, maltitol, trealose, sacarose, manitol; e amido. Alternativo o compostofinamente dividido pode ser revestido por outra substância. A mistura de pópode também ser dispensada em cápsulas de gelatina duras, cada qualcontendo a dose desejada do composto ativo.
Outra possibilidade é preparar o pó finamente dividido em esferas que se rompem durante o procedimento de inalação. Este póesferonizado pode ser carregado no reservatório de fármaco de um inalantede múltiplas doses, por exemplo, aquele conhecido como o Turbuhaler® emque uma unidade de dosagem mede uma dose desejada que é em seguidainalada pelo paciente. Com este sistema os ingredientes ativos, com ou semuma substância portadora, são liberados ao paciente.
Para administração oral o composto da invenção pode sermisturado com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose,sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milhoou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearatode magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina, esimilares, e em seguida prensados em comprimidos. Se os comprimidosrevestidos forem requeridos, os núcleos, preparados como acima descrito,podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que podeconter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio.Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímeroadequado dissolvido em um solvente orgânico facilmente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatina macia, o compostoda invenção pode ser misturado com, por exemplo, um óleo vegetal oupolietileno glicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos docomposto utilizando os excipientes acima mencionados para comprimidos.Também formulações líquidas ou semi-sólidas do composto da invençãopodem ser carregadas em cápsulas de gelatina dura.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma dexaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto dainvenção, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol epropileno glicol. Opcionalmente tais preparações líquidas podem conteragentes de coloração, agentes aromatizantes, sacarina e/oucarboximetilcelulose como um agente de espessamento ou outrosexcipientes conhecidos por aqueles versados na técnica.
Os compostos da invenção podem tambpem ser administradosem conjunção com outros compostos utilizados para o tratamento dascondições acima.
A invenção, portanto, também refere-se às terapias decombinação em que um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica ouformulação compreendendo um composto da invenção, é administradoconcorrentemente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinadacom outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma oumais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias talcomo (porém, não restrito à) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinitealérgica, doença pulmonar obstrutiya crônica (COPD), psoríase, e doençainflamatória do intestino, os compostos da invenção podem ser combinadoscom os seguintes agentes: agentes antiinflamatórios não esteroidais (maisadiante NSAIDs) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase não seletivos COX-1/ COX-2 sejam aplicados topicamente ou sistemicamente (tal comopiroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos tais como naproxen, flurbiprofen,fenoprofen, cetoprofen e ibuprofen, fenamatos tais como ácido mefenâmico,indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona,salicilatos tais como aspirina); inibidores de COX-2 seletivos (tais comomeloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib eetoricoxib); ciclo-oxigenase inibindo doadores de óxido nítrico (CINODs);glicocorticosteróides (sejam administrados por rotinas tópicas, orais,intramusculares, intravenosas, ou intra-articulares); metotrexato; leflunomida;hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofin ou outras preparações de ouroparenterais ou orais; analgésicos; diacerein; terapias intra-articular tais comoderivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tais comoglicosamina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,juntamente com uma citocina ou agonista ou antagonista de função decitocina, (incluindo agentes que agem sobre as séries de reação desinalização de citocina tais como moduladores do sistema SOCS) incluindoalfa-, beta-, e gama-interferons; fator de crescimento tipo I semelhante àinsulina (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas ouinibidores de interleucinas tais como anacinra; inibidores de fator alfa denecrose de tumor (TNF-α) tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (porexemplo, infliximab; adalimumab, e CDP-870) e antagonistas de receptor deTNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tais como etanercept) e agentesde baixo peso molecular tais como pentoxifilina.
Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, comum anticorpo monoclonal alvejando B-Linfócitos (tais como CD20 (rituximab),MRA-alLI6R e T-Linfócitos, CTLA4-lg, HuMax 11-15).
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,com um modulador de função de receptor de quimocina tal como umantagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6,CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C); CXCR1,CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRI for theC-X3-C.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, comum inibidor de metaloprotease matriz (MMPs), isto é, as estromelisinas, ascolagenases, e as gelatinases, bem como agrecanase; especialmentecolagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13),estromelisin-1 (MMP-3), estromelisin-2 (MMP-10), e estromelisin-3 (MMP-11)e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tais como doxiciclina.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum inibidor de biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO)ou antagonista de proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP) tal como;zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolidrazonas;metoxitetraidropiranos tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661;um composto de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila tal como L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; ou umcomposto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY χ 1005.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e umantagonista receptor para Ieucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, e LTE4.Selecionados do grupo consistindo em fenotiazin-3-1s tal como L-651,392;compostos de amidino tais como CGS-25019c; benzoxalaminas tais comoontazolast; benzenocarboximidamidas tais como BIIL 284/260; e compotostais como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679),RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY χ 7195.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como uma metilxantanina incluindoteofilina e aminofilina; um inibidor de isoenzima PDE seletivo incluindo uminibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e umantagonista de receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina,desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina,levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina;aplicado oralmente, topicamente ou parenteralmente.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum inibidor de bomba de próton (tal como omeprazol) ou um antagonista dereceptor de histamina tipo 2 gastroprotetora.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e umantagonista do receptor de histamina tipo 4.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum agente simpatomimético vasoconstritor de agonista alfa-1/alfa-2adrenoceptor, tal como propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina,efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato oximetazolina,cloridrato de tetraidrozoline, cloridrato de xilometazolina, cloridrato detramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e umagente anticolinérgico incluindo antagonista de receptor muscarínico (M1,M2, e M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrrolato, brometo de ipratrópio,brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e umacromona, tal como cromoglicato de sódio ou sódio de nedocromila.A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,com um glicocorticóide, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona,dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona,ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, comum agente que modula um receptor de hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,juntamente com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou umantagonista ou anticorpo modulando a função de Ig tal como anti-IgE (porexemplo, omalizumab).
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eoutro agente antiinflamatório sistemicamente ou topicamente aplicado, talcomo talidomida ou um derivado deste, um retinóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ecombinações de aminossalicilatos e sulfapiridina tais como sulfasalazina,mesalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomodulatórios taiscomo as tiopurinas, e corticosteróides tais como budesonida.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,juntamente com um agente anti-bacteriano tal como um derivado depenicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, um beta-lactam, umafluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente anti-viral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir,amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir e oseltamavir; um inibidor deprotease tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor detranscriptase reversa de nucleosídeo tal como didanosina, lamivudina,estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptasereversa de não nucleosídeo tal como nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum agente cardiovascular tal como um bloqueador de canal de cálcio, umbloqueador de beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima convertora emangiotensina (ACE), um antagonista de receptor de angiotensina-2; umagente de diminuição de lipídeo tal como uma estatina ou um fibrato; ummodulador de morfologia celular de sangue tal como pentoxifilina;trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação deplaqueta.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e umagente de CNS tal como um antidepressivo (tal como sertralina), um fármacoanti-Parkinsoninano (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, uminibidor de MAOB tal como selegina e rasagilina, um inibidor de comP talcomo tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina,um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista dedopamina ou um inibidor de sjntase de oxido nítrico neuronal), ou umfármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidorde COX-2, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eum agente para o tratamento de dor acuda ou crônica, tal como umanalgésico agindo centralmente ou perifericamente (por exemplo, um opióideou derivado deste), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio,amitriptilina ou ooutros agentes anti-depressivos, paracetamol, ou um agenteantiinflamatório não estereoidal.
A presente invenção também refere-se à combinação de umcomposto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,juntamente com um agente anestésico local parenteralmente ou topicamenteaplicado (incluindo inalado) tal como lignocaína ou um derivado deste.
Um composto da presente invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, pode também ser utilizado emcombinação com um agente anti-osteoporose incluindo um agente hormonaltal como raloxifeno, ou um bifosfonato tal como alendronato.
A presente invenção ainda também refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,juntamente com a: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativaçãode plaqueta (PAF); (iii) inibidor de enzima convertora de interleucina (ICE);(iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molécula de adesão incluindoantagonista VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de cinase tal como um inibidorde tirosina cinase (tal como Btk1 Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, mesilato deGefitinib ou Imatinib), uma serina / treonina cinase (tal como um inibidor deuma MAP cinase tal como p38, JNK1 proteína cinase A, B ou C, ou IKK), ouuma cinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como uma cinasedependente de ciclina); (viii) inibidor de glicose-6 fosfato desidrogenase; (ix)antagonista de receptor de cinin-B.subl. - ou B.sub2. ; (x) agente anti-gota,por exemplo, colchicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemplo,alopurinol; (xii) agente uricossúrico, por exemplo, probenocida,sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormônio decrescimento; (xiv) fator de crescimento de transformação (TGFp); (xv) fatorde crescimento derivado de plaqueta (PDGF); (xvi) fator de crescimento defibroblasto, por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF);
(xvii) fator de estimulação de colônias granulócitos-macrófagos (GM-CSF);
(xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista receptor de taquicina NK.subl.ou NK.sub3. tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx)inibidor de elastase tal como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor de enzimaconvertora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor de sintase de óxido nítricoinduzido (iNOS); (xxiii) molécula homóloga ao receptor quimioatraenteexpressa em células TH2, (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv)inibidor de P38; (xxv) agente modulando a função de receptoressemelhantes a Toll (TLR), (xxvi) agente modulatando a atividade dereceptores purinérgicos tal como P2X7; (xxvii) inibidor de ativação de fatorde transcripção tal como NFkB, API ou STATS; ou (xxviii) um agonista dereceptor de glicocorticóide (receptor GR).
Em que uma tal combinação deve ser administrada por inalação,então um ou mais agentes além de, um composto de Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, podem ser selecionados da lista compreendendo:
• um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D;
• um agonista de receptor de glicocorticóide, {por exemplo,agonista de receptor de glicorticóide não estereoidal, ou agonista dereceptor de glicocorticóide esteroidal (tal como budesonida)};
um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo, umantagonista de M1, M2 ou M3, tal como um antagonista M3 seletivo)tal como brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo deoxitrópio, pirenzepina, telenzepina ou um brometo de glicopirrônio (talcomo brometo de R,R-glicopirrônio ou uma mistura de brometo deR,S-e S,R-glicopirrônio);
• um modulador de função de receptor de quimocina (tal como umantagonista de receptor de CCR1); ou,
• um inibidor de função de p38 cinase.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, pode ser utilizado em combinação com um agenteterapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo, agentesadequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combinação deste,como utilizado em oncologia clínica, tal como um agente de alquilação (porexemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio,melfalan, clorambucil, busulfan ou uma nitrossouréia); um antimetabólito (porexemplo, um antifolato tal como uma fluoropirimidina tipo 5-fluorouracil outegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiuréia,gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por exemplo, umaantraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina,epirubicina, idarubicina, mitomicin-C, dactinomicina ou mitramicina); umagente antimitótico (por exemplo, um alcalóide de vinca tal como vincristina,vinblastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxóide tal como taxol outaxotero); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo, umaepipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecan ouuma camptotecina);
(ii) um agente citostática tal como um antioestrogênio (por exemplo,tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um infra-regulador de receptor de oestrogênio (por exemplo, fulvestrant), umantiandrogênio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetatode ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (porexemplo, goserelin, Ieuprorelin ou buserelin), um progestogênio (porexemplo, acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo,como anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-reductase tal como finasterida;
(iii) um agente que inibe invasão de célula de câncer (por exemplo, uminibidor de metaloproteinase tipo marimastat ou um inibidor de função dereceptor ativador de plasminogênio de urocinase);
(iv) um inibidor de growth factor function, por exemplo: um anticorpo de fatorde crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab, ou oanticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesil transferase,um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de serina/treonina cinase, uminibidor da família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, uminibidor de família tirosina cinase EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrylamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina(Cl 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento de plaqueta, ou uminibidor da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como aquele que inibe os efeitos de fatorde crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo de fator decrescimento celular endotelial anti-vascular bevacizumab, um compostodescrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354),ou um composto que trabalha por outro mecanismo (por exemplo, linomida,um inibidor de função de integrina ανβ3 ou uma angiostatina);(vi) um agente de lesão vascular tal como combretastatin A4, ou umcomposto descrito em WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente utilizado em terapia anti-sentido, por exemplo, umdirecionado a um dos alvos acima listados, tal como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;
(viií) um agente utilizado em um método de terapia de gene, por exemplo,métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ouBRCA1 ou BRCA2 aberrante, métodos GDEPT (terapia de pró-fármaco deenzima direcionada ao gene) tais como aqueles utilizando citosinadeaminase, timidina cinase ou uma enzina nitroreductase bacteriana emétodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ouradioterapia tal como terapia de gene de resistência a multi-fármacòs; ou(ix) um agente utilizado em um método imunoterapêutico, por exemplo,métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células detumor de paciente, tal como transfecção com citocinas tal como interleucina2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia degranulócito-macrófago, métodos para diminuir anergia de célula T, métodosutilizando células imunes transfectadas tais como células dendríticastransfectadas por citocina, métodos utilizando Iinhasgens celulares de tumortransfectadas por citocinas e métodos utilizando anticorpos anti-idiotípicos.
A presente invenção será agora explicada por referência aosseguintes exemplos ilustrativos.
Métodos gerais
Os espectros de 1H NMR foram registrados e, um instrumentVarian inova 400 MHz ou um Varian Mercury-VX 300 MHz. Os picos centraisde clorofórmio-d (Ôh 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-c/e (δΗ 2,50 ppm),acetonitrilo-c/3 (Ôh 1,95 ppm) ou metanol-c^ (6h 3,31 ppm) foram utilizadoscomo referências internas. Cromatografia de coluna foi realizada utilizandosílica gel (0,040-0,63 mm, cartuchos de biotage KP-SiI pré-embalados). Amenos que de outro modo estabelecido, os materiais de partida foramcomercialmenre disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciaisforam de nível de laboratório e foram utilizados como recebidos.
Os compostos foram denominados utilizando o softwareAutonom.
O seguinte método foi utilizado para análise de LC/MS:
Instrumento Agilent 1100; Coluna Waters Symmetry Ci8,2,1 χ 50mm; Mass APCI ou multimodo (APcl + ESI; taxa de fluxo 1 ml/min;Comprimento de onda 220 nm; Solvente A: água + 0,1% de TFA; SolventeB: acetonitrilo + 0,1% de TFA ; Gradiente 5-95%/B durante 2,5 minutos.
AA purificação por HPLC preparativa de fase reversa foirealizada utilizando um gradient de acetonitrilo em 0,1% de solução de TFAaquosa utilizando Método A em uma coluna SunFire™ prep C18 OBD™5μm 19x50 mm (Waters Corporation) em uma taxa de fluxo de 20 mL/min.ou Método B sob uma coluna SunFire™ prep C8 OBD™ 5pm 30x100 mm(Waters Corporation) em uma taxa de fluxo de 35 mL/min ou Método Ccoluna SymmetryPrep® C8 5 pm 19 χ 50 mm (Waters Corporation) em umataxa de fluxo 20 mL/min.
As abreviações ou termos utilizados nos exemplos têm osseguintes significados:SCX: sílica com base em extração de fase sólida com um sorvente deácido sulfônico
Tosic-65A: Polímero com base em extração de fase sólida com um sorventede ácido sulfônico.
Ambas das resinas acima são condicionadas antes do uso lavando-se com osolvent apropriado.
HPLC: CromatografiaLiquidadeAItoDesempenhoDMF: N, /V-DimetilformamidaExemplo 1
Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metM}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 54</formula>
a) Éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético
N-bromossucinimida (1,78g) e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)(16 mg) foram adicionados a uma solução de etil-3-metilfenilacetato (1,76ml_) em clorofórmio (18 mL) e aquecidos ao refluxo durante 3 horas. Em resfriamento, a mistura foi diluída com clorofórmio (40 mL), lavadaseqüencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada(2x50 mL), salmoura (50 mL), secada (sulfato de sódio) e concentrada. Oresíduo foi dissolvido em nitrogênio desgaseificado dimetilsulfóxido (50 mL)e bicarbonato de sódio (13,5g) adicionado. A mistura foi aquecida a 100°C,sob nitrogênio durante 30 min. A reação foi resfriada em um banho de gelo edespejada em salmoura (300 mL). A fase aquosa foi extraída com éterdietílico (3x300 mL). Os orgânicos combinados foram secados (sulfato desódio) e concentrados. A purificação em sílica, eluindo com 10% de éterdietílico em iso-hexano, para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo (1,23g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,04 (s, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,59 - 7,48(m, 2H), 4,17 (q,2H), 3,70 (s,2H), 1,26 (t,3H).
b) Ácido [3-({ferc43utoxicarbonil-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acético
2-(2,6-diclorofenil)etilamina (0,27g) foi adicionado a uma soluçãode éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (0,29g) e ácido acético(90DL) em metanol (10 mL), agitada em temperatura ambiente, sobnitrogênio. Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (0,45g) foi adicionado eagitado durante 18 horas, sob nitrogênio, em seguida evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 mL) e aplicado a um cartucho SCX condicionado(10 g de Varian). O cartucho foi lavado com etanol (3x20 mL) e em seguidaeluído com uma mistura de etanol e 0,880 de solução de amônia [4:1] (2x15mL). As frações de eluição combinadas foram concentradas, o resíduo foidissolvido em dimetilformamida (5 mL) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (0,49g) em dimetilformamida (0,3 mL) foi adicionada. A misturareacional foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A reaçãofoi despejada na água e extraída com acetato de etila (3x50 mL). Osorgânicos combinados foram lavados seqüencialmente com solução debicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL), salmoura (50 mL), secados(sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido emtetraidrofurano (10 mL) e uma solução de hidróxido de lítio (216 mg) emágua (5 mL) adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, sob nitrogênio. O pH foi ajustado para pH~4 comácido acético e a mistura concentrada a ~2 mL. O resíduo foi extraído comacetato de etila (3x10 mL), os orgânicos foram combinados, lavados comsalmoura (10 mL), secados (sulfato de magnésio) e concentrados parafornecer o composto subtítulo como uma goma (205 mg).m/z 437 (M-H)-(APCI)
1H NMR (300MHz, CDCI3) □ 7,33 - 7,21 (m, 3H), 7,22 - 7,01 (m, 4H), 4,52 -4,27 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,42 - 3,26 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 1,48 (s,9H). CO2H não observado.
c) Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fl-hidróxl·benzotiazol-2-ona
Ácido [3-({ferc-butoxicarbonil-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acético (205 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1 f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (129 mg), 4-dimetilaminopiridina (143 mg) ecloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (107 mg) foramcombinados em dimetilformamida (5 mL). A mistura resultante foi agitadadurante 18 horas, sob nitrogênio. A reação foi diluída com metanol (5 mL) ecarregada sobre um cartucho SCX condicionado (10 g de Varian). Ocartucho foi lavado com metanol (3x20 mL) e as lavagens combinadasconcentradas. Uma porção do resíduo (150 mg) foi dissolvida emtetraidrofurano seco (10 mL) e aquecida ao refluxo, sob nitrogênio.Complexo de borano-tetraidrofurano (1M em tetraidrofurano, 0,28 mL) foiadicionado gota a gota e o aquecimento continuou em refluxo durante 1hora. Em resfriamento, algumas gotas de 0,880 de solução de amônia foramadicionadas e a mistura reacional concentrada. O resíduo foi suspenso emdiclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) adicionado. A misturareacional foi agitada durante 20 minutos e concentrada. A purificação pormétodo C de HPLC para fornecer o composto título como um sólido branco(17 mg).
m/z 532 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,69 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,83(s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 6,94 (d, 1H),6,78 (d, 1H), 6,53 - 6,49 (m, 1H), 4,94 - 4,87 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 2H),3,32 - 3,23 (m,4H), 3,19-2,91 (m,6H).Exemplo 2
Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-[2-(2-{3-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1 f?-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
a) Ácido (3-{[ferc-butoxicarbonil-(2,2-difenil-etil)-amino]-metil}-fenil)-acético
Preparado de éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético(Exemplo 1, etapa a, 290 mg) e 2,2-difenetilamina (280 mg) utilizando ométodo do Exemplo 1 (etapa b), para fornecer o composto subtítulo comoum óleo (314 mg),m/z 444 (M-H)- (APCI)
b) 2-{3-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-/V-[2/?-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etil]-acetamida
Cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (160mg) foi adicionado a uma solução de cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3h-benzotiazol-2-ona (190 mg), ácido (3-{[ferc-butoxicarbonil-(2,2-difenil-etil)-amino]-metil}-fenil)-acético (314 mg) e 4-dimetilaminopiridina(210 mg) em dimetilformamida (10 mL) e agitado durante 18 horas. A reaçãofoi concentrada, o resíduo dissolvido em metanol e carregado sobre umcartucho SCX condicionado (10 g, Varian). O cartucho foi lavado com metanol (50 mL) e concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado, a mistura resultante foiagitada durante 30 minutos em seguida concentrada. A purificação em sílica,eluindo com um gradiente de metanol (2,5% a 7,5%) em diclorometano,fornece o composto subtítulo como um sólido marrom pálido (130 mg).m/z 554 (M+H)+(APCI)
1H NMR (400MHz, DMSO)'□ 11,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,15(t, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 11H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,71 (d, 1H),4,56 (dd, 1H), 4,46 (t, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,42 (s,2H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 3,18 - 3,10 (m, 1H). c) Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-[2-(2-{3-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1f?-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Complexo de borano-tetraidrofurano (1M de solução emtetraidrofurano, 1,2 mL) foi adicionado durante 5 horas, a uma solução de 2-{3-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-fenil}-A/-[2fí-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etil]-acetamida (120 mg) em tetraidrofurano seco (3mL), a 50°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, saciada comágua e concentrada. O resíduo foi dissolvido em propan-2-ol e carregadosobre resina de tosic-65A condicionada (5g, Argonaut). A resina foi lavadacom acetonitrilo: propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluída com 0,880 de solução deamônia em propan-2-ol [1:4] (30 mL). A fração eluída foi evaporada epurificada por método C de HPLC para fornecer o composto título como umsólido branco (4,9 mg),m/z 540 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,69 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,99 - 8,71 (m,4H), 7,44 - 7,20 (m, 12H), 7,14 - 6,95 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,52- 6,48 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 4,15 (s, 2H),3,73 - 3,60 (m, 1H), 3,44 - 2,81 (m, 6H).Exemplo 3
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-[2-(2-{3-[(2-cloro-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1R-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido (2-clorobenzil)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
2-clorobenzilamina (0,28g) foi adicionado a uma solução deéster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a) (0,38g,) eácido acético (114μί) em etanol (10 mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidretode sódio (1,27g) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante 18horas. Algumas gotas de 0,880 de solução de amônia foram adicionadas e areação concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 mL) e carregadosobre um cartucho SCX condicionado (10 g de Varian). O cartucho foi lavadocom etanol (3x20 mL) e eluído com etanol/0,880 de solução de amônia[4:1](2x15 mL). As frações de eluição combinadas foram evaporadas. Oresíduo foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL) e uma solução dedicarbonato de di-ferc-butila (0,48g) em dimetilformamida (5 mL) adicionada.
A mistura resultante foi agitada durante 18 horas, em seguida evaporada. Oresíduo foi dissolvido em etanol (10 mL) e cloreto de cálcio (0,44g)adicionado, seguido por boroidreto de sódio (0,30 g). A mistura reacional foiagitada durante 3 horas em temperatura ambiente. 2M de solução decarbonato de potássio aquosa (20 mL) foram adicionados e a reaçãoconcentrada para -20 mL. A suspensão aquosa foi extraída com acetato deetila (3x100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura(100 mL), secados (sulfato de magnésio) e concentrados. A purificação emsílica, eluindo com acetato de iso-hexano/etila [4:1], para fornecer ocomposto subtítulo como um óleo amarelo pálido (330 mg).
m/z 376 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 4H),7,12 - 7,00 (m, 3Η), 4,46 (s, 2Η), 4,37 (s, 2Η), 4,25 (t, 1Η), 3,61 (td, 2Η), 2,70(t, 2Η), 1,39 (s, 9Η).
b) sal de bis-trifIuoroacetato de 7-[2-(2-{3-[(2-cloro-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1/?-hidróxl-etll]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (450 mg) foi adicionado a umasolução do éster de íerc-butila de ácido (2-clorobenzil)-[3-(2-hidroxietil)-benzil]-carbâmico (330 mg) em diclorometano seco (30 mL) e agitado, sobnitrogênio, durante 1 hora. A reação foi despejada sobre uma mistura deacetato de etila (30 mL), solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (30mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (30 mL), e foiagitada vigorosamente durante 10 minutos. A fase aquosa foi separada eextraída com acetato de etila (30 mL). Os orgânicos combinados foramlavados com água (50 mL), secados (sulfato de magnésio) e evaporados.Uma porção do aldeído cru (220 mg) foi dissolvida em metanol (10 mL) ecloroidrato de 7-(2-amino-1fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona(100 mg) foi adicionado seguido por ácido acético (22DL) e agitado sobnitrogênio. Após 1 hora, cianoboroidreto de sódio (36 mg) foi adicionado e areação agitada durante 18 horas. A reação foi saciada com algumas gotasde 0,880 de solução de amônia e concentrada. O resíduo foi dissolvido emacetonitrilo/propan-2-ol [1:1] e carregado sobre resina de tosic-65Acondicionada (2g, Argonaut). A resina foi lavada com acetonitrilo/propan-2-ol[1:1] (50 mL) e eluída com propan-2-ol / 0,880 de solução de amônia [4:1](30mL). A fração de eluição foi concentrada. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado, agitadodurante 20 minutos e concentrado. A purificação por HPLC, método A, etrituração subseqüênte com éter dietílico forneceu o composto título (98 mg),m/z 484 (M+H)+ (AgiIent muItimode)
1H NMR (500MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 9,00(s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 - 7,28 (m, 6H), 6,93 (d,1H), 6,78 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 4H), 3,24 - 2,91(m, 6H).Exemplo 4Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 fl-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
a) éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Preparado de 2-(2-fluorofenil)etilamina (0,28g) e éster etílico deácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 0,38g) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo como um óleoamarelo pálido (277 mg),m/z 374 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,29 - 6,99 (m, 8H), 3,67 - 3,56 (m, 2H),3,36 (t, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,36 (s, 9H). OH nãoobservado.
b) Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1/?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-on^
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (0,277g) e cloroidrato 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (O1Ig) utilizando o método doExemplo 3, etapa b, para fornecer o composto título como um sólido branco(75 mg).
m/z 482 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (500MHz, DMSO, 90°C) δ 11,67 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,23 - 8,77(m, 4H), 7,49 - 7,01 (m, 8H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,92 (d,1H), 4,19 (s,2H), 3,23-2,91 (m, 10H).
Exemplo 5
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-1R-metil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona esal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1f?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-1S-metil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 61</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metóxi-1-metil-etil)-carbâmico
Preparado de 2-amino-1-metoxipropano (180 mg) e éster etílicode ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 380 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo comoum óleo amarelo pálido (152 mg).
m/z 324 (M+H)+(APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 3H), 4,31(d, 2H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,61 (dt, 2H), 3,39 (dd, 1H),3,25 (dd, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 1,36 (s, 9H) 1,03 (d, 3H).
b) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-1 -metil-eti Iami no)-metil]-fenil}-eti Iam i no)-eti l]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metóxi-1-metil-etil)-carbâmico (152 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1 g) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como umsólido branco (121 mg).
m/z 432 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,25 (m, 1H),6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 2H),3,44 - 3,34 (m, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 3H), 3,16 - 3,08 (m, 3H), 3,06 - 2,98 (m,2H), 1,27 (d, 3H). 7H permutável não observado em temperatura elevada.
Exemplo 6
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1R-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 62</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-carbâmico
Preparado de 7-metiltriptamina (350 mg) e éster etílico de ácido(3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 380 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa a). A purificação em sílica, eluindo com um gradiente deiso-hexano/acetato de etila [1:1 a 0:1], para fornecer o composto subtítulocomo um óleo marrom pálido (440 mg),m/z 409 (M+H)+(APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 10,45 (s, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 7,00 (m, 4H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,66 - 3,58 (m,2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,39(s,9H).
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-{1fl-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H- benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil>-benzil]-[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1/:?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1 g) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título um sólido castanho (37 mg).
m/z 517 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) 10,65 (s, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 7,16 (d,1H), 6,96 - 6,87 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,28 - 2,93(m, 10H), 2,44 (s, 3H). 7H permutável não observado em temperatura elevada.
Exemplo 7
Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1/?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 63</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido de [2-(2-cloro-fenil)-etil]-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Preparado de 2-(2-clorofenil)etilamina (310 mg) e éster etílico deácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 380 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo comoum óleo amarelo pálido (180 mg),m/z 390 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 4H),7,12 - 7,00 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,62 (td, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,88(t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,37 (s, 9H).
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de íerc-butila de ácido [2-(2-cloro-fenil)-etil]-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1g) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como um sólido branco(90 mg).
m/z 498 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,48 - 7,11 (m, 8H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d,1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,27 - 3,05 (m, 10H). 7H permutávelnão observado em temperatura elevada.Exemplo 8
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-metoxifenil)-etllamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-o^a) Éster de terc-butila de ácido [2-(2-metoxifenil)-etil]-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Preparado de 2-(2-metoxifenil)etilamina (300 mg) e éster etílicode ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 380 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a) para fornecer o composto subtítulo como umóleo amarelo pálido (277 mg),m/z 386 (M+H)+(APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,24 - 7,13 (m, 2H), 7,10 - 6,99 (m, 4H),
6.92 (d, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61(dt, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [2-(2-metoxifenil)-etil]-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (275 mg) e cloroidrato de 7-(2-àmino-1 R-15 hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1g) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como um sólido branco(85 mg).
m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,49 - 7,23 (m, 5H), 7,19 (d, 1H), 7,06 -6,90 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,34 -2.93 (m, 10H). 7H permutável não observado em temperatura elevada.
Exemplo 9
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2ff-fenilcicloprop-1S-ilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 64</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2/?-fenil-cicloprop-1 S-il)-carbâmicoPreparado de sal de (-)-tartarato de 1S,2fl-(2-fenil)ciclopropilamina [J.Med.Chem(1986), 29(10), 2044-7] (270 mg) e ésteretílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo, 1 etapa a, 380 mg)utilizando o método do Exemplo 3 (etapa a), para fornecer o compostosubtítulo como um óleo amarelo pálido (100 mg),
m/z 368 (M+H)+(APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,25 - 7,00 (m, 9H), 4,47 (d, 1H), 4,35 (d,1H), 4,23 (t, 1H), 3,59 (td, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,18 - 2,09(m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (dddd, 1H), 1,16-1,08 (m, 1H).
b) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2R-fenilcicloprop-1S-ilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de tèrc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2R-fenil-cicloprop-1S-il)-carbâmico (100 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (70 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como umsólido branco (64 mg),
m/z 476 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,39 - 7,14 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 6,94 (d,1H), 6,77 (d, 1H), 4,90 (dd,1H), 4,22 (s, 2H), 3,22 - 2,90 (m, 6H), 2,85 - 2,77(m, 1H), 2,41 -2,31 (m, 1H), 1,46 -1,36 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 1H). 7H nãoobservado em temperatura elevada.
Exemplo 10
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2S-(4-fluoro-fenil)-cicloprop-1R-ilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido (2S-(4-fluorofenil)-cicloprop-1f7-il)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Preparado de sal de (+)-tartrato de 1 F?,2S-[2-(4-fluorofenil)]ciclopropilamina [W02000034283] (600 mg) e éster etílico deácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1 etapa a, 380 mg) utilizando ométodo de (Exemplo 3, etapa a) para fornecer o composto subtítulo comoum óleo amarelo (226 mg),m/z 386 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO1 90°C) δ 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,13 - 6,95 (m, 7H),4,47 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,61- 2,54 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,31 - 1,22 (m, 1H), 1,15 - 1,06 (m, 1H),1,37 (s,9H).
b) Sal de bis-trifluoroacetato de (7-{2-[2-(3-{[2S-(4-fluoro-fenil)-cicloprop-1fl-ilamino]-metil}-fenil)-etilam3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de íerc-butila de ácido (2S-(4-fluorofenil)-cicloprop-1A:?-il)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (226 mg) e cloroidrato de7-(2-amino-1/:?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg)utilizando o método de (Exemplo 3 etapa b), para fornecer o composto títulocomo um sólido branco (131 mg).m/z 494 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,31 - 7,24 (m, 1H),7,17 - 7,00 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,25 (s,2H), 3,27 - 3,08 (m, 4H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,45 - 2,37(m, 1H), 1,50 - 1,39 (m, 1H), 1,28 - 1,17 (m, 1H). 7H permutável nãoobservado em temperatura elevada.Exemplo11
Bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 67</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-piridin-2-il-etil)-carbâmico
Preparado de 2-(2-aminoetil)piridina (240 mg) e éster etílico deácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 380 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo comoum óleo amarelo (100 mg).
m/z 357 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) δ 8,48 - 8,43 (m, 1H), 7,64 (td, 1H), 7,24 -7,12 (m, 3H), 7,11 - 6,99 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,62 (td, 2H),3,50 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,37 (s, 9H).
b) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilaminò)-meti!]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-piridin-2-il-etil)-carbâmico (100 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (50 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como um sólido branco(36 mg).
m/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) □ 11,67 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,25 - 8,94(m, 3H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,47 - 7,27 (m, 6H), 6,93 (d,1H), 6,78 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,95 - 4,87 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,40 - 3,29(m, 2H), 3,22 - 2,93 (m, 8H).
Exemplo 12
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/7-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-2-metil·propilamino)metil]-fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol·2-ona<formula>formula see original document page 68</formula>
a) Éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-[(2-metóxi-2-metil)propil]carbâmico
Preparado de hemiidrato de sal de oxalato de 2-metóxi-2-metilpropilamina (607 mg) e éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético(Exemplo 1, etapa a, 356 mg) utilizando o método do Exemplo 3 (etapa a),para fornecer o composto subtítulo como um óleo branco-água (454 mg).1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 3H), 4,63 -4,59 (m, 2H), 3,85 (q, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 1,49-1,41 (m, 9H), 1,16 (s, 6H). OH não observado. b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-2-metil-propilamino)metil]-fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-[(2-metóxi-2-metil)propil]carbâmico (153 mg) e cloroidratode 7-(2-amino-1-(fí)-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando o método do Exemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLCutilizando método A. O sal de trifluoroacetato foi tomado em um pouco deacetonitrilo, tratado com um excesso de 2M de cloreto de hidrogênio etéreoe evaporado. O resíduo foi novamente tomado em acetonitrilo, tratado comum excesso de 2M de cloreto de hidrogênio etéreo e evaporado. O resíduo foi triturado com um pouco de éter e filtrado para fornecer o composto títulocomo um sólido branco (80 mg),m/z 446 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11,70 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,99(s, 3H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,03 - 5,00 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 2H), 3,07(s, 3H), 3,07 - 3,00 (m, 4H), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 1,16 (s, 6H).
Exemplo 13
Sal de di-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzilH2-metóxi-etil)-carbâmico
Preparado de 2-metoxietilamina (0,16 ml_) e éster etílico deácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 110 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a) para fornecer o composto subtítulo como umóleo amarelo pálido (200 mg),m/z 310 (M+H)+(APCI)
b) Di-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metóxi-etil)-carbâmico (250 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b), para fornecer uma goma. Tratamento com 2M decloreto de hidrogênio em solução de éter dietílico forneceu o composto título,como um sólido branco (82 mg),m/z 418 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) □ 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,39 - 7,34 (m,1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,02 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,66(t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 6H).Exemplo 14
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenll)-etllamlno]-metil}-fenil)-propilamino]-1/?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
a) [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-(3-iodo-benzil)-amina
2-(2,6-diclorofenil)etilamina (1,0 g) e 3-iodobenzaldeído (1,2g)foram combinados em diclorometano (50 mL). Após 1 hora,triacetoxiboroidreto de sódio (2.2g) foi adicionado. Após 3,5 horas, a misturareacional foi despejada sobre 1M de hidróxido de sódio aquoso (200 mL) eextraída duas vezes com diclorometano. Os orgânicos foram combinados,secada (sulfato de sódio) e evaporados para fornecer o produto subtítulo,como um óleo (2,0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 3H),7,12 - 7,01 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,86 (t, 2H). NH nãoobservado.
b) Éster de ferc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etilH3-iodo-benzil)-carbâmico
Dicarbonato de di-terc-butila (1,5g) foi adicionado a uma soluçãode [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-(3-iodo-benzil)-amina (2,0 g) em diclorometano(50 mL). Após 18 horas a mistura reacional foi evaporada. A purificação emsílica, eluindo com um gradiente de iso-hexano/diclorometano [1:1 a 0:1]forneceu o produto subtítulo como um óleo (2,3g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 3H), 7,11 -7,01 (m, 2H), 4,48 - 4,22 (m, 2H), 3,52 - 3,31 (m, 2H), 3,27 - 3,10 (m, 2H),1,45 (s, 9H).
c) Éster de ferc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-[3-(3-oxo-propil)-benzil]-carbâmico
Éster de ferc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-(3-iodo-benzil)-carbâmico (506 mg), cloreto de tetrabutilamônio (280 mg),bicarbonato de sódio (210 mg), álcool de alila (100DL) e tolueno (20 mL)foram carregados a um frasco, seguido por acetato de paládio (10 mg) e amistura reacional aquecida para 80°C, sob nitrogênio durante 5 horas. Emresfriamento, a reação foi filtrada, o filtrado diluído com tolueno e extraídoseqüencialmente, duas vezes com água, uma vez com salmoura, secado(sulfato de magnésio) e evaporado. A purificação em sílica, eluindo com umgradiente de acetato de /'so-hexano/etila [4:1 a 2:1], fornece o produtosubtítulo como um óleo (300 mg).
1H NMR (500 MHz, CDCI3) □ 9,82 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,14 - 7,00(m, 4Η), 4,47 (s, 2Η), 3,49 - 3,31 (m, 2Η), 3,26 - 3,12 (m, 2Η), 2,93 (t, 2Η),2,76 (t, 2H), 1,47 (s,9H).
d) Sal de bis-trif Iuoroacetato de 7-{2-[3-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metM}-fenil)-propilamino]-1/?-hidróxi-etil}-4-hidróxl-3H benzotiazol-2-ona
Éster de terc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-[3-(3-oxo-propil)-benzil]-carbâmico (146 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1 fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (25DL) foramcombinados em metanol (10 mL). Após 1,5 horas, cianoboroidreto de sódio (40 mg) foi adicionado. Após 2 horas 0,880 de solução de amônia (0,3 mL)foi adicionado e a mistura reacional concentrada e carregado sobre resinade tosic-65A condicionada (3,3g, Argonaut) em acetonitrilo/propan-2-ol [1:1].A resina foi lavada com acetonitrilo/propan-2-ol [1:1] (50 mL) e propan-2-oleluído/ 0,880 de solução de amônia [4:1] (50 mL). A fração de eluição foi evaporada, tratada com ácido trifluoroacético / acetonitrilo [1:.1]' (10 mL)durante 30 minutos e evaporada. A purificação por método A de HPLC,evaporação e trituração com éter dietílico fornece o produto título, como umsólido branco (70 mg),m/z 546 (M+H)+ (Agilent multimode) 1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 7,48 - 7,24 (m, 7H), 6,93 (d, 1H), 6,76 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 4,89 (dd, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 3,13 - 2,98(m, 6H), 2,69 (t, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H). 7H prótons permutáveis nãoobservados em temperatura elevada.
Exemplo 15
Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-1 -metil-etilamino]-1 R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-[3-(2-oxo-propil)-benzil]-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-(3-iodo-benzil)-carbâmico (Exemplo 14, etapa b) (500 mg), metóxido detributilestanho (350OL), acetato de isopropila (170DL), tri-o-tolilfosfina (30mg) e tolueno (20 mL) foram carregados a um frasco e a soluçãodesgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. Acetato de paládio (10mg) foi adicionado e a mistura reacional aquecida para 100°C, sobnitrogênio, durante 3 horas. Em resfriamento, fluoreto de potássio (580 mg)em água (3 mL) foi adicionado, e agitado em temperatura ambiente durante18 horas. Os sólidos foram filtrados, e a massa de filtro lavada com acetatode etila. O filtrado foi avaporado e purificado em sílica, eluindo com umgradiente de acetato de /'so-hexano/etila [4:1 a 2:1], para fornecer o produtosubtítulo como um óleo (230 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3, 50°C) □ 7,31 - 7,21 (m, 3H), 7,20 - 7,02 (m, 4H),4,44 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
b) Sal de bis-trif Iuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-1 -metil-etilamino]-1R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Éster de terc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-[3-(2-oxo-propil)-benzil]-carbâmico (210 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) foram combinados em N-metilpirrolidin-2-ona (5 mL). Após 30 minutos, triacetoxiboroidreto de sódio(250 mg) foi adicionado. Após 3 horas, a mistura reacional foi diluída comacetonitrilo (5 mL) e carregada sobre resina de tosic-65A condicionada (4.0g, Argonaut). A resina foi lavada com acetonitrilo (50 mL) e acetonitrilo eluído/ 0,880 de solução de amônia [4:1] (50 mL). A fração de eluição foievaporada, tratada com ácido trifluoroacético /acetonitrilo[1:1] (10 mL)durante 30 minutos e evaporada. Método A de HPLC de purificação,evaporação e trituração com éter dietílico fornecem o produto título como umsólido branco (120 mg).
m/z 546 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO1 90°C) □ 7,48 - 7,37 (m, 5H), 7,36 - 7,28 (m, 2H),6,97 (dd, 1 Η), 6,79 (d, 1Η), 4,95 (td, 1 Η), 4,24 (s, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 1H),3,37 - 3,23 (m, 3H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 2H), 2,71 (dt, 1H),1,15 (dd, 3H). 7H prótons permutáveis não observados em temperaturaelevada.
Exemplo 16
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-(1 fí-hidróxi-2-{2-[4-(2-feniletil)aminometil)fenil]etilamino}etil)-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 73</formula>
a) Éster metílico de ácido (4-formilfenil)acético
Cloreto de acetila (5 mL) foi adicionado cautelosamente àsolução de ácido (4-hidroximetilfenil)acético (5,78g) em metanol (200 mL),agitada durante 18 horas e evaporada. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (100 mL) e tratado com oxido (IV) manganês (29,47g),agitado durante 18 horas e filtrado através de Celita. A almofada de filtro foilavada com diclorometano e os filtrados combinados evaporados. Apurificação em sílica, eluindo com 20% de éter dietílico em iso-hexano,forneceu o composto subtítulo como um sólido branco (3,60 g).1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 10,01 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,72 (s,5H).
b) Éster de terc-butila de ácido [4-(2-hidroxietil)benzil]-(2-feniletil)carbâmico
Éster metílico de ácido (4-formilfenil)acético (356 mg), 2-feniletilamina (364 mg) e ácido acético (nDDL) foram combinados em etanol(10 mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (636 mg) foi adicionado eagitado durante 18 horas. A mistura reacional foi carregada sobre umcartucho SCX condicionado (10 g de Varian) e lavada com metanol (50 mL),em seguida eluída com metanol/0,880 de solução de amônia [9:1] (50 mL) ea fração de eluição evaporada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL) e trietilamina (418DL) adicionado, seguido pordicarbonato de di-terc-butila (655 mg) e agitado durante 18 horas. A misturafoi diluída com acetato de etila, lavada três vezes com água e evaporado. Oresíduo foi dissolvido em etanol (20 mL), tratado com cloreto de cálcioanidroso (444 mg), seguido por adição em porções de boroidreto de sódio(302 mg) e agitado durante a noite. A mistura foi saciada com 2M de soluçãode carbonato de potássio aquosa (20 mL) e concentrada. O resíduo foidividido entre acetato de etila e água. Os orgânicos foram separados,secados (sulfato de magnésio) e evaporados. A purificação em sílica,eluindo com 40% de éter dietílico em iso-hexano, forneceu o compostosubtítulo como um óleo (477 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,29 - 7,11 (m, 9H), 4,37 - 4,29 (m, 2H), 3,85(q, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).OH não observado.
c) Éster de terc-butila de ácido N-[4-(2-Oxoetil)benzil]-N-(2-feniletil)carbâmico
Éster de ferc-butila de ácido [4-(2-hidroxietil)benzil]-(2-feniletil)carbâmico (238 mg) em diclorometano (10 mL) foi tratado comPeriodinano de Dess-Martin (341 mg) e agitado durante 1 hora. A misturareacional foi adicionada a uma mistura de acetato de etila (10 mL), soluçãode tiossulfato de sódio aquosa saturada (10 mL) e bicarbonato de sódioaquoso saturado (10 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 10minutos. As fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila e os orgânicos combinados foram lavados com água,secados (sulfato de magnésio) e evaporados para fornecer o compostosubtítulo como um óleo (232 mg).
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 9,73 (t, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 9H), 4,38 - 4,30 (m,2H), 3,67 (d, 2H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,85 - 2,73 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
d) Sal de bis-trifluoroacetato 4-hidróxi-7-(1R-hidróxi-2-{2-[4-(2-feniletil)aminometil)fenil]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg), éster de terç-butila de ácido N-[4-(2-oxoetil)benzil]-/V-(2-feniletil)carbâmico (162 mg) e ácido acético (22DL) foramcombinados em metanol (10 ml_). Após 1 hora, cianoboroidreto de sódio (36mg) foi adicionado e agitado durante 18 horas. A mistura reacional foi tratadacom algumas gotas de 0,880 de solução de amônia e evaporada. O resíduofoi tomado em acetonitrilo / iso-propanol [1:1] e carregado sobre a resina detosic-65A condicionada (5g, Argonaut). A resina foi lavada comacetonitrilo/isopropanol [1:1] (50 mL) em seguida eluída com iso-propanol/acetonitrilo/0,880 de solução de amônia [2:2:1] (50 mL) e a fraçãode eluição evaporada. O resíduo foi tomado em ácido trifluoroacético (5 mL),deixado repousar durante 10 minutos e evaporado. A purificação por métodoA de HPLC, evaporação e trituração com éter dietílico forneceu o compostotítulo como um sólido branco (95 mg),m/z 464 (M+H)+ (Agilent multimode)
1HNMR (400MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,00-8,82 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,36 - 7,23 (m, 7H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H),6,62-6,40 (m, 1H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,17-2,93 (m, 10H).Exemplo 17
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metll}-fenM)-etilamíno]-1fí-hidróxi-etil}-4-hldróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>
a) Ácido [4-({ferc-butoxicarbonil-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acético
Éster etílico de ácido (4-formilfenil)-acético (Exemplo 16, etapaa, 0,44g) foi adicionado a uma solução de ácido acético (0,14 mL),trimetilortoformiato (2,53g) e 2-(2,6-diclorofenil)etilamina (0,54 mL) emdimetilformamida (10 mL) e agitado em temperatura ambiente, sobnitrogênio. Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (0,79g) foi adicionado ea mistura resultante foi agitada durante 18 horas, em seguida concentrada.O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e carregado sobre resina detosic-65A condicionada (5g, Argonaut). A resina foi lavada com metanol(3x20 mL) e em seguida eluída com 3M solução de amônia metanóica (2x15mL). As frações de eluição combinadas foram evaporadas. O resíduo foidissolvido em diclorometano (10 mL) e dicarbonato de di-ferc-butila (0,42g)foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente, sobnitrogênio, durante 18 horas. A purificação em sílica, eluindo com umgradiente de iso-hexano/acetato de etila [1:0 a 9:1] para fornecer um óleoclaro. O óleo foi dissolvido em tetraidrofurano (4 mL) e uma solução dehidróxido de lítio (21 mg) em água (2 mL) foi adicionada e agitada durante 18horas, sob nitrogênio. O pH foi ajustado para pH~4 com ácido acético e amistura concentrada a ~2 mL. O resíduo aquoso foi extraído com acetato deetila (3x10 mL), os orgânicos combinados, lavados com salmoura (10 mL),secados (sulfato de magnésio) e evaporados, para fornecer o compostosubtítulo como uma goma (350 mg).
m/z 437 (M-H) (APCI)1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,29 - 7,17 (m, 6H), 7,08 (t, 1H), 4,51 - 4,30 (m,2H), 3,63 (s, 2H), 3,39 - 3,12 (m, 2H), 2,09 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). CO2H nãoobservado.
b) Ester de terc-butila de ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-(4-{[2f7-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilcarbamoíl]-metil}-benzil)-carbâmico
Ácido [4-({ferc-butoxicarbonil-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acético (44 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (26 mg), 1-hidroxibenzotriazol (16 mg), di- /sopropiletilamina (0,04 mL), e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidacloroidrato (23 mg) foram combinados em dimetilformamida (0,5 mL) eagitados durante 18 horas, sob nitrogênio. A mistura reacional foiconcentrada e dividida entre acetato de etila (10 mL) e água (10 mL). A faseorgânica foi separada e lavada seqüencialmente com água (10 mL), solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL), salmoura (2x10 mL),secada (sulfato de magnésio) e evaporada, para fornecer o compostosubtítulo como um sólido marrom claro (33 mg)m/z 647 (M+H)+ APCI
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 8,06 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,21 -7,05 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 4,40 - 4,33 (m,2H), 3,45 - 3,05 (m, 8H), 1,38 - 1,24 (m, 9H).
c) Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1/7-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Complexo de borano-tetraidrofurano (1M de solução emtetraidrofurano, 0,28 ml_) foi adicionado a uma solução de éster de te/r-butilade ácido [2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-(4-{[2fí-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilcarbamoil]-metil}-benzil)-carbâmico (30 mg) emtetraidrofurano seco (2 mL) a 70°C sob nitrogênio. Após 1 hora, algumasgotas de 0,880 de solução de amônia foram adicionadas e a misturareacional concentrada. O resíduo foi suspenso em diclorometano (2 mL) eácido trifluoroacético (0,5 mL) adicionado. A mistura resultante foi agitadadurante 20 minutos e concentrada. A purificação por HPLC método C, parafornecer o composto título um sólido castanho (9,5 mg).
m/z 532 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, CD3OD) □ 7,51 (d, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (dd,1H), 6,99 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,02 (dd,1H), 4,28 (s, 2H), 3,47 - 3,37 (m,2H), 3,37 - 3,27 (m, 3H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 3,13 - 3,03 (m, 2H).
Exemplo 18
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(4-{[2-(2-fluorofenil)etilamino]metil}fenil)etilamino]-1fí-hidroxietil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluorofenil)etil]-[4-(2-hidroxietil)benzil]-carbâmicoPreparado de 2-(2-fluorofenil)etilamina (278 mg) e éster metílicode ácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a) (374 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa b), para fornecer o composto subtítulo comoum óleo (237 mg)
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,20 - 7,15 (m, 6H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 4,39 -4,30 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 2H), 2,85 (t,2H), 1,45 (s, 9H). OH não observado.
b) sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(4-{[2-(2-fluorofenil)etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Éster de terc-butila de ácido [2-(2-fluorofenil)etil]-[4-(2-hidroxietil)benzil]-carbâmico (237 mg) em diclorometano (1 mL) foiadicionado a uma supensão vigorosamente agitada de cloroformiato depiridinio (205 mg) e acetato de sódio anidroso (15 mg) em diclorometano (2mL). Após 1,5 horas, a reação foi diluída com éter dietílico (10 mL) e agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, aalmofada foi lavada com éter dietílico e os filtrados combinados foramevaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (8 mL) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (166 mg)adicionado, seguido por ácido acético (64DL). Após 1 hora, cianoboroidretode sódio (60 mg) foi adicionado e agitado durante 18 horas. A mistura foisaciada com algumas gotas de 5M de solução de amônia metanóica eevaporada. O resíduo foi tomado em diclorometano e agitado com água parafornecer uma emulsão. A emulsão não pôde ser separada pela adição deacetato de etila, sal ou metanol, foi desse modo evaporado. O resíduo foitomado em acetonitrilo/isopropanol [1:1] e carregado sobre um cartuchoSCX condicionado (10 g de Varian). O cartucho foi lavado seqüencialmentecom acetonitrilo/isopropanol [1:1], 20% de água em acetonitrilo, acetonitrilo eeluído com isopropanol/acetonitrilo/0,880 de solução de amônia [2:2:1].Análise mostrou composto desejado nas lavagens, todos foram combinadose evaporados. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético (10 mL),deixado repousar durante 10 minutos e evaporado. A purificação por métodoC de HPLC e em seguida método A. Evaporação e trituração subseqüêntecom éter dietílico forneceram o composto título como um sólido branco (27 mg).
m/z 482 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,13 - 8,85 (m,4H), 7,46 (d, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 3H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,78(d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,50 - 6,49 (m, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 4,19 (s, 2H),3,19 - 2,97 (m, 10H).
Exemplo 19
Sal de bis-trif Iuoroacetato de 7-{2-[2-(4-{[2,2-difeniletilamino]metil}fenil)etilamino]-1R-hidroxietil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
a) Ester de ferc-butila de ácido N-[2,2-difeniletil]-[4-(2-hidroxietil)-benzil]carbâmico
Preparado de 2,2-difeniletilamina (395 mg) e éster metílico deácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a, 374 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa b), para fornecer o composto subtítulo comoum óleo (496 mg).
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,30 - 7,03 (m, 14H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 4,14 -4,03 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 1,43 (d, 9H). OH nãoobservado.
b) Sal de bis-trlf Iuoroacetato 7-{2-[2-(4-{[2,2-difenMetilamlno]metj|}fenll)etilamino]-1/7-hidroxietil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado pelo método do Exemplo 16 (etapa c), utilizandoéster de ferc-butila de ácido A/-[2,2-difeniletil]-[4-(2-hidroxietil)-benzil]carbâmico (196 mg). A purificação por método B de HPLC, forneceu ocomposto título como um sólido branco (96 mg).
m/z 540 (M+H)+ (Agilent multimode)1H NMR (300MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,93 - 8,80 (m,4H), 7,43 (d, 2H), 7,35 - 7,21 (m, 10H), 7,29 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d,1H), 6,49 (d, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,66 - 3,64(m, 2H), 3,20 - 2,87 (m, 6H).
Exemplo 20
Sal de bis-trif Iuoroacetato de 4-hidróxi-7-{2-[2-(4-{[2-(2-metoxifenil)etilamino]metil}fenil)etilamino]-1/7-hidróxi-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
a) Ester de ferc-butila de ácido /V-[4-(2-hidroxietil)benzil]-JV-[2-(2- metoxifeníl)etil]carbâmico
Preparado de 2-(2-metoxifenil)etilamina (302 mg) e éstermetílico de ácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a) (374 mg)utilizando o método do Exemplo 16 (etapa b), para fornecer o compostosubtítulo como um óleo (327 mg).
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,20 - 7,03 (m, 6H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 4,37 -4,28 (m, 2H), 3,84 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38 - 3,31 (m, 2H), 2,87 - 2,78 (m,2H), 2,85 (t, 2H), 1,47 (s, 9H). OH não observado.
b) sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{2-[2-(4-{[2-(2-metoxifenil)etilamino]metil}fenil)etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido N-[ 4-(2-hidroxietil)benzil]-N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbâmico (327 mg) e cloroidrato de7-(2-amino-1 ff-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg)utilizando o método do Exemplo 16 (etapa c e d). A purificação por método B de HPLC, para fornecer o composto título como um sólido branco (70 mg),m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,94 - 8,80 (m,4Η), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 7,00(d, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,49 - 6,48 (m, 1H), 4,92 - 4,87 (m,1H), 4,19-4,15 (m,2H), 3,78 (s,3H), 3,20-2,89 (m, 10H).Exemplo 21
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1 fl-hidróxi-2-[2-(4-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]metil}-fenil)etilamino]etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido W-[4-(2-hidroxietil)benzil]-N-[2-(7-metil-1H-indole-3-il)etilcarbâmico
Preparado de 7-metiltrytamina (348 mg) e éster metílico deácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a, 374 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa b). A purificação em sílica, eluindo éterdietílico, para fornecer o composto subtítulo como um óleo (293 mg).1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,88 (s, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,16 - 6,93(m, 7H), 4,41 - 4,35 (m, 2H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,01 -2,89 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). OH não observado.
b) sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1/7-hidróxi-2-[2-(4-{[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil}-fenil)etilamino]etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido N-[ 4-(2-hidroxietil)benzil]-N[2-(7-metil-1H-indole-3-il)etilcarbâmico (293 mg) ecloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona(100 mg) utilizando o método do Exemplo 16 (etapa c e d). A purificação pormétodo A de HPLC, para fornecer o composto título como um sólido branco(18 mg).
m/z 517 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) □ 11,68 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,96- 8,69 (m, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,92 - 6,90 (m,3Η), 6,77 (d, 1 Η), 6,49 - 6,47 (m, 1H), 4,92 - 4,86 (m, 1H), 4,21 - 4,18 (m,2H), 3,19 - 2,90 (m, 10H), 2,44 (s, 3H).
Exemplo 22
Sal de tris-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{4-[(2-(2-piridil)etilamino)metil]fenil}-etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido N-[4-(2-hidroxietil)benzil]-N-[2-(2-piridil)etil]carbâmico
Preparado de 2-(2-aminoetil)piridina (0,244g) e éster metílico deácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a, 374 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa b). A purificação em sílica, eluindo 1% detrietilamina em acetato de etila, forneceu o composto subtítulo como um óleoamarelo pálido (191 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) □ 8,52 - 8,50 (m, 1H), 7,58 (td, 1H), 7,16 - 7,10(m, 6H), 4,36 - 4,31 (m, 2H), 3,86 - 3,83 (m, 2H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,05 -2,92 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,45 (s, 9H). OH não observado.
b) Sal de tris-trif Iuoroacetato 4-hidróxi-7-{1fl-hidróxi-2-[2-(4-{[2-(2-piridil)etilamino]metil}-fenil)etilamino]etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido N-[ 4-(2-hidroxietil)benzil]-N-[2-(2-piridil)etil]carbâmico (191 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa c e d). A purificação por método B de HPLC,para fornecer o composto título como um sólido branco (61 mg),m/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) □ 11,68 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,01 - 8,90 (m,2H), 8,83 - 8,71 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 7,80 (td, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,34 - 7,30(m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,52 - 6,45 (m, 1H), 4,91 - 4,86 (m, 1H),4,23 - 4,19 (m, 2H), 3,33 - 2,94 (m, 10H).Exemplo 23
Sal de bls-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-(4-fluorofenil-cicloprop-1 R-ilamino)metil]fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido W-[2S-(4-fluorofenil)- cicloprop-1 R-il]-N-[4-(2-hidroxietil)benzil]- carbâmico
Preparado de sal de (+)-tartrato de 1fl,2S-2-(4-fluorofenil)ciclopropilamina [W02000034283] (302 mg) e éster metílico deácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a, 374 mg) utilizando o método do Exemplo 16 (etapa b). A purificação em sílica, eluindo 1% detrietilamina em acetato de etila, para fornecer o composto subtítulo como umóleo amarelo pálido (112 mg).
1H NMR (500MHz, CDCI3) □ 7,20- 7,16 (m, 4H), 7,04 - 7,00 (m, 2H), 6,91 (t,2H), 4,59 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,85 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,60 (quin, 1H),2,15 - 2,12 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (t, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 1H). OH nãoobservado.
b) Sal de bis-trifIuoroacetato 4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-(4-fluorofenil- -cicloprop-1 fl-ilamino)metil]fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido N-[2S-(4-fluorofenil)-cicloprop-1fí-il]-A/-[4-(2-hidroxietil)benzil]-carbâmico (112 mg) e cloroidratode 7-(2-amino-1/:?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg)utilizando o método do Exemplo 16 (etapa c e d). A purificação por método Ade HPLC, para fornecer o composto título como um sólido branco (44 mg). m/z 494 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 7,41 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,14 - 7,03 (m,4H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,92 - 4,88 (m, 1Η), 4,21 (s, 2H), 3,24 - 2,94(m, 7H), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 1H), 1,26 - 1,17 (m, 1H). 7Hpermutável não observado em temperatura elevada.Exemplo 24
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-fenil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido /U-[4-(2-hidroxietil)benzil]-M-(2S-fenilpropil)carbâmico
O composto subtítulo foi preparado de 2S-fenil-1-propilamina(406 mg) e éster metílico de ácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapaa, 356 mg) utilizando o método do Exemplo 16 (etapa b), para fornecer ocomposto subtítulo como um óleo (338 mg).
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,31 - 7,03 (m, 9H), 4,45 - 4,02 (m, 1H), 3,84 (q,2H), 3,51 - 3,27 (m, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 3H), 2,84 (t, 2H), 1,46 - 1,42 (m,9H), 1,24 (d, 3H). OH não observado.
b) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-fenil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido N-[ 4-(2-hidroxietil)benzil]-A/-(2S-fenilpropil)carbâmico (168 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1/?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa c & d). A purificação por método A de HPLC,forneceu o composto título como um sólido branco (69 mg).m/z 478 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) □ 11,68 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,89 - 8,62 (m,4H), 7,43 (d, 2H), 7,38 - 7,26 (m, 7H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,49 - 6,48(m, 1H), 4,91 - 4,87 (m, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 2H), 3,21 -2,97 (m, 9H), 1,26 (d,3H).
Exemplo 25
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(2-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 85</formula>
a) 2-(2-hidroximetil-fenil)-etanol
Complexo de borano-tetraidrofurano (1M de solução emtetraidrofurano, 100 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos, auma solução de ácido 2-carboximetil-benzóico (6g) em tetraidrofurano seco(100 mL) a 0°C, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0-5°Cdurante 20 minutos, em seguida aquecida para temperatura ambientedurante 1 hora. Solução de ácido cítrico saturada (150 mL) foi adicionada e areação concentrada para -150 mL. A fase aquosa foi extraída com acetatode etila (3x150 mL). Os orgânicos combinados foram lavadosseqüencialmente com 1M de solução de hidróxido de sódio aquosa (150mL), água (150 mL), salmoura (150 mL), secados (sulfato de sódio) eevaporados para fornecer o composto subtítulo como óleo amarelo (3,5g).
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,33 - 7,19 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,86 (t, 2H),2,93 (t, 2H). 2 OH não observado.
b)/so-croman-1-ol
Óxido de manganês (IV) (1,43g) foi adicionado a uma soluçãode 2-(2-hidroximetil-fenil)-etanol (0,5g) em diclorometano (25 mL) e agitadodurante 18 horas sob nitrogênio. A reação foi filtrada através do filtro dealmofada de celita, lavada com diclorometano (2x20 mL), e os filtradoscombinados evaporados. A purificação em sílica, eluindo com um gradientede iso-hexano:acetato de etila [1:0 a 4:1], forneceu o composto subtítulocomo um óleo amarelo (263 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,35 - 7,10 (m, 4H), 6,00 - 5,93 (m, 1H), 4,22(td, 1H), 3,95 (ddd, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 2H), 2,68 (dt, 1H).
c) Éster de terc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-[2-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
2-(2-fluoro-fenil)-etilamina (0,34 mL) foi adicionado a umasolução de /'so-chroman-1-ol (0,26g) e ácido acético (0,1 mL) em metanol (5mL). Após agitação durante 1 hora, cianoboroidreto de sódio (0,17g) foiadicionado e agitado durante 18 horas. Algumas gotas de 0,880 de soluçãode amônia foram adicionadas e a mistura resultante concentrada. O resíduofoi dissolvido em metanol (5 mL) e carregado sobre um cartucho SCXcondicionado (10 g de Varian). O cartucho foi lavado com metanol (3x20mL), em seguida eluído com a solução de amônia metanóica (2x15 mL) e asfrações de eluição combinadas evaporadas. O resíduo foi dissolvido emdimetilformamida (5 mL) e trietilamina (0,37 mL) adicionado, seguido pordicarbonato de di-ferc-butila (0,57 g) e a mistura resultante foi agitada durante 72 horas. A reação foi concentrada, dividida entre acetato de etila(50 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL). A faseorgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2x50mL). Os orgânicos combinados foram lavados seqüencialmente com água(50 mL), salmoura (50 mL), secados (sulfato de magnésio) e concentrados.A purificação em sílica, eluindo com um gradiente de iso-hexano:acetato deetila [1:0 a 4:1], forneceu o composto subtítulo como um óleo amarelo (250mg).
m/z 374 (M+H)+(APCI)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) δ 7,29 - 7,00 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,59 (dd, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,84 - 2,70 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
d) Sal de bis-trifluoroacetato de 7-{2-[2-(2-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1/?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-[2-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (250 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1 g) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como um sólido branco(64 mg).
m/z 482 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) δ 7,53 (d, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 5H), 7,20 -7,12 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,95 - 4,91 (m, 1H), 4,25 (s, 2H),3,32 - 3,02 (m, 10H).
Exemplo 26Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-(2-{2'-[(3-isopropóxi-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
a) Éster metílico de ácido (2'-formil-bifenil-4-il)-acético
(4-bromofenil)acetato de metila (5,9g), ácido (2-formilfenil)borônico (5,0 g) e carbonato de potássio (10,8g) foramcombinados em uma mistura de tolueno e metanol [9:1](50 mL). A misturaresultante foi desgaseificado borbulhando nitrogênio durante 1 hora.Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,5g) foi adicionado e a reação aquecidaao refluxo durante 12 horas, sob nitrogênio. A mistura reacional foi filtradaatravés de uma almofada de Celita, a almofada de filtro foi lavada comacetato de etila e os filtrados combinados evaporados. A purificação emsílica, eluindo com um gradiente de O a 10% de acetato de etila em iso-hexano.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,00 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,50(t, 1H), 7,46-7,29 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H).
b) Éster de ferc-butila de ácido [4'-(2-hidróxi-etil)-bifenil-2-ilmetilH3-/sopropóxi-propil)-carbâmico
Acético ácido (115DL) foi adicionado a uma mistura de éstermetílico de ácido (2'-formil-bifenil-4-il)-acético (0,530 g) e 3-/'sopropoxipropil-1-amina (0,234g) em metanol (7,5 mL) em temperatura ambiente. Após 1hora, triacetoxiboroidreto de sódio (0,640 g) foi adicionado e a misturaagitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A reação foi carregadasobre um cartucho SCX condicionado (10 g de Varian). O cartucho foi lavadocom metanol (2 χ 20 mL), em seguida eluído com uma mistura metanol/7Nde solução de amônia em metanol (4:1 de mistura, 3 χ 20 mL) e as fraçõesde eluição combinadas evaporadas. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (10 mL) e dicarbonato de di-ferc-butila (0,57g), trietilamina(0,60 mL) e 4-dimetilaminopiridina (2 mg) foram adicionados, agitadosdurante 18 horas e em seguida evaporados. O resíduo foi dissolvido emetanol seco (35 mL) e cloreto de cálcio anidroso (575 mg) foi adicionado. Amistura reacional foi resfriada para O0C e boroidreto de sódio (390 mg) foicautelosamente adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitada até o consumo de éster por HPLC (~3horas). A mistura reacional foi saciada com 2M de solução de carbonato depotássio aquosa. O etanol foi avaporado e a suspensão resultante foi diluídacom água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). Osorgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados (sulfato de magnésio) e evaporados. A purificação em sílica, eluindo com30% de acetato de etila em iso-hexano, para fornecer o composto subtítulocomo um óleo claro (360 mg),m/z 428 (M+H)+(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,39 - 7,14 (m, 8H), 4,50 - 4,29 (m, 2H), 3,92 (t,2H), 3,43 (septet, 1H), 3,34 - 2,99 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H),1,51 - 1,30 (m, 9H), 1,05 (d, 6H).
c) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-(1/?-hidróxi-2-{[2-(2'-{[(3-isopropoxipropil)amino]metil}bifenil-4-il)etil]amino}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [4'-(2-hidróxi-etil)-bifenil-2-ilmetil]-(3-isopropóxi-propil)-carbâmico (360 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1 g) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título (85 mg),m/z 536 (M+H)+(AgiIent muItimode) 1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 7,69 (t, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,41 (d,2H), 7,36 (d, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,96 (t, 1H),4,14 (s, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,35 - 3,27 (m, 2H), 3,15 (m,4H), 2,88 (t, 2H), 1,74 (quin, 2H), 1,08 (d, 6H). 7H permutável não observadoem temperatura elevada.
Exemplo 27
Sal de bis-trifluoroacetato 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-({2-[2'-({[1 /?-feniletil]amino}metil)bifenil-4-il]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onaa) Éster de terc-butila de ácido [4'-(2-hidróxi-etil)-bifenil-2-ilmetil]-(1/?-fenil-etil)-carbâmico
Preparado seguindo procedimento descrito no Exemplo 26 (etapa b).m/z 432 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, CDCI3) □ 7,22 (m, 13H), 4,50 - 4,22 (m, 1H), 4,18 - 3,97(m, 1H), 3,91 (q, 2H), 2,91 (t, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,30 (m, 2H).
b) Sal de bis-trifluoroacetato 4-hidróxi-7-[1 f?-hidróxi-2-({2-[2'-({[1 /?-feniletil]amino}metil)bifenil-4-il]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [4'-(2-hidróxi-etil)- bifenil-2-ilmetil]-(1 fí-fenil-etil)-carbâmico utilizando o método do Exemplo 18(etapa b), para fornecer o composto título,m/z 540 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) □ 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H),7,36 - 7,27 (m, 5H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,81 (d,1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 4H), 1,47 (d, 3H). 7H permutável nãoobservado em temperatura elevada.
Exemplo 28
Sal de bis-trifluoroacetato de 7-(2-{2-[3'-(1,3-diidro-/so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-etilamino}-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster metílico de ácido (4-Bromo-fenil)-acético
Cloreto de acetila (10 g) foi adicionado gota a gota durante 5minutos to metanol (250 mL). Após 5 minutos, ácido (4-bromo-fenil)-acético(15 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 96 horas,concentrada e o resíduo azeotropado com tolueno (x2) para fornecer ocomposto subtítulo como um óleo amarelo (16g).
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 3,69 (s,3H), 3,58 (s, 2H).
b) Éster metílico de ácido ^'-formil-bifenil-^iO-acético
Ácido 3-formilfenilborônico (2.25g), carbonato de potássio(4.15g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,58g) foram adicionados a umasolução de éster metílico de ácido (4-bromofenil)-acético (2,3g) em uma mistura de nitrogênio desgaseificada de tolueno e metanol [9:1] (20 mL) eaquecidos ao refluxo durante 18 horas. Em resfriamento, a reação foi filtradoν. através de uma almofada de Celita, a almofada foi lavada com acetato de
etila (2x50 mL) e os filtrados combinados foram concentrados. A purificaçãoem sílica, eluindo com /so-hexano/acetato de etila [1:0 to 4:1], forneceu ocomposto subtítulo como óleo amarelo (2,45g)
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 10,09 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 2H),7,63 - 7,57 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
c) Éster metílico de ácido [SHIjS^HidroWso-indol^-ilmetilJ-bifenil^-il]-acético
Éster metílico de ácido (3'-formil-bifenil-4-il)-acético (1,22g),ácido acético (0,23 mL) e /'so-indolina (0,48g) foram combinados em metanol(10 mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (1,27g) foi adicionado eagitado durante 18 horas, em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Areação foi saciada com 0,880 de solução de amônia e concentrada. Oresíduo foi dissolvido em metanol e carregado sobre um cartucho SCXcondicionado (50 g de Varian). O cartucho foi lavado com metanol (3x50mL), em seguida eluído com solução de amônia metanóica (2x50 mL) e asfrações de eluição combinadas evaporadas. A purificação em sílica, eluindocom trietiIamina/acetato de etila//'sohexano [1:19:80], para fornecer ocomposto subtítulo como um óleo marrom escuro (450 mg),m/z 358 (M+H)+(APCI)
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,64 (s, 1H), 7,58 (dt, 2H), 7,50 (dt, 1H), 7,44 -7,37 (m, 2Η), 7,34 (d, 2H), 7,18 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,97 (s, 4H), 3,71 (s,3H), 3,67 (s, 2Η).
d) Ácido [3'-(1,3-diidro-/so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-acético
Hidróxido de lítio (126 mg) em água (5 mL) foi adicionado a umasolução de éster metílico de ácido [3'-(1,3-diidro-/'so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-acético (0,47g) em tetraidrofurano (10 mL) e agitado em temperaturaambiente durante 72 horas. A mistura reacional foi acidificada com ácidoacético glacial e evaporada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (20mL) e água (20 mL). O aquoso foi separado e extraído com acetato de etila(2x20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL),secados (sulfato de sódio) e evaporados para fornecer o composto subtítulocomo um óleo marrom (450 mg),m/z 342 (M-H)" (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO) □ 7,95 - 7,61 (m, 3H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,41 -7,25 (m, 7H), 4,44 (s, 4Η), 3,62 (s, 2H), 3,17 (s, 2H).
e) 2-[3'-(1,3-diidro-/so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-etanol
Complexo de borano-tetraidrofurano (ΊΜ em tetraidrofuran) (1,0mL) foi adicionado a uma solução de ácido [3'-(1,3-diidro-/so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-acético (0,444 g) em tetraidrof urano (30 mL) e agitado emtemperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 3 horas, em seguidaevaporado. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado sobre umcartucho SCX condicionado (10 g de Varian). O cartucho foi lavado commetanol (3x20 mL) e em seguida eluído com solução de amônia metanóica(2x20 mL). Os eluentes combinados foram concentrados para fornecer o composto subtítulo como um óleo marrom escuro (165 mg)m/z 330 (M+H)+(APCI)
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 7,60 - 7,28 (m, 9H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 4,47(d, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 2,93 (t, 2H).
f) Sal de bis-trifIuoroacetato 7-(2-{2-[3'-(1,3-diidro-/so-indol-2-ilmetil)- bifenil-4-H]-etilamino}-1/7-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Clorocromato de piridinio (0,16g) foi adicionado a uma soluçãode 2-[3,-(1,3-diidro-/'so-indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-etanol (0,16g) e acetato desódio(12 mg) em diclorometano (10 mL) e agitado sob nitrogênio durante 2horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celita e o filtradoevaporado. O resíduo foi dissolvido em metanol e cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) foi adicionadoseguido por ácido acético (0,03 mL). Após agitação durante 1 hora,cianoboroidreto de sódio (41 mg) foi adicionado e agitado durante 18 horas.A mistura reacional foi carregada sobre resina de tosic-65A condicionada (2gArgonaut). A resina foi lavada com metanol (3x50 mL) e eluída com soluçãode amônia metanóica (2x30 mL). As frações de eluição combinadas foramevaporadas e o resíduo purificado por método A de HPLC, para fornecer ocomposto título como um sólido branco (23 mg).
m/z 538 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) □ 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 3H), 7,52- 7,42 (m,2H), 7,38 - 7,22 (m, 6H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 4,94 - 4,88 (m, 1H), 3,30 -2,80 (m, 12H).
Exemplo 29
Sal de bis-trifIuoroacetato 7-(2-{2-[3'-(benzilamino-metil)-bifenil-3-il]-etilamino}-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster metílico de ácido (3-Bromo-fenil)-acético
Cloreto de acetila (5 mL) foi adicionado a uma solução de ácido(3-bromo-fenil)-acético (10 g) em metanol (250 mL). Evaporação após 24horas forneceu o produto subtítulo, como um óleo (10,9g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 3,70(s, 3H), 3,60 (s, 2H).
b) Éster metílico de ácido (3'-formil-bifenil-3-il)-acético
Uma mistura de éster metílico de ácido (3-bromo-fenil)-acético(5g), ácido 3-formilfenilborônico (5g) e carbonato de potássio (9g) emtolueno/metanol [10:1] (33 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 1hora. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,3g) foi lavado com etanol, sobnitrogênio, until golden in colour e adicionado à mistura. A misturareacional foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. Em resfriamento, areação foi diluída com /so-hexano/éter de dietila [4:1] (100 mL) e filtradoatravés de uma almofada de Celita. O filtrado foi avaporado e o resíduo purificado em sílica, eluindo /so-hexano/acetato de etila [4:1] para fornecer oproduto subtítulo, como um óleo (3,7g).
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) □ 10,09 (s, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85(s, 1H),. 7,61 (t, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,72 (s,5H).
c) Éster de terc-butila de ácido benzil-[3,-(2-hidróxi-etil)-bifenil-3-ilmetil]-carbâmico
Benzilamina (214 mg), éster metílico de ácido (3'-formil-bifenil-3-il)-acético (510 mg) e ácido acético (iiDDl) foram combinados em metanol (5mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (1,3g) foi adicionado, seguido por metanol (5 mL). Após 24 horas, a mistura reacional foi saciada sobresolução de bicarbonato aquosa saturada e extraída duas vezes comdiclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados e evaporados. Oresíduo resultante foi carregado sobre um cartucho SCX condicionado (10 gde Varian) e lavado com metanol (50 mL), em seguida eluído commetanol/0,880 de amônia pronta [9:1] (50 mL). A fração de eluição foievaporada e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL). 2M deboroidreto de Iftio em tetraidrofurano (1,5 mL) foram adicionados eaquecidos ao refluxo durante 2 horas. Metanol (10 mL) foi adicionado e oaquecimento continuou durante mais 1 hora. Ácido hidroclórico concentrado(2 mL) foi adicionado e o aquecimento continuou durante mais 1 hora,resfriado e concentrado. O resíduo foi carregado em metanol sobre umcartucho SCX condicionado (10 g de Varian), lavado com metanol (50 mL),em seguida eluído com metanol/0,880 de solução de amônia [9:1] (50 mL). Afração de eluição foi evaporada e o resíduo dissolvido em diclorometano/metanol [9:1] (20 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (400 mg)adicionado. Após 72 horas, a mistura reacional foi evaporada e o resíduopurificado em sílica, eluindo com um gradiente de metanol (0-4%) emdiclorometano, para fornecer o produto subtítulo, como um óleo (340 mg).1H NMR (300 MHz, CDCI3, 50°C) □ 7,51 - 7,15 (m, 13H), 4,44 (d, 2H), 3,96 -3,84 (m, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). (OH nãoobservado).
d) Sal de bis-trifluoroacetato 7-(2-{2-[3'-(benzilamino-metil)-bifenil-3-il]-etilamino}-1 f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (415 mg) foi adicionado a umasolução de éster de fe/r-butila de ácido benzil-[3'-(2-hidróxi-etil)-bifenil-3-ilmetil]-carbâmico (340 mg) em diclorometano. Após 75 minutos a misturareacional foi despejada sobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (15g);água (15 mL); bicarbonato de sódio aquoso saturado (35 mL) e acetato deetila (35 mL). Agitou vigorosamente durante 30 minutos. A mistura foi diluídacom acetato de etila e extraída duas vezes com salmoura, secada (sulfatode magnésio) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL), emseguida cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (DDDL) adicionado. Após 1 hora,cianoboroidreto de sódio (50 mg) foi adicionada. Após 18 horas, 0,880 desolução de amônia (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacionalconcentrada. O resíduo foi carregado sobre resina de tosic-65Acondicionada (3,3g, Argonaut) em acetonitrilo/propan-2-ol [1:1]. A resina foilavada com acetonitrilo/propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluída propan-2-ol / 0,880de solução de amônia [4:1 ](100 mL). A fração de eluição foi evaporada,tratada com ácido trifluoroacético /diclorometano[1:1] (10 mL) durante 30minutos e evaporada. A purificação por método A de HPLC, evaporação etrituração com éter dietílico fornece o produto título, como um sólido branco(15 mg).
m/z 526 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) D 7,81 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,62 - 7,42 (m,10H), 7,31 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,29 (s,2H), 4,25 (s, 2H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 3,23 - 3,05 (m, 4H). 7H permutávelnão observado em temperatura elevada.
Exemplo 30Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-
metil}-4-metóxi-fenll)-etilamino]-1fí-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 95</formula>
a) Ácido (3-Bromometil-4-metóxi-fenil)-acéticoV-Bromossucinimida (1,0 g) e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(20 mg) foram adicionados a uma solução de ácido (4-metóxi-3-metil-fenil)-acético (1,1 g) em clorofórmio (25 mL) e aquecidos ao refluxo durante 4horas. Em resfriamento, a mistura foi evaporada, o resíduo dissolvido emacetato de etila, lavado seqüencialmente com 2M de ácido hidroclórico aquoso (2x50 mL), salmoura (50 mL), secado (sulfato de magnésio) econcentrado para fornecer o composto subtítulo como um óleo (1,4g).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 - 7,18 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 4,69 (s, 2H),3,90 (s, 3H), 3,59 (s, 2H). C02H não observado.
b) Ácido (3-formil-4-metóxi-fenil)-acético
Triidrato de nitrato de cobre(ll) (3,3g) foi adicionado ao ácido (3-bromometil-4-metóxi-fenil)-acético (1,4g) em água (50 mL) e aquecido aorefluxo durante 75 minutos. Em resfriamento, a mistura reacional foiacidificada com 2M de ácido hidroclórico aquoso e extraída com acetato deetila. A fase orgânica foi separada e lavada seqüencialmente com 2M de ácido hidroclórico aquoso (2x50 mL), salmoura (50 mL), secada (sulfato demagnésio) e concentrada. A purificação em sílica, eluindo iso-hexano /acetato de etila [4:1 a 1:1 a 0:1], para fornecer o composto subtítulo comoum sólido (0,26g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,45 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (s, 2H).
c) Éster metílico de ácido (3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-4-metóxi-fenil)-acético
2-(2-fluorofenil)etilamina (180 mg) em diclorometano (5 mL) foiadicionado ao ácido (3-formil-4-metóxi-fenil)-acético (260 mg). Após 30minutos, triacetoxiboroidreto de sódio (0,5g) foi adicionado. Após mais 2,5horas, a mistura reacional foi evaporada e o resíduo carregado sobre umcartucho SCX condicionado (10 g de Varian). O cartucho foi lavado commetanol (50 mL) e em seguida eluído com uma mistura de metanol / 0,880de solução de amônia [4:1] (50 mL). A fração de eluição foi concentrada, oresíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e tri-metilclorosilano (2 mL)adicionado. Após 18 horas, a mistura reacional foi evaporada e o resíduopurificado em sílica, eluindo iso-hexano / acetato de etila [4:1 a 1:1 a 0:1] +1% de trietilamina, para fornecer o composto subtítulo como um óleo (0,30 g).
m/z 332(M+H)+(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,25 - 7,00 (m, 6H), 6,80 (d, 1H), 3,80 (s, 2H),3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (s, 6H). NH não observado,
d) Éster metílico de ácido [3-({ferc-butoxicarbonil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-metil)-4-metóxi-fenil]-acético
Dicarbonato de di-ferc-butila (0,30 g) foi adicionado a umasolução de éster metílico de ácido (3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-4-metóxi-fenil)-acético (0,30 g) em diclorometano (10 mL). Após 2 horas, areação foi concentrada e purificada em sílica, eluindo com um gradiente demetanol (0% a 1%) em diclorometano, para fornecer o composto subtítulocomo um óleo (0,25g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,26 - 6,95 (m, 6H), 6,80 (d, 1H), 4,34 (s, 2H),3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m,2H), 1,43 (s, 9H).
e) Éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-[5-(2-hidróxi-etil)-2-metóxi-benzil]-carbâmico
2M de boroidreto de lítio em tetraidrofurano (1,5 mL) foiadicionado a uma solução de éster metílico de ácido [3-({terc-butoxicarbonil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-metil)-4-metóxi-fenil]-acético (0,25g) emtetraidrofurano (5 mL), a 0°C sob nitrogênio. Após 4 horas, a reação foisaciada pela adição de acetato de etila. A reação foi diluída com acetato deetila e extraída seqüencialmente duas vezes com solução de bicarbonato desódio aquosa saturada, salmoura, secada (sulfato de magnésio) eevaporada. A purificação em sílica, eluindo com um gradiente de metanol(0% a 1%) em diclorometano, para fornecer o composto subtítulo como umóleo (0,25g).m/z 404(M+H)+(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,26 - 7,00 (m, 6H), 6,79 (d, 1H), 4,40 (d, 2H),3,85 - 3,77 (m, 5H), 3,50 - 3,30 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 4H),1,44 (s, 9H).
f) Sal de bis-trifIuoroacetato de 7-{2-[2-(3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-4-metóxi-fenil)-etilamino]-1 R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de íerc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etilj-[5-(2-hidróxi-etil)-2-metóxi-benzil]-carbâmico (0,25g) e cloroidrato de 7-(2-amino-1/?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1 g) utilizando o método do Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como umsólido branco (52 mg),m/z 512 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) □ 7,35 - 7,25 (m, 4H), 7,20 - 7,10 (m, 2H),7,05 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,83 (s,3H), 3,23 - 2,88 (m, 10H). 7H permutável não observado em temperaturaelevada.Exemplo 31
Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(3-fenil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
a) Éster metílico de ácido (3-{[terc-butoxicarbonil-(3-fenil-propil)-amino]-metil}-fenil)-acético
Triacetoxiboroidreto de sódio (2,0 g) foi adicionado a umasolução de 3-fenilpropil-1-amina (0,6g) e éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (0,52g) em diclorometano (10 mL). Após 4 horas, a misturareacional foi despejada sobre a solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada e extraída com diclorometano (2x50 mL). Os orgânicos combinadosforam secados (sulfato de sódio), filtrados e dicarbonato de di-ferc-butila (1,0g) adicionado ao filtrado. Após 18 horas, a mistura reacional foi evaporada eo resíduo purificado em sílica, eluindo com metanol (1%) em diclorometano,para fornecer o composto subtítulo como um óleo (0,93g).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 7H), 4,42(d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,15 (q, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,85 - 1,77 (m,2H), 1,44 (s, 9H).
b) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-fenil-propil)-carbâmico
Preparado de éster metílico de ácido (3-{[ferc-butoxicarbonil-(3-fenil-propil)-amino]-metil}-fenil)-acético (0,93g) utilizando o método doExemplo 30 (etapa e), para fornecer o composto subtítulo como um óleo(666 mg).
m/z 314(M+2H-©u)+(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,01 (m, 7H), 4,41(s, 2Η), 3,84 (q, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,45(s, 9H), 1,34 (t, 1H).
c) de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(3-fenil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona sal
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-fenil-propil)-carbâmico (220 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando o método doExemplo 30 (etapa f), para fornecer o composto título como um sólidobranco (59 mg).
m/z 478 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) □ 7,44 - 7,13 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,77(d, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,27 - 2,83 (m, 8H), 2,66 (t, 2H), 1,95(quintet, 2H). 7H permutável não observado em temperatura elevada.
Exemplo 32Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
a) 1-boranil-1-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-piperidlnio
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (0,64g), ácidoacético (0,18 mL) e piperidina (0,29 mL) foram combinados emdiclorometano (10 mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (0,95 g) foiadicionado e a reação agitado durante a noite. Após 24 horas, o solvente foievaporado. O resíduo resultante foi carregado sobre um cartucho SCXcondicionado (10 g de Varian) e lavado com metanol (50 mL), em seguidaeluído com solução de amônia metanóica (50 mL). A fração de eluição foievaporada e o resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL). Cloreto de cálcioanidroso (0,67 g) foi adicionado seguido por boroidreto de sódio (0,45 g) e amistura resultante agitada durante a noite. Solução de carbonato de potássioaquosa (2M, 50 mL) foi adicionada e o etanol evaporado. A solução aquosafoi extraída com acetato de etila (3x50 mL) e os orgânicos combinadoslavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados (sulfato de sódio) eevaporados. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriadopara 0°C, sob nitrogênio. Complexo de sulfeto de borano-metila (2M desolução em tetraidrofurano, 2.25 mL) foi adicionado e a mistura resultanteagitada durante 5 minutos. O tetraidrofurano foi avaporado e o resíduopurificado em sílica, eluindo com éter dietílico / iso-hexano [1:1 a 1:0] parafornecer produto subtítulo, como um óleo (133 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 3,99(s, 2H), 3,88 (q, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 4H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m,2H), 1,71 - 1,56 (m,3H), 1,35- 1,26 (m, 1H).
b) Sal de bis-trif Iuoroacetato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (292 mg) foi adicionado a umasolução de 1 -boranil-1 -[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-piperidinio (133 mg) emdiclorometano (4 ml_). Após 75 minutos, a mistura reacional foi despejadasobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (10 g); água (10 ml_); bicarbonatode sódio aquoso saturado (10 mL) e acetato de etila (20 ml_) e foi agitada vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi separada e a aquosaextraída com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinados foramlavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados (sulfato demagnésio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL), emseguida cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (24DL) adicionados. Após 1 hora,cianoboroidreto de sódio (36 mg) foi adicionado. Após 18 horas, 0,880 desolução de amônia (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional concentradaa vácuo. O resíduo foi carregado sobre resina de tosic-65A condicionada(3,3g, Argonaut) em acetonitrilo / propan-2-ol [1:1]. A resina foi lavada com acetonitrilo/propan-2-ol [1:1] (50 mL) e propan-2-ol eluído / 0,880 de soluçãode amônia [4:1](100 mL). A fração de eluição foi evaporada, e o resíduo re-dissolvido em tetraidrofurano (10 mL). Etilenodiamina (0,25 mL) foiadicionado e a mistura refluxada durante 5 minutos e evaporada. O resíduofoi tratado com ácido trifluoroacético (1 mL) e evaporado. A purificação por método A de HPLC, evaporação e trituração com éter dietílico fornece oproduto título, como um sólido branco (48 mg),m/z 428 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 7,44 - 7,28 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (d,1H), 4,97 - 4,88 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,35 - 2,92 (m, 10H), 1,84 - 1,66 (m, 4H), 1,63 - 1,45 (m, 2H). 6H permutável não observado em temperaturaelevada
Exemplo 33
Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-(1 fl-hidróxi-2-{2-[3-(4-fenil-plperidin-1-ilmetil)-fenll]-etilamlno}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 101</formula>
1 -boranil-1 -[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-4-fenil-piperidinio
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (0,64g), ácidoacético (0,18 mL) e 4-fenil-piperidina (0,48 mL) foram combinados emdiclorometano (10 mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (0,95 g) foiadicionado e a reação agitado durante a noite. Após 24 horas, o solvente foievaporado. O resíduo resultante foi carregado sobre um cartucho SCXcondicionado (10 g, Varian) e lavado com metanol (50 mL), em seguidaeluído com solução de amônia metanóica (2M, 50 mL). A fração de eluiçãofoi evaporada e o resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL). Cloreto de cálcioanidroso (0,67 g) foi adicionado seguido por boroidreto de sódio (0,45 g) e amistura resultante agitado durante a noite. Uma solução de carbonato depotássio aquosa (2M, 50 mL) foi adicionada e o etanol evaporado. A aquosafoi extraída com acetato de etila (3x50 mL) e os orgânicos combinadoslavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados (sulfato de sódio) eevaporados. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriadopara 0°C, sob nitrogênio. Complexo de sulfeto de borano-metila (2M desolução em tetraidrofurano, 2.25 mL) foi adicionado e a mistura resultanteagitada durante 5 minutos. O tetraidrofurano foi avaporado e o resíduopurificado em sílica, eluindo com éter dietílico : iso-hexano [1:1 a 1:0] parafornecer produto subtítulo, como um óleo 193 mg.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,39 - 7,14 (m, 9H), 4,09 (s, 2H), 3,95 - 3,87(m, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 1H),1,72- 1,60 (m,2H).
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-(1/?-hidróxi-2-{2-[3-(4-fenil-piperidin-1-ilmetll)-fenil]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (320 mg) foi adicionado a umasolução de 1-boranil-1-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-4-fenil-piperidinio (193 mg)em diclorometano (4 mL). Após 75 minutos, a mistura reacional foidespejada sobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (10 g); água (10 mL);bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e acetato de etila (20 mL).Agitou vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi separada e aaquosa extraída com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados (sulfato demagnésio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL), emseguida cloroidrato de 7-(2-amino-1 fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (24DL) foram adicionados. Após 1 hora,cianoboroidreto de sódio (36 mg) foi adicionado. Após 18 horas, 0,880 desolução de amônia (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional concentradaa vácuo. O resíduo foi carregado sobre resina de tosic-65A condicionada(3,3g, Argonaut) em acetonitrilo / propan-2-ol [1:1]. A resina foi lavada comacetonitrilo / propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluída com propan-2-ol / 0,880 desolução de amônia [4:1] (100 mL). A fração de eluição foi evaporada, e oresíduo re-dissolvido em tetraidrofurano (10 mL), etilenodiamina (0,25 mL)foi adicionado e a mistura refluxada durante 5 minutos e evaporada. Oresíduo foi tratado com ácido trifluoroacético e evaporado. A purificação pormétodo A de HPLC, evaporação e trituração com éter dietílico fornecem o produto título, como um sólido branco (82 mg),m/z 504 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 7,46 - 7,27 (m, 6H), 7,21 (t, 3H), 6,94 (d,1H), 6,77 (d, 1H), 4,96 - 4,88 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 3,31 -3,22 (m, 2H), 3,16 - 2,97 (m, 6H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 4H)).6H permutável não observado em temperatura elevada.
Exemplo 34
Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(metil-fenetil-amino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-onaa) W-boranil-2-{3-[(metil-fenetil-amônio-metil]-fenil}-etanol
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (0,64g), ácidoacético (0,18 mL) e metil-fenetil-amina (0,44 mL) foram combinados emdiclorometano (10 mL). Após 1 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (0,95 g) foiadicionado e a reação agitada durante a noite. Após 24 horas, o solvente foievaporado. O resíduo resultante foi carregado sobre um cartucho SCXcondicionado (10 g de Varian) e lavado com metanol (50 mL), em seguidaeluído com solução de amônia metanóica (2M, 50 mL). A fração de eluiçãofoi evaporada e o resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL). Cloreto de cálcioanidroso (0,67 g) foi em seguida adicionado seguido por boroidreto de sódio(0,45 g) e a mistura resultante agitada durante a noite. Uma solução decarbonato de potássio aquosa (2M, 50 mL) foi adicionada e o etanolevaporado. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3x50 mL) eos orgânicos combinados lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL),secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e evaporados. O resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriado para 0°C sob N2. Complexode sulfeto de borano-metila (2M de solução em THF1 2,25 mL) foi adicionadoe a mistura resultante agitada durante 5 minutos. O tetraidrofurano foiavaporado e o resíduo purificado em sílica, eluindo com éter dietílico : iso-hexano [1:1 a 1:0], para fornecer produto subtítulo, como um óleo (446 mg).1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,38 - 7,16 (m, 9H), 4,12 (d, 1H), 3,99 (d, 1H),3,85 (t, 2H), 3,28 - 3,11 (m, 2H), 2,91 - 2,73 (m, 4H), 2,54 (s, 3H).
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(metil-fenetil-amino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (455 mg) foi adicionado a umasolução de A/-boranil-2-{3-[(metil-fenetil-amônio--metil]-fenil}-etanol (253 mg)em diclorometano (4 mL). Após 75 minutos, a mistura reacional foidespejada sobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (10 g); água (10 mL);bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e acetato de etila (20 mL).Agitou vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi separada e aaquosa extraída com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados (sulfato demagnésio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL), emseguida cloroidrato de 7-(2-amino-1 f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (24DL) adicionado. Após 1 hora,cianoboroidreto de sódio (36 mg) foi adicionado. Após 18 horas, 0,880 desolução de amônia (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacionalconcentrada. O resíduo foi carregado sobre resina de tosic-65Acondicionada (3,3g, Argonaut) em acetonitrilo / propan-2-ol [1:1]. A resina foilavada com acetonitrilo / propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluída propan-2-ol /0,880 de solução de amônia [4:1] (100 mL). A fração de eluição foievaporada, e o resíduo re-dissolvido em tetraidrofurano (10 mL),etilenodiamina (0,25 mL) foi adicionado e a mistura refluxada durante 5minutos e evaporada. O resíduo foi tratado com ácido trifluoroacético eevaporado. A purificação por método A de HPLC, evaporação e trituraçãocom éter dietílico, para fornecer o produto título como um sólido branco (16,3
m/z 478 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 7,44 - 7,15 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d,1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,28 - 2,90 (m, 11H), 2,67 -2,60 (m, 2H). 6H permutável não observado em temperatura elevada
Exemplo 35
Bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-({2-[3-({[-2-metóxi-1 S-metiletil]amino}metil)fenil]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3//)-ona.
a) Ester de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-(2-metóxi-1S-metiletil)carbâmico
Preparado de 1 S-metóxi-2-propilamina (0,267g) e éster etílicode ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 356 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a). A purificação em sílica, eluindo com 60% deéter dietílico / iso-hexano fornece o composto subtítulo como um óleo incolormg).(280 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCL3) □ 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 3H), 4,51 -4,28 (m, 3H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,85 (q, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,24 (s,3H), 2,85 (t, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 9H), 1,11 (d, 3H).
b) Bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1f?-hidróxi-2-({2-[3-({[1S-2-metóxi-1-metiletil]amino}metil)fenil]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-(2-metóxi-1 S-metiletil)carbâmico (280 mg) e cloroidrato de7-(2-amino-1 fí-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,1 g) utilizando o método do Exemplo 3 (etapa b). O resíduo foi purificado por método B deHPLC. O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2 mL), tratado comum excesso de 2M de solução de cloreto de hidrogênio etéreo e evaporado.O resíduo foi re-dissolvido em acetonitrilo, tratado com um excesso de 2Mde solução de cloreto de hidrogênio etéreo outra vez e evaporado. O resíduofoi triturado com éter dietílico e filtrado para fornecer o composto título comoum sólido branco (100 mg)m/z 432 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 9,00- 8,88 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d,1H), 6,48 (s, 1H), 4,99 - 4,97 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 6H), 3,33(s, 3H), 3,21 - 3,17 (m, 1H), 3,10 - 3,06 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).Exemplo 36
Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 105</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-(2-metoxibenzil)carbâmico
Preparado de 2-metoxibenzilamina (0,411 g) e éster etílico deácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1 etapa a) (356 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa a). A purificação em sílica, eluindo com 60% deéter dietílico / iso-hexano fornece o composto subtítulo como um óleoamarelo pálido (504 mg).
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) □ 7,28 - 7,05 (m, 7H), 6,93 (t, 1H), 6,84 (d„ 1H), 4,49 - 4,38 (m, 4H), 3,84 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 1,47 - 1,47 (m,9H).
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metoxibenzilamino)metil]fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona
hidroxietil)benzil]-(2-metoxibenzil)carbâmico (252 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-Ifí-hidróxi-etilH-hidróxi-SH-benzotiazol^-ona (0,1 g) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b). O produto cru foi purificado por método Bde HPLC. O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml_),evaporado e o resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para fornecero composto título como um sólido branco (81 mg),m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) □ 7,39 - 7,30 (m, 6H), 7,06 (d, 1H), 6,99 -6,92 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,93 - 4,90 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,09 (s, 2H),3,81 (s, 3H), 3,25 - 3,00 (m, 6H). 7H permutável não observado em20 temperatura elevada.
Exemplo 37
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-Bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-{2-[3-(isobutilaminometil)fenil]-etilamino}etil)]-3H-benzotiazol-2-ona.
<formula>formula see original document page 106</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-(iso- buf/7)carbâmico
Preparado de iso-butilam\na (1,182g) e éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 356 mg) utilizando o método doExemplo 16 (etapa b). A purificação em sílica, eluindo com éter dietílico / iso-hexano [1:1], fornece o composto subtítulo como um óleo amarelo pálido(451 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) P7.29 - 7,24 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 3H), 4,45 -4,41 (m, 2H), 3,86 (q, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,92 (s, 1H), 1,485 - 1,43 (m, 9H),0,87(d, 6H).
b) Bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 A?-hidróxi-2-{2-[3-(isobutilaminometil)fenil]-etilamino}etil)]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de 3-(/so-butóxi)propilamina (0,393g) e éster etílicohidroxietil)benzil]-(iso-t»uí/7)carbâmico (225 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b). O produto cru foi purificado por método A de HPLC.O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2 mL), tratado com umagota de ácido hidroclórico concentrado e evaporado. O resíduo foi dissolvidocom mistura de acetonitrilo / iso-propanol [1:1], tratado com uma gota deácido hidroclórico concentrado e evaporado. O resíduo foi triturado com éterdietílico, filtrado e secado, para fornecer o composto título como um sólidobranco (27 mg).
m/z 416 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz1 DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,22(s, 2H), 8,95 (s, 1H), 7,51 - 7,25 (m, 5H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,46 (s,1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 3H), 3,07 - 3,01 (m,4H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 2,04 (septet, 1H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 38
Bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(3-/so-butoxipropilamino)metil]fenil}-etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona.
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-(3-/so-butoxipropil)carbâmico
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-de ácido de (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 356 mg) utilizando ométodo do Exemplo 16 (etapa b). A purificação em sílica, eluindo com éterdietílico / iso-hexano [3:2], fornece o composto subtítulo como um óleo (464mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 4,43(s, 2H), 3,85 (q, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,85 (t,2H), 1,86 - 1,74 (m, 3H), 1,51 - 1,41 (m, 9H), 0,88 (d, 6H).b) bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/7-hidróxi-2-(2-{3-[(3-/so-butoxipropilamino)metil]fenil}-etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona.
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-(3-/so-butoxipropil)carbâmico (232 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizandoo método do Exemplo 3 (etapa b). O produto cru foi purificado por método Bde HPLC. O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml_), tratadocom uma gota de ácido hidroclórico concentrado e evaporado. O resíduo foidissolvido em mistura de acetonitrilo / iso-propanol [1:1], tratado com umagota de ácido hidroclórico concentrado e evaporado. O resíduo foi trituradocom éter dietílico, filtrado e secado, para fornecer o composto título como umsólido branco (54 mg).
m/z 474 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,69 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,28 - 9,14 (m,3H), 8,94 - 8,85 (m, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,47(s, 1H), 5,01 - 4,97 (m, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,22 - 3,15 (m,2H), 3,12 (d, 2H), 3,09 - 2,91 (m, 6H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m,1H), 0,83 (d, 6H).
Exemplo 39
Sal de tris-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{2'-[(2-plridin-2-il-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 108</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [4'-(2-hidróxi-etil)-bifenil-2-ilmetil]-(2-piridin-2-il-etil)-carbâmico
Preparado de éster metílico de ácido (2'-formil-bifenil-4-il)-acético (Exemplo 26, etapa a, 533 mg) e 2-(2-aminoetil)piridina) (244 mg)seguindo o procedimento descrito no Exemplo 26 (etapa b). A purificação emsílica, eluindo com um gradiente de metanol (0-10%) em diclorometano,forneceu o composto subtítulo como um óleo (300 mg).
m/z 433 (M+H)+(APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 8,41 (d, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 9H),7,05 (dd, 2H), 4,31 (d, 2H), 3,93 (q, 2H), 3,38 (d, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,85 - 2,67(m, 2H), 1,41 (s, 9H).
b) Sal de tris-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1 /7-hidróxi-2-(2-{2'-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [4'-(2-hidróxi-etil>-bifenil-2-ilmetil]-(2-piridin-2-il-etil)-carbâmico (250 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1-fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (108 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b), (sulfato de sódio como agente de secagem)para fornecer o composto título como um sólido branco (10 mg),m/z 541 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90°C) □ 8,44 (d, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,54 -7,17 (m, 9H), 6,95 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,33 -3,20 (m, 4H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 4H). 8H permutável nãoobservado a 90°C.
Exemplo 40
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1/7-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(1-óxi-piridin-2-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(1-óxi-piridin-2-il)-etil]-carbâmicoDicarbonato de di-terc-butila (275 mg) foi adicionado a uma
solução de 2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etanol (Exemplo 11,etapa a, 260 mg) em diclorometano (10 ml_). Após 1,5 horas, ácido 3-cloroperoxibenzóico (70% grade, 300 mg) foi adicionado. Após mais 1,5horas, a mistura reacional foi tratada com solução de tiossulfato de sódioaquosa saturada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foiseparada e lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio aquososaturado e salmoura, em seguida secada (sulfato de magnésio) eevaporada, para fornecer o composto subtítulo como um óleo claro (450
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) D 8,18 (s, 1H), 7,26 - 7,03 (m, 7H), 4,40 (s, 2H),3,90 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,08 (d, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,49 (s, 9H), OH nãoobservado.
b) Sal de bis-trifIuoroacetato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(1-óxi^iridin-2-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilam
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(1-óxi-piridin-2-il)-etil]-carbâmico (300 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-Ifí-hidróxi-etiO^-hidróxi-SH-benzotiazol^-ona (110 mg) utilizando o20 método do Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como umsólido branco (35 mg),m/z 481 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (300 MHz1DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 8,94(s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 5H), 7,37 - 7,30 (m, 1H),6,96 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,50 - 2,91 (m,Ί0Η).
Exemplo 41
Sal de bls-trifluoroacetato de 4-hidróxl-7-[1/?-hidróxl·2-(2-{3-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>a) Éster etílico de ácido (3-{2-[ferc-butoxicarbonil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-fenil)-acético
Periodinano de Dess-Martin (1,5g) foi adicionado, a O0C, a umasolução de éster etílico de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-acético (700 mg)[preparado de acordo com EP1577291] em diclorometano seco (50 mL).Após 2 horas, a reação foi despejada sobre uma mistura de acetato de etila(100 mL), tiossulfato de sódio (13g), água (50 mL) e solução de bicarbonatode sódio aquosa saturada (100 mL), e foi agitada vigorosamente durante 10minutos. A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (30 mL).Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), secados sobresulfato de magnésio e evaporados. Uma porção do aldeído cru (220 mg) foidissolvida em diclorometano (2 mL) e 2-metoxietilamina (170 mg)adicionado, seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (430 mg). Após 2horas, a mistura reacional foi diluída com diclorometano e extraída comsolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foiseparada, secada sobre sulfato de sódio e adicionada ao dicarbonato de di-ferc-butila (450 mg). Após 24 horas, a reação foi purificada em sílica, eluindocom um gradiente de etanol (0-2%) em diclorometano, para fornecer ocomposto subtítulo como um óleo (240 mg).1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,24 (t, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 4,15 (q, 2H),3,58 (s, 2H), 3,51 - 3,38 (m, 4H), 3,38 - 3,26 (m, 5H), 2,87 - 2,77 (m, 2H),1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
b) Éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-(2-metóxi-etil)-carbâmico
2M de boroidreto de lítio em solução de tetraidrofurano (0,7 mL)foram adicionados a uma solução de éster etílico de ácido (3-{2-[íerc-butoxicarbonil-(2-metóxi-etil)-amino]-etil}-fenil)-acético (230 mg) emtetraidrofurano (10 mL) e aquecidos ao refluxo durante 1 hora. Emresfriamento, a reação foi diluída com acetato de etila e extraídaseqüencialmente, duas vezes com solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada, uma vez com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio eevaporada, para fornecer o composto subtítulo como um óleo (200 mg).1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,23 (t, 1 Η), 7,15 - 7,00 (m, 3Η), 3,85 (q, 2Η),3,52 - 3,22 (m, 9Η), 2,89 - 2,77 (m, 4H), 1,45 (s, 1 Η), 1,42 (s, 9H).c) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de íerc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-(2-metóxi-etil)-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (110 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como um sólido branco(35 mg).
m/z 432 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,81(s, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,51 (s,1H), 4,91 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,16 (s, 8H), 2,93 (s, 4H).
Exemplo 42
Sal de tris-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1 /?-hidróxi-2-[2-(3-{2-[(piridin-2-llmetil)-amino]-etil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 112</formula>
a) Éster etílico de ácido {3-[2-(ferc-butoxicarbonil-piridin-2-ilmetil-amino)-etil]-fenil}-acético
Preparado de 2-aminometilpiridina (220 mg) e éster etílico deácido [3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-acético (220 mg) utilizando o método doExemplo 41 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo como um óleo(280 mg).
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) □ 8,53 (ddd, 1H), 7,64 (td, 1H), 7,25 - 7,01 (m,6H), 4,51 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 2,91 - 2,74(m, 2H), 1,44 (d, 9H), 1,24 (t, 3H). Rotâmeros em solução.
b) éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-piridin-2-ilmetil-carbâmico
Preparado de éster etílico de ácido {3-[2-(terc-butoxicarbonil-piridin-2-ilmetil-amino)-etil]-fenil}-acético (0,27g) utilizando o método doExemplo 41 (etapa b), para fornecer o composto subtítulo como um óleo(280 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 8,75 (d, 0,5H), 8,53 (d, Ό.5Η), 7,89 (t, 0,5H),7,64 (td, 0,5H), 7,44 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 6,95 (m, 4H), 4,70 (dd, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,58 - 3,40 (m, 2H), 2,97 - 2,73 (m, 4H), 1,42 (d, 9H). Rotâmeros emsolução.
c) Sal de tris-trifIuoroacetato de 4-hidróxl-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-{2-[(plrldin-2-ilmetil)-amino]-etM}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido (2-[3-(2-hidróxi-etil)-feriil]-etil}-piridin-2-ilmetil-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (110 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b), para fornecer o composto título como um sólidobranco (75 mg).
m/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 8,98(s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,31 (t,1H), 7,19-7,07 (m,3H), 6,93 (d, 1H),6,78(d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,91 (s, 1H),4,39 (s, 2H), 3,29 - 2,85 (m, 10H).
Exemplo 43
Sal de bis-hidrocloro de 7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etilamino]-1/7-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona.
<formula>formula see original document page 113</formula>
a) Éster etílico de ácido [3-(2-{ferc-butoxicarbonll-[2-(2-fluoro-fenll)-etil]-amino}-etil)-fenil]-acético
Preparado de 2-(2-fluorofenil)etilamina (222 mg) e éster etílicode ácido [3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-acético (220 mg) utilizando o método doExemplo 41 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo como um óleo(100 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,31 - 6,95 (m, 8H), 4,14 (q, 2H), 3,57 (s, 2H),3,43 - 3,26 (m, 4Η), 3,00 - 2,67 (m, 4Η), 1,42 (s, 9Η), 1,24 (t, 3Η).
b) Éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-carbâmico
Preparado de éster etílico de ácido [3-(2-{terc-butoxicarbonil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-etil)-fenil]-acético (100 mg) utilizando o método doExemplo 41 (etapa b), para fornecer o composto subtítulo como um óleo (90 mg).
1H NMR (500 MHz1 DMSO, 90°C) □ 7,42 - 6,95 (m, 8H), 4,31 (s, 1H), 3,70(s, 2H), 3,40 (q, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 4H), 2,56 (s, 9H).
c) Sal de bis-cloroidrato de 7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etilamino]-1f?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona.
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-carbâmico (90 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (55 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b). O sal de trifluoroacetato, de HPLC, foi tratado com2M de ácido hidroclórico em dietiléter (4 mL) e evaporado para fornecer ocomposto título como um sólido branco (20 mg),m/z 496 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,30 (s, 3H), 8,90(s, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 3H), 7,25 - 7,09 (m, 5H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 1H),5,62 (s, 1H), 5,00 (t, 1H), 3,24 - 2,91 (m, 14H).
Exemplo 44
Sal de bis-cloroidrato de 7-(2-{2-[3-(2-cicloexillamino-etil)-fenil]-etilamino}-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
a) Ácido (3-cicloexillcarbamoilmetil-fenil)-acético
Cicloexillamina (510 mg), ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (1,0g), 1-hidroxibenzotriazol (700 mg) e base Hunigs (0,9 mL) foram adicionadosa um frasco de fundo redondo e dissolvido em diclorometano (40 mL) emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 5 minutos em seguida cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (990 mg) foi adicionado. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída comdiclorometano (40 mL) e lavada com 2M de ácido hidroclórico (2x40 mL). Acamada orgânica foi isolada e extraída com 2M de hidróxido de sódio (2x40mL). O extrato orgânico foi isolado, acidificado com 2M de ácido hidroclóricoe extraído com diclorometano (2x40 mL). Os extratos de diclorometanoforam combinados, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados econcentrados para fornecer 626 mg do produto subtítulo como um sólido branco.
m/z 276 (M+H)+(APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 5,33 -5,30 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,84 - 1,80 (m,2H), 1,61 - 1,54 (m, 3H), 1,36 - 1,26 (m, 2H), 1,12- 0,96 (m, 3H).
b) 2-[3-(2-cicloexillamino-etil)-fenil]-etanol
Ácido (3-cicloexillcarbamoilmetil-fenil)-acético (620 mg) foidissolvido em diclorometano seco (25 mL) e tratado com complexo de sulfeto de borano-metila (2M, 12 mL) em temperatura ambiente. A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em refluxo durante mais1 hora. A mistura foi resfriada, saciada com metanol e tratada com 2M deácido hidroclórico (25 mL). A mistura acidificada foi aquecida em refluxodurante 10 minutos, resfriada e basificada com 2M de hidróxido de sódio. Amistura básica foi extraída com diclorometano (2x50 mL). Os extratosorgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio anidroso,filtrados e concentrados para produzir 500 mg do composto subtítulo comoum óleo.
m/z 248 [M+H]+ (APCI)1H NMR (400 MHz, CDCI3) □. 7,26 (t, 1H), 7,06 (d, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,91 -2,83 (m, 4H), 2,79 - 2,75 (m, 2H), 2,41 (quintet, 1H), 1,87 (d, 2H), 1,72 (d,2H), 1,60 (d, 1H), 1,29 -1,11 (m, 3H), 1,09 - 0,99 (m, 2H).c) Ester de ferc-butila de ácido cicloexil-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-carbâmico
2-[3-(2-cicloexillamino-etil)-fenil]-etanol (360 mg) foi dissolvidoem diclorometano (18 ml_) e tratado com dicarbonato de di-ferc-butila (320mg) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguidaconcentrada e o resíduo coletado foi purificado em sílica, eluindo comdiclorometano:acetato de etila 8:1, para fornecer 460 g do compostosubtítulo como um óleo.m/z 248 [M+H]+(APCI)
d) Sal de bis-cloroidrato de 7-(2-{2-[3-(2-cicloexillamino-etil)-fenil]-etilamino}-1/?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Éster de íerc-butila de ácido de cicloexil-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-carbâmico (200 mg) foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml_)e tratado com Periodinano de Dess-Martin (300 mg) em temperaturaambiente. A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio em temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila(40 mL) e saciada com tiossulfato de sódio saturado (20 mL) e bicarbonatode sódio aquoso. A mistura bi-fásica foi agitada durante 10 minutos e acamada orgânica foi separada. A camada aquosa restante foi extraída comacetato de etila (2x20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados,lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados econcentrados para fornecer um óleo. O óleo isolado foi dissolvido emmetanol (10 mL) e adicionado a uma solução agitada de cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (130 g), dissolvido emmetanol (10 mL) e ácido acético (40 mL), sob nitrogênio. A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 5 minutos em seguidacianoboroidreto de sódio (40 mg) foi adicionado e a reação foi agitada emtemperatura ambiente durante mais 4 horas. A mistura reacional foi saciadacom 0,880 de amônia e concentrada. O resíduo isolado foi dissolvido em iso-popanohacetonitrilo (5:1, 5 mL) e absorvido sobre resina de Tosic-65A. Aresina foi lavada com /so-propanol:acetonitrilo (5:1) e eluída com iso-propanol : 0,880 amônia. O eluente básico foi concentrado e o resíduoisolado foi dissolvido em ácido trifluoroacético, concentrado e purificado porHPLC preparativa, utilizando uma coluna SymmetryPrep® C8 de 5 pm 19 χ50 mm, para fornecer um óleo. O óleo foi dissolvido em acetonitrilo e tratadocom 2M de ácido hidroclórico, em éter dietílico, para fornecer 79 mg docomposto título como um sólido branco,m/z 456 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,28 (bs, 1H), 9,04(bs, 2H), 8,85 (bs, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,47 (bs, 1H), 4,99 (t, 1H), 3,17 - 2,95 (m, 10H), 2,06 (d, 2H), 1,76 (d, 2H),1,61 (d, 1H), 1,39- 1,08 (m,6H).
Exemplo 45
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
a) Ácido {3-[(2-metóxi-benzilcarbamoil)-metil]-fenil}-acético
Preparado de 2-metóxi-benzilamina (1,4g), ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (2g), 1-hidroxibenzotriazol (1,4g), base Hunigs (1,8mL), cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,0 g),utilizando o método do Exemplo 44 (etapa a), para fornecer 990 mg do composto subtítulo como um sólido branco,m/z 314 (M+H)+(APCI)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 12,32 (bs, 1H), 8,31 (t, 1H), 7,24 - 7,18 (m,2H), 7,15 - 7,09 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,76 (s, 3H),3,51 (s, 2H), 3,45 (s, 2H).
b) 2-{3-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenil}-etanol
Preparado de ácido {3-[(2-metóxi-benzilcarbamoil)-metil]-fenil}-acético (3.0 g) e complexo de sulfeto de borano-metila (2M, 48 mL)utilizando o método do Exemplo 44 (etapa b) para fornecer 2,7g docomposto subtítulo como um óleo.
m/z 286 (M+H)+ (APCI)
c) Éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-(2-metóxi-benzil)-carbâmico
Preparado de 2-{3-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenil}-etanol(2,7g) e dicarbonato de di-terc-butila (2.1 g) utilizando o método do Exemplo44 (etapa c). O composto foi purificado em sílica, eluindo comdiclorometano:acetato de etila 5:1 para fornecer 3,5g do composto subtítulocomo um óleo.
m/z 286 (M+H)+ (APCI) - Fragmentos de grupo Boc em analisador de massa,d) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-(2-metóxi-benzil)-carbâmico (200 mg), Periodinano de Dess-Martin(260 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (110 mg) e cianoboroidreto de sódio (36 mg) utilizando o método doExemplo44 (etapa d) para fornecer 126 mg do produto título como um sólidobranco.
m./z 494 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,71 (s, 1H), 10,28 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H),9,22 (bs, 2H), 8,92 (bs, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,14 - 7,09(m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 5,01 (t, 1H), 4,14(t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,17 - 3,00 (m, 10H).
Exemplo 46
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1R-hidróxi-2-[2-(3-{2-[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-onaa) Ácido (3-{[2-(2-metóxi-fenil)-etilcarbamoil]-metÍI}-feníl)-acético
Preparado de ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (2,00 g), 2-(2-metóxi-fenil)-etilamina (1.60 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,40 g), base Hunigs(1,8 mL), cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,00 g),utilizando o método do Exemplo 44 (etapa a), para fornecer 1,03g docomposto subtítulo como um sólido branco,m/z 328 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,26 (t, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,07 (t, 2H),6,95 (d, 1H), 6,81 (t, 2H), 5,65 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,50 (s,2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 2,74 (t, 2H).
b) 2-(3-{2-[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etanol
Preparado de ácido (3-{[2-(2-metóxi-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-fenil)-acético(1,03g) e complexo de sulfeto de borano-metila (2M, 15 mL) utilizando ométodo do Exemplo 44 (etapa b) para fornecer 890 mg do compostosubtítulo como um óleo.m/z 300 (M+H)+ (APCI)
c) éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-carbâmico
Preparado de 2-(3-{2-[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etanol (900 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (700 mg) utilizando o métododo Exemplo 44 (etapa c). O composto foi purificado em sílica, eluindo comdiclorometano:acetato de etila 5:1 para fornecer 1,13 g do compostosubtítulo como um óleo.
m/z 300 (M+H)+ (APCI) - Fragmentos de grupo Boc em analisador de massa1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,19 (t, 2H), 7,11 - 7,05 (m, 4H), 6,89 - 6,83 (m,2H), 3,85 - 3,78 (m, 5H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 2,84 - 2,79 (m, 6H), 1,39 (s,9H).
d) Sal de bis-cloroidrato de 44iidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-{2-[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-on
Preparado de éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-carbâmico (200 mg), Periodinano de Dess-Martin (250 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (110 mg) e cianoboroidreto de sódio (34 mg) utilizando ométodo do Exemplo 44 (etapa d) para fornecer 106 mg do composto títulocomo um sólido branco.
m/z 508 (M+H)+ (Agilent multimode+)
5 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 11,70 (s, 1H), 10,26 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H),9,23 (bs, 2H), 8,93 (bs, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (t, 4H), 6,99 (d, 1H),6,91 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,01 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,15 - 2,98 (m, 14H).
Exemplo 47
Sal de bis-cloroidrato de 7-(2-{2-[3-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-etilamino}-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 120</formula>
a) ácido [3-(2-azepan-1-il-2-oxo-etil)-fenil]-acético
Preparado de ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (990 mg),azepano (500 g), 1-hidroxibenzotriazol (690 mg), base Hunigs (0,89 ml_),cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (980 mg), utilizandoo método do Exemplo 44 (etapa a), para fornecer 700 mg do compostosubtítulo como um sólido.
m/z 276 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,37 (t, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 3,72 (s, 2H),3,59 (s, 2H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 1,70 (quinteto, 2H), 1,60(quinteto, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 4H).
b) 2-[3-(2-azepan-1 -il-etil)-fenil]-etanol
Preparado de ácido [3-(2-azepan-1-il-2-oxo-etil)-fenil]-acético(700 mg) e complexo de sulfeto de borano-metila (2M, 14,5 mL) utilizando ométodo do Exemplo 44 (etapa b) para fornecer 540 mg do compostosubtítulo como um óleo.
m/z 248 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,06 (t, 3H), 3,85 (t, H),2,86 (t, 2Η), 2,79 - 2,55 (m, 8Η), 1,74 - 1,52 (m, 8Η).
c) (2-{3-[2-(azepan-1-il-DA/)etil]fenil}etanol)(triidrido)boro
2-[3-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-etanol (540 mg) foi dissolvido emtetraidrofurano seco (20 mL) e resfriado para 0°C. Borano-metila complexode sulfeto (2M, 1,7 mL) foi adicionado à solução resfriada gota a gota. Areação foi agitada a O0C durante 10 minutos e em seguida saciada commetanol. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo isolado foipurificado em sílica, eluindo com acetato de etila:diclorometano (1:7) parafornecer 450 mg do subtítulo como um sólido branco.
m/z 248 (M+H)+ (APCI) - Borano complex broken down in mass analyser.
d) Sal de bis-cloroidrato de 7-(2-{2-[3-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-etilamino}-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
(2-{3-[2-(azepan-1 -il-DA/)etil]fenil}etanol)(triidrido)boro (200 mg)foi dissolvido em diclorometano seco (20 mL) e tratado com Periodinano deDess-Martin (390 mg) em temperatura ambiente. A mistura reacional foiagitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A misturareacional foi diluída com acetato de etila (40 mL) e saciada com tiossulfatode sódio saturado (20 mL) e bicarbonato de sódio aquoso. A mistura bi-fásica foi agitada durante 10 minutos e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa restante foi extraída com acetato de etila (2x20 mL). Osextratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secadossobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados para fornecer umóleo. O óleo isolado foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionado a umasolução agitada de cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (160 mg), dissolvido em metanol (10 mL) e ácido acético(40 mL), sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 5 minutos em seguida cianoboroidreto de sódio (53 mg) foiadicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 4horas. A mistura reacional foi saciada com 0,880 de amônia e concentrada. O resíduo isolado foi dissolvido em /so-popanol:acetonitrilo (5:1, 5 mL) eabsorvido sobre resina de Tosic-65A. A resina foi lavada com iso-propanohacetonitrilo (5:1) e eluído com iso-propanol : 0,880 amônia. Oeluente básico foi concentrado e o resíduo isolado foi dissolvido emtetraidrofurano seco (20 ml_) e tratado com diamina de etileno (0,2 mL). Amistura foi agitada em refluxo durante 5 minutos, em seguida resfriada paratemperatura ambiente e concentrada. O resíduo coletado foi dissolvido emácido trifluoroacético, concentrado e purificado por HPLC preparativa,utilizando uma coluna SymmetryPrep® C8 de5 pm 19x50 mm, para fornecerum óleo. O óleo foi dissolvido em acetonitrilo e tratado com 2M de ácidohidroclórico, em éter dietílico, para fornecer 61 mg do composto título comoum sólido branco.m/z 456 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,68 (s, 1H), 10,64 (bs, 1H), 10,22 (s, 1H),9,28 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,13 (t, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (d,1H), 6,44 (bs, 1H), 4,97 (t, 1H), 3,39 (bs, 2H), 3,23 - 2,95 (m, 12H), 1,82 (bs,4H), 1,65- 1,56 (m,4H).
Exemplo 48
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[7/?-hidróxi-2-(2-{3-[2-(1 S-metoximetil-3-metM-buf/7amino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
a) 1 S-metoximetil-3-metil-buf/7amina
Hidreto de sódio (380 mg) foi lavado com hexano e suspensoem tetraidrofurano seco (8 mL) sob nitrogênio. Uma solução de (S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol (1,0 g), dissolvido em tetraidrofurano seco (20 mL), foiadicionado à suspensão agitada gota a gota em temperatura ambiente. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, emseguida iodeto de metila (1,2g) foi adicionado gota a gota e a reação foiagitada em temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura foi diluídacom acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura (50 mL). A camadaorgânica foi isolada e a camada aquosa restante foi extraída com acetato deetila (2x25 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobresulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados para fornecer 700 mg doproduto subtítulo como uma mistura crua.m/z 132 (M+H)+(APCI)
b) Ácido {3-[((S)-1-metoximetil-3-metil-/7iyf/7carbamoil)-metil]-fenil}-acético
Preparado de ácido (3-carboximetil-fenil)-acético (560 mg), 1S-metoximetil-3-metil-í?uí/'/amina (380 mg), 1-hidroxibenzotriazol (390 mg),base Hunigs (0,45 mL), cloroidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (560 mg), utilizando o método do Exemplo 44 (etapa a), parafornecer 270 mg do composto subtítulo como um óleo.m/z 294 (M+H)+(APCI)
c) 2-{3-[2-(1 S-metoximetil-3-metil-í)uf//amino)-etil]-fenil}-etanol
Preparado de ácido de {3-[(1S-metoximetil-3-metil-£>uf/7carbamoil)-metil]-fenil}-acético (270 mg) e complexo de sulfeto deborano-metila (2M, 4,5 mL) utilizando o método do Exemplo 44 (etapa b)para fornecer 210 mg do composto subtítulo como um óleo.m/z 280 (M+H)+ (APCI)
d) Éster de ferc-butila de ácido {2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-((S)-1-metoximetil-3-metil-/?uf/7)-carbâmico
Preparado de 2-{3-[2-(1 S-metoximetil-3-metil-fcuf/7amino)-etil]-fenil}-etanol (210 mg) e dicarbonato de di-ferc-butila (160 mg) utilizando ométodo do Exemplo 44 (etapa c). O composto foi purificado em sílica,eluindo com diclorometano:acetato de etila 6:1 para fornecer 0,15 g docomposto subtítulo como um óleo.m/z 280 (M+H)+ (APCI) - Fragmentos de grupo Boc em analisador de massa1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,24 (d, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 3H), 4,11 (d, 2H),3,45 - 3,22 (m, 6H), 2,96 (s, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 3H), 1,64 (s, 1H), 1,54 (d,11H), 0,92 (q, 6H).
e) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[(fl)-1fí-hidróxi-2-(2-{3-[2-(S-metoximetil-3-metil-fauí/7amino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de { éster de ferc-butila de ácido 2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-etil}-(1S-metoximetil-3-metil-butil)-carbâmico (150 mg), Periodinano deDess-Martin (200 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (84 mg) e cianoboroidreto de sódio (30 mg) utilizandoo método do Exemplo 44 (etapa d) para fornecer 45 mg do composto títulocomo um sólido branco.
m/z 488 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,72 (s, 1H), 10,29 (bs, 1H), 9,47 (bs, 1H),9,12 - 8,97 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,15 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,03(t, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m,4H), 3,06 - 2,99 (m, 6H), 1,69 - 1,64 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 2H), 0,89 (q, 6H).
Exemplo 49
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(1S-metoxlmetil-3-metil-buf/7amino)-metM]-fenll}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 124</formula>
a) 2-{3-[(1S-metoximetil-3-metil-butilamino)-metll]-fenil}-etanol
3-[2-(Tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzaldeído (350 mg) e 1S-metoximetil-3-metil-t>uf/7amina (250 mg) foram dissolvidos em dicloroetano(15 mL) e ácido acético (0,25 ml_) e agitado em temperatura ambientedurante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,2g) foi adicionado àmistura e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 3horas. A mistura foi dividida entre bicarbonato de sódio saturado (25 mL) ediclorometano (25 mL) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosarestante foi extraída com diclorometano (2x15 mL). Os extratos orgânicosforam combinados, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados econcentraosa. O resíduo isolado foi dissolvido em metanol e absorvido auma coluna SCX. O SCX foi lavado com metanol e o produto cru foi eluídoda coluna com amônia metanólica (0,7M). O eluente básico foi concentradopara fornecer 120 mg do composto subtítulo como um óleo (produto cru),m/z 266 (M+H)+
b) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1S-metoximetil-3-metil-butil)-carbâmico
Preparado de 2-{3-[(1S-metoximetil-3-metil-butilamino)-metil]-fenil}-etanol (120 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (100 mg) utilizando ométodo do Exemplo 44 (etapa c). O composto foi purificado em sílica,eluindo com diclorometano:acetato de etila 4:1 para fornecer 110 mg docomposto subtítulo como um óleo.
m/z 266 (M+H)+ (APCI) - fragmentos de grupo Boc em analisador de massa.
c) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[(fl)-1-hidróxi-2-(2-{3-[((S)-1-metoximetil-3-metil-buf/7amino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1S-metoximetil-3-metil-butil)-carbâmico (110 mg), Periodinano deDess-Martin (150 mg), cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (63 mg) e cianoboroidreto de sódio (20 mg) utilizandoo método do Exemplo 44 (etapa d) para fornecer 45 mg do composto títulocomo um sólido branco.
m/z 474 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,69 (bs, 1H), 10,24 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H),9,22 (bs, 2H), 8,97 (bs, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,26 (d,1H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,01 (t, 1H), 4,12 (bs, 2H), 3,63 - 3,53 (m,3H), 3,29 (s, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 3,03 - 3,01 (m, 4H), 1,62 - 1,51 (m,3H), 0,84 (d, 3H), 0,79 (d, 3H).
Exemplo 50
Sal de bis-malonato de 4-hidróxi-7-[1/7-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-onaa) 3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzaldeído
A uma solução de 2-[2-(3-bromo-fenil)-etóxi]-tetraidro-piran (20g) em tetraidrofurano anidroso (300 mL) a -78ÕC foi adicionado n-butil lítio(2,5M em hexanos, 33,6 mL) gota a gota durante 5 minutos. A soluçãoescura foi mantida a -78eC durante 30 minutos em seguida N1N-dimetilformamida (16,35 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada -78QCdurante meia hora em seguida saciada com acetato de amônio aquoso, edeixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura resultante foiextraída com acetato de etila, e os orgânicos lavados com salmoura,secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para fornecer umóleo amarelo/laranja (16,0 g). O material foi usado na etapa seguinte semoutra purificação.
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 10,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61(d, 1H), 7,53 (t,1H), 4,59 - 4,56 (m, 1H), 3,84 (dt, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 2H),3,40 - 3,33 (m,1H), 2,94 (t, 2H), 1,74- 1,54 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m,4H).
b) (2-metóxi-benzil)- {3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina
A uma solução de 3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzaldeído(10 g) e 2-metoxibenzilamina (6g) em tolueno (150 mL) foi adicionado TsOH(100 mg). A mistura foi aquecida em reluxo em um aparelho Dean-Starkdurante duas horas. Cerca de 1 mL de água foi deslocado. A reação foichecada por TLC, iso-hexano/EtOAc (4/1, Rf -0,5). A mistura foi resfriada elavada com bicarbonato aquoso, em seguida concentrada a vácuo. Oresíduo foi azeotropado duas vezes com tolueno e foi tomado em etanol(150 mL). A solução foi resfriada para 0°C e boroidreto de sódio (1,65g) foiadicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer para temperaturaambiente e foi agitada durante a noite. Água foi adicionada (150 mL) e etanolremovido a vácuo. O resíduo foi dividido entre bicarbonato aquoso e acetatode etila. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio econcentradas a vácuo para fornecer um óleo amarelo (6,5 g). O material foiusado na etapa seguinte sem outra purificação.
1H NMR (300 MHz, DMSO) □ 7,33 (dd, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 7,09 (d,1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,56 (t, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),3,76 (s, 2Η), 3,64 (s, 2Η), 3,70 - 3,49 (m, 4Η), 3,41 - 3,28 (m, 1Η), 2,81 (t,1 Η), 2,50 (quintet, 1 Η), 1,75 -1,29 (m, 4Η).
c) Éster de ferc-butila de ácido (2-metóxi-benzil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-carbâmico
A uma solução de (2-metoxibenzil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina (15g) em diclorometano (200 mL) a O9C foram adicionadosN,N-diisopropilamina (3,7 mL) e dicarbonato de di-ferc-butila (4,2g). A reaçãofoi agitada durante 4 horas e deixada aquecer para temperatura ambiente. Areação foi dividida entre diclorometano e bicarbonato aquoso. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, emseguida concentrada a vácuo para fornecer um óleo amarelo (18,1 g). Omaterial foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[M+H-BOC] 356
d) Éster de ferc-butila de ácido (2-metóxi-benzil)-{3-[2-(hidróxi)-etil]-benzil}-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido (2-metóxi-benzil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-carbâmico (51 g) foi dissolvido em uma mistura deTHF (250 mL), AcOH (225 mL) e água (150 mL) e a mistura resultanterefluxada durante um total de 10 horas. A maioria dos tetraidrofuranos eácidos acéticos foram avaporados e o pH foi ajustado para 8 utilizandosolução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foiextraída com acetato de etila (3x250 mL) e os orgânicos combinados foramlavados com água (250 mL), salmoura (250 mL), secados sobre sulfato desódio, filtrados e evaporados. O material cru foi purificado em duas porçõespor cromatografia de coluna eluindo com diclorometano:acetato de etila(95:5 a 80:20 gradient) para fornecer um óleo amarelo (total de 17,2g).1H NMR (300 MHz, DMSO) D7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,07 - 6,88(m, 4H), 4,63 (t, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (td, 2H), 2,70 (t,2H), 1,39 (s, 9H).
e) 4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Uma solução vigorosamente agitada de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1 R-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona preparado de acordo com procedimento de ésterde terc-butila de ácido (2-metóxi-benzil)-{3-[2-(hidróxi)-etil]-benzil}-carbâmicocomo descrito no Exemplo 36 (etapa b, 56 mg) em água (3 mL) foi tratadagota a gota com 1 gota de amônia aquosa concentrada. Após agitaçãodurante 2 minutos, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com águaantes de ser secado a vácuo em temperatura ambiente. Produção de 26 mgm/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 7,23 (d, 1H), 7,24-7,14 (m, 4H), 7,04 (d, 1H),6,96-6,89 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),3,67 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 4H). 5 prótonspermutáveis não observados em temperatura elevada,f) Sal de bis-malonato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
A uma solução de 4-hidróxi-7-[1 f?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) emuma mistura de etanol (2 mL) e acetonitrilo (10 mL) em refluxo (~90°C) foiadicionad gota a gota uma solução de ácido malônico (65 mg) em etanol (0,5mL). Um precipitado formou-se durante adição, porém re-dissolveu sobreadição completa de ácido. Acetonitrilo foi adicionado until slight cloudinesspersisted em seguida a mistura refluxada até a solução clarear. A soluçãofoi resfriada para ~70-80°C e cristais de semente adicionados (~1 mg). Amistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e agitada lentamentesob nitrogênio durante a noite. A solução foi também resfriada em um banhode gelo durante 2 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado comacetonitrilo, em seguida com éter (twice) e secado a 50°C sob vácuo elevadopara produzir 93 mg do composto título.[M+H]+ 480
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 7,41 - 7,28 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (d, 1H),7,05 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,89 - 4,82 (m, 1H), 4,01(s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,09 - 2,86 (m, 4H), 2,80 (s,4H). 7 prótons permutáveis não observados.Exemplo 51
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxl-7-{1/?-hldróxl-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
a) Triidrido de (2-{3-[2-(pirrolidin-1-il-DA/)etil]fenil}etanol)boro
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapaa, 540 mg), ácido acético (0,18 mL) e pirrolidina (230 mg) foram combinadosem metanol (10 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (950 mg) foi em seguidaadicionado. Após 24 horas, o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foicarregado sobre um cartucho SCX condicionado (50 g, Varian) e lavado com metanol (250 mL), em seguida eluído com solução de amônia metanóica(2M, 150 mL). A fração de eluição foi evaporada e o resíduo foi dissolvidoem etanol (10 mL). Cloreto de cálcio anidroso (1,0 g) foi adicionado seguidopor boroidreto de sódio (680 mg) e a mistura resultante agitada durante anoite. Uma solução de carbonato de potássio aquosa (2M, 50 mL) foi adicionada e a mistura filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila(3x50 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (50 mL), salmoura(50 mL), secados sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriado para 0°C, sob nitrogênio.Complexo de sulfeto de borano-metila (2M de solução em tetraidrof urano, 4,5 mL) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante 5 minutos. Otetraidrofurano foi avaporado e o resíduo purificado em sílica, eluindo cométer dietílico : iso-hexano [0:1 a 1:1] para fornecer produto subtítulo, comoum óleo de 420 mg.
H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,36 - 7,20 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 3,88 (q, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 4H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m,2H). + 4 prótons permutáveis não observados.
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-onaPeriodinano de Dess-Martin (194 mg) foi adicionado a umasolução de triidrido de (2-{3-[2-(pirrolidin-1 -il-N)etil]fenil}etanol)boro (84 mg)em diclorometano (15 mL). Após 60 minutos, a mistura reacional foidespejada sobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (15g); água (15 mL);bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e acetato de etila (15 mL).Agitou vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi separada e aaquosa extraída com acetato de etila (2x15 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados (sulfato desódio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL), emseguida cloroidrato de (fí)-7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (20DL) foram adicionados. Após1 hora, cianoboroidreto de sódio (36 mg) foi adicionado. Após 18 horas amistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi carregado sobreresina de tosic-65A condicionada (3,3g, Argonaut) em acetonitrilo : propan-2-ol [1:1]. A resina foi lavada com acetonitrilo : propan-2-ol [1:1] (50 mL) eeluído com propan-2-ol : 0,880 de solução de amônia [4:1] (100 mL). Afração de eluição foi evaporada, e o resíduo re-dissolvido em tetraidrofurano(10 mL) etilenodiamina (0,23 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxadadurante 5 minutos em seguida concentrada. O resíduo foi azeotropado comtolueno duas vezes, tratado com ácido trifluoroacético e evaporado. Apurificação por método B de HPLC. O material purificado foi dissolvido emacetonitrilo (2 mL), tratado com um excesso de 2M de solução de cloreto dehidrogênio etéreo e evaporado e trituração com éter dietílico fornece oproduto título, como um sólido branco (40 mg).m/z 414 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO 25C) □ 11,67 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 10,26 (s,1H), 9,33 (S, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,28 (d,2H), 4,05 - 3,80 (m, 2H), 3,32 - 3,15 (m, 4H), 3,09 - 2,92 (m, 4H), 2,04 - 1,90(m, 2H), 1,90- 1,76 (m, 2H).
Exemplo 52
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1fl-hidróxi-2-(2-{4-piperidin-1-ilmetil}fenil)etilamino)-etil}-3H-benzotiazol-2-ona.
a) 2-(4-Piperidin-1-ilmetilfenil)etanol
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução de piperidina (204 mg) e éster metílico de ácido (4-formilfenil)acético (Exemplo 16, etapa a, 356 mg) em diclorometano (10 mL)foi agitada durante 1 hora, tratado com triacetoxiboroidreto de sódio (636mg) e agitado durante a noite. A mistura reacional foi carregada sobre umcartucho SCX condicionado (10 g, Varian) e lavada com metanol (50 mL),em seguida eluída com solução de amônia metanóica (50 mL). A fração deeluição foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL), tratadocom cloreto de cálcio anidroso (444 mg), seguido por boroidreto de sódio(303 mg) e agitado durante a noite. A mistura foi saciada com solução decarbonato de potássio aquosa (2M, 20 mL) e concentrada para removermais do etanol. O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado e extratosecado (sulfato de sódio) foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica,eluindo com 5% trietilamina em éter dietílico para fornecer o produtosubtítulo, como um óleo incolor (287 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) □ 7,26 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,44 (s,2H), 2,86 (t, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 1,60 - 1,41 (m, 6H), OH nãoobservado.
b) Éster de 2-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)etila de ácido metanossufônico
Uma solução agitada de 2-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)etanol (125mg) e trietilamina (0,18 mL) em diclorometano (5 mL) foi tratado gota a gotaa O9C com cloreto de metanossulfonila (71,8 mg, 0,05 mL) e em seguidaagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída comcloreto metileno e lavada com água. A camada orgânica secada (sulfato desódio) foi evaporada para fornecer o composto subtítulo como um óleobranco-água (150 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) □ 7,29 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,47 (s,2Η), 3,04 (t, 2Η), 2,85 (s, 3Η), 2,43 - 2,32 (m, 4Η), 1,61 - 1,40 (m, 6Η).c) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-(2-{4-piperidin-1-ilmetil}fenil)etilamino)-etil}-3H-benzotiazol-2-ona.
benzotiazol-2-ona (100 mg), éster de 2-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)etila deácido metanossufônico (138 mg) e carbonato de sódio anidroso (202 mg) emN,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foideixada resfriar e evaporada para remover mais do dimetilformamoda. Oresíduo foi suspenso em mistura de acetonitrilo/iso-propanol [1:1], filtrado e ofiltrado foi aplicado a um cartucho de resina de Tosic-65A. A resina foilavada com mistura de acetonitrilo/iso-propanol [1:1] e o produto foi eluídocom uma solução de 20% de 0,880 amônia - 40% de acetonitrilo em iso-propanol. Os eluentes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLCpreparativa de fase reversa utilizando método A. O sal de trifluoroacetato foitomado em acetonitrilo, tratado com um excesso de 2M de cloreto dehidrogênio etéreo e evaporado. O resíduo foi novamente tomado emacetonitrilo, tratado com um excesso de 2M de cloreto de hidrogênio etéreoe evaporado. O resíduo foi triturado com éter e filtrado para fornecer ocomposto título como um sólido branco (7 mg).m/z 428 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,69 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,17(s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H),6,47 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 3,08 - 3,00 (m,4H), 2,86 - 2,73 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 4H), 1,36 - 1,23 (m, 2H).
Exemplo 53
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1 /?-hidróxi-2-[2-(4-isopropilaminometil)fenil]etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Uma mistura de 7-(2-amino-1 fl-hidroxietil)-4-hidróxi-3H-
<formula>formula see original document page 132</formula>a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietii)benzil]-[isopropil]carbâmico
Preparado de isopropilamina (1,18g) e éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 356 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo como um sóldoincolor (520 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,20 - 7,14 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,22 - 3,97 (m,1H), 3,85 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,47 - 1,32 (m, 9H), 1,10 (d, 6H). OH nãoobservado.
b) Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1f?-hidróxi-2-[2-(4-isopropilaminometil)fenil]etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-[isopropil]carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC utilizando método B forneceo composto título como um sólido branco (120 mg).
m/z 402(M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11,67 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,92 - 8,77 (m,4H), 7,46 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,92 -4,88 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 2H), 3,32 - 2,91 (m, 7H), 1,27 (d, 6H).
Exemplo 54
Sal de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(4-aminometil)fenil]etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Preparado de éster de terc-butila de ácido 4-(2-hidroxietil)benzil]carbâmico(G. Wayne e outro, WO 9422835, 188 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 g) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC utilizando método B fornece ocomposto título como um sólido branco (97 mg).m/z 360 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11,67 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,91 (d, 2H), 8,25(s, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,50 (br s, ΊΗ),4,93 - 4,90 (m, 1H), 4,02 - 4,01 (m, 2H), 3,17 - 2,90 (m, 6H).
Exemplo 55
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1fí-hidróxi-2-[2-(4-{2-metóxi}etilaminometil)fenil]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 134</formula>
a) éster de ferc-butila de ácido de [4-(2-hidroxietil)benzil]-[(2-metóxi)etil]carbâmico
Preparado de 2-metoxietilamina (225 mg) e éster etílico de ácido(4-formil-fenil)-acético (Exemplo 16, etapa a, 356 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa a), para fornecer o composto subtítulo como um óleobranco-água (367 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,20 - 7,17 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (q, 2H),3,51 - 3,38 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 9H). OH nãoobservado.
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1f?-hidróxi-2-[2-(4-{2-metóxi}etilaminometil)fenil]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [4-(2-hidroxietil)benzil]-[(2-metóxi)etil]carbâmico (232 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando ométodo do Exemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC utilizando métodoA. O sal de trifluoroacetato foi tomado em um pouco de mistura deacetonitrilo/iso-propanol, tratado com um excesso de 2M de cloreto dehidrogênio etéreo e evaporado. O resíduo foi novamente tomado emacetonitrilo/iso-propanol, tratado com um excesso de 2M de cloreto dehidrogênio etéreo e evaporado. O resíduo foi triturado com éter e filtradopara fornecer o composto título como um sólido branco (52 mg).m/z 418 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11,71 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,37 (s, 3H), 8,94(s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,47 (br s, 1H),5,03 - 4,98 (m, 1H), 4,11 (br s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,19 - 3,00 (m,
Exemplo 56
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1fl-hidróxi-2-[2-(3-{2-hidroxietilamino}metil)fenil]etilamino}etil)-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 135</formula>
a) Ester de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-[(2-{terc-butihdimetilsilanylóxi)etil]carbâmico
Preparado de 2-(ferc-buí//-dimetilsilanylóxi)etilamina (Matteucci,Mark et al WO 9205186, 421 mg) e éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa a, 356 mg) utilizando o método do Exemplo 3(etapa a), para fornecer o composto subtítulo como um soldo incolor (316 mg).
1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 4,51 (s,2H), 3,85 (q, 2H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 1,49 -1,43 (m, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) OH não observado.
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-{2-metóxi}etilaminometil)feníl]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidroxietil)benzil]-[(2-(terc-t>uf/7-dimetilsilanylóxi)etil]-carbâmico (307 mg) ecloroidrato de 7-(2-amino-1 -(/?)-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona(100 mg) utilizando o método do Exemplo 3 (etapa b). A purificação porHPLC utilizando método Β. O sal de trifluoroacetato foi tomado em um poucode acetonitrilo, tratado com um excesso de 2M de cloreto de hidrogênioetéreo e evaporado. O resíduo foi novamente tomado em acetonitrilo, tratadocom um excesso de 2M de cloreto de hidrogênio etéreo e evaporado. Oresíduo foi triturado com um pouco de éter e filtrado para fornecer ocomposto título como um sólido branco (100 mg),m/z 404 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11,70 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,35 (s, 2H), 9,22(s, 2H), 8,93 (s, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (d, ΊΗ), 6,80 (d,1H), 6,47 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,20 -3,16 (m, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 6H).
Exemplo 57
Sal de tris-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(3-piridin-2-il·propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-piridin-2-il-propil)-carbâmico
Uma solução de diidrocloreto de 2-piridinapropanamina (940mg) em 1-metil-2-pirrolidona (5 ml_) foi tratado com 3-[2-(tetraidro-piran-2- ilóxi)-etil]-benzaldeído preparado como descrito no Exemplo 50 (etapa a, 500mg) e agitado durante 30 minutos. A mistura reacional foi tratada comtriacetoxiboroidreto de sódio (1,0 g) e agitada em temperatura ambientedurante 18 horas. No final deste tempo, a mistura foi tratada com 2M deácido hidroclórico aquoso (5 mL) e em seguida agitada durante 3 horas antes de ser carregada sobre resina de tosic-65A condicionada (5g,Argonaut). A resina foi lavada com acetonitrilo (100 mL) e eluída comtrietilamina:acetonitrilo [1:4] (100 mL). A fração eluída foi evaporada e oresíduo (800 mg) dissolvido em diclorometano (20 mL). À solução foiadicionada di-terc-í?uf/7-dicarbonato (650 mg) e a mistura reacional agitadadurante 18 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e oresíduo purificado em sílica, eluição de gradiente de 0-5% de metanol emdiclorometano, para fornecer o composto subtítulo (90 mg).m/z 371 (M+H)+ (APCI)
b) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-oxo-etil)-benzil]-(3-piridin-2-il-propil)-carbâmico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-piridin-2-il-propil)-carbâmico (90 mg) em diclorometano anidroso (8mL) sob nitrogênio foi tratado com Periodinano de Dess-Martin (123 mg) e amistura agitada durante 90 minutos. Acetato de etila (8 mL) foi adicionadoseguido por tiossulfato de sódio aquoso saturado (8 mL) e bicarbonato desódio aquoso saturado (8 mL), a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 10 minutos antes de ser extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado,secada e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir ocomposto subtítulo (90 mg),m/z 369 (M+H)+(APCI)
c) Éster de ferc-butila de ácido (3-{2-[2fí-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-(3-piridin-2-il-propil)-carbâmico
Uma solução de cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (64 mg) e éster de ferc-butila de ácido [3-(2- oxo-etil)-benzil]-(3-piridin-2-il-propil)-carbâmico (81 mg) em metanol (7 mL)foi tratado com ácido acético (10 mg) seguido por cianoboroidreto de sódio(23 mg) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas. No final destetempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo divididoentre uma mistura de acetato de etila (50 mL), salmoura aquosa saturada (50 mL) e amônia aquosa concentrada (1 mL). A camada orgânica foiseparada, secada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado em sílica eluindo com 1% de amônia aquosa e 9% de metanol emdiclorometano para produzir o composto subtítulo (53 mg),m/z 579 (M+H)+ (APCI)
d) Sal de tris-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 /7-hidróxi-2-(2-{3-[(3-piridin-2-il-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Éster de terc-butila de ácido (3-{2-[2f?-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-(3-piridin-2-il-propil)-carbâmico (53 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e a soluçãodeixada repousar em temperatura ambiente durante 10 minutos. O solventefoi avaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado comacetonitrilo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) e tratado comuma solução a 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1 mL). Ossolventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi trituradocom éter dietílico. A purificação foi por HPLC sobre uma coluna de HichromACE (50 χ 21,2mm) eluindo com 5-50% de acetonitrilo em 0,2% de ácidotrifluoroacético aquoso. O produto foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) etratado com uma solução a 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1mL). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foitriturado com éter dietílico para produzir o composto título (22 mg).
m/z 479 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,71 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,53 (s, 2H), 9,40(s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (s, 1H),7,54 (s, 1H), 7,51-7,37 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,45(s, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 6H),2,94 (s,2H), 2,21-2,15 (m, 2H).
Exemplo 58
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1R-hldróxi-2-[2-(3-{[2-(2-hidróxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
a) Éster metílico de ácido [3-({ferc-butoxicarbonil-[2-(2-hidróxi-fenil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acético
Uma mistura de sal de hidrobrometo de 2-hidroxifenetilamina(480 mg) e éster metílico de ácido (3-formilfenil)acético preparada comodescrito no Exemplo 1 (etapa a, 370 mg) em diclorometano (10 mL) e 1-metil-2-pirrolidona (2 mL) foi agitada durante 30 minutos e em seguidatratada com triacetoxiboroidreto de sódio (1,02g). A mistura foi agitadadurante 18 horas e no final deste tempo dividida entre acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada orgânica foi separada,secada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem diclorometano (20 mL) e tratado com di-terc-btvf/'/-dicarbonato (480 mg).A solução foi agitada durante 5 horas, no final deste tempo o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica eluindocom 20% de acetato de etila em isoexano para produzir o composto subtítulo(560 mg).
m/z 398 (M-H)- (APCI)
b) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(2-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico
Uma solução de éster metílico de ácido [3-({ferc-butoxicarbonil-[2-(2-hidróxi-fenil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acético (560 mg) emtetraidrofurano anidroso (20 mL) foi tratado com boroidreto de lítio (62 mg) ea mistura foi aquecida a 60-C durante 5 horas sob nitrogênio. A misturareacional foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato deetila e salmoura aquosa saturada, a camada orgânica foi separada, secada eo solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado emsílica, eluindo com 40% de acetato de etila em isoexano para produzir ocomposto subtítulo (500 mg),m/z 370 (M-H) (APCI)
c) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(2-metoximetóxi-fenil)-etil]-carbâmico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(2-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico (123 mg) em N,N-dimetilformamidaanidrosa (2 mL) foi tratada com hidreto de sódio (14 mg de 60% gradereagent) e a mistura agitada sob nitrogênio durante 10 minutos. Umasolução de éter metílico de clorometila (29 mg) em N,N-dimetilformamidaanidrosa (0,5 mL) foi adicionado gota a gota seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi divididaentre acetato de etila e salmoura aquosa saturada, a camada orgânica foiseparada, secada e o solvente evaporado sob pressão reduzida paraproduzir o composto subtítulo (110 mg).
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 7,26-7,02 (m, 7H), 6,91 (t, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (t, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,75-2,67 (m,4H), 1,37 (s, 9H).
d) Éster de ferc-butila de ácido (3-{2-[2fl-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-[2-(2-metoximetóxi-fenil)-etil]-carbâmico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-[2-(2-metoximetóxi-fenil)-etil]-carbâmico (110 mg) diclorometanoanidroso (3 mL) sob nitrogênio foi tratada com Periodinano de Dess-Martin(135 mg) e a mistura agitada durante 60 minutos. Acetato de etila (3 mL) foiadicionado seguido por tiossulfato de sódio aquoso saturado (3 mL) ebicarbonato de sódio aquoso saturado (3 mL), a mistura reacional foi agitadavigorosamente durante 10 minutos antes de ser extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódioaquoso saturado, secada e o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo (100 mg) foi dissolvido em metanol (1 mL) e adicionado a umasolução de cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (70 mg) em metanol (7 mL), a mistura reacional foi tratado com ácidoacético (10 mg) seguido por cianoboroidreto de sódio (25 mg) e a misturareacional foi agitada durante 4 horas. No final deste tempo o solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre uma mistura deacetato de etila (50 mL), salmoura aquosa saturada (50 mL) e amôniaaquosa concentrada (1 mL). A camada orgânica foi separada, secada eevaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica eluindocom 1% de amônia aquosa e 9% de metanol em diclorometano paraproduzir o composto subtítulo (56 mg).m/z 622 (M-H)" (APCI)
e) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1 fí-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(2-hidróxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-onaO composto título foi preparado de éster de terc-butila de ácido(3-{2-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-BENZOTIAZOL-7-IL)-etil}
benzil)-[2-(2-metoximetóxi-fenil)-etil]-carbâmico (56 mg) utilizando o métododo Exemplo 58 (etapa d). Produção (19 mg).5 m/z 480 (M+H)+(AgiIent muItimode)
1H NMR (400 MHz1 DMSO, 90°C) □ 7,48 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,29(d, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H),5,00 (t, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,12-2,95 (m, 8H). 8H permutável nãoobservado em temperatura elevada.
Exemplo 59
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-(2-{3-[(2-hidróxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster metílico de ácido {3-[(2-hidróxi-benzilamino)-metil]-fenil}-acético
de ácido (3-formilfenil)acético (594 mg) em diclorometano (10 mL) e 1-metil-2-pirrolidona (10 mL) foi tratada com ácido acético (333 mg) seguido portriacetoxiboroidreto de sódio (1,41 g) e o todo agitado em temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato deetila e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada orgânica foi lavadaduas vezes com salmoura aquosa saturada antes de ser separada, secada eevaporada sob pressão reduzida para produzir o composto subtítulo (0,81 g).m/z 286 (M+H)+(APCI)
b) 2-{[3-(2-hidróxi-etil)-benzilamino]-metil}-fenol
Uma solução de éster metílico de ácido {3-[(2-hidróxi-benzilamino)-metil]-fenil}-acético (0,81 g) em tetraidrofurano anidroso (20 mL)foi tratado com boroidreto de lítio (186 mg) e o todo agitado em temperatura
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma mistura de 2-hidroxibenzilamina (407 mg) e éster metílicoambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida aquecida a60-C durante 2 horas sob nitrogênio. Após resfriamento para temperaturaambiente a mistura foi dividida entre éter dietílico e ácido hidroclórico aquosodiluído, a camada aquosa foi separada e tratada com bicarbonato de sódiosólido em excesso. A camada aquosa foi extraída três vezes comdiclorometano e as lavagens orgânicas combinadas foram secadas, filtradase evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto subtítulo (400 mg).m/z 258 (M+H)+(APCI)
c) Éster de ferc-butila de ácido (2-hidróxi-benzil)-[3*(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Uma solução de 2-{[3-(2-hidróxi-etil)-benzilamino]-metil}-fenol(400 mg) em diclorometano (15 mL) foi tratada com di-ferc-£>uf/V-dicarbonato(370 mg) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado emsílica eluindo com 40% de acetato de etila em isoexano para produzir ocomposto subtítulo (500 mg),
m/z 356 (M-H)- (APCI)
d) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metoximetóxi-benzil)-carbâmico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (2-hidróxi-benzil)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (250 mg) em A/,A/-dimetilformamidaanidrosa (2 mL) foi tratada com hidreto de sódio (29 mg de 60% gradereagent) e a mistura agitada sob nitrogênio durante 10 minutos. Umasolução de éter metílico de clorometila (62 mg) em N,N-dimetilformamidaanidrosa (0,5 mL) foi adicionada gota a gota seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi divididaentre acetato de etila e salmoura aquosa saturada, a camada orgânica foilavada duas vezes com salmoura aquosa, separada, secada e o solventeevaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica eluindocom 30% de acetato de etila em isoexano para produzir o composto subtítulo(145 mg).1H NMR (400MHz, DMSO) □ 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15-6,96 (m, 6H), 5,19 (s,2H), 4,62 (t, 1H), 4,37-4,32 (m, 4H), 3,57 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,39 (s, 9H).
e) Éster de ferc-butila de ácido (2-metoximetóxi-benzil)-[3-(2-oxo-etil)-benzilj-carbâmico
O composto subtítulo foi preparado de éster de ferc-butila deácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metoximetóxi-benzil)-carbâmico (145 mg)de acordo com o método do Exemplo 3 (etapa b).Produção (116 mg).
1H NMR (400MHz, CDCI3) □ 9,72 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 4H), 7,12-6,97 (m,4H), 5,14 (s, 2H), 4,55-4,35 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
f) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-(2-{3-[(3-hidróxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Uma solução de éster de ferc-butila de ácido (2-metoximetóxi-benzil)-[3-(2-oxo-etil)-benzil]-carbâmico (116 mg) em metanol (1 mL) foiadicionado a uma solução de cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (76 mg) em metanol (5 mL), a mistura reacionalfoi tratada com ácido acético (20 mg) seguido por cianoboroidreto de sódio(27 mg) e a mistura reacional foi agitada durante 5 horas. No final destetempo concentrada amônia aquosa (0,5 mL) foi adicionado, os solventesforam em seguida removidos sob pressão reduzida e o resíduo dividido entreacetato de etila e salmoura aquosa saturada. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas, filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em ácido trifluoroacético (5 mL) e a solução deixada repousar emtemperatura ambiente durante 15 minutos, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo azeotropado três vezes com acetonitrilo. Apurificação foi por HPLC sobre uma coluna de Hichrom ACE (50x21,2mm)eluindo com 5-50% de acetonitrilo em 0,2% de ácido trifluoroacético aquoso.O produto foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) e tratado com uma solução a4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 mL). Os solventes foramevaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter dietílicopara produzir o composto título (50 mg).m/z 466 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,23 (d, 2H), 9,33 (s, 3H), 8,92(s, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,94 (t, 2H), 6,84(t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,03 (s,2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H).
Exemplo 60
Sal de bis-cloroidrato de 7-[2-(2-{3-[(2-fluoro-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1R-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido (2-fluoro-benzil)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Uma mistura de éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (400mg), (2-fluorobenzil)amina (410 mg) e ácido acético (130 mg) em metanol (5mL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, triacetoxiboroidretode sódio (700 mg) foi adicionado. Após 5 horas, a mistura reacional foineutralizada com amônia aquosa (0,880) e a solução evaporada até secura.O resíduo foi diluído com tolueno e a mistura evaporada. A goma resultantefoi dissolvida e aplicada a um cartucho SCX (70 g, varian). O cartucho foieluído com metanol (250 mL) e em seguida 20% de amônia em metanolpara coletar o produto de aminação redutivo. A solução foi evaporada e agoma dissolvida em etanol. Cloreto de cálcio anidroso (730 mg) foiadicionado seguido por adição cuidadosa em porções de boroidreto de sódio(500 mg). Após 16 horas, a mistura reacional foi saciada com 2M decarbonato de potássio aquoso (20 mL). O sólido foi removido por filtração, ofiltrado evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etila e salmoura. Asolução orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada.A purificação foi por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato deetila:diclorometano 1:3, em seguida acetato de etila:diclorometano 1:3contendo 5% de trietilamina, para fornecer 2-{3-[(2-fluoro-benzilamino)-metil]-fenil}-etanol (320 mg). Sem outrA purificação o 2-{3-[(2-fluoro-benzilamino)-metil]-fenil}-etanol foi dissolvido em diclorometano (5 mL) edicarbonato de di-terc-butila (300 mg) adicionado. Após 3 horas, a soluçãofoi aplicada a uma coluna de sílica eluindo com acetato de etila:diclorometano 1:9 para fornecer o composto subtítulo (300 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,30-6,95 (m, 8H), 4,50-4,30 (m, 4H), 3,81 (q,2H), 2,82 (t, 2H), 1,46 (9H, s).
b) Sal de di-cloroidrato de 7-[2-(2-{3-[(2-fluoro-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1/?-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de íerc-butila de ácido (2-fluoro-benzil)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). 2M de HCI em éter dietílico (1 mL) foiadicionado e o composto título, como o sal de diidrocloreto, precipitou-se (30mg).
m/z 468 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) □ 7,6-7,2 (m, 8H), 6,93 (d, 1H), 6,76 (d,1H), 4,91 (dd, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,40-2,90 (m, 6H). 7 prótonspermutáveis não observados em temperatura elevada.
Exemplo 61
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-piridin-2-ilmetil-carbâmico
Preparado de éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (2,0 g)e (2-aminometil)piridina (1,8g) utilizando o método do Exemplo 60 (etapa a)para fornecer o composto subtítulo (500 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 8,43-8,40 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,30-6,95(m, 6H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,45-4,35 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 2,77 (t,2H), 1,50-1,30 (m 9H)b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1f7-hidróxi-2-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-piridin-2-ilmetil-carbâmico (100 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (60 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 ml_). 2M de HCI em éter dietílico (1 mL) foiadicionado e o composto título precipitou-se como o sal de diidrocloreto (25mg).
m/z 451 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) □ 11,37 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 8,88 (brs, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45-7,35 (m,3H), 7,30 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,00 (dd, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,22(s, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 4H). 4 prótons permutáveis não20 observados em temperatura elevada.Exemplo 62
Sal de bis-cloroidrato 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{4-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [4-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metóxi-benzil)-carbâmico
Preparado de éster metílico de ácido (4-formil-fenil)-acético (530mg) e (2-metoxibenzil)amina (610 mg) utilizando o método do Exemplo 60(etapa a) para fornecer o composto subtítulo (550 mg).1H NMR (300 MHz1 CDCI3) □ 7,30-7,10 (m, 6H), 6,93 (t, 1H), 6,84 (d, 1H),4,50-4,30 (m, 4H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,47(s,9H).
b) Sal de bis-cloroidrato de 4 -hidróxi-7-[1 R-hidróxi-2-(2-{4-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [4-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-metóxi-benzil)-carbâmico (320 g) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 ml_). 2M de HCI em éter dietílico (1 mL) foiadicionado e o composto título precipitou-se como o sal de diidrocloreto (110mg).
m/z 480 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,69 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H),9,29 (br s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,99 (t,1H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,10-4,0 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,25-2,90 (m, 6H). 3 prótons permutáveis nãoobservado.
Exemplo 63
Sal de bis-cloroidrato 4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{3-[(3-propóxi-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-propóxi-propil)-carbâmico
A mistura de éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (530mg), (3-propoxipropil)amina (1,5g) e ácido acético (0,17 mL) em metanol (15mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos.Triacetoxiboroidreto de sódio (950 mg) foi adicionado. Após 5 horas, amistura reacional foi neutralizada com amônia aquosa (0,880) e a soluçãoevaporada até secura. O resíduo foi diluído com tolueno e a misturaevaporada. A goma resultante foi dissolvida e aplicada a um cartucho SCX(70 g, varian). O cartucho foi eluído com metanol (250 ml_) e em seguida20% de amônia em metanol para coletar o produto de aminação redutivo,Tolueno foi adicionado e a solução foi evaporada. O produto cru foidissolvido em diclorometano (20 mL) e dicarbonato de di-ferc-butila (1,8g)adicionado. Após 16 horas, a solução foi evaporada, o resíduo dissolvido emetanol (30 mL), cloreto de cálcio anidroso (1,0 g) adicionado, seguido poradição em porções de boroidreto de sódio (700 mg). Após 16 horas, amistura reacional foi saciada com 2M de carbonato de potássio aquoso (20mL), filtrada e evaporada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila esalmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada eevaporada. A purificação foi por cromatografia em sílica gel eluindo comacetato de etila:diclorometano 1:4 para fornecer o composto subtítulo (300mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,35-7,30 (m, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 4,50-4,40(m, 2H), 3,84 (q, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,85(t, 2H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,50-1,40 (br s, 9H), 0,90 (t,3H).
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(3^ropóxi-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)- benzil]-(3-propóxi-propil)-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). 2M de HCI em éter dietílico (1 mL) foiadicionado e o composto título precipitou-se como o sal de diidrocloreto (110mg).
m/z 460 (M+H)+1H NMR (400 MHz1 DMSO) □ 11,69 (s, 1Η) 10,22 (br s, 1H), 9,40-9,20 (m,2H), 9,0-8,9 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (d,1H), 6,79 (d, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,05-3,60 (m, 4H),3,20-3,10 (m, 2H), 3,10-2,98 (m, 4H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,0-1,90 (m, 2H),1,50-1,40 (m, 2H), 0,84 (t, 3H). 2 prótons permutáveis não observado.Exemplo 64
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(3-isopropóxi-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-isopropóxi-propil)-carbâmico
Preparado de (3-formil-fenil)-acético éster etílico de ácido (530mg) e (3-isopropoxipropil)amina (1,5g) utilizando o método do Exemplo 63(etapa a) para fornecer o composto subtítulo (300 mg).1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,30-7,22 (m, 2), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,50-4,40(m, 2H), 3,85 (q, 2H), 3,51 (heptet, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,40-3,18 (m,2H), 2,85 (t, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,55-1,36 (m, 9H), 1,12 (d, 6H).
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/7-hidróxi-2-(2-{3-[(3-isopropóxi-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-isopropóxi-propil)-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1/?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifIuoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). Cloreto de hidrogênio em éter dietílico (1mL. 2M) foi adicionado e o composto título precipitou-se como o sal de bis-cloroidrato (110 mg),m/z 460 (M+H)+1H NMR (400 MHz1 DMSO) □ 11,38 (br s, 1H), 9,30-9,00 (m, 3H), 7,51 (s,1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,02 (dd, 1H), 4,1 (br s,2H), 3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 4H),3,0-2,90 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,05 (d, 6H). 3 prótons permutáveis nãoobservado.
Exemplo 65
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(3-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
a) Ester de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(3-metóxi-benzil)-carbâmico
Preparado de éster etílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (530mg) e (3-metoxibenzil)amina (610 mg) utilizando o método do Exemplo 60(etapa a) para fornecer o composto subtítulo (500 mg).1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,30-7,00 (m, 5H), 6,90-6,70 (m, 3H), 4,50-4,30 (m, 4H), 3,84 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,84 (t,2H), 1,49 (s, 9H).
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(3-metóxi-
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil>-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-onabenzil]-(3-metóxi-benzil)-carbâmico (320 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1- F?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o métododo Exemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). 2M de HCI em éter dietílico (1 ml_) foiadicionado e o composto título precipitou-se como o sal de diidrocloreto (55 mg).
m/z 480 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,69 (br s, 2H),9,28 (br s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (d, 1H),7,0-6,90 (m, 2Η), 6,79 (d, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,15-4,07(m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 4H).
Exemplo 66
Sal de bis-cloroidrato de 7-[2-(2-{3-[(2-etóxi-benzllamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1/7-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
a) Éster de ferc-butila de ácido (2-etóxi-benzil)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico
Preparado de (3-formil-fenil)-acético éster etílico de ácido (530mg) e (2-etoxibenzil)amina (610 mg) utilizando o método do Exemplo 60(etapa a) para fornecer o composto subtítulo (500 mg).
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) □ 7,30-7,00 (m, 6H), 6,92 (t, 1H), 6,82 (d, 1H),4,60-4,30 (m, 4H), 3,99 (q, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,46 (s, 9H),1,36 (t,3H).
b) Sal de bis-cloroidrato de 7-[2-(2-{3-[(2-etóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1R-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido (2-etóxi-benzil)-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). 2M de HCI em éter dietílico (1 ml_) foramadicionados e o composto título precipitou-se como o sal de diidrocloreto(130 mg).
m/z 494 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,23 (br s, 1H), 9,40-9,20 (br s,2H), 9,0-8,95 (br s, 1H), 7,50-7,30 (m, 6H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,93 (d,1H), 6,79 (d, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,30-3,90 (m, 6H), 3,22-3,12 (m, 2H),3,10-2,95 (m,4H), 1,29 (t, 3H).Exemplo 67
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1-fí-hldróxi-2-(2-{3-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
a) éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(4-metóxi-benzil)-çarbâmico
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma mistura de 3-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil]benzaldeído(Exemplo 50, etapa a, 400 mg), (4-metoxibenzil)amina (350 mg), ácidoacético (100 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (600 mg) em metanol (7 ml_)foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura reacional foiaplicada diretamente a um cartucho SCX (70 g, varian) eluindo com metanol(250 ml_) em seguida 2M de amônia em metanol para coletar o 2-(3-{[(4-metoxibenzil)amino]metil}fenil)etanol (530 mg). A solução foi evaporada e agoma resultante dissolvida em diclorometano seco (10 ml_) e dicarbonato dedi-ferc-butila (450 mg) adicionado. Após 1 hora, a mistura reacional foiaplicada a uma coluna de sílica eluindo com acetato de etila:diclorometano1:6 para fornecer o produto subtítulo (350 mg).
1H NMR (400 MHzf-CDCI3) □ 7,35-7,25 (m, 2H), 7,22-7,00 (m, 4H), 6,84 (d,2H), 4,50-4,30 (m, 4H), 3,85 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 1,49 (s, 9H).
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Preparado de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(4-metóxi-benzil)-carbâmico (200 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o método doExemplo 3 (etapa b). A purificação por HPLC preparativa produziu ocomposto título como o sal de trifluoroacetato. O sal de trifluoroacetato foidissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). 2M de HCI em éter dietílico (1 ml_) foramadicionados e o composto título precipitou-se como o sal de diidrocloreto (55mg).m/z 480 (Μ+Η)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,23 (br s, 1H), 9,60 (br s, 2H),9,34 (br s, 1H), 8,9 (br s, 1H), 7,50-7,30 (m, 6H), 6,98 (d, 2H), 6,92 (d, 1H),6,79 (d, 1H), 6,45 (br s, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 4H), 3,77 (s,3H), 3,20-3,12 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 4H).
Exemplo 68
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/7-hidróxi-2-[2-(3-{[(2-metóxi-benzil)-metil-amino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
(Exemplo 50, etapa a, 530 mg) (2-metoxibenzil)metilamina (610 mg)utilizando o método do Exemplo 67 (etapa a) para fornecer o compostosubtítulo (500 mg) e foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem outrapurificação.
m/z 286 (M+H)+
b) A/-boranil-2-(3-{[(2-metoxibenzil)(metil)amônio]metil}fenil)etanoldissolvido em tetraidrofurano seco (20 mL) e resfriado em um banho de gelo.Complexo de borano-dimetilsufeto (2,5 mL de 2M de solução em tetraidrofuran) foi adicionado gota a gota. Após 10 minutos, a reação foisaciada cuidadosamente com metanol em seguida a solução foi evaporadaaté secura. A purificação foi por cromatografia em sílica gel eluindo comacetato de etila:/'so-hexanos 1:2 para fornecer o composto subtítulo (300 mg)e foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.m/z 286 (M-BH3+H)+
c) Sal de bis-cloroidrato 4-hidróxi-7-{1-hidróxi-2-[2-(3-{[(2-metóxi-benzil)-metil-amino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
a) 2-(3-{[(2-metoxibenzil)(metil)amino]metil}fenil)etanol
Preparado de 3-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil]benzaldeído2-(3-{[(2-metoxibenzil)(metil)amino]metil}fenil)etanol (500 mg) foi
Preparado de A/-boranil-2-(3-{[(2-metoxibenzil) (metil)amônio]metil}fenil)-etanol (300 mg) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (150 mg) utilizando o método do Exemplo 3(etapa b). Quando a reação foi completada a solução foi evaporada atésecura, dissolvido em tetraidrofurano (5 ml_) e etileno diamina (0,4 ml_). Amistura foi aquecida para 70°C durante 1 minuto, resfriada e evaporada. Agoma foi dissolvida em iso-propanol e aplicada a um cartucho SCX (70 g,varian) eluindo primeiro com iso-propanol (250 mL) em seguida iso-propanol: 0,080 de amônia a 20% para coletar o produto. A purificação por HPLCpreparativa produziu o produto como o sal de trifluoroacetato. O sal detrifluoroacetato foi dissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). 2M de HCI em éterdietílico (1 mL) foi adicionado e o composto título precipitou-se como o sal dediidrocloreto (25 mg),m/z 494 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H),9,35 (br s, 1H), 8,93 (br s, 1H), 7,55-7,40 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,09 (d, 1H),7,02 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H),4,38-4,25 (m, 3H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 2,57 (d, 3H).
Exemplo 69
Sal de bis-cloroidrato 4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona (Exemplo 50, etapa e) (40 mg) em acetonitrio anidroso (2 mL) foi tratadacom uma solução de 4 molar de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2mL). Um sólido precipitou-se e a solução sobrenadante foi removida comuma pipeta Pasteur, o sólido foi lavado com acetonitrilo seguido por éterdietílico e secado sob vácuo elevado para produzir um sólido branco (40
<formula>formula see original document page 154</formula>
Uma solução de bis-trifluoroacetato de 4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-mg).
m/z 480 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,71 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,48 (s, 3H), 8,97(s, 1H), 7,46-7,38 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,93 (d,1H), 6,80 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,04-5,02 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,04 (s, 2H),3,80 (s, 3H), 3,21-3,17 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 4H).
Exemplo 70
Sal de 1-tartrato de 4-ΜίάΓ0χϊ-7-[1/?-ΙιίϋΓ0χϊ-2-(2-{3-[(2^βΙόχΙ-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona (Exemplo 50,etapa e, 50 mg) em água (0,25 mL) e etanol (2 mL) a 100°C foi adicionadagota a gota uma solução de ácido 1-tartárico (16 mg) em água (0,25 mL) e amistura resultante deixada resfriar lentamente para temperatura ambientesob nitrogênio com agitação lenta. O sólido foi coletado e lavado com etanolem seguida éter duas vezes. O sólido foi secado a 40°C sob alto vácuodurante a noite para fornecer o composto título (47 mg).
m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 5H), 7,13(d, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 4,79 (t, ΊΗ), 3,92 (s, 2H), 3,79 (s,2H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,88 -2,79 (m, 2H). 9 permutáveis não observados.
Exemplo 71
Sal de bis-cloroidrato de 7-{2-[2-(3-azepan-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-1R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 156</formula>
a) (2-{3-[2-(azepan-1 -il-D /V)etil]fenil}etanol)(triidrido)boro
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa1, 0,54g), ácido acético (0,18 mL) e azepano (1 mL) foram combinados emmetanol (10 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (950 mg) foi em seguidaadicionado. Após 24 horas, o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foicarregado sobre um cartucho SCX condicionado (50 g, Varian) e lavado commetanol (250 mL), em seguida eluído com solução de amônia metanóica(2M, 150 mL). A fração de eluição foi evaporada e o resíduo foi dissolvidoem etanol (10 mL). Cloreto de cálcio anidroso (1,0 g) foi adicionado seguido por boroidreto de sódio (680 mg) e a mistura resultante agitada durante anoite. Uma solução de carbonato de potássio aquosa (2M, 50 mL) foiadicionada e a mistura filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila(3x50 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (50 mL), salmoura(50 mL), secados (sulfato de sódio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriado para 0°C, sob nitrogênio. Complexode sulfeto de borano-metila (2M de solução em tetraidrofurano, 4,5 mL) foiadicionado e a mistura resultante agitada durante 5 minutos. Otetraidrofurano foi evaporado e o resíduo purificado em sílica, eluindo cométer dietílico : iso-hexano [0:1 a 1:1] para fornecer produto subtítulo, como um óleo de 550 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,35 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 3H), 3,91 (s, 2H),3,87 (t, 2H), 3,07 (dd, 2H), 2,96 (dd, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,93 - 1,80 (m, 2H),1,63 - 1,42 (m, 6H). + 1 próton permutável não observado.
b) Sal de bis-cloroidrato de 7-{2-[2-(3-azepan-1-ilmetil-fenil)-etilamino]- 1f?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (194 mg) foi adicionado a umasolução de (2-{3-[2-(azepan-1-il-D/\/)etil]fenil}etanol)(triidrido)boro (140 mg)em diclorometano (15 mL). Após 60 minutos, a mistura reacional foidespejada sobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (15g); água (15 mL);bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e acetato de etila (15 mL).Agitou vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi separada e aaquosa extraída com acetato de etila (2x15 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados (sulfato desódio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL), emseguida cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (20DL) foram adicionados. Após 1 hora,cianoboroidreto de sódio (36 mg) foi adicionado. Após 18 horas, a mistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi carregado sobre resina detosic-65A condicionada (3,3g, Argonaut) em acetonitrilo / propan-2-ol [1:1]. Aresina foi lavada com acetonitrilo : propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluído compropan-2-ol: 0,880 de solução de amônia [4:1] (100 mL). A fração de eluiçãofoi evaporada, e o resíduo re-dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) etilenodiamina (0,23 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 5minutos em seguida concentrada. O resíduo foi azeotropado com toluenoduas vezes, tratado com ácido trifluoroacético e evaporado. A purificação pormétodo B de HPLC. O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2mL), tratado com um excesso de 2M de solução de cloreto de hidrogênio etéreo e evaporado e trituração com éter dietílico fornece o produto título,como um sólido branco (51 mg)m/z 442 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) □ 11,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, 1H),7,39 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,36 - 2,99 (m, 10H), 1,84 (s, 4H), 1,63 (s, 4H). 5 prótonspermutáveis não observados em temperatura elevada.
Exemplo 72
Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 158</formula>
a) Triidrido de (2-{3-[2-(morfolin-4-il-N)etil]fenil}etanol)boro
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapaa, 540 mg), ácido acético (0,18 mL) e morfolina (0,29 mL) foram combinadosem metanol (10 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (950 mg) foi em seguidaadicionado. Após 24 horas, o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foicarregado sobre um cartucho SCX condicionado (50 g, Varian) e lavado commetanol (250 mL), em seguida eluído com solução de amônia metanóica(2M, 150 mL). A fração de eluição foi evaporada e o resíduo foi dissolvidoem etanol (10 mL). Cloreto de cálcio anidroso (1,0 g) foi adicionado seguidopor boroidreto de sódio (680 mg) e a mistura resultante agitada durante anoite. Uma solução de carbonato de potássio aquosa (2M, 50 mL) foiadicionada e a mistura filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila(3x50 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (50 mL), salmoura(50 mL), secados (sulfato de sódio) e evaporados. O resíduo foi dissolvidoem tetraidrofurano (10 mL) e resfriado para 0°C, sob nitrogênio. Complexode sulfeto de borano-metila (2M de solução em tetraidrofurano, 2.25 mL) foiadicionado e a mistura resultante agitada durante 5 minutos. Otetraidrofurano foi evaporado e o resíduo purificado em sílica, eluindo comacetato de etila : iso-hexano [0:1 a 1:1] para fornecer produto subtítulo, comoum óleo 350 mg.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 7,38 - 7,10 (m, 4H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 4,10 -4,01 (m, 2H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 2,94 - 2,68 (m, 4H),2,50 - 2,38 (m, 2H). + 4 prótons permutáveis não observados.
b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1R-hidróxi-2-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H^enzotiazol-2-ona
Periodinano de Dess-Martin (168 mg) foi adicionado a umasolução de triidrido de (2-{3-[2-(morfolin-4-il-N)etil]fenil}etanol)boro (90 mg)em diclorometano (10 mL). Após 60 minutos, a mistura reacional foidespejada sobre uma mistura de: tiossulfato de sódio (10 g); água (10 mL);bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml_) e acetato de etila (20 mL).Agitou vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi separada e aaquosa extraída com acetato de etila (20 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secados (sulfato demagnésio) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL), emseguida cloroidrato de 7-(2-amino-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (110 mg) e ácido acético (20DL) foram adicionados. Após 1 hora,cianoboroidreto de sódio (31 mg) foi adicionado. Após 18 horas, a misturareacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi carregado sobre resina detosic-65A condicionada (3,3g, Argonaut) em acetonitrilo : propan-2-ol [1:1]. Aresina foi lavada com acetonitrilo : propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluído compropan-2-ol: 0,880 de solução de amônia [4:1] (100 mL). A fração de eluiçãofoi evaporada, e o resíduo re-dissolvido em tetraidrofurano (10 mL)etilenodiamina (0,23 mL) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 5minutos em seguida concentrada. O resíduo foi azeotropado com toluenoduas vezes, tratado com ácido trifluoroacético e evaporado. A purificação pormétodo B de HPLC. O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2mL), tratado com um excesso de 2M de solução de cloreto de hidrogênioetéreo e evaporado e trituração com éter dietílico fornece o produto título,como um sólido branco (51 mg).
m/z 430 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90°C) □ 7,57 (s, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 3H), 6,94(d, 1H), 6,77 (d, 1H), 11,33 (s, 1H), 5,00 (dd, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 2H), 3,88 -3,81 (m, 4H), 3,32 - 2,98 (m, 10H). + 5 prótons permutáveis não observados.
Exemplo 73
Bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 159</formula>A uma solução de boro, triidro[3-[(1 -piperidinil-□ A/)metil]benzenoetanol]- (Exemplo 32, etapa a, 0,21 g) em diclorometanoseco (15 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (0,45 g)ea misturaresultante foi agitada durante 1 hora sob nitrogênio. Solução de tiossulfatode sódio saturada (15 mL), bicarbonato de sódio saturado (15 ml_) e acetatode etila (15 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante10 minutos. A camada orgânica foi separada e a aquosa extraída comacetato de etila (2x15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água (20 mL) e salmoura (20 mL), em seguida secadas sobre sulfato desódio, filtradas e evaporadas. O aldeído cru foi dissolvido em metanol (20mL) e cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,20 g) foi adicionado seguido por ácido acético (0,045 mL). A misturaresultante foi agitada durante 5 minutos em seguida cianoboroidreto de sódio(0,072 g) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante a noite. Areação foi saciada com 0,880 amônia (poucas gotas) e evaporada atésecura. O resíduo foi dissolvido em álcool de iso-propila e adicionado àresina de Tosic-65A (pré-umidecida com álcool de /so-propila) a resina foilavada com álcool de iso-propila (100 mL), eluída com 4:1 de álcool de /so-propila : 0,880 de solução de amônia e o eluente evaporado. O resíduo foisuspenso em THF (10 mL) e etilenodiamina (0,51 mL) foi adicionado. Amistura foi refluxada durante 5 minutos e evaporada até secura. O resíduofoi azeotropado com tolueno (x2) e tratado com ácido trifluoroacético (5 mL).A mistura foi evaporada até secura e a purificada por método B de HPLC. Asfrações foram evaporadas e re-dissolvidas em MeCN (10 mL), 2M de HCIem solução de éter (2 mL) foram adicionados e o solvente removido. Oresíduo foi triturado com éter para fornecer o composto titulado como umsólido branco (123 mg).[M+H]+428
H NMR (300 MHz, DMSO,) □ 11,70 (s, 1H), 10,63 - 10,48 (m, 1H), 10,31 -10,16 (m, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 3H),6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,05 - 4,93 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,29- 3,20 (m, 4H), 3,10 - 2,98 (m, 4H), 2,88 - 2,76 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 4H),1,37 - 1,27 (m, 2Η)
Exemplo 74
Tris-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 161</formula>
a) (2-piridin-2-il-etil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina(Exemplo 50, etapa A, 6,1g) e 2-(2-aminoetil)piridina (3,18g, 3,1 mL) emtolueno (150 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (100 mg). Areação foi aquecida em refluxo em um aparelho Dean-Stark durante duashoras. Em torno de 2 mL de água foram deslocados. A mistura foi resfriada elavada com bicarbonato aquoso e concentrada a vácuo. O resíduo foitomado em etanol (100 mL) e resfriado. Boroidreto de sódio (1,0 g) foiadicionado lentamente e a reação deixada aquecer 1 hora para temperaturaambiente. Água foi adicionada (100 mL) e etanol removido por destilação. Areação foi dividida entre bicarbonato aquoso e acetato de etila. As camadasorgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuopara fornecer óleo amarelo (6,5g). O material foi usado na etapa seguintesem outra purificação.
1H NMR (400 MHz, DMSO) □ 8,47 - 8,43 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,27 -7,11 (m, 6H), 4,58 - 4,53 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,65 -3,49 (m, 2H), 3,42 - 3,29 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 6H), 1,73 - 1,50 (m, 2H),1,48 -1,31 (m, 4H). NH não observado.
b) Éster de ferc-butila de ácido (2-piridin-2-il-etil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-carbâmico
A uma solução de (2-piridin-2-il-etil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina (6,5g) em diclorometano (200 mL) a O9C foi adicionadaN,N-diisopropiletilamina (3,7 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (4,2g). Areação foi agitada durante 4 horas, deixando aquecer para temperatura
A uma solução de 3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzaldeídoambiente. A reação dividida entre diclorometano e bicarbonato aquoso. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio,em seguida concentrada a vácuo para fornecer um óleo amarelo (7 g). Omaterial foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 8,47 (d, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,30 - 7,00(m, 6H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,64 - 3,28 (m,3H), 2,95 - 2,76 (m, 4H), 1,71 - 1,48 (m, 2H), 1,50 - 1,23 (m, 15H).
c) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-piridin-2-il-etil)-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido (2-piridin-2-il-etil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-carbâmico (8g) em tetraidrofurano (100 mL) foitratado com ácido acético (10 mL) e água (10 mL). A reação foi refluxadadurante 8 horas. Outros 10 mL de ácido acético e 10 mL de água foramadicionados e a reação aquecida em refluxo durante mais 2 horas. A reação foi resfriada e os voláteis removidos a vácuo. A mistura reacional foi divididaentre bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. As camadas orgânicasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduoamarelo foi passado através de um tampão de sílica, eluindo com éter emseguida acetato de etila para eluir o produto desejado (4.1 g).
1H NMR (300MHz, CDCI3) □ 8,46 (s, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H),7,18 - 7,01 (m, 5H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,64 - 3,42 (m, 2H), 2,95 - 2,76(m, 4H), 1,45 (d, 9H). OH não observado.
d) Tris-cloroidrato de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(2-piridin-2-il-etil)-carbâmico (0,244 g) em diclorometano seco (10mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (0,363 g) e a misturaresultante agitada durante 1 hora. Solução de tiossulfato de sódio saturada(10 mL), solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) e acetato de etila(20 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 10minutos. A aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (20 mL), osorgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), secados sobre mgde SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL)e cloroidrato de 7-(2-amino-1 fl-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona(0,150 g) foi adicionado seguido por ácido acético (0,034 g, 0,034 mL) e amistura resultante agitada durante 30 minutos. Cianoboroidreto de sódio(0,054 g) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante a noite. 0,880amônia (poucas gotas) foi em seguida adicionado e o solvente evaporado. Oresíduo foi dividido entre água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As fasesforam separadas e a aquosa extraída com acetato de etila (2x20 mL). Osorgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados sobresulfato de sódio, filtrados e o solvente evaporado. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna eluindo com 7M de amônia em solução demetanol : DCM. Gradiente de 2:98 a 5:95. O resíduo foi dissolvido em ácidotrifluoroacético e agitado durante 5 minutos. O ácido trifluoroacético foievaporado e o resíduo purificado por método B de HPLC. As frações foramcombinadas e evaporadas e o resíduo foi dissolvido em MeCN (10 mL). 2Mde solução de HCI em éter (0,5 mL) foram adicionados, o solventeevaporado e o resíduo foi triturado com éter para fornecer 54 mg de sólidobranco.
M/z 465 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) □ 11,37 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,79 (td„ 1,7Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,27 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,01(dd, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 4H), 3,14 - 3,00 (m, 4H). 7permutáveis não observados em temperatura elevada.
Exemplo 75
Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1 R-hidróxi-2-(2-{3-[(1 fi-metoximetil-2-metil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>a) Cloroidrato de (R)-1-metoximetil-2-metil-propilamina
Uma solução de (D)-valinol (1,0 g) em tetraidrofurano anidroso(15 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos a uma mistura agitadade hidreto de sódio (280 mg) em tetraidrofurano anidroso (8 mL). A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 2horas. Uma solução de iodeto de metila (1,38 g) em tetraidrofurano anidroso(4 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos e a mistura reacionalagitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante mais 2 horas.Dicarbonato de di-terc-butila (2,33 g) foi em seguida adicionado em umaporção e agitação continuou em temperatura ambiente sob nitrogêniodurante 2 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e salmouraaquosa, a camada orgânica foi secada e o solvente evaporado sob pressãoreduzida. O intermediário 'protegido por Boc' foi purificado em sílica eluindocom 12% de acetato de etila em isoexano. O material resultante foi dissolvido em metanol (20 mL) e tratado com uma solução de 4 molar decloreto de hidrogênio em dioxano (8 mL). Esta solução foi deixada repousarem temperatura ambiente durante 18 horas, os solventes foram em seguidaremovidos sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter dietílico paraproduzir o composto subtítulo (0,4 g).
1H NMR (400MHz, DMSO) D7,99 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 2H), 3,31 (s, 3H),3,03-3,00 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 6H).
b) (1R-metoximetil-2-metil-propil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina
Uma solução de 3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzaldeído(Exemplo 50 etapa a, 0,5 g) em uma mistura de diclorometano (10 mL) e 1-metil-2-pirrolidona (2 mL) foi tratada com cloroidrato de 1 -metoximetil-2-metil-propilamina (396 mg) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (906mg) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Amistura reacional foi dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódioaquoso, a camada orgânica foi secada e o solvente evaporado sob pressãoreduzida para produzir o composto subtítulo (0,6 g).m/z 336 (M+H)+ (APCI)c) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1/?-metoximetil-2-metil-propil)-carbâmico
(1R-metoximetil-2-metíl-propil)43-[2-(tetraÍdro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina (0,6 g) foi dissolvida em diclorometano (20 mL) e tratada comdicarbonato de di-terc-butila (0,6 g), a solução resultante foi deixadarepousar em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo purificado em sílica, eluindo com15% de acetato de etila em iso-hexano para produzir 0,38 g de intermediário.
Este material foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (50 mL), água(12,5 mL) e ácido acético (12,5 mL) e a solução resultante refluxada durante4,5 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduodividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso, a camadaorgânica foi secada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado em sílica eluindo com 33% de acetato de etila em isoexanopara produzir o composto subtítulo (0,27 g).
1H NMR (400MHz, DMSO 90QC) D7,18-7,03 (m, 4H), 4,36-4,21 (m, 2H), 3,60(t, 2Η), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,34(s, 9H), 0,88 (d, 3H), 0,76 (d, 3H).
d) Éster de ferc-butila de ácido (1/?-metoximetil-2-metil-propil)-[3-(2-oxo-etil)-benzil]-carbâmico
O periodinano de Dess-Martin (450 mg) foi adicionado a umasolução de éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1R-metoximetil-2-metil-propil)-carbâmico (0,27 g) em diclorometano (20 mL) sobnitrogênio em temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila (10 mL),tiossulfato de sódio aquoso saturado (10 mL) e bicarbonato de sódiosaturado (10 mL). Após 10 minutos a fase aquosa foi extraída com acetatode etila. As frações orgânicas combinadas foram secadas com sulfato desódio, filtrados e evaporados. Produção de 239 mg.
1H NMR (400MHz, DMSO 909C) □□.□□sigy^S^.Oe (m, 4H), 4,35 (q, 2H),3,61 (d, 2H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,33 (s, 9H),0,89 (d, 3H), 0,76 (d, 3H).
e) Éster de ferc-butila de ácido (3-{2/?-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-(1 ft-metoximetil-2-metil-propil)-carbâmico
Uma solução de Sal de ácido acético 7-(2-amino-1 R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (267 mg) em metanol (20 mL) foi tratado comácido acético (41 mg) e em seguida resfriada utilizando um banho de gelo. Àmistura reacional foi em seguida adicionado gota a gota uma solução de 1molar de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (0,69 mL) seguido por emuma porção de cianoboroidreto de sódio (65 mg). Esta mistura foi emseguida tratada com uma solução de éster de íerc-butila de ácido (1R-metoximetil-2-metil-propil)-[3-(2-oxo-etil)-benzil]-carbâmico (239 mg) emmetanol (2 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 2,5 horas. No final deste tempo mais do metanol foi removido sobpressão reduzida e o resíduo em seguida adicionado a uma soluçãovigorosamente agitada de acetato de etilâ (50 mL) e tampão de fosfatoaquoso (pH = 7,2, 20 mL). A camada orgânica foi secada e evaporada sobpressão reduzida. A purificação foi em sílica eluindo com 1% de amôniaaquosa e 9% de metanol em diclorometano para produzir o compostosubtítulo (170 mg),m/z 560,3 (M+H)+ (APCI)
f) Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[(1R-metoximetil-2-metil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Uma solução de éster de ferc-butila de ácido 3-{2-[2R-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-(1R-metoximetil-2-metil-propil)-carbâmico (170 mg) em uma mistura dediclorometano anidroso (4 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL) foi deixadarepousar em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reacionalfoi em seguida diluída com tolueno (50 mL) e os solventes foram removidossob pressão reduzida, o resíduo foi azeotropado com acetonitrilo seguido poretanol anidroso seguido por acetonitrilo. A purificação foi por HPLC sobreuma coluna de Sunfire eluindo com 5-50% de acetonitrilo em 0,2% de ácidotrifluoroacético aquoso. O produto foi dissolvido em acetonitrilo (5 mL) etratado com uma solução de 1 molar de cloreto de hidrogênio em éterdietílico (2 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos em temperaturaambiente e em seguida diluída com éter dietílico (10 mL), a agitação foicontinuada durante 15 minutos. No final deste tempo o sólido resultante foifiltrado e lavado com éter dietílico. Produção 90 mg.m/z 460 (M+H)+(AgiIentmuItimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,70 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,26(s, 1H), 8,96 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,30 (d, 1H),6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,21 -4,16 (m, 2H),3,69-3,59 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 1H), 0,96-0,91 (m,6H).
Exemplo 76
Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{3-[(1 S-metoximetil-2-metil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
a) Éster de ferc-butila de ácido (1-metoximetil-2-metil-propil)-[3-(2-oxo-etil)-benzil]-carbâmico
método do Exemplo 75, etapas a,b,c e d. Produção 0,28g.1H NMR (400MHz, DMSO 90QC) DDDOsigj,28-7,08 (m, 4H), 4,35 (q, 2H),3,61 (d, 2H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,33 (s, 9H),0,89 (d, 3H), 0,76 (d, 3H).
b) diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(1 S-metoximetil-2-metil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-onaO composto título foi preparado pelo método do Exemplo 75, etapas e e futilizando o produto de etapa a (0,28g). Produção 0,11g 1HNMR (400MHz, DMSO) 11,70 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,50-9,40 (br m, 1H),9,32-9,20 (br m, 1H), 9,04-8,88 (br m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (t,
O composto subtítulo foi preparado de (L)-valinol (1g) pelo1 Η), 7,29 (d, 1 Η), 6,93 (d, 1Η), 6,80 (d, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,06-5,00 (m,1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,70-3,63 (dd, 1H), 3,62-3,58 (dd,1H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 1H),0,94 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).Exemplo 77
Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1 A?-hidróxi-2-(2-{3-[(1 R-metoximetil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
a) (R) Cloroidrato de 1-metoximetil-propilamina
O composto subtítulo foi preparado de (R)-(-)-2-amino-1-butanol(1,0 g) utilizando o método do Exemplo 75, etapa a. Produção 0,65 g.1H NMR (400MHz, DMSO) p8,15 (s, 3H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 3H),3,15-3-10 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 2H), 0,93-0,89 (m, 3H).b) Éster de terc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1-metoximetil-propil)-carbâmico
O composto subtítulo foi preparado do produto de etapa a(0,36g) pelo método do Exemplo 75, etapas b e c. Produção 0,18g.1H NMR (400MHz, DMSO 90QC) D7,19-7,04 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 3,85 (s,1H), 3,61 (t, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,71 (t,2H), 1,51 -1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,78-0,74 (m, 3H).
c) Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1/7-hidróxi-2-(2-{3-[(1/7-metoximetil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
O composto título foi preparado pelo método do Exemplo 75,etapas d, e e f utilizando o produto de etapa b (0,18g). Produção 0,025g1H NMR (400MHz, DMSO) 11,69 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,35-9,25 (br s, 1H),9,15-9,05 (br s, 2H), 8,95-8,85 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H),7,29 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,47 (br s, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H),4,18-4,10 (m, 2Η), 3,63 (dd, ΊΗ), 3,58 (dd, 1 Η), 3,22-2,97 (m, 7Η), 1,83-1,70(m, 1 Η), 1,70-1,60 (m, 1 Η), 0,90 (t, 3Η).
Exemplo 78
Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(1S-metoximetil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
<formula>formula see original document page 169</formula>
a) Cloroidrato de (S)-l-metoximetil-propilamina
O composto subtítulo foi preparado de (S)-(+)-2-amino-1-butanol(1,0 g) utilizando o método do Exemplo 75, etapa a. Produção 0,65 g.1H NMR (400MHz, DMSO) D8,09 (s, 3H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,31 (s, 3H),3,15-3-13 (m, 1H), 1,62-1,53 (m,2H), 0,91 (t, 3H).
b) (1 -metoximetil-propil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina
O composto subtítulo foi preparado de cloroidrato de (S)-1-metoximetil-propilamina (0,36 g) e 3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzaldeído (Exemplo 50, etapa a, 0,5 g) utilizando o método do Exemplo75, etapa b. Produção 0,6 g.
m/z 322 (M+H)+ (APCI)
c) Éster de ferc-butila de ácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1S-metoximetil-propil)-carbâmico
O composto subtítulo foi preparado de (1-metoximetil-propil)-{3-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-benzil}-amina (0,6 g) utilizando o método doExemplo 75, etapa c. Produção (0,22 g).
1H NMR (400MHz, DMSO 90gC) D7,19-7,04 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 3,85 (s,1H), 3,61 (t, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,71 (t,2H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,78-0,74 (m, 3H).
d) Éster de ferc-butila de ácido (1S-metoximetil-propil)-[3-(2-oxo-etil)-benzil]-carbâmicoO composto subtítulo foi preparado de éster de terc-butila deácido [3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-(1-metoximetil-propil)-carbâmico (0,22 g)utilizando o método do Exemplo 75, etapa d. Produção 0,17 g1H NMR (400MHz) gÕDPsiQ7,31-7,09 (m, 4H), 4,40-4,19 (m, 2H), 4,09 (s,1H), 3,73 (s, 2H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,33 (d,9H), 0,80-0,72 (m, 3H).
e) Éster de terc-butila de ácido (3-{2-[2/?-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-(1S-metoximetil-propil)-carbâmico
O composto subtítulo foi preparado de éster de terc-butila deácido (1-metoximetil-propil)-[3-(2-oxo-etil)-benzil]-carbâmico (0,17 g) e sal deácido acético 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (225mg) utilizando o método do Exemplo 75, etapa e. Produção 0,13 g.m/z 546,3 (M+H)+(APGI)
f) Diidrocloreto de 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(1S-metoximetil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
O composto título foi preparado de éster de íerc-butila de ácido(3-{2-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-benzil)-(1-metoximetil-propil)-carbâmico (0,13 g) utilizando o método doExemplo 75, etapa f. Produção 70 mg.
m/z 446 (M+H)+(Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) □ 11,67 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,17(s, 2H), 8,95 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (d,1H), 6,79 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,63-3,59 (m,2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 4H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,65-1,60 (m,1H), 0,90 (t, 3H).
Exemplo 79
4-hidróxi-7-{1/7-hidróxi-2-[2-(3-piperazin-1-HmetM-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona<formula>formula see original document page 171</formula>
a) Triidrido de (éster de ferc-butila de ácido 4-D/V-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-piperazina-1-carboxílico)boro
Éster metílico de ácido (3-formil-fenil)-acético (Exemplo 1, etapa1, 0,54g), ácido acético (0,18 mL) e Boc-piperazina (0,62g) foramcombinados em metanol (10 mL), triacetoxiboroidreto de sódio (950 mg) foiem seguida adicionado. Após 24 horas, o solvente foi evaporado. O resíduoresultante foi carregado sobre um cartucho SCX condicionado (50 g, Varian)e lavado com metanol (250 mL), em seguida eluído com solução de amôniametanóica (2M, 150 mL). A fração de eluição foi evaporada e o resíduo foidissolvido em etanol (10 mL). Cloreto de cálcio anidroso (1,0 g) foiadicionado seguido por boroidreto de sódio (680 mg) e a mistura resultanteagitada durante a noite. Uma solução de carbonato de potássio aquosa (2M,50 mL) foi adicionada e a mistura filtrada. O filtrado foi extraído com acetatode etila (3x50 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (50 mL),salmoura (50 mL), secados (sulfato de sódio) e evaporados. O resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e resfriado para 0°C, sob nitrogênio.Complexo de sulfeto de borano-metila (2M de solução em tetraidrofurano,4,5 mL) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante 5 minutos. Otetraidrofurano foi evaporado e o resíduo purificado em sílica, eluindo cométer dietílico: iso-hexano [0:1 a 1:1] para fornecer produto subtítulo, como umóleo de 550 mg.
1H NMR (299.946 MHz, CDCL3) □ 7,37 - 7,16 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 3,93 -3,66 (m, 6H), 2,94 - 2,78 (m, 4H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 1,42 (s, 9H) +1 prótonpermutável não observado.b) Sal de bis-cloroidrato de 4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-onaPeriodinano de Dess-Martin (194 mg) foi adicionado a umasolução de triidrido de (éster de terc-butila de ácido 4-D/V-[3-(2-hidróxi-etil)-benzil]-piperazina-1-carboxílico)boro (191 mg) em diclorometano (15 mL).Após 60 minutos, a mistura reacional foi despejada sobre uma mistura de:tiossulfato de sódio (15g); água (15 mL); bicarbonato de sódio aquososaturado (15 mL) e acetato de etila (15 mL). Agitou vigorosamente durante10 minutos. A mistura foi separada e a aquosa extraída com acetato de etila(2x15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL),salmoura (20 mL), secados (sulfato de sódio) e evaporados. O resíduo foidissolvido em metanol (5 mL), em seguida cloroidrato de 7-(2-amino-1-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (100 mg) e ácido acético (20DL)foram adicionados. Após 1 hora, cianoboroidreto de sódio (36 mg) foiadicionado. Após 18 horas, a mistura reacional foi concentrada a vácuo. Oresíduo foi carregado sobre resina de tosic-65A condicionada (3,3g,Argonaut) em acetonitrilo / propan-2-ol [1:1]. A resina foi lavada comacetonitrilo: propan-2-ol [1:1] (50 mL) e eluída com propan-2-ol:880 desolução de amônia [4:1] (100 mL). A fração de eluição foi evaporada, e oresíduo re-dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) etilenodiamina (0,23 mL) foiadicionado e a mistura foi refluxada durante 5 minutos em seguidaconcentrada. O resíduo foi azeotropado com tolueno duas vezes, tratadocom ácido trifluoroacético e evaporado. A purificação por método B deHPLC. O material purificado foi dissolvido em acetonitrilo (2 mL), tratado comum excesso de 2M de solução de cloreto de hidrogênio etéreo e evaporadoe trituração com éter dietílico fornece o produto título, como um sólidobranco (80 mg)
m/z 429 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (299,947 MHz, DMSO) □ 11,35 (s, 1H), 7,51 - 7,22 (m, 4H), 6,94(d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,06 (s,2H), 3,46 - 2,98 (m, 14H), 6 permutáveis não observados em temperaturaelevada
Ensaios Biológicos - Procedimentos ExperimentaisProdução de cAMP mediado por β2 AdrenérqicoPreparação celular
As células H292 foram cultivadas em meio RPMI (Roswell ParkMemorial Institute) contendo, 10% (v/v) FBS (soro bovino fetal) e 2 mM de L- glutamina. As células foram cultivadas em frascos de 225 cm2 contendo 25ml_ de meios em uma incubadora umidificada a 37°C, 5% CO2. As célulasforam colhidas do frasco e passadas em uma diluição 1 em 10 diluições umavez por semana.
Método Experimental
Os meios de frascos contendo células H292 foram removidos,enxagüados com 10 mL de PBS (salina tamponada por fosfato) esubstituídos com 10 mL de solução de separação celular Accutase™. Osfrascos foram incubados durante 15 minutos em uma incubadora umidificadaa 37°C, 5% de CO2. A suspensão celular foi contada e as células ressuspensas em meios de RPMI (contendo 10% (v/v) FBS e 2 mM L-glutamina) a 0,05 χ 106 células por mL. 5000 células em 100 μί foramadicionadas a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades tratada comcultura de tecido e as células incubadas durante a noite em uma incubadoraumidificada a 37°C, 5% CO2. Os meios de cultura são removidos, lavados duas vezes com 100 μί de tampão de ensaio e substituídos com 50 μί detampão de ensaio. As células foram descansadas em temperatura ambientedurante 20 minutos após cujo tempo 25 μί de rolipram (1,2 mM preparadosem tampão de ensaio contendo 2,4% (v/v) de dimetilsulfóxido) foramadicionados. As células foram incubadas com rolipram durante 10 minutos,após cujo tempo os compostos teste (preparadas como matérias primasconcetradas x4 em tampão de ensaio contendo 4% (v/v) de dimetilsulfóxido)foram adicionados e as células foram incubadas durante 10 minutos emtemperatura ambiente. A concentração de rolipram final do ensaio foi de 300μΜ e a concentração de veículo final foi de 1,6% (v/v) de dimetilsulfóxido. A reação foi interrompida removendo-se os sobrenadantes, lavando uma vezcom 100 μί de tampão de ensaio e substituindo com 50 μί de tampão delise. A monocamada celular foi congelada a -80°C durante 30 minutos (oudurante a noite).
Detecção de AlphaScreen™ cAMP
A concentração de cAMP (monofosfato de adenosina cíclica) nolisado celular foi determinada utilizando a metodologia AlphaScreen™. Aplaca celular congelada foi descongelada durante 20 minutos em umaagitadora de placa, em seguida 10 μΐ. do Iisado celular foram transferidospara uma placa branca de 96 cavidades. 40 μΙ_ de contas de detecçãoAlphaScreen™ mistas (contendo volumes iguais de contas doadoras (pré-incubadas com cAMP biotinilado no escuro durante 30 minutos) e contasaceptoras), foram adicionados a cada cavidade e a placa incubada emtemperatura ambiente durante 10 horas no escuro. O sinal AlphaScreen™foi avaliado utilizando um espectrofotômetro EnVision (Perkin-elmer Inc.)com os parâmetros do fabricante recomendados. As concentrações decAMP foram determinadas por referência a uma curva de calibração nomesmo experimento utilizando concentrações de cAMP padrão (preparadasem tampão de Iise em uma placa tratada com cultura de tecido de 96cavidades e congeladas/descongeladas paralelamente com as amostras deteste) e detectadas utilizando o mesmo protocolo. Curvas de resposta deconcentração para agonists foram construídas para determinar tanto a pECsoe Atividade Intrínsica. A atividade Intrínsica foi expressa como uma fraçãocom relação à atividade máxima determinada para formoterol em cadaexperimento. Os resultados obtidos para uma seleção representativa doscompostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Ensaios de Seletividade
g1 D adrenérgico
Preparação de Membrana
Membranas foram preparaddas células de rim embriônicohumano 293 (HEK293) expressando receptor a1D humano recombinante.Estas foram diluídas em Tampão de Ensaio (50 mM de HEPES, 1mM deEDTA, 0,í% de gelatina, pH 7,4) para fornecer uma concentração final demembranas que forneceram uma janela clara entre a ligação específicamáxima e mínima.Método Experimental
Ensaios foram realizados em placas de polipropileno de 96cavidades de base em forma de U. 10 μΐ_ de [3H]-prazosina (0,3 nM deconcentração final) e 10μΙ_ de composto teste (1 Ox concentração final)foram adicionados a cada cavidade de teste. Para cada placa de ensaio8 réplicas foram obtidas para ligação de [3H]-prazosina na presença de 10μΙ_ de veículo (10% (v/v) DMSO em Tampão de Ensaio; definindo a ligaçãomáxima) ou 10 μί BMY7378 (10 μΜ de concentração final; definindo ligaçãonão-específica (NSB)). Membranas foram então adicionadas para obter umvolume final de 100 μί. As placas foram incubadas durante 2 horas emtemperatura ambiente e em seguida filtradas em placas filtrantes GF/Brevestidas por PEI, pré-embebidas durante 1 hora em Tampão de Ensaio,utilizando uma toletora celular Tomtec de placa de 96 cavidades. Cincolavagens com 250 μί de tampão de lavagem (50 mM de HEPES, 1mM deEDTA, pH 7,4) foram realizadas a 4°C para remover a radioatividade solta.
As placas foram secadas, em seguida seladas na face inferior utilizandoseladoras de placa Packard e MicroScint-O (50 μί) foi adicionado a cadacavidade. As placas foram seladas (TopSeaI A) e radioatividade ligada aofiltro foi avaliada com uma registradora de cintilação (TopCount, PackardBioScience) utilizando um protocolo de contagem de 3-minutos.
Ligação específica total (Bo) foi determinada subtraindo-se oNSB médio da ligação máxima média. Os valores NSB foram tambémsubtraídos de valores de todas as outras cavidades. Estes dados foramexpressos como percentual de B0. As curvas de efeito de concentração(inibição de ligação de [3H]) foram determinadas utilizando diluições seriaistipicamente na faixa de 0,1 nM a 10 μΜ. Os dados são ajustados a umaequação logística de parâmetro quatro para determinar a potência docomposto, que foi expressa como plC50 (concentração molar de Iognegativo induzindo a 50% de inibição de ligação de [3H]-prazosina).
Adrenérgico β1
Preparação de Membrana
Membranas contendo receptores beta 1 adrenérgicosrecombinantes foram obtidas de Euroscreen. Estas foram diluídas emTampão de Ensaio (50 mM de HEPES1 1mM de EDTA1 120 mM de NaCI,0,1% de gelatina, pH 7.4) para fornecer uma concentração final demembranas que forneceram uma janela clara entre a ligação específicamáxima e mínima.
Método Experimental
Ensaios foram realizados em placas de polipropileno de 96cavidades de base em forma de U. 10 μl de [125l]-lodocianopindolol(0,036 nM de concentração final) e 10μl de composto teste (10xconcentração final) foram adicionados a cada cavidade teste. Para cadaplaca de ensaio 8 réplicas foram obtidas para ligação de [125I]-Iodocianopindolol na presença de 10 μl de veículo (10% (v/v) DMSO emTampão de Ensaio; definindo a ligação máxima) ou 10 μl de Propranolol (10μΜ de concentração final; definindo a ligação não específica (NSB)).Membranas foram então adicionadas para obter um volume final de 100 μΙ_.As placas foram incubadas durante 2 horas em temperatura ambiente e emseguida filtradas sobre placas filtrantes GF/B refestidas com PEI, pré-embebidas durante 1 hora em Tampão de Ensaio, utilizando uma coletoracelular Tomtec de placa de 96 cavidades. Cinco lavagens com 250 μl detampão de lavagem (50 mM de HEPES, 1 mM de EDTA, 120mM de NaCI,pH 7,4) foram realizadas a 4°C para remover radioatividade solta. As placasforam secadas, em seguida seladas na face inferior utilizando seladoras deplaca Packard e MicroScint-O (50 μl) foi adicionado a cada cavidade. Asplacas foram seladas (TopSeaI A) e a radioatividade ligada por filtro foimedida com uma registradora de cintilação (TopCount, Packard BioScience)utilizando um protocolo de contagem de 3 minutos.
Ligação específica total (B0) foi determinada subtraindo-se oNSB médio da ligação máxima média. Valores NSB foram tambémsubtraídos de valores de todas as outras cavidades. Estes dados foramexpressos como percentual de B0. As curvas de efeito de concentração decomposto (inibição de ligação de [125l]-lodocianopindolol) foramdeterminadas utilizando diluições seriais tipicamente na faixa de 0,1 nM a10 μΜ. Os dados foram ajustados a uma equação logística de parâmetroquatro para determinar a potência de composto, que foi expressa comoPlC50 (concentração molar de Iog negativo induzindo 50% de inibição deligação de [125l]-lodocianopindolol).
Dopamina D2
Preparação de Membrana
Membranas contendo receptores D2s de Subtipo de Dopaminahumanos recombinantes foram obtidos de Perkin Elmer. Estas foramdiluídas em Tampão de Ensaio (50 mM de HEPES1 1mM de EDTA, 120 mM de NaCI1 0,1% de gelatina, pH 7,4) para fornecer uma concentração final demembranas que forneceram uma janela clara entre a ligação específicamáxima e mínima.
Método Experimental
Ensaios foram realizados em placas de polipropiléno de 96cavidades de base em forma de U. 30 μΙ_ de [3H]-espiperona (0,16 nM deconcentração final) e 30 μΙ_ de composto teste (10x concentração final)foram adicionados a cada cavidade teste. Para cada placa de ensaio8 réplicas foram obtidas para ligação de [3H]-espiperona na presença de 30μl de veículo (10% (v/v) DMSO em Tampão de Ensaio; definindo a ligação máxima) ou 30 μΙ_ Haloperidol (10 μΜ de concentração final; definindoligação não-específica (NSB)). Membranas foram então adicionadas paraobter um volume final de 300 μΙ_. As placas foram incubadas duante 2 horasem temperatura ambiente e em seguida filtradas sobre placas filtrantes GF/Brevestidas com PEI, pré-embebidass durante 1 hora em Tampão de Ensaio,utilizando uma coletora celular Tomtec de placa de 96 cavidades. Cincolavagens com 250 μΙ_ de tampão de lavagem (50 mM de HEPES, 1mM deEDTA, 120 mM de NaCI1 pH 7,4) foram realizadas a 4°C para removerradioatividade solta. As placas foram secadas, em seguida seladas na faceinferior utilizando seladoras de placa Packard, e MicroScint-O (50 μί) foiadicionado a cada cavidade. As placas foram seladas (TopSeaI A) e aradioatividade ligada por filtro foi medida com uma registradora de cintilação(TopCount, Packard BioScience) utilizando um protocolo de contagem de 3minutos.
Ligação específica total (B0) foi determinada subtraindo-se oNSB médio da ligação máxima média. Os valores de NSB foram tambémsubtraídos dos valores de todas as outras cavidades. Estes dados foramexpressos como percentual de B0. As curvas de efeito de concentração decomposto (inibição de ligação de [3H]-espiperona) foram determinadasutilizando diluições seriais tipicamente na faixa 0,1 nM a 10 μΜ. Os dadosforam ajustados a uma equação logística de parâmetro quatro paradeterminar a potência do composto, que foi expressa como plC5o(concentração molar Iog negativa induzindo 50% de inibição de ligação de[3H]-espiperona.
Ensaio de Iniciação
Cobaias Dunkin-Hartley (entre 200 g e 300 g em liberação)foram supridas por um estabelecimento de reprodução designada. Ascobaias foram mortas por deslocamento cervical e a traquéia removida. Otecido conectivo aderente foi removido e cada traquéia cortada em quatroanéis. Os anéis de tecido foram então ligados a um transdutor isométrico. Ostecidos foram lavados e a força de 1 g foi aplicada a cada anel. Em todos osexperimentos um projeto de curva pareada foi utilizado. Uma dose depreparação de 1 μΜ de metacolina foi aplicado aos tecidos. Os tecidosforam então lavados (três vezes, um minuto entre as lavagens), a tenção emrepouso de 1 g foi reaplicada e os tecidos foram deixados descansar durante1 hora para equilibrar. Tecidos foram então contraídos com 1 μΜ demetacolina e uma vez que uma resposta constante foi obtida, uma curva deresposta de concentração cumulativa para isoprenalina (109 M - 10"5 M) foiconstruída. Os tecidos foram então lavados (três vezes, um minuto entre aslavagens) e deixados repousar durante uma hora. Ao término do período derepouso os tecidos foram contraídos com 1 μΜ de metacolina e umaconcentração p[A]50 de composto teste adicionada. Visto que o tecido atingiuo relaxamento máximo, uma concentração 30 χ p[A]50 de composto teste foiadicionada. Uma vez que a resposta de tecido atingiu um platô, 10 μΜ desotalol foram adicionados ao banho para confirmar que o relaxamento foimediado por β2·
Dados foram coletados utilizando o software ADInstrumentschart4 para windows, que avaliou a tensão máxima terada em cadaconcentração de agonista.
Para cada concentração da curva de concentração cumulativade isoprenalina, a resposta foi calculada como percentual de relaxamento dacontração induzida por metacolina. Um curva foi plotada de log-io[agonist](M) versus inibição da percentagem da contração induzida por metacolina.Estes dados foram então ajustados a um ajuste de curva de regressão não-linear. Para cada experimento, dados de curva E/[A] foram ajustadosutilizando uma função logística de parâmetro 4 da forma :
<formula>formula see original document page 179</formula>
E e [A] são o efeito farmacológico (% de relaxamento) e concentração doagonista respectivamente; α, β, [Aj50 e m são o assíntota, linha de base,parâmetros de localização e inclinação, respectivamente. O p[À]5o e IA decada curva de isoprenalina foi determinado a partir deste ajuste, paradeterminar se o tecido estava viável para gerar um tempo de início para oscompostos teste.
Para cada concentração p[A]5o do composto teste, a resposta foicalculada como % de relaxamento da contração induzida por metacolina. Osresultados foram plotados, % de relaxamento contra o tempo e o tempotomado para atingir um valor de relaxamento de 90% foi calculado eregistrado.
A adição de uma concentração de 30 χ p[A]50 possibilitou adeterminação do efeito de composto máximo dentro do tecido individual.Portanto, o % do efeito de composto máximo na concentração de p[A]50 foicalculado e registrado.
Farmacocinéticos no Rato
Uma solução da dose do composto teste foi preparada utilizandoum veículo de dose adequado. A concentração do composto na solução dedose foi ensaiada diluindo-se uma alíquota para uma concentração nominalde 50 μςτηΓ1 e calibração contra injeções duplicadas de uma solução padrãoe um padrão QC nesta concentração. Compostos foram administradosintravenosamente como um bolo em uma veia caudal aos grupos de trêsratos de 250 a 350 g (aproximadamente 1 ml-kg"1). Para a dose oral, umgrupo separado de 2 ou 3 animais foi dosado por gavagem oral (3 ml-kg"1).As doses liberadas foram estimadas por perda de peso. O alimento não foiusualmente retirado dos animais antes da dosagem, embora este efeitofosse investigado se necessário.
As amostras de sangue (0,25 ml) foram tiradas em seringas de 1ml da veia caldal, transferidas para tubos de EDTA e plasma forampreparadas por centrifugação (5 minutos a 13000 rpm) logo após a coleçãode amostra, antes da armazenagem a -20eC. Os tempos de amostragemtípicos foram de 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (minutos) ou até aterminal t1/2 ser precisamente descrita.
A concentração do(s) analisado(s) foi determinada em plasmapor espectrometria de massa quantitativa. Soluções de matéria prima padrãoe de controle de qualidade foram preparadas em uma concentração de 1mg/ml em metanol. Uma faixa de matérias primas padrão e QC produzidaspor diluição serial foi adicionada ao plasma de rato de controle (50 μl). Afaixa de concentrações abrangeu a faixa de níveis de analisado presentenas amostras de rato. Padrões, QCs e amostras sofreram extração líquidautilizando 50 μl de solvente orgânico e 100 μl de solvente orgânico contendoum padrão interno, escolhido para intimamente parecer-se com o analisado.As amostras foram então misturadas para inversão repetida, armazenadas a-209C durante pelo menos 1 hora, e centrifugadas a 3500 rpm em umacentrífuga durante 20 minutos. Alíquotas (120 μl) de cada amostra foramtransferidas para análise utilizando LC-MSMS. Amostras padrão e decontrole de qualidade abrangendo a faixa de concentrações encontradas nasamostras teste, incluiam-se nos 25 % da concentração nominal.
Análise de dados farmacocinéticos foi obtida utilizandoWinNonIin. Uma análise não-comportamental padrão foi utilizada paraestimar os parâmetros tais como Tmax, Cmax, Lambda_z, t1/2_Lambda_z,AUCall, AUCINF(observado), Cl(observado), Vss(observado).
Tabela 1
<table>table see original document page 181</column></row><table>

Claims (20)

1. Composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 182</formula>em que: Ar iéR1 e R2 são, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; T é uma ligação, CR33R34, CR35R36CR37R38 ou CR39R40CR41 R42CR43R44;W é uma ligação, CR45R46OuCR47R48CR49R50;A é uma ligação, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;X é uma ligação; Y é uma ligação, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída;porém, AeY ambos não são uma ligação;R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, Ci-6 alquila (opcionalmentesubstituída por hidróxi, Ci-6 alcóxi, NR63R64, arila opcionalmente substituída,fenóxi opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituída),heterociclila (opcionalmente substituída por hidróxi, Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi,NR65R66, arila opcionalmente substituída, fenóxi opcionalmente substituídoou heteroarila opcionalmente substituída) ou C3-6 cicloalquila (opcionalmentesubstituída por hidróxi, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, NR67R68, arila opcionalmente substituída, fenóxi opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmentesubstituída);or R3 e R4 unem-se para formar um anel monocíclico ou bicíclico de 4 ou 12membros opcionalmente substituído por hidróxi, NR69R70, Ci-6 alquila(opcionalmente substituída por NR55R56), Ci-6 alcóxi (opcionalmentesubstituído por NR57R58), fenila opcionalmente substituída ou fenóxiopcionalmente substituído; o referido anel sendo opcionalmente fundido aum grupo arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmentesubstituída;todos os grupos fenila, arila e heteroarila anteriores são,independentemente, opcionalmente substituídos por halogênio, CF3, OCF3,dano, CO2H, OH1 nitro, Ci-6 alquila (opcionalmente substituída por NR59R60),C3-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por NR71R72), C-i-6 alcóxi(opcionalmente substituído por NR61R62), C(0)(Ci-6 alquil), C(0)2(C1-6 alquil),S(O)rR251 NR26S(O)2R271 S(O)2NR28R291 NHC(O)R301 C(O)NR31R32 ouNR53R54;ré O1 1 ou 2;R26 r-,28 d29 d30 q31 Q32 d33 Q34 d35 d36 D37 D38 D39 D40 D41 D42 D43,π , π ,π ,π , π , π ,π ,γι ,π , π , π ,π ,π ,π ,π ,π ,R44 D4S d46 ο47 D48 Q49 d50 Q51 Q52 d53 Q54 d55 Q56 d57 Q58 Q59 d60,ΓΙ , Γ» , Γι , Γι , Π , ΓΙ ,ΓΙ , Π ,Π ,Π ,Π ,Π , Π ,Π ,Π , π ,R61, R621 R631 R641 R651 R661 R671 R681 R691 R701 R71 ou R72 são,independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila;R25 e R27 são, independentemente C-|.6 alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de Fórmula (I) como reinvidicado de acordocom a reivindicação 1 em que R1 e R2 são, independentemente, hidrogênioou metila..
3. Composto de Fórmula (I) como reinvidicado de acordocom a reivindicação 1 ou 2 em que T é CH2 ou CH2CH2.
4. Composto como reinvidicado de acordo com areivindicação 1, 2 ou 3 em que A é fenila não substituída ou fenilasubstituída por um ou mais dos iguais ou diferentes: halogênio, CF3l OCF3lC1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou S(0)2(C1-4 alquil).
5. Composto de Fórmula (I) como reivindicado de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes em que Y é uma ligação,fenila não substituída ou fenila substituída por um ou mais dos iguais oudiferentes: halogênio, CF3l OCF3, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi ou S(0)2(Ci-4alquil).
6. Composto de Fórmula (I) como reivindicado de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes em que R51 e R52 são,independentemente, hidrogênio ou metil.
7. Composto de Fórmula (I) como reivindicado de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes em que W é uma ligação.
8. Composto de Fórmula (I) como reivindicado de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes em que R3 é hidrogênio.
9. Composto de Fórmula (I) como reivindicado de acordocom qualquer uma das reivindicações precedentes em que R4 é Ci-6 alquilasubstituída por um ou mais de: C-|.6 alcóxi, fenila opcionalmente substituídaou heteroarila opcionalmente substituída; ou R4 é C3.6 cicloalquila substituídapor fenila opcionalmente substituída.
10. Composto de Fórmula (I) como reivindicado de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que R3 e R4 unem-se paraformar um anel monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membros opcionalmentesubstituído por C1-6 alquila (opcionalmente substituída por NR55R56) ou C1-6alcóxi, o referido anel sendo opcionalmente fundido a um grupo arilaopcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e R55 eR56 são, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila.
11. Composto:7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 fl-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-[2-(2-{3-[(2,2-difenil-etilamino)-metil]-feni^hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-[2-(2-{3-[(2-cloro-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1/?-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(34[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidróxi-eti^4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-1 -metil-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 fí-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(7-metil-1 H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;742-[2-(3-{[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1 fl-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;742-[2-(3-{[2-(2-metoxifenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-^ f?-hidróxi-etil}-4-hldróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fl-hidróxi-2-(2-{3-[(2fl-fenild^etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(3-{[2S-(4-fluoro-fenil)-cicloprop-1 fí-ilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1f?-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 H-hidróxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 f?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-2-metil-propilamino)metil]-fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;742-[3-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-propilamino]-1 R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(3-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-1 -metil-etilamino]-1 R-hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-(1 f?-hidróxi-2-{2-[4-(2-feniletil)aminometil)fenil]-etilamino}etil)-3Hbenzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(4-{[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilametil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(4-{[2-(2-fluorofenil)etilamino]metil}fenil)etilamino]-1 f?-hidroxietil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(4-{[2,2-difeniletilamino]metil}fenil)etilamino]-1 /^-hidroxietilJ-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{2-[2-(4-{[2-(2-metoxifenil)etilamino]metil}fenil)etilaminhidróxi-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1/?-hidróxi-2-[2-(4-{[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etilamfenil)etilamino]etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 /?-hidróxi-2-(2-{4-E(2-(2-piridil)etilamino)metil]fenil}-etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 frhidróxi-2-(2-{4-[(2S-(4-fluorofenil- -cicloprop-1 R-ilamino)metil]fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1f?-hidróxi-2-(2-{4-[(2S-fenil^ropilamino)-metil]-fenil}-^^^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(24[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-1fí-hidró^^4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 -hidróxi-2-(2-{2,-[(3-isopropóxi^ropilamino)-metil]-bifenil-4-il}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 f?-hidróxi-2-({2-[2'-({[1 fí-feniletil]amino}metil)bifeni!-4-il]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;7-(2-{2-[3'-(1,3-diidro-/sc^indol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-etilamino}-1 H-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;7-(2-{2-[3'-(benzilamino-metil)-bifenil-3Ml]-etilamino}-1fí-hidróxl·3H-benzotiazol-2-ona;7-{2-[2-(3-{[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-4-metóxi-fenil)-etila^hidróxi-etil}-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(243-[(3-fenil-propilamino)-metil]-fenil^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 R-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-(1 H-hidróxi-2-{2-[3-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-e^3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2^3-[(metil-phenetil-amino)-metil]-fenietil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[(1 R)-1 -hidróxi-2-({2-[3-({[(1 S)-2-metóxi-1 -metiletil]amino}metil)fenil]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-({2-[3-({[2-metóxi]fenil-1-metiletil]amino}metil)fenil]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3/^-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-242-[3-(isobutilaminometil)fenil]-etilaminbenzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[(3-/so-butoxipropilamino)metil]fenil}etilamino)etil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{2,-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-{1R-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(1-óxi^iridin-2-il)-etilamino]-metil}-fenietilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[1R-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi-etilamino)-etil]-fenil}^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-{1 R-hidròxi-2-[2-(3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-etil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;- 7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-etil}-fenil)-etilamino]-1 fl-hidróxi-etil}-- 4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;- 7-(2-{2-[3-(2-cicloexilamino-etil)-fenil]-etilamino}-1R-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{3-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-{1fí-hidróxi-2-[2-(3-{2-[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]^etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;- 7-(2-{2-[3-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-etilamino}-1 f?-hidróxi-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[7fí-hidróxi-2-(2-{3-[2-(1S-metoximetil-3-metil-butilamm^fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[1 frhidróxi-2-(2-{3-[(1 S-metoxim^fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenetil]-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-{1 R-hidróxi-2-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenit)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-{1 f?-hidróxi-2-(2-{4-piperidin-1 -ilmetil}fenil)etilamino)-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;- 4-hidróxi-7-{1fí-hidróxi-2-[2-(4-isopropilaminometil)fenil]etilaminbenzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 /?-hidróxi-2-[2-(4-aminometil)fenil]etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1/^hidróxi-2-[2-(442-metó3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 f?-hidróxi-2-[2-(3-{2-hidroxietilamino}metil)fenil]etilamino}etil)-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1 /^-hidróxi-2-(2-{3-[(3-piridin-2-il-propilamino)-metil3-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 fl-hidróxi-2-[2-(3-{[2-(2-hidróxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1-hidróxi-2-(2-{3-[(2-hidróxi-benzilamino)-metil]-fenil}-eti^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;7-[2-(2-{3-[(2-fluoro-benzilamino)-metil]-fe^hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1 /?-hidróxi-2-[2-(3-{[(piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(2-{4-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenietil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2^3-[(3^ropóxi^ropilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(243-[(3-isopropóxi-propilamino)-metil]-fenHetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1/?-hidróxi-2-(243-[(3-metóxi-benzilamino)-metil]-fenietil]-3H-benzotiazol-2-ona;7-[2-(2-{3-[(2-etóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-1 f?-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1-fl-hidróxi-2-(243-[(4-metóxi-beetilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-{1fí-hidróxi-2-[2-(3-{[(2-metóxi-benzil)-metil-amino]-metilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;4-hidróxi-7-[1fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil^etil]-3H-benzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-[1 fí-hidróxi-2-(2-{3-[(2-metóxi-benzilamino)-metil]-fenil}-etilaminetil]-3H-benzotiazol-2-ona;-7-{2-[2-(3-azepan-1-ilmetil-fenil)-etilamino^ benzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-{1R-hidróxi-2-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenHbenzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-{1 /?-hidróxi-2-[2-(3-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-[1 f?-hidrõxi-2-(2-{3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-[1 R-hidróxi-2-(2-{3-[(1 f?-metoximetil-2-metil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiâzol-2-ona;-4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(1 f?-metoximetil-2-metil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-[1 f?-hidróxi-2-(2-{3-[(1 f?-metoximetil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona;-4-hidróxi-7-[1 fl-hidróxi-2-(2-{3-[(1 S-metoxinríetil-propilamino)-metil]-fenil}-etilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona; ou,-4-hidróxi-7-{1 fl-hidróxi-2-[2-(3-piperazin-1 -ilmetil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
12. Processo para preparar um composto de Fórmula (I)como reinvidicado de acordo com a reivindicação 1, o processocompreendendo:a) quando R1 é hidrogênio e R3 e R4 não são hidrogênio, reagir umcomposto de Fórmula (II):<formula>formula see original document page 189</formula>em que L1 é um grupo de partida e R2, R3, R41 Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 sãocomo definidos de acordo com a reivindicação 1, com um composto deFórmula (III), ou um sal adequado deste:<formula>formula see original document page 190</formula>em que Ar é como definido de acordo com a reivindicação 1 e P1 éhidrogênio ou um grupo protetor, na presença de uma base, seguido porremoção do grupo protetor;b) quando R1 é hidrogênio e R3 ou R4 não são hidrogênio, reagirum composto de Fórmula (IV), ou um sal adequado deste:R2 R5' r3<formula>formula see original document page 190</formula>em que R2, R3, R4, Τ, A, X, Y, W1 R51 e R52 são como definidos de acordocom a reivindicação 1, com um composto de Fórmula (III), ou um saladequado deste, na presença de um agente de redução adequado; c) quando R1 e R3 são ambos hidrogênio, reagindo um compostode Fórmula (V):<formula>formula see original document page 190</formula>em que L1 é um grupo de partida, P2 é um grupo protetor e R2, R4, Τ, A, X, Y,W, R51 e R52 são como definidos de acordo com a reivindicação 1, com umcomposto de Fórmula (III), ou um sal adequado deste, na presença de umabase seguido por remoção do grupo protetor;d) quando R1 e R3 são ambos hidrogênio, reagindo um compostode Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 190</formula>em que R2, R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos de acordo com areivindicação 1, P2 é um grupo protetor com um composto de Fórmula (III)1ou um sal adequado deste, na presença de um agente de reduçãoadequado, seguido por remoção do grupo protetor;e) quando R3 e R4 não são hidrogênio, reagir um composto deFórmula (VII), ou um sal adequado deste:<formula>formula see original document page 191</formula>em que R1, R2, R3, R41 Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos de acordocom a reivindicação 1, P3 é hidrogênio ou um grupo de ativação com umcomposto de Fórmula (VIII), ou um sal adequado deste:<formula>formula see original document page 191</formula>em que Ar é como definido de acordo com a reivindicação 1, L2 é um grupode partida e P1 é como definido acima, na presença de uma base, seguidopor remoção dos grupos protetores;f) quando R3 e R4 não são hidrogênio, reagir um composto deFórmula (VII), ou um sal adequado deste, com um composto de Fórmula(IX), ou um sal adequado deste:<formula>formula see original document page 191</formula>em que Ar é como definido de acordo com a reivindicação 1, na presença deuma base, seguido por remoção dos grupos protetores;g) quando R3e R4 não são hidrogênio, reagir um composto deFórmula (VII), ou um sal adequado deste, com um composto de Fórmula (X),ou um sal adequado deste:<formula>formula see original document page 191</formula>em que Ar é como definido de acordo com a reivindicação 1 e L2 é um grupode partida, na presença de uma base, seguido por redução da cetona,seguido por remoção dos grupos protetores;h) quando R3 é hidrogênio, reagindo um composto de Fórmula (XI):<formula>formula see original document page 192</formula>em que R1, R2, R4, Τ, A, X, Y1-W1 R51 e R52 são como definidos de acordocom a reivindicação 1 e P2 é um grupo protetor, com um composto deFórmula (VIII), (IX) ou (X), ou um sal adequado deste, na presença de umabase, seguido por remoção dos grupos protetores;i) quando R51 e R52 são ambos hidrogênio, reagindo um compostode Fórmula (XII):<formula>formula see original document page 192</formula>em que Ar, R1, R2, Τ, A, X, Y, e Wsão como definidos de acordo com areivindicação 1, P1 é como definido acima, e P3 é um grupo protetor, com umcomposto de Fórmula (XIII), ou um sal adequado deste:<formula>formula see original document page 192</formula>em que R3 e R4 são como definidos de acordo com a reivindicação 1, napresença de um agente de redução adequado, seguido por remoção dosgrupos protetores;j) quando R51 e R52 são ambos hidrogênio, reagindo um compostode Fórmula (XIV):em que Ar, R11 R21 Τ, A, X e W são como definidos de acordo com areivindicação 1, P1 é como definido acima, P3 é um grupo protetor e L3 é umgrupo de partida, com um composto de Fórmula (XIII) ou um sal adequadodeste, na presença de uma base, seguido por remoção dos gruposprotetores;k) quando R1 e R2 são ambos hidrogênio, e R3 ou R4 não sãohidrogênio, reagir um composto de Fórmula (XV), ou um sal adequadodeste:<formula>formula see original document page 193</formula>em que R3, R4, Τ, A, X, Y W, R51 e R52 são como definidos de acordo com areivindicação 1 e P1 é como definido acima, com um agente de redução,seguido por remoção do grupo protetor;I) quando R1 e R2 são ambos hidrogênio e R3 é hidogênio,reagindo um composto de Fórmula (XVI):<formula>formula see original document page 193</formula>em que R4, Τ, A, X, Y, W, R51 e R52 são como definidos de acordo com areivindicação 1, e P2 é como definido acima, com um agente de redução,seguido por remoção do grupo protetor;e opcionalmente após (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) ou (I) realizarum ou mais dos seguintes:• converter o composto obtido em um outro composto dainvenção; e, ouformar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
13. Composição farmacêutica compreendendo um compostode Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste comoreivindicado de acordo com a reivindicação 1, em associação com umveículo, diluente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitáveis deste como reinvidicado de acordo com a reivindicação 1, parauso em terapia.
15. Uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste como reinvidicado de acordo com a reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para o tratamento dedoenças ou condições humanas em que a modulação de atividade de β2adrenoreceptor é benéfica.
16. Uso de um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste como reinvidicado de acordo com a reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode síndrome da angústia resiratória de adulto (ARDS), enfisema pulmonar,bronquite, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD),asma ou rinite.
17. Método de tratamento, ou redução do risco de, umadoença ou condição em que a modulação de atividade de β2 adrenoreceptoré benéfica que compreende administrar a um paciente em necessidade distouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável deste como reinvidicado de acordo coma reivindicação 1.
18. Método de tratamento, ou redução do risco de, umadoença ou condição inflamatória que compreende administrar a um pacienteem necessidade disto uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste comoreinvidicado de acordo com a reivindicação 1.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 oureivindicação 18, em que a doença ou condição é síndrome da angústia resiratória de adulto (ARDS), enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasia,doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma ou rinite.
20. Combinação compreendendo um composto de Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais agentesativos selecionados da lista compreendendo:· um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D;• um agonista de receptor de glicocorticóide;• um antagonista de receptor muscarínico;• um modulador de função de receptor de quimocina; ou,• um inibidor de função de p38 cinase.
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