ES2368280T3

ES2368280T3 - Compuestos 4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-ilo para la modulación de la actividad del adrenorreceptor b2.

Info

Publication number: ES2368280T3
Application number: ES07848598T
Authority: ES
Inventors: Stephen Connolly; Alexander Humphries; Premji Meghani
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2027-12-19

Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula** donde Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; o Ra y Rb, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo; R1 es: un alquilo C3-12 α- ó β-ramificado (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), CH2(cicloalquilo C3-12) (estando el anillo de cicloaquilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), cicloalquilo C3-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), o R28; R6 es un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros que está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, carboxilo, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR7R8), alcoxi C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR9R10), cicloalquilo C3-6, alcoxi-C1-6- carbonilo, -NR11R12, alquil-C1-6-carbonilamino, alquil-C1-6-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR13, -SO2NHR14, alquil-C1-6-S(O)p (sustituido opcionalmente con halógeno), alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano o alquil-C0-6-R15, o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o-NR16R17); R6 también puede ser haloalquilo C1-6; p es 0,1 ó 2; R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR18R19; tanto R18 como R19 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR20R21; R15 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; R2, R3, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R26, R27 y R29 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-6; tanto R20 como R21 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; 35 R28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR18R19, OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos 4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-ilo para la modulación de la actividad del adrenorreceptor β2

La presente invención se refiere a derivados de benzotiazolona, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia.

Los adrenoceptores son un grupo de receptores acoplados a proteína G divididos en dos sub-familias principales, α y β. Dichas sub-familias se dividen adicionalmente en sub-tipos, de los cuales la subfamilia β tiene al menos 3 miembros: β1, β2y β3. Los adrenoceptores β2 (denominados de aquí en adelante receptores β2) se expresan principalmente en células de músculo liso.

El agonismo del receptor β2 en músculo liso de vías respiratorias produce la relajación y, por tanto, la broncodilatación. A través de este mecanismo, los agonistas de β2 actúan como antagonistas funcionales de todas las sustancias broncoconstrictoras tales como la histamina y la acetilcolina naturales, así como las sustancias experimentales metacolina y carbacol. Los agonistas de β2 son ampliamente usados para tratar enfermedades de las vías respiratorias que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, del inglés "chronic obstructive pulmonary disease"), y esto ha sido revisado extensivamente en la bibliografía y se ha incorporado a las guías nacionales para el tratamiento de dichas enfermedades ("British Guideline on the Management of Asthma", guía NICE Nº 12 del "Management of COPD").

Los agonistas de β2 se clasifican como de corta duración o de larga duración. Los agonistas de β2 de corta duración (SABAs, del inglés "short-acting β2 agonists"), tales como salbutamol, presenta una duración de acción de 2-4 horas. Son adecuados para medicación de rescate durante un periodo de broncoconstricción aguda, pero no son adecuados para una medicación continua debido a que el efecto beneficioso de estos fármacos desaparece durante la noche. Los agonistas de β2 de larga duración (LABAs, del inglés "long-acting β2 agonists") actualmente presentan una duración de acción de aproximadamente 12 horas y se administran dos veces al día para proporcionar una broncodilatación continua. Son particularmente efectivos cuando se administran en combinación con corticosteroides inhalados. Este beneficio no se obtiene cuando los corticosteroides inhalados se combinan con SABAs (Kips y Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932). Los LABAs se recomiendan como terapia añadida para pacientes que ya reciben corticosteroides inhalados para asma a fin de reducir las interrupciones de sueño y reducir la incidencia de exacerbaciones de la enfermedad. Los corticosterorides y los LABAs se administran conjuntamente de forma conveniente en un único inhalador para mejorar la conformidad del paciente.

Los actuales LABAs tienen defectos y existe una necesidad de nuevos fármacos de esta clase. El salmeterol, un LABA utilizado habitualmente, tiene un estrecho margen de seguridad y los efectos secundarios relacionados con el agonismo sistémico de receptores β2 (tales como temblores, hipocalemia, taquicardia e hipertensión) son comunes. El salmeterol también presenta un largo inicio de acción que dificulta su uso en terapias de rescate y de mantenimiento. Todos los LABAs actuales se administran dos veces al día y existe una necesidad médica de tratamientos de una vez al día para mejorar el tratamiento y la conformidad del paciente. Dichos compuestos diarios, administrados conjuntamente con corticosteroides, se convertirán en el caballo de batalla del tratamiento contra el asma (Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844). Las ventajas del tratamiento una vez al día con broncodilatador en COPD han sido demostradas con tiotropio, un antagonista muscarínico no selectivo (Koumis y Samuel, Clin. Ther. 2005, 27 (4), 377-92). Sin embargo, existe una necesidad de de un LABA de una dosis diaria para el tratamiento de COPD para evitar los efectos secundarios de anti-muscarínicos tales como el tiotropio.

Los derivados de benzotiazolona que tienen propiedades de agonista de receptor β2 dual y receptor (D2) de dopamina son conocidos a partir de los documentos WO 92/08708, WO 93/23385, WO 97/10227 y US 5648370.

Según la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I): donde

Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; o Ra y Rb, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo;

R1 es: un alquilo C3-12 α-ó β-ramificado (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), CH2(cicloalquilo C3-12) (estando el anillo de cicloaquilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo

NR26R27

C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), cicloalquilo C3-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), o R28;

R6 es un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros que está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, carboxilo, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR7R8), alcoxi C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR9R10), cicloalquilo C3-6, alcoxi-C1-6carbonilo, -NR11R12, alquil-C1-6-carbonilamino, alquil-C1-6-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR13, -SO2NHR14, alquil-C1-6-S(O)p (sustituido opcionalmente con halógeno), alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano o alquil-C0-6-R15, o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o-NR16R17); R6 también puede ser haloalquilo C1-6;

p es 0, 1 ó 2;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR18R19;

tanto R18 como R19 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno;

R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR20R21;

R15 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno;

R2, R3, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R26, R27 y R29 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;

R4 es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-6;

tanto R20 como R21 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno;

R28

es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR18R19, OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En el contexto de la presente solicitud, a menos que se indique otra cosa, un grupo sustituyente alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos/restos de alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y 1-metilpentilo. De forma similar, un grupo alquileno puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquileno C1-6 incluyen metileno, etileno, npropileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2etiletileno, 1-, 2-ó 3-metilpropileno y 1-, 2-ó 3-etilpropileno. Los restos alquilo en un grupo sustituyente di-alquil-C1-6amino, di-alquil-C1-6-aminocarbonilo o di-alquil-C1-6-aminosulfonilo pueden ser iguales o diferentes.

Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro o bromo.

Haloalquilo es un alquilo que porta uno o más átomos de halógeno. Es, por ejemplo, CF3, C2F5, CH2CF3 ó CHF2.

Cicloalquilo es un anillo no aromático que puede comprender uno, dos o tres anillos no aromáticos, y está, de forma opcional, fusionado a un anillo bencénico (por ejemplo para formar un anillo de indanilo o de 1,2,3,4tetrahidronaftilo). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o adamantilo.

Un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros es, por ejemplo, un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende uno, dos

o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Es, por ejemplo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo o piridacinilo.

Fenil-alquilo C0-6 es, por ejemplo, fenilo, bencilo, 1-fenilet-1-ilo ó 2-fenilet-2-ilo.

Un anillo de 5 ó 6 miembros saturado que contiene nitrógeno es, por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo o pirrolidinilo.

Un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros (formado cuando R18 y R19, o R20 y R21, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo) es, por ejemplo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo o pirrolidinilo.

Los compuestos de la invención son agonistas selectivos de receptor β2 y poseen propiedades que los hacen adecuados para la administración en una dosis diaria. Los compuestos han sido optimizados para presentar una duración apropiada en un modelo de tráquea de cobaya in vitro, o en un modelo de mamífero como cobaya expuesta a histamina. Los compuestos también presentan vidas medias farmacocinéticas ventajosas en sistemas de mamífero. En particular, determinados compuestos de la invención son al menos 10 veces más potentes en el receptor β2 en comparación con los receptores α1, β1 o de dopamina (D2). Los compuestos también destacan por presentar un inicio rápido de acción, que el intervalo de tiempo entre la administración de un compuesto de la invención a un paciente y que el compuesto produzca el alivio sintomático. El inicio se puede predecir in vitro usando tráqueas aisladas de cobaya o de humano.

La incorporación de un grupo alquilo α-o β-ramificado como R1 proporciona de forma ventajosa una estabilidad química incrementada respecto a los compuestos que tienen un alquilo de cadena lineal en dicha posición.

La incorporación de un segundo centro básico de amina en la cadena a 2 átomos de carbono del grupo carbonilo de la amida proporciona tanto una larga duración in vivo (tal como demuestra la vida media farmacocinética de rata iv) como un rápido inicio de la acción.

Una sal farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro (por ejemplo un monohidrocloruro o un dihidrocloruro), un hidrobromuro (por ejemplo un monohidrobromuro o un dihidrobromuro), un trifluoroacetato (por ejemplo un mono-trifluoroacetato o un di-fluoroacetato), un sulfato, un fosfato, un acetato, un fumarato, un maleato, un tartrato, un lactato, un citrato, un piruvato, un succinato, un oxalato, un metanosulfonato o un p-toluensulfonato. Otros ejemplos de sales de adición ácidas son: bisulfato, bencenosulfonato, etanosulfonato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formato, glicolato, L-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato (naftalen-1,5disulfonato o naftalen-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-disulfonato o etano-1-(ácido sulfónico)-2sulfonato), isetionato (2-hidroxietilsulfonato), 2-mesitilensulfonato y 2-naftalensulfonato. Otros ejemplos adicionales de sales de adición ácidas son: D-mandelato, L-mandelato, 2,5-diclorobencenosulfonato, cinnamato y benzoato.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Debe entenderse que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (incluyendo atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, incluyendo los racematos. El uso de tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención. Se desean en particular formas enantioméricamente puras.

En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que: Ra y Rb son ambos hidrógeno; R1 es: un alquilo C3-12 α-ó β-ramificado (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12

o R28), CH2(cicloalquilo C3-12) (estando el anillo de cicloaquilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), cicloalquilo C3-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C16, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), o R28; R6 es sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros que está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, carboxilo, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR7R8), alcoxi C1-6

(sustituido opcionalmente con halógeno o -NR9R10), cicloalquilo C3-6, alcoxi-C1-6-carbonilo, -NR11R12, alquil-C1-6carbonilamino, alquil-C1-6-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR13, -SO2NHR14, alquil-C1-6-S(O)p (sustituido opcionalmente con halógeno), alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano o alquil-C0-6-R15, o un fenilo o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR16R17); p es 0, 1 ó 2; R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR18R19; tanto R18 como R19 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6 o alquilen-C2-6-NR20R21; R15 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R26, R27 y R29 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; y, tanto R20 como R21 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno; R28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR18R19, OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C312; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que cada uno de R2, R3, R4 y R5 es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R2, R3, R4 y R5 son todos hidrógeno.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde R29 es hidrógeno.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que Ra y Rb son ambos hidrógeno.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es cicloalquilo C3-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil-C1-6-tio, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 ó R28); R26 y R27 son; de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; R28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR18R19, OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12; y R18 y R19 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-6.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es cicloalquilo C7-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil-C1-6-tio, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 ó R28); R26 y R27 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; R28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR18R19, OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12; y R18 y R19 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-6.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es un alquilo C3-6 α-ó β-ramificado (tal como isopropilo o CH2C(CH3)3).

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es isopropilo o CH2C(CH3)3.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es cicloalquilo C5-8 (tal como ciclopentilo o ciclohexilo) sustituido opcionalmente con halógeno (tal como fluoro) o alquilo C1-4 (tal como metilo).

Por ejemplo, R1 es ciclopentilo.

Alternativamente, R1 es ciclohexilo (sustituido opcionalmente con halógeno (tal como fluoro; por ejemplo para formar 4,4-difluorociclohexilo) o alquilo C1-4 (tal como metilo)). Por ejemplo, R1 es ciclohexilo.

Alternativamente, R1 es cicloheptilo.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es cicloalquilo C4-8 sustituido opcionalmente con halógeno (tal como fluoro), por ejemplo R1 es ciclopentilo, ciclohexilo (sustituido opcionalmente con halógeno, por ejemplo fluoro; por ejemplo para formar 4,4-difluorociclohexilo) o cicloheptilo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R1 es R28, por ejemplo tetrahidropiranilo.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R6 es un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros (de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros) sustituido opcionalmente con ninguno, uno o más (por ejemplo, ninguno, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo C1-6, C1-4 o C1-2 (sustituido opcionalmente con ninguno, uno o más, por ejemplo, ninguno, uno o dos, -NR7R8), alcoxi C1-6, C1-4 o C1-2 (sustituido opcionalmente con ninguno, uno o más, por ejemplo ninguno, uno o dos, -NR9R10), alcoxi-C1-6, -C1-4 o -C1-2-carbonilo, -NR11R12, alquil-C1-6, -C1-4 o -C1-2-carbonilamino, alquil-C1-6, -C1-4 o -C1-2sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR13, -SO2NHR14, alquil-C0-6, -C0-4 o -C0-2-R15, y fenilo o anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo C1-6, C1-4 o C1-2, alcoxi C1-6, C1-4, o C1-2 y -NR16R17).

En una realización adicional de la invención, R6 representa un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 miembros) sustituido opcionalmente con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo

o yodo), trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, alquilo C1-4 (sustituido opcionalmente con -NR7R8), alcoxi C1-4 (sustituido opcionalmente con -NR9R10), alcoxi-C1-4-carbonilo, -NR11R12, alquil-C1-4-carbonilamino, alquil-C1-4-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR13, -SO2NHR14 y alquil-C0-4-R15.

Cuando R6 representa un sistema de anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, el sistema de anillo comprende entre 1 y 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. De forma similar, si un sustituyente de R6 representa un anillo heteroatómico de 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, el anillo comprende entre 1 y 4 heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los ejemplos de sistemas de anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 a 14 miembros (de 6 a 14 miembros) que pueden usarse, que pueden ser monocíclicos o bicíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) en los cuales los dos o más anillos están fusionados, incluyen uno o más (en cualquier combinación) de fenilo, naftilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, 1,3,5-triacinilo, 1,2,4-triacinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, indenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y dibenzofuranilo. Otros ejemplos son 1,3-benzodioxolilo y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxoinilo. Por ejemplo, los sistemas de anillo incluyen fenilo, piridinilo, tienilo, bencitiazolilo o bencimidazolilo. Por ejemplo, los sistemas de anillo incluyen fenilo, piridinilo, tienilo o bencimidazolilo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R6 está sustituido opcionalmente con halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro), hidroxi, alquilo C1-4 (tal como metilo), alcoxi C1-4 (tal como metoxi), haloalcoxi C1-4 (tal como OCHF2) ó S(O)2NH2.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R6 es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), hidroxi, alquilo C1-4 (tal como metilo), alcoxi C1-4 (tal como metoxi), CF3, OCF3 o S(O)2NH2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en el que R6 es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), hidroxi, alquilo C1-4 (tal como metilo), alcoxi C1-4, CF3 ó OCF3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R6 es fenilo sustituido opcionalmente con fluoro, cloro, alquilo C1-4 (tal como metilo) o alcoxi C1-4 (tal como metoxi).

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R6 es fenilo sustituido opcionalmente con fluoro o cloro.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que Ra, Rb y R29 son todos hidrógeno; R1 es iso-propilo, CH2C(CH3)3, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo (por ejemplo R1 es ciclohexilo o cicloheptilo); R2, R3 y R5 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo) (por ejemplo R2, R3 y R5 son todos hidrógeno); R4 es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo) (por ejemplo, R4 es hidrógeno); y R6 es fenilo sustituido opcionalmente con fluoro, cloro, alquilo C1-4 (tal como metilo) o alcoxi C1-4 (tal como metoxi); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, una sal de ácido acético, una sal de hidrocloruro, una sal de D-mandelato o una sal de benzoato).

Cada uno de los siguientes compuestos es un ejemplo de un compuesto de fórmula (I):

N-(2-{[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-N3-(2-feniletil)-β

alaninamida;

N-Ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β

alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-β

alaninamida; N-(4,4-Difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2feniletil)-β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-βalaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2fenilpropil]-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N-Ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-fenilpropil]-βalaninamida;

N-Ciclohexil-N3-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2R)-2-fenilpropil]-βalaninamida;

N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-metil-2fenilpropil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N-Cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-βalaninamida;

N-Ciclohexil-N3-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N-Ciclohexil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N-(2,2-dimetilpropil)-N3-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,2-dimetilpropil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,2-dimetilpropil)-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2fenilpropil)-β-alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-metil-2fenilpropil)-β-alaninamida;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-1-il)etil]-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N3-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-(4,4-Difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2fenilpropil)-β-alaninamida;

N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N3-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-metil2-fenilpropil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil]-β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-N3-[2-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-1-il)etil]-β-alaninamida;

N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-Nisopropil-β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-N3-(2-metil-2-fenilpropil)β-alaninamida;

N3-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropilβ-alaninamida;

N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-βalaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-βalaninamida;

N-ciclopentil-N3-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-ciclopentil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-ciclopentil-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-ciclopentil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N-ciclopentil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N-ciclopentil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-Ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-fenilpropil)-βalaninamida;

N-Ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-metil-2fenilpropil)-β-alaninamida;

N-Ciclopentil-N3-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-ciclopentil-N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-1-il)etil]-β-alaninamida;

N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-cicloheptil-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-cycloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3hidroxifenil)etil]-β-alaninamida;

N-cicloheptil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-metilfenil)etil]-βalaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-metilfenil)etil]-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-metilfenil)etil]-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1il)etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2feniletil)-β-alaninamida;

N-(2,3-dihidro-1H inden-2-il)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2(3-metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2(4-metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1-isopropil-2-metilpropil)-4-[(2feniletil)amino]butanamida;

4-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1isopropil-2-metilpropil)butanamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1-isopropil-2-metilpropil)-4-{[2-(3metilfenil)etil]amino}butanamida;

4-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1isopropil-2-metilpropil)butanamida;

4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1isopropil-2-metilpropil)butanamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1-isopropil-2-metilpropil)-4-{[2-(4metilfenil)etil]amino}butanamida;

4-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(1isopropil-2-metilpropil)butanamida;

N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)etil]-β-alaninamida;

N-1-adamantil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-βalaninamida;

N-1-adamantil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-1-adamantil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-1-adamantil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3hidroxifenil)etil]-β-alaninamida;

N-1-adamantil-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-1-adamantil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N-(1-adamantilmetil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)β-alaninamida;

N-(1-adamantilmetil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(1-adamantilmetil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3hidroxifenil)etil]-β-alaninamida;

N-(1-adamantilmetil)-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-Bencil-4-[2-({3-[cicloheptil(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)amino]-3oxopropil}amino)etil]benzamida;

N-(2-{[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-[(1R)-1-metilpentil]-N3-(2-feniletil)β-alaninamida;

N-(2-{[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-[(1S)-1-metilpentil]-N3-(2-feniletil)β-alaninamida;

N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}propil)-β-alaninamida; o

N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-fenilpropil)-βalaninamida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona cada compuesto individual: N-(2-{[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-N3-(2-feniletil)-β

alaninamida;

N-Ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-βalaninamida; N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-β

alaninamida;

N-(4,4-Difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2feniletil)-β-alaninamida; N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β

alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)β-alaninamida; N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7

il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida; N3-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7

il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metilfenil)etil]-β-alaninamida; N-(2,2-Dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2

fenilpropil]-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida; N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)

β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-βalaninamida; N-Ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)

β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)β-alaninamida; N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)

β-alaninamida; N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-fenilpropil]-βalaninamida;

N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-β-alaninamida;

N-Ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-fenilpropil]β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-piridin-2-iletil)-βalaninamida;

N-Ciclohexil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-hidroxifenil)etil]β-alaninamida;

N-Ciclohexil-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-tienil)etil]-βalaninamida;

Acetato de 3-[{N-[2-(4-clorofenil)etil]-β-alanil}(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)amino]-2,2-dimetilpropilo;

N1-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-il)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2feniletil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-(2,2-Dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metoxifenil)etil]-β-alaninamida;

N1-(2,2-Dimetilpropil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-(2-{[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N1-(2-metil-2-fenilpropil)-N3-(2feniletil)-β-alaninamida;

N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-Clorofenil)etil]-N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-tienil)etil]-βalaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-{2-[3-(difluorometoxi)fenil]etil}-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(2-Cloro-4-fluorofenil)etil]-N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-(1-Adamantilmetil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2feniletil)-β-alaninamida;

N1-(1-Adamantilmetil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-(1-Adamantilmetil)-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-(2-{[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-N1-(tetrahidro-2Htiopiran-4-il)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N1-(1propilbutil)-β-alaninamida;

N3-[2-(4-Fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N1-(1propilbutil)-β-alaninamida;

N3-[2-(2-Clorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-Clorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(2,3-Diclorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4metoxifenil)etil]-β-alaninamida;

N3-{2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil}-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino)etil)-p-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metoxifenil)etil]-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3hidroxifenil)etil]-β-alaninamida;

N3-[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N3-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-hidroxi-2feniletil]-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2R)-2-hidroxi-2feniletil]-β-alaninamida;

N3-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(1H-Benzimidazol-2-il)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N3-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N3-[2-(2,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(3,3,3trifluoropropil)-β-alaninamida;

N1-Ciclohexil-N3-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-{2-[3(trifluorometil)fenil]etil}-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(2,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(2,6-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3metilfenil)etil]-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Cicloheptil-N3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N3-[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-β-alaninamida;

N1-Ciclooctil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3hidroxifenil)etil]-β-alaninamida;

N1-(4,4-Dimetilciclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3hidroxifenil)etil]-β-alaninamida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente. Los ejemplos de procesos que pueden usarse para preparar compuestos de la presente invención se muestran en las Rutas A, B, C y D mostradas más adelante. En las Rutas, GP significa Grupo Protector (es, por ejemplo, CBZ o bencilo), y los ejemplos son conocidos en la técnica y se describen en el libro "Protective Groups in Organic Chemistry" (ver más adelante). Los materiales de partida requeridos en estas Rutas son conocidos en la técnica o pueden prepararse usando o adaptando los métodos de la bibliografía o los métodos presentados en los Ejemplos mostrados a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) usando procedimientos convencionales.

Los especialistas en la técnica apreciarán que en los procesos de la presente invención determinados grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino de los reactivos pueden necesitar ser protegidos con grupos protectores. Por tanto, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores (por ejemplo empleando métodos descritos en bibliografía o adaptando las técnicas usadas en los Ejemplos mostrados a continuación).

La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden ser convertidos empleando métodos estándares conocidos en la técnica en sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro (por ejemplo, un dihidrocloruro), hidrobromuro (por ejemplo un dihidrobromuro), trifluoroacetato (por ejemplo un ditrifluoroacetato), sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, bisulfato, bencenosulfonato, etanosulfonato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formato, glicolato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato (naftalen-1,5-disulfonato o naftalen-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-disulfonato o etano-1-(ácido sulfónico)-2-sulfonato), isotionato (2-hidroxietilsulfonato), 2mesitilensulfonato, 2-naftalensulfonato, D-mandalato, L-mandalato, 2,5-diclorobencenosulfonato, cinnamato o benzoato. En un aspecto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable es un hidrobromuro (por ejemplo un dihidrobromuro), acetato (por ejemplo un diacetato), D-mandalato (por ejemplo un di-D-mandalato) o benzoato (por ejemplo un dibenzoato).

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en el tratamiento de:

1.: Tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen: asma, que incluye asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (que incluye inducido por aspirina y por NSAID) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, del inglés "chronic obstructive pulmonary disease"); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis de pulmón, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica, e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura del pulmón, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con dolencias inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (que incluye SARS) o adenovirus; o esofagitis eosinófila;

2.: Huesos y articulaciones: artritis asociadas con, o que incluyen, osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de la parte baja de la espalda y del cuello; osteoporosis; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos de los huesos tales como tuberculosis, que incluyen enfermedad de Pott y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica, que incluye gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, e inflamación de los tendones, bursal y sinovial, relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad del tejido conectivo no diferenciada; miopatías inflamatorias, que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil, que incluye artritis inflamatorias idiopáticas del cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada a infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor de la parte baja de la espalda; fiebre familiar mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hibernal, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por fármacos, tendonititis y miopatías;

3.: Dolor y remodelado del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesiones [por ejemplo, lesiones deportivas] o enfermedades: artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina), otras enfermedades de las articulaciones (tales como la degeneración del disco intervertebral o la degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedad de remodelación ósea (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis), policondritis, escleroderma, trastorno del tejido conectivo mixto, espondiloartropatías o periodontopatías (tales como periodontitis);

4.: Piel: soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito-y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectivas como no infectivas; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, que incluyen erupciones fijas por fármacos;

5.: Ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, que incluyen víricas, fúngicas y bacterianas;

6.: Tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, que incluye reflujo; gastroenteritis eosinófila, mastocitis, enfermedad de Crohn, colitis (que incluye colitis ulcerativa, colitis microscópica y colitis indeterminante), proctitis, pruritis ani, enfermedad celíaca, trastorno de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, y alergias alimentarias que pueden tener efectos remotos fuera del aparato digestivo (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema);

7.: Abdominal: hepatitis, que incluye autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;

8.: Genitourinaria: nefritis, que incluye nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);

9.: Rechazo de aloinjerto: agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o después de una transfusión sanguínea; o enfermedad crónica del injerto contra huésped;

10.: SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos originadores de demencia, que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente persistente, ya sea de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de las articulaciones y de los huesos, dolor producido por el cáncer y la invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático, que incluyen neuropatías diabéticas, post-herpéticas y asociadas con el HIV; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;

11.: Otros trastornos autoinmunes y alérgicos, que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénico idiopático, fascitis eosinofíla, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico;

12.: Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos;

13.: Cardiovascular: aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes, que incluyen sarcoide miocardial; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis, que incluyen infectivas (por ejemplo sifilíticas); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas, que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas; y,

14.: Oncología: tratamiento de cánceres comunes, que incluyen tumores de próstata, mama, pulmón, ováricos, pancreáticos, de intestino y colon, estómago, piel y cerebro, y malignidades que afectan a la médula ósea (que incluyen las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; que incluye la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencias tumorales, y síndromes paraneoplásicos.

Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para uso en terapia.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas a lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados de manera correspondiente.

La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo de la enfermedad o condición en cuestión, o que por otra parte se han considerado en un riesgo mayor de padecer la misma. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección o aquellas que han sido identificadas por análisis o rastreo genético como particularmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad o afección.

Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, la dosis diaria del compuesto de la invención, si se inhala, puede encontrarse en el intervalo entre 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) y 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg). Alternativamente, si el compuesto se administra oralmente, entonces la dosis diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo entre 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) y 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).

Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por sí mismos pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula (I) /sal (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo, farmacéuticamente aceptables. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de adecuadas formulaciones farmacéuticas están descritas, por ejemplo, en "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (tanto por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en este documento, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente en esta solicitud con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, a la piel o al pulmón y/o las vías respiratorias) en la forma de, por ejemplo, cremas, disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA) y formulaciones de polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o por vía sistémica, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones; o por administración subcutánea; o por administración rectal en forma de supositorios; o por vía transdérmica.

Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para la inhalación el compuesto está, de forma adecuada, finamente dividido. El compuesto finamente dividido preferiblemente tiene un diámetro promedio en masa inferior a 10 µm, y puede suspenderse en una mezcla de propelente con la ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso C8-C20 o su sal, (por ejemplo ácido oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una sola dosis o de multidosis y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la inspiración.

Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido de la invención con una sustancia vehículo, por ejemplo, un mono-, di-o poli-sacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede estar revestido con otra sustancia. La mezcla en polvo también se puede administrar en cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.

Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el proceso de inhalación. Este polvo de partículas esféricas puede rellenar el depósito de fármaco de un inhalador de multidosis, por ejemplo el conocido como Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada que es entonces inhalada por el paciente. Con este sistema se administra al paciente el ingrediente activo, con o sin sustancia vehículo.

Para la administración oral, el compuesto de la invención puede mezclarse con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglomerante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y similares, y luego se prensan en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se ha descrito anteriormente, se pueden revestir con una disolución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido puede revestirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.

Para la preparación de cápsulas blandas de gelatina, el compuesto de la invención se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto usando los excipientes para comprimidos anteriormente mencionados. También se pueden usar formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención para rellenar cápsulas de gelatina dura.

Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones que contienen el producto de la invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse junto con otros compuestos usados para el tratamiento de las afecciones anteriores.

Por lo tanto, la invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra de manera concurrente o secuencial o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones enumeradas.

En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no limitadas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), soriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención pueden combinarse con los siguientes agentes: agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante NSAIDs, del inglés "non-steroidal anti-inflammatory agents") que incluyen inhibidores no selectivos de la ciclo-oxigenasa COX-1 / COX-2, ya sean aplicados por vía tópica o sistémica (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); inhibidores selectivos de la COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donadores de óxido nítrico que inhiben la ciclo-oxigenasa (CINODs); glucocorticosteroides (ya sean administrados por ruta tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereina; terapias intraarticulares tales como derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tales como glucosamina.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una citoquina o agonista o antagonista de la función de las citoquinas (que incluyen agentes que actúan sobre las rutas de señalización de las citoquinas tales como moduladores del sistema SOCS) que incluyen alfa-, beta-y gamma-interferones; factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo I (IGF-1); interleuquinas (IL), que incluyen IL1 a 17, y antagonistas de interleuquinas o inhibidores tales como anakinra; inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF, que incluyen moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales como pentoxifilina.

Además, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B (tales como CD20 (rituximab), MRA-aIL16R) o linfocitos T (CTLA4-Ig, HuMax Il-15).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, con un modulador de la función del receptor de quimioquina, tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de las metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como la doxiciclina.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de la 5lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), tales como; zileuton; ABT761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-tercbutilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de piridinil-sustituido 2-cianonaftaleno tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista del receptor de leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en fenotiazin-3-1s, tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina, que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de isoenzimas de la PDE, que incluye un inhibidor de la PDE4 , un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de la histamina de tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicada por vía oral, tópica o parenteral.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista gastroprotector del receptor de la histamina tipo 2.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de la histamina tipo 4.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista de los adrenoceptores alfa-1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinérgico, que incluye un antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 y M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cromona, tal como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor nuclear de hormonas, tal como los PPARs.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig, tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab).

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio aplicado por vía sistémica o tópica, tal como talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomodulatorios tales como las tiopurinas, y corticosteroides tales como budesonida.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antivírico que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasas tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa tal como didanosina, lamivudina, stavudina, zalcitabina o zidovudina;

o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa tal como nevirapina o efavirenz.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular tal como un bloqueador del canal del calcio, un bloqueador del adrenoceptor beta, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina-2; un agente reductor de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células de la sangre, tal como pentoxifilina; un trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente del SNC tal como un antidepresivo (tal como sertralina), un fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de la MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de la comP tal como tasmar, un inhibidor de la A-2, un inhibidor de la reabsorción de dopamina, un antagonista del NMDA, un agonista de la nicotina, un agonista de la dopamina o un inhibidor de la óxido nítrico sintasa neuronal), o un fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de la COX-2, propentofilina o metrifonato.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de actuación central o periférica (por ejemplo un opioide o derivado del mismo), carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anestésico local aplicado por vía parenteral o tópica (que incluye inhalación), tal como lignocaína o un derivado de la misma. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un agente antiosteoporosis, que incluye un agente hormonal tal como raloxifena, o un bifosfonato tal como alendronato.

La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) inhibidor de la triptasa; (ii) antagonista del factor activador de las plaquetas (PAF); (iii) inhibidor de las enzimas convertidoras de las interleuquinas (ICE); (iv) inhibidor de la IMPDH; (v) inhibidores moleculares de la adhesión, que incluyen un antagonista del VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de las quinasas, tal como un inhibidor de la tirosina quinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Imatinib), una serina/treonina quinasa (tal como un inhibidor de una quinasa MAP tal como p38, JNK, proteína quinasa A, B o C, o IKK), o una quinasa implicada en la regulación del ciclo celular (tal como una quinasa dependiente de cilina); (viii) inhibidor de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas de receptor quinina-B.sub1.-ó B.sub2. ; (x) agente antigota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFβ); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); (xvii) factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF);

(xviii) crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor de taquicinina NK1 o NK3, tal como NKP-608C, SB233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de la elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima convertidora del TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga a receptor quimioatrayente expresada en células TH2, (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente que modula la función de receptores semejantes a Toll (TLR); (xxvi) agente que modula la actividad de receptores purinérgicos, tales como P2X7; (xxvii) inhibidor de la activación del factor de transcripción, tal como NFkB, API o STATS; o (xxviii) un agonista de receptor de glucocorticoide (receptor-GR).

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una combinación (por ejemplo para el tratamiento de COPD, asma o rinitis alérgica) de un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes seleccionados de la lista que comprende:

un agonista de receptor glucocorticoide (receptor-GR) no esteroideo; un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D;

un antagonista de receptor muscarínico (por ejemplo, un antagonista de M1, M2 o M3, tal como un antagonista de M3 selectivo) tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenceprina o telencepina;

un modulador de la función de receptor de quimioquina (tal como antagonista de receptor CCR1);

un esteroide (tal como budesonida); o

un inhibidor de una función de quinasa (por ejemplo, IKK2 o p38).

Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo los agentes adecuados incluyen:

(i): un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, usado en oncología médica, tal como un agente de alquilación (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecan o una camptotecina);

(ii): un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador en descenso de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de la LHRH o agonista de la LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5α-reductasa tal como finasterida;

(iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de la metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador del plasminógeno tipo urocinasa);

(iv): un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbb 1 cetuximab [C225]), un inhibidor de famesil transferasa, un inhibidor de tirosina quinasa o un inhibidor de serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia de factor de crecimiento epidermal (por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia de factor de crecimiento de hepatocito;

(v): un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab, un compuesto descrito en las solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ó WO 98/13354), o un compuesto que funciona por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de la integrina αvβ3 o una angiostatina);

(vi): un agente de lesión vascular, tal como combretastatina A4, o un compuesto descrito en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213;

(vii) un agente usado en terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a una de las dianas enumeradas anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii) un agente usado en un método de terapia génica, por ejemplo estrategias para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigida a genes), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa

o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia, tales como terapia génica de resistencia a multifármacos; o (ix) un agente usado en un método inmunoterapéutico, por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la anergia de las células T, métodos que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, métodos que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas y métodos que usan anticuerpos anti-idiotípicos.

La presente invención se explicará ahora adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.

Métodos generales

5 Los espectros de RMN de 1H se registraron en un instrumento Varian Inova de 400 MHz o en un Varian Mercury-VX de 300 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (δH 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d6 (δH 2,50 ppm), acetonitrilo-d3 (δH 1,95 ppm) o metanol-d4 (δH 3,31 ppm) fueron usados como referencias internas. La cromatografía de columna se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice (0,040-0,063 mm, Merck). A menos que se establezca de otra manera, los materiales de partida se encontraban disponibles comercialmente. Todos los disolventes y reactivos comerciales

10 fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron. Se usó el siguiente método para el análisis LC/MS: Instrumento Agilent 1100; Columna Symmetry 2,1 x 30 mm de Waters; Masa por APCI; Caudal 0,7 mL/min; Longitud

de onda 254 nm; Disolvente A: agua + 0,1% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min.

15 La cromatografía analítica fue realizada en una columna C18 de Symmetry, 2,1 x 30 mm con 3,5 µm de tamaño de partícula, con acetonitrilo/agua/0,1% ácido trifluoroacético como fase móvil con un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo en 8 minutos a un caudal de 0,7 mL/min.

Las abreviaturas o términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados: SCX: extracción en fase sólida con un adsorbente de ácido sulfónico

20 HPLC: cromatografía líquida de alta resolución DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano NMP: N-Metilpirrolidinona HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

25 TFA: Acido trifluoroacético

Ejemplo 1

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-Nisopropil-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

i) (2,2-Dimetoxietil)[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

Se disolvió hidrobromuro de 7-(2-aminoetil)-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (20 g) en una mezcla de THF (300 mL) y agua (150 mL). Se añadió hidrogenocarbonato sódico (5,77 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se 5 añadió ácido acético (7,86 mL), seguido de dimetoxiacetaldehído (14,9 g, 12,91 mL) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (8,64 g) en porciones a lo largo de 10 minutos y la disolución se agitó otras 20 h. Se añadió acetato de etilo (500 mL) y una disolución de hidrogenocarbonato sódico (17,33 g) en agua (250 mL), la mezcla se agitó vigorosamente, se añadió cloroformato de bencilo (8,78 g, 7,35 mL), y la mezcla se agitó durante 2 h. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 0,1 M en agua, agua y salmuera, se secó

10 (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El material resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando un 10% de diclorometano como eluyente para producir el compuesto del subtítulo en forma de goma marrón claro (23,1 g).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,60 (1H, s); 9,90 (1H, s); 7,39-7,12 (5H, m); 6,73 (2H, m); 5,05 (2H, m); 4,43 (0,5H, t); 4,35 (0,5H, t); 3,41 (2H, m); 3,33 (1.5H, s); 3,27 (3H, s); 3,22 (1,5H, s); 3,19 (2H, m); 2,69 (2H, q).

15 MS (APCI+) 433 [M+H]+

ii) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil](2-oxoetil)carbamato de bencilo

El compuesto del Ejemplo 1 etapa i) (5 g) se disolvió en acetona (100 mL), se añadió HCl 2M en dioxano (50 mL) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió HCl concentrado (2 mL) y la mezcla se agitó durante otras 20 h. Se añadió

20 tolueno (100 mL) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en THF (200 mL), se añadió tolueno (100 mL) y los disolventes se eliminaron a vacío (x2) para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de sólido blanquecino (4,5 g).

RMN de 1H δ (DMSO) 11,61 (1H, m); 9,91 (1H, m); 9,41 (1H, s); 7,31 (5H, m); 6,74 (2 H, m); 5,01 (2H, m); 4,04 (2H, d); 3,46 (2H, t); 2,69 (2H, t).

25 MS (APCI +) 387 [M+H]+

iii) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil][2-(isopropilamino)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del Ejemplo 1 etapa ii) (0,5 g) se añadió a una disolución de iso-propilamina (0,23 g, 0,33 mL) en una mezcla de THF (10 mL) y agua (1 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico

5 (0,17 g), seguido de ácido acético (0,24 g, 0,23 mL) y la reacción se agitó durante otras 2 h. La reacción se detuvo con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de goma marrón claro (0,6 g).

RMN de 1H δ (DMSO) 7,35 (5H, m); 6,74 (2H, m); 5,79 (1H, m); 5,05 (2H, m); 3,42 (2H, t); 3,29 (2H, m); 2,81 (2H, m); 10 2,70 (2H, m); 1,11 (6H, m).

MS (APCI +) 430 [M+H]+

iv) N-[(Benciloxi)carbonil]-N-(2-feniletil)-β-alanina

Se disolvió acrilato de terc-butilo (1,29 g, 1,47 mL) en etanol (10 mL) y esta disolución se añadió gota a gota a una

15 disolución de fenetilamina (1,1 g, 1,26 mL) en etanol (25 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL) y se añadió trietilamina (1,23 g, 1,69 mL), seguido de una adición en porciones de cloroformato de bencilo (2,59 g, 2,17 mL), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua, y las capas fueron separadas. La fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado en agua, con agua, ácido cítrico (x2),

20 se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (25 mL), se añadió ácido trifluoroacético (25 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió tolueno a la mezcla y los disolventes se eliminaron a vacío para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de aceite (3,2 g).

RMN de 1H δ (CDCl3) 7,39-7,07 (10H, m); 5,16-5,08 (2H, m); 3,54-3,43 (4H, m); 2,89-2,78 (2H, m); 2,66-2,49 (2H, m).

MS (APCI -) 326 [M-H]+

v) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)N-isopropil-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

La amina preparada en el Ejemplo 1 etapa iii) (0,3 g), el ácido preparado en el Ejemplo 1 etapa iv) (0,5 g) y N,N

5 diisopropiletilamina (0,545 g, 0,735 mL) fueron disueltos en NMP (5 mL), se añadió HATU (0,58 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (5 mL), se añadió NH3/MeOH 1M (10 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió tolueno (30 mL) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo de acetonitrilo (30 mL) y tolueno (30 mL). El residuo se

10 disolvió en ácido acético (5 mL), se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (5 mL), y la mezcla se agitó durante 20 h. Se añadió tolueno (30 mL) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo de acetonitrilo (30 mL) y tolueno (30 mL), a continuación se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-50% de acetonitrilo en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (60 mg).

15 RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,20 (1H, s); 8,74 (4H, m); 7,31 (5H, m); 6,86 (1H, d); 6,76 (1H, d); 4,05 (1H, m); 3,48 (2H, m); 3,19 (6H, m); 3,04 (2H, m); 2,93 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,74 (2H, m); 1,20 (3H, d); 1,16 (3H, d).

MS (Multimodo +) 471 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 2

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-720 il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1 usando la ciclopentilamina de la etapa iii). RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,20 (1H, s); 8,68 (4H, m); 7,30 (5H, m); 6,86 (1H, d); 6,76 (1H, d); 4,10 (1H, m); 3,45 (2H, m); 3,19 (6H, m); 3,04 (2H, m); 2,93 (2H, m); 2,81 (4H, m); 1,83 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,50 (4H, m).

25 MS (Multimodo +) 497 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 3

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-β-alaninamida

i) N-[(Benciloxi)carbonil]-N-[2-(4-clorofenil)etil]-β-alanina

La 4-clorofenetilamina (3,11 g) se disolvió en etanol (25 mL) y se añadió acrilato de terc-butilo (2,56 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en 5 acetato de etilo (30 mL) y se añadió base de Hunig (5,17 g, 6,97 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua, se trató con cloroformato de bencilo (4,26 g, 3,52 mL) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente a lo largo de 4

h. La reacción se diluyó con más acetato de etilo y se lavó intensamente con HCl diluido en agua, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando isohexano:acetato de etilo (6:1) como eluyente. El material resultante se disolvió en diclorometano (30 mL), se

10 añadió ácido trifluoroacético (25 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno a la mezcla y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo de tolueno para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de sólido blanco (5,5 g).

RMN de 1H δ (CDCL3) 8,96 (1H, s); 7,52-6,93 (9H, m); 5,11 (2H, d); 3,61-3,36 (4H, m); 2,94-2,70 (2H, m); 2,60 (2H, d).

MS (Multimodo +) 362 [M+H]+

15 ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-isopropil-β-alaninamida

El ácido preparado como en el Ejemplo 3 etapa i) (0,2 g), la amina preparada como en el Ejemplo 1 etapa iii) (0,215 g), y N,N-diisopropiletilamina (0,193 g, 0,26 mL) se disolvieron en NMP (5 mL), se añadió HATU (0,21 g) y la mezcla 20 se agitó a 50ºC durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con una disolución acuosa de amoníaco al 10% (20 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2M, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (x2) y con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en ácido acético (3 mL), se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (2 mL), y la mezcla se agitó durante otras 2 h. Se añadió tolueno (30 mL) y los disolventes se eliminaron a vacío. El

25 residuo se llevó a un azeótropo de acetonitrilo (30 mL) y tolueno (30 mL), a continuación se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-50% de acetonitrilo en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (115 mg).

RMN de 1H δ (DMSO) 10,21 (1H, s); 7,40 (2H, m); 7,30 (2H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 4,03 (1H, m); 3,51-3,10 (10H, m); 3,04 (2H, m); 2,94 (2H, m); 2,81 (2H, m); 1,13 (6H, m).

30 MS (Multimodo +) 505 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 4

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

5 i) {2-[(4,4-Difluorociclohexil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 etapa iii) usando 4,4difluorociclohexilamina.

10 RMNde 1H δ(DMSO) 7,41-7,25 (5H, m); 6,72 (2H, m); 5,04 (2H, m); 3,47-3,13 (5H, m); 2,75-2,51 (4H, m); 2,08-1,60 (6H, m); 1,48-1,22 (2H, m).

MS (APCI +) 506 [M+H]+

ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(4,4-difluorociclohexil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3 usando la amina preparada en el Ejemplo 4 etapa i) y el ácido preparado en el Ejemplo 1 etapa iv).

RMN de 1H δ (DMSO) 10,21 (1H, s); 8,70 (4H, m); 7,34 (2H, m); 7,26 (3H, m); 6,86 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,87 (1H, m); 3,45 (2H, m); 3,35 (4H, m); 3,21 (4H, m); 3,13 (2H, m); 3,01 (2H, m); 2,95 (2H, m); 2,87 (2H, m); 2,81 (2H, m); 2,09 20 (2H, m); 1,76 (2H, m).

MS (Multimodo +) 547 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 5

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

i) [2-(Ciclohexilamino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el Método del Ejemplo 1 etapa iii) usando ciclohexilamina. RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,40-7,50 (m, 5H); 6,86 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,84 (m, 4H); 1,68 (m, 1H); 1,29 (m, 4H). 10 MS (APCI +) 470 [M+H]+

ii) (3-Cloro-3-oxopropil)(2-feniletil)carbamato de bencilo

El ácido preparado en el Ejemplo 1 etapa iv) (654 mg) se disolvió en diclorometano (4 mL) y se añadió cloruro de oxalilo (0,18 g, 0,26 mL), seguido de 2 gotas de DMF, que provocaron una efervescencia. La mezcla se agitó hasta

15 que la efervescencia cesó, a continuación todos los disolventes fueron eliminados para dar lugar al compuesto del subtítulo. El residuo se disolvió en diclorometano para obtener una disolución 0,5M, y el material se almacenó en la disolución.

iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

La amina preparada como en el Ejemplo 5 etapa i) (0,15 g) se disolvió en DMF (1 mL) y se añadió trietilamina (94

5 mg, 0,13 mL), seguida de una adición gota a gota de una disolución 0,5M del cloruro de ácido en diclorometano preparado en el Ejemplo 5 etapa ii) (1,3 mL), y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano (2,5 mL), se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (2,5 mL), y la mezcla se agitó durante otras 40

10 h. Se añadió tolueno (5 mL) y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo de tolueno (x3), a continuación se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-50% de acetonitrilo en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (60 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,17 (1H, s); 8,99-8,51 (4H, m); 7,36-7,24 (5H, m); 6,86 (1H, d); 6,76 (1H, d); 3,53-3,41 (2H, m); 3,27-3,08 (7H, m); 3,05-2,90 (4H, m); 2,87-2,77 (4H, m); 1,83-1,20 (9H, m); 1,16-1,00 (1H, m).

15 MS (Multimodo +) 511 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 6

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

20 i) {2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

Se suspendió hidrobromuro de 7-(2-aminoetil)-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (3,66 g) en una mezcla de THF (50 mL) y agua (25 mL). Se añadió hidrogenocarbonato sódico (1,06 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se

añadió ácido acético (1,44 mL), seguido de una disolución de (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (2,0 g) en THF (10 mL), y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (1,58 g) y la disolución se agitó durante otras 18 h. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y una disolución de hidrogenocarbonato sódico (3,17 g) en agua (50 mL), la mezcla se agitó vigorosamente, se añadió cloroformato de bencilo (709 uL), y la mezcla se agitó

5 durante 15 minutos. Se añadió una segunda porción de cloroformato de bencilo (170 uL) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x2) y se filtró a través de celite. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se evaporaron. El material resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente isohexano:acetato de etilo (50:50, 25:75, 100%) para dar lugar al compuesto del subtítulo (2,94 g).

10 MS (APCI +) 388 [(M-BOC)+H]+

ii) (2-Aminoetil)[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

Se disolvió en metanol (125 mL) el compuesto del Ejemplo 6 etapa i) (5,54 g), se añadió HCl 4M en dioxano (30 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se

15 repartió entre HCl acuoso 2M y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con más acetato de etilo antes de ser alcalinizada con hidrogenocarbonato sódico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se evaporaron para dar lugar al compuesto del subtítulo (1,07 g).

MS (APCI +) 388 [M+H]+

20 iii) {2-[(2,2-Dimetilpropil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

Se añadió el compuesto del Ejemplo 6 etapa ii) (100 mg) a una disolución de pivalaldehído (22 mg) en una mezcla de THF (5 mL) y agua (3 mL), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (16 mg) y ácido

25 acético (15 uL) y la reacción se agitó durante otras 18 h. La reacción se detuvo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando metanol en diclorometano al 5%, luego al 10%, como eluyente para dar lugar al compuesto del subtítulo (77 mg).

MS (APCI +) 458 [M+H]+

iv) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

5 El compuesto del Ejemplo 6 etapa iii) (77 mg) se disolvió en diclorometano (10 mL), se añadió clorotrimetilsilano (85 uL), seguido de trietilamina (94 uL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una disolución del cloruro de ácido preparado como en el Ejemplo 5 etapa ii) (69 mg) en diclorometano (337 uL) y la mezcla se agitó durante otra hora. Los disolventes se eliminaron a vacío, el residuo se volvió a disolver en diclorometano (1 mL), se añadió disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (1 mL), y la mezcla

10 se agitó durante 3 h. Se añadió tolueno a la reacción y se eliminaron todos los disolventes a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo con tolueno (x2), a continuación con acetonitrilo (x2), antes de ser purificado mediante HPLC de fase inversa (15-60% de acetonitrilo en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (47 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,77-11,71 (1H, m); 10,17-10,13 (1H, m); 8,87-8,78 (1H, m); 8,69-8,49 (3H, m); 7,37-7,31 (2H, m); 7,29-7,23 (3H, m); 6,88-6,84 (1H, m); 6,78-6,74 (1H, m); 3,60 (2H, t); 3,25-3,07 (10H, m); 2,93 (2H, t); 2,86-2,76

15 (4H, m); 0,97-0,87 (9H, m).

MS (Multimodo +) 499 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 7

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

i) {2-[Acriloil(2,2-dimetilpropil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 6 etapa iii) (1,57 g) se disolvió en diclorometano (20 mL), se añadió 25 clorometilsilano (1,29 mL) y trietilamina (1,91 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se añadió cloruro de acriloilo (336 uL), y la mezcla se agitó, calentando hasta temperatura ambiente, durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado, a continuación con agua, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando acetato de etilo (30, 50, 70, 100%) en

5 isohexano como eluyente para dar lugar al compuesto del subtítulo (1,1 g).

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,39-7,28 (5H, m); 6,76-6,57 (3H, m); 6,04 (1H, d); 5,56-5,47 (1H, m); 5,05 (2H, s); 3,483,34 (4H, m); 3,26-3,09 (4H, m); 2,70 (2H, t); 0,83 (9H, s).

MS (APCI +) 512 [M+H]+

ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo10 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 7 etapa i) (110 mg) en etanol (1,5 mL), se añadió 3-clorofeniletilamina (101 mg, 90 uL) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 h. Los disolventes fueron eliminados a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (0,5 mL). Esta disolución se enfrió en un baño de hielo/agua, se añadió una disolución

15 de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (0,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno (1 mL) a la reacción y todos los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo con tolueno, luego con etanol (x2) antes de ser purificado mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-45% en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (62 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,76-11,72 (1H, m); 10,16-10,12 (1H, m); 8,84-8,76 (1H, m); 8,68-8,48 (3H, m); 7,40-7,31 (3H,

20 m); 7,27-7,22 (1H, m); 6,88-6,83 (1H, m); 6,77-6,73 (1H, m); 3,59 (2H, t); 3,28-3,07 (10H, m); 2,95 (2H, t); 2,87-2,75 (4H, m); 0,98-0,87 (9H, m).

MS (Multimodo +) 533 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 8

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,325 dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 usando 4-clorofenetilamina en la etapa ii).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,16-10,11 (1H, m); 8,79 (1H, s); 8,67-8,44 (3H, m); 7,43-7,37 (2H, m); 7,33-7,27 (2H, m); 6,87-6,83 (1H, m); 6,77-6,73 (1H, m); 3,63-3,56 (2H, m); 3,25-3,06 (10H, m); 2,96-2,89 (2H, m); 2,86-2,74 30 (4H, m); 0,97-0,87 (9H, m).

MS (Multimodo +) 533 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 9

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

5 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 usando 3,4-diclorofenetilamina en la etapa ii). RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,17-10,13 (1H, m); 8,86 (1H, s); 8,72-8,49 (3H, m); 7,63-7,57 (2H, m); 7,31-7,26

(1H, m); 6,86 (1H, dd); 6,76 (1H, dd); 3,59 (2H, t); 3,28-3,07 (10H, m); 2,95 (2H, t); 2,86-2,75 (4H, m); 0,97-0,87 (9H, m). MS (Multimodo +) 567 [(M-sal)+H]+

10 Ejemplo 10 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 usando 3-metilfenetilamina en la etapa ii).

15 RMN de 1H δ(DMSO) 11,75 (1H, s); 10,16-10,12 (1H, m); 8,80 (1H, s); 8,68-8,44 (3H, m); 7,25-7,19 (1H, m); 7,09-7,02 (3H, m); 6,86 (1H, dd); 6,75 (1H, dd); 3,62-3,57 (2H, m); 3,23-3,07 (10H, m); 2,92-2,75 (6H, m); 2,29 (3H, s); 0,970,87 (9H, m).

MS (Multimodo +) 513,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 11

20 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-fenilpropil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 usando (2S)-2-fenilpropilamina en la etapa ii).

RMN de 1H δ (DMSO) 11,74 (1H, s); 10,16-10,12 (1H, m); 8,80 (1H, s); 8,67-8,18 (3H, m); 7,39-7,24 (5H, m); 6,85 (1H, 25 d); 6,76 (1H, dd); 3,57 (2H, t); 3,24-3,05 (11H, m); 2,85-2,73 (4H, m); 1,29-1,24 (3H, m); 0,96-0,85 (9H, m).

MS (Multimodo +) 513,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 12

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

i) {2-[acriloil(ciclohexil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 5 etapa i) se hizo reaccionar con cloruro de acriloilo usando el método del Ejemplo 7 etapa i) para dar lugar al compuesto del subtítulo.

10 MS (APCI +) 524 [M+H]+

ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) (150 mg) se disolvió en etanol (1 mL), se añadió 3

15 clorofenetilamina (90 mg, 80 uL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. Los disolventes fueron eliminados a vacío, el residuo se volvió a disolver en diclorometano (0,5 mL), se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno (1 mL) a la reacción y todos los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a un azeótropo con tolueno, luego con etanol (x2) antes de ser purificado mediante HPLC de fase

20 inversa (acetonitrilo al 5-40% en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (75 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,75 (1H, s); 10,14 (1H, s); 8,71-8,47 (4H, m); 7,40-7,31 (3H, m); 7,28-7,22 (1H, m); 6,88-6,84 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 3,58-3,44 (3H, m); 3,30-3,10 (6H, m); 3,04-2,91 (4H, m); 2,86-2,76 (4H, m); 1,82-1,22 (10H, m).

MS (Multimodo +) 545 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 13

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

5 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 12 usando 4-clorofenetilamina en la etapa ii).

RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,13 (1H, s); 8,87-8,43 (4H, m); 7,41 (2H, d); 7,31 (2H, d); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,53-3,41 (2H, m); 3,27-3,10 (7H, m); 3,04-2,89 (4H, m); 2,85-2,75 (4H, m); 1,81-1,22 (10H, m). MS (Multimodo +) 545 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 14

10 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) se hizo reaccionar con 3-metilfenetilamina usando el método del Ejemplo 7 etapa ii). La mezcla de reacción se purificó usando un cartucho de SCX antes de la desprotección de

15 bromuro de hidrógeno, para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,16 (1H, s); 8,95-8,49 (4H, m); 7,28-7,19 (1H, m); 7,10-7,02 (3H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,52-3,45 (4H, m); 3,25-3,10 (6H, m); 3,05-2,96 (1H, m); 2,93-2,76 (6H, m); 2,29 (3H, s); 1,82-1,02 (10H, m).

MS (Multimodo +) 525 [(M-sal)+H]+

20 Ejemplo 15

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 3-fluorofenetilamina.

25 La acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) (1 mL de una disolución 0,33M en etanol) se trató con 3fluorofenetilamina (97 uL) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 h. El producto se purificó mediante cromatografía SCX eluyendo con amoníaco 1N en metanol. Los disolventes fueron eliminados a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (0,5 mL). Esta disolución se enfrió en un baño de hielo/agua, se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (0,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno (1 mL) a la reacción y todos los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se llevó a azeótropo con tolueno, luego con etanol (x2) antes de ser purificado mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-40% en TFA acuoso). El residuo se trituró con dietil éter para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (30 mg).

5 RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,13 (1H, s); 8,84-8,48 (4H, m); 7,43-7,34 (1H, m); 7,18-7,08 (3H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,59-3,45 (4H, m); 3,30-3,10 (5H, m); 3,03-2,93 (4H, m); 2,85-2,77 (4H, m); 1,81-1,03 (10H, m).

MS (Multimodo +) 529 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 16

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N3-[2-(4-fluorofenil)etil}-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro10 1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 4-fluorofenetilamina. RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, s); 8,93-8,45 (4H, m); 7,35-7,14 (4H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,58-3,44 (4H, m); 3,26-3,11 (5H, m); 3,04-2,89 (4H, m); 2,86-2,77 (4H, m); 1,82-1,03 (10H, m).

15 MS (Multimodo +) 529 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 17

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

20 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 2-clorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, s); 8,90-8,60 (4H, m); 7,47 (1H, dd); 7,42-7,39 (1H, m); 7,37-7,29 (2H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,60-3,44 (4H, m); 3,27-2,96 (9H, m); 2,88-2,76 (4H, m); 1,82-1,03 (10H, m). MS (Multimodo +) 545 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 18

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-fenilpropil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando (2S)-2-fenilpropilamina.

RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, s); 8,61-8,19 (4H, m); 7,39-7,23 (5H, m); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,46 (4H, m); 3,26-3,09 (6H, m); 2,98 (2H, m); 2,83-2,76 (4H, m); 1,82-1,04 (10H, m); 1,28 (3H, d). MS (Multimodo +) 525 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 19

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N3-(1,1-dimetil-2-feniletil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando hidrocloruro de 1,1-dimetil-210 feniletilamina, y con la adición de 1 equivalente de trietilamina.

RMN de 1H δ (DMSO) 11,73 (1H, s); 10,13 (1H, s); 8,89-8,35 (4H, m); 7,37-7,22 (5H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,58-3,47 (3H, m); 3,29-3,11 (4H, m); 3,05-2,93 (4H, m); 2,87-2,78 (4H, m); 1,82-1,05 (10H, m); 1,21 (6H, s).

MS (Multimodo +) 539 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 20

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[(2R)-2-fenilpropil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando (2R)-2-fenilpropilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, s); 8,89-7,93 (4H, m); 7,39-7,23 (5H, m); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 20 3,36-3,48 (4H, m); 3,26-3,09 (6H, m); 3,02-2,94 (2H, m); 2,83-2,76 (4H, m); 1,82-1,04 (10H, m); 1,28 (3H, d).

MS (Multimodo +) 525 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 21

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-metil-2-fenilpropil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 2-metil-2-fenilpropilamina.

RMN de 1H δ (DMSO) 11,74 (1H, s); 10,16 (1H, s); 8,63 (2H, s); 8,02 (2H, s); 7,47-7,43 (2H, m); 7,37 (2H, t); 7,29-7,24 (1H, m); 6,85 (1H, d); 6,76 (1H, d); 3,53-3,26 (5H, m); 3,18-3,08 (4H, m); 3,01-2,93 (2H, m); 2,85-2,75 (4H, m); 1,811,01 (10H, m); 1,38 (6H, s).

MS (Multimodo +) 539 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 22

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

10 i) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil][2-(tetrahidro-2H piran-4-ilamino)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 etapa iii) usando 4-aminotetrahidropirano. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente amoníaco metanólico

15 7N:etanol:acetato de etilo (10:15:75, después (10:40:50)) para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de sólido naranja.

MS (Multimodo +) 472,3 [M+H]+

ii) {2-[Acriloil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 22 etapa i) se hizo reaccionar con cloruro de acriloilo usando el método del Ejemplo 7 etapa i) usando 4 equivalentes de clorotrimetilsilano y 5 equivalentes de trietilamina, para dar lugar al material mono-acilado y al di-acilado (1:2). La mezcla se usó sin ninguna purificación adicional.

MS (Multimodo +) 526 [M+H]+

5 iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 22 etapa ii) se hizo reaccionar con 3-clorofenetilamina usando el método del Ejemplo 12 etapa ii) usando 3 equivalentes de la 3-clorofenetilamina. El residuo se disolvió en ácido acético en lugar 10 de diclorometano para la desprotección de bromuro de hidrógeno para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,39-7,28 (3H, m); 7,23 (1H, d); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, dd); 3,96-3,80 (3H, m); 3,51 (2H, t); 3,39 (2H, t); 3,27-3,14 (6H, m); 3,07-2,96 (4H, m); 2,88-2,81 (4H, m); 1,78 (2H, d); 1,62 (2H, s).

MS (Multimodo +) 547 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 23

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

i) [2-(Cicloheptilamino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

20 El compuesto del subtítulo se preparó mediante el Método del Ejemplo 1 etapa iii) usando cicloheptilamina. El producto se purificó mediante adsorción y después por elución desde un cartucho de SCX.

RMN de 1H δ (DMSO) 7,36-7,29 (5H, m); 6,74 (1H, d); 6,67 (1H, d); 5,05 (2H, s); 3,44 (2H, t); 3,19 (2H, t); 2,71 (2H, t); 2,60 (2H, t); 2,58-2,53 (1H, m); 1,72-1,66 (2H, m); 1,60-1,43 (6H, m); 1,35-1,23 (4H, m).

MS (APCI +) 484 [M+H]+

ii) {2-[acriloil(cicloheptil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 23 etapa i) se hizo reaccionar con cloruro de acriloilo usando el método del 5 Ejemplo 7 etapa i) usando 4 equivalentes de clorotrimetilsilano y 5 equivalentes de trietilamina, para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de espuma amarillenta.

RMN de 1H a 90ºC δ (DMSO) 7,38-7,30 (5H, m); 6,74 (1H, d); 6,68 (1H, d); 6,65-6,52 (1H, m); 6,01 (1H, d); 5,53-5,49 (1H, m); 5,07 (2H, s); 3,44 (1H, t); 2,72 (1H, t); 1,63-1,34 (12H, m) (quedando 7H oscurecido).

MS (APCI +) 538 [M+H]+

10 iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 23 etapa ii) se hizo reaccionar con fenetilamina usando el método del Ejemplo 12 etapa ii), pero usando 3 equivalentes de fenetilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente

15 durante una noche, a continuación se calentó a 50ºC durante 4 h, antes de la desprotección de bromuro de hidrógeno, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco.

RMN de 1H a 90ºC δ (DMSO) 7,35-7,23 (5H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,74-3,65 (1H, m); 3,48 (2H, t); 3,26-2,82 (14H, m); 1,78-1,46 (12H, m).

MS (Multimodo +) 525,2 [(M-sal)+H]+

20 Ejemplo 24

N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N

(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 22 etapa ii) se hizo reaccionar con 3,4-diclorofenetilamina usando el método

25 del Ejemplo 7 etapa ii). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (2 mL), y se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente amoníaco metanólico 7N:etanol:acetato de etilo (10:40:50). El residuo se disolvió en ácido acético en lugar de diclorometano para la desprotección de bromuro de hidrógeno para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,57-7,54 (2H, m); 7,27 (1H, d); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,93 (2H, d); 3,84 (1H, s); 3,51 (2H, t); 3,39 (2H, t); 3,27-3,15 (6H, m); 3,04 (2H, s); 2,98 (2H, t); 2,87-2,82 (4H, m); 1,77 (2H, d); 1,62 (2H, s).

MS (Multimodo +) 581,1 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 25

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)N3-[2-(3-metilfenil)etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 24 usando 3,18 equivalentes de 3metilfenetilamina.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 7,20 (1H, t); 7,08-7,03 (3H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,95-3,91 (2H, m); 3,85 (1H, s); 3,52 (2H, t); 3,39 (2H, t); 3,24-2,82 (14H, m); 2,29 (3H, s); 1,77 (2H, d); 1,62 (2H, s).

MS (Multimodo +) 527,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 26

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,315 benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 24 usando 3,78 equivalentes de 4clorofenetilamina.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,37 (2H, d); 7,29 (2H, d); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,95-3,91 (2H, m); 3,84 (1H, s); 3,52 20 (2H, t); 3,39 (2H, t); 3,24-3,14 (6H, m); 3,06-3,02 (2H, m); 2,98-2,94 (2H, m); 2,88-2,82 (4H, m); 1,77 (2H, d); 1,62 (2H, s).

MS (Multimodo +) 547,1 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 27

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)25 N3-[2-(2-metilfenil)etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 24 usando 3,38 equivalentes de 2metilfenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,23-7,11 (4H, m); 6,87 (1H, t); 6,76 (1H, t); 3,97-3,82 (3H, m); 3,56-3,51 (2H, m); 3,42-3,14 (8H, m); 3,06 (2H, s); 3,00-2,95 (2H, m); 2,91-2,83 (4H, m); 2,31 (3H, d); 1,78 (2H, s); 1,64 (2H, s).

MS (Multimodo +) 527,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 28

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-[2-(4-clorofenil)etil]-N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

10 i) [2-(Ciclopentilamino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el Método del Ejemplo 1 etapa iii) usando ciclopentilamina. RMN de 1H δ(DMSO) 7,41-7,25 (5H, m); 6,73 (2H, m); 5,90 (1H, m); 5,04 (2H, m); 3,60 (1H, m); 3,47-2,95 (5H, m); 2,81-2,58 (4H, m), 2,04-1,21 (6H, m).

15 MS (APCI +) 456 [M+H]+

ii) {2-[acriloil(ciclopentil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 28 etapa i) (0,88 g) se disolvió en diclorometano (20 mL), se añadió N,N

20 diisopropiletilamina (1,0 g, 1,35 mL), seguida de clorotrimetilsilano (0,464 g, 0,54 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió cloruro de acriloilo (0,195 g, 0,175 mL) y la mezcla se agitó durante otras 2 h. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en THF (10 mL), se añadió hidróxido de litio acuoso 1M (5,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 2M, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de goma marrón claro (0,82 g).

RMN de 1H δ (DMSO) 11,62 (1H, m), 9,93 (1H, m); 7,34 (5H, m); 6,72 (3H, m); 5,99 (1H, m), 5,59 (1H, m); 5,04 (2H, m); 3,60 (1H, m); 3,42 (2H, m); 3,25-2,98 (4H, m); 2,67 (2H, m); 1,86-1,09 (8H, m).

MS (APCI +) 510 [M+H]+

iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(1-etilbutil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 28 etapa ii) se hizo reaccionar con 2 equivalentes de 4-clorofenetilamina

10 usando el método del Ejemplo 7 etapa ii). El residuo se disolvió en ácido acético en lugar de diclorometano para la desprotección de bromuro de hidrógeno para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H δ (DMSO) 10,15 (1H, s); 7,41 (2H, m); 7,31 (2H, m); 6,86 (1H, m); 6,75 (1H, m); 4,08 (1H, m); 3,43 (2H, t); 3,18 (6H, m); 3,02 (2H, t); 2,92 (2H, t); 2,81 (4H, m); 1,83 (2H, m); 1,68 (2H, m); 1,52 (4H, m).

MS (Multimodo +) 531,2 [(M-sal)+H]+

15 Ejemplo 29

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N-ciclopentil-N (2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 28 usando 2-clorofenetilamina.

20 RMN de 1H δ (DMSO) 10,21 (1H, s); 8,80 (4H, s); 7,47 (1H, m); 7,41 (1H, m); 7,33 (2H, m); 6,86 (1H, m); 6,76 (1H, m); 4,10 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,22 (4H, m); 3,15 (2H, t); 3,06 (4H, m); 2,84 (4H, m); 1,83 (2H, m); 1,68 (2H, m); 1,52 (4H, m).

MS (Multimodo +) 531,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 30

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro13-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 28 usando 3-clorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,17 (1H, s); 7,41-7,31 (3H, m); 7,25 (1H, m); 6,86 (1H, m); 6,75 (1H, m); 4,09 (1H, m); 3,44 (2H, t); 3,25 (2H, t); 3,16 (4H, m); 3,03 (2H, t); 2,95 (2H, t); 2,82 (4H, m); 1,83 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,52 (4H, m). MS (Multimodo +) 531,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 31

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-fenilpropil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 28 usando (2S)-2-fenilpropilamina.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, s); 8,70-8,14 (4H, m); 7,39-7,24 (5H, m); 6,85 (1H, m); 6,75 (1H, m); 4,07 (1H, m); 3,42 (2H, t); 3,22 (2H, t); 3,13 (5H, m); 3,01 (2H, t); 2,80 (4H, m); 1,81 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,51 (4H, m); 1,28 (3H, d).

MS (Multimodo +) 511,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 32

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclopentil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-metil-2-fenilpropil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 28 usando 2-metil-2-fenilpropilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,13 (1H, s); 8,57 (2H, s); 7,94 (2H, s); 7,45 (2H, m); 7,37 (2H, m); 7,27 (1H, m); 20 6,86 (1H, m); 6,76 (1H, m); 4,05 (1H, m); 3,40 (4H, m); 3,13 (4H, m); 2,99 (2H, m); 2,80 (4H, m); 1,81 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,51 (4H, m); 1,38 (6H, s).

MS (Multimodo +) 525,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 33

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-725 il)etil]amino}etil)-N3-(2-piridin-2-iletil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 2-piridin-2-il-etilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 8,94-8,63 (4H, m); 8,53 (1H, s); 7,83 (1H, t); 7,40 (1H, d); 7,36-7,32 (1H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,59-3,47 (3H, m); 3,26-3,11 (8H, m); 3,06-2,98 (2H, m); 2,87-2,77 (4H, m); 1,82-1,02 (10H, m). MS (Multimodo +) 512,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 34

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 4-hidroxifenetilamina.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,13 (1H, s); 9,33 (1H, s); 8,83-8,40 (4H, m); 7,05 (2H, d); 6,86 (1H, d); 6,76 (1H, d); 6,72 (2H, d); 3,58-3,45 (3H, m); 3,20-3,10 (6H, m); 3,04-2,96 (2H, m); 2,83-2,78 (6H, m); 1,82-1,04 (10H, m). MS (Multimodo +) 527,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 35

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-715 il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-tienil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 usando 2-(2-tienil)etilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,18-10,13 (1H, m); 8,88-8,55 (4H, m); 7,42 (1H, dd); 7,01-6,98 (2H, m); 6,886,85 (1H, m); 6,77-6,74 (1H, m); 3,58-3,46 (3H, m); 3,29-3,12 (8H, m); 3,03-2,97 (2H, m); 2,85-2,78 (4H, m); 1,8120 1,04 (10H, m).

MS (Multimodo +) 517,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 36

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

25 La acrilamida preparada en el Ejemplo 23 etapa ii) se hizo reaccionar con 3-fluorofenetilamina usando el método del Ejemplo 7 etapa ii) para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,39-7,33 (1H, m); 7,12-7,02 (3H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,73-3,66 (1H, m); 3,523,47 (2H, m); 3,28-2,74 (14H, m); 1,75-1,45 (12H, m).

MS (Multimodo +) 543,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 37

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 23 etapa ii) se hizo reaccionar con hidrocloruro de 3-hidroxifenetilamina usando el método del Ejemplo 7 etapa ii), pero añadiendo 3 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción, 10 para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,10 (1H, t); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,68-6,65 (3H, m); 3,73-3,67 (1H, m); 3,51-3,48 (2H, m); 3,22-2,82 (14H, m); 1,76-1,46 (12H, m).

MS (Multimodo +) 541,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 38

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-(1,1-dimetil-2-fenitetil)-N-(2,2-dimetilpropil)-N(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando 1,1-dimetil-2-feniletilamina y calentando la reacción a 65ºC durante 180 h.

20 RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,16-10,11 (1H, m); 8,85-8,35 (4H, m); 7,39-7,23 (5H, m); 6,89-6,84 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 3,65-3,58 (2H, m); 3,28-3,09 (8H, m); 2,97-2,93 (2H, m); 2,88-2,77 (4H, m); 1,21 (6H, s); 1,00-0,89 (9H, m).

MS (Multimodo +) 527,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 39

25 Acetato 3-[{N-[2-(4-clorofenil)etil]-β-alanil}(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)amino]-2,2-dimetilpropilo de sal de ácido diacético

i) {2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 etapa iii) usando 3-amino-2,2

5 dimetilpropan-1-ol. La mezcla de reacción se purificó usando absorción y después elución en un cartucho SCX, seguido de cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente amoníaco al 10% 0,880 en etanol:acetato de etilo (2:3).

RMN de 1H δ(DMSO) 7,41-7,26 (5H, m); 6,84-6,64 (2H, m); 5,04 (2H, d); 3,43-3,39 (2H, m); 3,22-3,17 (2H, m); 3,143,12 (2H, m); 2,76-2,65 (2H, m); 2,65-2,54 (2H, m); 2,38-2,22 (2H, m); 0,82-0,70 (6H, m).

10 MS (APCI +) 474 [M+H]+

ii) (3-Cloro-3-oxopropil)[2-(4-clorofenil)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 5 etapa ii) usando el ácido preparado en el Ejemplo 3 etapa i).

15 iii) Acetato 3-[{N-[2-(4-clorofenil)etil]-β-alanil}(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)amino]-2,2-dimetilpropilo de sal de ácido diacético

La amina preparada en el Ejemplo 39 etapa i) se hizo reaccionar con el cloruro de ácido preparado en el Ejemplo 39 etapa ii) usando el método del Ejemplo 6 etapa iv). El residuo se purificó mediante HPLC inversa (acetonitrilo al 2020 60% en acetato amónico acuoso) para dar lugar al compuesto del título.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,30 (2H, d); 7,22 (2H, d); 6,77 (1H, d); 6,65 (1H, d); 3,81-3,64 (2H, m); 3,37-3,11 (4H, m); 2,802,56 (10H, m); 2,00 (3H, s); 1,86 (6H, s); 0,95-0,76 (6H, m).

MS (Multimodo +) 591,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 40

Sal de ácido diacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

5 El éster de acetato preparado en el Ejemplo 39 etapa iii) (50 mg) se disolvió en una mezcla de THF (2 mL) y agua (0,2 mL). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (10,5 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió una segunda porción de hidróxido de litio monohidratado (10,5 mg), seguido de metanol (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo con ácido acético, a continuación se eliminaron los disolventes por evaporación. El residuo se

10 purificó mediante HPLC inversa (acetonitrilo al 20-60% en acetato amónico acuoso) para dar lugar al compuesto del título (8 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 7,30 (2H, d); 7,22 (2H, d); 6,77 (1H, d); 6,66 (1H, d); 2,96 (2H, s); 2,76-2,53 (10H, m); 1,88 (6H, s); 0,82-0,72 (6H, m).

MS (Multimodo +) 549,2 [(M-sal)+H]+

15 Ejemplo 41

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

i) [2-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilamino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de 20 bencilo

El aldehído preparado en el Ejemplo 1 etapa ii) (4,2 g) se añadió a una mezcla de hidrocloruro de 2-aminoindano (3,8 g) e hidrogenocarbonato sódico (1,85 g) en una mezcla de THF (80 mL) y agua (8 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (1,4 g), seguido de ácido acético (1,9 mL) y la reacción se agitó durante otras 18 h. La reacción se detuvo con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (3x), se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente acetato de etilo:diclorometano (50:50), cambiando a acetato de etilo (100%). El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración para dar lugar al compuesto del subtítulo.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 9,72 (1H, s); 7,62-7,54 (5H, m); 7,48-7,41 (4H, m); 6,96 (1H, d); 6,90 (1H, d); 5,31 (2H, s); 4,24 (1H, m); 3,72-3,62 (5H, m); 3,56-3,45 (3H, m); 3,26 (2H), 2,95 (2H, t).

ii) {2-[Acriloil(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 41 etapa i) se hizo reaccionar con 5 equivalentes de trietilamina, 4 equivalentes de clorometilsilano y 1 equivalente de cloruro de acriloilo usando el método del Ejemplo 7 etapa i). Tras calentar hasta temperatura ambiente se añadieron otros 2 equivalentes de trietilamina y 1,6 equivalentes de clorotrimetilsilano, y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 0,3 equivalentes

15 de cloruro de acriloilo, y la mezcla se agitó, calentando hasta temperatura ambiente, durante otras 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl acuoso 2M, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó para dar lugar al compuesto del subtítulo.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,34-7,28 (5H, m); 7,16-7,11 (4H, m); 6,72-6,67 (2H, m); 6,09-6,06 (2H, m); 5,55 (1H, s); 5,01 (2H, s); 4,84 (1H, s); 4,04 (1H, m); 3,48-3,46 (1H, m); 3,35-3,34 (2H, m); 3,22-3,02 (3H, m); 2,89-2,84 (2H, m);

20 2,73-2,66 (3H, m).

iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

La acrilamida preparada en el Ejemplo 41 etapa ii) (190 mg) se disolvió en etanol (20 mL), se añadió fenetilamina

25 (50 mg) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 h. Se añadió una segunda porción de fenetilamina (100 mg) y la mezcla se agitó a 50ºC durante otras 24 h. Se añadió una tercera porción de fenetilamina (100 mg) y la mezcla se agitó a 50ºC durante otros 2 días. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente acetato de etilo (100%), cambiando a metanol al 15% en acetato de etilo. El residuo se trató con una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (1 mL),

30 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno (1 mL) a la reacción y todos los disolventes fueron eliminados a vacío (x3). El residuo se purificó mediante HPLC inversa (acetonitrilo al 5-95% en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (26 mg).

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,34-7,21 (7H, m); 7,16-7,15 (2H, m); 6,83 (1H, d); 6,74 (1H, d); 4,76 (1H, m); 3,57 (2H, t); 3,27-3,19 (6H, m); 3,15-3,11 (6H, m); 3,00-2,94 (4H, m); 2,83 (2H, t).

35 MS (Multimodo +) 545,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 42

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

5 La acrilamida preparada en el Ejemplo 41 etapa ii) (200 mg) se disolvió en etanol (15 mL), se añadió 3clorofenetilamina (160 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente acetato de etilo (100%), cambiando a amoníaco 0,880 al 1% y metanol al 10% en acetato de etilo. El residuo se trató con una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura

10 ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno (1 mL) a la reacción y todos los disolventes fueron eliminados a vacío (x3). El residuo se purificó mediante HPLC inversa (acetonitrilo al 5-95% en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (19 mg).

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,34-7,27 (3H, m); 7,21 (3H, d); 7,14 (2H, s); 6,81 (1H, d); 6,72 (1H, d); 4,73 (1H, t); 3,55 (2H, s); 3,21-3,11 (12H, m); 2,51 (2H, m); 2,95 (2H, m); 2,80 (2H, t).

15 MS (Multimodo +) 579,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 43

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metoxifenil)etil]-β-alaninamida

20 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando 3-metoxifenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,18-10,12 (1H, m); 8,89-8,47 (4H, m); 7,28-7,22 (1H, m); 6,88-6,80 (4H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 3,75 (3H, dd); 3,64-3,56 (2H, m); 3,26-3,07 (10H, m); 2,94-2,75 (6H, m); 0,98-0,87 (9H, m). MS (Multimodo +) 529,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 44

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2,2-dimetilpropil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando 3-fluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,16-10,12 (1H, m); 8,85-8,49 (4H, m); 7,42-7,35 (1H, m); 7,18-7,07 (3H, m); 6,88-6,84 (1H, m); 6,77-6,73 (1H, m); 3,64-3,56 (2H, m); 3,28-3,07 (10H, m); 2,96 (2H, t); 2,87-2,75 (4H, m); 0,970,87 (9H, m).

MS (Multimodo +) 517,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 45

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)N1-(2-metil-2-fenilpropil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

i) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]{2-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]etil}carbamato de 10 bencilo

El aldehído preparado en el Ejemplo 1 etapa ii) (2,0 g) se añadió a una disolución de (2-metil-2-fenilpropil)amina (1,54 g) en una mezcla de THF (40 mL), agua (9 mL) y ácido acético (592 uL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,65 g) y la reacción se agitó durante

15 otras 18 h. La reacción se detuvo con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (x3), se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando metanol en diclorometano (1, 2, 5, 10%) como eluyentes para dar lugar al compuesto del subtítulo (1,65 g).

MS (APCI +) 520 [M+H]+

20 ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N1-(2-metil-2-fenilpropil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 6 etapa iv) usando la amina preparada en el Ejemplo 45 etapa i) y 4 equivalentes de clorotrimetilsilano. Se añadió una segunda porción del cloruro de ácido en

diclorometano, y la mezcla se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y los disolventes se eliminaron a vacío, antes de la desprotección con bromuro de hidrógeno.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,75 (1H, s); 10,18-10,13 (1H, m); 8,76-8,48 (4H, m); 7,44-7,16 (10H, m); 6,82 (1H, d); 6,776,73 (1H, m); 3,53-3,46 (2H, m); 3,25-2,71 (16H, m); 1,39-1,26 (6H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 46

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

10 i) {2-[Acriloil(4,4-difluorociclohexil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 4 etapa i) (1 g) se disolvió en THF (20 mL), y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,799 g, 1,05 mL), seguida de cloruro de acriloilo (0,448 g, 0,402 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente

15 durante 5 h. Se añadió hidróxido de litio acuoso 0,5M (9,89 mL) y la mezcla se agitó durante otras 20 h. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 2M, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente para dar lugar al compuesto del subtítulo en forma de sólido blanco (0,29 g).

RMN de 1H δ(DMSO) 7,42-7,26 (5H, m); 6,78 (1H, m); 6,69 (1H, m); 6,26-5,64 (3H, m); 5,06 (2H, s); 3,41 (2H, m); 3,20 20 (2H, m); 3,05 (1H, m); 2,70 (2H, m); 2,51 (2H, m); 2,07-1,87 (4H, m); 1,81-1,45 (4H, m).

MS (APCI +) 560 [M+H]+

ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

25 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 46 etapa i) con 2 equivalentes de 2-clorofenetilamina. Los disolventes fueron eliminados a vacío, y el residuo se llevó a azeótropo con acetonitrilo y tolueno. El residuo se disolvió en ácido acético en lugar de diclorometano para la desprotección con bromuro de hidrógeno, y se llevó a azeótropo con tolueno y acetonitrilo antes de la purificación mediante HPLC de fase inversa.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,14 (1H, s); 7,48 (1H, m); 7,40 (1H, m); 7,33 (2H, m); 6,86 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,87 (1H, m); 3,45 (2H, t); 3,26-3,04 (8H, m); 3,01 (2H, t); 2,86 (2H, t); 2,80 (2H, t); 2,16-1,93 (4H, m); 1,84-1,60 (4H, m).

MS (Multimodo +) 581,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 47

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

10 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 46 etapa ii) usando 3-clorofenetilamina. RMN de 1H δ(DMSO) 7,36 (3H, m); 7,25 (1H, m); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,54 (2H, s); 3,85 (1H, m); 3,43 (2H, t); 3,26-3,16 (4H, m); 3,12 (2H, t); 3,01-2,89 (4H, m); 2,84 (2H, t); 2,79 (2H, t); 2,72 (2H, t); 1,81-1,60 (4H, m); 2,14-1,92 (4H, m). 15 MS (Multimodo +) 581,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 48

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

20 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 46 etapa ii) usando 4-clorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,15 (1H, s); 7,41 (2H, d); 7,30 (2H, d); 6,86 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,85 (1H, m); 3,44 (2H, t); 3,20 (2H, t); 3,19 (2H, t); 3,13 (2H, t); 3,07-2,77 (6H, m); 2,72 (2H, t); 2,12-1,91 (4H, m); 1,84-1,60 (4H, m). MS (Multimodo +) 581,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 49

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N1-(4,4-difluorociclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 46 etapa ii) usando 3,4-diclorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,15 (1H, s); 7,61 (2H, m); 7,29 (1H, m); 6,86 (1H, m); 6,75 (1H, m); 3,85 (1H, m); 3,44 (2H, t); 3,25 (2H, t); 3,19 (2H, t); 3,13 (2H, t); 3,03-2,90 (4H, m); 2,87-2,77 (4H, m); 2,15-1,92 (4H, m); 1,84-1,60 (4H, m). MS (Multimodo +) 615,1 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 50

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 36, usando 3-clorofenetilamina.

10 RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,37-7,22 (4H, m); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,73-3,67 (1H, m); 3,47 (2H, t); 3,27-2,95 (12H, m); 2,83 (2H, t); 1,74-1,45 (12H, m). MS (Multimodo +) 559,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 51

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-clorofenil)etil]-N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,315 dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 36, usando 4-clorofenetilamina, agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante otros 3 días después de 18 h a 50ºC, y llevándolo a azeótropo con tolueno y metanol tras la desprotección.

20 RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,37 (2H, d); 7,29 (2H, d); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,72-3,65 (1H, m); 3,49 (2H, t); 3,252,83 (14H, m); 1,74-1,45 (12H, m).

MS (Multimodo +) 559,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 52

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-725 il)etil]amino}etil)-N3-[2-(2-tienil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 51 usando 2-(2-tienil)etilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,36 (1H, d); 6,99-6,97 (2H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,73-3,66 (1H, m); 3,49 (2H, t); 3,282,83 (14H, m); 1,75-1,47 (12H, m).

MS (Multimodo +) 531,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 53

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 37 usando hidrocloruro de 3,4difluorofenetilamina y calentando la reacción durante otras 18 h a 60ºC. El residuo se disolvió en ácido acético en 10 lugar de diclorometano para la desprotección con bromuro de hidrógeno.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,40 (2H, m); 7,15 (1H, m); 6,90 (1H, m); 6,78 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,25-3,12 (6H, m); 3,06 (2H, t); 2,94 (2H, t); 2,82 (4H, m); 1,75-1,59 (8H, m); 1,53-1,44 (4H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 54

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-{2-[3-(difluorometoxi)fenil]etil}-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 37 usando hidrocloruro de {2-[3(difluorometoxi)fenil]etil}amina. El residuo se disolvió en ácido acético en lugar de diclorometano para la

20 desprotección con bromuro de hidrógeno.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,13 (1H, s); 8,61 (2H, bs); 8,54 (2H, bs); 7,41 (1H, m); 7,24 (1H, t); 7,16 (1H, m); 7,10 (2H, m); 6,87 (1H, m); 6,75 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,45 (2H, t); 3,24-3,10 (6H, m); 3,05 (2H, bs); 2,96 (2H, m); 2,81 (4H, m); 1,75-1,60 (8H, m); 1,49 (4H, m).

MS (Multimodo +) 591,2 [(M-sal)+H]+

25 Ejemplo 55

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 54 usando hidrocloruro de 2,4difluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,42 (1H, m); 7,23 (1H, m); 7,09 (1H, m); 6,89 (1H, m); 6,77 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,21-3,12 (6H, m); 3,06 (2H, t); 2,96 (2H, t); 2,82 (4H, m); 1,75-1,60 (8H, m); 1,47 (4H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 56

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

10 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 54 usando hidrocloruro de 2,3

difluorofenetilamina. RMN de 1H δ(DMSO) 7,33 (1H, m); 7,21 (2H, t); 6,90 (1H, m); 6,78 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,26-3,12 (6H, m); 3,05 (4H, m); 2,81 (4H, m); 1,73-1,60 (8H, m); 1,49 (4H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+ 15 Ejemplo 57 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-cloro-4-fluorofenil)etil]-N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 54 usando hidrocloruro de 2-cloro-420 fluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,13 (1H, s); 8,61 (4H, bs); 7,47 (2H, m); 7,25 (1H, t); 6,87 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,20 (6H, m); 3,05 (4H, t); 2,83 (4H, m); 1,76-1,60 (8H, m); 1,48 (4H, m).

MS (Multimodo +) 577,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 58

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 37 usando hidrocloruro de 3,5difluorofenetilamina.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,03-6,98 (3H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,71-3,66 (1H, m); 3,48 (2H, t); 3,29-2,83 (14H, m); 1,74-1,45 (12H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 59

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(1-adamantilmetil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

10 i) {2-[(1-Adamantilmetil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

El aldehído preparado en el Ejemplo 1 etapa ii) (2,7 g) se disolvió en THF (66,6 mL) y se añadió agua (13,3 mL), seguida de 1-adamantanometilamina (2,3 g), y a continuación ácido acético (0,42 mL), y la mezcla se agitó durante 2

15 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,88 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, después con salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando absorción y después elución con un cartucho SCX para dar lugar al compuesto del subtítulo (3 g).

MS (APCI +) 536 [M+H]+

20 ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(1-adamantilmetil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

La amina preparada en el Ejemplo 59 etapa i) (0,8 g) se disolvió en diclorometano (60 mL), se añadió clorotrimetilsilano (0,54 g) y trietilamina (0,51 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se 25 añadió la disolución de cloruro de ácido (1 eq) preparada en el Ejemplo 5 etapa ii), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron porciones adicionales de clorotrimetilsilano (0,54 g) y trietilamina (0,81 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió una porción adicional de

disolución de cloruro de ácido (1 eq), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, HCl acuoso diluido y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando como eluyente acetato de etilo:isohexano (1:1).

5 El residuo (0,18 g) se disolvió en ácido acético (3,6 mL) y se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 30% p/p en ácido acético (1,8 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió metanol para dar lugar a una disolución transparente y la mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-40% en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (62 mg).

RMN de 1H NMR δ(DMSO) 7,35 (2H, t); 7,28 (3H, d); 6,88 (1H, d); 6,77 (1H, m); 3,58 (2H, m); 3,35 (8H, m); 3,04 (2H, 10 s); 2,94 (2H, t); 2,82 (4H, m); 1,98 (2H, bs); 1,92 (1H, s); 1,69 (3H, t); 1,61 (3H, d); 1,53 (4H, s); 1,49 (2H, s).

MS (Multimodo +) 577,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 60

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(1-adamantilmetil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

15 i) N-[(Benciloxi)carbonil]-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-β-alanina

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 3 etapa iii) usando 3-fluorofenetilamina. RMN de 1H δ(CDCl3) 8,72 (1H, bs); 7,34 (3H, m); 7,20 (3H, m); 6,96-6,77 (3H, m); 5,15 (1H, bs); 5,10 (1H, bs); 3,82 (2H, d); 3,49 (4H, m); 2,58 (2H, d). 20 MS (APCI -) 344 [M-H]

ii) (3-Cloro-3-oxopropil)[2-(3-fluorofenil)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 5 etapa ii) usando el ácido preparado en el Ejemplo 60 etapa i). El producto cloruro de ácido se usó directamente en la siguiente etapa.

iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(1-adamantilmetil)-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 59 etapa ii) usando el cloruro de ácido preparado 5 en el Ejemplo 60 etapa ii), y añadiendo un extra de 1,3 equivalentes de trietilamina con la primera adición del cloruro de ácido.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,15-10,13 (1H, 2 x s); 7,38 (1H, m); 7,12 (3H, m); 6,86 (1H, dd); 6,75 (1H, dd); 3,58 (2H, s); 3,10 (12H, m); 2,81 (4H, m); 1,98 (2H, s); 1,92 (1H, s); 1,72-1,49 (12H, m).

MS (Multimodo +) 595,3 [(M-sal)+H]+

10 Ejemplo 61

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(1-adamantilmetil)-N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 60 usando 4-fluorofenetilamina. No se añadió 15 metanol antes de la purificación de HPLC.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,16-10,14 (1H, 2 x s); 8,53-8,56 (3H, m); 7,31 (2H, m); 7,16 (2H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,58 (2H, m); 3,16 (9H, m); 3,04 (1H, s); 2,92 (2H, t); 2,81 (4H, m); 1,98 (2H, s); 1,93 (1H, s); 1,72-1,49 (12H, m).

MS (Multimodo +) 595,2 [(M-sal)+H]+

20 Ejemplo 62

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)N3-(2-feniletil)-N1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 6 etapas iii) y iv) usando tetrahidro-4H-tiopiran-4

25 ona. En la etapa iv) el material se llevó a azeótropo con etanol (x2) y acetonitrilo (x2). El residuo se disolvió en etanol y se trató con paladio al 10% sobre carbón, y la mezcla se hidrogenó a 5 bar durante 18 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y los disolventes se eliminaron a vacío. A continuación se purificó el residuo según la etapa iv).

MS (Multimodo +) 529,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 63

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N1-(1-propilbutil)-β-alaninamida

i) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]{2-[(1-propilbutil)amino]etil}carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 etapa iii) usando 4-heptilamina. Se añadió ácido acético a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de la adición de cianoborohidruro sódico. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Tras el procesado, el

10 residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice usando acetato de etilo como eluyente, seguido de absorción y después elución con un cartucho SCX. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl acuoso 0,25M, a continuación con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,41-7,27 (5H, m); 6,82-6,64 (2H, m); 5,10-4,99 (2H, m); 3,41 (2H, t); 3,20-3,07 (2H, m); 2,77-2,64 15 (2H, m); 2,58-2,52 (2H, m); 2,43-2,27 (1H, m); 1,35-1,13 (8H, m); 0,92-0,74 (6H, m).

MS (Multimodo +) 486,2 [M+H]+

ii) {2-[Acriloil(1-propilbutil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

20 La amina preparada en el Ejemplo 63 etapa i) se hizo reaccionar con 6 equivalentes de trietilamina, 5 equivalentes de clorometilsilano y 1,3 equivalentes de cloruro de acriloilo usando el método del Ejemplo 7 etapa i). La mezcla de reacción se lavó con HCl acuoso 2M, en lugar de hidrogenocarbonato sódico saturado, y el eluyente para la purificación por cromatografía flash fue acetato de etilo, para dar lugar al compuesto del subtítulo.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,69-11,55 (1H, m); 9,97-9,87 (1H, m); 7,46-7,27 (5H, m); 6,86-6,65 (2H, m); 6,45-6,37 (1H, m); 6,19-5,94 (2H, m); 5,71-5,57 (1H, m); 5,13-4,99 (2H, m); 4,47-4,25 (1H, m); 3,89-3,68 (1H, m); 3,51-3,37 (2H, m); 2,81-2,62 (2H, m); 1,49-0,94 (10H, m); 0,90-0,64 (6H, m).

MS (APCI +) 540 [M+H]+

5 iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N1-(1-propilbutil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 63 etapa ii) y 3-fluorofenetilamina. La temperatura de reacción se incrementó hasta 60ºC, y la reacción se

10 agitó durante otras 24 h. El volumen de reacción se concentró hasta aproximadamente 3 mL, y la mezcla se agitó a 60ºC durante otras 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante adsorción y posterior elución en un cartucho SCX. El residuo se disolvió en ácido acético en lugar de diclorometano para la desprotección con bromuro de hidrógeno, y se llevó a azeótropo con tolueno antes de la purificación mediante HPLC de fase inversa.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,17 (1H, s); 8,80-8,57 (2H, m); 7,43-7,34 (1H, m); 7,20-7,05 (3H, m); 6,87 (1H, 15 d); 6,76 (1H, d); 3,69-3,58 (1H, m); 3,46-3,35 (2H, m); 3,31-3,12 (6H, m); 3,05-2,91 (4H, m); 2,88-2,70 (4H, m); 1,501,37 (4H, m); 1,31-1,11 (4H, m); 0,93-0,81 (6H, m).

MS (Multimodo +) 545,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 64

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(4-fluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,320 benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N1-(1-propilbutil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 63 etapa iii), usando 4-fluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, s); 8,74-8,52 (2H, m); 7,34-7,28 (2H, m); 7,21-7,13 (2H, m); 6,87 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,71-3,32 (5H, m); 3,27-3,11 (4H, m); 3,03-2,89 (4H, m); 2,86-2,70 (4H, m); 1,50-1,37 (4H, m); 1,3125 1,11 (4H, m); 0,93-0,81 (6H, m).

MS (Multimodo +) 545,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 65

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

i) {2-[Acriloil(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]carbamato de bencilo

La amina preparada en el Ejemplo 39 etapa i) se hizo reaccionar con 6 equivalentes de trietilamina, 5 equivalentes

5 de clorotrimetilsilano y 1,5 equivalentes de cloruro de acriloilo usando el método del Ejemplo 7 etapa i), permitiendo que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl acuoso 2M, en lugar de hidrogenocarbonato sódico saturado. El residuo se disolvió en una mezcla de THF y agua (10:3), y se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,6 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido acético (3,3 eq) y la reacción se evaporó hasta sequedad. El

10 residuo naranja se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre sílice usando acetato de etilo:THF (1:1) más unas gotas de amoníaco 880 para dar lugar al compuesto del subtítulo.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,46-7,22 (5H, m); 6,84-6,61 (2H, m); 6,17-5,96 (1H, m); 5,66-5,55 (1H, m); 5,44-5,35 (1H, m); 5,07-4,94 (2H, m); 3,67-2,89 (10H, m); 2,77-2,58 (2H, m); 0,78 (3H, s); 0,70 (3H, s).

MS (Multimodo +) 528,2 [M+H]+

15 ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2-clorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 65 etapa i) y 2-clorofenetilamina. Tras la desprotección con bromuro de hidrógeno, la mezcla se trató con 20 hidróxido de litio monohidratado (6 eq) en una mezcla de metanol y agua (2:1), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió un exceso de ácido acético y la mezcla de reacción se almacenó en un congelador durante un fin de semana. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se trató con hidróxido de litio monohidratado (6 eq) en una mezcla de metanol y agua (2:1), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió un exceso de ácido acético y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, antes de la

25 purificación mediante HPLC de fase inversa (como en el Ejemplo 7 ii)).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,12 (1H, s); 8,61 (2H, s); 7,50-7,28 (4H, m); 6,88-6,82 (1H, m); 6,78-6,72 (1H, m); 3,62-3,42 (12H, m); 3,20-3,09 (4H, m); 2,87-2,77 (4H, m); 0,90-0,79 (6H, m).

MS (Multimodo +) 549,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 66

30 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-clorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 65 etapa ii)usando 3-clorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 8,99-8,41 (4H, m); 7,47-7,17 (4H, m); 6,91-6,81 (1H, m); 6,80-6,71 (1H, m); 3,763,52 (12H, m); 3,26-3,08 (2H, m); 2,97-2,93 (2H, m); 2,87-2,79 (4H, m); 0,94-0,74 (6H, m). MS (Multimodo +) 549,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 67

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(2,3-diclorofenil)etil]-N1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-N1-(2-{[2-(4hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 65 etapa ii) usando 2,3-diclorofenetilamina.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 9,00-8,51 (4H, m); 7,57 (1H, s); 7,37 (2H, s); 6,90-6,80 (1H, m); 6,80-6,71 (1H, m); 3,63-3,52 (2H, m); 3,34-3,01 (14H, m); 2,94-2,74 (4H, m); 0,94-0,74 (6H, m). MS (Multimodo +) 583,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 68

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-715 il)etil]amino}etil)-N3-[2-(4-metoxifenil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) y 4-metoxifenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,17-10,12 (1H, m); 8,64-8,43 (4H, m); 7,21-7,16 (2H, m); 6,93-6,82 (3H, m); 6,7820 6,73 (1H, m); 3,73 (3H, s); 3,55-3,44 (2H, m); 3,22-2,95 (9H, m); 2,90-2,76 (6H, m); 1,82-1,04 (10H, m).

MS (Multimodo +) 541 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 69

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

25 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) y 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,18-10,12 (1H, m); 8,91-8,53 (4H, m); 7,63 (4H, dd); 7,35 (2H, s); 6,89-6,83 (1H, m); 6,75 (1H, d); 3,59-3,10 (9H, m); 3,06-2,96 (4H, m); 2,87-2,77 (4H, m); 1,83-1,02 (10H, m).

MS (Multimodo +) 590 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 70

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metoxifenil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i), y 2,5 equivalentes de 3-metoxifenetilamina.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 11,76-11,72 (1H, m); 10,17-10,13 (1H, m); 8,85-8,44 (4H, m); 7,26 (1H, t); 6,87-6,83 (4H, m); 6,75 (1H, d); 3,75 (3H, s); 3,58-3,10 (9H, m); 3,04-2,96 (2H, m); 2,93-2,87 (2H, m); 2,85-2,77 (4H, m); 1,82-1,22 (9H, m); 1,14-1,06 (1H, m).

MS (Multimodo +) 541,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 71

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i), y 2,5 equivalentes de hidrocloruro de 3-hidroxifenetilamina y añadiendo 2,5 equivalentes de 20 trietilamina a la mezcla de reacción.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,20-10,14 (1H, m); 9,48-9,40 (1H, m); 8,76-8,50 (4H, m); 7,11 (1H, t); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,68-6,64 (3H, m); 3,58-3,44 (3H, m); 3,23-3,10 (6H, m); 3,04-2,97 (2H, m); 2,88-2,76 (6H, m); 1,811,22 (9H, m); 1,14-1,03 (1H, m). MS (Multimodo +) 527,4 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 72

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(5-cloro-2-tienil)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 71, usando hidrocloruro de 2-(5-cloro-2tienil)etilamina.

30 RMNde 1H δ(DMSO) 11,79-11,72 (1H, m); 10,15-10,11 (1H, m); 8,61-8,40 (4H, m); 7,01 (1H, d); 6,89-6,84 (2H, m); 6,75 (1H, d); 3,59-3,07 (11H, m); 3,04-2,96 (2H, m); 2,86-2,75 (4H, m); 1,83-1,22 (9H, m); 1,15-1,02 (1H, m).

MS (Multimodo +) 551 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 73

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N3-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

5 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 71 usando hidrocloruro de 3,4difluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,80-11,71 (1H, m); 10,11 (1H, s); 8,60-8,37 (4H, m); 7,46-7,36 (2H, m); 7,17-7,11 (1H, m); 6,886,84 (1H, m); 6,77-6,73 (1H, m); 3,58-3,10 (9H, m); 3,02-2,90 (4H, m); 2,84-2,75 (4H, m); 1,83-1,24 (9H, m); 1,151,01 (1H, m).

10 MS (Multimodo +) 547,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 74

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-β-alaninamida

15 La acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) (96 mg) se disolvió en etanol (1,5 mL), se añadió (1S)-2-amino-1feniletanol (75 mg) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 h. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se volvió a disolver en ácido fórmico al 98% (3 mL) y se agitó vigorosamente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió negro de paladio en porciones cada 15 minutos (8 x 10 mg). La reacción se filtró, se lavó con ácido fórmico (1 mL) y el filtrado se agitó vigorosamente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió negro de paladio en porciones cada 15

20 minutos (6 x 10 mg). La reacción se filtró y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante adsorción y posterior elución en un cartucho SCX, seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 5-50% en TFA acuoso) para dar lugar al compuesto del título (40 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,77-11,72 (1H, m); 10,15-10,10 (1H, m); 8,76-8,34 (4H, m); 7,42-7,31 (5H, m); 6,89-6,83 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 6,22 (1H, s); 4,93-4,86 (1H, m); 3,60-2,96 (11H, m); 2,88-2,77 (4H, m); 1,83-1,02 (10H, m).

25 MS (Multimodo +) 527,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 75

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-β-alaninamida

30 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 74 usando (1R)-2-1-feniletanol.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,76-11,70 (1H, m); 10,18-10,12 (1H, m); 8,86-8,35 (4H, m); 7,43-7,29 (5H, m); 6,89-6,83 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 6,25-6,20 (1H, m); 4,95-4,86 (1H, m); 3,60-2,96 (11H, m); 2,89-2,77 (4H, m); 1,83-1,02 (10H, m).

MS (Multimodo +) 527,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 76

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando la acrilamida preparada en el

10 Ejemplo 12 etapa i), e hidrocloruro de 3,4-metilendioxifenetilamina y añadiendo 3 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,17-10,11 (1H, m); 8,86-8,41 (4H, m); 6,89-6,82 (3H, m); 6,78-6,69 (2H, m); 5,99 (2H, s); 3,57-2,93 (11H, m); 2,89-2,71 (6H, m); 1,83-1,00 (10H, m).

MS (Multimodo +) 555,2 [(M-sal)+H]+

15 Ejemplo 77

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(1H-bencimidazol-2-il)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

20 Ejemplo 12 etapa i), y dihidrocloruro de 1H-bencimidazol-2-etanamida, y añadiendo 3 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción. La reacción no se había completado tras 18 h a 50ºC, por lo que se añadieron otros 3 equivalentes de trietilamina, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó mediante adsorción y posterior elución en un cartucho SCX, antes de aplicar HPLC de fase inversa.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,14 (1H, s); 8,85-8,53 (2H, m); 7,58 (2H, dd); 7,24 (2H, dd); 6,85 (1H, d); 6,76 25 (1H, q); 3,62-3,42 (5H, m); 3,34-3,21 (4H, m); 3,19-3,06 (2H, m); 3,05-2,95 (2H, m); 2,89-2,75 (4H, m); 1,83-1,01 (10H, m).

MS (Multimodo +) 551,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 78

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N3-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,330 dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 76 usando hidrocloruro de 3,5difluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,17-10,11 (1H, m); 8,85-8,48 (4H, m); 7,18-7,02 (3H, m); 6,88-6,83 (1H, m); 6,75 (1H, d); 3,59-3,10 (9H, m); 3,04-2,94 (4H, m); 2,86-2,76 (4H, m); 1,83-1,02 (10H, m).

MS (Multimodo +) 547,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 79

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N3-[2-(2,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

10 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 76 usando hidrocloruro de 2,5difluorofenetilamina. La mezcla de reacción se purificó mediante adsorción y posterior elución en un cartucho SCX, antes de aplicar HPLC de fase inversa.

RMN de 1H NMR δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,14-10,10 (1H, m); 8,74-8,48 (4H, m); 7,31-6,95 (3H, m); 6,88-6,84 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 3,59-3,10 (9H, m); 3,04-2,94 (4H, m); 2,85-2,76 (4H, m); 1,82-1,01 (10H, m).

15 MS (Multimodo +) 547,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 80

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(3,3,3-trifluoropropil)-β-alaninamida

20 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 76 usando hidrocloruro de 3,3,3

trifluoropropilamina. RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,17-10,12 (1H, m); 8,83-8,56 (4H, m); 6,89-6,83 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 3,593,06 (9H, m); 3,04-2,96 (2H, m); 2,87-2,65 (6H, m); 1,82-1,01 (10H, m).

MS (Multimodo +) 503,2 [(M-sal)+H]+ 25 Ejemplo 81 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclohexil-N3-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 12 etapa i) y 2,3-difluorofenetilamina. La mezcla de reacción se purificó mediante adsorción y posterior elución en un cartucho SCX, antes de aplicar HPLC de fase inversa.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,16-10,11 (1H, m); 8,83-8,54 (4H, m); 7,40-7,32 (1H, m); 7,24-7,16 (2H, m); 6,896,83 (1H, m); 6,78-6,73 (1H, m); 3,59-3,10 (9H, m); 3,08-2,96 (4H, m); 2,86-2,76 (4H, m); 1,82-1,02 (10H, m).

MS (Multimodo +) 547,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 82

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-β-alaninamida

10 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 36 usando 2-(3-trifluorometilfenil)etilamina.

RMN de 1H δ(DMSO)) 7,62-7,55 (4H, m); 6,85 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,72-3,67 (1H, m); 3,47 (2H, t); 3,30-2,82 (14H, m); 1,76-1,46 (12H, m). MS (Multimodo +) 593,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 83

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(2,5-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 54 usando hidrocloruro de 2,5difluorofenetilamina.

20 RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,14 (1H, s); 8,64 (4H, s); 7,27 (2H, m); 7,17 (1H, m); 6,87 (1H, m); 6,75 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,17 (6H, m); 3,05 (2H, s); 2,98 (2H, t); 2,82 (4H, m); 1,75-1,60 (8H, m); 1,47 (4H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 84

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(2,6-difluorofenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,325 dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 54 usando hidrocloruro de 2,6difluorofenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,75 (1H, m); 10,14 (1H, m); 8,67 (4H, m); 7,40 (1H, m); 7,13 (2H, m); 6,87 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,19 (6H, m); 3,03 (4H, m); 2,82 (4H, m); 1,76-1,60 (8H, m); 1,48 (4H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 85

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-metilfenil)etil]-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 36, usando 3-metilfenetilamina. El residuo se disolvió en ácido acético en lugar de diclorometano para la desprotección con bromuro de hidrógeno.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, m); 10,14 (1H, m); 8,63 (2H, s); 8,52 (2H, s); 7,23 (1H, m); 7,07 (3H, m); 6,87 (1H, m); 6,75 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,19 (6H, m); 3,05 (2H, s); 2,89 (2H, m); 2,82 (4H, m); 2,29 (3H, s); 1,75-1,60 (8H, m); 1,48 (4H, m).

MS (Multimodo +) 539,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 86

15 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 85 usando 3,4-dimetoxifenetilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,15 (1H, m); 8,64 (2H, s); 8,48 (2H, s); 6,91-6,85 (3H, m); 6,79-6,74 (2H, m); 3,75 20 (3H, s); 3,72 (3H, s); 3,68 (1H, m); 3,45 (2H, m); 3,18 (6H, m); 3,05 (2H, m); 2,84 (6H, m); 1,72-1,60 (8H, m); 1,47 (4H, m).

MS (Multimodo +) 585,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 87

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]25 N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 54, usando hidrobromuro de 7-(2-aminoetil)-4hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.

RMN de 1H δ (DMSO) 6,89 (2H, m); 6,78 (2H, m); 3,68 (1H, m); 3,46 (2H, t); 3,16 (6H, m); 3,06 (2H, t); 2,84 (6H, m); 1,75-1,60 (8H, m); 1,48 (4H, m).

MS (Multimodo +) 614,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 88

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-cicloheptil-N3-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-N1-(2-{[2-(4hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 85 usando 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)etilamina.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 6,89 (1H, m); 6,77 (4H, m); 4,21 (4H, s); 3,67 (1H, m); 3,45 (2H, t); 3,16 (6H, m); 3,05 (2H, t); 2,82 (6H, m); 1,75-1,60 (8H, m); 1,48 (4H, m).

MS (Multimodo +) 583,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 89

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N3-[2-(3-cloro-4-hidroxifenil)etil]-N1-ciclohexil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo15 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando 3-cloro-4-hidroxifenetilamina y añadiendo 2 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en ácido acético glacial en lugar de diclorometano para la desprotección con bromuro de hidrógeno.

20 RMN de 1H δ(DMSO) 11,75-11,72 (1H, m); 10,18-10,10 (2H, m); 8,87-8,42 (4H, m); 7,27-7,24 (1H, m); 7,03 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 6,86 (1H, d); 6,78-6,73 (1H, m); 3,60-3,43 (3H, m); 3,22-3,10 (6H, m); 3,04-2,96 (2H, m); 2,86-2,76 (6H, m); 1,82-1,02 (10H, m).

MS (Multimodo +) 561,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 90

25 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclooctil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

i) [2-(Ciclooctilamino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el Método del Ejemplo 1 etapa iii) usando ciclooctilamina.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,35 (5H, m); 6,74 (2H, m); 5,06 (2H, m); 3,42 (2H, t); 3,38-3,17 (2H, m); 2,90 (1H, m); 2,73 (4H, m); 1,78-1,30 (14H, m). MS (APCI +) 498 [M+H]+

ii) {2-[acriloil(ciclooctil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

10 La amina preparada en el Ejemplo 90 etapa i) (0,2 g) se disolvió en THF (10 mL), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,28 mL) y clorotrimetilsilano (0,107 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cloruro de acriloilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se evaporó para dar lugar al compuesto del subtítulo.

15 RMN d 1H δ(DMSO) 7,43-7,32 (5H, m); 6,77 (1H, m); 6,70 (1H, m); 6,40-5,25 (3H, m); 5,08 (2H, s); 3,42 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,24 (1H, m); 3,15 (1H, m); 3,05 (1H, m); 2,71 (2H, m);1,73-0,83 (14H, m).

MS (APCI +) 552,2 [M+H]+

iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-ciclooctil-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

20 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 7 etapa ii), usando 2 equivalentes de hidrocloruro de 3-hidroxifenetilamina, 5 equivalentes de trietilamina, y calentando la mezcla de reacción a 60ºC durante 48 h. El residuo se disolvió en ácido acético glacial en lugar de diclorometano para la desprotección con bromuro de hidrógeno.

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,13 (1H, s); 9,43 (1H, s); 8,59 (2H, s); 8,44 (2H, s); 7,12 (1H, m); 6,86 (1H, m); 6,75 (1H, m); 6,67 (3H, m); 3,76 (1H, m); 3,49-3,33 (2H, m); 3,16 (6H, m); 3,06 (2H, m); 2,82 (6H, m); 1,79-1,43 (14H, m).

MS (Multimodo +) 555,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 91

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(4,4-dimetilciclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

i) {2-[(4,4-Dimetilciclohexil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de 10 bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 etapa iii) usando 1,5 equivalentes de hidrocloruro de 4,4-dimetilciclohexilamina y añadiendo 1,5 equivalentes de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se agitó durante una noche. Tras el procesado, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash sobre

15 sílice usando amoníaco metanólico al 10% 1M en diclorometano para dar lugar al compuesto del subtítulo.

RMN de 1H δ (DMSO) 7,41-7,30 (5H, m); 6,81-6,67 (2H, m); 5,07 (2H, m); 3,60 (2H, m); 3,42 (2H, t); 2,95-2,75 (1H, m); 2,75-2,66 (2H, m); 1,76 (2H, m); 1,72 (1H, m); 1,64 (1H, m); 1,42-1,06 (6H, m); 0,87 (6H, m).

MS (APCI +) 498 [M+H]+

ii) {2-[Acriloil(4,4-dimetilciclohexil)amino]etil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-720 il)etil]carbamato de bencilo

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 90 etapa ii) usando la amina preparada en el Ejemplo 91 etapa i).

RMN de 1H δ(DMSO) 7,36 (5H, m); 7,24 (1H, m); 7,16 (1H, m); 6,82-6,63 (2H, m); 6,18-5,95 (1H, m); 5,08 (2H, m); 3,52-2,97 (7H, m); 2,68 (2H, m); 1,70-1,01 (8H, m); 0,88 (6H, m). MS (APCI +) 552,2 [M+H]+

iii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N1-(4,4-dimetilciclohexil)-N1-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3-[2-(3-hidroxifenil)etil]-β-alaninamida

5 El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 90 etapa iii) usando la acrilamida preparada en el Ejemplo 91 etapa ii).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s); 10,12 (1H, s); 9,41 (1H, s); 8,57 (2H, s); 8,44 (2H, s); 7,12 (1H, m); 6,86 (1H, m); 6,75 (1H, m); 6,66 (3H, m); 3,50 (3H, m); 3,16 (6H, m); 3,01 (2H, m); 2,81 (6H, m); 1,64 (2H, m); 1,46 (4H, m); 1,32 (2H, m); 0,95 (3H, s); 0,91 (3H, s).

10 MS (Multimodo +) 555,2 [(M-sal)+H]+

Ejemplo 92

Sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

i) [2-(Ciclohexil{N-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-β-alanil}amino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol15 7-il)etil]carbamato de bencilo

Se preparó una mezcla de {2-[acriloil(ciclohexil)amino]etil} [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]carbamato de bencilo preparado como en el Ejemplo 12 etapa i) (0,33 g), trietilamina (0,176 mL) y hidrocloruro de 3,5-difluorofenetilamina (0,244 g), y se agitó en etanol (3 mL) a 60ºC durante 44 h. La mezcla se enfrió hasta

20 temperatura ambiente, se detuvo la reacción con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (50 mL), los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con metanol al 10%/diclorometano como eluyente. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar lugar al compuesto del subtítulo (0,35 g) en forma de goma incolora.

MS: APCI (+vo): 681 [M+H]+

25 ii) Sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

Se añadió bromuro de hidrógeno/ácido acético (33%, 2 mL) a una disolución del carbamato de la etapa i) (0,350 g) en ácido acético (2 mL) y la reacción se agitó durante 1 h. La disolución se diluyó con t-butil metil éter (20 mL) y el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con más t-butil metil éter (10 mL) y se secó para dar lugar a un sólido color melocotón. El sólido se llevó a suspensión en etanol (7,5 mL), se retiró por filtración y se secó para dar

5 lugar al producto del título (0,22 g) en forma de sólido blanco.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,07 (1H, s); 7,14 (1H, m); 7,07 (2H, m); 6,88 (1H, m); 6,75 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,48 (2H, m); 3,29 (2H, m); 3,15 (4H, m); 3,00 (4H, m); 2,83 (4H, m); 1,79 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,63 (1H, m); 1,56-1,23 (4H, m); 1,10 (1H, m).

Ejemplo 93

10 Sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

i) [2-(Ciclohexil{N-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-β-alanil}amino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]carbamato de bencilo

15 Se preparó una mezcla de 2-(N-ciclohexilacrilamido)etil(2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-7il)etil)carbamato de bencilo preparado como en el Ejemplo 12 etapa i) (0,33 g), hidrocloruro de 2,3difluorofenetilamina (0,244 g) y trietilamina (0,176 mL) en etanol (3 mL) y se calentó a 60ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se detuvo la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío para dar lugar al producto del subtítulo (0,420 g)

20 en forma de goma marrón claro.

MS: APCI (+vo): 681 [M+H]+

ii) Sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

25 Se trató una disolución del carbamato de la etapa i) (0,4 g) en ácido acético (2 mL) con bromuro de hidrógeno/ácido acético (33%, 2 mL) y se agitó durante 1 h. Se añadió tolueno (10 mL), la mezcla se evaporó a vacío, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso al 0,2%/acetonitrilo como eluyente y las fracciones puras se evaporaron a vacío. El residuo sólido se disolvió en una mezcla de etanol (5 mL) y acetonitrilo (15 mL) y se trató con ácido bromhídrico en acetonitrilo acuoso (16%, 1,8 mL). Gradualmente se observó la precipitación de un sólido

30 que se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se llevó a suspensión en etanol. El sólido se filtró, se lavó con un poco de etanol y se secó para dar lugar al producto del título (0,036 g) en forma de sólido blanco.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,07 (1H, s); 8,49 (4H, m); 7,36 (1H, m); 7,21 (2H, m); 6,88 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,52 (3H, m); 3,28-2,95 (6H, m); 3,14 (2H, m); 3,03 (4H, m); 2,82 (2H, m); 1,79 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,63 (1H, m); 1,47 (2H, m); 1,33 (2H, m); 1,09 (1H, m).

35 MS: APCI (+vo): 547 [M+H]+

Ejemplo 94

Sal de dihidrobromuro de N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida i) 3-Cloro-3-oxopropil(3,4-diclorofenetil)carbamato de bencilo

5 Se disolvió en diclorometano (10 mL) ácido 3-((benciloxicarbonil)(3,4-diclorofenetil)amino)propanoico (0,5 g), preparado según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa iv), pero usando 2,3-diclorofenetilamina en lugar de fenetilamina, y se trató con cloruro de oxalilo (0,132 mL) y DMF (0,05 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la producción de gas, y el disolvente se eliminó a vacío para dar lugar a un aceite que se usó directamente en la etapa ii).

10 ii) {2-[{N[(Benciloxi)carbonil]-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-β-alanil}(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etil} [2-(4hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

A una suspensión enfriada en hielo de 2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-7-il)etil(2-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)etil)carbamato de bencilo (2,5 g), preparado como en el Ejemplo 23 etapa i), en diclorometano (40 mL), se 15 añadió trietilamina (2,95 mL) seguida de clorotrimetilsilano (2,69 mL). La reacción se dejó agitando 30 minutos antes de añadir una disolución del cloruro de ácido de la etapa i) (2,198 g) en diclorometano (20 mL). La reacción se agitó durante 2 h antes de diluir la mezcla con diclorometano (200 mL), se lavó con agua (150 mL) y con hidrogenocarbonato sódico saturado (150 mL), y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar lugar al producto sin purificar. Éste se purificó mediante cromatografía flash en sílice eluyendo con acetato

20 de etilo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar lugar al producto del subtítulo (3,10 g) en forma de espuma color blancuzco.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,43 (1H, d); 7,39 (1H, s); 7,35-7,26 (10H, m); 7,13 (1H, d); 6,72 (1H, d); 6,67 (1H, d); 5,06-5,00 (4H, m); 3,84-3,78 (2H, m); 3,50-3,14 (13H, m); 2,82-2,77 (2H, m); 2,73-2,67 (2H, m); 2,58-2,53 (2H, m); 1,68-1,58 (2H, m); 1,44-1,36 (2H, m).

25 iii) Sal de dihidrobromuro de N3-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol7-il)etil]amino}etil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-β-alaninamida

A una disolución del producto de la etapa ii) (1 g) en ácido acético (5 mL) se añadió una disolución de bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se mezcló con tolueno y se evaporó para dar lugar a una espuma. Se añadió más tolueno y se evaporó para dar lugar a un sólido. El sólido se recristalizó en etanol para dar lugar a un sólido blanco que fue secado durante la noche a 50ºC a vacío para dar lugar al producto del título (370 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,81-11,65 (1H, m); 10,06 (1H, m); 8,81-8,38 (4H, m); 7,58-7,53 (2H, m); 7,30 (1H, dd); 6,89 (1H, d); 6,77 (1H, d); 3,95-3,90 (3H, m); 3,57 (2H, d); 3,46-3,37 (2H, m); 3,29-3,13 (6H, m); 3,10-3,01 (4H, m); 2,982,89 (4H, m); 1,84-1,61 (4H, m).

CHNS: Requerido C: 43,62% H: 4,88% N: 7,54% S: 4,31%

Obtenido: C: 42,64% H: 4,77% N: 7,59% S: 4,30%

Ejemplo 95

10 Sal de dihidrobromuro de N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

i) [2-(Cicloheptil{N-[2-(3-fluorofenil)etil]-β-alanil}amino)etil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]carbamato de bencilo

15 Se añadió 2-(3-fluorofenil)etanamina (0,573 mL) a {2-[acriloil(cicloheptil)amino]etil} [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo, preparado como en el Ejemplo 23 etapa ii) (0,786 g) en etanol (15 mL). La disolución resultante se agitó a 50ºC durante 32 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el material se purificó mediante cromatografía flash en sílice, gradiente de lución 0,5:0,5:19 a 1:7:13 NH3 7M en metanol:etanol:acetato de etilo. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar lugar al producto del

20 subtítulo (0,759 g) en forma de espuma color amarillo pálido.

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) δ 7,38-7,24 (6H, m); 7,03-6,98 (2H, m); 6,93 (1H, td); 6,74 (1H, d); 6,68 (1H, d); 5,07 (2H, s); 3,72-3,64 (1H, m); 3,44 (2H, t); 3,23-2,71 (14H, m); 1,61-1,36 (12H, m).

MS: APCI (+vo): 677 [M+H]+

ii) Sal de dihidrobromuro de N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,325 benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

Se añadió bromuro de hidrógeno (33% en ácido acético) (2,031 mL) al producto de la etapa i) (0,759 g) en ácido acético (3 mL) a 0 ºC. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se añadió t-butil metil éter (10 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se formó un sólido gomoso, que se filtró y

30 se trituró con t-butil metil éter (4 x 5 mL) para formar un sólido de color naranja muy pálido (0,888 g), que fue recristalizado en etanol caliente (~12 mL). Se dejó que se formaran cristales blancos a lo largo de 4 h, que se filtraron y se secaron para dar lugar al producto del título (0,475 g).

RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 7,37 (1H, q); 7,14-7,10 (2H, m); 7,07-7,03 (1H, m); 6,88 (1H, d); 6,75 (1H, d); 3,74-3,68 (1H, m); 3,53-3,49 (2H, m); 3,28-2,84 (14H, m); 1,78-1,46 (12H, m).

Ejemplo 96

Sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida i) {3-[Ciclohexil(2,2-dimetoxietil)amino]-3-oxopropil}[2-(3-fluorofenil)etil]carbamato de bencilo

A una disolución de N-[(benciloxi)carbonil]-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-β-alanina (5g), preparada según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa iv) pero usando 3-fluorofenetilamina en lugar de fenetilamina, disuelta en diclorometano (50 mL) 10 con agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadió dimetilformamida (2 gotas) seguida de cloruro de oxalilo (1,64 mL) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró a vacío y se volvió a disolver en diclorometano (25 mL). La disolución se añadió gota a gota a una mezcla preformada de N-(2,2-dimetoxietil)-ciclohexanamina (2,71 g) y trietilamina (3,0 mL) en diclorometano (25 mL) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, a continuación se añadió agua (25 mL) y las capas se

15 separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2M, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera antes de ser secada (MgSO4), filtrada y concentrada para dar lugar al compuesto del subtítulo (7,45 g) en forma de aceite.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,35 (5H, s); 7,25-7,15 (1H, m); 7,02-6,76 (3H, m); 5,12 (2H, d); 4,62-4,52 (1H, m); 4,39-4,26 (0,5H, m); 4,23-4,09 (0,5H, m); 3,59-3,46 (4H, m); 3,38 (6H, s); 3,35-3,23 (2H, m); 2,92-2,45 (4H, m); 1,88-0,99 (10H, m).

20 MS: APCI (+vo): 515 [M+H]+

ii) {3-[Ciclohexil(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)amino]-3-oxopropil}[2-(3fluorofenil)etil]carbamato de bencilo

Se añadió ácido para-toluensulfónico monohidratado (10,4 g) a una disolución del producto procedente de la etapa i)

25 (9,4 g) en diclorometano (94 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos y se añadió una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturado (4,6 g) en agua (100 mL). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mL) y agua (50 mL) antes se secar (MgSO4), filtrar y concentrar. El aceite resultante se volvió a disolver en N-metilpirrolidinona (30 mL) y se añadió a una disolución de hidrobromuro de 7-(2-aminoetil)-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (6,0 g) y trietilamina (2,9 mL) en N

30 metilpirrolidinona (30 mL) y agua (3 mL). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de verterse en agua (600 mL) y extraerse con acetato de etilo (2 x 150 mL). La capa orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso (100 mL). Precipitó un sólido de la capa orgánica, que se concentró parcialmente a vacío, y el precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para dar lugar al compuesto del subtítulo (7,7 g) en forma de sólido incoloro.

35 RMNde 1H δ(DMSO) 7,41-7,24 (5H, m); 7,10-6,93 (3H, m); 6,86 (1H, d); 6,77 (1H, m); 5,05 (2H, d); 3,63-3,26 (8H, m); 3,13-3,01 (2H, m); 2,99-2,76 (6H, m); 2,62-2,52 (1H, m); 1,79-0,95 (10H, m).

MS: APCI (+vo): 663 [M+H]+

iii) Sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

5 Se añadió ácido bromhídrico en ácido acético (33%, 3 mL) a una disolución del producto de la etapa ii) (1 g) en ácido acético (3 mL) agitado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 80 minutos y a continuación se añadió terc-butil metil éter (8 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación se filtró, lavando con t-butil metil éter (8 mL). La purificación por recristalización en etanol caliente (20 mL) dio lugar al compuesto del título (0,82 g) en forma de sólido.

10 RMN de 1H δ(DMSO) 11,72 (1H, s); 10,08 (1H, s); 8,60 (4H, s); 7,39 (1H, q); 7,22-7,03 (3H, m); 6,88 (1H, d); 6,81-6,72 (1H, m); 3,65-3,47 (3H, m); 3,32-3,08 (6H, m); 3,07-2,95 (4H, m); 2,94-2,81 (4H, m); 1,76 (3H, t); 1,68-1,22 (5H, m); 1,19-1,02 (2H, m).

MS: APCI (+vo): 529 [M+H]+

Ejemplo 97

15 Sal de di-D-mandalato de N-ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida

Se suspendió una porción del dihidrobromuro del Ejemplo 96 en tetrahidrofurano y agua (5:1), se trató con una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturado (3 mol eq) en agua, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El tetrahidrofurano se eliminó a vacío, se añadió cloruro de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. Las fracciones

20 orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se trataron con una disolución de ácido D-mandálico (3 mol eq) en acetonitrilo (40 mL). La mezcla se agitó durante 2 h, se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido incoloro.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,40 (4H, d); 7,38-7,14 (7H, m); 7,05 (3H, t); 6,82-6,67 (2H, m); 4,75-4,69 (2H, m); 4,10-3,97 (0,5H, m); 3,53-3,44 (0,5H, m); 3,35-3,22 (2H, m); 3,07-2,97 (4H, m); 2,92-2,73 (6H, m); 2,72-2,61 (4H, m); 1,78-1,69

25 (2H, m); 1,65-1,55 (2H, m); 1,52-1,17 (5H, m); 1,13-1,00 (1H, m).

MS: APCI (+vo): 529 [M+H]+

Ejemplo 98

Sal de dihidrobromuro de N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

30 i) {3-[(2-{[(Benciloxi)carbonil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)(cicloheptil) amino]-3-oxopropil}(2-feniletil)carbamato de bencilo

Se añadió clorotrimetilsilano (1,323 mL) a una disolución enfriada (0ºC) de 2-(cicloheptilamino)etil(2-(4-hidroxi-2-oxo2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-7-il)etil)carbamato de bencilo, preparado como en el Ejemplo 23 etapa i) (1,260 g) y trietilamina (1,81 mL) en diclorometano (35 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añadió una disolución de 3-cloro-3-oxopropil(fenetil)carbamato de bencilo, preparado como en el 5 Ejemplo 5 etapa ii) (0,991 g), en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2M (x2) e hidrogenocarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobres sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice, gradiente de elución de 1 a 6% de metanol en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto fueron

10 evaporadas hasta sequedad para dar lugar al producto en forma de una espuma amarilla (1,416 g). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

ii) Sal de dihidrobromuro de N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino}etil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

15 Se añadió bromuro de hidrógeno (33% en ácido acético) (0,54 mL) al producto de la etapa i) (0,238 g) en ácido acético (0,8 mL) a 0 ºC. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se añadió t-butil metil éter (3 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se formó un sólido gomoso, que se filtró y se trituró con t-butil metil éter (4 x 3 mL) para formar un sólido de color naranja pálido (0,888 g). El sólido se secó a 45ºC durante 1h y a continuación se recristalizó en etanol caliente (~3 mL) para dar lugar al producto del título en

20 forma de sólido blanco (0,040g).

RMN de 1H δ(DMSO) 11,74 (1H, s); 10,10-10,08 (1H, m); 8,72-8,39 (4H, m); 7,38-7,25 (5H, m); 6,91-6,86 (1H, m); 6,776,74 (1H, m); 3,73-3,65 (1H, m); 3,49-2,80 (16H, m); 1,80-1,46 (12H, m).

MS: APCI (+vo): 525 [M+H]+

Ejemplo 99

25 Sal de dibenzoato de N-cicloheptil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N3(2-feniletil)-β-alaninamida

Se suspendió una porción del dihidrobromuro preparado según el Ejemplo 98 en tetrahidrofurano y agua (5:1), se trató con una disolución de bicarbonato sódico acuoso saturado (3 mol eq) en agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con 2-metil-tetrahidrofurano y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se evaporó

30 y el residuo se disolvió en 2-metil-tetrahidrofurano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El sólido residual se llevó a suspensión en acetonitrilo durante 24 h, y la base libre sólida se recolectó mediante filtración.

La base libre sólida se disolvió en metanol y se trató con ácido benzoico (2,1 mol eq). La disolución resultante se calentó hasta 45ºC y se diluyó con acetonitrilo, tras lo cual se formó un precipitado de aceite. Se añadió una siembra

35 de di-benzoato y la mezcla se calentó a 45ºC durante ~1h. Se formó un precipitado espeso que fue agitado a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con MeCN/MeOH al 10% enfriado en hielo y se secó a vacío a 40ºC durante 2h para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido incoloro.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,93 (4H, d); 7,53-7,49 (2H, m); 7,41 (4H, m); 7,29-7,22 (5H, m); 6,82 (2H, m); 6,71 (2H, m); 4,0 40 (0,5H, m); 3,65 (0,5H, m); 3,27 (2H, m); 2,98 (2H, m); 2,9-2,6 (6H, m); 2,51 -2,49 (6H, m); 1,69-1,41 (6H, m).

MS: APCI (+vo): 525 [M+H]+

Ejemplo 100

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-bencil-4-[2-({3-[cicloheptil(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)amino]-3-oxopropil}amino)etil]benzamida

i) Ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)benzoico

Se añadió una disolución de hidróxido sódico (0,398 g) en agua (5 mL) a una suspensión agitada de hidrocloruro de ácido 4-(2-aminoetil)-benzoico (0,822 g) en 1,4-dioxano (10 mL). Una vez que la mezcla se había vuelto homogénea se enfrió (0ºC) y se añadió Boc-anhídrido (1,196 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 18 h y a continuación se concentró parcialmente a vacío y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M hasta que la disolución alcanzó pH 1 y a continuación se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado, después se secaron (Na2SO4) y los compuestos volátiles se evaporaron para dar lugar a un sólido blanco (0,762 g) que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación

15 adicional.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,85 (2H, d); 7,30 (2H, d); 6,89 (1H, t); 3,16 (2H, q); 2,76 (2H, t); 1,35 (9H, s).

ii) Éster de terc-butilo de ácido [2-(4-bencilcarbamoilfenil)etil]carbámico

Se disolvió ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)benzoico (0,307 g) en metanol (5 mL) y se trató con

20 dietilisopropilamina (0,605 mL) y bencilamina (0,379 mL). La mezcla se enfrió (0ºC) y después se añadió HATU (1,32 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente, a continuación se concentró parcialmente a vacío y se repartió entre ácido clorhídrico acuoso 2M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con más ácido clorhídrico acuoso, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua, cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó (Na2SO4) y se concentró para dar lugar a un aceite incoloro (>0,41 g) que se usó en la siguiente etapa sin

25 ninguna purificación adicional.

iii) Hidrocloruro de 4-(2-aminoetil)-N-bencilamida

Se preparó ácido clorhídrico metanólico añadiendo cloruro de acetilo (0,411 mL) a metanol (5 mL) frío (0ºC) y agitando la disolución durante 1 h. A continuación se añadió a una disolución fría (0ºC) del éster de terc-butilo de 30 ácido [2-(4-bencilcarbamoilfenil)etil]carbámico procedente de la etapa ii) (0,41 g) en metanol (5 mL) y la mezcla de

reacción se agitó durante 1,5 h antes de ser concentrada a vacío para producir un sólido de color amarillo pálido. El material se usó directamente en la siguiente etapa.

iv) {2-[[N-(2-{4-[(Bencilamino)carbonil]fenil}etil)-β-alanil](cicloheptil)amino]etil [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

5 Se añadió trietilamina (0,9 mL) y etanol (4 mL) al hidrocloruro de 4-(2-aminoetil)-N-bencilbenzamida sin purificar (0,336 g), a continuación se evaporaron los compuestos volátiles. El sólido resultante y la acrilamida del Ejemplo 23 etapa ii) (0,15 g) fueron suspendidos en etanol (4 mL) y se añadió trietilamina (0,156 mL). La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 32 h y a continuación se enfrió, y los compuestos volátiles fueron evaporados. La mezcla en bruto se purificó primeramente con un cartucho SCX y después mediante cromatografía flash (isoluto, de 1:3:16 a

10 1:7:12 NH3 7M en metanol:etanol:acetato de etilo) para dar lugar al producto en forma de aceite amarillo (42 mg).

MS: APCI (+vo): 792 [M+H]+

v) N-Bencil-4-[2-({3-[cicloheptil(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)amino]-3oxopropil}amino)etil]benzamida

15 El producto de la etapa iv) (0,106 g) se disolvió en diclorometano (1,5 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota ácido bromhídrico en ácido acético (33%, 0,6 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y a continuación se concentró y se llevó a azeótropo con tolueno (x 3) y metanol (x 3). El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (de 75 a 5% de TFA acuoso al 0,2% en acetonitrilo) para dar lugar al producto en forma sólido blanco (0,027 g).

20 RMN de 1H a 90ºC δ(DMSO) 8,70 (1H, t); 7,86 (2H, d); 7,37-7,20 (7H, m); 6,86 (1H, d); 6,75 (1H, d); 4,48 (2H, d); 3,723,67 (1H, m); 3,48 (2H, t); 3,29-2,82 (14H, m); 1,76-1,45 (12H, m).

MS: APCI (+vo): 658 [M+H]+

Ejemplo 101

Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N25 [(1R)-1-metilpentil]-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

i) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil](2-{[(1R)-1-metilpentil]amino}etil)carbamao de bencilo

El aldehído del Ejemplo 1 etapa ii) (0,5 g) y 1(R)-metilpentilamina (0,197 g) se disolvieron en una mezcla de THF (20

5 mL) y agua (2 mL) y se agitaron durante 30 minutos. Se añadió ácido acético (0,111 mL), la mezcla se agitó durante 15 minutos, a continuación se añadió cianoborohidruro sódico (0,122 g) y la mezcla se agitó durante otras 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con bicarbonato sódico saturado y con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuos se purificó mediante cromatografía flash en columna eluyendo con (NH3 1M:methanol) al 10%/diclorometano para dar lugar al compuesto del subtítulo (0,25 g), en forma de goma

10 incolora.

RMN de 1H δ(DMSO) 7,34 (5H, m); 6,73 (2H, m); 5,06 (2H, m); 3,43 (2H, t); 3,32 (2H, m); 3,09-2,77 (3H, m); 2,70 (2H, m); 2,43 (2H, m); 1,61-0,99 (7H, m); 0,87 (3H, m).

MS: APCI (+vo): 472 [M+H]+

ii) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)15 N-[(1R)-1-metilpentil]-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

La amina de la etapa i) (0,12 g) se disolvió en diclorometano (5 mL), se añadió trietilamina (0,076 mL), seguida del cloruro de ácido del Ejemplo 2 etapa v) (0,135 g) y se agitó durante 20 h. Se añadió NH3 1M en metanol (2 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se detuvo la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo,

20 se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en ácido acético (1 mL), se añadió ácido bromhídrico en ácido acético (33%, 1 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió tolueno, y la mezcla se evaporó a vacío, se volvió a disolver en acetonitrilo, se añadió tolueno y se evaporó a vacío una vez más. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con TFA acuoso/acetonitrilo para dar lugar al compuesto (0,07 g) en forma de sólido blanco.

25 RMN de 1H δ(DMSO) 10,14 (1H, s); 8,74-8,46 (4H, m); 7,34 (2H, m); 7,27 (3H, m); 6,86 (1H, m); 6,75 (1H, m); 3,80 (1H, m); 3,49 (2H, m); 3,36 (6H, m); 3,02 (2H, m); 2,93 (2H, m); 2,79 (4H, m); 1,47 (2H, m); 1,35-1,17 (4H, m); 1,15 (3H, d); 0,88 (3H, t).

MS: APCI (+vo): 513 [M+H]+

Ejemplo 102

30 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-N[(1S)-1-metilpentil]-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 98, pero usando 1(S)metilpentilamina en la etapa i), para dar lugar al producto en forma de sólido blanco.

RMN de 1H δ(DMSO) 10,17 (1H, s); 7,34 (2H, m); 7,27 (3H, m); 6,87 (1H, m); 6,76 (1H, m); 3,80 (1H, m); 3,49 (2H, m); 3,18 (6H, m); 3,03 (2H, m); 2,94 (2H, m); 2,80 (4H, m); 1,46 (2H, m); 1,33-1,15 (4H, m); 1,15 (3H, d); 0,88 (3H, t).

MS: APCI (+vo): 513 [M+H]+

Ejemplo 103

10 El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 15, pero usando 2-fluorofenetilamina, para

dar lugar a un sólido blanco. RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (1H, s)); 10,21-10,15 (1H, m); 8,98-8,62 (4H, m); 7,39-7,30 (2H, m); 7,24-7,16 (2H, m); 6,89-6,84 (1H, m); 6,78-6,74 (1H, m); 3,60-2,95 (13H, m); 2,87-2,77 (4H, m); 1,82-1,03 (10H, m).

MS: APCI (+vo): 529 [M+H]+ 15 Ejemplo 104 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)-β-alaninamida

i) [2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil](1-metil-2-oxoetil)carbamato de bencilo

20 Se añadió bicarbonato sódico (1,16 g) a una disolución de hidrobromuro de 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-3Hbenzotiazol-2-ona (4,0 g) en agua (30 mL) y THF (60 mL), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió ácido acético (1,57 mL), seguido de 1,1-dimetoxiacetona (1,98 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación la reacción se enfrió en hielo y se añadió cianoborohidruro sódico (1,73 g) en porciones a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante tres días, entonces se añadió EtOAc (100 mL) y una disolución de

25 NaHCO3 (3,46 g) en agua (50 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente. Se añadió cloroformato de bencilo (1,45 mL) y tras 3h se añadió una porción adicional de cloroformato de bencilo (0,725 mL). Tras 2h se separó la fase orgánica, se lavó con agua, después con HCl 0,1M, con agua y con salmuera. La disolución resultante se evaporó y el residuo se volvió a disolver en acetona (75 mL), se añadió HCl 2M (50 mL) y la mezcla se agitó durante 2 días. La acetona se evaporó y la fase acuosa se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar lugar a una espuma blanquecina (5 g). El análisis de LC-MS mostró que el componente principal era una mezcla del aldehído deseado y el correspondiente hidrato (M+H 419/401). El aldehído en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.

ii) [2-(Cicloheptilamino)-1-metiletil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

A una disolución de [2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil](1-metil-2-oxoetil)carbamato de bencilo

10 (2,5 g) en THF (60 mL) y agua (10 mL) se añadió cicloheptilamina (1,59 mL). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos y a continuación se añadió ácido acético (0,714 mL), y la reacción se agitó durante otros 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,784 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 saturado y la reacción se agitó durante 15 minutos, y entonces se diluyó con EtOAc (100 mL). Las fases se separaron, la acuosa se extrajo con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se

15 evaporaron para dar lugar a un aceite (5 g). El aceite se procesó en MeOH y se aplicó a un cartucho de SCX (prehumedecido con MeOH), a continuación se lavó con MeOH y se eluyó con MeOH al 10% en amoníaco 0,880. La evaporación dio lugar a una espuma roja que se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 0,25M, disolución de NaHCO3, se secó y se evaporó para dar lugar al producto del subtítulo en forma de espuma amarilla (460 mg).

RMN de 1H δ(DMSO) 7,44-7,28 (m, 5H); 6,82-6,61 (m, 2H); 5,15-5,08 (m, 2H); 4,01-3,93 (m, 1H); 3,28-3,18 (m, 2H); 20 2,77-2,65 (m, 2H); 2,55-2,40 (m, 4H); 1,75-1,59 (m, 2H); 1,60-1,37 (m, 7H); 1,36-1,12 (m, 5H); 1,07-0,97 (m, 3H).

MS: APCI (+vo): 498 [M+H]+

iii) {2-[Acriloil(cicloheptil)amino]-1-metiletil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo

25 A una disolución de [2-(cicloheptilamino)-1-metiletil][2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato de bencilo (0,46 g) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió trietilamina (0,773 mL) y cloruro de trimetilsilano (0,586 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadió cloruro de acriloilo (0,0976 mL). Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 2M y salmuera. El secado y la evaporación dieron lugar a una espuma naranja (470 mg),

30 que se usó directamente en la siguiente etapa.

MS: APCI (+vo): 552 [M+H]+

iv) Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-cicloheptil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}propil)-β-alaninamida

Se disolvió {2-[acriloil(cicloheptil)amino]-1-metiletil}[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

5 de bencilo (0,235 g) en etanol anhidro (10 mL) y se trató con 3-fluorofenetilamina (0,166 mL) a 50ºC durante una noche. Se incrementó la temperatura de reacción hasta 60ºC, y se dejó la reacción durante otras 24 h. El disolvente se evaporó parcialmente hasta un volumen menor (∼3 mL) y se continuó con la calefacción a 60ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió y se aplicó a un cartucho SCX, se lavó bien con etanol y a continuación se eluyó con MeOH al 10% en amoníaco 0,880. La evaporación dio lugar a un aceite marrón (270 mg). El aceite se disolvió en una mezcla (2

10 mL) de HBr-AcOH y AcOH 1:1 en atmósfera de nitrógeno en condiciones de oscuridad a temperatura ambiente. Tras 1,5 h la reacción se diluyó con tolueno y se evaporó. La purificación con HPLC del aceite residual dio lugar a fracciones puras que fueron evaporadas, llevadas a azeótropo en tolueno, redisueltas en CH2Cl2, evaporadas y secadas en condiciones de alto vacío, para dar lugar al producto del título en forma de espuma transparente (56 mg).

15 RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (s, 1H); 10,16 (s, 1H); 8,78-8,43 (m, 4H); 7,42-7,35 (m, 1H); 7,28-7,21 (m, 1H); 7,21-7,04 (m, 2H); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 3,74-2,75 (m, 16H); 1,86-1,38 (m, 12H).

MS: APCI (+vo): 557 [M+H]+

Ejemplo 105

20 Sal de ácido bis-trifluoroacético de N-ciclohexil-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7il)etil]amino} propil)-N3-(2-feniletil)-β-alaninamida

El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 104, pero usando ciclohexilamina en la etapa ii), y usando fenetilamina en la etapa iv) para dar lugar al producto en forma de espuma incolora (0,034 g).

25 RMN de 1H δ(DMSO) 11,73 (s, 1H); 10,16 (s, 1H); 8,73-8,43 (m, 4H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,30-7,22 (m, 2H); 7,20-7,11 (m, 1H); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,17-3,66 (m, 3H); 3,61-3,49 (m, 2H); 3,46-3,30 (m, 2H); 3,29-3,03 (m, 6H); 2,99-2,71 (m, 6H); 1,86-1,68 (m, 3H); 1,67-1,55 (m, 2H); 1,52-1,40 (m, 2H); 1,22-1,06 (m, 3H).

MS: APCI (+vo): 525 [M+H]+

Ensayos Biológicos

30 Producción de cAMP mediada por β2 adrenérgico Preparación de células Se cultivaron células H292 en un incubador de matraces de 225 cm2 a 37ºC, en una atmósfera con un 5% de CO2 en medio RPMI que contiene un 10% (v/v) de FBS (suero fetal bovino) y L-glutamina 2 mM.

Método experimental

35 Se separaron células H292 adherentes de los matraces de cultivo de tejido mediante tratamiento con la disolución de separación celular Accutase™ durante 15 minutos. Los matraces se incubaron durante 15 minutos en un 87

incubador humidificado a 37ºC, con un 5% de CO2. Las células separadas se volvieron a suspender en medio RPMI (que contiene un 10% (v/v) de FBS y L-glutamina 2 mM) a una concentración de 0,05 x 106 células por mL. Se añadieron 5.000 células en 100 µL a cada pocillo de una placa de 96 pocillos tratada con cultivo de tejido, y las células fueron incubadas durante la noche en un incubador humidificado a 37ºC, con un 5% de CO2. Se retiró el medio de cultivo y las células fueron lavadas dos veces con 100 µL de tampón de ensayo, y reemplazadas con 50 µL de tampón de ensayo (disolución HBSS que contiene HEPES 10 mM pH 7,4, y glucosa 5 mM). Se dejó reposar las células a temperatura ambiente durante 20 minutos, tras lo cual se añadieron 25 µL de rolipram (1,2 mM completado con tampón de ensayo que contiene un 2,4% (v/v) de dimetilsulfóxido). Las células fueron incubadas con rolipram durante 10 minutos, tras lo cual se añadieron los compuestos de ensayo y las células se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. La concentración final de rolipram en el ensayo fue 300 µM y la concentración final de vehículo fue de 1,6% (v/v) de dimetilsulfóxido. La reacción se detuvo eliminando los sobrenadantes, lavando una vez con 100 µL de tampón de ensayo y reemplazando con 50 µL de tampón de lisis. La monocapa de células se congeló a -80ºC durante 30 minutos (o durante una noche).

Detección de cAMP con AlphaScreen™

La concentración de cAMP (monofosfato de adenosina cíclica) en el lisato celular se determinó usando la metodología AlphaScreen™. La placa de células congeladas se descongeló durante 20 minutos sobre un agitador de placas y a continuación se transfirieron 10 µL de lisato celular a una placa blanca de 96 pocillos. Se añadieron 40 µL de partículas de detección AlphaScreen™ mixtas pre-incubadas con cAMP biotinilado a cada pocillos, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 horas en condiciones de oscuridad. Se midió la señal AlphaScreen™ usando un espectrofotómetro En Vision (Perkin-Elmer Inc.) con los ajustes recomendados por el fabricante. Las concentraciones de cAMP se determinaron usando como referencia una curva de calibración determinada en el mismo experimento usando concentraciones de cAMP estándares. Se construyeron curvas de respuesta de concentración correspondientes a agonistas y los datos se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros para determinar tanto la pEC50 como la Actividad Intrínseca. La Actividad Intrínseca se expresó como una fracción relativa a la actividad máxima determinada para formoterol en cada experimento. Los resultados para los compuestos de la invención se presentan en la Tabla 1.

Ensayos de selectividad

α1D adrenérgico

Preparación de membrana

Las membranas se prepararon a partir de células humanas de riñón embrionario 293 (HEK293) que expresan receptor α1D humano recombinante. Estas se diluyeron en Tampón de Ensayo (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 0,1% de gelatina, pH 7,4) para proporcionar una concentración final de membranas que proporcionan una ventana clara entre la unión específica máxima y la mínima.

Método experimental

Los ensayos se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos de fondo en U. A cada pocillo de ensayo se añadieron 10 µL de [3H]-prazosina (concentración final 0,3 nM) y 10 µL de compuesto de ensayo (concentración final 10x). Para cada placa de ensayo se obtuvieron 8 réplicas para la unión de [3H]-prazosina en presencia de 10 µL de vehículo (10% (v/v) DMSO en Tampón de Ensayo; que define la máxima unión) o de 10µL de BMY7378 (concentración final 10 µM; que define unión no específica (NSB)). A continuación se añadieron las membranas hasta alcanzar un volumen final de 100 µL. Las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se filtraron sobre placas de filtro GF/B cubiertas de PEI, pre-empapadas durante 1 hora en Tampón de Ensayo, usando un cosechador celular Tomtec de placas de 96 pocillos. Se realizaron cinco lavados con 250 µL de tampón de lavado (HEPES 50mM, EDTA 1mM, pH 7,4) a 4ºC para eliminar la radioactividad no ligada. Las placas fueron secadas y después selladas desde debajo usando selladores de placa Packard y se añadió MicroScint-O (50 µL) a cada pocillo. Las placas fueron selladas (TopSeal A) y se midió la radioactividad ligada al filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) usando un protocolo de recuento de 3 minutos.

La unión específica total (B0) se determinó sustrayendo la NSB media de la unión máxima media. Los valores de NSB también se restaron de los valores de todos los demás pocillos. Estos datos se expresaron como porcentaje de B0. Se determinaron las curvas concentración de compuesto-efecto (inhibición de unión de [3H]-prazosina) usando diluciones en serie, típicamente en el rango de 0,1 nM a 10 µM. Los datos se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros para determinar la potencia del compuesto, que se expresó como pIC50 (logaritmo negativo de la concentración molar que induce un 50% de inhibición de unión de [3H]-prazosina). Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 1.

β1 adrenérgico

Preparación de membrana

Las membranas que contienen receptores beta 1 adrenérgicos humanas recombinantes se obtuvieron de Euroscreen. Estas se diluyeron en Tampón de Ensayo (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, 0,1% de gelatina, pH 7,4) para proporcionar una concentración final de membranas que proporcionan una ventana clara entre la unión específica máxima y la mínima.

Método experimental

Los ensayos se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos de fondo en U. A cada pocillo de ensayo se añadieron 10 µL de [125I]-iodocianopindolol (concentración final 0,036 nM) y 10 µL de compuesto de ensayo (concentración final 10x). Para cada placa de ensayo se obtuvieron 8 réplicas para la unión de [125I]iodocianopindolol en presencia de 10 µL de vehículo (10% (v/v) de DMSO en Tampón de Ensayo; que define la máxima unión) o de 10µL de Propanolol (concentración final 10 µM; que define unión no específica (NSB)). A continuación se añadieron las membranas hasta alcanzar un volumen final de 100 µL. Las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se filtraron sobre placas de filtro GF/B cubiertas de PEI, pre-empapadas durante 1 hora en Tampón de Ensayo, usando un cosechador celular Tomtec de placas de 96 pocillos. Se realizaron cinco lavados con 250 µL de tampón de lavado (HEPES 50mM, EDTA 1mM, NaCl 120 mM, pH 7,4) a 4ºC para eliminar la radioactividad no ligada. Las placas fueron secadas y después selladas desde debajo usando selladores de placa Packard y se añadió MicroScint-O (50 µL) a cada pocillo. Las placas fueron selladas (TopSeal A) y se midió la radioactividad ligada al filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) usando un protocolo de recuento de 3 minutos.

La unión específica total (B0) se determinó sustrayendo la NSB media de la unión máxima media. Los valores de NSB también se restaron de los valores de todos los demás pocillos. Estos datos se expresaron como porcentaje de B0. Se determinaron las curvas concentración de compuesto-efecto (inhibición de unión de [125I]-iodocianopindolol) usando diluciones en serie, típicamente en el rango de 0,1 nM a 10 µM. Los datos se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros para determinar la potencia del compuesto, que se expresó como pIC50 (logaritmo negativo de la concentración molar que induce un 50% de inhibición de unión de [125I]-iodocianopindolol). Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 1.

Dopamina D2

Preparación de membrana

Las membranas que contienen receptores humanos recombinantes de Dopamina de subtipo D2 se obtuvieron en Perkin Elmer. Estas se diluyeron en Tampón de Ensayo (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, 0,1% de gelatina, pH 7,4) para proporcionar una concentración final de membranas que proporcionan una ventana clara entre la unión específica máxima y la mínima.

Método experimental

Los ensayos se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos de fondo en U. A cada pocillo de ensayo se añadieron 30 µL de [3H]-espiperona (concentración final 0,16 nM) y 30 µL de compuesto de ensayo (concentración final 10x). Para cada placa de ensayo se obtuvieron 8 réplicas para la unión de [3H]-espiperona en presencia de 30 µL de vehículo (10% (v/v) DMSO en Tampón de Ensayo; que define la máxima unión) o de 30µL de Haloperidol (concentración final 10 µM; que define unión no específica (NSB)). A continuación se añadieron las membranas hasta alcanzar un volumen final de 300 µL. Las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se filtraron sobre placas de filtro GF/B cubiertas de PEI, pre-empapadas durante 1 hora en Tampón de Ensayo, usando un cosechador celular Tomtec de placas de 96 pocillos. Se realizaron cinco lavados con 250 µL de tampón de lavado (HEPES 50mM, EDTA 1mM, NaCl 120 mM, pH 7,4) a 4ºC para eliminar la radioactividad no ligada. Las placas fueron secadas y después selladas desde debajo usando selladores de placa Packard y se añadió MicroScint-O (50 µL) a cada pocillo. Las placas fueron selladas (TopSeal A) y se midió la radioactividad ligada al filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) usando un protocolo de recuento de 3 minutos.

La unión específica total (B0) se determinó sustrayendo la NSB media de la unión máxima media. Los valores de NSB también se restaron de los valores de todos los demás pocillos. Estos datos se expresaron como porcentaje de B0. Se determinaron las curvas concentración de compuesto-efecto (inhibición de unión de [3H]-espiperona) usando diluciones en serie, típicamente en el rango de 0,1 nM a 10 µM. Los datos se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros para determinar la potencia del compuesto, que se expresó como pIC50 (logaritmo negativo de la concentración molar que induce un 50% de inhibición de unión de [3H]-espiperona).

Los resultados obtenidos para una selección representativa de los compuestos de los Ejemplos se muestran a continuación en la Tabla 1.

Ensayo de inicio

Un establecimiento de cría designado suministró las cobayas Dunkin-Hartley (de entre 200 g y 300 g en la entrega). Las cobayas fueron sacrificadas mediante dislocación cervical y se les extirpó la tráquea. Se extrajo el tejido conectivo adherente y se cortó cada tráquea en cuatro anillos. Los anillos de tejido fueron unidos a continuación a un 5 transductor isométrico. Los tejidos fueron lavados y se aplicó una fuerza de 1 g a cada anillo. En todos los experimentos se usó un diseño de curva pareada. Se aplicó una dosis de imprimación de metacolina 1 µM a los tejidos. A continuación los tejidos fueron lavados (tres veces, un minuto entre lavados), se volvió a aplicar la tensión en reposo de 1 g y se dejó que los tejidos reposaran durante 1 hora para equilibrarse. Entonces se contrajeron los tejidos con metacolina 1 µM y una vez que se obtuvo una respuesta estable se construyó una curva de respuesta a isoprenalina de concentración acumulativa (de 10-9 M a10-5 M). A continuación se lavaron los tejidos (tres veces, un minuto entre lavados) y se dejaron reposar durante una hora. Al final del periodo de reposo, los tejidos se contrajeron con metacolina 1 µM y se añadió una concentración p[A]50 de compuesto de ensayo. Una vez que el tejido había alcanzado la máxima relajación, se añadió una concentración de 30 x p[A]50 de compuesto de ensayo. Una vez que el tejido había alcanzado la estabilidad, se añadió sotalol 10 µM al baño para confirmar que la

15 relajación estaba mediada por β2.

Los datos fueron tomados usando el software chart4forwindows de ADInstruments, que midió la tensión máxima generada para cada concentración de agonista.

Para cada concentración de la curva de concentración acumulativa de isoprenalina, la respuesta se calculó como el % de relajación de la contracción inducida por metacolina. Se representó una curva de log10[agonista] (M) frente a porcentaje de inhibición de la contracción inducida por metacolina. Estos datos fueron ajustados entonces a una curva de regresión no lineal. Para cada experimento, los datos de curva E/[A] se ajustaron usando una función logística de 4 parámetros de la forma:

E y [A] son el efecto farmacológico (% de relajación) y la concentración del agonista, respectivamente; α, β, [A]50 y m

25 son los parámetros de asíntota, línea base, localización y pendiente, respectivamente. Se determinaron el p[A]50 y el IA de cada curva de isoprenalina a partir de dicho ajuste, para determinar si el tejido era viable para generar un tiempo de inicio para los compuestos de ensayo.

Para cada concentración p[A]50 del compuesto de ensayo, se calculó la respuesta como el % de relajación de la contracción inducida por metacolina. Los resultados fueron representados como % de relajación frente a tiempo, y se calculó y registró el tiempo necesario para alcanzar un valor de relajación del 90%.

La adición de una concentración 30 x p[A]50 permitió la determinación del efecto máximo del compuesto dentro del tejido individual. Por tanto, se calculó y registró el % del efecto máximo del compuesto a la concentración p[A]50.

Farmacocinética en ratas

Se preparó una disolución de dosis del compuesto de ensayo usando un vehículo de dosis adecuado. Se evaluó la

35 concentración del compuesto en la disolución de dosis diluyendo una alícuota hasta una concentración nominal de 50 µg·mL-1 y calibrando frente a inyecciones por duplicado de una disolución estándar y un patrón de QC a dicha concentración. Los compuestos fueron administrados intravenosamente como un bolo en una vena caudal a grupos de ratas de 250-350 g (aproximadamente 1 mL·kg-1). Para la dosis oral, un grupo separado de 2 ó 3 animales fue dosificado con una dosis oral (3 mL·kg-1). Las dosis administradas se estimaron por diferencia de peso. Normalmente no se retiró la alimentación a los animales antes de la dosis, aunque este efecto se investigó si era necesario.

Se tomaron muestras sanguíneas (0,25 mL) en jeringas de 1 mL de la vena caudal, se transfirieron a tubos de EDTA y se preparó plasma mediante centrifugación (5 minutos a 13.000 rpm) justo después de la toma de muestras, antes de almacenar a -20ºC. Los tiempos de muestreo típicos fueron 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (min) o hasta

45 que el t1/2 terminal se describía con precisión.

La concentración de el(los) analito(s) se determinó en plasma mediante espectrometría de masas cuantitativa. Se prepararon disoluciones reserva de patrones y de control de calidad (QC) a una concentración de 1 mg/mL en metanol. Se añadió una serie de disoluciones de reserva y de QC, producidas mediante dilución en serie, a plasma de rata de control (50 µL). El intervalo de concentraciones cubrió el rango de niveles de analito presente en las muestras de rata. Los patrones, los QCs y las muestras se vieron sometidos a extracción líquida usando 50 µL de disolvente orgánico y 100 µL de disolvente orgánico con patrón interno, elegido para asemejarse lo más posible al analito. A continuación, las muestras fueron mezcladas mediante inversión repetida, se almacenaron a -20ºC durante al menos 1 h, y se centrifugaron a 3.500 rpm en una centrífuga durante 20 minutos. Se transfirieron alícuotas (120 µL) de cada muestra para análisis de LC-MSMS. Las muestras de patrones y de controles de calidad que cubrieron el rango de concentraciones obtenido en las muestras de ensayo estaban dentro del 25% de la concentración nominal.

El análisis de datos farmacocinéticos se realizó usando WinNonlin. Se usó un análisis estándar no compartimental para estimar parámetros tales como Tmax, Cmax, Lambda_z, t1/2_Lambda_z, AUCall, AUCINF(observado), Cl(observado), Vss(observado).

Tabla 1

Ejemplo nº: pEC50 de β2 Int Act de β2 pIC50 de unión de α1 pIC50 de unión de β1 pIC50 de unión de D2

1: 7,7 0,78 6,6 5,0 6,4

2: 8,5 1,04 6,9 5,3 6,6

3: 7,4 0,34 6,6 5,0 6,1

4: 9,0 0,79 6,7 5,6 5,7

5: 8,6 0,83 7,0 5,3 6,4

6: 8,7 0,89 6,9 6,1 6,7

7: 8,4 0,68 6,6 5,5 6,5

8: 8,0 0,73 6,3 5,3 6,4

9: 8,1 0.65 6,0 5,3 6,6

10: 8,3 0,69 6,6 5,0 6,1

11: 7,8 0,84 6,3 5,1 6,3

12: 8,6 0,87 6,7 5,5 7,3

13: 8,3 0,71 6,5 5,5 6,9

14: 8,4 0,84 6,8 5,1 6,3

15: 8,6 0,85 6,7 5,2 6,4

16: 8,4 0,91 7,0 5,1 6,2

17: 8,8 0,90 7,3 5,5 6,8

18: 8,4 0,89 6,7 5,0 6,1

19: 7,4 0,70 6,4 5,0 6,0

20: 8,0 0,97 6,6 5,0 6,1

21: 7,5 0,85 6,6 5,0 5,4

22: 8,6 0,96 6,6 5,4 5,1

23: 9,0 0,85 7,2 5,4 6,6

24: 8,1 0,77 6,2 5,7 6,1

25: 8,1 1,05 6,6 5,3 5,6

26: 8,1 0,83 6,3 5,3 6,0

27: 8,0 0,95 6,6 5,3 5,5

28: 8,0 0,87 6,5 5,2 6,4

29: 8,4 0,97 7,0 5,5 6,6

30: 8,3 0,96 6,7 5,5 6,5

31: 8,0 0,92 6,7 5,2 6,6

32: 7,1 0,67 6,4 5,1 6,4

33: 7,8 0,78 7,0 5,0 6,2

34: 8,7 0,75 6,7 5,1 6,4

35: 8,4 0,91 6,8 5,4 6,5

36: 8,6 0,84 6,8 5,5 6,7

37: 9,0 0,91 6,7 5,4 6,4

38: 7,2 0,42 6,1 5,3 6,1

39: 6,6 0,58 6,2 5,0 5,9

40: 7,2 0,64 6,1 5,0 6,1

41: 7,5 0,99 7,9 5,8 6,7

42: 7,8 0,82 7,2 5,9 7,0

43: 8,0 0,67 6,8 5,3 6,7

44: 8,2 0,73 6,5 5,3 6,9

45: 7,6 0,55 6,7 5,9 6,6

46: 8,5 0,78 6,8 5,8 7,4

47: 8,5 0,73 6,3 5,9 6,8

48: 8,0 0,55 6,2 5,6 7,0

49: 8,1 0,59 6,2 5,8

50: 8,9 0,91 7,1 6,1 7,5

51: 8,3 0,59 6,5 5,6 7,6

52: 8,5 0,92 7,0 5,8 7,4

53: 8,0 0,74 6,9 5,4 7,1

54: 8,0 0,69 6,5 5,6 7,3

55: 8,0 0,81 7,3 5,6 7,7

56: 8,3 0,86 6,6 5,5 7,5

57: 7,7 0,72 7,3 5,6 7,5

58: 8,4 0,84 6,6 5,3 6,8

59: 8,3 0,85 7,0 6,1 6,4

60: 7,7 0,76 6,5 5,7 6,1

61: 8,0 0,79 6,5 5,6 6,1

62: 8,2 0,87 7,2 6,4 6,4

63: 7,1 0,93 6,8 5,6 6,7

64: 6,5 0,70 7,1 5,2 6,7

65: 7,9 0,59 7,0 6,0 6,4

66: 7,9 0,59 6,6 5,8 6,2

67: 7,7 0,70 6,7 6,0 6,8

68: 8,0 0,68 6,7 5,4 7,3

69: 8,7 0,82 6,8 5,2 7,0

70: 8,3 0,84 6,9 5,0 6,7

71: 9,4 0,97 6,7 5,4 7,0

72: 8,4 0,89 6,4 5,5 6,9

73: 8,3 0,85 6,4 5,1 6,7

74: 7,9 0,79 6,6 5,5 6,3

75: 8,0 0,91 6,6 6,2 6,4

76: 8,2 0,68 6,8 5,4 6,7

77: 6,8 0.54 6,6 5,2 6,8

78: 8,5 0,91 6,6 5,4 6,5

79: 8,6 0,84 7,2 5,5 6,8

80: 6,9 0,86 5,9 5,0 6,4

81: 8,6 0,89 6,7 5,2 6,5

82: 7,1 0,86 6,6 5,6 7,3

83: 8,4 0,71 7,2 5,3 7,2

84: 7,7 0,89 7,0 6,0 7,1

85: 8,2 0.65 7,3 5,6 7,1

86: 7,4 0.43 6,6 5,6 6,7

87: 8,5 0,72 6,6 6,1 7,4

88: 7,6 0,37 6,6 5,2 7,1

89: 8,9 0,9 7,3 5,5 7,1

90: 8,4 0,71 7,2 6,7 7,1

91: 8,4 0,75 6,9 5,4 7,4

92: 8,5 0,91 6,6 5,4 6,5

93: 8,6 0,89 6,7 5,2 6,5

94: 8,1 0,77 6,2 5,7 6,1

95: 8,6 0,84 6,8 5,5 6,7

96: 8,6 0,85 6,7 5,2 6,4

98: 8,8 0,8 7,2 5,7 6,8

100: 8,2 0,81 6,6 5,9 7,5

101: 8,6 0,98 7,3 5,4 7,5

102: 7,1 0,23 7 5,9 7,1

103: 8,8 0,67 7,3 6,2 7,2

104: 8,3 0,81 7 6,1 7,2

105: 8,2 0,86 7,1 5,8 6,5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula

donde

5

Ra y Rb son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-3; o Ra y Rb, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo;

10

R1 es: un alquilo C3-12 α-ó β-ramificado (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27, OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), CH2(cicloalquilo C3-12) (estando el anillo de cicloaquilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), cicloalquilo C3-12 (sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR26R27 , OC(O)(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-12 o R28), o R28;

15 20

R6 es un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 5 a 14 miembros que está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, carboxilo, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR7R8), alcoxi C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno o -NR9R10), cicloalquilo C3-6, alcoxi-C1-6carbonilo, -NR11R12 , alquil-C1-6-carbonilamino, alquil-C1-6-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, -C(O)NHR13 , -SO2NHR14, alquil-C1-6-S(O)p (sustituido opcionalmente con halógeno), alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, ciano o alquil-C0-6-R15, o un fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros (cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o-NR16R17); R6 también puede ser haloalquilo C1-6;

p es 0,1 ó 2;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR18R19;

25

tanto R18 como R19 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno;

R14 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenil-alquilo C0-6 o alquilen-C2-6-NR20R21;

R15 es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno;

30

R2, R3, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R26, R27 y R29 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;

R4 es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-6;

tanto R20 como R21 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6, o R20 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno y oxígeno;

35

R28 es un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende un nitrógeno en el anillo (sustituido opcionalmente con -C(O)(alquilo C1-6)), oxígeno o azufre; estando el anillo R28 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6, y los átomos de carbono del anillo que no son adyacentes al heteroátomo del anillo están sustituidos opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(O), alquil-C1-6-S(O)2, haloalcoxi C1-6, hidroxi, NR18R19, OC(O)(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-12;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que R2, R3, R4 y R5 son todos hidrógeno.
3.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1 ó 2, en el que R29 es hidrógeno.

5 4. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Ra y Rb son ambos hidrógeno.
5. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R1 es alquilo C3-6 α-o β-ramificado.
6. Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R1 es cicloalquilo C5-8 10 sustituido opcionalmente con halógeno o alquilo C1-4.
7.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R1 es ciclopentilo, ciclohexilo (sustituido opcionalmente con halógeno) o cicloheptilo.
8.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el

que el sistema de anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 a 14 miembros de R6 es fenilo, piridinilo, tienilo, 15 benztiazolilo o bencimidazolilo.
9.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R6 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o S(O)2NH2.
10.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, que es N-ciclohexil-N3-[2-(3

fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-β-alaninamida o una sal 20 farmacéuticamente aceptable de la misma.
11.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, que es sal de dihidrobromuro de N-ciclohexil-N3-(2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-βalaninamida.
12.

Un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, que es sal de di-D-mandalato de

25 N-ciclohexil-N3-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(2-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-βalaninamida.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1, proceso que comprende:

a. acoplar un compuesto de fórmula (II):

en donde GP es un grupo protector adecuado, con un compuesto de fórmula (III):

en donde R29 es alquilo C1-6 o un grupo protector adecuado; y desproteger el compuesto resultante; o

b. cuando Ra y Rb son ambos hidrógeno, llevar a cabo una aminación reductiva sobre un compuesto de fórmula (IV):

en donde R29 es alquilo C1-6 o un grupo protector adecuado; con un compuesto de fórmula (V):

y desproteger el compuesto resultante.

10 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, para su uso en terapia.

15 16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos humanos en los que la modulación de la actividad de adrenoreceptor β2 es beneficiosa.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de síndrome de

20 insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS, en sus siglas en inglés), enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, en sus siglas en inglés), asma o rinitis.
18. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en la reivindicación 1, para el tratamiento de síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), enfisema pulmonar, bronquitis, bronquiectasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma o rinitis.

25 19. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes seleccionados de la lista que comprende: un agonista de receptor glucocorticoide (receptor-GR) no esteroideo; -un esteroide; -un inhibidor de PDE4; 30 -un antagonista de receptor muscarínico; -un modulador de la función de receptor de quimioquina; o -un inhibidor de una función de quinasa.