JP5612092B2 - スピロ環状アミド誘導体 - Google Patents
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Description
ArCH2CH2NH−はβ−アドレナリン受容体結合基を意味し;
R2、R3、R4、R5、R4’およびR5’の各々は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
kは0または1であり;
R6は、場合によりハロゲン、C1−6アルキル(場合により3個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、OR10、C1−6アルキルS(O)0−2、NR8R9およびOC(O)(C1−6アルキル)から、ならびに場合によりハロゲン、C1−6アルキル(場合により3個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、OR10、C1−6アルキルS(O)0−2、NR8R9およびOC(O)(C1−6アルキル)から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(ここで、炭素原子の1個または2個がO、SまたはNで置換されていてよい)から選択される3個までの置換基で置換されていてよいC1−8アルキル基であるか;または
R6は場合により置換されていてよいアリール基またはヘテロアリール基で置換されているC1−8アルキル基であるか;または
R6は、場合によりハロゲン、C1−6アルキル(場合により3個までのハロゲン原子で置換されていてよいおよび/またはここで、2個のアルキル基が9個までの環原子の環を形成し得る)、OR10、C1−6アルキルS(O)0−2、NR8R9、OC(O)(C1−6アルキル)および場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよいC3−9シクロアルキル基(ここで、環炭素原子の1個または2個がO、SまたはNで置換されていてよい)であるか;または
R6は、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、OR10およびC1−6アルキルS(O)0−2から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよいC7−9ビシクロアルキル基であるか;または
R6はN、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含む5員または6員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環式環であり;
R8およびR9は独立して水素またはC1−6アルキルであるかまたはR8およびR9は、一体となって9個までの環原子を含むヘテロ環式環(場合によりO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい)を形成してよく、ここで、該環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルコキシから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく;
R10は水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルコキシから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく;
Bは、場合により2個までのC1−3アルキル基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
Qは酸素、硫黄またはNR7であり;
R7は水素またはC1−6アルキルであり;
Lは9個までの炭素原子の直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル鎖であり;ここで、該鎖中の3個までの炭素原子が場合によりハロゲン、S(O)0−2R10、NR8R9、S(O)2NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)OR10、NR10S(O)2R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR11、NR10C(O)NR8R9、OR10、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから独立して選択される基により1個所または2個所置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルコキシから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく;
ここで、該鎖中の3個までの炭素原子がO、NR10、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、OC(O)、NR10C(O)、C(O)NR10、NR10S(O)2、S(O)2NR10、NR10C(O)NR10、NR10S(O)2NR10、OC(O)NR10、NR10C(O)Oから独立して選択される基に置き換わっていてよく;ただし、鎖中のこれらの基は少なくとも2個の鎖炭素原子により離されており;
そして、鎖中の6個までの炭素原子はアリール、ヘテロアリール、縮合二環、脂環式環またはN、OまたはSから独立して選択される4個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族環の一部を形成してよく、該環は10個までの環原子を有し、ここで、該環は場合によりハロゲン、S(O)0−2R10、NR8R9、S(O)2NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)OR10、NR10S(O)2R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR11、NR10C(O)NR8R9、OR10、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルコキシから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく;
そして、該鎖は独立して選択されるかかる環を2個まで含んでよく;
R11はC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−6アルコキシから独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく;そして、該鎖はさらに3個までの炭素−炭素二重結合を含んでよく;
そして、該鎖はさらに3個までの炭素−炭素三重結合を含んでよく;
L3およびL4は独立して水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R1は;
(i)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の4個までがN、OおよびSから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、場合により置換されていてよい3〜8員環。かかる環の例はフェニル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、フリル、シクロヘキシ−3−エニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む;
(ii)芳香族性であるかまたは完全にもしくは一部飽和されており、環原子の4個までがN、OおよびSから独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてよい、10個までの原子の場合により置換されていてよい縮合二環式環系。かかる環の例はベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、キノキサリニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルを含む;
(iii)炭素原子の1個または2個がO、SまたはNで置換されていてよく、上の(i)および(ii)から独立して選択される環系で1個所または2個所置換されていてよく、ハロゲン、シアノ、S(O)0−2R10、NR8R9、S(O)2NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)OR10、NR10S(O)2R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR11、NR10C(O)NR8R9、OR10、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキル(ここで、2個のC1−3アルキル鎖は一体となって8個までの環原子の場合により置換されていてよいシクロアルキル環を形成し得る)から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてよい、場合により置換されていてよいC1−6アルキル基から選択され;
ここで、(i)、(ii)および(iii)のいずれかの環において、“場合により置換されていてよい”は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR8R9、S(O)2NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)OR10、NR10S(O)2R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR11、NR10C(O)NR8R9、OR10、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル(ここで、アルキルまたはシクロアルキルの炭素原子は場合によりN、OまたはSで置き換えられていてよく、アルキルまたはシクロアルキルは場合によりC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、SH、S(O)0−2R10、NR8R9、S(O)2NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)OR10、NR10S(O)2R11、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR11、NR10C(O)NR8R9およびOR10から選択される5個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される4個までの置換基で置換されていてよいことを意味し、
そして、(i)および(iii)における飽和環系はまた3個までのC1−6アルキル基で置換されていてよく、このアルキル基は一体となって、場合によりハロゲンまたはOR10で置換されていてよい架橋環構造を形成する。これらの環系の例はアダマンチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタニルを含み;
XはO、S(O)0−2またはCR12R13であり;
mは0、1、2または3であり;
nは1、2、3または4であり;ただし、m+nが2以上であり;
WはCR12R13−CR12R13またはCR12R13−CR12R13−CR12R13であり;
VおよびZは独立して結合、CR12R13またはCR12R13−CR12R13から選択され;ただし、XがOまたはS(O)0−2であるならば、m、VおよびZは環中の全てのヘテロ原子が少なくとも2個の炭素原子により離されているようにしなければならず;
YはC(O)、C(O)NR10、SO2またはSO2NR10であり;
R12およびR13は各々独立して水素、フッ素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであるか;または
R12およびR13は同じ炭素原子に結合しているとき、それらが結合している炭素原子と一体となって、さらに3〜6員脂肪族環を形成してよい。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
M1はS、C(O)、NA5、CA6A7、CH2CH2、CH=CH、CH2OまたはOCH2であり;
M2はS、C(O)、NA5、CA6A7、CH2CH2、CH=CH、CH2OまたはOCH2であり;
A1、A2、A3およびA4は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)2A8、NA9S(O)2A10、C(O)NA11A12、NA13C(O)A14、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C(O)(C1−6アルキル)またはC(O)OC1−6アルキルであり;
A3はまたCH2OH、NHCHO、NHC(O)OC1−6アルキル、NHS(O)2NA15A16またはNHSO2A17であってよく;
A1AおよびA2Aは独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)2A8、NA9S(O)2A10、C(O)NA11A12、NA13C(O)A14、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C(O)(C1−6アルキル)またはC(O)OC1−6アルキルであり;
A5、A6、A7、A9、A11、A12、A13およびA14は独立して水素またはC1−6アルキルであり;
A15およびA16は独立して水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
A8、A10およびA17は独立してC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
*はArの分子の残りへの結合点を意味する。〕
を含む。
M1はS、CH=CH、CH2OまたはOCH2であり;
M2はS、CH=CH、CH2OまたはOCH2であり;
A1、A2およびA4は独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;
A3はCH2OH、NHCHO、NHS(O)2NA15A16またはNHS(O)2A17であってよく;
A1AおよびA2Aは独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)2A8、NA9S(O)2A10、C(O)NA11A12、NA13C(O)A14、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C(O)(C1−6アルキル)またはC(O)OC1−6アルキルであり;
A15およびA16は独立して水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルから選択され;
A17はC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである。〕
から選択される。
から選択される。
好都合にR2、R3、R4、R5、R4’およびR5’の各々は水素またはメチルであり;
より好都合にR2、R3、R4、R5、R4’およびR5’の各々は水素である。〕
から選択される。
好都合にR6は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから選択される3個までの置換基で置換されていてよいC1−8シクロアルキル基で場合により置換されていてよいC1−8アルキル基であり;
より好都合にR6は場合により2個までのC1−6アルキル基で置換されていてよいC1−8アルキル基であり;
好都合にR6はC3−9シクロアルキル基であり;より好都合にR6はシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。
AはC(O)またはS(O)2であり;
好都合にAはC(O)であり;
Bは場合により2個までのC1−3アルキル基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
好都合にBはエチレンであり;
Qは酸素、硫黄またはNR7であり;好都合にQは酸素である。
hは0〜1の整数であり;好都合にhは1であり;
kは0または1であり;好都合にkは0である。
好都合にL3およびL4は独立して水素であり、
好都合に基−L−は式(II)
L5はC(L1)(L2)に結合し、L6はC(L3)(L4)に結合し;
環Dはフェニル、チオフェン、フランまたはチアゾール環であり;
R100、R101およびR102は各々独立して水素、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびCF3から選択され;
L5は場合により2個までのメチル基で置換されていてよいC1−4アルキレン基であるか;または
L5は−(CH2)qQ1(CH2)t−であり、ここで、Q1は酸素または硫黄であり、tは0、1または2であり、qは1または2であり、Gは結合、酸素、CR10R10またはSであり;
Gが酸素またはSであるならば、L6は場合により2個までのメチル基で置換されていてよいC1−2アルキレン基であり;
Gが結合またはCR10R10であるならば、L6は結合または場合により2個までのメチル基で置換されていてよいC1−2アルキレン基であり;
L5およびGは3、4または5結合により離れており、好都合にL5およびGは4または5結合により離れている。〕
の基により示され、
−CH2(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)OCH2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)OCH2−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)OCH2CH2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)OCH2CH2−;
−CH2CH2(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2CH2(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2CH2CH2(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2CH2CH2(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2OCH2(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2OCH2(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2CH2O(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2CH2O(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2O(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2O(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2CH2S(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2CH2S(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2S(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2S(フェン−1,4−イレン)−;
−CH2(チエン−3,5−イレン)−;
−CH2(チエン−2,4−イレン)−;
−CH2(チエン−2,5−イレン)−;
−CH2(チエン−3,5−イレン)CH2−;
−CH2(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−CH2(チエン−2,4−イレン)CH2−から選択され;
ここで、いずれの場合もフェニレンは場合によりCl、F、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシの3個、2個または1個(独立して選択)で置換されていてよく、好都合に−L−は
−CH2(フェン−1,3−イレン)−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(チエン−3,5−イレン)CH2−;
−CH2(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−CH2(チエン−2,4−イレン)CH2−から選択され;
ここで、いずれの場合もフェニレンは場合によりフェニレンは場合によりCl、F、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシの3個、2個または1個(独立して選択)で置換されていてよい。
好都合にR1は
(i)フェニル環または5員または6員ヘテロアリール環;
(ii)縮合二環式環であるか;
(iii)R1はまた好都合に場合により置換されていてよいC1−6アルキル基であってよく、ここで、炭素原子の1個または2個がO、SまたはNで置換されていてよく、該アルキル基は(i)および(ii)に記載した環系で置換されていてよく、そして、好都合なC1−6アルキル基はメチレンまたはエチレンまたはプロピレンであり;
ここで、(i)、(ii)および(iii)における各環は、場合によりハロゲン、シアノ、OR10、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキル(ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは場合により3個までのハロゲン原子で置換されていてよい)、場合によりハロゲン、シアノ、OR10、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、シアノおよびNH2から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよい)から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよいフェニル環から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよい。
好都合にR1は
から選択される。
好都合にXはOまたはSであり:mは1または2であり;nは1または2であり;WはCR12R13CR12R13またはCR12R13CR12R13CR12R13であり;VおよびZは独立して結合またはCR12R13であり;VおよびZは環中の全てのヘテロ原子が少なくとも2個の炭素原子により離されているようにしなければならない(例えばVが結合であるならば、ZはCR12R13)。
YはC(O)、C(O)NR10、SO2またはSO2NR10であり;好都合に(i)mおよびnは2であり、Vは結合であり、ZはCH2であり、XはOおよびWはCH2CH2であり(ii)mおよびnは2であり、Vは結合であり、ZはCH2であり、XはOおよびWはCF2CH2であり(iii)mおよびnは1であり、Vは結合であり、ZはCH2であり、XはOおよびWはCH2CH2であり(iv)mおよびnは2であり、Vは結合であり、ZはCH2CH2であり、XはOおよびWはCH2CH2であり好都合に本スピロ環は上の(i)、(ii)または(iii)から選択される。
好都合に本スピロ環は(i)である。
特にことわらない限り:
用語‘ヘテロアリール’は3個までのN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を有する、7個までの原子、好都合に5または6個までの原子の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール環の例はチアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどを含む。ヘテロアリール基は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で結合してよい。
用語‘脂環式’は、飽和されていても、不飽和でもよいが、ベンゼノイドまたは他の芳香族系であってはならない炭素環式環構造を意味する。
用語‘ヘテロ脂肪族環’は、完全に飽和されていても、不飽和でもよいが、芳香族ではない、ヘテロ環式環を意味する。本環は4個までのN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含む10個までの原子を有する。例はピペリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピロリジンなどである。
(i)R3が水素であるとき、R2、R4、R5、R4’、R5’、R6、A、B、k、h、Q、L、L1、L2、L3、L4、R1、m、n、V、W、X、YおよびZが式(I)において定義した通りである式(III)の化合物またはその適当な塩と、Arが式(I)において定義した通りである式(T)の化合物またはその適当な塩を、適当な還元剤(例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは適当なパラジウム炭素または酸化白金触媒存在下の水素)の存在下、適当な溶媒、例えば、メタノールまたはNMP中で反応させる。
R1=4−チアゾールおよび3−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
R1=4−チアゾールおよび3−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
R1=4−チアゾールおよび3−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
R1=4−チアゾールおよび3−チオフェンは式(XLIV)に示す通りである。
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
・アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤;
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばCCR1受容体アンタゴニスト);
・ステロイド(例えばブデソニド);および
・p38キナーゼ機能の阻害剤
から選択される1種以上の薬剤の、組合せ(例えばCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のため)を提供する。
(i)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば、5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンまたはタキソイド、例えば、タキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤);
(v)抗血管新生剤、例えば、血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に開示されている化合物)または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能またはアンジオスタチンの阻害剤);
(vi)血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンA4またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示されている化合物;
(vii)アンチセンス治療で使用される薬剤、例えば上に記載した標的を指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置き換える方法、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および化学療法剤または放射線療法に対する患者耐容性を増加させる方法、例えば多剤耐性遺伝子治療で使用する薬剤;または
(ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクション免疫細胞、例えば、サイトカイン−トランスフェクション樹状細胞を使用する方法、サイトカイン−トランスフェクション腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法で使用する薬剤。
特に断らない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、入手物をそのまま使用した。全操作を環境温度で、すなわち17〜28℃の範囲で、適当であれば、不活性ガス、例えば、窒素雰囲気下で行った。‘マイクロ波’加熱は、CEM Discover(登録商標)マイクロ波リアクターでの強さが変えられるマイクロ波照射を使用した一定温度までの加熱を意味する。水素化反応は、詳述する通り、Buechi Peteric(登録商標)システムまたはThalesNano H-Cube(登録商標)システムを使用した。全ての溶液の濃縮は、減圧下(真空)、例えばBuechi Rotavapor(登録商標)ロータリーエバポレーターを使用した蒸発により行った。
NMRスペクトルをBruker Avance 600(600MHz)、Bruker DRX 500(500MHz)またはVarian UnityInova 500MHz、400MHzまたは300MHz装置で記録した。クロロホルム−d(CDCl3;δH 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(d6−DMSO;δH 2.50ppm)またはメタノール−d4(CD3OD;δH 3.31ppm)の中央ピークまたはテトラメチルシラン内部標準(TMS;δH 0.00ppm)を参照として使用した。マススペクトルは分析的HPLC後Agilent MSD(+veおよび−ve APCIおよび/または電子噴霧(例えば、マルチモード))に記録した。
A) 芳香族性リンカー部分の製造:
芳香族性中間体1
4−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
m/z 214 (M+)(EI)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H). 2個の交換可能なプロトン観察されず。
二酸化マンガン(IV)(1.00g)を2−(2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール[芳香族性中間体1、工程b](0.205g)のDCM(10mL)に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、パッドをDCMでよく洗浄した。濾液および洗液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。収量0.159g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.2, 1H), 7.53 (t, J = 6.7, 1H), 3.94 (dd, J = 6.4, 11.6, 2H), 3.10 (t, J = 6.6, 2H), 1.46 (t, J = 5.2, 1H)。
2−(5−(ブロモメチル)−2−フルオロフェニル)エタノール
酢酸エチル:イソヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。収量6.5g。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
(5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−フルオロフェニル)メタノール
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
水素化ホウ素ナトリウム(1.33g)を、30分間かけて、0℃で5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−フルオロベンズアルデヒド[芳香族性中間体3、工程b](9.9g)のエタノール(120mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、最初の量の半分まで減圧下の濃縮により減らした。残留物を酢酸エチルおよび塩水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下濃縮した。粗生成物を溶媒として12%酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固して、表題化合物を得た。収量7.30g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)。
2−(3−(ブロモメチル)−5−フルオロフェニル)エタノール
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
ボランジメチルスルフィド錯体(THF中2M、26.3mL)を10分間かけて2−(3−(ブロモメチル)−5−フルオロフェニル)酢酸[芳香族性中間体4、工程a](6.5g)のTHF(120mL)溶液に0℃で滴下した。混合物を0℃で10分間、20℃で1時間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを濃縮乾固して、表題化合物を得た。収量4.70g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H)。
3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−フルオロベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(11.0g)の無水THF(200mL)溶液を−78℃に冷却し、5分間かけてシリンジで徐々に添加するブチルリチウム(37.5mL)で処理した。溶液を−78℃で15分間撹拌し、15分間かけて滴下するtert−ブチル(2−フルオロフェネトキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体5、工程a](9.9g)のTHF(25mL)溶液で処理した。−78℃で2時間撹拌した溶液を、10分間かけて滴下するDMF(9.0mL)のTHF(25mL)で処理した。溶液を−78℃で1時間撹拌し、冷却浴を外し、溶液を室温まで一夜温めた。反応混合物を水性HCl(0.5M)に注ぎ、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を3回水、1回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得た。収量10.1g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−2−カルバルデヒドと3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−2−カルバルデヒドの混合物
2−クロロ−5−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
m/z 195 M+ (EI)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
二酸化マンガン(IV)(1.00g)を、2−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール[芳香族性中間体7、工程c](0.200g)のDCM(5mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、残留物をDCMでよく洗浄した。濾液および洗液を真空で濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量0.197g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.89 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H)。
2−(3−(ブロモメチル)−5−クロロフェニル)エタノール
酢酸:酢酸エチル:イソヘキサンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を薄黄色固体として得た。収量0.735g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M、2.8mL)を、5分間かけて、2−(3−(ブロモメチル)−5−クロロフェニル)酢酸[芳香族性中間体8、工程a](0.73g)の乾燥THF(10mL)溶液に室温で少しずつ添加した。得られた発泡性溶液を1時間撹拌し、氷水で冷却し、5分間かけてメタノール(3mL)を少しずつ添加することによりクエンチした。溶液を室温でさらに20分間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を25%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗副題化合物を白色固体として得た。収量0.46g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
3−(2−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネート
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
4−(2−ヒドロキシエチル)フェネチルメタンスルホネート
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.21 - 7.14 (m, 4H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H). 1個の交換可能なプロトン観察されず。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.62 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.40 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
二酸化マンガン(IV)(43.1g)を、2−(2−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)エタノール[芳香族性中間体11、工程d](18.5g)のクロロホルム(500mL)僅かな懸濁液に添加し、得られた懸濁液を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをDCM(3×300mL)で洗浄した。合わせた洗液および濾液を蒸発させ、残留物を3:1乃至1:1 イソヘキサン:酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。収量12.00g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 10.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
濃塩酸(5mL)を、2−(4−(2,2−ジエトキシエトキシ)フェニル)エタノール[芳香族性中間体12、工程a](0.76g)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を得て、それを直接使用した。収量0.35g。
2−(5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−2−イル)エタノール
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.69-6.63 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
2−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ)アセトアルデヒド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.92 - 6.66 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
3−(3−ヒドロキシプロピルチオ)ベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.7, 2.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.1, 7.1, 6.1 Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
二酸化マンガン(1.76g)を、3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)プロパン−1−オール[芳香族性中間体15、工程b](0.40g)のDCM(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を3日間室温で撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、残留物をDCMでよく洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下濃縮して、表題化合物を黄色ガム状物として得た。収量0.33g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddt, J = 0.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H)。
3−(2−ヒドロキシエチルチオ)ベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 5.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
二酸化マンガン(1.36g)を2−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルチオ)エタノール[芳香族性中間体16、工程b](0.29g)のDCM(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を4時間加熱還流し、冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターパッドをDCM(3×20mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状物として得た。収量0.2g。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−3−カルバルデヒド
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (2, J = 3.1 Hz, 9H), 0.01 (s, 6H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
パラジウム炭素(10%、0.28g)の水(0.5mL)中のスラリーを注意深く5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−クロロチオフェン−3−カルバルデヒド[芳香族性中間体17、工程b](0.80g)およびトリエチルアミン(0.91mL)のエタノール(50mL)溶液に添加し、得られた混合物を4バール圧水素下一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをエタノール(10mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、トルエン(20mL)と共沸して、黄色油状物を得た。残留物をDCM(100mL)に溶解し、二酸化マンガン(2.28g)を添加し、得られた懸濁液を一夜加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドDCM(50mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。収量0.60g。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。1個のプロトンがCDCl3ピークにより不明瞭。
3−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 2H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
注:シリル保護基はHPLC精製工程中に開裂した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.12 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
二酸化マンガン(2.07g)を3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−1−オール[芳香族性中間体18、工程b](0.40g)のジクロロメタン(20mL)溶液に添加し、混合物を環境温度で18時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を40%、50%および60%酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を無色油状物として得た。収量0.21g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H)。
3−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.10 (m, 4H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
芳香族性中間体18、工程cの方法により、(3−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル)フェニル)メタノール[芳香族性中間体19、工程b](0.72g)を3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン−1−オールの代わりに使用して製造した。収量0.64g。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
2−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)チオフェン−2−イル)エタノール
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。
tert−ブチルジメチルシリルクロライド(2.21g)を、イミダゾール(1.00g)および2−(4−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)酢酸[芳香族性中間体20、工程c](1.3g)のDMF(15mL)中の混合物に20℃で20分間かけて少しずつ添加した。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をTHF(15mL)で希釈し、氷水で冷却し、炭酸カリウム(1.35g)の水(15mL)溶液で処理した。この混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水性塩水に分配し、相を分離した。有機層を2回水性塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留物をTHF(40mL)に溶解し、氷浴で冷却し、滴下するボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、21mL)で処理した。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)の滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を溶媒として17%酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量1.25g。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 6.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
2−(4−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)チオフェン−2−イル)酢酸エチル
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 6.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H)。
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)酢酸エチル[芳香族性中間体21、工程b](0.6g)およびトリエチルアミン(0.47mL)のDCM(30mL)溶液を、0℃で、20分間かけてメタンスルホニルクロライド(0.24mL)のDCM(3mL)溶液の滴下により処理した。混合物を20℃で1時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒減圧下蒸発させて、表題化合物を得た。収量0.80g。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−メチルベンズアルデヒド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 6.97 (dt, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 5.93 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 2.40 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.4, 7.3 HZ, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (S, 3H), 0.88 (S, 9H), 0.00 (S, 6H)。
(3−ブロモ−2−メチルフェネトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン[芳香族性中間体22、工程c](2.06g)のTHF(40mL)無色溶液を窒素雰囲気下−78℃に冷却し、3分間かけて滴下するブチルリチウム(ヘキサン中2.1M、3.3mL)で処理した。得られた薄黄色溶液を−78℃で30分間撹拌し、2分間かけて滴下するN,N−ジメチルホルムアミド(0.73mL)で処理して無色溶液を得て、さらに−78℃で30分間撹拌し、冷却浴から外し、45分間かけて室温に温めた。溶液を10%水性塩化アンモニウム(100mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を2回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た。収量1.74g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.89 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 0.00 (t, J = 3.1 Hz, 6H)。
2−(3−(ブロモメチル)−5−メチルフェニル)エタノール
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). 1個の交換可能なプロトン観察されず。
ボランジメチルスルフィド錯体(THF中2M、8.6mL)を2−(3−(ブロモメチル)−5−メチルフェニル)酢酸[芳香族性中間体23、工程a](2.1g)のTHF(50mL)溶液に0℃で滴下し、混合物をこの温度で10分、室温で1時間間撹拌した。反応混合物をメタノールの滴下によりクエンチし、溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を溶媒として30%酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た。収量1.40g。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.07 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
3−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−2−フルオロベンズアルデヒド
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
tert−ブチル(3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体24、工程b](4.4g)を5分間かけてsec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、11.7mL)および1,1,4,7,7−ペンタメチルジエチレントリアミン(3.4mL)のTHF(25mL)溶液に−78℃で滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、DMF(6.4mL)を注意深く添加し、得られた混合物をRTに温め、一夜撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(250mL)を添加した。相を分離し、有機相水(2×100mL)、水性HCl(2M、2×50mL)および塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン乃至10%エーテルのイソヘキサン溶液勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を透明油状物として得た。収量1.0g。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 10.38 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
3−((2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)メチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 9H), 0.07 - 0.02 (m, 6H)。
(2−(3−ブロモベンジルオキシ)エトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン[芳香族性中間体25、工程B](2.3g)をTHF(15mL)に溶解し、溶液を−10℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライド(THF中2M、1.2mL)、ブチルリチウム(ヘキサン中2.1M、2.4mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、モルホリン−4−カルバデヒド(1.4mL)のTHF(15mL)溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液(30mL)に注ぎ、エーテル(2×30mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た。収量1.8g。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)。
3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−メトキシベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
tert−ブチル(2−メトキシフェネトキシ)ジメチルシラン[芳香族性中間体26、工程a](2.0g)を、THF(1mL)溶液として、5分間かけて、撹拌しているブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4.5mL)およびTMEDA(1.7mL)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に0℃で添加した。得られた混合物を4時間撹拌し、DMF(2.9mL)を添加した。混合物をさらに30分間撹拌し、RTに温めた。反応物を水性HCl(0.5M、20mL)に注ぎ、エーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られたガム状物をイソヘキサン乃至4:1 イソヘキサン:酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。収量0.40g。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)。
カルボン酸1
2−エチルチアゾール−4−カルボン酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.70 (Q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 6H)。
濃HCl(75mL)を、チアゾール−4−カルボン酸エチル[カルボン酸1、工程B](16g)の水(75mL)懸濁液に添加し、混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をアセトンで摩砕し、固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を灰色固体として得た。収量14.4g。
m/z 158 (M+H)+/156 (M-H)- (APCI). 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
2−シクロペンチルチアゾール−4−カルボン酸
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 9H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (400MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
水酸化リチウム一水和物(0.67g)を2−シクロペンチルチアゾール−4−カルボン酸エチル[カルボン酸2、工程c](0.9g)の、THF(40mL)および水(10mL)の混合物中の溶液に添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。反応物を水性HCl(2M、10mL)で酸性化し、溶媒蒸発させた。残留物を塩水(50mL)および酢酸エチル(50mL)に分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。収量0.77g。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 6H)。
2−(ペンタン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.50 - 1.27 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
カルボン酸2、工程dの方法により、2−(ペンタン−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸エチル[カルボン酸3、工程c](2.8g)を2−シクロペンチルチアゾール−4−カルボン酸エチルの代わりに使用して製造した。収量2.3g。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
2−イソブチルチアゾール−4−カルボン酸
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
2−ブチルチアゾール−4−カルボン酸
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
アミン1
N−(2,2−ジエトキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 11.8, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (tt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
(R)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−メチルブタン−2−アミン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.78 (dd, J = 5.5, 11.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.5, 11.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2,2−ジメトキシエチル)プロパン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−3,3−ジメチルブタン−1−アミン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
(R)−N−(2,2−ジメトキシエチル)−3,3−ジメチルブタン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.86 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2,2−ジメトキシエチル)シクロペンタンアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.05 (QUINTET, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−メトキシプロパン−1−アミン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
5−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)ペンタン−1−オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.36 (m, 6H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
6−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)ヘキサン−1−オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.31 (m, 8H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
N−(2−フルオロエチル)−2,2−ジメトキシエタナミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.34 (s, 1H), 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
N−(2,2−ジフルオロエチル)−2,2−ジメトキシエタナミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.66 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H)。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−2,2,2−トリフルオロエタナミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.21 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 1H)。
N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ブタン−1−アミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.26 (m, 5H), 0.90 - 0.82 (m, 12H), 0.00 (s, 5H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
次の最終化合物は、特にことわらない限り全てその二トリフルオロ酢酸塩として単離した。
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 793 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.96 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 12H), 3.43 - 3.27 (m, 7H), 3.20 - 3.08 (m, 6H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。5個の交換可能なプロトン観察されず。
a) 4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 6H)。
m/z 310 (M+H)+ (APCI)。
1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 4.20 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 4H), 2.57 - 2.32 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
m/z 530 (M+H)+ (APCI)。
m/z 645 (M+H)+ (APCI)。
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 845 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.26 (m, 7H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 1H)。4個の交換可能がプロトン観察されず。
a) N−シクロヘキシル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
m/z 699 (M+H)+ (APCI)。
3−(4−(2−(4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−N−プロピルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 793 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 2.96 (m, 28H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。5個の交換可能なプロトン観察されず。
a) 4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル
m/z 340 (M-tBu+H)+ (APCI)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
m/z 444 (M+H)+ (APCI)。
m/z 572 (M+H)+ (APCI)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 29.9, 8.1 Hz, 4H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 3H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
m/z 645 (M+H)+ (APCI)。
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘプチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(2−(4−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−N−(ヘキサン−2−イル)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(2−(4−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
注2:WO2008075025。
N−シクロヘプチル−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン:メタノール:‘880’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取HPLC(SunfireTM、勾配:35−60%メタノールの0.2%水性TFA溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量0.069g。
m/z 863 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 - 9.29 (m, 1H), 8.81 - 8.40 (m, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 11H), 3.49 - 3.00 (m, 11H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.30 (m, 19H), 1.13 - 1.04 (m, 1H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
a) (9−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−フルオロベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メタノン
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.96 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 7.93 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 8H), 3.48 (s, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
酢酸エチル:イソヘキサンと5%トリエチルアミン乃至95:5
酢酸エチル:トリエチルアミンの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た。収量3.95g。
m/z 590 (M+H)+ (APCI)。
m/z 534 (M+H)+ (APCI)。
m/z 717 (M+H)+ (APCI)。
N−ベンジル−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン:メタノール:‘880’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取HPLC(SunfireTM、勾配:35−60%メタノールの0.2%水性TFA溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、エーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量0.029g。
m/z 857 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.34 (s, 1H), 8.64 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 8H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 2.98 (m, 21H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。3個の交換可能なプロトン観察されず。
a) N−ベンジル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
m/z 711 (M+H)+ (APCI)。
N−エチル−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−(ペンタン−3−イル)チアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 823 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 10H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 8H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。4個の交換可能がプロトン観察されず。
a) 2,2,2−トリフルオロ−1−(1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)エタノントリフルオロアセテート
m/z 253 (M+H)+ (APCI)。
m/z 309 (M+H)+ (APCI)。
m/z 490 (M+H)+ (APCI)。
N−エチル−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
R)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(3−メチルブタン−2−イル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−N−メチルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(1−フェニルエチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−イソプロピルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−(3,3−ジメチルブチル)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(ヘキサン−2−イル)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−N−(3,3−ジメチルブタン−2−イル)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(2−メチルベンジル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(4−メチルベンジル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(3−メトキシベンジル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−3−(3−((4−(5−エチルチオフェン−3−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)−2−フルオロフェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(3−((4−(2−シクロペンチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)−2−フルオロフェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
注2:WO2005085226。
注3:WO2008075025。
注4:J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185。
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン:メタノール:‘880’水性アンモニアの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られたガム状物をさらに分取HPLC(GeminiTM NX、勾配:27−62%メタノールの0.1%水性TFA溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を白色泡状物として得た。収量0.17g。
m/z 799 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.35 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 2.54 (m, 30H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 3H)。4個の交換可能がプロトン観察されず。
a) 4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル
m/z 340 (M-TBu+H)+ (APCI)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.89 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
m/z 592 M+ (APCI)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 12H), 3.12 - 2.92 (m, 8H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。1個の交換可能なプロトン観察されず。
m/z 651 M+ (APCI)。
3−(2−クロロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 865 M+ (MultiMode+)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.40 (BR S, 1H), 8.40 (BR S, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (BR S, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 11H), 3.51 - 2.93 (m, 13H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。3個の交換可能なプロトン観察されず。
a) (2−イソプロピルチアゾール−4−イル)(1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)メタノンヒドロクロライド
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.88 (d, J = 41.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 3.86 - 3.46 (m, 6H), 3.32 (quintet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.96 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO 90℃) δ 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.32 (SEPTET, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.91 (quintet, J = 7.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
m/z 606 M+ (APCI)。
m/z 550 M+ (APCI)。
m/z 719 M+ (APCI)。
3−(2−クロロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−プロピルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−N−sec−ブチル−3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−ブチル−3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド、硫酸塩
上記アルデヒド溶液をアミン溶液に添加し、反応物を15分間撹拌して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(8.86g)を添加した。反応物を環境温度で90分間撹拌した。
反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×300mL)および塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を真空で蒸発させた。粗生成物をDCM(300mL)、続いて6−9%7N
NH3/メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(4.90g)を得た。
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(4.9g)のエタノール(50mL)溶液に、硫酸(0.5モル濃度水溶液)(10.62mL)を添加した。反応物を環境温度で5分間撹拌した。
反応混合物を真空で約5〜10mlまで蒸発させ、MeCNを添加し、溶媒を蒸発て(×2)、白色固体5.2gを得た。
上記物質(5.2g)をMeOH(100mL)に溶解し、結晶性物質(下記参照)*を種晶添加し、環境温度で72時間撹拌した。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、真空で環境温度で一夜乾燥させて、3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド、硫酸塩(3.04g)を結晶性白色固体として得た。
[M+H]+=837 (calc=837)(MultiMode+)
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 9.96 - 9.90 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 3H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17 (quintet, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 12H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.22 (m, 8H), 1.84 - 1.21 (m, 16H)
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(230mg)のエタノール(5mL)溶液に硫酸(0.5モル濃度水溶液)(0.549mL)を添加した。5分間後混合物を真空で蒸発させ、MeCN(×2)と共沸蒸留して、白色固体(280mg)を得た。
50mgのこの物質をメタノール(5mL)に溶解し、蒸気拡散実験条件下(貧溶媒としてジエチルエーテル使用)、15mLのジエチルエーテルを6日間かけて添加した。結晶性固体(20mg)を濾過により回収した。
m/z = 691 [M+H]+
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
m/z [M+H]+=296 -boc (calc=396)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 4.08 - 3.51 (m, 10H), 3.22 (dd, J = 15.0, 25.7 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
m/z [M+H]+=295 (calc=295)(Multimode+)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.14 - 2.86 (m, 8H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
m/z [M+H]+=465 (calc=465)(Multimode+)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 15.4, 22.0 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.49 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (d, J = 74.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.01 - 3.48 (m, 11H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.62 - 2.39 (m, 6H), 1.94 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 13H)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 5.9, 10.6 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 6.2, 11.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.67 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 8.5, 19.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 3H)。
m/z [M+H]+=691 (calc=691)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 12H), 3.45 - 3.36 (m, 8H), 3.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 4H), 1.93 - 1.32 (m, 16H)
m/z [M+H]+=837 (calc=837)(Multimode+)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.3, 14.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 12H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 7H), 2.71 - 2.29 (m, 12H), 1.67 (d, J = 14.9 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 23.5 Hz, 6H), 1.33 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 3H)。
3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド(限定試薬)(工程g)37.85g、45.20mmol)のメタノール(6容積)溶液を50℃に加熱し、硫酸(1モル当量)のメタノール(6容積)を10分間かけて滴下した。混合物を種晶添加し、50℃で1時間撹拌した。混合物を2時間かけて環境温度に冷却し、18時間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、真空下オーブンで(加熱なし)乾燥させて、白色固体を得た。収率:理論値の76%。
m/z [M+H]+=837 (calc=837)(Multimode+)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 3H), 6.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 27.8, 53.1 Hz, 12H), 3.37 (dd, J = 9.0, 16.1 Hz, 6H), 3.11 - 2.89 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 33.4, 51.6 Hz, 4H), 1.83 - 1.38 (m, 12H), 1.32 (s, 3H)。
注2:LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE 1979, 11, 1818。
注3:WO2008075025。
注4:J. AM. CHEM. SOC. 1949, 71(6), 2272。
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 819 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.44 - 9.34 (m, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 14H), 3.37 - 2.52 (m, 20H), 2.15 - 1.41 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
a) (9−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェネチル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メタノン
m/z 458 (M+H)+ (APCI)。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
m/z 530 (M+H)+ (APCI)。
m/z 673 (M+H)+ (APCI)。
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態A
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(100mg)(製造は下記参照)のエタノール(20mL)に、硫酸(244μlの0.5M水溶液)を添加した。この溶液の半分を16時間静置し、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Aを濾過により回収した。収量5mg。
トシル酸一水和物(4.24g)をN−ブチル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(3g)のTHF(30mL)溶液に添加し、得られた混合物を1時間、RTで撹拌した。NMP(1mL)を添加し、溶液を、45分間撹拌していた8−(2−アミノエチル)−5−ヒドロキシ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンHCl(1.636g)および重炭酸ナトリウム(3.00g)のNMP(16mL)および水(1.6mL)の混合物中の懸濁液に添加した。アルデヒドが形成したフラスコをNMP(2mL)で濯ぎ、洗液を懸濁液に添加し、得られた濁った溶液を20分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.83g)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。
反応混合物を2−メチルTHF(200mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)に分配した。水(〜100mL)を沈殿が溶解するまで添加した。混合物を10分間振盪した(ガス発生が止むまで)。2−メチルTHF溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を8%メタノールのジクロロメタン溶液と1%880アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固した。このガム状物をエタノール(30mL)に溶解し、1当量の硫酸(0.5モル濃度の水溶液から)で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル(×2)と共沸蒸留した。得られたガム状物をエタノール(15mL)に溶解し、硫酸塩形態A(実施例34a、10mg)で種晶添加した。混合物をRTで2日間撹拌し、窒素下濾別し、エタノール(5mL)、アセトニトリル(5mL)、エーテル(10mL)で洗浄した。収量1.8g。
m/z 819.4 (multimode+)
m/z 458 (M+H)+ (APCI)。
m/z 586 (M+H)+ (APCI)。
m/z 530 (M+H)+ (APCI)。
m/z 673.4 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態A(実施例34a)(1.73g)をDCM/メタノールに溶解し、濾過し、蒸発乾固した。得られたガム状物を飽和水性ビカーボネート(100mL)および新たに蒸留したMeTHF(150mL)に分配し、混合物を10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、新鮮な重炭酸ナトリウム(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た。収量1.2g。
m/z 819.4 (multimode+)
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.93 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 10H), 3.31-3.20 (m, 5H), 2.74 (t, 2H), 2.70-2.36 (m, 16H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.35 (d, 6H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。+3交換可能物観察されず
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態B
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(0.1g)のエタノール(5mL)を硫酸(0.244mlの0.5M水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
10mgのこの固体をエタノールおよび酢酸エチルの混合物(9:1、1mL)に懸濁し、RTで1週間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Bを白色固体として得た。収量3mg。
m/z 819.3 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態C
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(0.1g)のエタノール(5mL)を硫酸(0.244mlの0.5M水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
10mgのこの固体をジオキサンおよび酢酸エチルの混合物(9:1、1mL)に懸濁させ、RTで1週間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Cを白色固体として得た。収量3mgm/z 819.3 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態D
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(0.1g)のエタノール(5mL)を硫酸(0.244mlの0.5M水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
10mgのこの固体を1,4−ジオキサン(1mL)に懸濁させ、RTで12日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Dを白色固体として得た。収量3mg。
m/z 819.3 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態E
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(0.1g)のエタノール(5mL)を硫酸(0.244mlの0.5M水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
10mgのこの固体をジオキサンおよびDMFの混合物(9:1、1mL)に懸濁させ、RTで12日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Eを白色固体として得た。収量3mg。
m/z 819.3 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態F
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(0.1g)のエタノール(5mL)を硫酸(0.244mlの0.5M水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
10mgのこの固体をメタノールおよびアセトニトリルの混合物(9:1、1mL)に懸濁させ、RTで1週間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Fを白色固体として得た。収量3mg。
m/z 819.3 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態G
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(0.1g)のエタノール(5mL)を硫酸(0.244mlの0.5M水溶液)で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。
10mgのこの固体を還流している水(〜0.2mL)に懸濁させ、アセトニトリル(〜4mL)をゆっくり添加した。得られた混合物を一夜冷却した。得られた沈殿を濾過により単離し、真空下乾燥させて、N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド硫酸塩形態Gを白色固体として得た。収量2mg。
m/z 819.3 (M+H)+1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05-7.02 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 10H), 3.50-2.40 (m, 23H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.36 (d, 6H), 1.28-1.27 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。+4交換可能体観察されず
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドナパジシル酸塩形態B
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド(実施例34b)(332mg)をIPA(3mL)に溶解し、1,5−ナフタレンスルホン酸四水和物(144mg)のIPA(8mL)溶液を添加した。10分間撹拌後得られた固体を濾別し、少量のIPA(1mL)、エーテルで洗浄した。
20mgのメタノール(1mL)溶液を、実施例39a(0.5mg)で種晶添加し、1日間、RTで撹拌した。N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドナパジシル酸塩形態Bを濾別した。収量10mg。
m/z 819.3 (M+H)+1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.50 (m, 12H), 3.40-2.45 (m, 21H), 2.07 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.36 (d, 6H), 1.29-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。+3交換体
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドa) 4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチル
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.48 (m, 6H), 3.30 (septet, J 6.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H)1.45 (s, 9H)および1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 - 9.59 (m, 1H), 9.59 - 9.44 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.58 (m, 4H), 3.40 - 3.12 (m, 5H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 2H)および1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.0-7.25 (m, 4H), 3.75 (t, 4H), 2.80 (t, 4H)
生成物を800gに二等分した。粗メタ−ブロモアルコール(800g)をDCM(1.6L、2容積w.r.t.粗物質の質量)に溶解し、シリカゲルの乾燥パッド(3.6kg、4wt当量)に載せ入れた。パッドを10%IPAc/ヘプタン(16L)で溶出して最初に流れる不純物を除去し、50%IPAc/ヘプタン(20L)を生成物を流すために使用した。各シリカパッドからの生成物含有フラクションを合わせ、40〜45℃で濃縮し、定量になるまで乾燥させて、1.32kg(81%Th.)のメタ−ブロモアルコールを薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.0-7.25 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.82 (t, 2H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.32 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.40 (m, 6H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H)および1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.684 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.675 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2H),3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 3H), 2.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)および1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H)および0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 3.90 - 3.59 (m, 10H), 3.41 - 3.32 (m, 13H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 8H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)および0.97 - 0.88 (m, 3H)。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10容積)でクエンチし、水(5容積)を沈殿が溶解し、ガス発生が止むまで添加した(〜15分間)。MeTHF(2×10容積)で抽出し、合わせた抽出物を水(10容積)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、褐色シロップ状物を得て、それをシリカ(粗反応混合物の10倍重量)で、溶離剤DCM/8%MeOH/1%アンモニアで精製した。収率:理論値の29%。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.80 - 3.45 (m, 9H), 3.40 - 3.15 (m, 12H), 2.78 - 2.17 (m, 14H), 1.77 - 1.37 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.30 - 1.14 (m, 2H)および0.91 - 0.82 (m, 3H)。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm) 9.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.14 (m, 20H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.83 - 2.64 (m, 7H), 2.63 - 2.47 (m, 4H), 1.85 - 1.37 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.32 - 1.16 (m, 2H)および0.92 - 0.83 (m, 3H)。
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 793 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.96 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 12H), 3.42 - 3.26 (m, 7H), 3.19 - 3.05 (m, 6H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 3H)。5個の交換可能なプロトン観察されず。
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−N−sec−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
(R)−N−(ヘキサン−2−イル)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミドナパジシル酸塩形態A
N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−イソブチル−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−ベンジル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
注2:J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185。
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−((4−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 799 (M+H)+ (APCI). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 11H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 - 2.97 (m, 11H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.56 (m, 6H), 1.49 - 1.23 (m, 5H), 1.14 - 1.01 (m, 1H)。5個の交換可能なプロトン観察されず。
a) (2−メチルチアゾール−4−イル)(1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)メタノントリフルオロアセテート
1H NMR (300MHz, D6-DMSO) δ 8.59-8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 3.86-3.49 (m, 6H), 3.22-2.86 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ 7.85 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)。
m/z 657 (M+H)+ (APCI)。
m/z 611 (M+H)+ (APCI)。
N−エチル−3−(2−フルオロ−5−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (300MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 11.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 - 3.00 (m, 23H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。3個の交換可能なプロトン観察されず。
a) (9−(4−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエチル)ベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メタノン
m/z 462 (M+H)+ (APCI)。
N−エチル−3−(4−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド
m/z 797 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.94 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.76 - 3.50 (m, 12H), 3.41 - 3.28 (m, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 8H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)。5個の交換可能なプロトン観察されず。
a) 1−(9−(5−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−フルオロベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
m/z 519 (M+H)+ (APCI)。
m/z 405 (M+H)+ (APCI)。
m/z 309 (M+H)+ (APCI)。
m/z 462 (M+H)+ (APCI)。
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−((4−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−5−((4−(2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−3−(3−フルオロ−5−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(5−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)チオフェン−3−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(4−クロロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(3−クロロ−5−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(5−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)チオフェン−2−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェニルチオ)プロポキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェニルチオ)エトキシ)−N−メチルプロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(4−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)チオフェン−2−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェニル)プロポキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェニル)ブトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェノキシ)プロポキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(3−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)プロポキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(4−(3−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)プロポキシ)フェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(5−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)チオフェン−3−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロペンチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)−2−メチルフェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)−5−メチルフェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−3−(3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェニル)プロポキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)ベンジルオキシ)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)−2−メトキシフェネトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソブチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−クロロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(3−メトキシプロピル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−フルオロエチル)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−(2,2−ジフルオロエチル)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
N−エチル−3−(2−フルオロ−3−((4−(5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
3−(4−(2−(4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(5−ヒドロキシペンチル)プロパンアミドジホルメート
3−(4−(2−(4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)フェネトキシ)−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−N−(6−ヒドロキシヘキシル)プロパンアミドジホルメート
3−(3−((4−(2−ブチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)−2−クロロフェネトキシ)−N−エチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
注2:WO2008075025。
注3:US2707186。
注4:WO9733202。
注5:Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11(6), 1043。
注6:WO2008096127。
注7:J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272。
注8:EP1852434。
注9:分取HPLC(SunfireTM、勾配:30−70%メタノールの0.2%水性ギ酸溶液)で精製。
注10:Organometallics 2002, 21(20), 4217。
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)チオフェン−2−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 799 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.95 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 8H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 7H), 3.20 - 3.06 (m, 6H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。5個の交換可能なプロトン観察されず。
a) 2−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)チオフェン−2−イル)酢酸エチル
m/z 506 (M+H)+ (APCI)。
1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
m/z 592 (M+H)+ (APCI)。
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)チオフェン−2−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 849 M+ (MultiMode+). 1H NMR (400MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 12H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。4個の交換可能がプロトン観察されず。
a) N−(2,2−ジメトキシエチル)−3−(2−フルオロ−3−((4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド
m/z 703 (M+H)+ (APCI)。
N−エチル−N−(2−(2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(4−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エチル)チオフェン−2−イル)エトキシ)プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
m/z 839 M+ (MultiMode+). 1H NMR (500MHz, D6-DMSO, 90℃) δ 9.35 (s, 1H), 8.71 - 8.45 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 10H), 3.39 - 2.80 (m, 18H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 5H), 0.97 - 0.84 (m, 3H)。2個の交換可能なプロトン観察されず。
a) N−ブチル−N−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−3−(2−クロロ−3−((4−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)メチル)フェネトキシ)プロパンアミド
m/z 763 M+ (APCI)。
m/z 649 M+ (APCI)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
m/z 218 (M-H)- (APCI)。
m/z 389 (M+H)+ (APCI)。
m/z 343 (M+H)+ (APCI)。
m/z 633 (M-H)- (APCI)。
m/z 636 (M-H)- (APCI)。
m/z 873 (M-H)- (APCI)。
m/z 778 M+ (APCI)。
m/z 892 M+ (APCI)。
tert−ブチル2−(3−(3−(1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イルメチル)フェネトキシ)−N−シクロヘキシルプロパンアミド)エチル(2−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチル)カルバメート[実施例81−175、工程i](1.04g)およびトリエチルアミン(0.5mL)のNMP(2.5mL)溶液の等量を30μLの総容積として、適当なカルボン酸類(0.01mmol)のNMP(80μL)の溶液または懸濁液に分配した。各反応混合物をHATU(4.9mg)のNMP(30μL)溶液に添加した。反応混合物を混合し、室温で一夜静置した。アセトニトリル(800μL)を添加し、混合物をTosic-65樹脂(350mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(800μL)で洗浄、合わせた洗液を回収し、再びTosic-65樹脂を通した。合わせた洗液を回収し、2回第二のバッチのTosic-65樹脂(350mg)を通した。2バッチの樹脂を別々にアセトニトリル(3mL)で洗浄した。アンモニアのメタノール溶液(3.5M、2.4mL)を別々に2バッチの樹脂を通し、2組の洗液を回収し、窒素ガス流下で蒸発させた。得られた2組の残留物をメタノール中で合わせ、窒素ガス流下で蒸発させた。残留物をギ酸(300μL)に溶解し、混合し、室温で一夜静置した。アセトニトリル(800μL)を添加し、溶液をTosic-65樹脂(350mg)を通した。樹脂をアセトニトリル(800μL)で洗浄し、合わせた洗液を回収し、Tosic-65樹脂をさらに2回通した。樹脂をアセトニトリル(3mL)で洗浄した。アンモニアのメタノール(3.5M、2.4mL)を樹脂を通し、得られた洗液を回収し、窒素ガス流下で蒸発させた。DMSO(360μL)を残留物に添加し、得られた溶液をアセトニトリルの0.1%水性TFA溶液の勾配で溶出するWaters SunfireTM Prep C18(19×50mm、5μm)カラムを使用する分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
** 分析的HPLC条件:下の表に示すタイムテーブルに従う5−95%アセトニトリルの0.1%水性TFA緩衝液溶液の勾配で溶出するWaters SunfireTM C18(4.6×30mm、2.5μm)カラム:
N−シクロヘキシル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(8−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
m/z 817.2 (multimode+)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 9.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.20 (m, 14H), 3.10 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 10H), 1.16 - 1.02 (m, 1H). +3交換可能物観察されず
m/z 295.5 (M+H)+
m/z 395.1 (M+H)+
m/z 229.3 (M+H)+
m/z 377.3 (M+H)+
(M+H)+ is 277
m/z 430.1 (M+H)+
m/z 558.3 (M+H)+
m/z 502.3 (M+H)+
m/z 671.3 (M+H)+
N−エチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(8−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−5−オキサ−2,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)エチル)フェネトキシ)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
m/z 763.3 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 9.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.78 - 3.27 (m, 15H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.88 - 2.74 (m, 6H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H)。割り当てられたH:53。+3交換可能物観察されず。
m/z 617.4 (M+H)+
N−ブチル−N−(2−(2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)エチルアミノ)エチル)−3−(2−(2−(4−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)エトキシ)フェネトキシ)プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩
m/z 836 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.97 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.80-3.00 (m, 25H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)、交換可能H不存在
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.10 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.70 (m, 6H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 9.2 Hz, 6H)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96-7.89 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 10H), 3.30 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)、DMSOピーク下のH
m/z 546 (M+H)+
m/z 689 (M+H)+
アドレナリンβ 2 仲介cAMP産生のアッセイ
細胞調製
H292細胞を225貯蔵中、37℃、5%CO2のインキュベーターで、10%(v/v)FBS(胎児ウシ血清)および2mM L−グルタミン含有RPMI培地中増殖させる。
付着性H292細胞を、組織培養フラスコから15分間AccutaseTM細胞剥離溶液での処理により除く。フラスコを、15分間、37℃、5%CO2で加湿インキュベーター中でインキュベートする。剥離細胞を0.1×106細胞/mLでRPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mM L−グルタミン含有)に再懸濁する。100μL中10000細胞を組織培養処理96ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を加湿インキュベーターで一夜37℃、5%CO2でインキュベートする。培養培地を除き、細胞を2回100μLアッセイ緩衝液で洗浄し、50μLアッセイ緩衝液(10mM HEPES pH7.4および5mM グルコース含有HBSS溶液)に置き換える。細胞を室温で20分間休止させ、25μLのロリプラム(2.4%(v/v)ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液中に調製した1.2mM)を添加する。細胞をロリプラムと10分間インキュベートし、その後試験化合物を添加し、細胞を60分間、室温インキュベートする。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は300μMであり、最終媒体濃度は1%(v/v)ジメチルスルホキシドである。本反応を上清の除去により停止させ、w1回100μLアッセイ緩衝液で洗浄し、50μL溶解緩衝液に置き換える。細胞単層を−80℃で30分間(または一夜)凍結させる。
細胞溶解物中のcAMP(環状アデノシン一リン酸)濃度をAlphaScreenTM法を使用して決定する。凍結細胞プレートを30分間プレートシェーカー上で融解し、10μLの細胞融解物を96ウェル白色プレートに移す。40μLのビオチニル化cAMPとプレインキュベートした混合AlphaScreenTM検出ビーズを各ウェルに添加し、プレートを室温で3時間、暗所でインキュベートする。AlphaScreenTMシグナルを、製造者の推奨設定を用いてEnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定する。cAMP濃度を標準cAMP濃度を使用した同実験で決定した較正曲線を参照して決定する。アゴニストに対する濃度応答浴せんを構築し、データをpEC50および内因性活性の両方を決定するための4パラメータロジスティック方程式に当て嵌める。内因性活性は、各実験でフォルモテロールについて決定された最大活性に対する比活性として表す。
M3受容体に結合する化合物の親和性(pIC50)を、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)形式でヒトムスカリンアセチルコリンM3受容体(M3−ACh)を発現するCHO−K1(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜への[3H]N−メチルスコポラミン(NMS)との競合結合により決定する。
SPAビーズを膜でプレコートし、ウェルあたり2mgのビーズを本発明の化合物の連続希釈物、Kd(実験的に決定した解離定数)の1/4量の[3H]NMS(0.1nM)およびアッセイ緩衝液(5mM MgCl2および0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン含有20mM HEPES、pH7.4)と共にインキュベートする。アッセイを200μLの最終容積で、1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下で行う。[3H]NMSの総結合を競合化合物非存在下で決定し、[3H]NMSの非特異的結合を1μMアトロピン存在下で決定する。プレートを16時間、室温でインキュベートし、標準化3Hプロトコルを使用するWallac MicrobetaTMで読む。特異的[3H]−NMS結合の50%減少に必要な化合物の濃度(モル濃度)の負の対数として定義されるpIC50を決定する。
細胞調製
H292細胞を225貯蔵中、37℃、5%CO2のインキュベーターで、10%(v/v)FBS(胎児ウシ血清)および2mM L−グルタミン含有RPMI培地中増殖させる。
化合物を最初にDMSOに第一希釈して、1mM貯蔵濃度を得ることにより調製する。続いて、貯蔵濃度を1/10希釈(10μl貯蔵化合物+90μl DMSO)して、.1mM化合物を得る。化合物添加プレートを、さらに4%ジメチルスルホキシド含有アッセイ緩衝液(10mM HEPES pH7.4および5mM グルコース含有HBSS溶液)で1/25希釈する。アッセイ中の最終化合物濃度は1μMである。
付着性H292細胞を、組織培養フラスコから15分間AccutaseTM細胞剥離溶液での処理により除く。フラスコを、15分間、37℃、5%CO2で加湿インキュベーター中でインキュベートする。剥離細胞を0.1×106細胞/mLでRPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mM L−グルタミン含有)に再懸濁する。100μL中10000細胞を組織培養処理96ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を加湿インキュベーターで一夜37℃、5%CO2でインキュベートする。培養培地を除き、細胞を2回100μLアッセイ緩衝液で洗浄し、50μLアッセイ緩衝液(10mM HEPES pH7.4および5mM グルコース含有HBSS溶液)に置き換える。細胞を室温で20分間休止させ、25μLのロリプラム(アッセイ緩衝液中に調製した1.2mM)を添加する。細胞をロリプラムと10分間インキュベートし、その後25μl試験化合物を添加し、細胞を60分間、室温インキュベートする。アッセイ中の最終ロリプラム濃度は300μMであり、最終媒体濃度は1%(v/v)ジメチルスルホキシドである。本反応を上清の除去により停止させ、w1回100μLアッセイ緩衝液で洗浄し、50μL溶解緩衝液に置き換える。細胞単層を−80℃で30分間(または一夜)凍結させる。
細胞溶解物中のcAMP(環状アデノシン一リン酸)濃度をAlphaScreenTM法を使用して決定する。凍結細胞プレートを30分間プレートシェーカー上で融解し、10μLの細胞融解物を96ウェル白色プレートに移す。40μLの混合AlphaScreenTM検出ビーズ(等容積のドナービーズ(ビオチニル化cAMPと暗所で30分間プレインキュベート)およびアクセプタービーズ含有)を各ウェルに添加し、プレートを室温で3時間、暗所でインキュベートする。AlphaScreenTMシグナルを、製造者の推奨設定を用いてEnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を使用して測定する。ウェルあたりに産生されたcAMP濃度を、同実験で決定したcAMP標準曲線を参照して計算し、1E−07Mフォルモテロールにより産生された最大応答のパーセンテージとして表現した。
M3受容体上に対する化合物の活性(特異的結合阻害%)を、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)形式でヒトムスカリンアセチルコリンM3受容体(M3−ACh)を発現するCHO−K1(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜への[3H]N−メチルスコポラミン(NMS)との競合結合により決定する。SPAビーズを膜でプレコートし、ウェルあたり2mgのビーズを2mgのビーズを1μMの本発明の化合物、Kd(実験的に決定した解離定数)の1/4量の[3H]NMS(0.1nM)およびアッセイ緩衝液(5mM MgCl2および0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン含有20mM HEPES、pH7.4)と共にインキュベートする。アッセイを200μLの最終容積で、1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下で行う。[3H]NMSの総結合を競合化合物非存在下で決定し、[3H]NMSの非特異的結合を1μMアトロピン存在下で決定する。プレートを16時間、室温でインキュベートし、標準化3Hプロトコルを使用するWallac MicrobetaTMで読む。特異的[3H]−NMS結合の阻害%として定義する1μMでの化合物活性を決定する。
装置詳細:
・X線粉末回折(XRPD) − PANalytical X'Pert機で2θ−θ配置で、またはPANalytical Cubix機でθ−θ配置で、0.02°増分あたり100秒間暴露で、2°〜40° 2θの走査範囲。X線を、45kVおよび40mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅X線の波長は1.5418Åであった。データを、〜2mgの化合物が入ったゼロ・バックグラウンド・ホルダー上で集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは、非回折平面に沿って切断し、その後磨いて光学的に平に仕上げた。この表面上へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
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- 式:
- 式:
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