SA110310628B1 - مشتقات سبيرو أميد حلقية واستخدامها في العلاج - Google Patents

مشتقات سبيرو أميد حلقية واستخدامها في العلاج Download PDF

Info

Publication number
SA110310628B1
SA110310628B1 SA110310628A SA110310628A SA110310628B1 SA 110310628 B1 SA110310628 B1 SA 110310628B1 SA 110310628 A SA110310628 A SA 110310628A SA 110310628 A SA110310628 A SA 110310628A SA 110310628 B1 SA110310628 B1 SA 110310628B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
solution
ethyl
formula
diazaspiro
Prior art date
Application number
SA110310628A
Other languages
English (en)
Inventor
ليليان الكاراز
Lilian Alcaraz
اندريو بايلي
Andrew Bailey
نيكالوس كيندون
Nicholas Kindon
Original Assignee
بولماجين ثيرابي&
Pulmagen Therapeutics Syngery Ltd
استرازينيكا ايه
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41129405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA110310628(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by بولماجين ثيرابي&, Pulmagen Therapeutics Syngery Ltd, استرازينيكا ايه, Astrazeneca Ab filed Critical بولماجين ثيرابي&
Publication of SA110310628B1 publication Critical patent/SA110310628B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بمشتقات أميد سبيرو حلقية لها الصيغة Iحيث تمثل ArCH2CH2NH- مجموعة رابطة مستقبلة أدرينالينية β، وعمليات لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها، وعملية لتحضير تلك التركيبات الصيدلانية، واستخدامها في العلاج، ومركبات وسيطة تستخدم في تحضيرها.

Description

‎Y —‏ — مشتقات سبيرو أميد حلقية واستخدامها في العلاج ‎Spirocyclic amide derivatives and their use in therapy‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي بمشتقات ‎spirocyclic amide‏ ؛ عملية لتحضيرها؛ وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها ‎٠‏ وعملية لتحضير تلك التركيبات الصيد لانية؛ واستخدامها في العلاج؛ ومركبات وسيطة تستخدم في تحضيرها . © تشتمل المعالجة عند الخط الأول للعديد من الاضطرابات الرثوية ‎Jie‏ المرض الرئوي المسد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ والربو ‎asthma‏ على استخدام موسعات القصبة الهوائية. تكون مضادات المستقبل ‎Muscarinic‏ (مضادات التأثير الكوليني ‎anti-‏ ‏85 ) عبارة عن موسعات القصبة الهوائية التي توضح فعاليتها عن طريق تقليل النبض الكوليني ‎cholinergic tone‏ ؛ يكون المكون العكسي الرئيسي من تركيب المسار الهوائي هو ‎.COPD | ٠‏ تكون مساعدات المستقبلات ‎B-adrenoceptor‏ - عبارة عن موسعات للقصبة الهوائية نتيجة تأثيرها على بشكل وظيفي على مضادة الاستجابات الخاصة بمضيقات القصبة إلى مدى من الوسائط والتي تشتمل على ‎acetylcholine‏ . التنفس) وتحسين نوعية الحياة وتحسين القدرة على تحمل التمارين وتقلل من اتجاه الحالة نحو ‎٠‏ الأسوأ. أوضح عدد من التجار الإكلينيكية أن الإعطاء المشترك لمضاد التأثير الكوليني ومساعد مستقبل ‎By‏ أكثر فعالية من إعطاء المكونات بمفردها :
(van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, 1.J., Verhaert, J, Disse, B.,
Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur.
Respir. J., vol 26, pp 214-222.
By ‏يمكن أن توفر أنشطة متعلقة بالجزيء الفردي عند المستقبلات الميوسكيرينية ومستقبلات‎ © ‏في سياق الفعالية وشكل التأثير الجانبي على‎ COPD ‏فوائد إضافية خاصة بمرضى‎ (MABAS) ‏أي من العوامل بشكل منفرد. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يقدم الجزيء الذي له اثنين من‎ ‏الأنشطة فوائد تتعلق بسهولة الاستخدام والتعقيد الخاص بالمريض على مدى الإعطاء المشترك من‎ ‏العلاجات المنفردة. يمكن أن يكون العامل المنفرد مفيداً من الصيغة المناسبة بالمقارنة باثنين من‎ ‏المركبات المنفردة وتعرض أيضاً احتمالية إنه إذا تم دمج تلك المركبات مع بعضها البعض تكون‎ ٠ ‏خاصة بالعلاجات ذات التأثير الثلاثي.‎ ‏الوصف العام للاختراع:‎ 1 ‏وفقاً لسمة أولى للاختراع يتم توفير مركب له الصيغة‎ / XN
R2 RE Lt L® NW eT ‏ا تيال م‎ 7 >“
HN RI, 1s" ‏ل‎ 2 [4 fi 2 R' n,c—CH, R R 7 (1)
Ar ‏حيث‎ 0 ¢ B-adrenoceptor ‏مجموعة رابطة مستقبلة‎ ~ArCH,CH,NH ‏تمثل‎
— $ — وكل من ‎R% (R* R® R?‏ تعر ‎RY‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Ci‏ ¢ وتكون ‎k‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ ‏تكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة بن ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ¥ مجموعات استبدال تُختار من ‎alkyl Ci » halogen‏ (بها استبدال اختياري بما يصل إلى ؟ ذرات ‎«OR «(halogen‏ © مر ‎cycloalkyl Cas ¢ alkyl Ci.6)OC(0) «<NR°R’ . alkyl‏ (حيث يمكن استبدال ذرة واحدة أو ذرتين كربون ب ©0؛ 8 أو ‎(N‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ¥ مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎alkyl Cr + halogen‏ (بها استبدال اختياري ‎Ley‏ يصل إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ )؛ “لعا من ‎«NR*R’ alkyl S(O)‏ و ‎alkyl C1.5)OC(0)‏ (¢ أو ‎٠‏ تكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl Crs‏ بها استبدال بواسطة أريل بها استبدال اختياري أو مجموعة أريل غير متجانسة؛ وتكون ‎R®‏ عبارة عن مجموعة ‎cycloalkyl Cag‏ (حيث يمكن استبدال حلقة ذرة أو ذرتين كربون ب ‎(51S «0‏ و بها استبدال اختياري بما يصل إلى © مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎alkyl Cig + halogen‏ (بها استبدال اختياري ‎Lay‏ يصل إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ و/ أو حيث يمكن ‎٠‏ أن تكون مجموعتين ‎alkyl‏ حلقة بها ما يصل إلى 4 ذرات حلقية) الت يمن يو()5 ‎alkyl‏ ‎alkyl C16)0C(0) (NR®R’‏ 1 3 بها استبدال اختياري أريل أو أريل غير متجانسة؛ أو تكون ‎RS‏ عبارة عن مجموعة ‎bicycloalkyl Cr‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ؟ مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎alkyl Ci « halogen‏ + 089 و ين ‎alkyl S(O)p2‏ أو
الى تكون ‎R‏ عبارة عن حلقة ‎heterocyclic‏ عطرية أو غير عطرية بها © أو + ذرات تتضمن ما يصل إلى ذرتين غير متجانستين تُختار بشكل مستقل من ‎NN‏ 0 و 6؛ وتكون ‎RY‏ و "18 بشكل مستقل عبارة عن ‎alkyl Ci « hydrogen‏ » أو ‎5R®‏ 83 يمكن أن يرتبطا سوياً لتكوين حلقة ‎heterocyclic‏ تتضمن ما يصل إلى 4 حلقات من ذرة (تحتوي اختيارياً أيضاً © على ذرة غير متجانسة تُختار من ©؛ ‎(S SIN‏ حيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري بما يصل
إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎alkyl Cp ¢ hydroxyl ¢ halogen‏ أو ‎Cis‏ ‎«cycloalkyl‏ وحيث يمكن أن تكون ‎cycloalkyl alkyl‏ بها استبدال اختياري ‎La‏ يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎hydroxyl ¢ halogen‏ و يبن ‎alkoxy‏ ¢ تمقل "ل ‎hydrogen‏ «¢ م ‎alkyl‏ أر من ‎cycloalkyl‏ ¢ حيث يمكن أن تكون تالاه و
‎cycloalkyl ٠‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎hydroxyl « halogen‏ و م ‎alkoxy‏ ؛ وتكون ‎C(O) «2 A‏ أو 5)0(2؛ وتكون ‎B‏ هي ‎alkylene Cra‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى مجموعتين .© ‎alkyl‏ ‏وتكون © هي ‎oxygen‏ ¢ من كبريت أو 1187؛
‎¢ alkyl ‏أر م‎ hydrogen ‏وتكون 7 عبارة عن‎ ١٠ ‏مستقيمة أو متفرعة بها ما يصل إلى 4 ذرات كربون؛‎ hydrocarbyl ‏سلسلة‎ L ‏تمثل‎ ‏حيث يكون ما يصل إلى ثلاث ذرات كربون في السلسلة بها استبدال اختياري مرة أو مرتين‎ : halogen ‏بمجموعات تُختار بشكل مستقل من‎ <NR’C(O)R'® ‏العررم ولعي‎ «C(O)OR' «C(O)NR®R® ¢S(O),NR*R® (NR*R’® «S(O)..R"
‎(NR'’C(O)NR®R’ «NR'’C(O)OR"‏ العو م ‎alkyl‏ و م ‎cycloalkyl‏ ؛ وحيث يمكن أن تكون ‎cycloalkyl alkyl‏ بها ‎Jan ul‏ اختياري ‎Lay‏ يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎hydroxyl « halogen‏ و ‎alkoxy Cis‏ 3 © حيث يمكن استبدال ما يصل إلى ثلاث ذرات كربون من السلسلة ب رانين تُختار بشكل مستقل من : ‎«NR «0‏ ي ‎«(S(O‏ درفاق ‎«OC(0) «C(0)O‏ رمعالعين ‎(NR'’S(0), «C(O)NR'®‏ ‎«NR'°C(0)0 «OC(O)NR'® (NR'S(0),NR'® (NR'’C(O)NR'® ¢S(0),NR"‏ بشرط أن أي من تلك المجموعات في السلسلة يكون منفصلاً إلى سلسلتين من ذرات كربون على ‎Ye‏ الأقل؛ و حيث ما يصل إلى ست ذرات كربون من السلسلة يمكن أن تكون جزء من أريل؛ أريل غير متجانسة؛ بها حلقة ثنائية مندمجة؛ أو غير حلقية؛ أو حلقة أليفاتية غير متجانسة بها ما يصل إلى أربع ذرات غير متجانسة تُختار بشكل مستقل من ‎O ON‏ أو 5؛ تتضمن الحلقة المذكورة ما يصل ‎٠١ J‏ ذرات حلقية؛ و حيث يكون بالحلقة استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات ‎Vo‏ استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎halogen‏ : للعورمي؛ ‎«C(O)NR®R’ ¢S(0),NR®R’ (NR*R®‏ اللعورمء. ‎(NR'’S(0),R""‏ ‏الماع ‎(NR’C(O)NRPR’ «NR'’C(O)OR!'‏ للعو
من ‎alkyl‏ من ‎cycloalkyl‏ ¢ و حيث يمكن أن تكون ‎alkyl‏ و ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎hydroxyl ¢« halogen‏ و ‎alkoxy Cis‏ ¢ ويمكن أن تشتمل السلسلة على ما يصل إلى اثنين من تلك الحلقات يتم اختيار كل منها بشكل 2 مستقل؛
تمثل ألا من ‎alkyl‏ أر ‎«cycloalkyl Cag‏ حيث ‎cycloalkyl Cass s alkyl Crs‏ يمكن أن تكون بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎halogen‏ ؛ ‎hydroxyl‏ أو من ‎alkoxy‏ ؛ 3
‎٠‏ حيث يمكن أن تتضمن السلسلة بشكل إضافي ما يصل إلى ثلاث روابط كربون - كربون مزدوجة؛ و حيث يمكن أن تتضمن السلسلة بشكل إضافي ما يصل إلى ثلاث روابط كربون - كربون ثلاثية؛ تمثل ‎SL!‏ 12 بشكل مستقل ‎alkyl Cr « hydrogen‏ أر من ‎cycloalkyl‏ ¢ تكون ‎h‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏
‎¢ cycloalkyl ‏من‎ sl alkyl ‏م‎ « hydrogen ‏تثل ث1 و 14 بشكل مستقل‎ ٠ ‏مما يلي؛‎ R! ‏يتم اختيار‎ ‏ذرات؛ تكون الحلقة المذكورة عطرية أو مشبعة‎ AY ‏يمكن استبدال حلقة بها استبدال اختياري‎ (i)
‎A —‏ _ ‎LS‏ أو جزئياً و حيث ما يصل إلى أربع ذرات حلقية بذرة غير متجانسة تُختار بشكل مستقل من ‎«N‏ 0 و ‎.S‏ تشتمل أمثلة تلك الحلقات على ‎furyl « isoxazolyl ¢ thienyl « thiazolyl « phenyl‏ ‎cycloheptyl « cyclohexyl ¢ cyclohex-3-enyl ٠‏ ‎(ii)‏ نظام ثنائي الحلقة مندمج به استبدال اختياري به ما يصل إلى ‎٠١‏ ذرات؛ يمكن استبدال © الحلقات المذكورةٍ العطرية أو المشبعة كلياً أو جزئياً؛ و حيث ما يصل إلى أربع ذرات حلقية بذرة غير متجانسة ‎Sash‏ بشكل مستقل من ‎N‏ © و 5. تشتمل أمثلة تلك الحلقات على : ‎benzo[b]thienyl, benzofuranyl, benzo[d]imidazolyl, quinoxalinyl, pyrazolo[1,5-‏ ‎a]pyrimidinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, dihydrobenzo[b][1,4]dioxinyl, 4,5,6,7-‏ ‎tetrahydro-2H-indazolyl, benzo[d][1,3]dioxoly ye‏ ‎(iii)‏ مجموعة ‎alkyl Crs‏ بها استبدال اختياري حيث يمكن استبدال ذرة واحدة أو ذرتين كربون ب 0 أو 11 و حيث يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة بها استبدال مرة أو مرتين بنظام حلقي يتم اختياره بشكل مستقل من ‎(i)‏ و ‎code] (ii)‏ و حيث يمكن أن تكون سلسلة ‎alkyl Cr‏ بها استبدال بواسطة ما يصل إلى خمس مجموعات استبدال تُختار من ‎cyano « halogen‏ ¢ ‎Vo‏ العيورمي تمتعين تعمتعلورمي ‎(NR'’S(0),R'" «C(0)OR'® (C(O)NR®R’‏ ‎«OR! NR’ C(O)NR®R® «NR'"’C(0)OR!" {NR'C(O)R"®‏ من أله رو مين ‎cycloalkyl‏ (حيث يمكن أن ترتبط سلسلتين من ‎alkyl Cra‏ لتكوين حلقة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بها ما يصل إلى ثمان ذرات حلقية)؛
وحيث أنه في أي حلقة في ‎(ii) oi)‏ و ‎Stel (iii)‏ يشير مصطلح ' يكون بها استبدال اختياري" أن بها استبدال اختياري بما يصل إلى أربع مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎halogen‏ ؛ ‎cyano‏ : ‎«SH‏ العيورم)ى تعتعان ‎«C(O)OR'® «C(O)NR®R® ¢S(O),NR*R’‏ العررم واي ‎o‏ العرمع" تعن ‎(OR? (NR'’C(O)NRR® «NR'’C(0)OR'"‏ من ‎alkyl‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ (حيث يمكن اختيارياً ‎Jag‏ ذرة كربون من ‎alkyl‏ أو ‎«N = cycloalkyl‏ © أو 5؛ و يمكن أن تكون ‎cycloalkyl alkyl‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى خمس مجموعات استبدال تُختار من مر ‎halogen ٠ alkyl‏ ؟ ‎cyano‏ ¢ ‎SH‏ العيمزم)ي تعتعين ‎(NR'’S(0),R'! «C(0)OR'® «C(O)NRPR’ ¢S(0),NR*R’‏ ‎«(OR 5 (NR'’C(O)NR®R’ «NR'’C(O)OR'' :{NR'’C(O)R" ٠٠١‏ وحيث يمكن أيضاً أن تكون الأنظمة الحلقية المشبعة في ‎(i)‏ و ‎(if)‏ بها استبدال بواسطة ما يصل إلى ثلاث مجموعات ‎alkyl Crp‏ وحيث يمكن أن ترتبط لتكوين هياكل حلقية مقتطرة؛ بها استبدال اختياري ب ‎halogen‏ أو ‎oR!‏ تشتمل أمثلة تلك الأنظمة الحلقية على ‎adamantyl‏ و ‎bicyclo[2.2.1]heptanyl‏ ؟ ‎Ba X 5‏ م يوره؟ أر تلعتنين؛ 0 - صفرء ‎oF JY‏ ‎١ - «‏ ؟؛ ؟ أو ؛؛ بشرط أن تكون « + « أكبر من أو تساوي ؟؛ ‎Ww‏ تمثل 3ه ج012 أو 3 اجاج _ تاج2اج؛
أ ادو \ — تمثل 7 و 7 بشكل مستقل رابطة؛ ‎CRIZRP‏ أى ‎«CRZRB-CR'ZRP‏ بشرط أنه عندما ‎X‏ تمثل سواء 0 أو ‎S(O)‏ فإن ‎am‏ 7 و 7 تكون عبارة عن كل الذرات غير المتجانسة في الحلقات التي تكون منفصلة بواسطة اثنين على الأقل من ذرات كربون؛ ‎Jus Y‏ رم ‎SO, «C(O)NR'‏ أى ‎¢SO,NR'‏ ‏© وكل من ‎JS dy R"” sR?‏ مستقل عبارة عن ‎alkyl Ci ¢ fluorine « hydrogen‏ أو من ‎cycloalkyl‏ ¢ أو عندما ترتبط ‎RP‏ و ‎RP‏ بنفس 83 الكربون» مع ذرةٍ الكربون التي يرتبطا بهاء يمكن أن تكوّن على نحو إضافي حلقة أليفاتية بها من © إلى 6 ذرات؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. ‎Vo‏ يشير التعبير 'مجموعة رابطة مستقبلة ‎"B-adrenoceptor‏ إلى مجموعة قادرة على الارتباط مع مستقبل أدريناليني 8؛ على سبيل المثال ما تم وصفه باختصار في المقال المرجعي : ‎“B-adrenergic receptors” in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, 8.5. Main,‏ ‎p187 (Pergamon Press)‏ تكون تلك المجموعات معروفة أيضاً من؛ على سبيل المثال في الطلب الدولي رقم ‎٠0.4784 VO‏ الطلب الأمريكي رقم 300590718847 الطلب الدولي رقم 7تم 59 الطلب الدولي رقم ‎٠005507747150‏ الطلب الدولي رقم 30060817977 الطلب الدولي رقم 0 الطلب الدولي رقم 60377797 ‎.٠00‏ أنظر أيضاً الطلب الدولي رقم ‎(Yea Ve YAS)‏ الطلب الدولي رقم ‎٠‏ #لا ‎(Yes‏ الطلب الدولي رقم 607و الطلب الدولي رقم 851146 ‎.7٠٠٠١80‏
— \ \ — ‏على:‎ P-adrenoceptor ‏الملائمة داخل المجموعات الرابطة المستقبلة‎ Ar ‏تشتمل أمثلة مجموعات‎ ‏م م‎ A?
Al * HO * Al > * 4 | ~N
HO A ‏ثم م‎ HO
AS A® A®
AH AA
A A * HO *
H 0 AA ‏يي لاي آي لاا‎ 1 hig 0 0 ‏أرى ينتمه؛‎ CH,0 «CH=CH «CH,CH, ‏تذكف.‎ (NA® «C(0) 5 ‏وتكون 14 عبارة عن‎ ‘OCH, ‏أر‎ CHyO «CH=CH «CH,CH; «CA°A” NA’ «C(0) ‏مي يي‎ M’ trifluoromethyl > halogen + hydrogen ‏عن‎ ble ‏و هم بشكل مستقل‎ A ATA ‏وتكون‎ © : nitro « hydroxy « carboxy > cyano ¢ alkoxy ‏من‎ « alkyl ‏من‎ «(NAC(O)A' (C(O)NA'A"? (NA’S(ORA' (S(ORA® ¢ alkyl ‏ى0)0(00‎ sl ( alkyl C1.6)C(O) « alkyl NHC(0)OC,.4 <(NHCHO «CH,0H ‏أيضاً عبارة عن‎ A> ‏يمكن أن تكون‎ ٠ ‏للفيموت؟؛‎ si NHS(0),NAPA'® « cyano « trifluoromethyl « halogen « hydrogen ‏بشكل مستقل عبارة عن‎ A™ ‏تكون “اه و‎
_ \ Y — (NABCO)A™ «C(ONA'A? (NA’S(0),A"" ¢S(ORA® « nitro « hydroxy « carboxy ¢ alkyl C(0)OC1s 5 C(O) « alkoxy Ci « alkyl Cy
Cis ‏أو‎ hydrogen ‏قلق و كالخ بشكل مستقل عبارة عن‎ A Al A AT ASA’ ‏تكرن‎ ‎¢ alkyl ¢ cycloalkyl ‏مجن‎ alkyl ‏مر‎ + hydrogen ‏تلو كالخ بشكل مستقل عبارة عن‎ © ¢ cycloalkyl ‏أن مين‎ alkyl Cre ‏"لم بشكل مستقل عبارة عن‎ 5 AT ‏تكون ثح‎ ‏مع باقي الجزيئات‎ Ar ‏و * تحدد نقطة ارتباط‎ : ‏من‎ Ar ‏اختيار مجموعة‎ a ‏على نحو ملاثم‎
A? AA AA
Al * hey HO *
HO A? HO AM
AZ HN_ _M HN _M?
T 17 0 0 ‏حيث‎ ٠ ¢OCH, sl CH;0 «CH=CH ‏تكون !14 عبارة عن ي‎ ‘OCH, ‏فتن أر‎ «CH=CH S$ ‏رثا مي‎ ‏ب أوللة أو من‎ « halogen « hydrogen ‏بشكل مستقل عبارة عن‎ AY 5 AT A ‏وتكون‎ ‎¢ alkoxy
يمكن أن تكون ثم عبارة عن تل0يتت ‎NHS(0):NA’A'® <NHCHO‏ أى ‎NHS(0),A!”‏ ‏تكون ‎AN‏ 0م ‎JS‏ مستقل عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎cyano ¢ trifluoromethyl « halogen‏ ‎nitro « hydroxy « carboxy «‏ » أخرلم)ي الخورم تملا ‎(NABCO)A" «C(O)NA''A'?‏ م ‎alkyl C16)C(0) ¢« alkoxy Cj ¢ alkyl‏ ( أو 6 ‎alkyl C(O)OC,‏ ¢ © يتم اختيار ‎GAP‏ كلم ‎JS‏ مستقل من ‎alkyl Cp + hydrogen‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ ¢ ‎Al‏ هي ‎alkyl Cr.‏ أو مدن ‎cycloalkyl‏ ¢ تشتمل أمثلة ى© ‎alkyl‏ على ‎alkyl Crs‏ و ‎alkyl C12‏ . تشتمل أمثلة من ‎cycloalkyl‏ على ‎Cys‏ ‎cycloalkyl‏ و بي ‎cycloalkyl‏ . تشتمل أمثلة م ‎alkoxy‏ على ب ‎alkoxy‏ و ب ‎alkoxy‏ ‏على نحو ملاثم يتم اختيار مجموعة ‎Ar‏ من : ‎A? A AZ‏
Al * AR * HO *
HO ‏ثم‎ HO AY i
AS HN M HN M
‎hid 1‏ 0 0 0 حيث تكون ‎(A% (A!‏ ثم هي كلها عبارة عن ‎hydrogen‏ « ثم هي تامرتن أر ‎A' (NHCHO‏ ; “م هي ‎M' « hydrogen‏ مي ‎OCH, sl «CH=CH ¢S‏ 11 مي ي ‎«CH=CH‏ أر ‎.OCH,‏ ‏على نحو ملاثم يتم اختيار مجموعة ‎Ar‏ من : خا ‎HO IL HO | HO‏ ‎N HN HN‏ ب = ‎H‏ ‏0 0
أي تكون كل من ‎RY RY RY (R?‏ لي و ‎RY‏ بشكل مستقل» عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎Crs‏ ‎alkyl‏ ؛ وعلى نحو ملائم تكون كل من ‎RPGR?‏ قل تل عو 27 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ ‏وعلى نحو أكثر ملائمة تكون كل ‎(R?‏ كل ثيل ل و ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ . © المجموعة “ك8
Cig ‏بها استبدال اختياري بمجموعة‎ alkyl ©... ‏عبارة عن مجموعة‎ RE ‏نحو ملائم تكون‎ og ¢ halogen ‏يصل إلى ¥ مجموعات استبدال تُختار من‎ Lay ‏؛ بها استبدال اختياري‎ cycloalkyl
Cig ‏هي مجموعة‎ R® ‏فإن‎ Ada ‏؛ وعلى نحو أكثر‎ alkoxy © ‏أو‎ alkyl Cy « hydroxy ¢ alkyl Cro ‏بها استبدال اختياري بما يصل إلى مجموعتين‎ alkyl
R® ‏؛ على نحو أكثر ملائمة تكون‎ cycloalkyl Cig de sane ‏هي‎ R® ‏وعلى نحو ملام تكون‎ ٠١ ‏؛‎ cycloheptyl ‏أو مجموعة‎ cyclohexyl ‏أو‎ cyclopentyl ‏عبارة عن‎ ‏المجموعات 0 روم‎ (C0) ‏هي‎ A ‏أو 5)0(7؛ وعلى نحو ملاثم تكون‎ C(O) ‏عن‎ Ble A ‏وتكون‎ ‎alkyl ©: ‏يصل إلى مجموعتين‎ La ‏بها استبدال اختياري‎ alkylene Cig ‏عبارة عن‎ B ‏وتكون‎ ethylene ‏هي‎ B ‏على نحو ملائم‎ ١ oxygen ‏هي‎ Q ple ‏على نحو‎ NRT ‏كبريت أو‎ oxygen ‏وتكون © هي‎ k ‏و‎ h ‏الأعداد الصحيحة‎
دمج \ — تكون ‎h‏ عبارة عن عدد صحيح من صفر إلى ١؛‏ على نحو ملام تكون ‎1١‏ هي ١؛‏ وتكون ؛! عبارة عن صفر أو ١؛‏ على نحو ملائم تكون 1 هي صفر؛ المجموعة : ؤ = مض 2 © وعلى نحو ملاثم تكون ‎LY‏ و “1 بشكل مستقل تمتل ‎hydrogen‏ « على نحو ملائم فإن 13 و “1 بشكل مستقل تمثل ‎hydrogen‏ ؛ ا على نحو ملائم يتم تمثيل الأنوا ع -1- بواسطة المجموعة لها الصيغة (11) ب ‎R'‏ 10ج يكدى ‎bus Re‏ 0 حيث تكون "1 متصلة ب 1.7()1/(6) و تكون 1 متصلة ب 1().(6) و؛ ‎٠‏ حيث تمثل الحلقة ‎D‏ حلقة ‎furan « thiophene « phenyl‏ أو ‎thiazole‏ ¢ ويتم اختيار كل من ‎RY‏ !"لعز و ‎R'%‏ بشكل مستقل من ‎halogen ¢ hydrogen‏ (على سبيل المثال» ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ ) ب ‎alkyl‏ « يب ‎alkoxy‏ و ر5؛ تمتل 1 مجموعة ‎alkylene Cig‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى مجموعتين ‎methyl‏ ؛ أو
‎١١ -‏ - تمثل - ‎—(CH,)Q' (CHL‏ حيث تكون أ'© هي ‎oxygen‏ أو كبريت و ‎at‏ صفر؛ ‎١‏ أو ‎SY‏ ‏© هي ١أو ‎١‏ ‎Jus‏ 6 رابطة ‎CR'R' « oxygen‏ أو ‎¢S‏ ‎Laie‏ تمثل ‎oxygen G‏ أو 5 فإن 5[ تكون مجموعة ‎alkylene Crp‏ بها استبدال اختياري بما © يصل إلى مجموعتين ‎methyl‏ ؛ عندما تمثل © رابطة أو "6898 فإن ‎LS‏ هي رابطة أو مجموعة ‎alkylene Cra‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى مجموعتين ‎methyl‏ ‏يمكن فصل 1 و © ب © ؛ أو © روابط على نحو ملائم يمكن فصل "ا و 6 ب ؛ أو © روابط ‎٠‏ على نحو ملائم يتم اختيار الأنواع -1-من ‎-CHy(phen-1.4-ylene)-;‏ ‎-CHa(phen-1,3-ylene)-;‏ ‎-CHy(phen-1,4-ylene)CH,-;‏ ‎-CHx(phen-1,3-ylene)CH-;‏ ‎-CHy(phen-1,3-ylene)OCH>-; Vo‏ ‎-CHy(phen-1,4-ylene)OCH,-;‏ ‏نز فض
- ١١ -
:-1,3-7160(0011:011- 20م )012 -
-CH;(phen-1,4-ylene)OCH,CH;-;
-CH,CHa(phen-1,3-ylene)-;
-CH,CHa(phen-1,4-ylene)-;
-CH,;CH,CH,(phen-1,3-ylene)-; ° -CH,CH,CHa(phen-1,4-ylene)-;
-CH,OCHs(phen-1,3-ylene)-;
-CH,OCHj(phen-1,4-ylene)-;
-CH,CH,O(phen-1,3-ylene)-;
-CH,CH,O(phen-1,4-ylene)-; -CH,O(phen-1.3-ylene)-;
-CH,O(phen-1,4-ylene)-;
-CH,CH,S(phen-1,3-ylene)-;
-CH,CH,S(phen-1,4-ylene)-;
-CH,S(phen-1,3-ylene)-; 5
-CH,S(phen-1,4-ylene)-; -CHy(thien-3,5-ylene)- ; -CHj(thien-2,4-ylene)- ; -CHj(thien-2,5-ylene)- ; -CHy(thien-3,5-ylene)CH»-; © -CHj(thien-2,5-ylene)CH»- ; -CHj(thien-2,4-ylene)CHoy- ; alkyl ‏بي‎ «F «Cl ‏من‎ ١ ‏أو‎ Yo ‏بها استبدال اختياري‎ phenylene ‏تكون‎ Alla ‏حيث في كل‎ ‏(منتقاة بشكل مستقل)‎ alkoxy Cis ‏أو‎ ‏على نحو ملاثم يتم اختيار ,آ1-‎ ٠ -CH2(phen-1,3-ylene)-, -CH2(phen-1,4-ylene)CH2-; -CH2(phen-1,3-ylene)CH2-; -CH2(thien-3,5-ylene)CH2-; -CH2(thien-2,5-ylene)CH2- ; ١ -CH2(thien-2,4-ylene)CH2- ; alkyl Crs ‏ال‎ «Cl ‏من‎ sf ‏بها استبدال اختياري ب ء‎ phenylene ‏حيث في كل حالة تكون‎ ‏(منتقاة بشكل مستقل)‎ alkoxy Cis ‏أو‎ ‎R! ‏المجموعة‎ ‎YYVY
على نحو ملائم تمثل اج ‎(i)‏ حلقة ‎phenyl‏ أو حلقة أريل غير متجانسة بها © أو 1 ذرات؛ ‎(ii)‏ حلقة ثنائية مندمجة؛ ‎(ii)‏ يمكن أن تمثل ل8 أيضاً على نحو ملائم مجموعة © ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري حيث © يمكن استبدال ذرة واحدة أو ذرّين كربون ب ©0؛ 5 أو 14 و حيث يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ ‏المذكورة بها استبدال بواسطة الأنظمة الحلقية الموصوفة في (ز) و ‎(ii)‏ ‏وتكون مجموعة ‎ADL alkyl Cg‏ عبارة عن ‎propylene sl ethylene si methylene‏ ¢ حيث تكون كل حلقة في (ن)؛ ‎(ii) (ii)‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎alkyl Ci «OR! « cyano « halogen‏ أو مجن ‎cycloalkyl‏ ‎٠‏ (حيث كل ‎cycloalkyl salkyl‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث ذرات ‎halogen‏ )؛ يتم اختيار حلقة ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات بشكل مستقل من ‎«OR' ¢ cyano « halogen‏ من ‎alkyl‏ أو ‎Ea) cycloalkyl Cs‏ يمكن أن تكون ‎alkyl‏ و ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بما يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال تُختار بشكل مستقل من ‎hydroxyl « halogen‏ « م ‎cyano « alkoxy‏ « و ‎(NH;‏ ‎Yo‏ ‎leg‏ نحو ملاثم يتم اختيار أ من ‎thiazole sl thiophene‏ أو ‎benzofuran‏ أو ‎pyrazolo[1,5-a]pyridine‏ كل منها بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال. يتم اختيار أحد مجموعات الاستبدال على نحو ملائم من تل ‎«Cl‏ لور ب أتوالة .
- ‏وخ‎ ‎«CF3 ‏الجتسط-د‎ » propyl ¢ ethyl « methyl ‏يتم اختيار مجموعات الاستبدال الأخرى من‎ «3(CH;)C ¢2(CH3)CH,CH «CH; «CH,(CH3)CH «2(CH,CH;)CH «2(CH;)CH «CH>CF; ¢ cyclopentyl cyclobutyl ¢ cyclopropyl ‏من‎ RY ‏وعلى نحو ملائم يتم اختيار‎ 4 4 © © 5-4 5 8 8 o « propyl « ethyl « methyl ‏من‎ R ‏و‎ Y ‏حيث يشير السهم لنقطة الارتباط بالمجموعة ويتم اختيار‎ « n-butyl «2(CH3)CH,CH ‏بنك‎ «CH,(CH3)CH «2(CH,CH3)CH ¢2(CH3)CH «CH,CF; «CF; «3(CH;)C ¢ cyclopentyl cyclobutyl » cyclopropyl ٠ /AN mV ‏للا‎ ‏»ها‎ N
CN New, 8 ‏و‎ ‎X ‏المجموعة 7 و المجموعة‎ ¢C(O) Jas Y ‏على نحو ملاثم‎ .5 ‏تمثل 0 أو‎ X ‏على نحو ملائم‎
‎vy -‏ - ‎١٠ - 0‏ أو ‎¢Y‏ ‎١ =n‏ أو ؟؟؛ ‎Jue Ww‏ قي تاجالع أو تاج اج ىت اماج" تمثل ‎V‏ و 7 بشكل مستقل رابطة ‎CR'ZR" J‏ © تكون 7 و ‎Z‏ عبارة عن كل الذرات غير المتجانسة في الحلقات التي تكون منفصلة بواسطة اثنين ‏على الأقل من ذرات كربون (على سبيل ‎JB‏ عندما تكون ‎V‏ هي رابطة فإن 27 هي 3ل08028). ‎(C(O) Jus Y‏ العتدرم. ‎SO,‏ أى العتامه؟؛ على نحو ملاثم : ض ‎(i)‏ وتكون ‎١ =n sm‏ وتكون ‎V‏ = رابطة ‎=CH,CH, 35 X=0 «Z=CH,‏ 7ل ‎W=CF,CH, 5sX=0 «Z=CH, ‏رابطة‎ = VY =n ym ‏رتكون‎ (ii) ٠
W=CH;CH; 5 X=0 «Z=CH; ‏رابطة‎ - 7 ¢\ =n sm (iii)
W =CH,CH, 35 X=0 «Z=CHyCH, ‏رابطة‎ = V <Y =n ym (VI) ‏أعلاه.‎ (iii) ‏أو‎ (ii) «(i) ‏من‎ spirocycle ‏على نحو ملائم يتم اختيار‎ (i) ‏عبارة عن‎ spirocycle ‏على نحو ملائم يكون‎ ‎VO‏ يمثل أي مركب نموذجي من الاختراع أو أي توليفة ملائمة منها سمة خاصة ومستقلة للاختراع. ‎yyy
سوف يكون من المفهوم أن مركبات معينة من الاختراع موجودة في شكل ذوابة؛ على سبيل ‎(JE)‏ ‏في الصور التي تمت معالجتها بالهيدرات والصور غير المذابة. سوف يكون من المفهوم أن الاختراع الحالي يشتمل على كل الصور الخاصة بالذوابات. تكون هناك مركبات معينة لها الصيغة )1( قادرة على الوجود في الصور الأيزومرية الفراغية. سوف يكون من المفهوم أن الاختراع يشتمل © على كل الصور الهندسية والبصرية من المركبات التي لها الصيغة (1) وخلائط منها تشتمل على الصور الراسيمية. تم أيضاً تشكيل الصور الصنوية وخلائط منها من سمة خاصة بالاختراع الحالي. سوف يكون من المفهوم أن الاختراع الحالي يشتمل على استبدال أي كربون رباعي وبشكل أكثر تحديداً يوجد الكربون الرباعي في نظام سبيرو حلقي من خلال ذرة ‎«silicon‏ على سبيل المثال كما ‎٠‏ ثم الكشف عن ذلك في : ‎Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med.
Chem.”, 2006, 6, 1169-'‏ 1177" إلا إذا تم ذكر غير ذلك: يشير التعبير ‎Jf‏ غير متجانسة " إلى نظام حلقة عطرية بها ما يصل ‎١٠‏ إلى “7 ذرات؛ على نحو ملائم © أو + ذرات؛ بها ما يصل إلى ثلاث غير متجانس ذرة تُختار من 74 0 و 5. تشتمل أمثلة حلقات الأريل غير المتجانسة ‎heteroaryl‏ هذه على : ‎thiazolyl, thienyl, isoxazolyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl,‏ ‎pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl,‏ ‎1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl‏ ‎yyy‏
وما شابه ذلك. يمكن أن ترتبط مجموعة الأريل غير المتجانسة ‎heteroaryl‏ بأي 3 كربون أو 000 متاحة. يشير التعبير "حلقة ثنائية مندمجة” إلى نظام حلقي به ما يصل إلى ‎١١‏ ذرة حيث تندمج حلقتين سوياً ‎٠‏ يمكن أن يحتوي النظام اختيارياً على ما يصل إلى ¢ ذرات غير متجانسة تُختار من ‎IN‏ 5 و 0. يمكن أن تكون الحلقات بشكل مستقل عطرية؛ مشبعة جزثئياً أو © مشبعة كلياً. تشتمل ‎AB‏ الحلقة المندمجة هذه على : ‎benzo[b]thienyl, benzofuranyl, benzo[d]imidazolyl, quinoxalinyl, pyrazolo[1,5-‏ ‎a]pyrimidinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, dihydrobenzo[b][1,4]dioxinyl, 4.5,6,7-‏ ‎tetrahydro-2H-indazolyl, benzo[d][1,3]dioxolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl,‏ ‎benzofuranyl, benzothienyl, naphthyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1 ,2,3,4-‏ ‎tetraydroquinolinyl, 5,6,7.8-tetrahydroquinolinyl Yo‏ وما شابه ذلك. يمكن أن يرتبط النظام الحلقي بباقي الجزيئات بواسطة أي ذرةٍ ‎hydrogen‏ أو كربون. يشير التعبير 'أريل" إلى حلقة كربون عطرية. تكون أمثلتها هي ‎naphthyl « phenyl‏ وما شابه ذلك. ‎VO‏ يشير التعبير "أليفاتي حلقي" إلى مجموعة لها هيكل بنائي لحلقة كربون حلقي حيث يمكن أن تكون مشبعة أو غير مشبعة؛ ولكن يمكن ألا تكون ذات حلقة بنزين أو نظام عطري أخر. يشير التعبير 'أليفاتي' إلى مجموعة غير عطرية. يشير التعبير "حلقة أليفاتية غير متجانسة " إلى حلقة غير متجانسة تكون مشبعاً ‎LS‏ أو مشبعة ‎YY vy‏
‎Y $ —‏ — ‎La‏ ولكن ليست عطرية. يتم اختيار الحلقة التي بها ما يصل إلى ‎٠١‏ ذرات مع ما يصل إلى ؛ ذرات غير متجانسة من ‎ON‏ أو 5. تكون ‎Lgl‏ هي ‎morpholine « piperidine‏ « ‎pyrrolidine » tetrahydrofuran‏ وما شابه ذلك. يمكن أن تكون بالمجموعات حلقة "أريل"؛ ‎dul‏ غير متجانسة"؛ ‎AGE‏ حلقية ‎serie‏ أليفاتية © حلقية " و "غير متجانسة أليفاتية' بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تُختار من مر ‎nitro « cyano ¢ halogen ¢ cycloalkyl Cs ¢ alkyl‏ ¢ ‎«SH‏ للعيورم)ي تعتعين ‎«C(0)OR® «C(O)NRPR’ «S(O),NR*R®‏ العيرم والعن ‎«(NR'’C(O)R'®‏ العمرم عيبن الخعتدرويى "لين للعو وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ في سياق المواصفة الحالية يمكن أن تكون مجموعات وشقوق ‎alkyl‏ ‎٠‏ عبارةٍ عن سلسلة مستقيمة أو متفرع و تشمل؛ على سبيل المثال» على ‎methyl, ethyl, n-propyl,‏ ‎.iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or tert-butyl‏ تكون مجموعات ‎cycloalkyl‏ عبارة عن حلقة أحادية؛ على سبيل المقال ‎cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ . يكون ‎halogen‏ على سبيل المثال» عبارة عن ‎.bromide si chloride « fluoride‏ خلال سياق المواصفة الحالية؛ حيث تمت الإشارة إلى مجموعة يمكن أن تكون بها استبدال ‎Vo‏ اختياري ‎Lay‏ يصل إلى ثلاث مجموعات استبدال؛ يمكن أن تكون المجموعة ليس بها استبدال أو بها استبدال؛ عندما تكون المجموعة التي بها استبدال بصفة عامة بها استبدال بواسطة مجموعة واحدة أو اثنين أو ثلاث مجموعات استبدال. بصفة عامة؛ سوف لن يرتبط جزيء ‎hydroxyl‏ بذرة الكربون التي تكون مجاورة لذرة ‎nitrogen‏ ¢ ذرة ‎oxygen‏ أخرى أو ذرة كبريت.
‎Yo —‏ - يوفر الاختراع أيضاً عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفها أعلاه حيث تتضمن: ‎(i)‏ عندما تكون 183 هي 1170:0860 ؛ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ 0 ملح مناسب ‎(Ale‏ حيث تكون كل من ‎(R* «R®‏ كول ‎(R” «(RY‏ كس ‎<A‏ قل اد ‎«Q‏ بل لت ‎ARN EE Ea‏ ‎¢X «W ¢V nam «R! ©‏ لاو 7 هي كما ثم تعريفها في الصيغة )0( 6 مع مركب له الصيغة ‎(T)‏ ‏أو ملح مناسب منه؛ حيث تكون ‎Ar‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ في وجود عامل مختزل مناسب ‎Je)‏ سبيل المثال؟ ‎cyanoborohydride‏ تسنتادي ‎Sodium triacetoxyborohydride‏ » أو ‎hydrogen‏ في وجود ‎palladium‏ على كربون مناسب أو محفز ‎platinum oxide‏ ) في مذيب مناسب ‎methanol Jie‏ أو ‎١ NMP‏ ‎J‏ ‎(T) Ya‏ عم ‎SN‏ ‎RR L! vw‏ ‎R* |‏ ‎_A-—B © —L N N—Y‏ اج 7 2 0 ‎N L*‏ 2 0 ‎R® R r® 2‏ ‎(I‏ ‏عندما تكون 13 هي ‎hydrogen‏ ¢ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ من مركب له الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎R*‏ هي مجمرعة ‎(R® (R* (R® jalkyl‏ كس كل كل ‎A‏ قل ‎ch «Q‏ د نل ثل قل عل ليل ‎«X «WV en em‏ لا و 2 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ تحث ‎Ve‏ ظروف تفاعل مناسبة مثل ‎tosic acid‏ في مذيب مناسب مقثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎dichloromethane‏ .
/ XN
Fo ‏الال ا‎ ‏روود‎ #7 >>> 8 -- nL N N—Y
R 0 ik N L4 7 ‏اج‎ ‎R200” RS ‏5ج‎ 8 L2 n (IV) ‏من مركب له‎ (IN) ‏؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ hydrogen ‏أيضاً عندما تكون 183 هي‎ ‏مل‎ AE 1.2 ‏رآ‎ «L <Q ‏عالط‎ B <A ‏حص مج‎ (RY ‏قط‎ 0: «R? ‏الصيغة (7١)؛ حيث تكون‎ ‏و 7 كما تم تعريفها في الصيغة (!)؛ باستخدام كاشف أكسدة مناسب‎ 7 XW «Vn em ‏لجل‎ ‎pyridinium ‏أو‎ Dess-Martin periodinane, ~~ Swern ‏(على سبيل المثال» كاشف‎ © .) dichloromethane ‏سبيل المثال»‎ (Je) ‏في مذيب مناسب‎ (chlorochromate / RN ' 1 ‏4ج 4 2ج‎ L N mV w 3
R HE SATB ++ L "277 N SN NY, ik 4 1
HO logs Ls 2 L "2 R
V) ‏من‎ (V) ‏؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ hydrogen ‏و 183 كلاهما عبارة عن‎ R? ‏تكون‎ Laie ‏وتكون‎ benzyl ‏أو‎ alkyl ‏مجموعة‎ ¢ hydrogen ‏هي‎ R*! ‏حيث تكون‎ (VI) ‏مركب له الصيغة‎ ‏لاو‎ «X «W ¢V nam «R! ‏و اء 3 12 3 مل‎ ¢h k ‏ف ق‎ «R® ‏جل‎ (RY «R® «R* A ‏باستخدام كاشف اختزال مناسب (على سبيل المثال؛‎ oI) ‏هي كما تم تعريفها في الصيغة‎ 7 ‏عند‎ tetrahydrofuran ‏في مذيب مناسب مثل‎ ) borane dimethylsulphide ‏أو معقد‎ borane ‏م.‎ Ve ‏حرارة مناسبة على سبيل المثال؛ من -# م إلى‎ day ‏ار‎ ‏مع‎ +R L L’ NW
Af ‏بسار ال جنب اله :م‎ 0 ‏با 4 4 يم‎
R® R® RS L2 L n Z R (VD
أو ‎(if)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(VII)‏ حيث تكون ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة مثل ‎tosylate » halogen‏ أو ‎mesylate‏ « وتكون ‎R?‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ وتكرن ‎(R® (R* (R®‏ كيل كول كع ‎cL! cL «Q ¢h <k B «A‏ عل قل عل تقل ‎Y «XW eV en em‏ و 7 هي كما تم © تعريفها في الصيغة 0 ؛ مع مركب له الصيغة 0 في مذيب مناسب مثل ‎MeCN‏ أو ‎die NMP‏ درجة حرارة الغرفة إلى 8 م في وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال؛ ‎triethylamine‏ ؛ قاعدة ‎cesium carbonate ¢Hunig‏ أو ‎potassium carbonate‏ ( . ‎XN‏ / الا ‎L! 5 mv‏ = 4 ع ‎٠ 3‏ ‎N—Y‏ مب ‎R R A - B - Q h‏ ‎kN 4 7 \ 1‏ 1 ‎LG" eRe Le 2 L "2 8‏ ‎(VID)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(VII)‏ من المركب ‎(V)‏ باستخدام ظروف تفاعل مناسبة (على ‎Ve‏ سبيل ‎(JU)‏ حيث تكون ‎LG!‏ عبارة عن ‎OTs‏ أو 0145: 1501 ‎MCI‏ قاعدة مناسبة (على سبيل المثال؛ ‎cesium carbonate «Hunig 322 ¢ triethylamine‏ أو ‎potassium carbonate‏ )؛ في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ أو ‎(NMP‏ حيث تكون ‎LG’‏ هي ‎5CBry : bromide‏ ‎PPh;‏ في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ ( . أو ‎(iii) ١‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون ‎(R?‏ قل ‎(R*‏ كو ‎(R*‏ تس ‎«A R®‏ قل لط ‎LQ‏ ل ل 3 ‎A‏ نل د ‎«X ¢W Vn‏ لاو 7 هي كما ثم تعريفها في الصيغة ‎«(T)‏ ‏مع مركب له الصيغة ‎(VII)‏ ¢ حيث تكون ‎Ar‏ هي كما ثم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ ‘ في وجود عامل ‎ARIA‏
مختزل مناسب ‎(lo)‏ سبيل المقالء ‎Sodium «sodium cyanoborohydride‏ ‎triacetoxyborohydride‏ « أو 0 في وجود ‎palladium‏ على كربون مناسب أو محفز ‎platinum oxide‏ ( في مذيب مناسب ‎methanol (ie‏ أو ‎NMP‏ ‏0 ‏1 ‎(VII)‏ عم ‎XN‏ / ‎R? 4 RY 5 L° mV Ww‏ 3 لاحلا ‎N‏ ب ‎RL R _A—B—Q + L‏ نو 7 4 ا ‎(IX) 5‏ أو ‎(iv)‏ وعن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎Cum (X)‏ تكون ‎LG?‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة ‎mesylate tosylate « halogen Jie‏ مع مركب لها الصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون ‎(R® (R?‏ كيل نل كل ‎(R®‏ كيل ف قلف فل نا ‎«Ven em RPL LPL?‏ للك ‎X‏ لاو 72 هي ‎Ve‏ كما تم تعريفها في الصيغة ([)؛ في وجود قاعدة مناسبة (مثل ‎triethylamine‏ ¢ قاعدة ‎«Hunig‏ ‎cesium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ ( في مذيب مناسب مثل ‎MeCN‏ أو ‎2eNMP‏ ‏درجة حرارة الغرفة إلى 30 م. ‎S‏ ‎Ar (x)‏ أو ‎yyy‏
— 8 أ ب ‎(V)‏ حيث تكون ‎A‏ عبارة عن (0)©؛ من مركب له الصيغة ‎(XI)‏ (حيث تكون ‎Ble PG!‏ عن مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة (على سبيل المثال: ‎(tert-butylcarbamate or 3-nitrophenylsulfonyl‏ رتكون ‎¢Ar‏ كال ثول ‎(RY (R® (R*‏ اث ‎(R®‏ ‏و اهي كما ثم تعريفها في الصيغة 0( وحيث يمثل مركب له الصيغة ‎(X11)‏ » وحيث "1.01 تمثل ‎hydroxyl ©‏ أو مجموعة تاركة ‎Ae)‏ سبيل ‎¢h «B 3 ( chlorine «Jal‏ قل نا ‎«LL?‏ مل ب ‎XW Vin em‏ لا و 2 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ يلي ذلك إزالة المجموعة الحامية (على سبيل المثال؛ المعالجة باستخدام: ‎hydrochloric or trifluoroacetic acid, thiophenol, thioacetic acid‏ عندما تكون "!1.0 عبارة عن ‎hydroxyl‏ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملام في وجود كاشف ‎٠‏ تنشيط؛ على سبيل المثال؛ : ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ في مذيب عضوي» على سبيل المثال ‎dichloromethane si N,N-dimethylformamide‏ « اختيارياً في وجود قاعدة ‎Je)‏ سبيل ‎triethylamine «Joell‏ )؛ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال ‎VO‏ في المدى من صفر إلى 60 ‎a‏ عندما تمثل "!1.0 ‎chlorine‏ « يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود قاعدة؛ (على سبيل المثال؛ ‎triethylamine‏ أو ‎diisopropylethylamine‏ ) في مذيب عضوي؛ (على سبيل المثال؛ ‎dichloromethane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ) عند درجة ‎a‏ على سبيل ‎Ja‏ في المدى من صفر إلى ‎Yo‏ م ‎١1"7١‏
سوسم ‎R*‏ 2 4ج ‎R‏ ‎PC—~N"T; CNH‏ ‎Rls | ls‏ ‎R R® R‏ ‎XN‏ / ‎NW‏ ا 0 ‎Jmeatfiri aC ie‏ ‎LG 2 L* "2 8‏ ‎(XII)‏ ‏أو ‎Cus (vi)‏ تكون ‎A‏ هي ‎C(O)‏ و ‎B‏ هي :0117011 من مركب له الصيغة ‎(XIE)‏ (حيث تكون ‎PG‏ ‏© هي مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة و عف ل ‎GR’‏ كال ‎ROR” RY RT‏ وا هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)) و مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ (حيث تكرن و طقل نل عا قل عل ‎R!‏ ص ‎«n‏ لكت ‎«X «W‏ لاو 2 هي كما ثم تعريفها في الصيغة )1(( تحت ظروف تفاعل مناسبة ‎Jie‏ باستخدام ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ في مذيب مناسب أو خليط من مذيبات مثل ‎toluene‏ أو ‎acetonitrile‏ ¢ يلي ذلك إزالة المجموعة الحامية. 0 4 م ‎J‏ 7 ‎PG‏ ‎N 3 kN‏ ‎Rs |. Le‏ ‎RTRSY R‏ ‎Ar (xm) ١‏ حر ‎L |: mV Ww‏ بال ‎efi‏ ‏با 7 4 ‎L n A R‏ 2 ‎(XIV)‏
أو ‎(vii)‏ عندما تكون ‎LY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XV)‏ حيث تكون ‎PG?‏ هي مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة (على سبيل المثال : ‎tert-butylcarbamate or‏ ‎ (3-nitrophenylsulfonyl‏ عل قال ل ‎(R*‏ كل كل كع كع ف قاض ف ل لل 2 2ل 3 هي كما ثم تعريفها في الصيغة )1( مع مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ حيث تكون أجل ‎nem‏ ‏لا ‎XW‏ لا و 2 كما تم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ ؛ في وجود عامل مختزل مناسب (على سبيل المثال ‎Sodium triacetoxyborohydride «sodium cyanoborohydride‏ « أو ‎hydrogen‏ في وجود ‎palladium‏ على كربون مناسب أو محفز ‎platinum oxide‏ )؛ يلي ذلك إزالة المجموعة الحامية (على سبيل المثال؛ المعالجة باستخدام ‎hydrochloric‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ .) thioacetic acid « thiophenol ٠ ‏راعج‎ 3 5 ‏ابم قلي‎
N R® ‏ل‎ N 0 ‏فج ع كن‎ L2
Ar (XV)
AN mv ‏الا‎ ‏احلا ا‎ / \ 1 n 2 R (XVI) أو ‎(viii)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XVII)‏ حيث تكون ‎PG?‏ عبارة عن مجموعة ‎nitrogen‏ حامية ‎No‏ مناسبة (على سبيل المثال؟ ‎(tert-butylcarbamate or 3-nitrophenylsulfonyl‏ وتكون ‎(R? (Ar‏
0) ‏كما ثم تعريفها في الصيغة‎ Jd ‏ل د‎ Lt ‏ب‎ «Q ¢h ‏يا‎ (A «R® ‏نجل‎ RY + «R* R3 ‏مع مركب له‎ mesylate ‏أو‎ tosylate » halogen Jie ‏و 163 عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة‎ ‏لا و 2 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)) في‎ XW Ven em (R' ‏حيث‎ (XVI) ‏الصيغة‎ ‎potassium sl cesium carbonate «Hunig ‏قاعدة‎ ¢ triethylamine ‏وجود قاعدة مناسبة (مثل‎
AT 0 ‏عند درجة حرارة الغرفة إلى‎ (NMP ‏أو‎ MeCN Jie) ‏في مذيب مناسب‎ (carbonate © ‏أو‎ hydrochloric ‏ذلك إزالة المجموعة الحامية (على سبيل المشال؛ المعالجة باستخدام‎ 1 thioacetic acid « thiophenol » trifluoroacetic acid ‎L1 3‏ , ‎R® Rr R’ L 3‏ مهيب ‎_A—B— aH‏ +66 ‎N R® 2K N 4‏ . ‎rE RR L2‏ ‎Ar (XVII)‏ أو ب ‎(ix)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ حيث ‎PG’‏ هي مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة (على سبيل ‎(tert-butylcarbamate or 3-nitrophenylsulfonyl «Jal‏ ور ‎¢Ar‏ ال ‎(R* (R*‏ تل ‎(RY‏ ‏كل ‎«R®‏ فى قاف فل نل عل عل ث1 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ مع مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ حيث ل و ‎Y‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( و ‎LG?‏ تمثل ‎hydroxyl‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال» ‎chloride Jie halide‏ )؛ أو ملح مناسب ‎cae‏ يلي ذلك إزالة ‎VO‏ المجموعة الحامية (على سبيل المثال؛ باستخدام ‎hydrochloric‏ حمض أو ‎trifluoroacetic acid‏ عندما تكون 1.04 عبارة عن ‎hydroxyl‏ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود كاشف
‎vy —‏ — تنشيط»؛ على سبيل المثال؛ ‎carbonyldiimidazole, 1 -propanephosphonic acid‏ غير = (©13) أو ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N",N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate‏ ‎(HATU)‏ ‏© في مذيب عضري» على سبيل ‎dichloromethane 5) N,N-dimethylformamides Jal)‏ « اختيارياً في وجود قاعدة (على سبيل المثال» ‎of triethylamine‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال في المدى من صفر إلى 60 م. عندما تكون 1.64 عبارة عن ‎(Je) halide‏ سبيل المثال» ‎of chloride‏ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملاثم في وجود قاعدة؛ على سبيل المثالء ‎diisopropylethylamine » triethylamine‏ أو ‎pyridine ٠‏ في مذيب عضوي؛ على سبيل المثال؟؛ ‎tetrahydrofuran sl dichloromethane‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ في المدى من صفر إلى 75 م. ‎ny >‏ ٌٍِ “عاج ‎PG HE _A—B—a + L CA NH‏ ‎kN 4 7‏ مل ‎N°‏ ‎R RE 5 Re L2 L n 2‏ ~ ‎Ar (XVII)‏ “اج ‎(XIX)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎A‏ عبارة عن ‎C(0)‏ من مركب له الصيغة ‎(XX) ٠‏ حيث تكون ‎R¥‏ عبارة عن مجمرعة ‎RRR alkyl‏ ثلث ‎RT‏ نو ا هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( و مركب له الصيغة ‎(XI)‏ حيث تكون 1.019 ‎Ble‏ عن ‎hydroxyl‏
‎Y $ —‏ _— أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال؟؛ ‎chlorine‏ )؛ عندما تكون "!1.0 عبارة عن ‎hydroxyl‏ » يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود كاشف تنشيطء على سبيل المثال؛ : ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N°,N’ -tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU) ©‏ ؛» في مذيب عضوي؛ على سبيل ‎N,N-dimethylformamide¢JUiall‏ أن ‎dichloromethane‏ « اختيارياً في وجود قاعدة (على سبيل المثال ¢ ‎o triethylamine‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال في المدى من صفر إلى 60 ‎<p‏ عندما تكون "1,6 تمثل ‎chlorine‏ ؛ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملاثم في وجود قاعدة؛ (على سبيل المثال؛ ‎diisopropylethylamine triethylamine‏ ) في ‎٠١‏ مذيب عضوي؛ (على سبيل المثال؟؛ ‎dichloromethane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ( عند درجة حرارة؛ على سبيل ‎Jil‏ في المدى من صفر إلى ‎Yo‏ م. ‎RY‏ م ماع ‎k NH‏ ‎we HE ie‏ ‎(XX)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(V)‏ حيث ‎A‏ هي ‎C(O)‏ من مركب له الصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون ول ‎(RY R® (R* (R®‏ كس ‎R®‏ و اهي كما تم تعريفها في الصيغة 0 »و مركب له ‎YO‏ الصيغة ‎(XII)‏ حيث "1.01 تمثل ‎hydroxyl‏ مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ ‎chlorine‏ )؛ عندما تكون "1.061 ‎hydroxyl Jia‏ « يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملاثم في وجود كاشف ‎dards‏ ‏على سبيل المثال؛ :
‎Yo —‏ — ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ في مذيب عضوي؛» على سبيل المثال ‎N,N-dimethylformamide«‏ أى ‎dichloromethane‏ « اختيارياً في وجود قاعدة ‎Je)‏ سبيل ‎of triethylamine «Ja‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال ‎٠‏ في المدى من صفر إلى 0 م» عندما تكون "1.01 تمثل ‎chlorine‏ ؛ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملام في وجود قاعدة؛ (على سبيل المثال؟ ‎diisopropylethylamine triethylamine‏ ) في مذيب عضوي» (على سبيل المثال؟ ‎dichloromethane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ) عند ‎dap‏ حرارة؛ على سبيل المثال؛ في المدى من صفر إلى ‎Yo‏ م. ‎a‏ 2 ‎R R‏ ‎Ri R‏ ‎HO k NH‏ م .| 5 ‎R‏ كوج + 71 ‎(Sa ٠١‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(VI)‏ حيث م هي ‎C(O)‏ من مركب له الصيغة ‎(XXII)‏ حيث تكون 1827 هي مجموعة ‎alkyl‏ وتكون ‎R® GRY (RY (RR?‏ و ‎k‏ كما تم تعريفها في الصيغة )1(¢ و مركب له الصيغة ‎(X11)‏ حيث ‎LG"‏ تمثل ‎hydroxyl‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎chlorine‏ ). ‎VO‏ عندما تكون ‎LGTY‏ عبارة عن ‎hydroxyl‏ يتم 248 التفاعل على نحو ملائم في وجود كاشف تنشيط؛ على سبيل المثال؛ : ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏
— 3 7 _ ‎azabenzotriazol-1-y)-N,N,N’,N’-tetramethyl uroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ في مذيب عضوي» على سبيل المقثال ‎dichloromethane si N.N-dimethylformamides‏ . واختيارياً في وجود قاعدةٌ )= سبيل المثال ¢ ‎triethylamine‏ ( ؛ عند درجة ‎By‏ على سبيل المثال في المدى من صفر إلى ب“ مم . عندما تكون ‎LG‏ عبارة عن ‎chlorine‏ ؛ يتم تتفيذ © التفاعل على نحو ملاثم في وجود قاعدة؛ (على سبيل ‎triethylamine «Jill‏ أو ‎diisopropylethylamine‏ ) في مذيب عضوي؛ (على سبيل ‎dichloromethane «Jill‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ) عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ في المدى من صفر إلى ‎Yo‏ م 201 ‎R™~ 4‏ ‎Rr R‏ 0 ‎RP RS RS‏ ‎(XXII)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(X11)‏ ؛ أو ملح مناسب ‎aie‏ حيث "1,01 هي ‎hydroxyl‏ وحيث ‎Ye‏ تكون ‎A‏ في ‎C(O)‏ 5 قل فل نل ثا ل عل لل ‎«XW Ven em‏ الا و 7 وهي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ من مركب له الصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون ‎RZ?‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ مثل ‎tert-butyl‏ تحت ظروف تفاعل مناسبة مثل ظروف حمضية (على سبيل المثالء 1111100206106 في ‎dichloromethane‏ ). ‎XN‏ / 1 لال ‎L L’ mV‏ 0 ‎N—Y‏ مب الج ‎B—Q‏ لز ب“ / 4 وتنم ‎R‏ و ‎L n‏ 2 ‎(XXIID)‏ ‏© يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XI)‏ أو ملح مناسب منه؛ حيث تكون "!10 عبارة عن
الاسم 56 و حيث ‎A‏ مي ‎C(O)‏ رتل قل نل عل قل عا لتقل سف لكت للا كل لاو 7 وهي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ من مركب له الصيغة (701) حيث تكون ‎LG‏ عبارة عن ‎hydroxyl‏ تحت ظروف تفاعل مناسبة (على سبيل المثال؛ ‎oxalyl chloride or thionyl‏ ‎(chloride‏ في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ . © يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XX)‏ أو ملح مناسب منه؛ حيث ‎A‏ هي ‎2B 5C0)‏ منتتعيت 5 فطل نل عل قل عل لل ‎XW Vn em‏ لآ و 7 وهي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ من مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ ومركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ (حيث تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎alkyl‏ على سبيل المثال؛ ‎tert-butyl‏ ) تحت ظروف تفاعل مناسبة مثل باستخدام ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ في مذيب مناسب أو خليط من مذيبات ‎toluene Jie‏ أو ‎acetonitrile ٠‏ . 0 اد متئج ‎(XXIV)‏ ‏عندما تكون ‎Lf‏ هي ‎hydrogen‏ ؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎((XXV)‏ حيث تكون © عبارة عن ‎oxygen‏ أر كبريت روط ناك لل عل ‎(LP‏ ‏وتكون كما تم تعريفها في الصيغة ‎of)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ أو ملح مناسب منه حيث ‎٠‏ تكون لي ‎XW Vin em‏ لا و 2 كما تم تعريفها في الصيغة )1( في وجود عامل مختزل مناسب (على سبيل المثال « ‎Sodium triacetoxyborohydride «sodium cyanoborohydride‏ « أو ‎hydrogen‏ في وجود ‎palladium‏ على كربون مناسب أو محفز ‎platinum oxide‏ ( في مذيب مناسب ‎methanol Jie‏ أو ‎NMP‏
2 5 لحل 0 2[ ‎(XXV)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ حيث © هي ‎L* « oxygen‏ هي ‎hydrogen‏ و تل ‎«L'‏ ‎LoL?‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة (1) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎((XXVI)‏ حيث © هي ‎L* ¢ oxygen‏ هي ‎<L ¢h 5 hydrogen‏ نال ‎«L?‏ ل هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ © وتكون “1.0 عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة مثل ‎tosylate » halogen‏ أو ‎mesylate‏ مع مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ حيث تكون أ ‎em‏ د ‎¢V‏ للاء ‎«X‏ لا و 2 كما تم تعريفها في ‎(J)‏ ؛ في وجود قاعدة مناسبة (مثل ‎triethylamine‏ » قاعدة عنسلا ‎cesium carbonate‏ أو ‎“potassium‏ ‎(carbonate‏ مذيب مناسب (مثل ‎MeCN‏ أو ‎(NMP‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى ‎a ‘As‏ ‎Lt E‏ “ل ‎vat L‏ ‎L2 L |‏ ‎(XXVI)‏ ‎Ye‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXVII)‏ حيث 0 هي ‎oxygen‏ « تك نل غل قل مل ‎Z 5X «WV en em‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( 6 مع مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ حيث تكون ‎R!‏ و ‎Y‏ هي كما ثم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ و ‎LG*‏ ‏تمثل ‎hydroxyl‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال» ‎chloride Jie halide‏ )؛ أو ملح مناسب منه. ‎٠‏ عندما تكون *16 ‎Ble‏ عن ‎«hydroxyl‏ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود كاشف ‎Jari‏ على سبيل المثال؛ :
ب 8 أ _— ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ في مذيب عضويء؛ على سبيل المثال ‎N.N-dimethylformamide«‏ أى ‎dichloromethane‏ ¢ اختيارياً في وجود قاعدة (على سبيل ‎of triethylamine «JA‏ عند درجة حرارة» على سبيل المثال في المدى من صفر إلى 60 م. عندما تكون “1.0 عبارة عن ‎halide‏ (على سبيل المثال» ‎of chloride‏ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملاثم في وجود قاعدة.؛ على سبيل المثال؛ ‎triethylamine‏ » عمتصصهالإطاعالام0:م 0190‏ أو ‎pyridine‏ في مذيب عضوي على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran sl dichloromethane‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ في المدى من صفر إلى ‎YO‏ م. ‎RN‏ / ‎L L® vow‏ ‎HQ + L le CN NH‏ / 4 ‎L2 L n 2‏ ‎(XXVID) Ye‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(1X)‏ حيث ‎A‏ هي ‎CO)‏ من مركب له الصيغة ‎(XXVIH)‏ ‏(حيث 64م هي مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة ‎Je)‏ سبيل المثال : ‎tert-butyl‏ كربامات ‎3-nitrophenylsulfonyl‏ عه ‎(tert-butylcarbamate‏ ول تسل ‎(R® (R*‏ ‎(RY‏ تق ‎k R®‏ هي كما ثم تعريفها في الصيغة )0( و مركب له الصيغة ‎(X11)‏ حيث ‎LG"‏ ‎hydroxyl Jas ٠‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المقثال؟؛ ‎<h ( chlorine‏ ول ل عل ل قثا لعل ص« لا ‎Y XW‏ و 2 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ يلي ذلك إزالة المجموعة
سي ¢ — الحامية (على سبيل ‎(JUAN‏ المعالجة باستخدام ‎hydrochloric‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ ‎thioacetic acid » thiophenol‏ ). عندما تكون ‎Sle LG‏ عن ‎hydroxyl‏ ؛ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ‎ake‏ في وجود كاشف تنشيط»؛ على سبيل المثال؛ : ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7- 8‏ ‎azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’ -tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ في مذيب عضوي؛ على سبيل المقال ‎N,N-dimethylformamidec‏ أى ‎dichloromethane‏ « اختيارياً في وجود قاعدة ‎Je)‏ سبيل ‎of triethylamine «Jl‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال في المدى من صفر إلى 0 م؛ عندما تكون ‎LG?‏ تمثل ‎chlorine‏ ؛ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ‎Ve‏ ملائم في وجود قاعدة؛ (على سبيل المثال» ‎diisopropylethylamine triethylamine‏ ) في مذيب عضوي؛ (على سبيل المثال؛ ‎tetrahydrofuran dichloromethane‏ ) عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ في المدى من صفر إلى ‎Yo‏ م ‎R'‏ 4 ل ‎Ri R*‏ ‎N k NH‏ اوح ‎H R® R® R®‏ ‎(XXVIII)‏ ‎(Sa‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(XI)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXIX)‏ حيث تكون ‎٠‏ 007 عبارة عن مجموعة حماية مناسبة 15559( ‎(R?‏ ثيل كي ثعل ‎RY‏ تقل ع1 و »ا كما تم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ ؛ مع مركب له الصيغة ‎(VII)‏ في وجود عامل مختزل مناسب (على سبيل ‎Sodium triacetoxyborohydride «sodium cyanoborohydride (Jal‏ « أو 00 في
‎١‏ ل وجود ‎palladium‏ على كربون مناسب أو محفز ‎(platinum oxide‏ مذيب مناسب مثل ‎methanol‏ أو ‎NMP‏ يلي ذلك إضافة ‎PG'‏ و إزالة 0م. ‎R* R 5‏ 8 ‎oop‏ ‎RR R‏ ‎(XXIX)‏ ‏أو
‏© يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XT)‏ حيث تكون 001 عبارة عن مجموعة حامية مناسبة؛ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXIX)‏ حيث تكون ‎Ble PG‏ عن مجموعة حامية مناسبة وتكون.
‏عل نعل عل تل لعل كل كع و ‎k‏ كما تم تعريفها في الصيغة (!)؛ مع مركب له الصيغة ‎(X)‏ ‏حيث تكون 1.6 عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة ‎mesylate tosylate « halogen (ie‏ في وجود قاعدة مناسبة (مثل ‎triethylamine‏ ¢ قاعدة ‎cesium carbonate <Hunig‏ أ ‎potassium‏
‎carbonate)»‏ ) في مذيب مناسب ‎MeCN Jie‏ أو ‎ue NMP‏ درجة حرارة الغرفة إلى ‎‘A‏ م أو
‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XT)‏ حيث تكون ‎PG!‏ عبارة عن مجموعة حامية مناسبة؛. عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ حيث 005 هي مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة؛ وتكون
‏ع هي ‎hydrogen‏ وتكون َكل ‎RY‏ تل عل ع 185 و ‎k‏ كما تم تعريفها في الصيغة (!)؛ مع
‎sodium ءلاثملا ‏مركب له الصيغة (1) في وجود عامل مختزل مناسب (على سبيل‎ Vo palladium ‏في وجود‎ hydrogen 0 ¢ Sodium triacetoxyborohydride ¢<cyanoborohydride
‏على كربون مناسب أو محفز ‎platinum oxide‏ ( في ‎cule‏ مناسب ‎methanol Jie‏ أو ‎{NMP‏
يلي ذلك إضافة ‎PG‏ و إزالة 0ع. ‎RA R* rR‏ ‎PG’‏ ‎«N‏ 0 ‎RY RO‏ 5 ‎(XXX)‏ ‏أو ‎(Sa‏ تحضير مركب له الصيغة ‎of XT)‏ حيث تكون ‎PG!‏ عبارة عن مجموعة حامية مناسبة وتكون ‎RYO‏ قعل كل نعل عل عل كع و ‎k‏ كما تم تعريفها في ‎ofl)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ حيث تكون 206 عبارة عن مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة؛ وتكرون قن ثيل ‎(RY‏ ‏عل ‎RY‏ عل ‎R®‏ 5 »ا كما تم تعريفها في الصيغة ([)؛ وتكون 10 عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة مثل ‎tosylate » halogen‏ أو ‎ae mesylate‏ مركب له الصيغة (1) في وجود قاعدة مناسبة ‎triethylamine Jie)‏ ¢ قاعدة ‎cesium carbonate «Hunig‏ أو ‎potassium carbonate‏ ( في ‎Ve‏ مذيب مناسب مثل ‎MeCN‏ أو ‎3eNMP‏ درجة حرارة الغرفة إلى ‎tp Av‏ يلي ذلك إضافة !70 و إزالة ‎PG®‏ ‎RA 4 R*‏ 9 بايد ‎LG 3 kN‏ ‎R RS R R°‏ ‎(XXX)‏ ‏أو ‎(Say‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎A‏ هي (0)0؛ وتكون 003 عبارة عن مجموعة ‎Yo‏ حامية مناسبة وتكون ‎(R* (R® (R? ‘Ar‏ تسل ‎(RY‏ تق أ قي عا حل ‎«Q‏ بك نل عل قل ‎LY‏
اسم كما تم تعريفها في الصيغة (1)»؛ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (161)؛ حيث 8063 = !00 و ‎(R® «Ar‏ قل ‎(RY (RY R® R*‏ كل ‎k‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة (1[)؛ مع مركب له الصيغة ‎(XXXII)‏ حيث تكون ‎PGT‏ عبارة عن ‎nitrogen de sane‏ حامية مناسبة وتمثل !1.01 ‎hydroxyl‏ أو مجموعة تاركة (على سبيل المثال»؛ ‎chloride » halide‏ )؛ أو ملح مناسب ‎B (die‏ © شق ل نل ‎LoL?‏ شل ‎5X «WV nem‏ 7 هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( عندما تكون ‎blue LG‏ عن ‎hydroxyl‏ » يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود كاشف تنشيط؛ على سبيل المثال, : ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N*,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ ‎٠١‏ في مذيب عضريء على سبيل ‎dichloromethane si N,N-dimethylformamidesJlidl‏ « اختيارياً في وجود قاعدة (على سبيل المثال» ‎of triethylamine‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال في المدى من صفر إلى 60 م. عندما تكون ‎LG"‏ عبارة عن ‎halide‏ (على سبيل المثال؛ ‎chloride‏ )؛ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود قاعدة؛ على ‎Jus‏ المثال» ‎diisopropylethylamine ¢ triethylamine‏ أو ‎pyridine ١‏ في مذيب عضوي؛ على سبيل المثال»؛ ‎tetrahydrofuran dichloromethane‏ عند درجة حرارة؛ على سبيل المثال؛ في المدى من صفر إلى 75 م؛ ‎ww‏ ?| 5 0 ‎LG" 5 TT oti BRON Pe’‏ ‎(XXXII)‏
و ل يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ أو ملح مناسب منه (حيث تكون ‎LG!‏ عبارة عن ‎hydroxy‏ م هي ‎B «C(0)‏ هي تتلعل نل قل نل عل قا ‎«WV en em Lf‏ 32و 7 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ وتكون 707 عبارة عن مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة) من مركب له الصيغة ‎(XXXII)‏ (حيث ‎PG‏ عبارة عن مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة و ‎(Q‏ ‎Lh ©‏ نل عل قل قل ‎WV en em‏ 6ل و 2 هي كما تم تعريفها في الصيغة (!)) و مركب له الصيغة ‎(XXIV)‏ (حيث 877 هي ‎alkyl‏ على سبيل المثال» ‎tert-butyl‏ ( تحت ظروف تفاعل مناسبة مثل باستخدام ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ في مذيب مناسب أو خليط من مذيبات مثل ‎toluene‏ أو ‎acetonitrile‏ ¢ يلي ذلك التحول إلى ‎LG") carboxylic acid‏ هي ‎(hydroxyl‏ تحت ظروف مناسبة (على سبيل المثال؛ عندما تكون 127 هي ‎tert-butyl‏ + ‎.) dichloromethane ‏في‎ TFA ‏المعالجة باستخدام‎ ٠ ‏من‎ chloride ‏هي‎ LG ‏أو ملح مناسب منه؛ حيث‎ o( XXXII) ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ ‏تحت ظروف تفاعل مناسبة (على سبيل‎ hydroxyl ‏هي‎ LG! ‏حيث‎ (XXX) ‏مركب له الصيغة‎ ‎. dichloromethane Jie ‏في مذيب مناسب‎ ) oxalyl chloride or thionyl chloride ٠ ‏المثال‎ ‏ا‎ ‎He +H CA Nope
L2 L n ‏و‎ ‎(XXXII) ‎Gob ‏عن‎ (XXXII) ‏؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ hydrogen ‏عندما تكون 1 عبارة عن‎ | ٠5 ‏نا أل‎ ch ‏أو كبريت وتكون‎ oxygen ‏حيث تكون © عبارة‎ ((XXV) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ ‏أو ملح مناسب منه‎ (XXXIV) ‏كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ مع مركب له الصيغة‎ ol” oF ‏و 7 كما تم تعريفها‎ X «W «Ven em ‏مناسبة وتكون‎ dela nitrogen Ae gana ‏هي‎ PG’ Cus)
‎o —‏ _ في الصيغة 0 في وجود عامل مختزل ‎alia‏ (على سبيل المثالء ‎sodium‏ ‎Sodium triacetoxyborohydride ¢cyanoborohydride‏ ¢ أو ‎hydrogen‏ في وجود ‎palladium‏ ‏على كربون مناسب أو محفز ‎platinum oxide‏ ( في مذيب مناسب ‎methanol Jie‏ أو ‎NMP‏ ‎AN‏ ‏آلا ‎mv‏ ‎N—PG’‏ ل 7 ‎Zz‏ 8 ‎(XXXIV)‏ ‏أو ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎of XXX)‏ حيث تكون ‎LY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » عن طريق. تفاعل مركب له الصيغة ‎(XXVI)‏ ؛ حيث تكون © هي ‎oxygen‏ + وتكون 1 هي 17010860 و ‎«L ¢h‏ رآ م 3 هي كما ثم تعريفها في الصيغة )1(« و ‎LG?‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة ‎tosylate » halogen Jie‏ أو ‎mesylate‏ مع مركب له الصيغة ‎(XXXIV)‏ (حيث ‎PGT‏ هي ‎٠‏ مجموعة ‎nitrogen‏ حامية مناسبة و ‎Z 5X WV nem‏ هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( في وجود قاعدة مناسبة (مثل ‎cesium carbonate «Hunig 3328 ¢ triethylamine‏ أو ‎potassium‏ ‎carbonate‏ ( في مذيب مناسب ‎MeCN Jie)‏ أو ‎(NMP‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى ‎‘A‏ ‎AN‏ ‏الا ‎mv‏ ‎NH‏ لاه / ‎n Z‏ ‎(XXXV)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎٠» (XXXV)‏ حيث تمثل ‎V‏ رابطة؛ ‎X‏ تمثل ‎WO‏ تمثل ‎٠‏ .011:011؛ 2 تمثل ‎sm «CH,‏ « هي كما تم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ و 70 تمثل مجموعة ‎ARAN‏
‎nitrogen‏ حامية ملائمة ‎tert-butoxycarbonyl Jie‏ ¢ من مركب له الصيغة ‎(XXXVI)‏ حيث ‎m‏ ‏و 1 هي كما تم تعريفها في مركب له الصيغة ‎٠ (XXXV)‏ عن طريقة المعالجة باستخدام عامل مختزل مناسب مثل معقد ‎borane‏ -1117 في مذيب مناسب ‎ae tetrahydrofuran Jie‏ ١؟-‏ ‎Vo‏ م مع معقد ‎boron‏ الناتج متحلل باستخدام ‎amine‏ مناسب مثل: ‎N1.,N2-dimethylethane-1,2-diamine ~~ ©‏ في ‎a eT vie methanol‏ وتوم ‎NH‏ ‎n‏ ‎(XXXVI)‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XXXVI)‏ من مركب له الصيغة ‎٠ (XXXVI)‏ حيث تكون ‎LG?‏ ‏عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة ‎halogen (Jie‏ أو ‎tosylate‏ و 00 ‎n sm‏ كما تم تعريفها هي كما تم في مركب له الصيغة ‎(XXXV)‏ ؛ عن طريقة المعالجة باستخدام قاعدة مناسبة مثل بوتاسيوم - 1 ‎٠‏ بيوتوكسيد في مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ عند 2-860 ‎a‏ ‎LG 12‏ ‎m OH ee‏ ا توم
NH
(XXXVI) ‏مع‎ (XXXVI) ‏عن طريق تفاعل مركب له الصيغة‎ (XXXVI) ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة‎ (XXXIX) ‏مركب له الصيغة‎
LG? sn «am «PG® ‏وتكرن‎ chloride ‏مثل‎ halogen ‏مجموعة‎ hydroxyl LG" ‏حيث تمثل‎ ¢ (XXXVI) ‏كما ثم تعريفها في مركب له الصيغة‎ Yo
_ 7 $ — بالنسبة للحالة التي فيها 1.613 عبارة عن ‎hydroxyl‏ ¢ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود كاشف ‎candi‏ على سبيل المثال؛ : ‎carbonyldiimidazole, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) or O-(7-‏ ‎azabenzotriazol-1-y)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate (HATU)‏ © في مذيب عضوي؛ ‎(Ao‏ سبيل ‎dichloromethane si N,N-dimethylformamidesJiall‏ « اختيارياً في وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال « ‎triethylamine‏ ) » عند درجة حرارة» على سبيل المثال في المدى من صفر إلى 60 م. بالنسبة للحالة التي تكون ‎LG" led‏ عبارة عن ‎chloride‏ ؛ يتم تنفيذ التفاعل على نحو ملائم في وجود ‎cB‏ 32 على سبيل المثال»؛ ‎diisopropylethylamine triethylamine‏ 4 مذيب ‎Ye‏ عضوي؟؛ على سبيل المثال» ‎dichloromethane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة» على سبيل ‎(Jal‏ في المدى من صفر إلى 25 7 م ‎OH LG12‏ اتوم ‎NH, 0‏ ‎n‏ ‎(XXXVI) LG™ (XXXIX)‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XXXVI)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XL)‏ حيث تكون ‎sm PG‏ كما تم تعريفها في مركب له الصيغة ‎((XXXV)‏ مع ‎ammonia‏ في مذيب ‎Yo‏ مناسب ‎methanol Jie‏ عند درجة حرارة في المدى من بحلل م ‎m O‏ 8 صر رتوم ‎(XL)‏ 8
م - يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(XL)‏ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎((XLI)‏ حيث ‎PGE‏ ‎an sm‏ كما ثم تعريفها في مركب له الصيغة ‎¢(XXXV)‏ مع ‎trimethyl sulfoxonium iodide‏ في وجود 32018 مناسبة ‎sodium hydride or potassium tert-butoxide Jie‏ في مذيب مناسب ‎dimethylsufoxide Jie‏ عند درجة حرارة في المدى من صفر- ‎Ye‏ م 0 حر يرتوم ‎(XL) o‏ 0 يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎(XXXV)‏ ؛ حيث تكون ‎ym‏ « كما تم تعريفها في الصيغة (().وتكون ‎١‏ عبارة عن رابطة؛ وتكون ‎X‏ عبارة عن ©0؛ ‎W‏ تمثل ‎«CHyCH,‏ 7 تمثل ‎«CH,‏ و ‎PGP‏ تمثل مجموعة ‎duals nitrogen‏ ملائمة من مركب له الصيغة ‎(XL)‏ تحت ظروف تفاعل مناسبة ‎Jie‏ في حمض قوي ‎OH‏ ‏\ 0 قوم ‎A (XLII) ١‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎((XLIT)‏ حيث ‎PGP‏ عبارة عن مجموعة حامية مناسبة؛ عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎(XL)‏ مع ‎ethanol amine‏ . يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎((XXXV)‏ حيث تكون 0 و « كما تم تعريفها في الصيغة ()؛ ‎١7‏ تمثل رابطة؛ ‎X‏ تمثل ‎WO‏ تمثل ‎«CH, Jai 7 «CHCH,‏ و ‎PGP‏ تمثل مجموعة ‎\o‏ 00 حامية ملائمة من مركب له الصيغة ‎(XL)‏ حيث تكون ‎Sle LGM‏ عن مجموعة تاركة مناسبة ‎halogen Jie‏ ؛ ‎OMs‏ أو ‎OTs‏ تحت ظروف تفاعل مناسبة.
‎LG 14‏ ‎ph \‏ ‎aS‏ ‎NH xp)‏ ’ يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎(XLII)‏ »+ حيث تكون ‎ym PG‏ « كما تم تعريفها في الصيغة ‎(XXXV)‏ ؛ من مركب له الصيغة ‎(XLT)‏ تحت ظروف ملائمة. تشتمل المركبات الملائمة التي لها الصيغة (111) على تلك التي فيها ‎R* (R?‏ و ‎R®‏ هي ‎hydrogen‏ ‎ke ©‏ هي صفرء ‎A‏ مي (0)0؛ 5 هي دتلعيتت. ‎h‏ هي ‎Q ١‏ هي ‎٠ oxygen‏ نل عل قل ثم كل منها عبارة عن ‎=n sm « hydrogen‏ تت 7 = رابطة يتلق د27 ‎X=0‏ و ‎W=CH,CH,‏ ‎=CO‏ تاج هي 4 - ‎thiazole‏ بها استبدال اختياري في الموضع ¥ من ‎thiazole‏ ب ‎methyl‏ « ‎«CH,(CH3)CH «2(CH.CH3)CH «2(CH3)CH «CH,CF; «CF; «butyl 6 propyl 6 ethyl‏ ‎cyclobutyl « cyclopropyl ¢3(CHs)C ¢2(CH3)CH,CH «CH;‏ و ‎cyclopentyl‏ ¢ أو ‎-v AR‏ ‎thiophene ٠‏ بها استبدال اختياري في الموضع © من ‎thiophene‏ ب ‎ethyl « methyl‏ ؟ ‎propyl‏ « ‎«CH; «CH;(CH;)CH «2(CH,CH;)CH «2(CH3)CH «CH,CF3 «CF; butyl‏ ‎cyclobutyl « cyclopropyl «3(CHs)C «(CH:)CH,CH‏ و ‎cyclopentyl‏ . ‎4-thiazole‏ و ‎3-thiophene‏ هي كما تم تمثيلها في الصيغة ‎(XLIV)‏ ‎H H‏ ‎bs 728‏ == ليم ‎H‏ ‎(XLIV)‏ ‎V0‏ تشتمل المركبات الملائمة التي لها الصيغة ‎(IV)‏ على تلك التي فيها ‎RY GR?‏ و “1 ‎le‏ عن
— QO ٠ —_ ‏أل‎ + oxygen ‏هي‎ 0 ١ ‏هي‎ ٠ «CHCHy ‏هي‎ 8 «C(0) ‏هي‎ A ‏ا هي صتر‎ « hydrogen
W ‏ك 7 - رابطة يتتودي و حدر‎ =n sm « hydrogen ‏ثلا ثاء .1 كل منها عبارة عن‎ thiazole ‏بها استبدال اختياري في الموضع ؟ من‎ thiazole <4 ‏الع هي‎ ¢Y = CO = CH,CH> ta «2(CH,CH3)CH 2(CH3)CH ‏طعت‎ «CFs butyl « propyl «ethyl « methyl © cyclopentyl ‏و‎ cyclobutyl « cyclopropyl «3(CH3)C «2(CH3)CH,CH «CH «CH,(CH3)CH « methyl ‏ب‎ thiophene ‏استبدال اختياري في الموضع © من‎ Ley thiophene -* ‏هي‎ R' ‏؛ أو‎ ؛ننت١) ‏نتن‎ «2(CH,CH;)CH ¢2(CH3)CH «CH,CF; «CF; butyl « propyl ¢ ethyl . cyclopentyl ‏و‎ cyclobutyl « cyclopropyl «3(CHs)C «»(CH3)CH.CH «CH; (XLV) ‏هي كما تم تمثيلها في الصيغة‎ 3-thiophene ‏و‎ 4-thiazole = ‏لج‎ 0 ٠ ‏هي‎ Qe) ‏عبارة عن‎ h led ‏على تلك التي‎ (XID) ‏تشتمل المركبات الملائمة التي لها الصيغة‎ 7 ‏رابطة رتل‎ - 7 «Y =n sm « hydrogen ‏كل من نل عل ل 14 عبارة عن‎ + oxygen ‏استبدال اختياري في الموضع ؟‎ Le thiazole - 4 ‏هي‎ R' ¢Y < 00 ‏لو :011:01 /لا,‎ < 0 ‏قا وتلعيلا؛ 011(ت0)‎ «butyl ١ propyl ¢ ethyl ¢ methyl —— thiazole) (y—n ¢ cyclopropyl «3(CHO3)C «2(CH3)CH,CH «CHj3 «CH2(CH;)CH «2(CH,CH;)CH \o ‏استبدال اختياري في الموضع‎ Ley thiophene ‏؛ أو لع هي ؟-‎ cyclopentyl s cyclobutyl ‏الوط‎ ١ propyl ¢ ethyl « methyl ‏ب‎ thiophene ‏من‎ ‎«2(CH3)CH,CH «CH; «CH,(CH3)CH «2(CH,CH3)CH «2(CH3)CH «CH,CF3; «CF; ¢ cyclopentyl ‏و‎ cyclobutyl « cyclopropyl «3(CH3)C
—- 0 \ — (XLIV) ‏كما تم تمثيلها في الصيغة‎ a thiophene =F ‏و‎ thiazole - 4 = R' تشتمل المركبات الملائمة التي لها الصيغة ‎(XIV)‏ على تلك التي فيها ‎Q‏ هي ‎oxygen‏ « نا عل
W= ‏ك 7 - رابطة يتل د 27 0ه - رو‎ =n sm ¢ hydrogen ‏كل منها عبارة عن‎ Lf? thiazole! ‏استبدال اختياري في الموضع ¥ من‎ Leo thiazole -4 ‏هي‎ R' ¢Y = CO CHCH, «2(CH2CH3)CH «2(CH3)CH «CH,CF; «CF; butyl « propyl « ethyl ¢ methyl : ‏ب‎ 6 cyclopentyl s cyclobutyl « cyclopropyl ¢3(CHs)C «(CH;)CH2CH «CH; «CH,(CH3)CH ؛ أو ‎R'‏ هي ‎Ley 3-thiophene‏ استبدال اختياري في الموضع © من ‎thiophene‏ ب ‎methyl‏ ¢ ‎«2(CH,CH;)CH ¢2(CH3)CH «CH,CF; «CF; «butyl « propyl « ethyl‏ نتن )مت ؛ ‎¢ cyclopentyl ‏و‎ cyclobutyl « cyclopropyl ¢3(CH3)C «2(CH;)CH2CH «CH
A(XLIV) ‏هي كما تم تمثيلها في الصيغة‎ 3-thiophene 5 4-thiazole =R' ٠ ‏تشتمل المركبات الملائمة التي لها الصيغة ‎(XVI)‏ على تلك التي فيها ‎lay - V oY =n 5m‏ ‏وت 2 0 - ‎«Y= COW - 011:01: 5X‏ لع[ هي 4 - ‎le thiazole‏ استبدال اختياري في ‎«CH,CF; «CF; «butyl « propyl « ethyl « methyl ‏الموضع ¥ من العام2فنط بس‎ ‎«3(CH;)C «2(CH3)CH,CH «CHs «CH,(CH;)CH «2(CH,CH3)CH «2(CH3)CH ‏بها استبدال اختياري في‎ 3-thiophene ‏؛ أو لج هي‎ cyclopentyl cyclobutyl « cyclopropyl ٠ ‎«CH,CF «CF; «butyl ١ propyl ¢ ethyl ‏ب الإطاعس‎ thiophene ‏الموضع © من‎ ‎ «oCH3)CH‏ 607 (متتعيت)ت ‎ o(CHs)CH,CH «CH; «CHp(CH3)CH‏ (شس)ه ‎¢ cyclopentyl cyclobutyl « cyclopropyl ‎(XLIV) ‏هي كما تم تمثيلها في الصيغة‎ 3-thiophene ‏و‎ 4-thiazole = Rr! ‎YY WY
‎Y —‏ 0 _— تشتمل المركبات الملائمة التي لها الصيغة ‎(XXII)‏ على تلك التي فيها ‎R2?‏ هي ‎tert-butyl‏ ¢ 8 هي تمت ‎h‏ هي أل عمل ‎Jf?‏ منها عبارة عن ‎Q ¢« hydrogen‏ هي ‎Sm ¢ oxygen‏ ‎=n‏ كت 7 - رابطة 012 22 0 دح ‎CH2CH2‏ = للاء 0) - ‎RI ¢Y‏ هي ‎4-thiazole‏ بها استبدال اختياري في الموضع ¥ من ‎thiazole)‏ ب ‎ethyl « methyl‏ ؟ ‎«CF; «butyl « propyl‏
‎¢3(CH3)C «2(CH;3)CH,CH «CHj «CH(CH3)CH ¢2(CH,CH3)CH «2(CH3)CH «CH,CF; e ‏بها استبدال اختياري في‎ 3-thiophene ‏؛ أو 11 هي‎ cyclopentyl ‏و‎ cyclobutyl « cyclopropyl s «2(CH3)CH «CH,CF; «CF; ¢butyl « propyl ¢ ethyl « methyl ‏ب‎ thiophene ‏الموضع © من‎ cyclobutyl « cyclopropyl ¢(CHs)C ‏للعت-وت)ت‎ «CHs «CH2(CH3)CH «(CH,CH3)CH ¢ cyclopentyl ‏و‎
‎(XLIV) ‏هي كما تم تمثيلها في الصيغة‎ 3-thiophene ‏و‎ 4-thiazole = ‏لي‎ ٠ ‏إما‎ ((XLI) «(XXXIX) ¢(XIX) ¢(XXIV) ¢(X) (VII) )1( ‏تكون المركبات التي لها الصيغة‎ ‏متاحة تجارياً؛ معروفة في المجال؛ أو يمكن تحضيرها بسهولة بواسطة أولئك المهرةٍ في الفن‎ ‏باستخدام أحد العمليات الموصوفة أعلاه أو باستخدام تقنيات معروفة.‎ ‏سوف يدرك أولئك المهرة في الفن أن في عمليات الاختراع الحالي يمكن أن تتطلب مجموعات‎ ‏و في الكواشف إلى حماية بواسطة مجموعات‎ amine ‏أو مجموعات‎ hydroxyl Jie dime ‏وظيفية‎ VO ‏حامية. وبالتالي؛ يمكن أن يتضمن تحضير المركبات التي لها الصيغة (1)؛ عند مرحلة ملائمة؛‎ ‏إضافة أو إزالة واحدة أو أكثر من المجموعات الحامية.‎ : ‏ثم وصف عملية حماية ونزع حماية المجموعات الوظيفية في‎
- ‏م‎ 7 — "Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3" edition, T.W. Greene and P.GM. ‏و‎ (1973)
Wuts, Wiley-Interscience (1999) ‏يمكن تحويل المركبات التي لها الصيغة )1( إلى مركبات لها الصيغة )1( أخرى باستخدام إجراءات‎ © قياسية. يكون لمركبات الصيغة 1 نشاطاً في شكل مواد صيدلانية ‎Jeg‏ نحو محدد كمساعدات مستقبل ‎B‏ ‏الأدرينالي المزدوج والعوامل المضادة للتأثير الكوليني والتي تشتمل على مضادات المستقبل ‎saccharine sal)‏ ي (141 و1412 و1043 ) وعلى نحو محدد مضادات ‎M3‏ تشتمل الأمراض والحالات التي تتم معالجتها باستخدام مركبات الصيغة )1( والأملاح المقبولة صيدلانياً منها على : ‎\K‏ ف ١-المسارات‏ التنفسية ‎respiratory tract‏ : أمراض انسداد الشعب الهوائية ‎Ley‏ في ذلك : الربو 48 والذي يشتمل على ‎soll‏ الشعبي ‎bronchial‏ والربو التحساسي ‎allergic‏ والربو داخلي ‎intrinsic Lael‏ والربو العرضي ‎extrinsic‏ والربو الذي يتم حثه عن طريق التمارين؛ والربو الذي يتم حثه عن طريق العقاقير (بما في ذلك ‎aspirin‏ والربو الذي يتم حثه عن طريق ‎(NSAID‏ والربو الذي يتم حثه عن طريق التراب وكل من الربو العرضي والربو ‎asthma‏ المستمر وكل أنواع الربو ذات الشدة العالية والأسباب الأخرى لفرط الاستجابة في المسارات الهوائية؛ مرض الرئة الانسدادي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ ‏بما في ذلك التهاب القصبات المعدية والتهاب القصبات اليوزيني ‎infectious and eosinophilic‏ ‎bronchitis‏ ¢ انتفاخ الرثة ‎emphysema‏ ؛ توسع القصباتو1وف700611601ط ‎٠‏ التليف الكيسي
ْ وم
‎sarcoidosis ¢ cystic fibrosis‏ ؛ أمراض الرئة للمزارعين والأمراض ذات الصلة؛ والالتهاب الرئوي مفرط الحساسية ‎hypersensitivity pneumonitis‏ ¢ تليف ‎Jung fibrosisidyll‏ ؛ بما في ذلك التهاب الحويصلات الهوائية مجهول السببء الالتهاب الروي الخلالي مجهول السبب؛ المعالجة المضادة للأورام والتليفات المعقدة والالتهابات المزمنة والتي تشتمل على السل ‎tuberculosis‏ والأمراض
‏© الفطرية والرشاشيات ‎aspergillosis and other fungal infectionsg a1‏ ؛ مضاعفات زراعة الرئة ‎complications of lung transplantation‏ ؛ والاضطرابات التخثرية الوعائية من الأوعية الدموية الرثوية؛ وارتفا ع ضغط الدم الرئوي ‎«pulmonary hypertension‏ بما في ذلك النشاط المضاد للسعال ‎antitussive activity‏ والذي يشتمل على علاج السعال المزمن المرتبط بحالات التهابية وإفرازية خاصة بالمسارات الهوائية والسعال علاجي ‎Land)‏ والتهاب الأنف الحاد والمزمن بما في.
‎vasomotor ‏والتهاب الأنف الوعائي الحركي‎ rhinitis medicamentosa ‏الدوائي‎ aly ‏ذلك التهاب‎ ٠ perennial and seasonal ‏و حساسية الأنف الدائمة والموسمية بما في ذلك حمى الأنف‎ 5 ‏؛ داء السلائل الأنفية والعدوى الفيروسية الحادة والبرد‎ (hay fever ‏القش‎ ==>) allergic rhinitis ‏(بما في‎ coronavirus ‏العادي والعدوى نتيجة فيروس الخلايا التنفسية والأنفلونزا والفيروس التاجي‎ . eosinophilic esophagitise gall ‏أو التهاب‎ adenovirus ‏أو الفيروس الغدي‎ (SARS ‏ذلك‎
‏| *؟- العظام والفقرات ‎bone and joints‏ : التهابات المفاصل المرتبطة أو المشتمل على التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ /الفصال العظمي ‎oOsteoarthrosis‏ ؛ سواء الأساسي أو الثانوي؛ وعلى سبيل المثال؛ خلل تنسج الورك التهاب الفقرات العنقي والقطني وألم أسفل الظهر والرقبة ‎low‏
‎rheumatoid ‏؛ هشاشة العظام 5 والتهاب المفاصل الروماتودي‎ back and neck pain ‏واعتلال الفقرات سلبي المصل بما في ذلك التهاب الفقرات‎ Still's disease ‏ستل‎ aye arthritis
‎Ye‏ المقسط والتهاب المفاصل الخاص بالصدفية والتهاب المفاصل التفاعلي والتهاب الفقرات غير
‎YY
- oo —
المتمايز التهاب المفاصل المتعفن والتصلب المرتبط بالعدوى واضطرابات العظام مثل ومرض السل ‎Lay‏ في ذلك؛ مرض ‎Potts”‏ ومتلازمة ‎¢Poncet‏ والتهاب الزلال الذي يتم حثه من خلال البللورات ‎Los‏ ‏في ذلك مرض النقرس وترسيب ‎calcium apatite 5 calcium pyrophosphate‏ ووتر أخيل والالتهاب الجريبي والزلالي؛ ومرض ‎Behcet's‏ ومتلازمة ‎Sjogren’s‏ الأولية والثانوية؛ وتصلب © الأنسجة المجموعي وتيبس طبقات الجلد المحدودة؛ والذئبة الحمامية المجموعية؛ وأمراض النسيج الضامة المختلطة وأمراض النسيج الضامة غير المتمايزة واعتلال العضلة الالتهابي بما في ذلك؛ التهاب الجلد والعضل والالتهاب العضلي المتعدد و الالتهاب الروماتويدي متعدد الأشكال والتهاب المفاصل عند الأحداث بما في ذلك التهاب المفاصل الالتهابي مجهول السبب سواء أكان متعلقاً بتوزيع الفقرات أو مرتبطاً بمتلازمات أخرى والحمى الالتهابية والتعقيدات المجموعية الخاصة بها؛. ‎٠‏ والتهاب الأوعية بما في ذلك التهاب الشرايين للخلايا العملاقة والتهاب الشرايين من نوع ومتلازمة ‎Churg-Strauss‏ وعقد الالتهاب الشرياني المتعدد والالتهاب الشرياني المتعدد الميكروسكوبي والحالات الوعائية المرتبطة بالعدوى الفيروسية والتفاعلات مفرطة الحساسية و ‎paraproteins _ cryoglobulins‏ وألم أسف الظهر ‎low back pain‏ وحمى البحر المتوسط للإناث ‎Familial Mediterranean fever‏ ومتلازمة ‎Muckle-Wells‏ والحمى الأيرلندية للإناث ‎Familial‏ ‎Hibernian Fever -‏ ومرض ‎Kikuchi‏ وألم المفاصل و مرض تمزق الأوتار ‎tendonititides‏ وداء
عضلة ‎.myopathies «all‏ ض *- الألم ووإعادة تشكيل النسيج الضام من الاضطرابات الهيكلية العظمية نتيجة الإصابة [إصابة الألعاب الرياضية سبيل المثال] أو مرض : التهاب الشرايين 8018085 (على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتويدي ‎theumatoid arthritis‏ وداء المفاصل ‎osteoarthritis‏ والنقرس ‎gout‏ أو ‎Ye‏ التهاب المفاص البللوري ‎٠» (crystal arthropathy‏ أمراض الفقرات ‎joint disease‏ الأخرى (مثل
وه - ضمور الأقراص الفقرية | ‎intervertebral disc degeneration‏ أو ضمور فقرات الفك ‎«(temporomandibular joint degeneration‏ مرض إعادة تشكل العظام ‎bone remodelling‏ ‎disease‏ (مثل هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ ؛ داء باجيت ‎Paget's disease‏ أو تنخر العظم ‎«(osteonecrosis‏ التهاب الغضروف المتعدد ‎polychondritits‏ ؛ تصلب الجلد ‎scleroderma‏ « © اضطراب النسيج الضام المختلط ‎mixed connective tissue disorder‏ » ومرض التهاب الفقرات المفصسلي ‎spondyloarthropathies‏ أو الأمراض المحيطة بالسن (مثل التهاب ‎all‏ ¢(periodontitis ‏والتهاب الجلد‎ atopic dermatitis ‏التهاب الجلد التأتبي‎ ¢ psoriasis ‏الصدفية‎ skin ‏؛-الجلد‎ ‎eczematous dermatoses ‏أو أي أمراض إكزيمية أو جلدية‎ contact dermatitis ‏الخاص بالتلامس‎ delayed-type hypersensitivity reactions ‏أخرى والتفاعل المفرط الحساسية من النوع المتأخر‎ ٠ phyto- and يئايضلا ‏والتهاب الجلد والتهاب الجلد لتعرضه للنباتات أو التهاب الجلد‎ ad) ‏التهاب الجلد‎ ¢ seborrhoeic dermatitis ‏؛ ؛ التهاب الجلد الدهني‎ photodermatitis lichen يتاوملا ‏؛ تقيح الجلد‎ lichen planus ‏الحزاز المسطح‎ » dermatitis herpetiformis discoid ‏والذثبة الحمامية القرصية‎ skin sarcoid ‏؛ الساركويد الجلدي‎ sclerosus et atrophica ‏؛ انحلال البشرة الفقاعي‎ pemphigoid ‏الفقعان‎ « pemphigus ‏؛ الفقاع‎ lupus erythematosus 5 ‏؛ والوذمة الوعائية 0008 والتهاب الوعائي‎ urticaria ‏الشرى‎ « epidermolysis 011058 cutaneous all ‏؛ واليوزينات تحت‎ toxic erythemas ‏والمرض الحمامي السام‎ 5 ‏؛ متلازمة‎ male-pattern baldness ‏؛ وصلع الذكور‎ alopecia areata ‏وداء الثعلبة‎ 5
Weber-Christian لاكشألا ‏والمرض الحمامي عديد‎ Weber-Christian ‏ومتلازمة‎ 5 ‏الخاص بالعدوى أو غير‎ LN erythema multiforme ‏النسيج الخلوي‎ leis syndrome ٠
لان المعدي؛ والالتهاب الشحمي والأمراض اللمفاوية تحت الجلد وسرطان الجلد غير الميلانيني وآفات اختلال التنسج الأخرى؛ والاضطرابات التي يتم حثها من خلال العقار ‎Ley‏ في ذلك؛ الطفح الجلدي الثابت. ‎-٠‏ أمراض العيون وعر»: التهاب العيون 5م والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ بما في © ذلك التهاب الملتحمة التحساسي الدائم أو التهاب الملتحمة الربيعي والالتهاب القزحي؛ والتهاب العنبية السفلي والخلفي؛ والتهاب المشيمة وأمراض المناعة الذائية ‎autoimmune‏ ؛ واضطرابات الضمور أو الاضطرابات الالتهابية التي تؤثر على الشبكية والرمد الذي يشتمل على التهاب العين ومرض اللحمانية 5 والعدوى التي تشتمل على العدوى الفيروسية ‎viral‏ والفطرية ‎fungal‏ ‏والبكتيرية ‎١ ¢ bacterial‏ ‎0٠‏ +- القناة المعدية المعوية ‎:gastrointestinal tract‏ التهاب اللسان ‎glossitis‏ والتهاب اللثة والتهاب الأنسجة الداعمة 5م والتهاب المريء ‎oesophagitis‏ والذي يشتمل على الارتجاع ‎reflux‏ والتهاب المريء والأمعاء والتهاب الخلايا البدينة ‎eosinophilic gastro-‏ ‎enteritis, mastocytosis‏ ¢ ومرض كرون ‎Crohns disease‏ والتهاب القولون ‎La colitis‏ في ذلك التهاب القولون التقرحي ‎Clgills ulcerative colitis‏ المستقيم ‎proctitis‏ والحكة الجلدية ‎pruritis‏ ‎ani VO‏ والمرض الجوفي ‎coeliac disease‏ ومتلازمة الأمعاء القابلة للإشارة والحساسية المرتبطة بالطعام والتي يمكن أن يكون لها تأثير من بعيد على الأمعاء (على سبيل المثال الصداع النصفي ‎migraine‏ التهاب ‎rhinitis «ay!‏ أو ‎¢(eczema‏ ‎=V‏ الأمراض الباطنة ‎abdominal‏ : التهاب الكبد ‎hepatitis‏ والذي يشتمل على الالتهاب المتاعي ‎autoimmune‏ أو الالتهاب الناتج عن تناول الكحولات أو الالتهاب الفيروسي ‎alcoholic and viral‏ ‎Ye‏ أو التليف أو التليف الكبدي ‎fibrosis and cirrhosis of the liver‏ ؛ التهاب المرارة ‎cholecystitis‏ ‏الانضض
ره -
والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ الحاد والمزمن؛
8- الجهاز البولي التناسلي ‎genitourinary‏ : التهاب الكلية 1015م« والذي يشتمل على التهاب
الكلية الفرجي والتهاب كبيبات ‎interstitial and glomerulonephritis ASH‏ والمتلازمة الكلوية
‎nephrotic syndrome‏ ؛ التهاب المثائة ‎cystitis‏ والذي يشتمل على التهاب المثانة الحاد والمزمن
‎acute and chronic ©‏ (الفرجي ‎(interstitial‏ وقرحة ‎¢Hunner’s‏ ومرض السيلان الحاد والمزمن
‎epididymitis ‏والتهاب المبيض‎ prostatitis fell ‏والتهاب‎ acute and chronic urethritis
‏والتهاب قنوات فالون والتهاب المهبل ‎vulvo-vaginitis‏ ومرض ‎Peyronie‏ وعدم القدرة على
‏الانتصاب ‎erectile dysfunction‏ (في الذكور والإناث)؛
‏4- رفض العضو من نفس النوع: وهو الرفض الحاد أو المزمن التالي؛ على سبيل المثال؛ للزراعة ‎Ne‏ من الكلية والقلب والكبد والرئة والنخاع الشوكي والجلد أو قرنية العين وبعد ذلك تسريب الدم؛ أو
‏الزراعة المزمنة في مقابل مرض العائل؛
‎CID ‏الأخرى بما في ذلك‎ disease ‏واضطرابات العته‎ Alzheimer’s ‏مرض الزهايمر‎ :CNS -٠
‎multiple ‏والتصلب المتعدد والعديد من متلازمات العته‎ amyloidosis ‏؛ والداء النشواني‎ nvCID
‎sclerosis and other demyelinating syndromes‏ والتصلب المتعدد المخي والتهاب الأوعية ‎cerebral atherosclerosis and vasculitis ٠‏ ¢ والتهاب الشرايين المؤقت ‎temporal arteritis‏ ؛ الوهن
‏العضلي ‎gravis! myasthenia‏ ¢ | لألم المزمن والحاد ‎acute and chronic pain‏ (سوا ء أكان حاد أو
‏متوسط أو دائم وسواء أكان في المخ أو من أصل طرفي) بما في ذلك ألم الأمعاء ‎visceral pain‏
‏والصداع ‎headache‏ والصداع النصفي ‎migraine‏ وألم العصب الملث ‎trigeminal neuralgia‏
‏التوائم وألم الوجه الشاذ ‎atypical facial pain‏ وألم المفاصل والعظم ‎joint and bone pain‏ والألم
‏ند فض
وه - الناتج من السرطان ومن غزو الورم ‎pain arising from cancer and tumor invasion‏ » متلازمات الألم الاعتلالي ‎Les neuropathic pain syndromes‏ في ذلك؛ السكر ‎diabetic‏ وبعد الإصابة بالهربس ‎post-herpetic‏ والألم العصبي المرتبط ‎HIV‏ + مرض اللحمانية العصبية 7/5 ؛ وتعقيدات الجهاز العصبي المركزي والطرفي من العدوى الخبيثة أو العمليات © الناتجة عن المناعة الذاتية ‎.autoimmune‏ ‎-١١‏ اضطرابات المناعة الذاتية الأخرى والاضطرابات التحساسية ‎auto-immune and allergic‏ بما في ذلك « التهاب الغدة الدرقية ‎Hashimoto's thyroiditis‏ ومرض ‎Graves’‏ ومرض 5ه ومرض السكر والفرفرية الذاتية بانحلال الصفيحات والتهاب اللفافة اليوزينية ومتلازمة ‎IgE‏ المفرطة ومتلازمة مضاد شحم ‎١ ¢ antiphospholipid syndrome su si)‏ ‎Ye‏ ١١-تشتمل‏ الاضطرابات | 4150:088الأخرى التي لها مكون التهاب أو مناعي؛ بما في ذلك متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎acquired immune deficiency syndrome (AIDS)‏ والجذام ومتلازمة ‎Sezary‏ ومتلازمات النظائر الورمية ‎.paraneoplastic syndromes‏ ١-الأمراض‏ الوعائية القلبية ‎cardiovascular‏ : تصلب الشرايين الذي يؤثر على دوران الدم التاجي والعصبي ‎affecting the coronary and peripheral circulation‏ ؛ التهاب التأمور ‎Yo‏ 5 والتهاب عضلة القلب ‎myocarditis‏ واعتلالات عضلة القلب ذائية المناعة ‎inflammatory and auto-immune cardiomyopathies‏ والتي تشتمل على ساركويد عضلة القلب ‎myocardial sarcoid‏ ؛ والإصابات الإقفارية الناتجة عن عودة التروية ‎ischaemic reperfusion‏ ‎injuries‏ ¢ التهاب بطاني 5" أو التهاب الصمام ‎valvulitis‏ والتهاب الأبهر ‎aortitis‏ ‎Le‏ في ذلك؛ غير الفعال (على سبيل المثال الالتهاب الزهري ‎(syphilitic‏ والالتهابات الوعائية
سال ‎vasculitides‏ ¢ والاضطرابات القريبة من الأوردة القريبة أو الطرفية بما في ذلك التهاب الوريد والتخثر؛ ‎Ley‏ في ذلك تخثر الوريد العميق والتعقيدات الخاصة بتوسع الأوردة؛ 4- الأمراض الوومية لاع000010: معالجة السرطانات الشائعة والتي تشتمل على ورم البروستاتا 0056 _وورم الرثة ‎lung‏ وورم المبيض ‎ovarian‏ وورم البنكرياس ‎pancreatic‏ والأمعاء والقولون ‎bowel and colon ©‏ والمعدة ‎stomach‏ والجلد ‎skin‏ وأورام المخ والأورام الخبيثة التي تؤثر على تخاع العظم ‎Lajbrain tumors and malignancies affecting the bone marrow‏ في ذلك سرطانات الدم ‎(leukaemias‏ وأنظمة التكاثر اللمفاوي ‎lymphoproliferative systems‏ مقل الأمراض اللمفاوية المتعلقة بهودجكن وغير المتعلقة بهودجكن ‎Hodgkin’s and non-Hodgkin's‏ ‎Le: lymphoma‏ في ذلك الوقاية من ومعالجة الأمراض الانتشارية وإرتداد الأورام؛ والمتلازمات : ‎٠‏ نظيرةٍ الورمية؛ و 0 القناة المعدية الوعائية ‎gastrointestinal tract‏ الأمراض البطنية ‎Coeliac disease‏ والتهاب المستقيم ‎proctitis‏ والتهاب الأمعاء والمعدة ‎dda yall‏ بأبيضصاض الدم -مجامقع ‎eosinopilic‏ ‎enteritis‏ والارتيكاريا الملونة ‎mastocytosis‏ ؛ ومرض كرون ‎disease‏ 000:8 والتهاب غشاء القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب غشاء القولون الميكروسكوبي ‎microscopic colitis‏ ‎٠‏ والتهاب القولون ‎indeterminant colitis‏ والآفات الجلدية المتعلقة بالتهاب القولون ‎irritable bowel‏ :06 والتهاب تهيج الأمعاء ومتلازمة تهيج الأمعاء والإسهال غير الالتهابي والحساسية المرتبطة بالطعام ‎Ally‏ يكون لها آثار مرتبطة عن بعد بالأمعاء ‎Jie‏ الصداع النصفي أو التهاب الأنف أو ‎eczema‏ . ض وبالتالي؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً مه كما تم تعريفه ‎YY VY‏
‎١ _‏ 4 — في هذه الوثيقة سابقاً للاستخدام في المعالجة. في سمة إضافية؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفه في هذه الوثيقة سابقاً في تصنيع دواء للاستخدام في المعالجة. في سياق المواصفة الحالية؛ يشتمل مصطلح 'معالجة" أيضاً على "الوقاية" ما لم يتم تحديد خلاف © ذلك. ويجب أن يتم فهم مصطلحات "علاجي' و'بشكل علاجي” على هذا النحو.
‏يُعتقد أن الوقاية ذات صلة بشكل محدد بمعالجة الأشخاص الذين يعانون من الآلام السابقة أو من
‏زيادة المخاطر أو المرض أو الحالة محل الاهتمام. يشتمل الأشخاص الذي يتعرضون لخطوة
‏تطور مرض أو حالة معينة بشكل عام على هؤلاء الذين لديهم تاريخ مرضي في أسرتهم أو في ‏حالتهم أو هؤلاء الذين تم تحديدهم من خلال الاختبار الجيني العام أو فحصهم للاشتباه في ‎Ve‏ تعرضهم لتطور مرض معينة أو حالة معينة.
‏يوفر الاختراع أيضاً طريقة لمعالجة أو لتقليل خطوة مرض التهابي أو حالة (بما في ذلك مرض أو
‏حالة انسداد المسارات الهوائية) حيث تتضمن إعطاء مريض في حاجة لتلك المعالجة كمية فعالة
‏علاجياً من مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفه في هذه الوثيقة سابقاً.
‏وعلى نحو خاص؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في معالجة متلازمة ضيق التنفس لدى ‎Vo‏ البالغين ‎(ARDS)‏ انتفاخ الرئة أو الالتهاب الشعبي وتوسع القصبات الهوائية ومرض الرئة المسد
‏المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ الربو ‎asthma‏ والتهاب الأنف.
‏بالنسبة للاستخدامات العلاجية المذكورة أعلاه؛ فإن الجرعة التي تم إعطاؤها سوف تختلف تبعاً
‏للمركب المستخدم؛ وطريقة الإعطاء والمعالجة المطلوبة والاضطراب الموضح. على سبيل المثال؛
- ay ‏تكون الجرعة اليومية من مركب الاختراع؛ إذا تم إعطاؤه عن طريق الاستنشاق»؛ في مدى من‎ ‏لكل‎ aba ‏ميكرو‎ ٠٠١ ‏ميكرو جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (ميكرو جرام/كجم) إلى‎ 5 ‏كيلو جرام من وزن الجسم (ميكرو جرام/كيلو جرام). وعلى نحو بديل؛ إذا تم إعطاء المركب عن‎ ‏ميكرو‎ ١.01 ‏طريق الفم» فإن الجرعة اليومية من مركب الاختراع يمكن أن تكون في مدى من‎ ‏مللي جرام لكل كيلو جرام من‎ ٠٠١ ‏جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم (ميكرو جرام/كجم) إلى‎ > ‏وزن الجسم (مجم/كجم).‎ ‏يمكن استخدام مركبات لها الصيغة )1( وأملاح مقبولة صيدلانياً منها بالاعتماد على خصائصها‎ (1) ‏ولكن يمكن إعطاؤها بشكل عام في صورة تركيبة صيدلانية يكون فيها المركب الذي له الصيغة‎ ‏/ملح (المكون الفعال) مرتبطا بالمادة المساعدة المقبولة بشكل صيدلاني أو المادة المخففة أو المادة‎ ‏الحاملة. تم وصف الإجراءات التقليدية الخاصة بالانتقاء وتحضير الصيغ الصيدلانية المطلوبة؛‎ ٠
Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. ‏في‎ «Jaa ‏على سبيل‎ ‏وبالاعتماد على طريقة الإعطاء؛ فإن التركيبة‎ (Aulton, Churchill Livingstone, 1988 ‏الصيدلانية سوف تشتمل على ما بين 0.05 إلى 749 بالوزن (النسبة المئثوية للوزن)؛ ويفضل‎ ‏إلى 770 بالوزن ويفضل أكثر من‎ ١.٠١ ‏إلى 780 بالوزن؛ ويفضل أكثر من‎ ١05 ‏أكثر من‎ ‏بالوزن من المكون الفعال وتكون كل النسب المشوية الوزنية معتمدة على الحجم‎ Toe Neve Ve ‏الكلي للتركيبة.‎ ‏يوفر الاختراع الحالي أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول‎ ‏صيدلانياً منه كما تم تعريفه في هذه الوثيقة سابقاً؛ بالارتباط مع مادة مساعدة؛ أو مخففة أو حاملة‎ ‏مقبولة صيدلانياً.‎
اس يوفر الاختراع أيضاً عملية لتحضير تركيبة صيدلانية للاختراع حيث تتضمن خلط مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفه في هذه الوثيقة سابقاً مع مادة مساعدة؛ أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎(Sa‏ إعطاء التركيبات الصيدلانية بشكل موضعي (على سبيل المثال في الجلد أو في الرئة و/أو © في المسارات الهوائية) في صورة؛ على سبيل المثال؛ الكريمات؛ أو المحاليل أو المعلقات أو في شكل هيدرو ‎fluorine‏ و ألكان ‎(HFA)‏ أو في شكل إيروسولات وفي شكل صيغ مسحوق جاف؛ على سبيل المثال»؛ صيغ في جهاز استنشاق معروف بأنه ‎¢Turbuhaler®‏ أو بشكل يعم الجسم كله؛ على سبيل ‎(JE‏ عن طريق الإعطاء عن طريق الفم في صورة حبوب أو كبسولات أو أنواع شراب أو في شكل مساحيق أو في شكل حبوب أو يتم الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية في ‎Ne‏ شكل محاليل أو معلقات أو عن طريق الإعطاء تحت الجلد أو عن طريق الإعطاء في المستقيم في صورة تحميلات أو في عبر الجلد. يمكن إعطاء صيغ المسحوق الثابت والأيروسولات التي تم ضغطها من ‎HFA‏ من مركبات الاختراع عن ‎Gob‏ الفم أو بالاستتشاق عن طريق الأنف. وبالنسبة للاستنشاق؛ يفضل أن يتم تقسيم المركب بشكل جيد. يفضل أن يشتمل المركب الذي تم توزيعه بشكل جيد على قطر كتلة متوسطة أقل من ‎٠١‏ ميكرو متر ويمكن أن يتم تعليقه في خليط ‎VO‏ مادة دافعة بمساعدة مادة مشتتة مثل الحمض الدهني ‎CoCo‏ أو ملح منه (على سبيل المثال؛ ‎(oleic acid‏ أو ملح صفراوي أو ‎phospholipid, an alkyl saccharide‏ ومادة خافضة للتوتر ‎hull‏ تمت معالجتها ‎perfluorinated or polyethoxylated‏ أو أي مواد مشتتة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن يتم أيضاً إعطاء مركب الاختراع باستخدام وسيلة خاصة بوسيلة استتشاق المسحوق الجاف. يمكن أن تكون وسيلة الاستتشاق عبارة عن وسيلة بها جرعة واحدة أو وسيلة متعددة ا فض
م - الجرعات ويمكن أن يتم تشغيلها من خلال النفس مثل وسيلة استنشاق المسحوق لجاف. تتضمن واحدة من الإمكانيات على خلط المركب الذي تم تقسيمه بشكل جيد الخاص بالاختراع مع مادة حاملة؛ على سبيل المثال؛ ‎mono-, di- or polysaccharide, a sugar alcohol, or another‏ ‎al polyol.
Suitable carriers are sugars‏ . تشتمل المواد الحاملة المناسبة على السكريات؛ على © سبيل المثال + ‎lactose, glucose, raffinose, melezitose, lactitol, maltitol, trehalose, sucrose,‏ ‎mannitol‏ والنشا. وعلى نحو بديل؛ يمكن أن يتم تغليف المركب الذي تم تقسيمه بشكل جيد عن طريق مادة أخرى. يمكن أن يتم توزيع خليط المسحوق في كبسولات جيلاتين صلبة تشتمل كل منها على الجرعة المطلوبة من المكون الفعال. تشتمل إمكانية أخرى على عملية خاصة بالمسحوق المطحون بشكل جيد والذي يتم تحويله إلى" ‎٠‏ كرات تتكسر أثناء إجراء الاستنشاق. يمكن أن يقوم المسحوق الكروي المذكور بملء مخزن عقار من وسيلة استنشاق متعددة الجرعة؛ على سبيل المثال؛ المعروفة بأنها ‎Turbuhaler”‏ والتي يتم فيها معايرة وحدة الجرعة المطلوبة ويتم استنشاقها بعد ذلك عن طريق المريض. وعن طريق هذا النظام؛ فإن المكون الفعال؛ يتم توصيله مع أو بدون المادة الحاملة إلى المريض. وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن أن يتم خلط مركب الاختراع مع مادة مساعدة أو ‎sale‏ حاملة؛ على سبيل المثال؛ ‎Ve‏ اللاكتوز؛ السكروزء السوربيتول أو المانيتول أو النشاء على سبيل المثال» نشا البطاطا أو ‎Las‏ الذرة أى ‎amylopectin‏ ؛ أو مع مشتق ‎cellulose‏ أو المادة الرابطة؛ على سبيل ‎gelatine «JAW‏ أو ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ و/أو المادة المزلقة؛ على سبيل المثال؛ ‎magnesium stearate‏ « ‎polyethylene glycol « calcium stearate‏ أو شمع أو برافين وما شابه ذلك ويتم ضغطه بعد ذلك في أقراص. إذا كان تغليف الأقراص مطلوباً؛ فإن أنواع اللب يتم تحضيرها كما تم وصفها أعلاه ‎٠٠‏ ويمكن أن يتم تغليفها باستخدام محلول سكر مركز والذي يمكن أن يشتمل على سبيل المثال على ‎7١١ |ّ‏
‎Ne -‏ الصمغ العربي أو الجيلاتين أو صمغ التلك 5 ‎titanium dioxide‏ . وعلى نحو بديل؛ يمكن أن يتم تغليق الأقراص باستخدام بوليمر مناسب تتم إذابته في مذيب عضوي سهل التطاير. وبالنسبة لتحضير كبسولات الجيلاتين؛ فإن مركب الاختراع يمكن أن يتم خلطه مع؛ على سبيل المثال» زيت خضروات أو ‎polyethylene glycol‏ يمكن أن تشتمل كبسولات الجيلاتين الصلبة على الحبيبات © الخاصة بالمركب الذي يستخدم أي من السواغات المذكورة أعلاه في الأقراص.
‏وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن الصيغ السائلة أو الصيغ شبه الصلبة من مركب الاختراع الحالي يمكن
‏أن يتم وضعها في كبسولات جيلاتين صلبة. تكون المستحضرات السائلة الخاصة بالاستخدام عن طريق الفم في صورة أدوية شراب أو معلقات؛ على سبيل المثال؛ محاليل تشتمل على مركب الاختراع وتكون مادة الإكمال ‎ple‏ عن سكر وخليط.
‎. polyethylene glycol 5 glycerol ‏والماء و‎ ethanol ‏من‎ ٠ ‏وعلى نحو اختياري فإن المستحضرات السائلة المذكورة يمكن أن تشتمل على عوامل تلوين أو‎ ‏شكل عامل تغليظ قوام‎ 8 carboxymethyleellulose ‏و/أو‎ saccharine sl ‏عوامل إعطاء نكهة‎ ‏أو أي سواغات أخرى معروفة للماهر في المجال. وعلى نحو خاص؛ يمكن استخدام مركبات‎ ‏الاختراع الحالي وأملاح منها في معالجة الأمراض الالتهابية مثل (ليس على سبيل الحصر) التهاب‎ ‏والتهاب الأنف التحساسي‎ asthma ‏المفاصل الروماتويدي؛ الالتهاب العظمي المفصلي والربو‎ ٠5 ‏ومرض‎ chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ‏والمرض الرئوي المسد المزمن‎ ‏ويمكن أن يتم‎ ¢ inflammatory bowel disease ‏ومرض الأمعاء الالتهابي‎ psoriasis ‏الصدفية‎ ‎non- ‏دمج مركبات الاختراع مع العوامل التالية: العوامل غير السترويدية والعوامل غير الالتهابية‎ ‏بما في ذلك‎ ) NSAIDs ‏(تتم الإشارة إليها هنا فيما بعد‎ steroidal anti-inflammatory agents ‏غير الانتقائية حيث يتم استخدامها بشكل‎ COX-1 / COX-2 cyclo-oxygenase ‏مثبطات‎ ٠
!وو - موضعي وبشكل مجموعي (مثل ‎mefenamic acid, indomethacin, sulindac, azapropazone,‏ ‎(pyrazolones such as phenylbutazone, salicylates such as aspirin‏ ومثبطات ‎COX-2‏ ‏الانتقائية ‎meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib and Jie)‏ ‎¢(etoricoxib‏ ومانحات ‎nitric oxide‏ مقبطة ‎¢(CINODs) cyclo-oxygenase‏ ومركبات ‎glucocorticosteroids ~~ ©‏ (سواء أتم إعطاؤها بشكل موضعي أو عن طريق الفم أو بداخل العضل أو بداخل الوريد أو مخلال مسارات بداخل المفصل)؛ ‎methotrexate; leflunomide;‏ ‎hydroxychloroquine; d-penicillamine; auranofin‏ أو أي مستحضرات أخرى يتم إعطاؤها عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الفم ‎Jie‏ مستحضرات الذهب؛ والمسكنات و ‎diacerein‏ ‏والعلاجات التي يتم إعطاؤها بداخل المفاصل ‎Jie‏ مشتقات ‎hyaluronic acid‏ ومواد الإضافة. . glucosamine Jie ‏الخاصة بالتغذية‎ ٠ ‏يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي أيضاً في توليفة مع مركبات أخرى تستخدم في معالجة‎ ‏الحالات السابقة. وبالتالي يتعلق الاختراع بتوليفة من العلاجات حيث يتم إعطاء مركب الاختراع؛‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو تركيبة صيدلانية أو صيغة تشتمل على مركب الاختراع؛ بالتزامن‎ ‏أو بالتتابع أو كمستحضر مجمع مع عامل أو عومال علاجية أخرى. لعلاج واحدة أو أكثر من‎ ‏بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول‎ Lad Jad) ‏الحالات المذكورة أعلاه. يتعلق الاختراع‎ Ye ‏؛ (يشتمل على العوامل التي تعمل‎ cytokine ‏أو مساعد أو مضاد‎ cytokine ‏صيدلانياً منه؛ مع‎ alpha-, beta-, and ‏التي تشتمل على‎ (SOCS ‏معدلات نظام‎ Jie cytokine ‏على مسارات إشارة‎ (IL) interleukins ¢(IGF-1) ‏و عامل نمو يشبه الانسولين من النوع الأول‎ gamma-interferons ‏مثل آناكينرا؛ مثبطات عامل تآكل‎ interleukin ‏ومساعدات أو مثبطات‎ VV ‏تشتمل على 11.1 إلى‎
TNF - ‏مثل الاجسام المضادة أحادية النسيلة لمضاد‎ (TNF-0r) ‏الورم ألفا‎ _ ٠٠
ARR
(على سبيل المثال ‎adalimumab ¢ infliximab‏ « و00-870© ) ومضادات مستقبل ‎TNF‏ التي تشتمل على جزيئات الجلوبيولين المناعي ‎(etanercept Jie)‏ وعوامل منخفضة الوزن الجزيئي ‎Jie‏ ‎.pentoxyfylline‏ ‏وعلاوة على ذلك يتعلق الاختراع بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع © خلايا ليمفاوية1 تستهدف الجسم المضاد ‎(MRA-aILIGR «(rituximab) CD20 Jie)‏ أو الخلايا الليمفاوية - ‎(HuMax 11-15 «CTLA4-Ig) T‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع معدل وظيفة مستقبل كيركين ‎Jie‏ المضاد او ‎«CCR4 «CCR3 «CCR2B «CCR2A «CCR2‏ ‎CCR113 CCRI10 «CCR9 «CCR8 «CCR7 «CCR6 ¢«CCRS‏ (لعائلة 0-)؛ ‎CXCR1‏ « ‎CXCR5 3 CXCR4 «CXCR3 «CXCR2 ٠‏ (لعائلة ‎(C-X-C‏ و ‎CX5CRI1‏ لعائلة ‎.C-X;3-C‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع مثبط من قالب إنزيم ‎«metalloprotease (MMPs)‏ اي ‎stromelysins‏ ¢ إنزيمات ‎collagenases, and the‏ ‎gelatinases‏ وكذلك ‎aggrecanase‏ ؛ وبصفة خاصة : ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-‏ ‎(MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and MMP-9 and Yo‏ 1 ‎MMP-12,‏ ‏التي تشتمل على عوامل مثل ‎.doxycycline‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ ومثبط
- TA - ‏و‎ « leukotriene ‏التخليق الحيوي‎ 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist such as; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; a N-5 : ‏به استبدال-من‎ thiophene-2-alkylsulfonamide; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones; a 8 methoxytetrahydropyrans
L- Ji 2-cyanonaphthalene ‏به استبدال‎ Zeneca ZD-2138; the compound SB-210661 ‏مثل‎ ‎“Jie quinoline ‏أو مركب‎ indoles ¢L-746,530 ‏مثل‎ 2-cyanoquinoline ‏مركب‎ 0
BAY x 1005 5 <MK-886 «MK-591 ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ ومضاد‎ ٠ ‏التي يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من‎ leukotrienes (LT) 34, LTC4, 1104 ‏مستقبل‎ ‎Jie CGS-25019c¢; benzoxalamines fis phenothiazin-3-1s such as L-651,392; amidino : Jie ‏,5111؛ ومركبات‎ 284/260 ٠ zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro- 245913, iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195. Yo ‏بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ ومثبط‎ Lad ‏يتعلق الاختراع الحالي‎ theophylline and ‏يشتمل على‎ methylxanthanine Jie phosphodiesterase (PDE) ‏الانتقائي الذي يشتمل على مثبط2024 الذي يعتبر‎ PDE ‏و مثبط أيزو إنزيم‎ ¢ aminophylline
YYyYy
— 8 = — مثبط الشكل المتماتل 0840© او مثبط ‎.PDE5‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ ومضاد مستقبل ‎histamine‏ من النوع ‎١‏ مثل : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole,‏ ‎azelastine, levocabastine, chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, or mizolastine ©‏ الذي يتم استخدامه عن طريق الفم ¢ أو موضعياً أو عن طريق الحقن . يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي ‎cate‏ ومثبط ضخ البروتون (متل أوميبرازول) أو مضاد ‎histamine ¢ Je‏ الواقي للمعدة من النوع ؟. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ ومضاد ‎٠‏ مستقبل ‎histamine‏ من النوع 4 . يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ وعامل مساعد ‎Stak‏ )63( مُضنَيّقٌ للأوعيّة ‎ALLAN‏ الأدرينالي ألفا ‎/١‏ ألفا ‎oY‏ مثل : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, ephedrine,‏ ‎pseudoephedrine, naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride,‏ ‎tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline Yo‏ ‎hydrochloride or ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ و ‎sodium cromoglycate Jie ¢ chromone‏ أو ‎.nedocromil sodium‏ ‎YY YY‏
- وا -
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع مركب flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, ‏مثل‎ (sR Cg
.budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide or mometasone
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع عامل
2 يعمل على تعديل مستقبل الهرومون النووي ‎.PPARs Jie‏
يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي ‎die‏ مع
جلوبيولين مناعي ‎(Ig)‏ مستحضر ‎Ig‏ أو مضاد أو جسم مضاد يعمل على تعديل وظيفة ع1 ‎Jie‏
مضاد ‎IgE‏ (على سبيل المثال ‎.(omalizumab‏ :
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ وعامل ‎٠‏ نظامي ‎AT‏ أو يمكن استخدامه موضعيا مضاد للالتهاب؛ ‎thalidomide Jie‏ مشتق منه؛
~.calcipotriol ‏أو‎ dithranol « retinoid
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ وتوليفة من sulfasalazine, mesalazine, balsalazide, and (is sulfapyridine ‏وسالسيلات و‎ amine .budesonide Jie corticosteroids « thiopurines ‏وعوامل تعديل مناعية مثل‎ ¢ olsalazine ٠
يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع عامل
مضاد للبكتريا ‎Jie‏ مشتق :
vy — penicillin derivative, a tetracycline, a macrolide, a beta-lactam, a fluoroquinolone, metronidazole, an inhaled aminoglycoside; an antiviral agent including acyclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadine, rimantadine, ribavirin, zanamavir and oseltamavir; a protease inhibitor such as indinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir; a nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as didanosine, 5 lamivudine, stavudine, zalcitabine or zidovudine; or a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as nevirapine or efavirenz. ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ وعامل‎ ‏و‎ «beta-adrenoceptor ‏قلبي مثل مانع قناة الكالسيوم؛ ومانع المستقبل الأدريناليني -بيتا‎ Slog ‏؛ وعامل خفض البيد‎ angiotensin-2 ‏ومضاد مستقبل‎ (ACE) angiotensin ‏مثبط إنزيم تحويل‎ ٠ ‏؛ محلل التجلط» أو مضاد‎ pentoxyfylline Jie ‏ومعدل شكل خلية الدم‎ ¢ fibrate ‏أو‎ statin Jie ‏الصفيحات.‎ JE ‏مثبط‎ Jie ‏للتجلط‎ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ وعامل ‎CNS‏ ‎Jie‏ مضاد للاكتئاب ‎«(sertraline Jia)‏ وعقار مضاد لمرض ‎Parkinsonian‏ (مثل ما ‎deprenyl,‏ ‎«dopa, ropinirole, pramipexole, Yo‏ مقبط ‎selegine and rasagiline Jie a MAOB‏ « ومقبط ‎a‏ ‎tasmar Jw comP‏ ؛ ومثبط ‎«A-2‏ ومثبط إعادة امتصاص ‎«dopamine‏ ومضاد ‎(NMDA‏ ‏ومساعد . ‎nicotine‏ ¢ ومساعد مثبط ‎dopamine‏ ومثبط إنزيم سينثاز أكسيد نيتريك عصبي ‎«(neuronal nitric oxide synthase‏ عقار مضاد للزهايمر ‎anti-Alzheimer's‏ مثل ‎donepezil‏ « .metrifonate sl propentofylline «COX-2 Jaf ¢ tacrine « rivastigmine ‏_يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ وعامل‎ ٠
YYYY
لل“ لعلاج الألم المزمن أو الحاد؛ ‎Jie‏ مخدر يعمل بصورة مركزية أو طرفية (على سبيل المثال ‎opioid‏ ‏أو مشتق منه)ء ‎carbamazepine, phenytoin, sodium valproate, amitryptiline‏ أو ‎a‏ عوامل أخرى مضادة للاكتئاب؛ ‎«paracetamol‏ وعامل غير ‎alae susie‏ للالتهاب ‎anti-‏ ‎.inflammatory‏ ‏© يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع عامل تخدير موضعي يستخدم عن طريق الحقن أو موضعياً (يشمل على الاستنشاق) ‎ie‏ ليجنوكايين او يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ في توليفة مع عامل مضاد ‎Jalan)‏ العظم ‎raloxifene Jie‏ ؛ أو ‎.alendronate Jie biphosphonate‏ ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلي منه؛ مع: )0( مثبط تريبتاز؛ ‎(Y)‏ مضاد عامل تنشيط الصفائح ‎¢(PAF)‏ (©) مثبط إنزيم تحويل ‎interleukin‏ ‎(ICE)‏ (؛) مثبط ‎(IMPDH‏ )©( مثبطات التصاق جزيء تشتمل على مضاد 18-4؛ )1( ‎kinase dade (V) ¢ cathepsin‏ مثل مثبط ‎Jak3 «Itk «Btk Ji) tyrosine kinase‏ أى ‎(MAP‏ ‏على سبيل المثال ‎Jie) serine / threonine kinase «(Gefitinib or Imatinib mesylate‏ مثبط ‎JNK «p38 Jie kinase MAP 9‏ بروتين كيناز ‎B cA‏ أو ‎«C‏ أو ‎«(IKK‏ أو ‎kinase‏ الموجود في تنظيم دورة الخلية ‎kinase Jie)‏ المعتمد على ‎(A) ¢(cylin‏ مثبط ‎glucose-6 phosphate 1 a3‏ ‎dehydrogenase‏ ؛ (1) مضاد مستقبل ‎kinin-B‏ فرعي ‎.١‏ أو ‎B‏ فرعي ؟؛ ‎(V0)‏ عامل مضاد للنقرس؛ على سبيل المثال كلوسوشين؛ ‎)١١(‏ مثبط زانثين أوكسيداز» علي سبيل المثال ألوبيورينول؛ ‎(OY)‏ عامل مُحَفَزٌ ‎dy‏ حَمْضٍ اليوريك» علي سبيل المثال ‎probenecid, sulfinpyrazone or‏ ‎Sak (VY) ¢ benzbromarone 0٠‏ إفاز هرمون النمو؛ (؟١٠)‏ عامل تحويل النمو (1678)؛ ‎(V0)‏ ‎YY vy‏
‎VY —‏ — عامل نمو مشتق من الصفائح ‎(PDGF)‏ )11( عامل نمو ليفي علي سبيل المثال عامل نمو ليفي قاعدي ‎(bFGF)‏ ؛ ‎(VY)‏ عامل تحفيز مستعمرة الحبيبات البلعمية (©634-05)؛ ‎aS (VA)‏ ‎(V4) ¢capsaicin‏ مضاد مستقبل ‎NK‏ فرعي ‎١‏ أو ‎NK‏ فرعي ؟ مثل 1140-6086 ‎SB-233412‏ ‏(تالينتانت) أو ‎(Y +) ¢D-4418‏ مثبط إلاستاز ‎UT-77 Jia‏ أو 20-0892؛ ‎(YY)‏ مثبط إنزيم تحويل © ألفا ‎(V Y) ¢(TACE) TNF-‏ مشبط ‎nitric oxide synthase (INOS)‏ المستحث؛ ‎(YT)‏ مستقبل ‎(aS Gila‏ - جزيء مطابق يتم التعبير ‎aie‏ على خايا 7112؛ ‎Jie)‏ مضاد 687112)؛ ‎(Y£)‏ ‏مثبط 038؛ ‎(V0)‏ مستقبلات عامل تعديل وظيفة تشبه التول ‎(TLR)‏ (77) مستقبلات عامل تعديل نشاط مستقبلات ‎purinergic‏ مثل72767 ؛ ‎(YV)‏ مثبط عامل تنشيط الانتساخ مثل 0108 1طهأو ‎(YA) Sl ¢STATS‏ مساعد مستقبل قشري سكري (مستقبل -08). إ: ‎٠‏ في سمة أخرى يوفر الاختراع توليفة ‎Je)‏ سبيل المثال لعلاج ‎«COPD‏ الربو ‎asthma‏ أو التهاب
‏الأنف التحساسي) لمركب له الصيغة (1) وواحد او أكثر من العوامل التي يمكن اختيارها من القائمة التي تشتمل على:
‏ه مساعد مستقبل قشري سكري (مستقبل ‎(GR-‏ ¢
‏هه مثبط ‎PDE4‏ الذي يشتمل على مثبط الشكل ‎(PDE4D Jill‏
‏59 © معدل وظيفة مستقبل ‎chemokine‏ (مثل مضاد مستقبل 601 ‎¢(a‏
‎٠‏ سترويد (مثل ‎¢(budesonide‏ و
‏ه مط وظيفة ‎.p38 kinase‏ يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في توليفة مع عامل علاجي موجود لعلاج السرطان؛ علي سبيل المثال عوامل مناسبة تشتمل على:
‎yyy vi — ‏الاورام؛ مثل‎ ale ‏أو توليفة منه؛ كما تم استخدامه في‎ drug ‏الوَرَمِ‎ Mak ‏مضاد للتكاثر/‎ راقع)١(‎ cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, ‏سبيل المثال‎ Je) alkylating agent ‏عامل ألكلة‎ ‏مضاد للأيض‎ ¢(nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan or a nitrosourea 5-fluorouracil or Jie fluoropyrimidine «antifolate ‏(علي سبيل المثال‎ antimetabolite tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine or 8 ‏سبيل المثال‎ Je) antitumour antibiotic ‏مضاد_للورم‎ (gua ‏ومضاد‎ (paclitaxel anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, ‏(علي‎ SEN Sak ‏عامل مضاد‎ ¢(idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin or mithramycin vinca alkaloid such as vincristine, vinblastine, vindesine or ‏مثل‎ {Sle ‏سبيل المثال قلوي‎ ‏(علي سبيل‎ topoisomerase ‏أو متبط‎ 1 (vinorelbine, or a taxoid such as taxol or taxotere ٠ epipodophyllotoxin such as etoposide, teniposide, amsacrine, topotecan or a ‏المثال‎ ‎¢(camptothecin tamoxifen, toremifene, ‏سبيل المثال‎ le) antioestrogen Jie (Sl ‏عامل خلوي‎ (Y) ‏(علي سبيل المثال‎ oestrogen ‏منظم خافض لمستقبل‎ of raloxifene, droloxifene or iodoxyfene bicalutamide, flutamide, nilutamide or ‏(علي سبيل المثال‎ antiandrogen «( fulvestrant Yo goserelin, ‏سبيل المثال‎ Je) LHRH ‏أو مساعد‎ a LHRH ‏مضاد‎ «(cyproterone acetate
Lie «(megestrol acetate ‏(علي_سبيل_المثال‎ progestogen «(leuprorelin or buserelin ‏أو‎ (anastrozole, letrozole, vorazole or exemestane ‏سبيل المثال في صورة‎ Je )aromatase مثبط ‎-reductasects J‏ مثل ‎finasteride‏ ¢ ‎(Y) V0‏ عامل يعمل على تثبيط انتشار خلية السرطان (علي سبيل المثال مثبط ‎metalloproteinase‏
انا ‎marimastat Jie‏ أو مثبط لوظيفة مستقبل منشط ‎urokinase plasminogen‏ (¢ )1( مثبط لوظيفة عامل النمو؛ علي سبيل المثال جسم مضاد لعامل النمو (علي سبيل المثال الجسم المضاد ‎trastuzumab‏ لمضاد ‎cerbb2‏ أو الجسم المضاد ‎erbbl داضمل cetuximab‏ ‎¢([C225]‏ مقط ‎tyrosine kinase Jafie » farnesyl transferase‏ أى ‎serine/threonine adie‏ ‎kinase ©‏ «¢ مثبط عائلة عامل نمو الجلد ‎Je)‏ سبيل المثال مقبط عائلة ‎EGER tyrosine kinase‏ مثل: ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, AZD 1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-‏ ‎amine (erlotinib, OSI-774) or 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)) Ye‏ ؛ مثبط ‎Alle‏ عامل نمو مشتق من الصفائح؛ أو مثبط ‎Alle‏ عامل نمو الخلية الكبدية؛ )©( عامل مضاد لتكون الأوعية ‎ue‏ ذلك الذي يعمل على تثبيط آثار عامل نمو الأوعية البطانية (علي سبيل المثال الجسم المضاد بيفاسيزوماب لعامل نمو الخلية البطانية المضاد ‎hue SI‏ مركب تم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم ‎lll (Yes AV‏ الدولي رقم 78/9597. .© الطلب _ الدولي رقم ‎TYAST/AY‏ أو الطلب الدولي رقم ‎((VTTOE/AA‏ أو مركب يعمل ‎All‏ أخرى (علي سبيل المثال ‎linomide‏ ؛ ومثبط وظيفة ‎integrin‏ 0783 أو ‎angiostatin‏ (¢ (7) عامل تلف الأوعية ‎combretastatin Ad Jie‏ ؛ مركب تم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم 4 ؟ ‏ ؛ الطلب الدولي رقم 4609749/5060؛ الطلب الدولي رقم ‎[vv‏ £3119( الطلب الدولي رقم 47774/0؛ الطلب الدولي رقم ‎٠676/07‏ أو الطلب الدولي رقم 8717/67؛ ‎YYyVY‏
— ov —
‎(VY)‏ عامل يستخدم في علاج مضاد للشعور؛ علي سبيل المثال يتعلق أحدهما بأحد الأهداف
‏الواردة أعلاه؛ ‎SIS 2503 Jie‏ مضاد - ‎ras‏ مضاد للشعور؛
‎(A)‏ عامل يستخدم في دراسة العالج بالجينات؛ علي سبيل المثال دراسات لاستبدال الجينات الشاذة
‎Ju‏ دراسات 53م الشاذ أو 1م886 أو 2م880 الشاذء0608©7 (علاج بعقار أولي للانزيم
‏© موجه-للجين) ‎Jie‏ تلك التي تستخدم ‎thymidine kinase ¢ cytosine deaminase‏ أو انزيم
‏©00056©+0100 ودراسات لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الاشعاعي مثل
‏العلاج بالجين متعدد المقاومة للعقار؛ أو
‏)1( عامل يستخدم في دراسة علاجية مناعية؛ علي سبيل المثال دراسات في الكاثن الحي وخارج
‏الكائن الحي لزيادة المناعة الذاتية للخلايا الورمية للمريض»؛ ‎Jie‏ العدوى ‎Jie cytokine‏ ‎interleukin 2, interleukin 4 0٠‏ عامل حث مستعمرة بلعمية لخلية حبيبية؛ دراسات لتقليل طاقة
‏الخلية ‎T=‏ ودراسات باستخدام الخلايا المناعية التي تم انتقال العدوى لها مثل الخلايا ‎LZR‏
‏التي تمت عدوتها ‎cytokine‏ ؛ ودراسات باستخدام سلالات الخلايا الورمية التي تمت عدوتها
‎cytokine‏ ؛ ودراسات لاستخدام الأجسام المضادة المضادة للنمط الذاتي.
‏يمكن تحويل مركبات لها الصيغة )1( الموضحة أعلاه إلى ملح مقبول صيدلانيا منه؛ علي سبيل ‎Ve‏ المثال ملح إضافة ‎Je) hydrochloride Jie (aes‏ سبيل المثال ‎«(dihydrochloride‏
‎di- ‏سبيل المثال‎ Je) trifluoroacetate«( dihydrobromide ‏(علي سبيل المثال‎ hydrobromide
‎« maleate « fumarate« acetate « phosphate « sulphate «( acetate ‏و‎ 0111010806116
‎p- ‏أو‎ methanesulphonate « oxalate ¢ succinate ¢ pyruvate ¢ citrate « lactate «¢ tartrate
‎. toluenesulphonate
VIVES
‏شرح مختصر للرسومات:‎ ‏لملح كبريت من مثال رقم ؟؟أ؛‎ XRD ‏يوضح طيف‎ ١ ‏الشكل‎ ‏أ من مثال رقم 4 أ؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD ‏يوضح طيف‎ ١ ‏الشكل‎ ‏من مثال رقم 4 ؟ج؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD ‏الشكل ؟ يوضح طيف‎ ‏ج من مثال رقم 4 ؟د؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD ‏الشكل ؛ يوضح طيف‎ © ‏د من مثال رقم 4 ؟ه؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD ‏الشكل © يوضح طيف‎ : ‏ه من مثال رقم 4 ؟و؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD ‏يوضح طيف‎ 1١ ‏الشكل‎ ‏و من مثال رقم 4 ؟ز؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD ‏يوضح طيف‎ ١ ‏الشكل‎ ‏من مثال رقم 4 #ح؛‎ sulphate ‏لصورة‎ XRD Cah ‏يوضح‎ A ‏الشكل‎ ‏.ب من مثال رقم ؛ ؟ط؛ و‎ napadisylate ‏لصورة‎ XRD ‏الشكل 4 يوضح طيف‎ ٠
Fa ‏أ من مثال رقم‎ napadisylate ‏لصورةٌ‎ XRD ‏يوضح طيف‎ ٠ ‏الشكل‎ ‏يتم الآن توضيح الاختراع على سبيل المثال لا الحصر بالاشارة الى الأمثلة التالية حيث تم‎ ‏استخدام الطرق العامة التالية:‎ ‏الطرق العامة‎ Vo
—_— 7 A —
مالم يتم ذكر خلاف ذلك؛ كانت كل مواد ‎ead)‏ متاحة تجارياً. كانت كل المذيبات والكواشق التجارية
من النوع المعملي وتم استخدامها كما هي. تم إجراء كل العمليات عند درجة ‎hall‏ المحيطة؛ أي في نطاق ‎١١7‏ إلى ‎YA‏ “م ‎oy‏ عند الضرورة؛ تحت جو من غاز خامل ‎nitrogen Jie‏ . يشير مصطلح التسخين "بالميكرويف" إلى التسخين إلى درجة حرارة ثابتة باستخدام إشعا جح الميكرويف
© متغير القدرة في مفاعل ميكرويف ‎.CEM Discover®‏ تم إجراء تفاعلات الهدرجة باستخدام نظام ‎Biichi Peteric®‏ أو نظام ‎¢ThalesNano H-Cube®‏ كما ورد بالتفصيل. تم تركيز كل المحاليل
بالتبخ لتبخير تحت ضغط منخفضر ‎al)‏ التفريغ) 6 على سبيل المثال ‎Al‏ ستخدام مبخر ‎Biichi‏
‎Rotavapor®‏ الدوار.
‏تم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ باستخدام لوحات الألومنيوم أو الزجاج المتراصة
‎٠‏ المطلية بالسيليكا (حجم جسيمي > 7+ ميكرو متر؛ مسامية ‎Te‏ أنجستروم؛ مساحة سطح حوالي ‎On‏ م جم)؛ باستخدام مؤشر وميض ‎-(UVas4)‏ بعد التخفيف»؛ ثم تصوير اللوحات باستخدام إشعاع ودأاناء أو تطويرها باستخدام مؤشر مناسب» مثل ‎iodine‏ (الذي ثم امتصاصه مسبقاً على السيليكا) ‎٠‏ ومحلول مائي من برمنجانات البوتاسيوم ‎potassium permanganate‏ » أو محلول مائي
‏من ‎(IV) ammonium nitrate‏ سدنع». يمكن أن توجد مستحضرات المؤشر في : ‎jo‏
‎‘Experimental Organic Chemistry: preparative and Microscale’ 2" Ed. (Harwood, L.,
‎Moody, C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1998.
‏تم إجراء التحليلي ‎HPLC‏ باستخدام عمود ماء ‎s XBridge™ C8 3.5 pm‏ المخفف بتدرج من ‎L,Y acetonitrile‏ من ‎trifluoroacetic acid‏ مائي؛ ‎70.١‏ من ‎formic acid‏ مائي» ‎Le)‏
EV s XBridge™ C18 ‏المائية؛ وعمود ماء‎ ammonia ‏أو 7001 من‎ 48k ammonium acetate ‏من‎ ‎s Symmetry’ ‏المائية؛ وعمود ماء‎ ammonia ‏من‎ Ze) acetonitrile ‏بتدرج من‎ 3.5 um s slea ‏ماثي؛ وعمود‎ trifluoroacetic acid ‏من‎ La, ‏في‎ acetonitrile ‏بتدرج من‎ C18 3.5 pm ‏ماثي؛ أو‎ trifluoroacetic acid ‏بتدرج من 80610010116 في 61 من‎ Sunfire™ C8 3.5 um acetonitrile ‏ماني بتدرج من‎ trifluoroacetic 8010 ‏من‎ Ley) acetonitrile ‏عمود من‎ © ‏للقمم المخففة باستخدام قالب دايود‎ UV ‏مائي. ثم قياس طيف‎ trifluoroacetic acid ‏من‎ Ley (MPLC) ‏او ما يكافئه. تم إجراء كروماتوجراف سائل متوسط الضغط‎ cAgilant 1100© ‏على نظام‎ 5050 ‏أنجستروم؛ مساحة سطح حوالي‎ Te ‏على سيليكا (حجم جسيمي > 7+ ميكرو متر؛ مسامية‎ ‏المعبأة مسبقاً أو ما يكافئهاء على سبيل أعمدة إ:‎ Biotage FLASH™ ‏ع جم)؛ باستخدام أعمدة‎
Silicycle ‏أو‎ «Teledyne Isco RediSep™ «Biotage Isolute™ «Thomson SINGLE StEP™ ٠ ‏عند معدلات تدفق مذيب وأحمال عينة موصى بها. تم تحديد نقاء الجزء بواسطة‎ UltraPure silica ‏التحضيري.‎ HPLC ‏أو‎ TLC
La ‏أو‎ 61١ ‏في‎ methanol ‏أو‎ acetonitrile ‏التحضيري باستخدام تدرج من‎ HPLC ‏تم إجراء‎
Phenomenex ‏مائي؛ باستخدام عمود‎ ammonia ‏أو محلول‎ se formic acid «Sle TFA ‏من‎ ‎s Sunfire™ Prep C8 cle a ‏وعمود‎ ¢( jie ‏مم؛ © ميكرو‎ ٠0١ X Yi) Gemini™ NX C18 ٠ ‏ميكرو‎ © cas Vor X Tu) s Sunfire™ Prep C18 ‏ماء‎ a ‏ميكرو متر)ء‎ ٠١ ‏مم؛‎ ٠٠١ X Tv) ‏مم؛ © ميكرو متر) كطور ثابت عند معدل‎ ٠٠١ X (5 XBridge™ C8 ‏ماء‎ a ‏متر) أو عمود‎ ‏ملي لتر/ دقيقة؛ كما ورد بالتفصيل. تم جمع الأجزاء بعد الكشف باستخدام‎ YO Ve ‏تدفق يبلغ‎
TLC ‏متر. تم تحديد نقاء الاجزاء بواسطة‎ gl YE ‏أو‎ 77١0 ‏عند طول موجي مثل‎ UV ‏طيف‎ ‏التحليلي.‎ 1101© Ye
‎Ae —‏ - تم تسجيل طيف ‎"HNMR‏ على 600 ‎Bruker Avance‏ )+ +1 ميجا ‎a Bruker DRX 500 ¢( ia‏ ‎aeons)‏ هرتز) أو جهاز ‎5a lage ٠٠١ a Varian Unitylnova‏ ¢ £00 ميجا هرتز أو ‎Yoo‏ ‏ميجا هرتز. تم استخدام القمم المركزية ‎VY By ¢CDCly) chloroform-d‏ جزء في المليون)؛ ‎dimethylsufoxide‏ - 6ل(001450؛ ‎7,2١5,‏ جزء في المليون) ‎di— methanol sl‏ © (صووم؛ ‎eda 7,7١5‏ في المليون)؛ أو معيار داخلي من ‎Su TMS) tetramethylsilane‏ 65 جزء في المليون) كمراجع. تم تسجيل الطيف الكتلي على ‎—ve APCI 5 +ve) Agilent MSD‏ و أو الرزاز الكهربي (على سبيل المثال في وضع متعدد)) يليه ‎HPLC‏ التحليلي . تم إجراء كل العمليات الأخرى باستخدام تقنيات معملية قياسية؛ على سبيل ‎JE‏ كما ورد بالتفصيل في : ‎‘Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale’ 2" Ed. (Harwood, L., Yo‏ ‎Moody, C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1 998.‏ تنطوي الاختصارات أو المصطلحات المستخدمة في الأمثلة على المعاني التالية: جرامات ‎h‏ ساعة (ساعات) ‎min - ٠‏ دقيقة (دقائق) ‎mL‏ ملي لترات ‎azobisisobutyronitrile AIBN‏ ‎YYVY‏
- AN — 1,1’-carbonyldiimidazole CDI dichloromethane DCM
N,N-dimethylformamide DMF dimethylsufoxide DMSO : OHATU °
O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate hydrochloric acid / hydrogen chloride HCI ‏كروماتوجراف سائل عالي الآداء‎ HPLC diisopropylethylamine — N¢N Hunig’s ‏قاعدة‎ isopropanol IPA ٠ methanol MeOH methyl tert-butyl ether MTBE
N-bromosuccinimide NBS
N-chlorosuccinimide NCS 1-methylpyrrolidin-2-one NMP ٠
‎RT‏ درجة حرارة الغرفة ‎2-propanephosphonic acid anhydride T3P‏ ‎tetrabutylammonium fluoride TBAF‏ ‎trifluoroacetic acid TFA‏ ‎tetrahydrofuran THF ©‏ ‎Tosic-65‏ _راتنج تبادل أيوني مرتبط بالبوليمر كبير المسام يتم توفيره من ‎Biotage AB‏ ‎benzyltrimethylammonium hydroxide Triton-B‏ تحضير المركبات الوسيطة التخليقية . أ) تحضير الأجزاء الرابطة العطرية: ‎٠‏ المركب الوسيط العطري ‎١‏ ‎4-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏ ‎XL‏ ‎HO 0‏ ‎3-(Carboxymethyl)-4-chlorobenzoic acid(l‏ ‎OH‏ ‎HO‏ ‏0 ‏9 تمت إضافة ‎potassium hydroxide‏ )1,00 جم) في ‎V0) ele‏ ملي لتر) إلى معلق من :
جم -
‎4-chloro-3-(cyanomethyl)benzoic acid‏ [الطلب الدولي رقم ‎Yo V) ]7 ٠03040834‏ جم) في ‎ethanol‏ )10 ملي لتر) تم تسخين المحلول الناتج عند الارجاع لمدة ؛ ساعات؛ ثم السماح بتبريده.
‏تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض لإزالة ‎ethanol‏ ثم تخفيفه باستخدام الماء وغسله مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم طرد الأطوار العضوية؛ بينما تم تحويل الطور المائي إلى حمض
‏© ليصبح 11م ‎١‏ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ المركز واستخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيفها على ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ لا مائية وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة مادة
‏صلبة ذات لون بني فاتح. ناتج ‎7,٠06‏ جم. ‎m/z 214 017 (ED)‏ ‎2-(2-Chloro-5-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol («+ ٠‏ ‎Cl‏
‏تمت إضافة محلول من معقد ‎Y) borane dimethyl sulfide‏ مولار في ‎١١ «THF‏ ملي لتر) في صورة أجزاء لمدة ؟ دقائق إلى معلق من ‎3-(carboxymethyl)-4-chlorobenzoic acid‏ [المركب الوسيط العطري ‎١‏ خطوة أ] ‎(pa Yo)‏ في ‎THE‏ الجاف ‎Ye)‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة.
‎VO‏ تم تقليب المعلق الكثيف الفوار الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم تسخينه إلى الارجاع لمدة ‎١‏ ساعة. تمت تهدئة الخليط البارد بواسطة الاضافة على أجزاء لل ‎٠١( methanol‏
‏ملي لتر) لمدة ؟ دقيقتين. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم تركيزه على السيليكا وتتفيته باستخدام كروماتوجراف ومضي على ‎hull‏ المخففة باستخدام 70 من ‎methanol‏
‏في ‎dichloromethane‏ لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ‎CAAT‏
حم ‎(d,] = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18‏ 7.35 ة ‎"H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(dd, 12 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (t, 1 = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H).‏ لم يلاحظ اثنين من ‎ALE protons‏ للتبادل. ‎4-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde (z 8‏ تمت إضافة ‎٠٠٠١( Manganese (IV) dioxide‏ جم) إلى محلول من : ‎2-(2-chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol‏ [المركب الوسيط العطري ‎١١‏ الخطوة ب] )710 جم) في ‎٠١( DCM‏ ملي لتر)؛ و تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة ‎lsh‏ ‏الليل ‎٠‏ ثم تم ترشيح الخليط من خلال السيليت؛ وغسل طبقة الترشيح جيدا باستخدام 00141. تم ‎Ye‏ تركيز ناتج الترشيح والغسول ‎Cand‏ ضغط ‎i310‏ منخفض ‎az‏ مركب العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون. ناتج ,+ ‎٠‏ جم. ‎"H NMR (400 MHz, CDCl3) 59.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.2,‏ ‎1H), 7.53 (t,1 = 6.7, 1H), 3.94 (dd, J = 6.4, 11.6, 2H), 3.10 (t, J = 6.6, 2H), 1.46 (t, ] =‏ ‎1H)‏ ,5.2. ‎YO‏ المركب الوسيط العطري ؟ ‎2-(5-(Bromomethyl)-2-fluorophenyl)ethanol‏ ‎HO‏ ‎Yor 7‏ ‎F‏ ‎YYW‏
دام ‎A‏ _ تمت إضافة 0068م الإ0156020 ‎١(‏ جم) إلى محلول من 3135 ‎Yo I)‏ جم) وو ‎٠ ) 2-(2-fluoro-5-methylphenyl)acetic acid‏ جم) في ‎YO) DCM‏ ملي لتر) و تم تسخين الخليط الناتج تحت الارجاع لمدة "اساعة. تم تبخير المذيب وتجزئة المادة الصلبة البيضاء بين ‎You) ethyl acetate‏ ملي لتر) و١٠71‏ من محلول ‎sodium chloride‏ )+ © ملي لتر). تم فصل © الطبقات وغسل الطور العضوي باستخدام ‎IY‏ من محلول ‎©5٠0١( sodium chloride‏ ملي لتر)؛ وتجفيفه على ‎magnesium sulphate‏ « وترشيحه وتبخيره. تمت إعادة إذابة المادة الصلبة البيضاء التي تم الحصول عليها في ‎You ) tetrahydrofuran‏ ملي لتر) وتبريدها في حمام تلج. تمت إضافة محلول من معقد ‎borane dimethyl sulfide‏ ) ¥ مولار في ‎AS (THF‏ ملي لتر) بصورة مستمرة ثم تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه ‎٠‏ طوال الليل. تم تبريد في التفاعل ‎Dh ples‏ وتهدئته بصورةٍ مستمرةٍ وتهدئته باستخدام ‎methanol‏ . ‎dan‏ توقف تكون الفقاعات تم تبخير المذيب و تم سحق ‎ala)‏ المتبقية باستخدام ؛: ‎١‏ خليط من ‎Lether : isohexane‏ تمت التتقية استخدام كروماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎١ rd‏ إلى ‎١4‏ من تدرج ‎isohexane : ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان في صورة زيت صافي. ناتج 1,0 جم. ‎NMR (300 MHz, CDC13) § 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), Vo‏ يز ‎J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H)‏ ,1( 3.87. لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. المركب الوسيط العطري ؟ ‎(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorophenyl)methanol‏
‎A 3 —‏ — ‎OH‏ ‎F‏ ‏= ‎tert-Butyl(4-fluorophenethoxy)dimethylsilane 1‏ ‎F‏ ‏ا ‏كيل ‏تمت إضافة ‎(p= 5.0 7( tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ على أجزاء إلى محلول تم تقليبه من ‎V) 2-(4-fluorophenylethanol ~~ ©‏ جم) ‎٠ A) imidazoles‏ جم) في ‎٠٠١( DMF‏ ملي لتر) عند * أ 2 ° تم تقليب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعات عند درجة حرارة الغرفة ثم تجزئته بين ‎‘ethyl acetate‏ والمحلول الملحي. تم غسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيفها وترشيحها وتركيز المذيب تحث ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا ‎٠‏ الومضي المخفف باستخدام ‎LY‏ من ‎acetate‏ الإطاء في ‎isohexane‏ . تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج 11,60 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) 8 7.18-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz,‏ ‎2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)‏ ‎Yo‏ ب) ‎5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde‏ ‏0_ ‎F‏ ‏ليا ‎0X‏ ‎YYyy‏
إلى محلول من ‎(pa _٠١ءالا/( 2,2,6,6-tetramethylpiperidine‏ في ‎Yeo) THF‏ ملي لتر) عند صفر م تمت إضافة لمدة ‎YO‏ دقيقة ‎butyllithium‏ (6, مولار في 168065 + 56 ملي لتر). تم تبريد الخليط إلى ‎YAS‏ م وتمت إضافة محلول من : ‎ tert-butyl(4-fluorophenethoxy)dimethylsilane‏ [المركب الوسيط العطري ‎oF‏ خطوة أ] (/أرة © جم) في ‎THE‏ )00 ملي لتر) على قطرات ‎Yo sad‏ دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل عند -8ل م لمدة 9556 دقيقة. ثم تمت إضافة ‎DMF‏ )4,7 ملي لتر) على قطرات لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تقليب خليط التفاعل عند ٠م‏ لمدة ‎١‏ ساعة ثم صبه في !116 المائي المثلج البارد )0+ ‎Oe ose‏ ملي_لتر). ثم استخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ والطبقة العضوية وغسله مرتين باستخدام الماء؛ أ وتجفيفه وترشيحه وتركيز المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على منتج العنوان الفرعي . ناتج ف ‎٠١‏ جم. ‎NMR (400 MHz, CDCl3) 10.36 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.11-‏ {' ‎(m. 1H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.85 (5, 9H), 0.04 (5, 6H).‏ 7.06 ‎(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorophenyl)methanol (z‏ ‎VO‏ تمت إضافة ‎(a ,77( sodium borohydride‏ في صورة أجزاء لمدة ‎٠0‏ دقيقة إلى محلول عند 1 م من ‎5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde‏ [المركب الوسيط العطري ‎oF‏ الخطوة ب] )9,3 جم) في ‎VY +) ethanol‏ ملي لتر). ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة قبل تقليله إللى نصف الحجم الأولي بالتركيز تحت ضغط منخفض. تمت تجزثة المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول الملحي ¢ تم غسل الطبقة
‎AA —‏ _ العضوية باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيفها وترشيحها وتركيز المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام 717 من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ كمذيب. تم تركيز الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان. ناتج مارلا جم. ‎MHz, CDCl3) § 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), ©‏ 400( 11711211 ‎(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (1, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, ] = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.5‏ 4.73 ‎Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H).‏ المركب الوسيط العطري ؛ ‎2-(3-(Bromomethy!)-5-fluorophenyl)ethanol‏ ‎F‏ ‎HO 0‏ ‎2-(3-(Bromomethyl)-5-fluorophenyl)acetic acid 1‏ ‎F‏ ‏$01 ‎Br‏ ‎HO‏ ‏تمت إضافة ‎dibenzoyl peroxide‏ )0+ جم) إلى خليط تم تقليبه من :
‎A 8 —_‏ _— )° 4 جم) و ‎NBS‏ )1,9¥ جم) في ‎VY 4) dichloromethane‏ ملي لتر). تم تسخين الخليط الناتج عند الارجاع لمدة © ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم غسله مرتين باستخدام الماء. تم تجفيف الطبقة العضوية » وترشيحها وتركيز المذيب تحت ضغط منخفض. تمث تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام ‎7/١‏ من ‎JAY 5 acetic acid‏ © من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ كمذيب. تم تركيز الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف
‏لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎٠‏ 1,5 جم.
‎' NMR (400 MHz, De-DMSO) 8 7.22 - 7.17 (m, 2H). 7.09 - 7.05 (m, 1H), 4.68 (5, 2H), 3.61 (s, 2H)
‏لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.
‎2-(3-(Bromomethyl)-5-fluorophenyl)ethanol ‏ب)‎ ٠ ‏ملي لتر) على قطرات‎ 17,7 (THF ‏مولار في‎ ¥) borane dimethyl sulfide ‏تمت إضافة معقد‎ aS ,al]2-(3-(bromomethyl)-5-fluorophenyl)acetic acid ‏دقائق إلى محلول من‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏ملي لتر) عند + م. تم تقليب المحلول‎ ١7١( THE ‏خطوة أ] )1,0 جم) في‎ cf ‏الوسيط العطري‎ ‏ساعة. تمت تهدئة خليط التفاعل بواسطة الإضافة‎ ١ ‏م لمدة‎ Yo ‏دقائق ثم عند‎ ٠١ ‏م لمدة‎ ٠ ‏عند‎ ‏وتمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام‎ methanol ‏على قطرات لل‎ Vo ‏تم‎ . isohexane ‏في‎ ethyl acetate ‏من‎ 77١ ‏باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام‎
‏تركيز الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان. ناتج 5,70 جم. ‎"H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.04 (s, 1H), 6.98 ) J = 9.3 Hz, 1H), 689 (d, } = 9.2 Hz,‏ ‎1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H)‏
8.0 - المركب الوسيط العطري 0 ‎3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde‏ ‎ne‏ 0 ات > \ 0 ‎F‏ ‎tert-Butyl(2-fluorophenethoxy)dimethylsilane 1‏ ليا 0 ‎F o‏ تم تبريد محلول من ‎(a> A+) imidazoles (p> ©,°) 2-(2-fluorophenyl)ethanol‏ في ‎DMF‏ ‎Or)‏ ملي لتر) في ماء مثلج؛ معالج باستخدام ‎«(a> 1,0Y) tert-butyldimethylchlorosilane‏ ثم إزالته من ‎ales‏ التبريد وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعات. تم صب المحلول في الماء واستخلاصه ؟ ‎Che‏ باستخدام ‎diethyl ether‏ . تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية ‎٠‏ المجمعة 1 مرات باستخدام ‎cele‏ ومرة باستخدام المحلول الملحي؛ ثم تجفيفها على ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ لا ماثية وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج 84 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 3.81 (t, ] = 7.0‏ ‎Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H).‏ ‎Vo‏ ب ‎3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde‏
تم تبريد محلول من ‎VY) 2,2,6,6-tetramethylpiperidine‏ جم) في ‎Yoo) SYTHE‏ ملي لتر) إلى ‎OVA-‏ ومعالجته باستخدام ‎TV, ©) butyllithium‏ ملي لتر)؛ واضافته بصورة ثابتة لمدة © دقائق عبر محقنة. تم تقليب المحلول عند ‎VA-‏ م لمدة 10 دقائق ثم معالجته باستخداء محلول من ‎tert-butyl(2-fluorophenethoxy)dimethylsilane‏ [المركب الوسيط العطري 0 خطوة أ] )1,9 © جم) في ‎YO) THF‏ ملي لتر)؛ وإضافته على قطرات لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم تقليب هذا المحلول عند - ‎VA‏ م لمدة ساعتين؛ ثم معالجته باستخدام محلول من ‎DMF‏ )4,4 ملي لتر) في ‎YO) THF‏ ملي ‎of A‏ واضافته على قطرات لمدة ‎٠‏ دقائق. تم تقليب هذا المحلول عند ‎VAL‏ م لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم تمت إزالة حمام التبريد وتم السماح بتدفئة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في ‎HCI‏ مائي ( 5 مولار) واستخلاصه ؟ مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Ye‏ غسل الأطوار العضوية المجمعة © مرات باستخدام ماء؛ ومرة باستخدام المحلول الملحي؛ ثم تجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ ؛ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان. ناتج ‎Yo‏ جم. ‎(s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (td, J = 7.4, 1.6‏ 10.41 § (يا0020 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.88‏ ‎(s, 9H). 0.00 (s, 6H). yo‏ المركب الوسيط العطري 1 خليط من : ‎4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde with 3-(2-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏
‎Y —‏ 8 _ 0 5 ‎A 3 © : 0 rs‏ ~ 0 تمت إضافة ‎butyllithium‏ (١,1؟‏ ملي لتر) إلى محلول تم تقليبه من : ‎[J.
Med.
Chem. 2000, 43(8), 1508] tert-butyldimethyl(2-(thiophen-3-yl)ethoxy)silane‏ ‎(p= Vue)‏ في 1118 ( ‎٠‏ ملي لتر) وتبريده إلى ‎VAS‏ م. بعد الإضافة تم تقليب خليط التفاعل 6 في حمام ثلجي لمدة ساعة ثم تبريده إلى ‎VA‏ م. تمت إضافة ‎DMF‏ (5,.٠؟‏ ملي ‎(A‏ على قطرات لمدة © دقائق؛ وبعد ‎٠١‏ دقائق أخرى تمت إزالة حمام التبريد. بعد ساعة؛ تمت تجزئة خليط التفاعل بين ماء 5 ‎ethyl acetate‏ و تم غسل محلول ‎ethyl acetate‏ مرتين باستخدام ماء والمحلول الملحي؛ وتجفيفه على ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وترشيحه وتبخيره تحث ‎tee ] “oe‏ . ‎٠‏ أعطت التنقية باستخدام كراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎isohexane : ethyl acetate‏ ‎١ :© 1٠ ٠‏ من خليط من : ‎4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde and 3-(2-(tert-‏ ‎butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ ‏بواسطة ‎THNMR‏ في صورة زيت. ناتج ‎4,١‏ جم. ‎4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde Vo‏ : ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 9.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J] = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s,‏ ‎1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)‏
— 7 3 — ‎3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-2-carbaldehyde‏ : ‎(s, 1H), 7.69 (d, J] = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, } = 5.0‏ 10.08 ة ‎"H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)..‏ المركب الوسيط العطري ل ‎2-Chloro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde 8‏ ‎QC‏ ‎HO > 0‏ ‎2-Chloro-5-(cyanomethyl)benzoic acid 1‏ ‎Cl‏ ملل 0 تمت معالجة محلول من ‎5-(bromomethyl)-2-chlorobenzoic acid‏ [الطلب ‎(eal‏ رقم ‎(aa VV) ]٠١١٠١ 4 ٠١‏ في ‎Yo) DMF‏ ملي _لتر) باستخدام محلول من ‎potassium‏ ‎cyanide‏ (91. جم) في ‎V) ele‏ ملي لتر) و تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام . تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ole‏ واستخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم طرد الأطوار العضوية؛ بينما تم بحذر تحويل الطور المائي إلى حمض باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مركز )© ملي لتر)؛ وطرد أي ‎HON‏ متحرر من خلال محلول تبييض عبر تيار من ‎nitrogen‏ . ‎Vo‏ بعد التقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ تم استخلاص الطور المائي مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الأطوار العضوية المجمعة © مرات باستخدام ‎ole‏ ومرة باستخدام المحلول الملحي؛ ثم تجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ لا مائية وتركيزها تحت التفريغ لتعطي منتج العنوان الفرعي
الخام في صورة مادةٌ صلبة بنية اللون . ناتج ‎a y,¥0‏ ‎m/z 195 11 (EI)‏ ب)2610 ‎5-(Carboxymethyl)-2-chlorobenzoic‏ ‎Cl‏ ‏0 ‎OH‏ ‎RL,‏ 3 . 0 © تمت إضافة ‎potassium hydroxide‏ )379+ جم) في ‎٠١( ele‏ ملي لتر) إلى محلول من : ‎2-chloro-5-(cyanomethyl)benzoic acid‏ [المركب الوسيط العطري ‎¢V‏ خطوة أ] )° ‎١7‏ جم) في. ‎V+) ethanol‏ ملي ‎(A‏ و تم تسخين الخليط الناتج عند الارجاع لمدة 58 ساعة؛ ثم السماح بتبريده. تم تركيز الخليط تحت التفريغ لإزالة ‎ethanol‏ ثم تخفيفه باستخدام الماء وغسله مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم طردٍ الأطوار العضوية؛ بينما تم تحويل الطور المائي إلى حمض ‎٠‏ ليصبح ‎١ pH‏ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مركز واستخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة على ‎magnesium sulphate‏ لا مائية وتركيزها تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة ‎fea‏ بني اللون . ناتج ‎١ , YA‏ جم . ‎"H NMR (400 MHz, Dg-DMSO) § 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d.
J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)‏ 8.3 ‎2-(4-Chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol (z Vo‏ ‎Cl‏ ‎LC OH‏ ‎HO‏ ‎YY vy‏
م8 - تمت إضافة محلول من معقد ‎borane dimethyl sulfide‏ )¥ مولار في ‎1,5٠0 «THF‏ ملي لتر) في صورة أجزاء لمدة © دقائق إلى محلول من ‎acid‏ 16م2د2-01110706-(انإطاع 100« )-5[المركب الوسيط العطري 7ء الخطوة ب] (1,77 جم) في ‎THE‏ الجاف ‎Yo)‏ ملي لتر) عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة. تم تقليب المحلول الفوار الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,0 ساعة؛ ثم تسخينه إلى © الارجاع لمدة ‎١‏ ساعة. تمت تهدئة الخليط البارد بواسطة الاضافة على أجزاء لل ‎methanol‏ )5 ملي لتر) لمدة © دقائق. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة ثم تنقيته باستخدام كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام ‎fo‏ من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‏ليعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج 0,97 جم. ‎(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1‏ 7.36 ة ولط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ض ‎(dd, J = 8.1,2.2 Hz, 1H), 4.77 (s. 2H), 3.87 (t, ] = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz. 2H). 00-٠‏ لم يلاحظ اثنين من ‎LEN protons‏ للتبادل. د ‎2-Chloro-5-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde(‏ ‏تمت إضافة ‎(a> ٠٠٠١( Manganese (IV) dioxide‏ إلى محلول من : ‎2-(4-chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol‏ [المركب الوسيط العطري 7ء الخطوة ج] ‎Yer) 5‏ ,+ جم) في ‎DCM‏ )© ملي لتر)؛ و تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎lsh‏ ‏الليل. ثم تم ترشيح الخليط من خلال السيليت؛ وغسل ‎sald)‏ المتبقية جيدا باستخدام ‎DCM‏ تم تركيز ناتج الترشيح والغسول تحت التفريغ ليعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج 01997 جم. ‎NMR (400 MHz, CDCl3) 6 10.47 (s, 1H), 7.80 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz,‏ يرا
1H). 7.41 (s, 1H), 3.89 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (1, ] = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H).
A ‏المركب الوسيط العطري‎ 2-(3-(bromomethyl)-5-chlorophenyl)ethanol cl
NeW
HO
2-(3-(Bromomethyl)-5-chlorophenyl)acetic acid 1 8
Ci 2 Ol
Br
HO
: ‏إلى معلق من‎ (pa +,)) YT) benzoyl peroxide ‏تمت إضافة‎ ‏[الطلب الدولي 478/9 197] (1787, جم) و‎ 2-(3-chloro-5-methylphenyl)acetic acid ‏ملي لتر)؛ و تم تسخين الخليط الناتج‎ ١ 0) DCM ‏جم) في‎ »801( N-bromosuccinimide dichloromethane ‏طوال الليل. تم تركيز الخليط تحت التفريغ لإزالة‎ nitrogen ‏تحت‎ ao + ‏عند‎ Ye ‏ملي لتر).‎ ٠١( ethyl acetate ‏و تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ١ ‏لمدة ؛ ساعات؛ ثم تبريده. تم غسل المحلول‎ nitrogen ‏تحت‎ a AO ‏تم تسخين المحلول عند‎ ‏لا‎ magnesium sulphate ‏ومرة باستخدام المحلول الملحي» ثم تجفيقه على‎ ele ‏مرات باستخدام‎ ‏من‎ YE DIY ‏_مائية وتنقيته باستخدام كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام‎ ٠6 sale ‏لتعطي منتج العنوان الفرعي الخام في صورةٍ‎ isohexane : ethyl acetate : acetic acid ‏جم.‎ ١7708 ‏صلبة ذات لون أصفر فاتح. ناتج‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m,
YYYY
— 7 8 — ‎1H), 4.41 (s. 2H), 3.64 (s, 2H).‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ب ‎2-(3-(Bromomethyl)-5-chlorophenyl)ethanol‏ ‏ثمت إضافة محلول من معقد ‎borane dimethyl sulfide‏ ( ؟ مولار في ‎TA THE‏ ملي لتر) في 0 صورة أجزاء لمدة © دقائق إلى محلول من : ‎2-(3-(bromomethyl)-5-chlorophenyljacetic acid‏ [المركب الوسيط العطري ‎A‏ خطوة أ] ‎VEY‏ ‏جم) في 1117 الجاف ‎٠١(‏ ملي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول الفوار الناتج لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم تبريده في ماء مثلج وتهدئته بواسطة الاضافة على أجزاء ‎methanol‏ )¥ ملي لتر) لمدة © دقائق. تم تقليب المحلول عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة أخرى ثم تركيزه تحت ‎٠‏ التفريغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام ‎iyo‏ من ‎acetate‏ رالا في ‎isohexane‏ لتعطي منتج العنوان الفرحي الخام في صورةٍ مادة صلبة بيضاء . ناتج 5 ( جم. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl) 57.29 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H),‏ ‎(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (1, ] = 6.4 Hz, 2H). Vo‏ 3.87 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. المركب الوسيط العطري + ‎3-(2-Hydroxyethyl)phenethy! methanesulfonate‏ ‎YYyy‏
‎J. 1‏ ‎HO 0 5 —‏ 0 تمت إضافة ‎methanesulfonyl chloride‏ (لا 00+ ملي ‎(A‏ في ‎Y) DCM‏ ملي لتر) على قطرات إلى محلول تم تقليبه عند ‎٠‏ م من ‎triethylamine 5 (a> ١7 +) 2.2'-(1,3-phenylene)diethanol‏ (7, ملي لتر) في ‎Ve) DCM‏ ملي لتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند ‎٠‏ م ثم ‎ale ©‏ باستخدام الماء. تم إعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DOM‏ و تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ؛ وترشيحها وتبخير المذيب تحثت ضغط منخفض. تمت ‎ET‏ المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام ‎LY‏ من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‏كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان. ناتج 57,؛ جم. ‎'H NMR (400 MHz, De-DMSO) 587.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 4.61 661 0٠‏ ‎Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (5, 3H), 2.96 (t. ] = 6.9‏ 5.2 = ‎Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H)‏ المركب الوسيط العطري ‎٠١‏ ض ‎4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl methanesulfonate‏ 9 —§-0 ‎NO‏ ‎HO \o‏ ‎,٠١( 2,2'-(1,4-phenylene)diethanol‏ جم) في مكان ‎.2,2'-(1,3-phenylene)diethanol‏ ناتج
‎١ 5‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, De-DMSO) 8 7.21 - 7.14 (mm, 4H), 4.60 (1, 1 = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (t.
J‏ ‎Hz, 2H). 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (1, J = 7.2‏ 6.8 - ‎Hz, 2H)‏ 2 المركب الوسيط العطري ‎١١‏ ‎2-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏ ‏0 ‎Cl‏ : ‎3-(Bromomethyl)-2-chlorobenzoic acid {‏ ‎B ves OH‏ ‎O‏ 0 ‎٠‏ تمت إضافة ‎(a V,¥Y) benzoyl peroxide‏ إلى معلق من ‎2-chloro-3-methylbenzoic acid‏ ‎YO)‏ جم) و ‎YAY) N-bromosuccinimide‏ جم) في ‎You) chlorobenzene‏ ملي لتر) و ثم تسخين الخليط الناتج إلى 88 م لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملي لتر) وغسله باستخدام ‎7٠١‏ من المحلول ‎ald)‏ المائي ‎٠٠١ XT)‏ ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulphate‏ ؛ وترشيحه وتبخيره. تمت إعادة تبلر المادة الصلبة ‎Vo‏ البيج من ‎YO~) ethyl acetate‏ ملي لتر) / ‎You) isohexane‏ ملي لتر) للحصول على مركب العنوان ‎=A‏ في )3 ‎sala‏ صلبة بيضا . ناتج ‎Yo , Y‏ جم.
‎a 4 —‏ \ _ ‎"HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.36 (1,‏ ‎Hz, 1H), 4.67 (s. 2H)‏ 1-77 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ب ‎2-Chloro-3-(cyanomethyl)benzoic acid‏ ‎cl 0 2‏ تمت معالجة محلول من ‎3-(bromomethyl)-2-chlorobenzoic acid‏ [المركب الوسيط العطري ‎VY‏ ‏خطوة أ] ) 7 جم) في ‎V0) DMF‏ ملي _لتر) باستخدام محلول من ‎potassium cyanide‏ 84 ",ا جم) في ‎ele‏ )00 ملي لتر) و تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف الخليط باستخدام ‎Yoo ) ele‏ ملي لتر وتحويله إلى ‎aan‏ بحذر باستخدام ‎hydrochloric acid ٠‏ مركز ‎YO)‏ ملي لتر)؛ وطرد أي ‎HCN‏ متحرر من خلال محلول تبييض عبر ‎nitrogen (pe Ld‏ . بعد التقليب لمدة ساعتين؛ تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎You XT) ethyl acetate‏ ملي 8( تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالماء )¥ 7 ‎You‏ ملي لتر) والمحلول الملحي ‎Yor)‏ ملي ‎YO‏ لتر)؛ وتجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ « وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ‎٠١,7‏ جم. ‎'H NMR (300 MHz, D¢-DMSO) 6 13.54 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (t,] = 7.7 Hz,‏
‎٠ \ —‏ \ — ‎1H), 4.16 (s, 2H)‏ ‎3-(Carboxymethyl)-2-chlorobenzoic acid (z‏ ,2 ‎OH‏ ‏0 ‎ci 0‏ تمت إضافة ‎sulfuric acid‏ مركز مي ملي لتر) على قطرات إلى ماء مثلج )° ل ملي ‎(A‏ و © تمت إضافة المحلول الناتج إلى ‎2-chloro-3-(cyanomethylbenzoic acid‏ [المركب الوسيط العطري ‎oN)‏ الخطوة ب] ‎V8)‏ جم). تم تسخين المعلق الناتج إلى الارجاع )110 م) ‎sad‏ *دقيقة تم خلالها مراقبة مادة البدء الذائبة وناتج الترسيب الجديد . تم السماح بتبريد التفاعل وتم تخفيفه باستخدام ماء ‎Yo)‏ ملي لتر) واستخلاصه باستخدام ‎ore x ©( ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالماء ‎YOu)‏ ملي لتر) والمحلول الملحي ‎You)‏ ملي لتر)؛ ثم ‎٠‏ تجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ور جم. ‎(dd, 127.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.7,1.8‏ 7.62 6 (1450ط-م0 ‎"H NMR (400MHz,‏ ‎Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H)‏ ‎VO‏ الم يلاحظ اثنين من ‎ALEY protons‏ للتبادل. ‎2-(2-Chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol (=‏ ‎"١*١‏
- ‏الاو‎ ‎on
Cl ‏ملي لتر) في‎ 77١ (THF ‏؟ مولار في‎ ) borane dimethyl sulfide Jaze ‏تمت إضافة محلول من‎ ‏[المركب‎ 3-(carboxymethyl)-2-chlorobenzoic acid ‏صورة أجزاء لمدة © دقائق إلى معلق من‎ ‏ملي لتر) عند درجة حرارة‎ As) Gall THF ‏الوسيط العطري )0 الخطوة ج] (1755 جم) في‎ ‏دقيقة؛ ثم تسخينه إلى‎ Te ‏الغرفة. تم تقليب المعلق الفوار الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ © ‏دقيقة؛ والسماح بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت تهدئة الخليط‎ ٠ ‏الارجاع لمدة‎ ‏ملي لتر) لمدة 10 دقيقة وتقليبه حتى توقف تكون‎ ٠٠١( methanol ‏بواسطة الاضافة على أجزاء‎ ‏دقيقة وتركيزه‎ Te ‏مائي مركز (©7 ملي لتر)؛ وتم تقليب المحلول لمدة‎ HOI ‏الفقاعات. تمت إضافة‎ ‏ملي لتر)‎ 04+) ethyl acetate ‏تحت ضغط منخفض. تمت تجزئة المادة المتبقية الصمغية بين‎ ‎HCl Ve‏ مائي (؟ مولار؛ ‎٠٠١‏ ملي لتر). تم فصل الأطوار واستخلاص الطور المائي باستخدام ‎0٠0 XY) ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالمحلول الملحي ‎Veo)‏ ملي لتر)ء وتجفيفها على ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر. ناتج احا جم. ‎'H NMR (400 MHz, De-DMSO) 5 7.40 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), Vo 5.34 (t,] = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.87 (¢, J = 7.2 Hz, 2H) ‎2-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde (&
و١‏ تمت إضافة ‎Manganese (IV) dioxide‏ )£7,1 جم) إلى معلق خفيف من : ‎2-(2-chloro-3-(hydroxymethyl)phenyl)ethanol‏ [المركب الوسيط العطري ‎١١‏ الخطوة د] ‎(p> \ A,0)‏ في ‎chloroform‏ ) ف ملي لتر)؛ و تم تسخين المعلق الناتج عند الارجاع لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل؛ وترشيحه من خلال السيليت وغسل حشوة الترشيح باستخدام ‎Tee x ©( DCM ©‏ ملي لتر) تم تبخير الغسول وناتج الترشيح المجمع وتنقية المادة المتبقية باسنخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي المخفف باستخدام ‎©:١‏ إلى ‎1:١‏ من تدرج من ‎ethyl acetate : isohexane‏ . تم إقران المنتج الذي يشتمل على الأجزاء وتبخيره للحصول على مركب العنوان في ‎bin‏ مادة ‎Ala‏ بيضاء. ناتج ‎17,٠٠0‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 10.55 (s, 1H), 10.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, 127.7,‏ ‎Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (1, = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 64 Hz, 00-٠‏ 1.8 ‎2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H).‏ المركب الوسيط العطري ‎١7‏ ‎2-(4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‎TT‏ ‎HO‏ ‎2-(4-(2,2-Diethoxyethoxy)phenyl)ethanol 1 ١‏ ‎oS‏ ‎el - ’ 0‏ ‎HO‏ ‏تمت إضافة ‎(a> YAY) cesium carbonate‏ إلى محلول من ‎٠١( 4-(2-hydroxyethyl)phenol‏
‎Ne —‏ - >( و ‎¥Y,A) 2-bromo-1. 1-diethoxyethane‏ ملي لتر) في ‎V0) DMF‏ ملي لتر). تم تسخين المعلق الناتج عند ‎٠‏ » لمدة ‎dele VT‏ تم صب التفاعل في الماء ‎ore)‏ ملي لتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎Yoo 7 ( ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل المحاليل العضوية المجمعة بالماء (700 ملي لتر) والمحلول الملحي ‎Yoo)‏ ملي لتر)ء ثم تجفيفها على ‎magnesium sulfate ©‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها تحت التفريغ. تمت التنقية باستخدام كروماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎isohexane‏ إلى ‎1:1١‏ تدرج من ‎isohexane : ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر . ناتج ‎٠‏ جم. ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 87.14 )4 J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (¢‏ ‎Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t,‏ 5.0 حل ‎J = 6.4 Hz. 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H) Ve‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ب) ‎2-(4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‏تمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ مركز )© ملي لتر) إلى محلول من : ‎2-(4-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl)ethanol yo‏ [المركب الوسيط العطري ‎VY‏ خطوة أ] ‎V1)‏ ‏جم) في ‎٠ ) l4-dioxane‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )00 ملي لتر) واستخلاصه باستخدام ‎XY) ethyl acetate‏ 0 ملي لتر). تم ‎Jue‏ ‏المحاليل العضوية المجمعة بالماء ( ‎٠‏ ملي لتر) والمحلول الملحي )00 ملي لتر)؛ ثم تجفيفها
— جو \ — على ‎«sodium bicarbonate‏ وترشيحها وتبخيرها تحت التفريغ للحصول على منتج العنوان الفرعي؛ الذي ثم استخدامه مباشرة. ناتج اد ‎٠‏ جم. المركب الوسيط العطري ‎I‏ ‎2-(5-(2-(tert-B utyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-ylethanol‏ ‎Oy‏ ‎HO‏ ‎o‏ \ تمت إضافة ‎Je (p> 1,1F) tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ أجزاء إلى محلول من ‎(p> Y,34) imidazole‏ و 2610 ‎2-(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-ylacetic‏ [الطلب الدولي رقم ‎ee Ae 3114‏ ¥[ ) 3 را جم) في ‎DMF‏ به ملي لتر) 534 ‎Xo‏ دقيقة. ثم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعة. ثم تمت إضافة ‎THF‏ )00 ملي لتر) وتبريد التفاعل في حمام تلج. ‎٠‏ ثم تمت إضافة محلول من ‎(aa €,40) potassium carbonate‏ في ماء )04 ملي لتر) وتقليب الخليط لمدة ٠٠*دقيقة.‏ تمت تجزئة التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول الملحي . تم فصل الطبقة العضوية وغسلها مرتين باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيفها على ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ ¢ وترشيحها وتبخير المذيب تحت التفريغ. ‎Yo‏ تمت إذابة المادة المتبقية في ‎Av) THF‏ ملي لتر) وتمت إضافة ‎borane tetrahydrofuran See‏ (محلول ‎Ysa)‏ في ‎THF‏ 7,8 ملي لتر) على قطرات. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين وتهدئته بالإضافة على قطرات ‎١( methanol‏ 5 ملي لتر).
_ أ“ » \ ب ثم تم تبخير المذيبات تحث التفريغ. تمت النقية باستخدام كراوماتوجراف جل السيليكا» المخفف باستخدام ‎VV AY‏ من ‎ethyl acetate : isohexane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في سائل أصفر. ناتج 5,1 جم. ‎(m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H),‏ 6.69-6.63 ة (ملعط ‎"H NMR (300 MHz,‏ ‎(s, 9H), 0.03 (s, 6H) ©‏ 0.89 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. المركب الوسيط العطري ‎١6‏ ‎2-(3-(2-Hydroxyethyl)phenoxy)acetaldehyde‏ ‏0 ص0 ‎HO OT‏ ‎٠‏ مُحضر باستخدام طريقة من المركب الوسيط العطري ‎١١‏ باستخدام : ‎3-(2-hydroxyethyl)phenol in place of 4-(2-hydroxyethyl)phenol‏ ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.86 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.92 - 6.66 (m, 3H),‏ ‎(s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J] = 6.5 Hz, 2H)‏ 4.57 لم ‎dandy‏ بروتون واحد قابل للتبادل. ‎YO‏ المركب الوسيط العطري ‎Vo‏ ‎3-(3-Hydroxypropylthio)benzaldehyde‏ ‎yyy‏
‎NY =‏ — ‎>"0H‏ قل 0 ‎3-(3-Ethoxy-3-oxopropylthio)benzoic acid 1‏ 0 ‎HO Po‏ 0 تمت معالجة محلول من ‎3-mercaptobenzoic acid‏ )¢.¥ جم) في ‎DMF‏ )© ملي لتر) 8 باستخدام ‎FEA A) potassium carbonate‏ وتقليبه لمدة © دقائق. تمت إضافة محلول من ‎Y,A) ethyl 3-bromopropionate‏ ملي لتر) في ‎٠١( DMF‏ ملي لتر) على قطرات لمدة ‎ve‏ دقيقة وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎Fe‏ دقيقة أخرى. : تمت تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتم فصل ‎١‏ لأطوار ‎٠‏ تم تحويل الطور المائي إلى حمض باستخدام ‎HCL‏ مائي واستخلاصه أيضاً باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الأطوار ‎Ya‏ العضوية بالما ‎te‏ وتجفيفها 3 وترشيحها وتركيزها ‎cual‏ ضغط منخفض لتعطي منتج العنوان الفرعي . ناتج 28 جم. جل ‎(s, 1H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt,‏ 13.11 ة ‎'H NMR (400 MHz, D-DMSO)‏ ‎Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.7, 2.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J‏ 1.4 ,7.8 ‎Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)‏ 7.1 = ‎Yo‏ ‏ب ( ‎3-(3-(Hydroxymethyl)phenylthio)propan-1-ol‏ ‏ا فض
م١١‏ - اكلم ‎>""OH‏ 7ع
تمت إضافة محلول من ‎lithium aluminum hydride‏ ) ؟ مولار_ في ‎THF‏ 7,7 ملي لتر) في صورة أجزاء لمدة © دقائق إلى محلول من ‎ 5)]3-(3-ethoxy-3-oxopropylthio)benzoic acid‏ الوسيط العطري 5٠؛‏ خطوة أ] )1,0 جم) في ‎Yo) THF‏ ملي لتر)؛ المسخن مسبقا في ماء -
© مثلج. بعد حوالي ‎Y/Y‏ من الإضافة شكل الخليط ناتج ترسيب سميك وتم تخفيفه باستخدام مزيد من ‎٠ ) THF‏ ملي لتر) للاحتفاظ بالتقليب. تمت إزالة الخليط من حمام التبريد وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعات. تم تبريد الخليط مرة أخرى في ماء مثلج ومعالجته باستخدام مزيد من ‎Y) lithium aluminum hydride‏ مولار في ‎(THE‏ 7,7 ملي لتر). تمت إزالة الخليط من ‎rales‏ ‏التبريد وتقليبه عند درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل ‎٠‏ تم تبريد المحلول الغائم في ماء مثلج ثم تهدئته
و بالاضافة الحذرة ‎methanol‏ )© ملي لتر)ء وإضافته في صورةٍ أجزاء لمدة ‎Te‏ دقيقة. بعد حوالي ‎Y/N‏ من الإضافة؛ تمت إزالة الخليط من حمام التبريد والسماح بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة
£0 دقيقة. تم صب الخليط في ‎HCE‏ مائي ¥ مولار واستخلاصه ؟ مرات باستخدام ‎ethyl acetate‏
‎٠.‏ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ لا مائية؛ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض الحصول على مركب
‎YO‏ العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر فاتح. ناتج ‎١,55‏ جم.
‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.38 - 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m,
‎1H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (¢t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.1,
‎7.1, 6.1 Hz, 2H)
‏لم يلاحظ اثنين من ‎protons‏ القابلة للتبادل.
— \ ٠ 8 — 3-(3-Hydroxypropylthio)benzaldehyde (z : ‏إلى محلول من‎ (a> VY) manganese dioxide ‏تمت إضافة‎ ‏الخطوة ب]‎ (Vo ‏[المركب الوسيط العطري‎ 3-(3-(hydroxymethyl)phenylthio)propan-1-ol ‏ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ ٠ ( DCM (p> +181) ‏ناتج الترشيح‎ DOM ‏أيام. ثم تم ترشيح المعلق على السيليت؛ وغسل المادة المتبقية جيدا باستخدام‎ © ‏جم.‎ ٠,77 ‏ناتج‎ ‎"'"H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 9.98 (s, 1H), 7.82 )6 J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.5. 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddt, J = 0.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 5.7
Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H) Ve 3-(2-Hydroxyethylthio)benzaldehyde ٠١١ ‏المركب الوسيط العطري‎ 0 LL ‏محص‎ OH 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethylthio)benzoic acid 1
I 0 /
HO IN ~g o /
Vo ‏لتر) على قطرات إلى‎ Je V,£A) (2-Bromoethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane ‏تمت إضافة‎
‎١١٠١ —‏ - ٍ معلق من ‎٠١0( 3-mercaptobenzoic acid‏ جم) ‎potassium carbonate s‏ (1,51 جم) في ‎YO) DMF‏ ملي لتر). تم تقليب المعلق الناتج لمدة ساعتين. تم بحذر تحويل التفاعل إلى حمض بالإضافة على قطرات من ‎HCl‏ ماني ) مولار ,+ ‎١٠١‏ ملي ‎(A‏ وصبه في ماء ) ‎١‏ ملي لتر). تم استخلاص المحلول المائي الناتج باستخدام ‎٠٠١ XT) ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل © المواد العضوية المجمعة بالمحلول الملحي )00 ملي لتر)؛ وتجفيقها على ‎sodium bicarbonate‏ « وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت صافي. ناتج با جم. ‎"'"H NMR (400 MHz, 06-01450( 613.11 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m,‏ ‎1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (t, 127.7 Hz, 1H), 3.82 (t. ] = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J =‏ ‎Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) Ve‏ 6.4. ب ‎2-(3-(Hydroxymethyl)phenylthio)ethanol‏ ‏0 ‏تمت إضافة معقد ‎borane dimethyl sulfide‏ ) ؟ مولار في ‎THF‏ 7,/ا١‏ ملي لتر) على قطرات إلى محلول مثلج بارد من : ‎3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylthio)benzoic acid 9‏ [المركب الوسيط العطري ‎VT‏ خطوة أ]! ‎YO)‏ جم) في ‎THE‏ )01 ملي لتر). تم السماح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تسخينه عند الارجاع لمدة ساعتين. تم تبريد التفاعل في حمام تلجي وتمت إضافة محلول ‎HCl‏ ‏مائي (7 مولار» ‎5٠‏ ملي لتر) على قطرات. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. تم تركيز التفاعل
‎AVY -‏ - إلى ‎dean hal‏ الأصلي واستخلاص المحلول الماني الناتج باستخدام ‎Yeo X ¥) DCM‏ ملى لتر). تم غسل المواد العضوية المجمعة بالمحلول الملحي ‎Ver)‏ ملي لتر)ء وتجفيفها على ‎esodium bicarbonate‏ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بكراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام 4: ‎ethyl acetate : isohexane ١‏ إلى ‎7٠٠١‏ من تدرح ‎ethyl acetate‏ . © تم إقران المنتج الذي يشتمل على الأجزاء وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ‎Cy‏ صافي. ناتج لخلا ‎٠‏ جم. ‎NMR (400 MHz, De-DMSO0) 8 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09‏ {' ‎(m, 1H), 5.20 (t, 12 5.8 Hz, 1H), 4.92 (, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59 -‏ ‎(m, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H)‏ 3.53 ‎3-(2-Hydroxyethylthio)benzaldehyde (z ٠‏ تمت إضافة ‎VY) manganese dioxide‏ جم) إلى محلول من : ‎2-(3-(hydroxymethyl)phenylthio)ethanol‏ [المركب الوسيط العطري ‎V1‏ الخطوة ب] (79,؛ جم) في ‎٠١( DCM‏ ملي لتر). تم تسخين الخليط الناتج عند الارجاع لمدة ؛ ساعات؛ تبريده وترشيحه من خلال السيليت. تم غسل حشوة الترشيح باستخدام ‎٠١ XY) DCM‏ ملي لتر). تم ‎CE‏ ‎VO‏ _ناتج الترشيح والغسول وتبخيره للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة صمغ أصفر. ناتج ‎٠ 7‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 59.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.54‏ ‎(t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.13 (t, ] = 6.7 Hz, 2H)‏
- ١١7 - ١7 ‏المركب الوسيط العطري‎ 5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-3 -carbaldehyde >< Si-O 5 > =0 tert-Butyl(2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethoxy)dimethylsilane 1
Si-O “Oy cl \ تمت إضافة ‎AYT) NCS‏ ,+ جم) على أجزاء إلى محلول من : ]٠٠٠86 45179 ‏[الطلب الدولي رقم‎ tert-butyldimethyl(2-(thiophen-2-yl)ethoxy)silane ‏ملي لتر) و تم تسخين الخليط الناتج عند الارجاع لمدة © أيام.‎ ©١( chloroform ‏جم) في‎ 1,9) ‏مائية‎ sodium bicarbonate ‏ملي لتر) وغسله باستخدام‎ ٠٠١( DCM ‏تم تخفيف الخليط باستخدام‎ sodium ‏ملي لتر)ء ثم تجفيقه على‎ ٠٠١( ‏ملي_لتر) والمحلول الملحي‎ ٠٠١ XY) ‏مشبعة‎ Ve ‎bicarbonate‏ ؛ وترشيحه وتبخيره. تمت تتقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎isohexane‏ ‏للحصول على مركب العنوان ‎=A‏ في صورة ‎Cu)‏ صافي . ناتج ‎Y, en‏ جم. ‎"HNMR (300 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 3.75 (t, J = ‎6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (2, J = 3.1 Hz, 9H), 0.01 (s, 6H). Vo
- ١١٠ - 5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-chlorothiophene-3 -carbaldehyde(— ‏ميد‎ scl
Tr =0 تمت إضافة ‎tert-Butyl(2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethoxy)dimethylsilane‏ [المركب الوسيط العطري ‎OV‏ خطوة أ] ‎oA)‏ جم) على قطرات ‎ad‏ © دقائق إلى محلول تم تقليبه من ‎ butyllithium ©‏ )°, ¥ مولار في ‎V,VY + hexanes‏ ملي تقر ) ‎2,2,6,6-tetramethylpiperidine‏ ‎YY)‏ ملي لتر) في ‎THF‏ )10 ملي لتر) عند ‎VAS‏ م. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين ثم تمت إضافة ‎+,1Y) DMF‏ ملي لتر). تم تقليب المحلول ‎sad‏ ساعة أخرى والسماح بالتدفئة إلى درحة حرارةٍ الغرفة. تم صب خليط التفاعل بصورة مستمرة في ‎HCI‏ مائي )0+ مولار؛ ‎٠٠١‏ ملي لتر) واستخلاصه ‎٠‏ باستخدام ‎٠ X Y) ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالماء ‎x)‏ ‎٠‏ ملي _لتر) والمحلول الملحي ‎Ver)‏ ملي لتر)ء ثم تجفيفها ‎sodium bicarbonate le‏ « وترشيحها ‎AED id ps‏ الزيت الناتج باستخدام كراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎isohexane‏ إلى ‎Zo‏ من ‎cther‏ في تدرج من ‎isohexane‏ . تم إقران المنتج الذي يشتمل على الأجزاء وتبخيره للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ‎٠‏ زيت صافي. ناتج ‎A‏ جم. ‎(s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92‏ 9.96 ة ‎NMR (300 MHz, CDCl3)‏ ترا ‎(t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).‏ ‎yyy‏
‎1١٠ -‏ - ‎5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophene-3-carbaldehyde (z‏ تمت إضافة ملاط من ‎palladium‏ على كربون ‎Ve)‏ 78 جم) في ماء )0,0 ملي لتر) بصورة مستمرة إلى محلول من : ‎S,all]5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-chlorothiophene-3-carbaldehyde‏ الوسيط © العطري ‎OY‏ الخطوة ب] ‎Ae)‏ + جم) ‎triethylamine‏ (11,.» ملي لتر) في ‎ethanol‏ )+© ملي لتر) وتقليب الخليط الناتج طوال الليل تحت ضغط يبلغ ة بار من ‎hydrogen‏ . تم ترشيح الخليط من خلال السيليت وغسل حشوة الترشيح باستخدام ‎٠ ) ethanol‏ ملي لتر). تم تبخير ناتج الترشيح والغسول المجمع وفصله أزيوتروبيا باستخدام ‎Ye) toluene‏ ملي لتر) للحصول على زيت أصفر. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎Yo ) DCM‏ ملي لتر)ء تمت إضافة ‎A) manganese dioxide‏ اه ‎Ve‏ جم) وتسخين المعلق الناتج عند الارجاع طوال الليل. تم ترشيح الخليط من خلال السيليت و غسل حشوة الترشيح باستخدام ‎٠ ( DCM‏ ملي لتر). تم تبخير ناتج الترشيح والغسول المجمع للحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر . ناتج ‎٠ Te‏ جم ‎٠‏ ‎"H NMR (300 MHz, CDCl3) 89.80 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H),‏ ‎(t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).‏ 2.99 ‎Ye‏ اختفى أحد ‎protons‏ بواسطة قمة ‎.CDCI3‏ ‏المركب الوسيط العطري ‎YA‏ ‎3-(3-Hydroxypropyl)benzaldehyde‏ ‏انفيض
- م١1‏ - < ‎OH‏ مه ‎3-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)prop-2-yn-1-ol 1‏ 0 مرج تمت إضافة ‎(p= vy Vv) copper (i) iodide‏ و ‎VO) tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ©‏ 0+ جم) إلى محلول من : ‎٠١١( tert-butyldimethyl(prop-2-ynyloxy)silane «(p> Y,YV) (3-iodophenyl)methanol‏ جم) ‎Y,Y) triethylamine‏ ملي لتر) في ©1114 ‎Yo)‏ ملي لتر) وتقليب الخليط عند الجو ‎Lad)‏ ‏تحت ‎nitrogen‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ )1 مرات) ‎٠‏ تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالتتابع باستخدام ‎7٠0‏ من المحلول الملحي؛ ‎Xe Ne‏ من المحلول الملحي والمحلول الملحي المشبع؛ وتجفيفقها على ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها ‎Aly‏ المذيب. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف ‎١5 ٠١‏ و١2‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ . تم تبخير الأجزاء الملاثمة إلى الجفاف للحصول على للحصول على المنتج ومادة البد ء. تمت تنقية الخليط باستخدام ‎HPLC‏ ‏التحضيري ‎(XBridge™)‏ تدرج: 10— 7/95 من 8661001016 في 7ر70 من ‎TFA‏ مائي) ليعطي ‎Vo‏ مركب العنوان الفرعي في صورة ‎Ca)‏ أصفر فاتح ناتج ¢£ ‎٠‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 2H).‏ لم يلاحظ اثنين من ‎protons‏ القابلة للتبادل.
‎١15 =‏ - ملحوظة : تم اشتقاق ‎de sane‏ حماية سيليل أثناء عملية التنقية باستخدام ‎HPLC‏ ‏ب ‎3-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)propan-1-ol‏ ‎OH‏ اقل 0" تمت هدرجة محلول من ‎3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)prop-2-yn-1-ol‏ [المركب الوسيط © العطري ‎VA‏ خطوة أ] ) 4 ؛ ‎(a‏ في ‎٠١( ethanol‏ ملي لتر) باستخدام مفاعل هدرجة ‎H-‏ ‎ThalesNano Na) Cube™‏ ملحوظة ‎(chnology Inc‏ مع ‎71٠‏ من محفز 0 عند .0‘ مو 56 بار . تم تمرير المحلول من خلال مكعب -4[ ثلاث مرات ¢ وتركيزه تحث التفريغ ليعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر فاتح ناتج )80 0 جم). ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 87.31 - 7.12 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz,‏ ‎2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H). ٠١‏ لم يلاحظ اثنين من ‎ALE protons‏ للتبادل. ج) ‎3-(3-Hydroxypropyl)benzaldehyde‏ ‏تمت إضافة ‎Y,+V) manganese dioxide‏ جم) إلى محلول من : ‎3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)propan-1-ol‏ [المركب الوسيط العطري ‎VA‏ الخطوة ب] (40, ‎(p> Yo‏ في ‎Ye ) dichloromethane‏ ملي ‎as (A‏ تقليب الخليط عند جو محيط لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم ترشيح الخليط من خلال السيليت وتركيزه تحت التفريغ. تمت تتقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ _تدرج تخفيف 7460 786 و7510 من ‎ethyl acetate‏ في
- ١١٠ - ‏تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان في‎ . isohexane ‏جم.‎ ٠ ,¥ 3 ‏صورة زيث عديم اللون. ناتج‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 10.00 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (t, ] = 5.0 Hz, | H) ١١ ‏المركب الوسيط العطري‎ © 3-(4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl)benzaldehyde 0 ‏صر إ يٍٍ مسقل‎ > ‏ات‎ ‎0 “١ (3-(4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)but-1-ynyl)phenyl)methanol (i
HO
So Ys ‏بر‎ ‎0-5 ‎: ‏خطوة أ باستخدام‎ VA ‏مُحضر باستخدام طريقة من المركب الوسيط العطري‎ ٠ 0 : ‏في مكان‎ (p> + AY ) tert-butyldimethyl(but-3-ynyloxy)silane .tert-butyldimethyl(prop-2-ynyloxy)silane ‏في‎ methanol ‏تدرج: 755-75 من‎ XBridge™ ‏تم تغيير ظروف التحضيري ©1101 إلى‎ ‏مائية لتجنب انشقاق مجموعة حماية سيليل. ناتج 0,79 جم.‎ ammonia ‏من‎ LX 'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.40 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, Vo 2H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, ] = 7.0 Hz, 2H), 1.63 )6 J = 6.0 Hz, 1H), 0.92 (s,
- NYA - 9H), 0.10 (s, 6H). (3-(4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl)phenyl)methanol ‏ب‎ ‎J. WE
HO 0 { : ‏الخطوة ب باستخدام‎ OA ‏مُحضر باستخدام طريقة من المركب الوسيط العطري‎ ‏[المركب الوسيط العطري‎ (3-(4-(tert-butyldimethylsilyloxy)but-1 -ynyl)phenyl)methanol ~~ © +, YY ‏ناتج‎ 3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)prop-2-yn-1-ol ‏في مكان‎ (p> V9) [1 sks <1 4 ‏جم.‎ ‎! ‏يز‎ NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.30 - 7.10 (m, 4H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (t. J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). 3-(4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl)benzaldehyde (z ٠ : ‏الخطوة ج باستخدام‎ OA ‏مُحضر باستخدام طريقة من المركب الوسيط العطري‎
NA ‏[المركب الوسيط العطري‎ (3-(4-(tert-butyldimethylsilyloxy)butyl)phenyl)methanol ‏ناتج 15 جم.‎ 3-(3-(hydroxymethyl)phenyl)propan-1-ol ‏جم) في مكان‎ YY) ‏الخطوة ب]‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 10.00 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 3.63 ) J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, ] = 7.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, Vo 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). ٠١ ‏المركب الوسيط العطري‎
‎١١4 -‏ - ‎2-(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethanol‏ ‎١ OH‏ 1 ‎I= 0 7‏ 7 ‎(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)methanol 1‏
‎AJ OH‏ ~ 5-0 3 © تمت إضافة ‎sodium borohydride‏ (0 1,4 جم) على ‎shal‏ إلى محلول تم تقليبه عند + م من -4 ‎(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyljthiophene-2-carbaldehyde‏ [المركب الوسيط العطري 1[ ‎٠١‏ جم) في ‎٠١( ethanol‏ ملي لتر). ‎a‏ تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند + م ثم تجزثته بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول الملحي المائي وفصله . ثم تجفيف الطبقة العضوية؛ وترشيحها وثم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض . ‎Saad‏ ‎Ye‏ تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام 717 من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎Tee‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) & 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.35 (t, ] = 5.6 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H),‏ 4.55 ‎(s, 6H) yo‏ 0.00 ‎2-(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)acetonitrile(<‏ ‎ARR‏
- ١و‎ s LN
A
تمت إضافة ‎V,0 1) triphenylphosphine‏ جم) يليه ‎Je (p= AY) carbon tetrabromide‏ جزء واحد ‎(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yhmethanol‏ [المركب الوسيط العطري ‎«Ye‏ خطوة أ] ) 1,0 ‎(p>‏ في ‎ect) DCM‏ لتر) عند 6 م تحت 0ع01008. تم تقليب © المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠‏ م ومعالجته با ستخدام ‎£.,4Y) tetracthylammonium cyanide‏ جم) » واضافته على جزء واحد. تم تخفية الخليط أيضاً باستخدام ‎Ye) dichloromethane‏ ملي لتر) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎go‏ ‏دقيقة. تمت تجزئة ‎Jayla‏ التفاعل بين ‎dichloromethane‏ والمحلول الملحي المائي؛ تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت ‎Ye‏ تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف من ؟ إلى 776 من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ . تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج 5,78 جم. ‎J = 6.7‏ يه 3.78 ‎(s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (s, 2H),‏ 6.93 ة (يلعص ‎NMR (400 MHz,‏ {' ‎Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)‏ ‎2-(4-(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-yl)acetic acid (z Yo‏ 0 ‎HO [ OH‏ تمت إضافة محلول من ‎2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)acetonitrile‏ ‏[المركب الوسيط العطري ‎Yo‏ الخطوة ب] ) ‎١‏ =( الذائب في ‎Yo ) ethanol‏ ملي لتر) إلى ‎YYyy‏
‎1١ -‏ - محلول تم تقليبه من ‎potassium hydroxide‏ (1,19 جم) في ماء ‎Te)‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠٠٠‏ م لمدة ؟ ساعات. تمت تجزئة الخليط بين المحلول الملحي المائي 5 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ¢ وتم فصل الأطوار . تم تبريد الطبقة المائية باستخدام الثلج وتحويلها إلى حمض بالإضافة على قطرات لحمض مركز ‎hydrochloric‏ . ثم تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate ©‏ (مرتين)»؛ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي المائي؛ وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة لها لون أصفر تم سحقها باستخدام ‎To) ether‏ ملي لتر) للحصول على منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎١‏ جم. ‎(s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (1,1 =‏ 12.46 ة ‎i NMR (400 MHz, De-DMSO)‏ ‎Hz, TH), 3.73 (s, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H) Ve‏ 4.9 ‎2-(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethanol (2‏ تمت إضافة ‎YTV) tert-Butyldimethylsilyl chloride‏ جم) على أجزاء غلى خليط من ‎2-(4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)acetic acid 5 (a> ٠.٠١( imidazole‏ [المركب الوسيط العطري ‎(Ye‏ الخطوة ج] (1,3 جم) في ‎DMF‏ )10 ملي لتر) عند ‎٠١‏ م لفترة تبلغ ‎Ye‏ دقيقة. تم ‎Ve‏ تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎THF‏ )10 ملي لتر)؛ وتبريده في ماء مثلج؛ ومعالجته باستخدام محلول من ‎(a> ٠,7 5( potassium carbonate‏ في ماء )10 ملي لتر). تم تقليب هذا الخليط عند ‎٠‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول الملحي المائي؛ وتم فصل الأطوار. تم غسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام المحلول الملحي المائي؛ وتجفيفها؛ وترشيحها وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت
‎١7١ -‏ - إذابة المادة المتبقية في ‎THF‏ )£4 ملي ‎oA‏ وتبريدها في حمام ثلجي ومعالجتها باستخدام معقد ‎١ ) borane tetrahydrofuran‏ مولار في ‎YY (THF‏ ملي لتر)؛ , واضافتها على قطرات. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎7١‏ م ‎sad‏ ساعتين. تمت تهدئة خليط التفاعل بواسطة الإضافة على قطرات ‎Yo ) methanol‏ ملي لتر) وتمت إزالة المذيبات ‎Saad‏ ضغط منخفض ‎٠.‏ ثمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام با من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان . ناتج ‎١,179‏ جم. ‎Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz,‏ 6.9 1 ) 3.74 - ‎2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).‏ ‎Ye‏ ‏المركب الوسيط العطري ‎YY‏ ‎2-(4-(2-(Methylsulfonyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate‏ 0 ‎Q‏ 5 ل ‎AN 0-$—‏ 0 0 ‎2-(4-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate 1‏ 0 ‎O- 5 i‏ بح 0 ‎Vo‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎acetyl chloride‏ )71+ ملي لتر) في ‎THF‏ الجاف )¥ ملي لتر) على ‎YYyvy‏
‎١17 -‏ - قطرات لمدة ‎٠١‏ دقائق إلى محلول تم تقليبه عند ١7م‏ لمدة : ‎2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethanol‏ [المركب الوسيط العطري ‎٠١( [Ve‏ جم) 5 ‎triethylamine‏ (1146 ملي لتر) في ‎THF‏ الجاف ‎Te)‏ ملي لتر). تم تقليب المحلول عند ‎Yo‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم تجزئته بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول الملحي. تم تجفيف © الطبقة العضوية؛ وترشيحها وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎1,٠١‏ جم. ‎(s. 1H), 6.72 (s, 1H), 427 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78‏ 6.81 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;)‏ ‎Hz, 2H), 3.09 (1, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (1. ] = 6.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.88 (s,‏ 6.9 حلي ‎9H), 0.00 (s, 6H).‏ ‎2-(4-(2-Hydroxyethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate (o> 1°‏ 0 ‎OH‏ د 0 - تمت إضافة ‎١( TBAF‏ مولار في ‎(THF‏ 32,15 ملي لتر) على قطرات إلى محلول من : ‎2-(4-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)thiophen-2-yDethyl acetate‏ [المركب الوسيط العطري ‎YY‏ خطوة أ] ‎V7)‏ جم) في ‎THE‏ الجاف ‎Yo)‏ ملي لتر).
‎٠‏ تم السماح بترك هذا المحلول عند ١7م‏ لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم تم تبخير كل المذيبات تحت ضغط منخفض و تمت تتقية المادة المتبقية بكروماتوجراف السيليكا الومضي؛ باستخدام 7560 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ في ‎isohexane‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ال ‎٠‏ جم.
‎'H NMR (400 MHz, De-DMSO) ‏ة‎ 6.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (t, ] = 5.3 Hz, 1H),
‎١4 -‏ - ‎(t.J= 6.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.04 (t.
J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J 7.0 Hz,‏ 4.17 ‎2H), 2.01 (s, 3H).‏ ‎2-(4-(2-(Methylsulfonyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate (z‏ تمث معالجة محلول من ‎2-(4-(2-hydroxyethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate‏ [المركب الوسيط © العطري ‎(YY‏ الخطوة ب] )7+ ‎2Y) triethylamine 5 (pa‏ + ملي لتر) في ‎DCM‏ (١؟‏ ملي لتر) عند + م على قطرات لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة باستخدام محلول من ‎+,Y £) methanesulphonyl chloride‏ ملي لتر) في 00181 )¥ ملي لتر). تم تقليب المحلول عند ‎٠١‏ م لمدة ‎١‏ ساعة ثم غسله باستخدام الما ع الطبقة العضوية ثم تجفيف 6 وترشيحها وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان. ناتج م ‎٠‏ جم. ‎Hz, 2H), 4.27 Yo‏ 6.7 حلي 4.40 ‎(s, 1H), 6.74 (s, 1H),‏ 6.91 § (ي00 ‎"H NMR (500 MHz,‏ ‎(t, J =6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.07 (s,‏ ‎3H).‏ ‏المركب الوسيط العطري 17 ‎3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-methylbenzaldehyde‏ ‏8 0 ات > ا ‎\o‏ ‎1-Bromo-3-(2-methoxyvinyl)-2-methylbenzene (E/Z mixture) {‏ انفيص
- ١78 - 7
Br SG 0” تمت إضافة ‎Potassium tert-butoxide‏ )7¢,¥ جم) على أجزاء؛ لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ إلى معلق تم تقليبه من ‎A171) (methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride‏ جم) في ‎Yo) THF‏ ملي لتر)؛ المسخن مسبقا في ماء مثلج. نتج لون أحمر غامق. تمت إزالة حمام التبريد وتم السماح © بتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,78 ساعات. تم تبريد الخليط مرة أخرى في الماء المتلج ومعالجته باستخدام محلول من : ‎3-bromo-2-methylbenzaldehyde [J.Am. Chem. Soc. 2009, 131(4), 1410]‏ (/1/, جم) في ‎Yo) THE‏ ملي لتر)؛ واضافته على قطرات لمدة £0 دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Y,0‏ ‏ساعة؛ ثم صبه في ‎HCL‏ مائي ‎١(‏ مولار) واستخلاصه مرتين باستخدام ‎diethyl ether‏ . تم ‎Jue‏ ‎٠‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة © مرات باستخدام ‎brag cole‏ باستخدام المحلول الملحي؛ ثم تجفيفه (148504)؛ ترشيحه وتركيزه تحت التفريغ لتعطي ‎Bale‏ صلبة بنية اللون. تمت تنقية المادة الصلبة بواسطة كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام 75 من ‎MeOH/DCM‏ ‏لإزالة معظم ‎triphenylphosphine oxide‏ ؛ ثم مرة أخرى على السيليكا المخففة باستخدام ‎7٠١‏ من ‎isohexane / DCM‏ يليه ‎Yo‏ من ‎isohexane / DCM‏ . تم إقران الأجزاء التي تشتمل على ‎Vo‏ خليط المنتج 8/2 وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج حا جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18‏ ‎(d,J=7.7 Hz, 0.5H), 6.97 (dt, J] = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 6.19‏
‎yy -‏ - ‎(d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 5.93 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.74 (s,‏ ‎15H), 3.70 (s, 1.5H), 2.40 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H).‏ ب) ‎2-(3-Bromo-2-methylphenyl)ethanol‏ ‎B LA OH‏ © إلى محلول مثلج من ‎1-bromo-3-(2-methoxyvinyl)-2-methylbenzene‏ [المركب الوسيط العطري ‎«YY‏ خطوة أ] (1,75 ‎(aa‏ في ‎YO) THE‏ ملي لتر) تمت إضافة محلول من ‎mercury(I)‏ ‎acetate‏ )90,¥ جم) في ماء ) ‎٠‏ ملي لتر) و تم تقليب المحلول الناتج في ماء مثلج لمدة 7,75 ساعة. بينماء تمت إذابة ‎Y©) potassium carbonate‏ جم) في ‎Yo) ele‏ ملي ‎(A‏ وتم ترشيح المحلول. ‎(a> VY) sodium borohydride‏ تم جزئياً إذابة/ / تعليق جزئياً في © ملي لتر من ‎٠‏ محلول ‎xl potassium carbonate‏ واضافته إلى خليط التفاعل من أعلى. تم تشكيل خليط رمادي»؛ غائم؛ ثنائي الطورء ثم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة ‎cael Y 1 2 AW‏ ثم صبه في ماء واستخلاصه مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي ¢ وتجفيفها ‎(MgS04)‏ وترشيحها وتركيزها ‎Can‏ التفريغ لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج ‎y,1v‏ جم. ‎"HNMR (400 MHz, CDCl3) 57.45 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), Vo‏ ‎(t, J =7.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, ] = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s,‏ 6.99 ‎3H), 1.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H).‏ ‎(3-Bromo-2-methylphenethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (‏
‎١١9 -‏ - ب ‎Br 0” <‏ تم تبريد محلول من ‎2-(3-bromo-2-methylphenyl)ethanol‏ [المركب الوسيط العطري ‎YY‏ ‏الخطوة ب] (17, ‎١‏ جم) ‎(p> 1,1) imidazoles‏ في ‎Yo) DMF‏ ملي ‎(A‏ في ماء مثلج؛ ومعالجته باستخدام ‎(pa VY) tert-butyldimethylchlorosilane‏ ثم إزالته من ‎ales‏ التبريد © وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم صب المحلول في الماء وأستخلاصه ‎Ca yo‏ باستخدام ‎diethyl ether‏ . تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة مرتين باستخدام ‎cele‏ ومرة باستخدام المحلول الملحي؛ ثم تجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ لا مائية وتنقيته باستخدام كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام ‎JN‏ من ‎dichloromethane‏ + ‎isohexane‏ لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج ‎3,٠6‏ جم. ‎(dd, 12 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.4, 73 Hz, ٠‏ 7.43 ة (ملوط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎1H), 6.98 (1, ] = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (t, ] = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 )‏ ‎3H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).‏ ‎3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-methylbenzaldehyde (2‏ تم تبريد محلول عديم اللون من ‎(3-bromo-2-methylphenethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane‏ ‎yo‏ [المركب الوسيط العطري ‎(YY‏ الخطوة ج] )1 ‎٠‏ جم) في ‎THF‏ )£1 ملي لتر) إلى ‎aVA-‏ ‏تحت جو من ‎nitrogen‏ ومعالجته باستخدام ‎butyllithium‏ ( ١.؟‏ مولار في ‎hexanes‏ + 7,7 ملي لتر)؛ وإضافته على قطرات لمدة 7 دقيقة. تم تقليب المحلول الأصفر الباهت الناتج عند -8 م لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ ومعالجته باستخدام ‎_٠,27( NN-dimethylformamide‏ ملي ‎(A‏ وإضافته على ‎YYVWY‏
قطرات لمدة دقيقتين للحصول على محلول عديم اللون؛ وتقليبه عند ‎VAS‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة أخرى؛ ثم إزالته من حمام التبريد والسماح بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. تمت تهدئة المحلول بواسطة إضافة ‎7٠١‏ من ‎ammonium chloride‏ مائي ‎٠٠١(‏ ملي لتر)» وتم استخلاص الخليط ‎mill)‏ مرتين باستخدام ‎diethyl ether‏ . © تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدامم المحلول الملحي؛ وتجفيفها على ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ لا مائية وتركيزها تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان في صورة ‎Cu)‏ أصفر فاتح ناتج لأا جم. ‎(s, 1H), 7.71 (dd, 127.7, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =‏ 10.35 ة ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎Hz, 1H), 7.32 (t, } = 7.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 ) } = 7.0 Hz,‏ 1.4 ,7.6 ‎2H), 2.68 (s, 3H). 0.89 (t, J = 2.8 Hz, 9H), 0.00 (t, J = 3.1 Hz, 6H). Ye‏ المركب الوسيط العطري ‎YY‏ ‎2-(3-(Bromomethy!)-5-methylphenyl)ethanol‏ ‎HO OL Br‏ ‎2-(3-(Bromomethyl)-5-methylphenyl)acetic acid 1‏ 6 ‎Br‏ ‎H 0 \ o‏ تمت إضافة ‎NBS‏ (7,17 جم) في صورة أجزاء ‎١ sad‏ ساعة إلى محلول من :
‎١١9 -‏ - ‎2-(3.5-dimethylphenyljacetic acid‏ )1,¥ جم) و ‎AIBN‏ (ه 1 ‎(p>‏ في ‎ethyl acetate‏ ‎٠٠١(‏ ملي ‎(A‏ عند ‎٠‏ م تحت ‎nitrogen‏ . تمت إضافة مزيد من ‎V0) AIBN‏ 0,0 جم) وتم تسخين الخليط إلى الارجاع لمدة ؟ ساعات. تم غسل خليط التفاعل باستخدام ‎79٠١‏ من محلول ‎٠٠١ x 7( Jl sodium chloride‏ ملي لتر)؛ وتجفيفه على ‎magnesium sulphate‏ + وترشيحه ° وتبخيره. تمت تنقية المادة الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام 7780 من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ يشتمل على 71 من ‎acetic acid‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مادة صلبة تم سحقها باستخدام ‎٠١( cyclohexane‏ ملي لتر) لتنتج مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ‎٠‏ جم. ‎(m, 2H), 7.01 (5, 1H), 4.64 (5, 2H), 3.52)‏ 7.11 - 7.15 ة ‎JH NMR (400 MHz, Dg-DMSO)‏ ‎(s, 2H), 2.28 (s, 3H)‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ب) ‎2-(3-(Bromomethyl)-5-methylphenyl)ethanol‏ ‏تمت إضافة معقد ‎borane dimethyl sulfide‏ ) ؟ مولار في 1117 8,7 ملي ‎(A‏ على قطرات ‎٠‏ إلى محلول من ‎2-(3-(bromomethyl)-5-methylphenyl)acetic acid‏ [المركب الوسيط العطري ‎(YY‏ خطوة أ] (1, ‎(pa‏ في ‎THF‏ )00 ملي لتر) عند ٠م‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة الحرارة هذه ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت تهدئة خليط التفاعل بواسطة الإضافة على قطرات ‎methanol‏ ؛ تم تبخير المذييبات تحت ضغط منخفض و تمت تتقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام 77380 من ‎ethyl acetate‏
- ١.0 ‎isohexane‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان. ‏ناتج فا جم. ‎'H NMR (400 MHz, ‏ة (كانا0و0‎ 7.07 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.61 ) 2H), 3.58 (t, J = ‎7.6 Hz, 2H), 2.67 (1, = 7.0 Hz, 2H), 2.27 ) 3H) ‎Badly ©‏ بروتون واحد قابل للتبادل. ‏المركب الوسيط العطري ‎TE‏ ‎3-(3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl)-2-fluorobenzaldehyde ‎F ‎nf ‎3-(2-Fluorophenyl)propan-1-ol 1
F
‎Ye ‏تمت إضافة معقد ‎borane dimethyl sulfide‏ ) ¥ مولار في ‎THF‏ 77,6 ملي لتر) على قطرات ‏إلى محلول من ‎3-(2-fluorophenyl)propanoic acid‏ ) 4 جم) في ‎Yo) tetrahydrofuran‏ ‏ملي لتر) وتم السماح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل. تمت تهدئة ‏التفاعل بصورة مستمرةٍ باستخدام ‎methanol‏ وعندما توقف تشكيل الفقاعات؛ تبخيره. ‎No‏ ثمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف السيليكا الومضي المخفف باستخدام ١:؛‏ إلى ‏1 تدرج من ‎ethyl acetate : isohexane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت
‎١ -‏ = صافي. ناتج لاب جم. ‎NMR (300 MHz, CDCl3) 67.24 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.3‏ يز ‎Hz, 2H), 2.74 (t.
J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H)‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. © ب) ‎tert-Butyl(3-(2-fluorophenyl)propoxy)dimethylsilane‏ ‎F‏ ‎Ps si‏ مُحضر باستخدام طريقة من المركب الوسيط العطري 0( خطوة أ باستخدام : ‎3-(2-fluorophenyl)propan-1-ol‏ [المركب الوسيط العطري 4 خطوة أ] (77, جم) في مكان ‎2-(2-fluorophenyl)ethanol‏ . ناتج 5,4 جم. ‎00٠‏ 63 حلي 3.64 ‎"HNMR (300 MHz, CDC13) § 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 2H),‏ ‎Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 0.91 (s, 9H). 0.05 (s, 6H).‏ ‎3-(3~(tert-Butyldimethylsilyloxy)propy!)-2-fluorobenzaldehyde (z‏ تمت إضافة ‎tert-Butyl(3-(2-fluorophenyl)propoxy)dimethylsilane‏ [المركب الوسيط العطري ‎oY‏ الخطوة ب] (4.؟ جم)على قطرات لمدة © دقائق إلى محلول من ‎butyllithium=‏ )18 ‎cyclohexane Vee Vo‏ ¢ 11,7 ملي ‎1,1,4,7,7-pentamethyldiethylenetriamine (A‏ )¢.¥ ملي لتر) في ‎Yo) THE‏ ملي لتر) عند ‎VAL‏ م. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين؛ ثم تمت
‎١17 -‏ - إضافة ‎DMF‏ )¢,1 ملي لتر) بصورة مستمرة و السماح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل. تمت تهدئة التفاعل باستخدام ماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر) ثم تمت إضافة ‎ethyl‏ ‎Yo. ) acetate‏ ملي لتر) . ثم فصل | لأطوار وغسل الطور العضوي باستخدام ماء ) ¥ ‎Yeux‏ ملي ‎HCl o A‏ مائي ‎Y)‏ مولار؛ ‎Oe XY‏ ملي ‎o( A‏ والمحلول الملحي ) ‎Yoo‏ ملي لتر)؛ ثم تجفيفها © على ‎magnesium sulphate‏ » وترشيحها وتبخيرها. تمت التنقية استخدام كروماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎isohexane‏ إلى ‎7٠١‏ من ©6016 في تدرج ‎isohexane‏ . ثم إقران المنتج الذي يشتمل على ‎J‏ لأجزاء وتبخيره للحصول على مركب العنوان في صورة زيث صافي . ناتج مب جم ‎"'H NMR (400 MHz, CDC15) § 10.38 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.4. 1.8‏ ‎Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.90 - Ye‏ ‎(m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).‏ 1.80 المركب الوسيط العطري ‎Yo‏ ‎3-((2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethoxy)methyl)benzaldehyde‏ ‏.0 \ وخ 0" ‎si‏ ‏| \ ‎Pp‏ ‎١٠‏ ‎2-(3-Bromobenzyloxy)ethanol (i‏ ‎YYYY‏
H 0 ~~ 0 UT B r ‏جم) على أجزاء إلى‎ ١ ‏معدني»؛‎ Cy) ‏من المعلق في‎ 18 ) sodium hydride ‏تمت إضافة‎ ‏ملي لتر) وتم تقليب المحلول عند‎ Ve) THF ‏ملي لتر) في‎ €,Y) ethane-1,2-diol ‏محلول من‎ «(a> V) 1-Bromo-3-(bromomethyl)benzene ‏دقيقة. تمث إضافة‎ Vo ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1٠0 ‏وتم تسخين خليط التفاعل عند الارجاع لمدة‎ (aa), 1) tetrabutylammonium iodide ‏يليه‎ © ‏(مرتين). تم تجفيف المواد‎ ethyl acetate ‏دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه في‎ ‏وترشيحها وتبخيرها. تمت ثنقية المنتج الخام باستخدام‎ (MgSO4 ‏العضوية المجمعة على‎ . ‏في 150168086 كمذيب ليعطي مركب‎ ethyl acetate ‏من‎ 77٠0 ‏كروماتوجراف سيليكا باستخدام‎ ‏عديم اللون. ناتج ف جم.‎ Cu) ‏العنوان الفرعي في صورة‎ '"H NMR (400 MHz, Dg-DMSO) ‏ة‎ 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1111, ٠ 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H). 2-3 -Bromobenzyloxy)ethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane( ‏ب‎ ‎\_.O B ‏ا قب‎ ١ > 9 ‏خطوة أ]‎ (Yo ‏[المركب الوسيط العطري‎ 2-(3-bromobenzyloxy)ethanol ‏ثم تقليب محلول من‎ Ne ‏ملي‎ ©) DCM ‏جم) في‎ Y,Y) tert-butyldimethylchlorosilane 5 (as Y ,Y) imidazole «(px ‏والماء. تم‎ ethyl acetate ‏ساعة. تمت تجزئة خليط التفاعل بين‎ VY ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (A yyy
- ١ -
استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ (مرتين). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة وتبخيرها تحت التفريغ. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كراوماتوجراف جل ‎(SL‏ تدرج تخفيف ‎٠‏ إلى 7450 من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ . تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج 3,8 ج.
'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.28 © (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (t.
J = 5.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.85 (m.
9H), 0.07 - 0.02 (m, 6H) 3-((2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethoxy)methyl)benzaldehyde (z ‏[المركب الوسيط‎ (2-(3-Bromobenzyloxy)ethoxy)(tert-butyl)dimethylsilane ‏تمت إذابة‎ ‏م.‎ ٠٠- ‏ملي لتر) وتبريد المحلول إلى‎ 10) THF ‏العطري ©؟؛ الخطوة ب] (7,7 جم) في‎ ٠ ‏يليه‎ (A Je VY (THF ‏في‎ Ns Y) Isopropylmagnesium chloride ‏تمت إضافة‎ ‏دقائق قبل‎ ٠١ sad ‏؛ 1,4 ملي لتر). تم تقليب المحلول‎ hexanes ‏مولار في‎ Y,V) butyllithium (A ‏ملي‎ V0) THF ‏في‎ (A ‏ملي‎ ٠, 4( morpholine-4-carbaldehyde ‏إضافته إلى محلول من‎ ‏ملي لتر)‎ ٠١( ammonium chloride ‏ساعة؛ ثم صبه على محلول‎ ١ ‏تم تقليب المحلول لمدة‎ . (A ‏ملي‎ ١ ١ ) ether ‏واستخلاصه في‎ ١٠5 ‏تم تبخير‎ . sodium bicarbonate ‏المجمعة بالماء وتجفيفها على‎ ether ‏تم غسل نواتج استخلاص‎ ‏المذيب تحت التفريغ للحصول على مركب العنوان في صورة زيت عديم اللون : ناتج با جم.‎ 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 10.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
- \Yo - 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 ) J = 5.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.29 (s, 6H). 76 ‏المركب الوسيط العطري‎ 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-methoxybenzaldehyde \ 0 ‏ليل‎ 5 xX 0 \ 0 ° tert-Butyl(2-methoxyphenethoxy)dimethylsilane ‏أ)‎ ‎og ‎0X ‎0 ‎: ‏مُحضر باستخدام طريقة من المركب الوسيط العطري 0 خطوة أ باستخدام‎ ‏جم.‎ 8,١ ‏ناتج‎ .2-(2-fluorophenyl)ethanol ‏جم) في مكان‎ 7( 2-(2-methoxyphenyl)ethanol 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), ٠ 3.79 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-methoxybenzaldehyde ‏ب‎ ‎YT ‏[المركب الوسيط العطري‎ tert-Butyl(2-methoxyphenethoxy)dimethylsilane ‏تمت إضافة‎ ‏على قطرات لمدة © دقائق إلى‎ of al ‏ملي‎ ١( THF ‏خطوة أ] (0. جم)؛ في صورة محلول في‎
V,Y)TMEDA ‏ملي لتر) و‎ £,0 ¢ hexanes ‏مولار في‎ ¥,0) butyllithium ‏محلول تم تقلييه من‎ . 5
‎١ -‏ - ملي ‎(A‏ في ‎Ye ) tetrahydrofuran‏ ملي ‎(A‏ عند ‎١‏ م. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ؛ ساعات؛ ثم تمت إضافة ‎DMF‏ )9,¥ ملي لتر). تم تقليب المحلول لمدة ‎Ye‏ دقيقة أخرى والسماح بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم صب التفاعل في ‎HCL‏ مائي )0,0 مولار؛ ‎Yo‏ ملي لتر) واستخلاصه باستخدام ‎5١ XY) ether‏ ملي لتر). تم © غسل المحاليل العضوية المجمعة باستخدام الماء )00 ملي لتر) والمحلول الملحي )00 ملي لتر)ء وتجفيفها على ‎magnesium sulphate‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية الصمغ الناتج بواسطة كراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎isohexane‏ إلى 4: ‎١‏ تدرج من ‎ethyl : isohexane‏ ‎acetate‏ للحصول على مركب العنوان في صورةٍ زيت صافي. ناتج 8ه جم. ‎"TH NMR (300 MHz, CDCL3) § 10.37 ) 1H), 7.73 (dd, 127.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 661 ٠‏ 1.5 ,7.5 ‎Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)‏ 6.9 = ب تحضير ‎carboxylic acids‏ : ‎١ Carboxylic Acid‏ ‎2-Ethylthiazole-4-carboxylic acid‏ 0 ‎N‏ ‎SN‏ ‎HO‏ ‎S vo‏ ‎propanethioamide 1‏
الا
‎H,N A‏ تمت إضافة ‎V©,Y) phosphorus pentasulfide‏ جم) إلى معلق من ‎Y+) propionamide‏ جم) في ‎90٠0١( methyl tert-butyl ether‏ ملي لتر) وتقليب الخليط لمدة ‎١8‏ ساعة. تم ترشيح الخليط من خلال السيليت وتركيزه تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر. ناتج 5 مب جم. ‎(s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32‏ 7.59 6 لوط ‎NMR (300 MHz,‏ ير ‎(t, J = 7.5 Hz, 3H).‏ ب) ‎Ethyl 2-ethylthiazole-4-carboxylate‏ 0 ‎N‏ ‎Or‏ مسر ‎٠‏ تمت إضافة ‎Y€,Y) Ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate‏ ملي لتر) على قطرات ‎٠١ ad‏ دقائق إلى محلول من ‎carboxylic acid] propanethioamide‏ )« خطوة أ] ‎(a> ١8,48(‏ في ‎ethanol‏ ‎(A Leon)‏ عند ‎Nom ٠‏ م تحت ‎nitrogen‏ . عند اكتمال الإضافة تم تقليب المحلول عند جو محيط ‎VA Sad‏ ساعة. تم تركيز الخليط تحت التفريغ؛ وتخفيف المادة المتبقية بالماء واستخلاصهها في ‎Y) ethyl acetate‏ مرات). تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام المحلول الملحيء ‎Vo‏ وتجفيفها على ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها ‎Aly‏ المذيب. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف ‎FX 510 ٠١0‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ‏. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون أخضر فاتح. ناتج ‎16.٠0‏ جم.
م١‏ - ‎Hz, 2H), 3.10 (q, J = 5‏ 7.1 = ل ‎(s. 1H), 442 (q,‏ 8.06 § (واعص ‎NMR (400 MHz,‏ يزلا ‎Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 6H).‏ ج) ‎2-Ethylthiazole-4-carboxylic acid‏ تمت إضافة ‎HCI‏ مركز ‎VO)‏ ملي لتر) إلى معلق من ‎ethyl 2-ethylthiazole-4-carboxylate‏ ‎١ carboxylic acid] ©‏ الخطوة ب] ‎(aa V1)‏ في ‎Ve) ele‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط عند ٠ع‏ لمدة 74 ساعة. تم تبريد الخليط وتركيزه تحت التفريغ. تم سحق المادة المتبقية باستخدام 6 ؛ وجمع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان في صورة مادة ذات لون رمادي . ناتج 4 جم. ‎M/Z 158 (M+H)" / 156 (M-H) (APCI).‏ ‎(s, 1H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 6127.6 ٠١‏ 8.31 ة ‎"H NMR (400 MHz, De-DMSO)‏ ‎Hz, 3H).‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ‎Y carboxylic acid‏ ‎2-Cyclopentylthiazole-4-carboxylic acid‏ 0 ض ركب" \\ 00 ‎١‏ 5 ‎Ethyl 2-(cyclopentanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate 1‏ ‎YYyy‏
‎ava -‏ - نم 9 ‎oy"‏ حي ‎HS 0‏ تمت إضافة ‎(p> A0) CDI‏ إلى محلول من ‎©,Y) cyclopentanecarboxylic acid‏ ملي لتر) في ‎DMF‏ )£0 ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة وتبريده في حمام ثلج. تمت إضافة ‎A,AA) Ethyl 2-amino-3-mercaptopropanoate hydrochloride‏ جم)ء يليه ‎triethylamine‏ ‎٠١( ©‏ ملي لتر) ‎٠‏ تم السماح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل. تمت تهدئة التفاعل باستخدام محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ )© ملي لتر) وفصل الطبقات. تم استخلاص المحلول ‎Sl‏ باستخدام ‎٠٠١ x) DCM‏ ملي لتر). تم غسل المحاليل العضوية المجمعة بالمحلول الملحي ‎٠٠١(‏ ملي ‎(A‏ وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وترشيحها " وتبخيرها. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة باستخدام كراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام ‎١:40 ٠‏ إلى ‎Vi)‏ من تدرج ‎ethyl acetate : isohexane‏ . تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ‎v,V‏ جم. ‎"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 6 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.14 -‏ ‎(m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 9H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).‏ 4.05 ‎Yo‏ ب) ‎Ethyl 2-cyclopentyl-4,5-dihydrothiazole-4-carboxylate‏ 0 لكب ‎N‏ ‏> ‏لب 0 7
تمت إضافة ‎YA) tosic acid monohydrate‏ ,+ جم) إلى محلول من : انفيض
.ع١‏ - ‎Y carboxylic acid] ethyl 2-(cyclopentanecarboxamido)-3-mercaptopropanoate‏ خطوة 1 )© جم) في ‎toluene‏ )£4 ملي لتر). تم تسخين الخليط الناتج عند الارجاع تحت ظروف دين" و استارك لمدة + ساعات. تم السماح بتبريد التفاعل؛ ثم تم غسل محلول ‎toluene‏ باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ) ‎٠‏ ملي لتر) وتبخير المذيب. تم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيا 8 باستخدام ‎toluene‏ . تمت تنقية المادة الصلبة البيضاء الناتجة بواسطة كراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام 9: ‎١‏ من ‎ethyl acetate : isohexane‏ .تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت صافي. ناتج ‎TY‏ جم. ‎(m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 -4‏ 4.99 - 5.08 ة ‎NMR (400 MHz, CDCl3)‏ يز ‎(m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m,‏ ‎2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Ve‏ ‎Ethyl 2-cyclopentylthiazole-4-carboxylate (©‏ 0 ‎N‏ ‎or‏ ~~ ‎S‏ ‏تمت إضافة ‎VY ) manganese dioxide‏ جم) إلى محلول من ‎ethyl 2-cyclopentyl-4,5-‏ ‎carboxylic acid] dihydrothiazole-4-carboxylate‏ 7 الخطوة ب] ‎¥,Y)‏ جم) في ‎acetonitrile‏ ‎Ver) Yo‏ ملي لتر) وتسخين الخليط الناتج عند الارجاع طوال الليل. تم السماح بتبريد التفاعل وترشيحه من خلال حشوة من السيليت. تم غسل حشوة الترشيح باستخدام ‎XY) acetonitrile‏ ‎٠‏ ملي لثر) وتم تبخير ناتج الترشيح والغسول المجمع. تمت تنقية ‎soll‏ المتبقية باستخدام كراوماتوجراف جل السيليكا المخفف باستخدام 5: ‎١‏ من ‎ethyl acetate : isohexane‏ . تم إقران ‎ARR‏
الأجزاء التي تشتمل على المنتج؛ وتبيرها وإعادة إذابتها في ‎٠١( ethanol‏ ملي لتر). تمت إضافة ملاط من ‎palladium‏ على كربون (725 ‎١,15‏ جم) في ماء )0,0 ملي لتر) وتقليب المعلق الناتج تحت جو من ‎hydrogen‏ عند ضغط يبلغ © بار لمدة ساعتين. تم ترشيح الخليط من خلال حشوة من السيليت تم غسلها باستخدام ‎٠٠ XT) ethanol‏ ملي لتر). © "تم تبخير ناتج الترشيح والغسول المجمع للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت صافي. ناتج 0,5 جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDC13) § 8.04 ) 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m,‏ ‎1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).‏ ‎2-Cyclopentylthiazole-4-carboxylic acid (2‏ ‎٠‏ ثمت إضافة ‎(a> +,1Y) lithium hydroxide monohydrate‏ إلى محلول من -2 ‎ethyl‏ ‎carboxylic acid] cyclopentylthiazole-4-carboxylate‏ ¥« الخطوة ج] )1+ جم) في خليط من 7( ملي لتر) وماء ‎٠١(‏ ملي لتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. تم تحويل التفاعل إلى حمض باستخدام 110 مائي ) ؟ مولارء ‎٠١‏ ملي لتر) وتبخير المذيب. تمت تجزئة المادة المتبقية بين المحلول الملحي (0© ملي لتر) ‎ethyl acetate s‏ )04 ملي لتر) وفصل الطبقات. تم ‎Ye‏ استخلاص الطور المائي باستخدام ‎٠١ XY) ethyl acetate‏ ملي لتر). تم تجفيف المحاليل العضوية المجمعة على ‎sodium bicarbonate‏ » وترشيحها وتبخيرها الحصول على مركب العنوان ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر فاتح. ناتج ‎VY‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 5 12.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.17‏ ‎(m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 6H).‏ 2.07 - ‎YYYY‏
‎VEY -‏ - ‎carboxylic acid‏ ؟ ‎2-(Pentan-3-yl)thiazole-4-carboxylic acid‏ 0 الأ ‎-Ethylbutanamideotototctototototototl 1‏ ‎H 2 N Lo‏ : 0 تمت إضافة ‎2-Ethylbutanoyl chloride‏ )© جم) بصورة مستمرة على قطرات إلى 778 من 0058 المائية المبردة بالثلج ) ‎Ow‏ ملي لتر) وتقليب المعلق الناتج لمدة ساعة. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠١ XY) DCM‏ ملي لتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالمحلول الملحي ‎٠٠١(‏ ملي لتر)؛ وتجفيفقها على ‎sodium‏ ‎Ye‏ 068 0 » وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ‎Y,¢‏ جم. ‎"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) § 7.23 (s, 1H). 6.71 (s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.50 -‏ ‎(m, 4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H).‏ 1.27 ب) ‎2-Ethylbutanethioamide‏
- ‏“م‎ ‎H,N J
S
‏أ‎ 2-ethylbutanethioamide ‏خطوة أ باستخدام‎ ١ carboxylic acid ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏ناتج 1,48 جم. يُستخدم مباشرة.‎ . propionamide ‏في مكان‎ (pV. 8) ‏خطوة أ]‎ 2-(Pentan-3-yl)thiazole-4-carboxylic acid ‏ج)‎ ‎0 ‎AN ‎S00 ‎S ° 2-ethylbutanethioamide ‏الخطوة ب باستخدام‎ ¢V carboxylic acid ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ Y,A ‏ناتج‎ . propanethioamide ‏الخطوة ب] (48,؟ جم) في مكان‎ © carboxylic acid] '{ NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 8.42 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 2-(Pentan-3-yl)thiazole-4-carboxylic acid(2 Ve : ‏الخطو ة د باستخدام‎ Y carboxylic acid ‏مُحضر با ستخدام طريقة من‎ ‏جم)‎ YA) ‏الخطوة ج]‎ 9 carboxylic acid] ethyl 2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carboxylate ‏ناتج 7,7 جم.‎ ethyl 2-cyclopentylthiazole-4-carboxylate ‏في مكان‎ "H NMR (300 MHz, Ds-DMSO) 68 12.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6H). Vo
- Vee - ¢ carboxylic acid 2-Isobutylthiazole-4-carboxylic acid 0
AN
0 ١
V+} 3-methylbutanoyl chloride ‏باستخدام‎ «carboxylic acid ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ TA ‏في خطوة أ. ناتج‎ 2-ethylbutanoyl chloride ‏_ملي لتر) في مكان‎ © ١11211 (300 MHz, Ds-DMSO) 5 12.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H) © carboxylic acid 2-Butylthiazole-4-carboxylic acid 0
N
Ye
V+} pentanamide ‏من الخطوة ب باستخدام‎ «F carboxylic acid ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏في الخطوة ب. ناتج 5,1 جم.‎ 2-ethylbutanamide ‏جم) في مكان‎ '"H NMR (300 MHz, CDCls) 3 8.18 (s, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.52- 1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H) ‏يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.‎ de
سج $ \ — ج) تحضير ‎amines‏ : ‎١ amine‏ ‎N-(2.,2-Diethoxyethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-amine‏ ‎TL‏ ‏م0 ‎NT‏ ‏م0 ‎٠١1( sodium triacetoxyborohydride dla) ul ©‏ جم) إلى محلول بارد ‎١(‏ م) من : ‎J ©,A) aminoacetaldehyde diethyl acetal‏ لتر) ‎¥.V) tetrahydro-4H-pyran-4-one‏ ملي لتر) في ‎٠ ( dichloromethane‏ ملي لتر). تم تقليب التفاعل ‎VA Sad‏ ساعة؛ مما يسمح لدرجة. الحرارة بالتدفئة إلى الظروف المحيطة. تمت إضافة ‎٠٠١( ele‏ ملي لتر)؛ يليه على أجزاء إضافة ‎OT yA} sodium bicarbonate‏ جم)؛ مما يسبب الفوران. تم تقليب المحلول بشدة لمدة ساعة؛ ثم ‎٠‏ والسماح_بالتجزئة. ثم تم فصل الأطوار واستخلاص الطور ‎SW‏ باستخدام مزيد من ‎٠ ) dichloromethane‏ ملي لتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة على ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ « ترشيحها وتركيزها تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان في صورة زيت عديم اللون. ناتج ‎AT‏ جم. ‎(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 11.8, 3.4, 25 Hz,‏ 4.59 ة ‎NMR (300 MHz, CDCl3)‏ {' ‎2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 5‏ ‎Hz, 2H), 2.67 (tt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 3H),‏ 5.6 ‎(t, J =7.1 Hz, 6H)‏ 1.22 ‎Y amine‏ ‎YYYY‏
‎Ve 7-‏ - ‎(R)-N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-methylbutan-2-amine‏ ‏0 ‏~ ‏تمت إضافة ‎2.2-Dimethoxyacetaldehyde‏ )10 في الماء؛ ‎AY‏ ملي لتر) إلى : ‎(p> ©.) (R)-3-methylbutan-2-amine‏ في ‎YO) methanol‏ ملي _لتر) وتقليب الخليط عند © درجة الحرارة المحيطة طوال الليل . تمت إضافة ملاط من ‎palladium‏ على كربون )70 ‎٠‏ جم) في ماء ‎٠١(‏ ملي ‎(A‏ وتمت هدرجة الخليط عند ضغط يبلغ © بار مع التقليب لمدة ؟ ساعات. تم ترشيح الخليط من خلال السيليت وغسل حشوة الترشيح باستخدام ‎٠٠١ 7 ( methanol‏ ملي ‎(A‏ ‎Yeo ) toluene‏ ملي لتر) . ثم تركيز الخليط» تمت إضافة مزيد ‎Too ) toluene we‏ ملي ‎(A‏ وتم ‎٠‏ تركيز الخليط ومرة أخرى للحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر. ناتج 48.0 جم. ‎{NMR (300 MHz, CDCl3) 8446 (t, ] = 2.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.78 (dd, J = 5.5,‏ ‎Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.5, 11.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H),‏ 11.9 ‎(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, ] = 6.7 Hz, 3H)‏ 0.96 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.. ‎amine ٠‏ ¥ ‎N-(2,2-Dimethoxyethyl)propan-2-amine‏
- Nev - 0 0 ~
NY
OL
(R)-3- ‏في مكان‎ (a> ©,+) propan-2-amine ‏باستخدام‎ Y amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ ٠ ‏ناتج‎ . methylbutan-2-amine 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 4.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.39 (s. 6H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d,] = 5.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H). ° ‏لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.‎ ١ ¢ amine
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,3-dimethylbutan-1-amine ‏ملا‎ N Y 0 ~
H
ON
‏جم) في‎ V,+) 3,3-dimethylbutan-1-amine ‏باستخدام‎ Y amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ٠ ‏جم.‎ ١,088 ‏ناتج‎ . R)-3-methylbutan-2-amine) ‏مكان‎ ‏بز‎ NMR (300 MHz, CDCl3) 8 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 0.90 (s, 9H) ‏لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.‎ © amine ٠
- YEA - (R)-N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,3-dimethylbutan-2-amine 0 ~ ‏ان ب‎
Oo. (R)-3- ‏في مكان‎ (p> ©) (R)-3,3-dimethylbutan-2-amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ AY ‏ناتج‎ . methylbutan-2-amine 'H NMR (400 MHz, CDCls) § 4.47 ) J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (d, 124.1 Hz, 6H), 2.86 ° (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 0.97 "(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H) ‏لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.‎ 1 amine
N-(2,2-Dimethoxyethyl)cyclopentanamine ٠
CL 0 ~
NT
XN
R)-3-) ‏في مكان‎ (p> ©,+) cyclopentanamine ‏؟ باستخدام‎ amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏ناتج 5,4 جم.‎ . methylbutan-2-amine "H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 4.47 ) J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.05 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - ٠
‎(m, 2H). 1.36 - 1.27 (m, 2H)‏ 1.48 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ‎V amine‏ ‎N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,3,3-trifluoropropan-1-amine ©‏ ‎Sl‏ ‏0 ‎F NY ~‏ ~ 0 إلى محلول تم تقليبه من ‎(p> +110) 3,3 3-trifluoropropan-1-amine hydrochloride‏ في ‎methanol‏ )¥ ملي ‎(A‏ تمت إضافة ‎Ze) 2,2-dimethoxyacetaldehyde‏ في ‎١1١7 ele‏ ملي لتر) يليه ‎+,+4Y) sodium bicarbonate‏ جم) و تم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة ‎٠‏ طوال الليل. تمت إضافة ملاط من ‎palladium‏ على كربون ‎7٠١‏ من (50 مجم) في ‎methanol‏ ‎١(‏ ملي ‎(A‏ وتمت هدرجة الخليط عند ضغط يبلغ © بار لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح الخليط وتركيزه تحت التفريغ. تم تعليق المادة الصلبة الصمغية الناتجة في ‎DCM‏ )0 ملي لتر) وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة صمغ أصفر. ناتج 187 جم.. ‎(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.89 (t, 3 = 7.3 Hz, Vo‏ 4.45 ة ولط ‎"H NMR (500 MHz,‏ ‎2H), 2.75 (d, J] = 5.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H)‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.
_ \ Sa —
A amine
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-methylpropan-1-amine 0 ~~ ‏ملي لتر) في‎ Ve) 2-methylpropan-1-amine ‏؟ باستخدام‎ amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏؛‎ toluene ‏من تجفيفه بواسطة التبخير المشترك من‎ Yu . (R)-3-methylbutan-2-amine ‏مكان‎ © ¢ sodium bicarbonate ‏ملي لتر)ء وتجفيقة على‎ ©00( DCM ‏تمت إذابة المنتج الخام في‎ ‏جم.‎ VEY ‏وترشيحه وتبخيره ناتج‎ "H NMR (400 MHz, CDCl5) ‏ة‎ 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.69 (d, ] = 5.6 ‏هنا‎ ‎2H), 2.40 (d. J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ‏الم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.‎ ٠ 4 amine
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-methoxypropan-1-amine
NAST 0 ‏مرحي‎ ‎> ‏في مكان‎ (p> ©) 3-methoxypropan-1-amine ‏؟ باستخدام‎ amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ At ‏ناتج‎ . (R)-3-methylbutan-2-amine ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (t,] = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (s,
—_ \ o \ — 6H), 3.33 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.74 (d, ] = 5.4 Hz, 2H). 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H) ‏لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل.‎ ٠١ amine © 5-(2,2-Dimethoxyethylamino)pentan-1-ol
HO SY ~~ OO
H
Oo. (R)- ‏في مكان‎ (a> ©,Y) 5-aminopentan-1-ol ‏باستخدام‎ Y amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏ناتج 5,1 جم.‎ .3-methylbutan-2-amine '"H NMR (400 MHz, CDCls) § 447 (t, ‏حل‎ 5.5 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, ٠ 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.36 (m, 6H) ‏للتبادل.‎ ALY protons ‏لم يلاحظ اثنين من‎ ١١ amine 6-(2,2-Dimethoxyethylamino)hexan-1-ol
HO ~~ ‏رك‎ 7. N oY 0 ~
H
0 ~ \o
— ١ o ‏أ‎ _ ‏في مكان‎ (p> £,A) 6-aminohexan-I-ol ‏باستخدام‎ 7 amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ V,¥ ‏ناتج‎ L(R)-3-methylbutan-2-amine ‏يز‎ NMR (400 MHz, ‏ة منعص‎ 4.47 (t, ] = 5.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (5, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.31 (m, 8H) ‏للتبادل.‎ ALY protons ‏الم يلاحظ اثنين من‎ © ١١ amine
N-(2-Fluoroethyl)-2,2-dimethoxyethanamine
H
0 ~ (a> ١( 2-flucroethanamine hydrochloride ‏ل باستخدام‎ amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ +,A ‏ناتج‎ 3,3 3-trifluoropropan-1-amine hydrochloride ‏في مكان‎ ٠١ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ي) 4.66 ة‎ J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 ) 6H), 3.34 (s, 1H), 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.99 (t, } = 4.7 Hz, 1H), 2.86 (d, ] = 5.4 Hz, 2H). ١٠١ amine
N-(2,2-Difluoroethyl)-2,2-dimethoxyethanamine ‘oe
F 0
YON ~
F 0. yyy
_ \ o Ad —_ ‏جم) في مكان‎ 1,١( 2.2-difluoroethanamine ‏باستخدام‎ 4 amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ V,A ‏ناتج‎ .2-methylpropan-1-amine "H NMR (400 MHz, CDCl3) § 6.00 - 5.66 (m, 1H), 4.43 (t, J] = 5.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H). ٠١ amine ©
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2,2,2-trifluoroethanamine
F 0
F (Og . ‏جم) في مكان‎ ١( 2,2,2-trifluoroethanamine ‏باستخدام‎ 8 amine ‏مُحضر باستخدام طريقة من‎ ‏جم.‎ ٠,7 ‏ناتج‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCls) ‏ة‎ 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.21 (q, J =9.3 ‏هلا‎ ٠ 2H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, IH).
Yo amine
N-(3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl)butan-1-amine \/ > Sha
H
(3-bromopropoxy)(tert-butyl)dimethylsilane ‏متي لتر) إلى‎ A) Butan-1-amine ‏تمت إضاقة‎ V0 ‏زر جم) وتقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد المتطايرة‎
‎a) $ _‏ \ __ بالتركيز تحت ضغط منخفض وتمت تجزئة المادة المتبقية بين محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎Yo)‏ ملي لتر) ‎YO) ethyl acetates‏ ملي لتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام مزيد من ‎YO x 7( ethyl acetate‏ ملي لتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالمحلول الملحي ‎Yo)‏ ملي لتر)؛ وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها © للحصول على مركب العنوان في صورة زيت صافي . ناتج دلا و5 جم. ‎(t, J] = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J) = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (t,]‏ 3.64 § لوط ‎"H NMR (400 MHz,‏ ‎Hz, 2H), 1.66 (quintet, J} = 6.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.26 (m, 5H), 0.90 - 0.82 (m, 12H),‏ 7.3 = ‎(s, SH)‏ 0.00 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ‎٠‏ تحضير المركبات النهائية: تم عزل كل المركبات النهائية في صورة املاح ‎ditrifluoroacetate‏ الخاصة ‎(ler‏ مالم يتم التصريح بخلاف ذلك. مثال ‎١‏ ‎N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)-‏ ‎3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- Vo‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎ARIA‏
— مم \ _ ‎TL‏ ‏0 0 ~~ مرا
N Da 5 ' ل 0
H
OH
: ‏جم) في جزء واحد إلى محلول من‎ 0,0) tosic acid monohydrate ‏تمت إضافة‎
N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethyl-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ‏م. تمت إضافة‎ Ye ‏ملي لتر). تم تقليب المحلول لمدة ؟ ساعتين عند‎ V) 1014 ‏في‎ (p> +.) © ‏ملي لتر) بصورة مستمرة و تم تقليب الخليط الناتج‎ ٠١( ‏مشبعة‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ‏و غسل الطبقة العضوية باستخدام‎ DCM ‏دقائق. تم استخلاص الخليط باستخدام‎ ٠ ‏بشدة لمدة‎ ‏مشبعة (مرتين) والمحلول الملحي»؛ ثم تجفيفها»؛ ترشيحها وتركيزها‎ sodium bicarbonate ‏محلول‎ ‏ملي لتر) ومعالجتها باستخدام‎ V+) methanol ‏المتبقية في‎ sale) ‏تحت ضغط منخفض. تمت إذابة‎ : ‏ملي لتر) يليه‎ eyo YY) aceticacid Ve
Org. Proc. Res. ] 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ‏دقائق ثم تبريده في‎ ٠ ‏م لمدة‎ 5١ ‏جم). تم تقليب هذا الخليط عند‎ +, 0) [Dev. 2004, 8(4), 628 ‏جم) وتقليب خليط التفاعل عند‎ +, + YA) sodium cyanoborohydride ‏حمام ثلج. تمت إضافة‎ ‏ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض و تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ VA ‏لمدة‎ م7٠‎ ‏باستخدام‎ dichloromethane ‏في‎ methanol ‏من‎ IA ‏كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ باستخدام‎ V0
HPLC ‏المائية كمذيب. تم أيضاً تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ammonia ‏من 880 من‎ ١
YYyy
— \ ao 1 — ‏تم تبخير‎ (Se TFA ‏في 0 من‎ methanol ‏تدرج: يلار من‎ «Sunfire™) (gual) ‏تشتمل على المنتج المطلوب إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ (J). ‏الأجزا‎ ‏جم.‎ vy) 00 ‏بيضاء. ناتج‎ 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 7.96 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.85 (d, J] = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 12H), 3.43 - 3.27 (m, 7H), 3.20 - 3.08 (m, © 6H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 ) ] = 6.7 Hz, 3H). ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم بلاحظط خمسة‎ : ‏تم تحضير‎ ٠
N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethyl-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide المستخدم كمادة بدء كما يلي: : (i tert-Butyl 4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9- Yo carboxylate 0 0 =X ‏م‎ N ‏لا‎ ‎YYYY
‎١ Vv _‏ _ تم تبريد محلول من ‎(a> V) 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ و : ‎WuXi ] tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride‏ ‎VY) ) [PharmaTech‏ جم) في ‎Ye. ) DMF‏ ملي ‎(A‏ في ‎Db ples‏ ومعالجته باستخدام ‎triethylamine‏ )2¢,¥ ملي لتر) يليه ‎(pa YAS) HATU‏ تمت إزالة حمام تلج وتم تقليب © المحلول عند ‎Yo‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. تمت تجزثة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول الملحي؛ تم غسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام المحلول الملحي»؛ وتجفيقها على ‎sodium bicarbonate‏ ¢ ‎Sy g‏ شيحها ‎Dg‏ 3 يحبر المذيب تحث ضغط ‎dite‏ منخفض. تمت تنقية المند لمنتج الخام با ْ ستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام ‎LY‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎٠,١‏ جم. ‎90°C) 567.93 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.51 - 3.44 Ye‏ ,050و ‎"H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m,‏ ‎2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 6H)‏ ب : ‎(2-1sopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate Yo‏ 0 060 لا ‎N‏ ‏\ ‏م 7 تم السماح لمحلول من :
‎o A —_‏ \ — ‎tert-butyl 4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-‏ ‎carboxylate‏ ‏[مثال ‎o)‏ خطوة أ] )¥ ‎٠‏ جم) في خليط من ‎dichloromethane‏ )+ ملي لتر) و ‎trifluoroacetic‏ ‎٠١( acid‏ ملي لتر) بالبقاء عند ‎٠١‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة. تمت إضافة ‎toluene‏ )© ملي لتر) و تم © تبخير المذيبات؛ ثم ثم تكرار هذه العملية باستخدام مزيد من ‎Co ) toluene‏ ملي لتر). ثم سحق المادة المتبقية ب «616. ثم تمت إذابة الصمغ في ‎acetonitrile‏ وتبخير المذيب لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج 1,14 جم. ‎m/z 310 (M+H)" (APCI)‏ ‎He‏ ‎(9-(4-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2- Ve‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏سلا 7 ‎Lon‏ مز ‎N‏ ‏> \ 4 ها له
‎: ‏جم) إلى محلول من‎ ١,17 4( potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)methanone trifluoroacetate Yo
‏[مثال ‎oy‏ الخطوة ب] ‎AVY)‏ جم) و
- ١89 -
‎4-(2-hydroxyethyl)phenethyl methanesulfonate‏ [المركب الوسيط العطري ‎]٠١‏ )01+ جم) في ‎Yo) acetonitrile‏ ملي لتر) وماء ‎oT)‏ ملي لتر). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠‏ مم لمدة يوم واحد. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تجزئة المادة المتبقية بين ماء 5 ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . تم ‎sale)‏ استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ و تم تجفيف الأطوار
‏© العضوية المجمعة؛ وترشيحها وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض ‎Cad ٠.‏ تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ باستخدام 77 من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‏باستخدام 71 من ‎triethylamine‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎VA‏ جم. ‎NMR (500 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 567.91 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 4.20 ) 1 4.7 Hz, Ye‏ يرا ‎1H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 4H), 2.57 - 2.32 (m, 6H),‏ ‎(m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)‏ 1.67 - 1.75 د): ‎tert-Butyl 3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate Yo‏ 0 0 0 مسرا 0 ‎N‏ ‏ملا ‎N‏ ‎x‏ 5 تمت إضافة ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ )+¢/ في ‎١7٠١ methanol‏ ملي لتر) ‎17١٠١ |ّ‏
— و 9 \ _ إلى محلول من : ‎(9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)ymethanone‏ ‎١ JU]‏ الخطوة ‎=z‏ ) ل جم) في ‎toluene‏ ) و ملي لتر ). تمت إزالة المذيب تحت ضغط 2 منخفض وفصل المادة المتبقية أزيوتروبيا باستخدام ‎toluene‏ ‏تمت معالجة السائل الناتج؛ الذي كان متحركا باستخدام كميات قليلة من ‎toluene‏ ؛ على قطرات باستخدام ‎+,YY0) tert-butyl acrylate‏ جم). تم تقليب خليط التفاعل عند 70م لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف' السيليكا الومضي باستخدام 77 من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ باستخدام 71 من ‎triethylamine ٠‏ كمذيب. تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج 0,956 جم. : ‎m/z 586 (M+H)" (APCI)‏ ه): ‎3-(4-(2-(4-(2-1sopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎ylethyl)phenethoxy)propanoic acid Vo‏ ‎HO 0‏ 1 > 1 ‎N > {‏ \ \ لل 0
- ١١ - تمت إضافة ‎٠١( trifluoroacetic acid‏ ملي لتر) إلى محلول من : ‎tert-butyl 3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‏[مثال 6 الخطوة 5[ )00, جم) في ‎Yo) DCM‏ ملي لتر) والسماح ببقاء المحلول الناتج عند 10م ‎١ sad‏ ساعة. تمت إضافة ‎To) toluene‏ ملي لتر) وتم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض. تم فصل المادة المتبقية آزيوتروبياً باستخدام ‎acetonitrile‏ (مرتين) لينتج منتج العنوان الفرعي. ناتج 010 جم. ‎m/z 530 (M+H)" (APCI)‏ ْ . ‏و‎ Ye
N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-ethyl-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ~ 0 0 ‎“oN id MGR َ‏ مز 0 ‎N‏ ‎IH‏ ‎oJ 5‏ تمت إضافة ‎T3P‏ (3, مولار في ‎YY OTHE‏ ملي لتر) على قطرات إلى محلول تم تقليبه من ‎Vo‏ : ‎YY vy‏
‎VY -‏ - ‎3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-9-‏ ‎yDethyl)phenethoxy)propanoic acid‏ [مثال ‎١‏ خطوة ‎[a‏ )7 جم)و ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine‏ إبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎AY) [YY ١97/185‏ + جم) ‎triethylamine ©‏ )£7 ,+ ملي لتر) في ‎V) DMF‏ ملي لتر). تم تقليب ‎dads‏ التفاعل عند ‎٠‏ م لمدة ؟ ساعات. تمت تجزئة الخليط بين ‎ethyl acetate‏ والمحلول ‎ald)‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام بالمحلول الملحي (مرتين)؛ وتجفيفها؛ وترشيحها وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض لينتج منتج ' العنوان الفرعي. ناتج ‎m/z 645 (M+H)" (APCl).pa ١776‏ ‎Ye‏ ‏مثال ‎Y‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎yo‏
‎~_-N 0‏ : الا 1 ب ما ‎N 2‏ 0 ‎A EA‏ ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال ‎١‏ باستخدام : ‎N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyt)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏0 (؟7, جم) في مكان :
N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethyl-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide, and 8-(2-aminoethyl)-5- hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride [الطلب الدولي رقم 80989.75 ‎١ Y) ]٠٠١٠١‏ جم) في مكان : ‎7-(2-aminoethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride ٠‏ . ناتج ‎VY‏ ,+ جم. ‎NMR (400 MHz, 0-0150, 90°C) § 9.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.66 (d,‏ بز ‎Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (5, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.26‏ 8.5 حل ‎(m, 7H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (mm,‏ ‎2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H),‏ ‎(m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 1H) Yo‏ 1.26 - 1.37 ‎YYYY‏
- Aut ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم بلاحظ أربعة‎ : ‏ثم تحضير‎
N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ‏المستخدم كمادة البدء كما يلي:‎ © : 1
N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5}undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ~ N 0 7 0
N
Ee ‏ل‎ 5 : ‏جم) في جزء واحد إلى محلول مثتلج بارد من‎ ١,77 (]1811[ ‏تمت إضافة‎ ٠ 3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid ‏[الرقم الدولي رقم‎ N-(2,2-dimethoxyethyl)cyclohexanamine 5 (aa +,Y) ‏خطوة ه]‎ ١ ‏[مثال‎ ‎(A ‏ملي‎ AK ) DMF ‏في‎ (A ‏ملي‎ +,Y1) triethylamine s (p= “ie AY) [Yer Avo Yo ‏والمحلول الملحي. تم‎ ethyl acetate ‏ساعة قبل تجزئته بين‎ ١ sad ‏م‎ 7١ ‏تتم تقليب المحلول عند‎ V0
‎Vile -‏ - ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام المحلول الملحي (مرتين)؛ تجفيفهاء وترشيحها وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض لتعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎TY‏ جم. ٠(0طم) ‎m/z 699 (M+H)"‏ مثال ؟ ‎3-(4-(2-(4-(2-Ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- 8‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-N-propylpropanamide ditrifluoroacetate‏ الا 0 ‎HN > N hg‏ 0 0 ‎N‏ ‎N 5‏ مز 8 \ 5 ل 0 0 = ‎N‏ ‎OH‏ ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال ‎١‏ باستخدام : ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(4-(2-(4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- Ve‏ ‎diazaspiro{5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)-N-propylpropanamide‏ ‎١547(‏ جم) في مكان : ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethyl-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎yyy‏
‏ناتج أ و٠ جم.‎ m/z 793 11 (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CD3;0D) ‏ة‎ 7.92 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.2 ‏هنا‎ ‎1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 2.96 (m, 28H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t,] = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J] = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 8 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظ خمسة‎ : ‏ثم تحضير‎
N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(4-(2-(4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)-N-propylpropanamide Ye ‏لمستخدم ك مادة البدء كما يلي:‎ J : (i tert-Butyl 4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-9- carboxylate \o 0 0 ‏لي أ‎
N= a 5 0
- لاا - تمت إضافة ‎T3P‏ ( 7 مولار في ‎THF‏ ,© ملي لتر) على قطرات إلى معلق تم تقليبه من : ‎tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecane-9-carboxylate hydrochloride [WuXi‏ ‎PharmaTech]‏ ‎VY) ]١ carboxylic acid] 2-ethylthiazole-4-carboxylic acid «(p= YAY)‏ جم) و ‎OY) triethylamine ©‏ ملي لتر) في ‎VYe) DMF‏ ملي لتر) تحت ‎nitrogen‏ وتقليب الخليط عند جو محيط لمدة ‎5١0‏ ساعة. تم تخفيفه باستخدام ماء واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ (؟ مرات). تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالتتابع باستخدام ‎7٠١‏ من المحلول الملحي؛ ‎77٠0‏ من المحلول الملحي والمحلول الملحي المشبع؛ وتجفيفها على ‎magnesium sulfate‏ « وترشيحها وازالة المذيب. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي»؛ المخفف باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ . تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر. ناتج ‎YE‏ جم. ‎.m/z 340 (M-tBu+H)" (APCI)‏ ب : ‎(2-Ethyithiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5}undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate \o‏ 0 ل ‎OY‏ ‏لا ‎N‏ ‎rs‏ ‏0 ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال ١؛‏ الخطوة ب باستخدام :
tert-butyl 4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9- carboxylate : ‏جم) في مكان‎ YE, ) ‏خطوة أ]‎ oF ‏[مثال‎ ‎tert-butyl 4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-9- carboxylate © ‏مادة صلبة بيضاء؛ تم جمعها بالترشيح وتجفيفها للحصول على‎ ether ‏أعطى السحق باستخدام‎ ‏منتج العنوان الفرعي. ناتج 7,/١؟ جم.‎ "H NMR (400 MHz, ‏ة (01150-و‎ 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 3.81 - "3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) Ve : ‏ج)‎ ‎(2-Ethylthiazol-4-y1)(9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspirof5.5]Jundecan-4-yl)methanone ‎0 5
N
N
ON °
HO
: ‏تمت إضافة محلول من‎ ٠ ‏جم)‎ VY) 2-(4-(2-bromoethyl)phenyl)ethanol [Organometallics 2002, 21(20), 4217] : ‏ملي لتر) إلى معلق من‎ ©) NMP ‏في‎ ‏انفيض‎
—_ \ 3 8 —
(2-ethylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate ‏ملي لتر) وتم‎ Vo) NMP ‏جم) في‎ ©.) cesium carbonate 5 ‏جم)‎ V0) ‏الخطوة ب]‎ of ‏[مثال‎ ‏لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة مزيد من 7-(4-(؟-‎ nitrogen ‏م تحت‎ VO ‏عند‎ Lyall (uli ‏ساعة. تم‎ YA ‏م لمدة‎ Vo ‏جم) وتم تقليب الخليط عند‎ »,15( ethanol ( phenyl ) ethyl seg ‏مرات). تم غسل نواتج‎ 7( ethyl acetate ‏تبريد الخليط؛ وتخفيفه باستخدام ماء واستخلاصه في‎ ° ‏من المحلول الملحي والمحلول‎ IY ‏من المحلول الملحي ف‎ ٠ ‏الاستخلاص المجمعة باستخدام‎ ‏؛ وترشيحها وإزالة المذيب. تمت تنقية المنتج‎ magnesium sulfate ‏الملحي المشبع؛ وتجفيفها على‎ ethyl ‏من‎ Zoo ‏الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ المخفف بالتتابع باستخدام‎ ethyl acetate ‏من‎ ٠ ‏ثم‎ ¢ triethylamine ‏من‎ flo ‏باستخدام‎ isohexane ‏في‎ acetate ‏باستخدام 78 من‎ ethyl acetate ‏في‎ methanol ‏من‎ ZV ‏ثم‎ ¢ triethylamine ‏من‎ Zo ‏باستخدام‎ ٠ ‏التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان‎ ela) ‏تم تبخير‎ . triethylamine
الفرعي في صورة ‎Cu)‏ أصفر. ناتج محا جم. ‎.m/z 444 (M+H)" (APCI)‏
د): ‎tert-Butyl 3-(4-(2-(4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- ‘oe‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‏ملك 717 ‎N 0‏ 0 ‎PEN Nr‏ ‎١‏ 5 ل تمت إضافة ‎N,N,N-Trimethyl-1-phenylmethanaminium hydroxide‏ (740 في ما 1
سد و ‎VY‏ \ — ملي لتر) إلى محلول من : ‎(2-ethylthiazol-4-y1)(9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro{5.5]undecan-‏ ‎4-yl)methanone‏ [مثال 7 الخطوة ج] )1,9 جم) 5 ‎V,¥Y) tert-butyl acrylate‏ ملي لتر) ‎acetonitrile‏ )1,0 ملي © لتر) وتقليب الخليط عند جو محيط ‎ad‏ ؛ ساعات. تم تركيز الخليط تحت التفريغ وتنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف ‎٠٠‏ إلى ‎Ive‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ مع 75 من ‎triethylamine‏ . تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف ‏لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللون. ناتج 1,19 جم. ‎.m/z 572 (M+H)" (APC). ‎Ve‏ ه): ‎3-(4-(2-(4-(2-Ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-9-‏ ‎yhethyl)phenethoxy)propanoic acid‏ ‎HO 0
TT GUN :
N
‏سد‎ N AN 0 ‏ل‎ 5 : ‏باستخدام‎ 2A ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال 3 خطوة‎ tert-butyl 3-(4-(2-(4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- Vo yl)ethyl)phenethoxy)propanoate
— \ 7 ١ _
: ‏الخطوة د] (,7 جم) في مكان‎ oF JE] tert-butyl 3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan- 9-ylethyl)phenethoxy)propanoate
ناتج امت جم. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl) 5 7.90 (s, 1H), 7.13 (dd, ] = 29.9, 8.1 Hz, 4H), 3.97 - 3.92 5‏ ‎(m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m,‏ ‎1H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m,‏ ‎2H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 3H)‏ لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. ‎(s Ye‏ : ‎N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-(4-(2-(4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)-N-propylpropanamide‏ ‏© 0~ ‎N 0‏ ‎hiding MGR‏ لني 0 0 ‎N‏ ‎PR N on‏ ‎am‏ ‏5 0 تمت إضافة ‎١77(11871[‏ جم) إلى محلول من :
- كلا ا ‎3-(4-(2-(4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]undecan-9-‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid‏ إمثال ‎oF‏ خطوة 2[ )2,00 ‎(p>‏ : ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)propan-1-amine [Liebigs Annalen der Chemie 1979, 11, 1818]‏ ‎triethylamine (p> +, VY) ©‏ )071,+ ملي لتر) في ‎dichloromethane‏ )© ملي لتر) عند . تحت ‎nitrogen‏ ¢ وتقليب الخليط عند جو محيط لمدة ساعثين. تم ‎Jue‏ الخليط باستخدام ماء؛ تم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه؛ وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة زيت برتقالي .ناتج ‎ty‏ 9 جم . ‎.m/z 645 (M+H)" (APCI)‏ ‎Ve‏ المركبات التالية ثم تحضير من ‎Aaa) amines s carboxylic acids‏ باستخدام الطرق مناظرة لتلك التي تم وصفها للأمثلة من ‎FY‏ ‏مثال ¢ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[ b][ 1,4 Joxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- Vo‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎m/z 819 M" (MultiMode-+).‏ ‎YY Y‏
- AVY - ‎NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.92 (s. 1H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (d. J‏ يرا ‎Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.09 (m, 25H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.88 (t. J =‏ 8.5 = ‎Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.84 -‏ 7.1 ‎(m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)‏ 1.72 ‏© الم يلاحظ خمسة ‎protons‏ قابلة للتبادل. ‎o ‏مثال‎ ‎N-Cycloheptyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8- _yDethylamino)ethyl)-3-(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 0 -
AO
J = Neyo
HO” No fos 0 ١ ‎m/z 831 11 (MultiMode+). 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.89 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 6.71 (d, } = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.90 - 2.96 (m, 23H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 0127.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (t, ] = 6.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.84 - 1.44 (m, 16H) \o ‏لم يلاحظ خمسة ‎protons‏ قابلة للتبادل. ‎YYYY
- ١٠862 -
Tbe (R)-N-(Hexan-2-yl)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-3.4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(4-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate ow
A
HO LL ‏ت‎ ‏بم‎ ‎0 o "m/z 819 11 (MultiMode+). "HNMR (400 MHz, CD;0D) & 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 - 2.97 (m, 27H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 0127.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J Ve = 7.2 Hz, 3H) ‏للتبادل.‎ ALE protons ‏لم يلاحظ خمسة‎ ‏ووعدنصه_التالية:‎ carboxylic acids ‏تم تحضير الأمثلة من 4 إلى + باستخدام‎
N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-1-amine 2-isopropylthiazole-4- [Note 1] carboxylic acid ‏مثال رقم‎
= \Vo -
N-(2,2-dimethoxyethyl)cycloheptanamine 2-methylthiazole-4- [Note 2] carboxylic acid $
R)-N-(2,2-dimethoxyethyl)hexan-2-amine 2-methylthiazole-4- [Note 2] carboxylic acid
N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-1-amine 2-isopropylthiazole-4- [Note 1] carboxylic acid 7 ‏ملحوظة ف:‎
J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6) , 2272
Nes AeVooYoO ‏ملحوظة 7: الرقم الدولي رقم‎ ١7 ‏مثال‎ ‎N-Cycloheptyl-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- © diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 0
H 0 ‏ميلا‎ ‏ساد اح د‎ N x
N 0 2 0 000 9
HN
6 : ‏إلى محلول من‎ (a ,71١9( p-Toluenesulfonic acid monohydrate ‏تمت إضافة‎
N-cycloheptyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4- Ye carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ymethyl)phenethoxy)propanamide ‏ملي لتر) وتقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة‎ Y) tetrahydrofuran ‏في‎ (p> +,)710)
‎١/902 -‏ - حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة المحلول إلى معلق من : ‎8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride‏ [الطلب الدولي رقم ‎[Te eAeVouYo‏ )0% ,+ جم) ‎(a> »113( sodium bicarbonate s‏ في خليط من ‎NMP‏ )¥ ملي لتر) وماء )¥ ,0 ملي لتر). تم تقليب المحلول الناتج الغائم لمدة ‎٠١‏ ‏© دقائق. ثم تمت إضافة ‎VY) acetic acid‏ + ,+ ملي لتر يليه ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎YY)‏ ,0 جم) وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. تمت تجزئة خليط التفاعل بين : ‎2-methyltetrahydrofuran‏ )© ملي لتر) ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎V0)‏ ملي لتر). تم فصل الطور العضوي؛ وغسله باستخدام ‎7٠‏ من المحلول الملحي المائي (؟ ‎Yo x‏ ملي : لتر)؛ وتجفيفه على ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎Vo‏ كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف 991,70: 0,¥: ‎«YO‏ إلى انر كلا ‎٠‏ من ‎AA Agile ammonia : methanol : dichloromethane‏ تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج وتبخيرها. تمت أيضاً £85 الصمغ الناتج بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ‎cSunfire™)‏ تدرج: 7260-8 من ‎methanol‏ في 7057 من ‎TFA‏ مائي). تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج؛ وتبخيرها وتم السحق باستخدام ‎ether‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎Yo‏ ناتج 14 4 جم. ‎m/z 863 11" (MultiMode+).‏ ‎NMR (500 MHz, 06-0150, 90°C) 6 9.39 - 9.29 (m, 1H), 8.81 - 8.40 (m, 2H), 7.99 -‏ يرا ‎(m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.56 - 6.44‏ 7.87 ‎(m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 11H), 3.49 - 3.00 (m,‏
- AVY - 11H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.30 (m, 19H), 1.13 - 1.04 (m, 1H) ‏القابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظ اثنين من‎ ‏تم تحضير ؛‎
N-cycloheptyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4- 8 carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide ‏المستخدم كمادة البدء كما يلي:‎ : 1 (9-(3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone Ve 0 5
N
A 1 N
Ao 0
F
‏[المركب الوسيط‎ 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde ‏تمت إضافة‎ : ‏العطري 0[ (5.09 جم) إلى‎ (2-isopropylthiazol-4-y1)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate Yo ‏ملي لتر)‎ ©+) N-methyl-2-pyrrolidinone ‏في خليط من‎ (pa ,٠١( ‏[مثال ١ء الخطوة ب]‎ sodium ةفاضإ ‏ثم تمت‎ AGEs Yeo sad ‏وتقليبه‎ (A Le AY) acetic acids
- \VA - ‏وتقليب الخليط طوال الليل. تم صب خليط التفاعل في الماء‎ (aa £,0A) triacetoxyborohydride ‏وتم‎ sodium bicarbonate ‏باستخدام محلول مشبع من‎ A ‏ملي لتر)؛ تم تعديل11م ليصبح‎ ٠٠١( (A ‏ملي‎ ٠٠١ XY) ethyl acetate ‏استخلاص الخليط باستخدام‎ ‏ملي‎ ٠٠١( ‏ملي لتر) والمحلول الملحي‎ ٠٠١ x 1) ‏تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بالماء‎ ‏؛ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية‎ sodium bicarbonate ‏لتر)ء وتجفيفها على‎ © ethyl acetate : isohexane © :VV,8 :VV,0 ‏باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي باستخدام‎ 8,76 ‏في صورة زيت صافي. ناتج‎ ool ‏كمذيب للحصول على مركب العنوان‎ triethylamine : ‏جم.‎ ‎"H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.96 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J] = 6.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (septet, J = Ve 6.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ‏ب‎ ‎(9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2- ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone Yo oY 5
OT
HO N 0
F
: ‏ملي لتر) إلى محلول من‎ ١,9 THF ‏مولار في‎ V)TBAF ‏تمت إضافة‎ (9-(3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1-oxa-4,9-
- \va - diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone ‏ملي لتر) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة. تم‎ 00) THF ‏خطوة 1[ )0,70 جم) في‎ ov ‏[مثال‎ ‏ملي لتر).‎ ٠٠١( eles ‏ملي لتر)‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏تبخير المذيب وتجزئة الماجة المتبقية بين‎ ‏ملي لتر). تم‎ ٠٠١ x Y) ethyl acetate ‏تم فصل الطبقات و تم استخلاص الطور المائي باستخدام‎ sodium ‏ملي لتر)؛ وتجفيفها على‎ ٠٠١( ‏غسل الأطوار العضوية المجمعة بالمحلول الملحي‎ © ‏وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف السيليكا‎ » bicarbonate ‏للحصول‎ ethyl acetate ‏من‎ 7٠٠١ ‏إلى‎ ethyl acetate : isohexane 5:1 ‏الومضي؛ تدرج تخفيف‎ على مركب العنوان الفرعي في ‎Cu) 3) gm‏ صافي . ناتج و9 1 أ جم. ‎"H NMR (300 MHz, Ds-DMSO) § 7.93 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz,‏ ‎1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 8H), 3.48 (s, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.75 (t, J 0-0٠‏ ‎Hz, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (d, J =‏ 6.9 = ‎Hz, 6H)‏ 6.9
Fe tert-Butyl 3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate \o 07 <>[ + © الا 0 0 0 ‎F‏ ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال ‎١‏ الخطوة د باستخدام :
— \ A ‏سد‎ ‎(9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzy!)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone
[مثال و34 الخطوة ب] ع جم) في مكان : ‎(9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone ©‏ تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف ‎ethyl ١ :١‏ ‎isohexane : acetate‏ باستخدام ©/ من ‎triethylamine‏ إلى 4¢: © ‎ethyl acetate‏ : ‎triethylamine‏ . تم تبخير الأجزاء التي تشتمل على المنتج إلى الجفاف لتعطي منتج العنوان . الفرعي. ناتج د جم. ‎(APCI) Ve‏ "رتتحا 590 ‎m/z‏ ‏د): ‎3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid‏ 07 ‎HO 0 0‏ ‎F‏ ‎Yo‏ ثم بصورة مستمرة إضافة ‎Ye ) TFA‏ ملي لتر ( إلى محلول من : ‎tert-butyl 3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏
‎YAY -‏ - ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate‏ ‏[مثال ‎Vv‏ الخطوة ‎lz‏ )40,¥ جم) في ‎5١( DCM‏ ملي ‎(A‏ تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين. تم تبخير المذيب وفصل المادة المتبقية آزيوثروبياً مرتين باستخدام ‎acetonitrile‏ . تمت إذابة المادة المتبقية في ‎2-methyltetrahydrofuran‏ حديث التقطير ‎٠٠١(‏ ملي لتر) وغسله ؟ © مرات باستخدام خليط من المحلول الملحي و محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎٠٠١ ٠:1(‏ ملي لتر). تم تجفيف الطور العضوي على ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها. تم فصل ‎sald‏ المتبقية آزيوتروبياً * مرات باستخدام ‎isohexane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة رغوة بيضاء. ناتج ‎١‏ جم. ‎m/z 534 (M+H)" (APC).‏ ‎Ne‏ ه): ‎N-Cycloheptyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎0,٠47( HATU‏ جم) في ‎DMF‏ )0,+ ملي لتر) إلى محلول من : ‎3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)propanoic acid Vo‏ [مثال ‎ov‏ الخطوة ‎V¥Y) [a‏ ,+ جم)؛ قاعدة ‎+,YY) Hunig's‏ ملي لتر) و
‎YAY -‏ - ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)cycloheptanamine‏ [الطلب الدولي رقم :في ‎e000) ]٠٠٠١‏ جم) في ‎DMF‏ )©,+ ملي لتر ). تم تقليب المحلول الداكن الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المذيب و وتجزئة المادة المتبقية بين ‎YO) ethyl acetate‏ ملي ‎(A‏ و١٠77‏ من المحلول الملحي المائي ‎YO)‏ ملي لتر). تم فصل الطبقة العضوية وغسلها باستخدام ‎77١0‏ من 0 المحلول الملحي الماني ‎YO XX)‏ ملي لتر). تم تبخير المحلول العضوي و تنقية المادة المتبقية بواسطة كراوماتوجراف ‎Ja‏ السيليكاء تدرج تخفيف 19:75:56 إلى ‎isohexane ¢V,0:¢V,0:0‏ : ‎a «triethylamine: ethyl acetate‏ إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت. ناتج ‎av, Yio‏ ‎(APCI).‏ أبتحاط 717 ‎m/z‏ ‎Ye‏ مثال م ‎N-Benzyl-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-ylymethyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-‏ ‎dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate‏ 0-5 ‎N.__O‏ 0 ‎H 2‏ 01 : الل 0 ‎N H~‏ خخ ‎N‏ ‏م" 27 ‎F 5‏ حل ‎A‏ ‏0 ‎١‏ ‏تم تسخين محلول من :
ِ : - YAY -
N-benzyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[S.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide ‎VE)‏ 00 جم) في خليط من ماء ‎١(‏ ملي لتر) ‎١( acetic acids‏ ملي ‎(A‏ عند ‎٠‏ 8م لمدة ‏ساعتين. تمت إضافة الخليط بصورة مستمرة إلى محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎T+)‏ ملي ‏© لتر) و تم استخلاص خليط الناتج المائي باستخدام ‎Yo xT) ethyl acetate‏ ملي ‎(A‏ تم ‎Jue‏ ‏الأطوار العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ « ‏وترشيحها وتبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎V)NMP‏ ملي لتر) واضافتها إلى محلول من -8 ‎(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-one hydrochloride‏ [الطلب ‏الدولي رقم 76 69780 ‎YA) ]٠٠8‏ ,+ جم) و ‎VY) sodium bicarbonate‏ 0,0 جم) في خليط من. ‎١( NMP Ve‏ ملي لتر) و ماء ‎oY)‏ ملي لتر). ثم تمت إضافة ‎١( acetic acid‏ ملي لتر) وتم تقليب ‏المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم تمت إضافة ‎(a> ++ AC) sodium triacetoxyborohydride‏ وتم تقليب المحلول طوال الليل عند درجة ‎ha‏ الغرفة. تمت تجزئة خليط التفاعل بين : ‎Y ©) 2-methyltetrahydrofuran‏ ملي لتر) و محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة )10 ملي ‏لتر). تم فصل الطور العضوي؛ غسله باستخدام ‎79٠١‏ من المحلول الملحي المائي (؟ ‎Vox‏ ملي ‎٠ (A ٠‏ وتجفيفه على ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‏كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ء تدرج تخفيف 597,715:1,5:0,70 ‎to‏ :ارت الا ‎AA? dil. ammonia : methanol : dichloromethane‏ تم إقران الأجزاء التي تشتمل على ‏المنتج وتبخيرها. تمت أيضاً تنقية الصمغ الناتج باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري ‎(Sunfire™)‏ تدرج: ‎60-٠‏ من ‎methanol‏ في 70.7 من ‎TFA‏ مائي). تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج؛ ‎٠‏ وتبخيرها وسحقها باستخدام ‎ether‏ للحصول على مركب العنوان في صورةٍ مادة صلبة بيضاء. ناتج
- YAEL - ‏جم.‎ 0,0 4 m/z 857 ‏"اا‎ (MultiMode+). 'H NMR (500 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 9.34 (s, 1H), 8.64 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 -7.14 (m, 8H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, ] = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 2.98 (m, 21H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 5 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ‏للتبادل.‎ ALE protons ‏لم يلاحظ ثلاثة‎ ‏ثم تحضير ؛‎
N-benzyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro{5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide Yo ‏المستخدم كمادة بدء كما يلي:‎ : 1
N-Benzyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide
Yo : ‏خطوة ه باستخدام‎ VV ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال‎
— \ A ‏داج‎ ‎N-benzyl-2,2-dimethoxyethanamine [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185] m/z a» +) VE ‏ناتج‎ .N-(2,2-dimethoxyethyl)cycloheptanamine ‏جم) في مكان‎ +, £9) 711 (M+H)" (APC) 9 ‏مثال‎ ‎N-Ethyl-3-(2-fluoro-3-((4-(2-(pentan-3-yl)thiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9- 8 diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4- dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 0 5
N
LL No N ‏ساد‎ 0 N 0 ‏أ‎ F
HO 0
HN or 0 : ‏مُحضر من‎ (9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2- Ve (pentan-3-yl)thiazol-4-yl)methanone ‏جم.‎ 0,١١ ‏إلى ©. ناتج‎ ١ ‏جم) باستخدام طرق مناظرة لتلك التي تم وصفها للأمثلة‎ +, TY) m/z 823 11 (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 9.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J] = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, Yo
- ‏ا‎ - 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 10H), 3.52 ) J] = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (q, 1 = 7.0
Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 8H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 ‏ا)‎ J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ‏للتبادل.‎ ALE protons ‏الم يلاحظ أربعة‎ © : ‏ثم تحضير‎ (9-(2-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-y1)(2- (pentan-3-yl)thiazol-4-yl)methanone ‏المستخدم كمادة بدء كما يلي:‎ 2,2.2-Trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate(| Vo 0
HN X ‏ف‎
N F
طم 0 F (A ‏ملي‎ ٠١( DCM ‏ملي لتر) في‎ 9,7) trifluoroacetic anhydride ‏تمت إضافة محلول من‎ على قطرات؛ لفترة تبلغ ‎Vo‏ دقيقة؛ إلى محلول تم تقليبه من ‎١5,7( triethylamine‏ ملي لتر) و ‎tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride [WuXi‏ ‎PharmaTech] \o‏ )4,90 جم) في ‎٠٠١( DCM‏ ملي لتر) عند ‎٠‏ م تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب المحلول الناتج عند
- YAY = ف م لمدة ‎Te‏ دقيقة. تمت إضافة مزيد من ‎triethylamine‏ (*,؟ ملي ‎(A‏ » يليه مزيد من أنهيدريد تراي ‎fluorine‏ و أسيتيك (3, ملي لتر) في ‎٠١( DEM‏ ملي لتر)؛ واستمر التقليب عند ‎٠‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ماء ‎٠٠١(‏ ملي لتر) وتم تقليب الخليط بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم فصل الطبقة العضوية؛ ‎ceded‏ وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠٠١( DCM ©‏ ملي لتر) ومعالجة المحلول باستخدام ‎Yo) trifluoroacetic acid‏ ملي لتر). تم السماح ببقاء هذا الخليط عند ١7م‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تخفيفه باستخدام ‎toluene‏ )£0 ملي لتر). ض تمت ‎A)‏ المذيبيات تحت ضغط منخفض وتم فصل المادة المتبقية آزيوتروبياً باستخدام مزيد من ‎toluene‏ (مرتين) لينتج منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎1١5,٠‏ جم. ‎m/z 253 (M+H)" (APCI)‏ : ‎2-(3-(1-Oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol ‏ب)‎ ٠ ‏سن‎ ‎NH ‎F ‏[المركب الوسيط‎ 3-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzaldehyde ‏تمت إضافة‎ : ‏العطري 0[ )000 جم) إلى محلول من‎ ‏عصمصة 1 (0-4-71ة1:0]5.5[0000م1-08-4,9-012285)-2,2,2-01111010-1 إمثال‎ trifluoroacetate ‏ملي‎ © +) N-methyl-2-pyrrolidinone ‏ملي لتر) في‎ ٠١( acetic acids ‏خطوة أ] )4.7 جم)‎ 4 Vo
Sodium ‏لتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 10 دقيقة؛ ثم تبريده في حمام ثلج. ثم تمت إضافة‎ ‏وتم تقليب المحلول طوال الليل. تمت تهدئة خليط التفاعل‎ (aa 0,71) triacetoxyborohydride ‏مشبعة: المحلول الملحي )1:0( واستخلاصه ؛ مرات‎ sodium bicarbonate ‏بواسطة إضافة محلول‎
ما = باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة ‎o(MgSO4)‏ ترشيحها وتركيزها تحت التفريغ لتعطي زيت. تمت إذابة الزيت في ‎Veo) THF‏ ملي _لتر) و معالجته باستخدام ‎١ ( TBAF‏ مولار في ‎٠8.5 (THF‏ ملي لتر). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ ثم مزيد من ‎١ ( TBAF‏ مولار في ‎١8.0 (THF‏ ملي لتر) تمت إضافة وتم تقليب المحلول لمدة ‎٠٠١‏ دقيقة أخرى. ثم تم تركيز المحلول تحت التفريغ ليعطي زيت. تمت إذابة الزيت في ‎٠٠١( methanol‏ ملي ‎(A‏ تمت معالجة المحلول باستخدام 78809 ‎ammonia‏ مائية ‎Y.)‏ ‏ملي ‎(A‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة + دقيقة؛ ثم تركيزه تحت التفريغ للحصول على زيت. تمت إذابة الزيت في ‎methanol‏ وتركيزه على سيليكا ومضية تحت التفريغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام 88500 ‎ammonia‏ ‎Ve‏ مائية: ‎)٠:٠١:85( dichloromethane: methanol‏ ليعطي مركب العنوان الفرعي في صورةٍ زيت أصفر. ناتج ‎OA‏ جم» 770 نقاء. منتج خام مستخدم. ‎m/z 309 (M+H)" (APCI)‏ ‎(z‏ ‎(9-(2-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎(pentan-3-yl)thiazol-4-yl)methanone ١‏ > بل 0 ‎CRS‏ ‎HO 0‏ ‎F‏ ‏تمت إضافة ‎HATU‏ )0+ جم) إلى محلول عديم اللون من :
‎VAS -‏ - ‎2-(3-(1-0xa-4.9-diazaspiro[3.5Jundecan-9-ylmethyl)-2-fluorophenyl)ethanol‏ [مثال ‏ ى الخطوة ب] ) ‎carboxylic acid] 2-(pentan-3-yljthiazole-4-carboxylic acid « (p> Fe‏ ¥[ ‎١70( triethylamine (p> + VEY)‏ ملي لتر) في ‎٠ ) DMF‏ ملي لتر)؛ المسخن مسبقا في ماء- مثلج. تم تقليب الخليط الأصفر الناتج في ماء مثلج لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة © المدة ‎١‏ ساعة. تم صب المحلول في خليط من ماء و استخلاص المحلول الملحي مرثين باستخدام ‎ethyl acetate‏ .5 غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ¥ مرات باستخدام ‎Spas cele‏ باستخدام المحلول الملحي» ثم تجفيفها ‎o(MgSO4)‏ ترشيحها وتركيزها على سيليكا ومضية تحت التفريغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على السيليكا المخففة باستخدام ‎(1:Y:4V) dichloromethane: methanol : triethylamine‏ ليعطي منتج العنوان الفرعي. ناتج ‎Ye‏ ا ‎٠‏ جم. ‎.m/z 490 (M+H)" (APCI)‏ تم تحضير من المركبات التالية من ‎amines 5 carboxylic acids‏ الملائمة باستخدام الطرق مناظرة لتلك التي تم وصفها للأمثلة من ‎١١‏ إلى ‎No‏ ‏مثال ‎٠١‏ ‎N-Ethyl-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -0xa-4,9- Yo‏ ‎diazaspiro[5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎m/z 797 M" (MultiMode+).‏ ‎NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) & 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J =‏ زا ‎YYYY‏
- Va. — 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 - 3.48 (m, 12H), 3.36 - 3.02 (m, 11H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 2.55 (t, } = 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.13 - 1.01 (m, 3H) ‏للتبادل.‎ ALE protons ‏لم يلاحظ خمسة‎ ‏د‎ Jes © 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3 -dihydrobenzo[d]thiazol-7- yDethylamino)ethyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propanamide ditrifluoroacetate 0 a ‏صخ صرح ان يدي‎ N 0 N 0 oJ 5 »=0
N
H
OH m/z 853 11 (MultiMode+). ye 'H NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 8.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 3.76 - 3.60 (m, 10H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 3H), 3.25 - 2.99 (m, 8H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.35 (d, J] = 6.7 Hz, 6H) \o
- ١89١ - ‏أربعة 5م قابلة للتبادل.‎ Lad ‏لم‎ ‎١١ ‏مثال‎ ‎R)-3-(2-Fluoro-3 ~((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2 -(5-hydroxy-3-0x0-3,4- dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(3 -methylbutan-2- 8 yl)propanamide ditrifluoroacetate a 0 N 0
Bl 7
N 0
OH H m/z 837 14 (MultiMode+). "HNMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 9.33 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), AR 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.75 - 3.26 (m, 14H), 3.16 - 2.95 (m, 8H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.35(d, J = 6.7
Hz, 6H), 1.17 - 1.11 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H), 0.82 - 0.74 (m, 3H) . ‏قابلة للتبادل‎ protons 7 ‏لم يلاحظط‎
- ١897 - ١١ ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2 -0x0-2,3-dihydrobenzo(d]thiazol-7- ylethylamino)ethyl)-N-methylpropanamide ditrifluoroacetate ol bo ‏ارح‎ ‏ص ين‎ NY N 0 N 0 ‏له‎ وص
N
H
OH ° m/z 783 11 (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7. 15 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 12H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 2.80 (m, 15H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H) Ve ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏خمسة‎ Lad ‏لم‎ ‎ve ‏مثال‎ ‎(R)-3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4- ‎YYyvy
- ١87 - dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylam ino)ethyl)-N-(1-phenylethyl)propanamide ditrifluoroacetate 05 1 0 ‏مال‎ 0 > N ~~ N ‏سنا‎ 0 N 0
N
HO > 0 F ‏ل5‎ ‎HN x 0 m/z 871 ‏"ا‎ (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, 02-0150, 90°C) 6 9.33 (s, 1H), 8.73 - 8.24 (m, 2H), 7.98 - 7.89 © (m. 1H), 7.48 - 7.13 (m, 9H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.48 (s. 1 H), 5.50 - 5.12 (m, 1H), 4.50 (d, 122.8 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.79 - 2.66 (m, 28H), 2.07 - 1 .95 (m, 2H), 1.83 - 1.70 .(m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 6H) yo ‏مثال‎ ‎N-Ethyl-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- Ve diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5 -hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanam ide ditrifluoroacetate 0
H 0 N 0
Neyo N \ F ‏الل‎ ‎HO 0 5
HN - 0
- ag - m/z 795 ‏"ا‎ (MultiMode+). ‏برا‎ NMR (500 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 9.39 - 9.33 (m, 1H), 8.54 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.52 - 6.45 (m. TH), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.27 (s, 2H). 3.66 - 2.80 (m, 27H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 3H) 2 ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظط ؟‎ ٠١ ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3 -0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin- 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-isopropylpropanamide ditrifluoroacetate Ye 0-5
H 0 N 0
Ney N 0 7
HO 0 A F 5-4
HN — 0 m/z 809 14 (MultiMode+). 111 NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 9.41 - 9.26 (m, 1H), 8.73 - 8.33 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.31 - 2.55 (m, 30H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1 71 (m, Vo .2H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.05 (m, 6H)
— \ 8 oo — ‏للتبادل.‎ ALE protons ¥ aad ‏لم‎ ‎١١ ‏مثال‎ ‎N-(3,3-Dimethylbuty!)-3-(2-fluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo -3,4- dihydro-2H-benzo[b]{ 1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanam ide ditrifluoroacetate © 075
H 0 N 0 ‏سار سال‎ N X
N 0 ‏أ‎ ‏امحل‎ F 58 /
HN ‏ب‎ ‎0 ‎m/z 851 11 (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 9.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25 - 3.95 (m, 1H), 3.76 - 2.77 (m, 30H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, Ve 8H), 0.91 (s, 9H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يُلاحظ أربعة‎ ١8 ‏مثال‎ ‎(R)-3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(hexan-2-yl)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3- ١ yyy
- Vat - ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate : oY 1 0 © 0 ‏محال‎ N X
N
HO eel 2 F 5 pe
HN 5 0 m/z 851 11 (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, 06-0150, 90°C) 6 9.38 - 9.29 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 - 7.91 © (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.95 - 2.79 (m, 26H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.07 (m, 15H), 0.93 - 0.81 (m, 3H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظط ؟‎ 14 ‏مثال‎ Ve (R)-N-(3,3-Dimethylbutan-2-yl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methy!)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 7 8 0 CO 0 ‏محال[‎ N 01
N
HO sol AE F 5 "
HN
0 Vo
YYyy
- Vay - m/z 851 11 (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, 001/50, 90°C) 8 9.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.54 (m, 13H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 8H), 2.89 - 2.80 (m, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, © 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظط ؟‎
Yo ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methy!)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin- Yo 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(3,3,3-trifluoropropyl)propanamide ditrifluoroacetate 07
H 0 | A $x 0 ‏مالسا‎ = N 1
N
HO LL F 5 3
HN
~ ‏عع‎ ‎0 ‎m/z 863 11" (MultiMode-+). "H NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 9.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), Yo 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.75 - 2.80 (m, 29H), 2.58 (t, J] = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
YY Wy
- ١8م‎ ‏للتبادل.‎ AL protons ‏لم يُلاحظ أربعة‎
YY ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- yhmethyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3 -0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(2-methylbenzyl)propanamide ditrifluoroacetate 8 07 1 0 ‏مال‎ 0
Noon ‏اد‎ 0 N 1
HO 0 F 5
HN ‏ب‎ ‎0 ‎m/z 871 11 (MultiMode-). 'H NMR (500 MHz, 0-0150, 90°C) § 9.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 14H), 335-327(m, 0٠ 1H), 3.13 - 2.96 (m, 8H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J] = 6.9 Hz, 6H) ‏للتبادل.‎ AL protons ‏لم يُلاحظ أربعة‎
- ١88 - vv ‏مثال‎ ‎3-(2-Fluoro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5 -hydroxy-3-o0x0-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b][1.4]oxazin- 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(4-methylbenzyl)propanamide ditrifluoroacetate 0
H 0 N 0
No Pe N
N 0 Za
HO 0 F 5
HN + 0 ° m/z 871 11 (MultiMode-). 'H NMR (500 MHz, ‏,0150و‎ 90°C) 5 9.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.51 (s,4H), 4.23 (s, 2H), 3.81 - 2.57 (m, 27H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 6H) Ve ‏أربعة 5 قابلة للتبادل.‎ Jaa ‏لم‎ ‏مثال ؟؟‎ 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3 -0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(3 -methoxybenzyl)propanamide ditrifluoroacetate \o
— ‏.و‎ ‎075 ‎H 0 N 0 ‏لحا‎ N
F /
HO 0 5 kJ ‏رآ‎ 0" 0 0 m/z 887 11 (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, 0-0150, 90°C) § 9.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.64 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, ] = 8.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 4H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.80 ° © - 2.58 (m, 30H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.35 (d, J =6.9 Hz, 6H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم بُلاحظ أربعة‎ ve ‏مثال‎ ‎N-Ethyl-3-(3-((4-(5-ethylthiophene-3-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)-2-fluorophenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- Ve benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylam ino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 9 F
A~N 0 0 ‏بحر سمي‎ 0 ZZ N \ N . oS 5
N 0
OH H m/z 780 11 (MultiMode+).
— Yay — 'H NMR (400 MHz, 0601150, 90°C) 8 9.39 (s. 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (t. 1 = 7.6
Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d.J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.71 - 3.61 (m. 6H), 3.56 - 3.50 (m, 4H). 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 6H), 2.90 - 2.77 (m, 6H), 2.55 (1,1 = 6.1 Hz, 2H), 2.09 -1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 3H) © ‏لم يُلاحظ أربعة 5م قابلة للتبادل.‎
Yo ‏مثال‎ ‎3-(3-((4-(2-Cyclopentylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5}undecan-9- . yl)methyl)-2-fluorophenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(5 -hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H- benzo[b]{!1 ,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate Ye
Co 0 ~~ UO 0
OH he m/z 821 11 (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 9.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 720 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 12H), 3.56 - 3.28 (m, 5H), 3. 14 - 3.03 (m, 6H), 2.91 - 2.79 Vo (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 3H)
YY VY
‎¥.X -‏ ل لم ‎Jaa‏ أربعة 5م قابلة للتبادل. تم تحضير الأمثلة من ‎٠١‏ إلى ‎YO‏ باستخدام ‎carboxylic acids‏ ووعصتصة_التالية: مثال ‎amine carboxylic acid‏ رقم ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanam ine‏ ‎2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 1] Ye‏ ‎Amine 1 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid ©‏ ل ‎VY‏ ‎N-methyl-2,2-dimethoxyethanamine 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid -‏ 7" ‎(R)-2,2-dimethoxy-N-(1-‏ ‎phenylethyl)ethanamine 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 2] Ve‏ ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine‏ ‎2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 1] Vo‏ 71 ‎Amine 4 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎VY‏ ‎(R)-N-(2,2-dimethoxyethyl)hexan-2-‏ ‎amine 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 3] A‏ ‎Amine 5 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏
— ولا تن ‎2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎٠‏ ‎2,2-dimethoxy-N-(2-‏ ‎methylbenzyl)ethanamine 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 4]‏ ‎2,2-dimethoxy-N-(4-‏ ‎methylbenzyl)ethanamine 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 4] vr‏ ‎2,2-dimethoxy-N-(3-‏ ‎methoxybenzyl)ethanamine 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ ‎[Note 4] 7"‏ ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine‏ ‎5-ethylthiophene-3-carboxylic acid‏ ‎[Note 1] v¢‏ ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine‏ ‎Carboxylic Acid 2‏ ‎[Note 1} Yo‏ ملحوظة ‎:١‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎TV OVVAT‏ ملحوظة ‎-Y‏ الطلب الدولي رقم 1 مم ...7 : ملحوظة : الطلب الدولي رقم ‎Yo‏ ل يا ملحوظة £: 2185 ,19 ,1974 ,1 ‎J.
Chem.
Soc., Perkin Trans.‏ © مثال ‎١‏ ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(4 -hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-‏ ‎7-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate‏
‎#١1 —‏ ل <- ض هلي :© ال ‎N 1‏ مل ب ‎N‏ = ‎Ng N 0‏ نمم ‎N‏ ‎i‏ ‏تمث إضافة ‎p-Toluenesulfonic acid monohydrate‏ ))0,+ جم) إلى محلول من :
‎3-(2-chloro-3 -((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethylpropanam ide
‎(p> ,780( ©‏ في ‎THF‏ (ه ملي لتر) وتقليب الخليط الناتج ‎١١ sad‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة المحلول إلى معلق من : :
‎7-(2-aminoethyl)-4-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride [Org.
Proc.
Res.
‎Dev. 2004, 8(4), 628]
‎sodium bicarbonate 5 (a +, +)‏ ) 4 جم) في خليط من ‎YINMP‏ ملي لتر) و ماء ‎0X)‏
‎sodium ‏تمت إضافة‎ A ‏دقائق؛‎ ٠١ ‏تم تقليب المحلول الغائم الناتج لمدة‎ (A ‏.ملي‎ ٠ ‏وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. تمت تجزئة خليط‎ (a> ‏ا‎ 4( triacetoxyborohydride ‏مشبعة )10 ملي‎ sodium bicarbonate ‏ملي لتر) و محلول‎ VO) ethyl acetate ‏التفاعل بين‎
‏لتر). ثم فصل الطور العضويء غسله باستخدام ‎٠‏ من المحلول الملحي ) ‎٠١ ١‏ ملي لتر) ‘ وتجفيقه على ‎sodium bicarbonate‏ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام
‎٠‏ كروماتوجراف السيليكا الومضي؛ تدرج تخفيف ‎dV, Ye‏ قرا قا إلى لبنلا ‎ammonia : methanol : dichloromethane‏ مائية ‎AAC‏ تم إقران الأجزاء التي تشتمل على
‏المنتج وتبخيرها. تمت أيضاً تنقية الصمغ الناتج بواسطة ‎HPLC‏ التحضيري ‎(Gemini™ NX)‏
‎Y.o -‏ ل تدرج: ‎—YV‏ 757 من ‎methanol‏ في 7001 من ‎TFA‏ مائي). تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورةّ رغوة بيضاء. ناتج لا 8 جم. ‎m/z 799 M" (MultiMode+).‏ ‎'"H NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 11.35 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.53 - 7.47‏ ‎(m, TH), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, °‏ ‎1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 2.54 (m, 30H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H),‏ ‎(m, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 3H) ٠‏ 1.29 - 1.38 لم يُلاحظ أربعة ‎ALE protons‏ للتبادل. ثم تحضير : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ٠١‏ ‎ylmethyl)phenethoxy)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethylpropanam ide‏ المستخدم كمادة البدء كما يلي: ‎: 1 tert-Butyl 4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecane-9- carboxylate Yo ‎0 0 3 > XY ~
N rs 0 ‏ا‎
‎٠ “" —‏ ¥ _ تمت إضافة ‎T3P‏ ) ترا مولار في ‎oY (THF‏ ملي لتر ( على قطرات إلى معلق ثم تقليبه من : ‎WuXi [ tert-butyl 1 -oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecane-9-carboxylate hydrochloride‏ ‎¢(p> YA) [PharmaTech‏ حمض "رطا - ‎carboxy — thiazole‏ - لي ‎]١ carboxylic acid]‏ ‎٠ )‏ جم) 5 ‎triethylamine‏ )© ملي لتر) في ‎YY) DMF‏ ملي لتر) تحت ‎nitrogen‏ وتقليب © الخليط عند جو محيط لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه في ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )9 مرات). تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بالتتابع با تخدام ‎٠‏ من المحلول الملحيء ‎77٠‏ من المحلول الملحي والمحلول الملحي المشبع؛ وتجفيفها على ‎magnesium sulfate‏ « وترشيحها ‎Ally‏ المذيب ‎٠.‏ تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي المخفف باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تبخير الأجزاء النقية إلى الجفاف لتعطي مركب العنوان ‎٠‏ الفرعي في صورة زيت أصفر. ناتج ‎YE‏ جم. ‎m/z 340 (M-tBu+H)" (APC).‏ ب : ‎(2-Ethylthiazol-4-y1)(1-0xa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate‏ ‏0 ‏ل ‎O80)‏ ‏بلا ‎N‏ ‎rs‏ ‎\o‏ 0 تمت إضافة ‎٠١( trifluoroacetic acid‏ ملي لتر) إلى محلول من :
الال ‎tert-butyl 4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-‏ ‎carboxylate‏ ‏[مثال 73 خطوة أ] ‎YE)‏ جم) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ ملي لتر) وتقليب الخليط عند جو محيط لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎toluene‏ )+0 ملي لتر) وتركيزه تحت © التفريغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠ ) dichloromethane‏ ملي لتر)ء تمت إضافة ‎TFA‏ )+0 ملي لتر) وتم تقليب المحلول لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎toluene‏ ) © ملي ‎(A‏ ؛ وتركيزه تحت التفريغ؛ تم سحق المادة المتبقية باستخدام ‎ether‏ وجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتجفيفها لتعطي مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء. ناتج ‎YA‏ جم. ‎i H NMR (400 MHz, D¢-DMSO) & 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 3.81 -‏ ‎(m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32, I= Vo‏ 3.51 ‎Hz, 3H).‏ 7.2 ‎He‏ ‎(9-(2-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎ethylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎SA Flin‏ ‎N‏ ‎HO 0‏ ‎yo‏ 0 إلى معلق من ‎2-chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏ [المركب الوسيط العطري ‎]١١‏ )1,0 جم) و ‎(2-ethylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate‏
_ ‏أ‎ ٠ A — إمثال ‎YT‏ الخطوة ب] ‎(p> £,Y0)‏ في ‎Je ©١( tetrahydrofuran‏ 8( تمت إضافة ‎triethylamine‏ )0,¥ ملي لتر) في ‎eda‏ واحد. تم تقليب المحلول لمدة 6,5 ساعات.ثم تمت إضافة ‎Y,oA) sodium triacetoxyborohydride‏ جم) في جزء واحد و تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين. تمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملي لتر) و محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate ©‏ مشبعة ) ‎Ou‏ ملي لتر) ‎٠‏ تم رج الخليط بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق وثم فصل الطبقات ‎٠‏ ثم ° (A ‏ملي‎ Yoo ) ethyl acetate ‏استخلاص الطور المائي باستخدام‎ sodium ‏تم غسل المحاليل العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي؛ وتجفيقها على‎ ‏المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف السيليكا‎ Aan ‏وترشيحها وتبخيرها. تمت‎ » 68 ‏كمذيب. تم إقران الأجزاء التي تشتمل‎ triethylamine: ethyl acetate © : 55 ‏الومضي باستخدام‎ . ‏جم‎ 7 s $a ‏صافي . ناتج‎ Cu) ‏على المنتج وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة‎ ye ‏بز‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 8 7.89 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J] = 7.6 Hz, 3H). s(x Ye tert-Butyl 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate 0 5 0 © 2 \ ‏اد ل‎ N N 0 0 0
Cl
— ١.8 — تمت إضافة ‎Triton-B‏ ) 14 في ‎cela‏ 5ه ملي ‎(A‏ إلى محلول من : ‎(9-(2-chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎ethylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏[مثال 1» الخطوة ج] ‎tert-butyl acrylate (p> YY)‏ )1,0 ملي لتر) في ‎V) acetonitrile‏ ملي © لتر) و تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المذيب وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف السيليكا الومضي ؛ تدرج تخفيف ‎ethyl acetate ©, Vi)‏ : ‎triethylamine: isohexane‏ إلى 90:0 ‎triethylamine: ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ‎Ca)‏ صافي . ناتج 57 جم. ‎m/z 592 11 (APC).‏ ‎Me‏ ه): ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid‏ ‎0-5 5 1 Con
HO As 0 N 0 of : ‏ملي لتر) إلى محلول من‎ ٠١( TFA ‏تمت إضافة‎ tert-butyl 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- \o diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate
.ل — [مثال ¥1 الخطوة د] )7,1 جم) في ‎V0) DCM‏ ملي لتر) وتقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين؛ ثم تبخيره. تمت تجزئة المادة المتبقية بين ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملي ‎(A‏ و محلول ‎sodium‏ ‏56 مشبعة ‎*١(‏ ملي لتر). تم فصل الأطوار و تم غسل الطور المائي باستخدام باستخدام مزيد من ‎٠٠١ XY) ethyl acetate‏ ملي لتر). ثم تم تحويل الطور الماثي إلى حمض © باستخدام ‎acetic acid‏ واستخلاصه باستخدام ‎٠٠0١ XT) ethyl acetate‏ ملي لتر). تم تجفيف المحاليل العضوية المجمعة على ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان ‎=A‏ في صورة رغوة بيضاء. ناتج ‎TY‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, 0-0150, 90°C) 8 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.39‏ ‎(m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 12H), 3.12 - 2.92 (m, 8H), 2.42 (t,] =‏ ‎Hz, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.33 (t, ] = 7.6 Hz, 3H) Ve‏ 6.4 لم يلاحظ بروتون واحد قابل للتبادل. و ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro( 5.5] undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N -(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethylpropanamide‏ 0 ‎TS‏ َ ‎N N‏ ماد 0 ‎YON 0 0‏ 2 ‎oo 0 vo‏
تمت إضافة ‎٠.١ 6( HATU‏ جم) إلى محلول من :
3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- ‏انض‎ yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid
N-ethyl-2,2-5 (J J V,YY) Hunig's ‏جم)؛ قاعدة‎ o,VO) ‏خطوة ه]‎ (TR ‏[مثال‎ 1111076 إبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎[YVeVIAT‏ (/7, جم) في ‎DMF‏ (5 © تتم تقليب المحلول الداكن الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎YO) ethyl acetate‏ ملي لتر) و0٠77‏ من المحلول الملحي ‎YO)‏ ملي لتر). تم فصل الطبقة العضوية و غسله باستخدام ‎27١0‏ من المحلول الملحي ‎Yo XT)‏ ملي لتر). تم تبخير المحلول العضوي و تنقية المادة المتبقية بواسطة كراوماتوجراف جل السيليكا ‎٠‏ تدرج تخفيف ‎isohexane‏ : ‎Lo 140 triethylamine : ethyl acetate © 40 triethylamine‏ تم إقران الأجزاء التي . Cay ‏تشتمل على المنتج وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة‎ Ye ‏جم.‎ Ve ‏ناتج‎ m/z 651 11" (APCI).
TV ‏مثال‎ ‎3-(2-Chloro-3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H- Vo benzo[b]}[1 ,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate
- ١17 - 07 5 ١
H 0 ‏مع‎ N A
N 0 0
HN
0 : ‏جم) إلى محلول من‎ 7 9( p-Toluenesulfonic acid monohydrate ‏تمت إضافة‎ 3-(2-chloro-3 ~((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)propanam ide ‏في 1014 )© ملي_لتر) وتقليب الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة‎ (p> .77( ° . : ‏الغرفة. ثم تمت إضاقة المحلول إلى معلق من‎ ‏[الطلب‎ 8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride الدولي رقم ‎VY) ]٠٠809780706‏ + جم) و ‎+,VY) sodium bicarbonate‏ جم) في خليط من ‎Y) NMP‏ ملي ‎(A‏ وماء (7© ملي لتر) و تم تقليب المحلول الغائم الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم +,Y1) sodium triacetoxyborohydride ‏ملي لتر)ء يليه‎ se YA) acetic acid ‏تمت إضافة‎ Ye 2- ‏الليل. تمت تجزئة خليط التفاعل بين‎ Jhb ll ‏تقليب الخليط‎ Sy ‏جم)»‎ ‏ملي لتر).‎ V0) ‏مشبعة‎ sodium bicarbonate ‏ملي لتر) و محلول‎ V0) methyltetrahydrofuran تم فصل الطور العضوي؛ غسله باستخدام ‎7٠‏ من المحلول الملحي ‎YO XY)‏ ملي لتر)؛ وتجفيفها على ‎sodium bicarbonate‏ + وترشيحها وتبخيرها ‎٠‏ تمت ‎AAS‏ المادة المتبقية باستخدام ‎\o‏ كروماتوجراف السيليكا الومضيء تدرح تخفيف 597,719: 2:70 إلى اللأب كا ‎ammonia methanol : dichloromethane‏ مائية:7 880 تم إقران الأجزاء التي تشتمل على ‏المنتج وتبخيرها. تم أيضاً تنقية الصمغ الناتج باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري ‎«Sunfire™)‏ تدرج: ‎YY vy
- ١7 - ‏مائي). تم إقران الأجزاء التي تشتمل على المنتج؛‎ TFA ‏في 750.7 من‎ methanol ‏من‎ 16-8 ‏ع‎ Lay ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎ ether ‏وتبخيرها وتم سحقها باستخدام‎ a> 6 Tv ‏ناتج‎ ‎m/z 865 1] (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, 0-0150, 90°C) 6 9.40 (br s, 1H), 8.40 (brs, 1 H), 7.93 (s, IH), 7.49 © (d, 17.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J =6.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (br 5, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 11H), 3.51 - 2.93 (m, 13H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ¥ ‏لم يلاحظط‎ Ve : ‏ثم تحضير‎ 3-(2-chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2 ,2-dimethoxyethyl)propanamide ‏المستخدم كمادة بدء كما يلي:‎ : 1 Yo (2-Isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)methanone hydrochloride
- م١‏ - 0 ‎oO‏ ‏بلا ‎N‏ ‏\ ‎JI 5‏ تم تبريد محلول من ‎(p> VY) 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid‏ و ‎tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride [WuXi‏ ‎PharmaTech]‏ ‎Yo) ©‏ >( في ‎tetrahydrofuran methyl=Y‏ ) ملي لتر) في ماء مثلج ومعالجته باستخدام ‎£V) triethylamine‏ ملي لتر)ء؛ يليه ‎T3P‏ ( 7 مولار في ‎«THF‏ 02 ملي لتر). تم السماح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة. تمت إضافة ‎ele‏ ( 8 ملي ‎(A‏ مع التقليب؛ ثم ثم فصل الأطوار. ثم غسل الطور العضوي باستخدام ‎Ae ) sla‏ ملي ‎(A‏ ¢ ثم ثم تركيزه إلى حجم يبلغ (حوالي ‎١‏
(A ‏ملي‎ VO) IPA ‏م. تمت إضافة‎ ٠> ‏ملي لتر) تحت ضغط منخفض باستخدام درجة حرارة‎ Ye ‏لا ملي‎ 5( IPA ‏من‎ Le ‏ثمت إضافة‎ (A ‏ملي‎ A ‏وثم تركيز الخليط إلى حجم يبلغ (حوالي‎ ‏ملي لتر). تمت إضافة محلول من‎ ٠٠١ ‏لتر)؛ وتم مرة أخرى تركيز الخليط إلى حجم يبلغ (حوالي‎ ‏ملي لتر) مع التبريد في ماء متلج؛ ثم تمت‎ AY ‏(حوالي مولارء‎ IPA ‏في‎ hydrogen chloride ‏ساعة.‎ 3,5 sad ‏م وتقليبه‎ 5٠0 ‏تدفئة الخليط إلى‎
تتم تبريد الخليط إلى ‎da‏ حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام ‎YE) MTBE‏ ملي لتر) وتقليبه لمدة ‎3١‏ ‏دقيقة. تمت إزالة الناتج المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتجفيفها في فرن تفريغ عند 00 م طوال الليل . ناتج ‎٠١‏ جم.
yyy
- ١م‎ — ‏برا‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 8.88 (d, J = 41.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 3.86 - 3.46 (m, 6H), 3.32 (quintet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1 .96 (d,
J=14.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz. 6H). : ‏ب‎ ‎(9-(2-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- 8 yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone 0 5 ‏ا‎ N ’ Cl : ‏باستخدام‎ z ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال 1 الخطوة‎ (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)methanone hydrochloride Ve : ‏جم) في مكان‎ VY) ‏خطوة أ]‎ (YY ‏[مثال‎ ‎(2-ethylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate, ‏جم.‎ ٠.٠١ ‏ناتج‎ . tetrahydrofuran ‏ملي لتر) في مكان‎ ٠ ( 2-methyltetrahydrofuran "H NMR (400 MHz, Ds-DMSO 90°C) 57.91 (d, J] = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.32 Vo (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.91 (quintet, ‏ل‎ = 7.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.62 -
- ١7 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, ] = 6.5 Hz, 6H) : ‏ج)‎ ‎tert-Butyl 3-(2-chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate 0 5 0 Ss 2 - ‏امياد‎ N N 0 0 0
Cl o : ‏الخطوة ج باستخدام‎ Vv ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال‎ 9-(2-chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yI)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone [Example 27, step b] (1.0 g) in place of (9-(2-fluoro-3- (2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4- yl)methanone. Yo ناتج ‎AY‏ جم. ‎m/z 606 11 (APC).‏ د): ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid Yo‏ انفيض
- ١١ - 0 5 0 © ‏ا‎ >
HO 0 0 of : ‏مُحضر بالطريقة الواردة في المثال 7 الخطوة د باستخدام‎ tert-butyl 3-(2-chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate : ‏في مكان‎ (p= 4 Viz ‏الخطوة‎ (YV ‏[مثال‎ 8 tert-butyl 3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate ‏جم.‎ ٠ 2,1 ‏ناتج‎ ‎m/z 550 11 (APCI) ‎Ye‏ ه): ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)propanamide‏ ‏5 0 ‎FAL a‏ 1 ‎N‏ ‎N‏ 0 0 ول مسا ‎N‏ بح 2 ‎Cl‏ 3 0_ مُحضر بالطريقة الواردة في المثال ‎sshd‏ ه باستخدام :
- ١8 - 3-(2-chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid : ‏؟, جم) في مكان‎ A) ‏الخطوة د]‎ (YY ‏[مثال‎ ‎3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9- yDmethyl)phenethoxy)propanoic acid, and N-(2,2-dimethoxyethyl)cyclohexanamine © : ‏جم) في مكان‎ 8 ) [¥ se AVVO. YO ‏[الطلب الدولي رقم‎ ‏جم.‎ ٠1١ ‏ناتج‎ N-(2,2-dimethoxyethyl)cycloheptanamine m/z 719 ٠1 (APC). ‏باستخدام طرق مناظرة‎ AD) ‏و2001069‎ carboxylic acids ‏تم تحضير المركبات التالية من‎ ‏لتلك التي تم وصفها اعلاه.‎ ٠١
YA ‏مثال‎ ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol- 7-yDethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 0 5 ‏“ذال‎ ‎N ‏ساد‎ N N
CCT : ci
HO 5 i 0 \o
- ؟١ق-‎ m/z 813 11 (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.94 (s, 1H), 7.50 (d. J = 6.9 Hz, 1H), 743d, J = 72 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 (brs, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 10H), 3.53 (t. J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 5H), 3.22 - 3.04 (m, 6H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.56 (, J = 6.5 Hz, 2H), © 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (1, J] = 6.9 Hz, 3H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظ خمسة‎
Ya ‏مثال‎ ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- Ve 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-propylpropanamide ditrifluoroacetate 07
H 0 N 0
N 0 ‏ا‎ ‏الى‎ 7 50
HN
0 m/z 825 11 (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 9.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, ] = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), \o 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 10H), 3.56 - 3.51 (m,
YYYY
- XY. — 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 8H), 2.99 (t, 1 = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7
Hz, 2H), 2.55 (t, ] = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ‏قابلة للتبادل.‎ protons ‏لم يلاحظط ؟‎
Ve ‏مثال رقم‎ © 3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yhmethyl)phenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3 ,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 0-5 1: 0 ‏مال‎ 0
Nero N ‏بأ‎ cl ©
HO 0 5 0 3 0 m/z 797 1٠" (MultiMode+). Ye "H NMR (500 MHz, Dg-DMSO, 90°C) & 9.36 ) 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.72 - 2.96 (m, 26H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 3H). Yo ‏للتحويل غير واضحة‎ ALB protons ‏ثلاث‎
7١ ‏مثال رقم‎ (R)-N-sec-Butyl-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5 -hydroxy-3-0x0-3.4- dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate حسم 0 الما 0 :0 ‎etd 1‏ / 0 ل 2 ‎HO i‏ 2 0 ‎(MultiMode+).‏ "إلا 825 ‎m/z‏ ‎90°C) 5 9.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d,‏ ,01150و ‎"H NMR (500 MHz,‏ ‎J =17.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz,‏ ‎1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.41 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 10H), 3.53 -‏ ‎(m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 6H), 3.07 - 2.97 (m, 6H), 2.83 (, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 - ٠١‏ 3.42 ‎(m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.48 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H),‏ 2.56 ‎(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).‏ 1.32 ثلدث ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة
YY ‏مثال رقم‎
N-Butyl-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ١ diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate انفيض
.اي ‎YYVY -‏ - 07 ‎Or 0‏ 0 1 م ا" ماص مر ‎Cl /‏ ‎HO 0 5‏ ‎ay >‏ بك 0 ‎m/z 825 11 (MultiMode+).‏ ‎NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 9.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d,‏ يز ‎Hz, 1H), 7.44 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, ] = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz,‏ 127.4 ‎1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 10H), 3.56 - ©‏ = 1 يا) 2.83 ‎(m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 8H), 3.04 - 2.97 (m, 4H),‏ 3.51 ‎Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.54 -‏ 7.6 ‎(m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).‏ 1.44 ثلاث ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة ‎Ye‏ مثال رقم ‎vy‏ ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3 -0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate‏ 07 ‎H Q Sra 0‏ فسنم ‎ZN‏ ‎Cl /‏ ‎HO 0 2 5‏ ‎pS‏ بك 0 انض
- ‏؟؟؟‎ - m/z 837 ‏"ا‎ (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, 0-0150. 90°C) 8 9.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.74 - 2.96 (m, 25H), 2.82 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 2.62 (t, ] = 6.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.41 (m, 12H), 1.32 (t,] = 7.5 Hz, 3H). 5 ‏للتحويل غير واضحة‎ ALE protons ‏ثلاث‎ ‎FY ‏مثال رقم‎ 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3 -0x0-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide, sulphate salt 075
H 0 N.__O ‏ا ياد نح “اه‎ N
N 0 AN ory ‏ا‎ 0
HN ‏ب‎ ‎0 ‎: ‏إلى محلول من‎ 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5 .5]undecan-9- Ve yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2,2 -dimethoxyethy!l)propanamide
‎(p> 5.73(‏ في 801117 مل) و ‎Ae) NMP‏ مل) تمت إضافة ‎V¥,Y0) 11:0 . tosic acid‏ جم) و تم تقليب التفاعل عند درجة حرارةٍ الجو لمدة ‎Ve‏ دقيقة. أثناء تلك الفترةء إلى محلول من : ‎HCI 8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-3(4H)-one‏ ) 4 جم) في ‎EA) NMP ©‏ مل) و ‎elo‏ (8,؛ مل) تمت إضافة ‎V,AE) sodium bicarbonate‏ جم) و تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تمت إضافة المحلول السابق من ‎aldehyde‏ إلى محلول من ‎amine‏ و تم تقليب التفاعل ‎Vo sad‏ دقيقة قبل إضافة ‎AAT) Sodium triacetoxyborohydride‏ جم). ثم تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة .8 دقيقة. ‎Ye‏ تتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(de ٠ ( EtOAc‏ و غسلها باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎7٠00«7(‏ مل) و محلول ملحي. تم تبخير محلول ‎ethyl acetate‏ بعد ذلك في وسط مفرغ. تمث ‎aan‏ المنتج الخام بواسطة سيليكا كروماتوجراف التصفية التتابعية باستخدام ‎٠ ) DCM‏ مل) متبوعاً ب ‎a=‏ 7 لاع ‎methanol /NH;‏ .في ‎dichloromethane‏ للحصول على : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5. 5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H- Vo‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide‏ ‏)£90 جم). ‎YY vy‏
‎YYo -‏ - إلى محلول من : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5}undecan-9-‏ ‎yhmethyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5 -hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanam ide‏ © (4,5 جم) في ‎(Je ©١( ethanol‏ تمت إضافة ‎o,0) sulfuric acid‏ مولار مائي) ‎٠٠17(‏ مل). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة © دقائق. تم تبخير خليط التفاعل في وسط مفرغ إلى ‎٠٠١-©‏ مل محسوبة؛ تمت إضافة ‎MeCN‏ و تم تبخير المذيب ‎(YX)‏ لإعطاء مادة صلبة بيضاء 9,7 جم. تمت إذابة المادة السابقة (5,7 جم) في ‎٠٠١( MeOH‏ مل)؛ والنثر مع ‎sale‏ بلورية (أنظر فيما ‎١‏ يلي) *و التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام 146011 و تجفيفها في وسط مفرغ عند درجة حرارة الجو طوال الليل لإعطاء : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yhmethyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3 ,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide, sulphate salt‏ ‎(pa 7.0 £) Yo‏ في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء بلورية. ‎(calc=837) (MultiMode-H)AY V'=[M-+H]‏ ‎1H NMR (400 MHz, De-DMSO0) § 9.96 - 9.90 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 -‏ ‎(m, 3H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.17 (quintet, J =‏ 7.18 ‎Hz, 1H), 3.75 - 3.45 (m, 12H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 8H), 2.77 (t, J‏ 8.5 ‎YY vy‏
‎¥YY1 -‏ - ‎Hz, 2H), 2.69 - 2.22 (m, 8H), 1.84 - 1.21 (m, 16H)‏ 7.6 - * تم تقسيم بعض من ملح ‎٠.٠ ©( ditrifluoroacetate‏ جم) (مثال رقم ‎(YY‏ بين 0011( ؟ ‎(Je‏ ‏و ‎(Jw Te) adie sodium bicarbonate‏ تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎.DCM‏ تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق ,118:50 والتبخير في وسط مفرغ لإعطاء : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- 8‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide‏ ‎(p> 0 JAY)‏ في صورةٌ رغوة بيضاء. إلى محلول من : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- Ve‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b]{1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide‏ ‎7١(‏ مجم) في ‎(Ja ©) ethanol‏ تمت إضافة ‎sulfuric acid‏ )0,+ مولار مائي) )089+ ‎(de‏ ‏بعد © دقائق تم تبخير الخليط في وسط مفرغ والمعالجة أزيوتروبياً باستخدام ‎(Yx) MeCN‏ لإعطاء ‎Yo‏ ماد صلبة بيضاء الي مجم). تمت إذابة ‎5٠‏ مجم من تلك المادة في ‎(Je ©) methanol‏ و تحت ظروف نثر بخار اختبارية (باستخدام ‎diethyl ether‏ كمضاد للمذيب) تمت إضافة ‎٠١‏ مل من ‎diethyl ether‏ خلال + أيام. ثم 4 تجميع المادة ‎A ١‏ لصلبة البلورية ) ‎١‏ مجم) بالترشيح .
‎YYV -‏ - ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2,2-d imethoxyethyl)propanamide‏ 07 ‎N‏ 0 2 ‎YOON 0 XL‏ ‎_O - Cl 5‏ إلى محلول من : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 3. 5]undecan-9- ©‏ ‎ylymethyl)phenethoxy)propanoic acid‏ (.5 جم) في ‎(Jo ٠ ) DCM‏ تمت إضافة 5208 ‎Hunig‏ )4,04 مل). تم تقليب التفاعل لمدة ‎٠‏ دقائق قبل إضافة ‎£,)Y) N-(2.2-dimethoxyethyl)cyclopentanamine‏ جم) متبوعاً ب ناهتآ( ‎٠,١‏ جم). بعد ساعة واحدة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠ JDCM‏ مل)و ‎Ve‏ غسله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )+ ‎(Je Yr‏ متبوعاً ب ماء ‎Yee)‏ مل). تم تجفيف محلول ‎DCM‏ فوق ‎Na;SO;‏ والترشيح والتبخير في وسط مفرغ. تمت تتقية المنك لمنتج الخام بواسطة سيليكا كروماتوجراف؛ التصفية التتابعية باستخدام ؟ إلى ‎methanol /NHs/¢ vo‏ في ‎dichloromethane‏ للحصول على : ‎3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .5Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)propanamide Vo‏ ‎VY)‏ جم) في صورة صمغ أصفر باهت. = ‎HMAH] 1 m/z‏ ‎YYyy‏
- م7١‏ - مثال رقم ‎vy‏ ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2 ~(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo‏ ‎oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide‏ [1.4][ط] ‎Ci‏ ; ‎HN ASANO N‏ مل 0 ‎N‏ 0 مخض 01 ‎H N ==‏ ‎OH = 5‏ 1 : ‎tert-Butyl 4-(4-ethylthiazole-2-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[3 .5]undecane-9-‏ ‎carboxylate‏ ‎S‏ ‏مدل ‎N‏ ‎Ov N 0‏ << ‎٠‏ تم تعليق خليط من ‎tert-butyl ~~ 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-9-carboxylate‏ ‎hydrochloride‏ (كاشف تقييد)ء و ‎١( 4-ethylthiazole-2-carboxylic acid‏ مولار مكافئ) في ‎£,0)DCM‏ حجم) و التبريد إلى 1 م. إليه تمت إضافة ‎triethylamine‏ )0 مولار مكافئ) على دفعات. تم تبريد المعلق السميك إلى + م وإضافة ‎,١( TIP‏ مولار مكافئ من ‎١,07‏ مولار في ‎LL (THF‏ عند 15-5 م خلال 0+ ساعة. تم ترك خليط التفاعل ‎lad‏ إلى 77م و
‎Iva -‏ - التقليب عند ‎١‏ 7 م لمدة ساعتين . ثم تخفيف الخليط باستخدام ماء ) 1,0 حجم $ م طارد للحرارة) و تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ؛ تم فصل المادة المائية والاستخلاص باستخدام 5004 حجم). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع )° 8 حجم) و دأ 7 محلول ملحي )° بأ حجم). ثم تجفيف المواد العضوية فوق ‎sodium‏ ‎Sle bicarbonate ©‏ مشبع؛ والترشيح والتبخير لإعطاء زيت بني. حصيلة ؛: 747 نظرياً. ‎m/z [M+H]+=296 -boc (calc=396) (MultiMode+) ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) § 7.84 (s, 1H), 4.08 - 3.51 ‏مس‎ 10H), 3.22 (dd, J = 15.0, 25.7 Hz, 2H), 3.04 (q. 1 = 7.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (d. J = 262 He, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ‎(2-Ethylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)methanone ‏ب)‎ ٠ 0 5
N
HN 8 : ‏إلى محلول من‎ ‎tert-butyl 4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro{5.5]undecane-9- ‎carboxylate ‎١‏ (كاشف تقييد) (الخطوة 1 في 17011 (؟ حجم) تمت إضافة ‎Y) chloride hydrogen‏ مولار ‏مكافئ من 10 ع محلول في ‎(IPOH‏ تم تسخين خليط التفاعل و التقليب عند 49 م (داخلي) ‏لمدة ‎VA‏ ساعة قبل التبريد إلى ‎YY‏ م. تمت إضافة ‎TBME‏ )£7 حجم) وتقليب المعلق عند ‎YY‏ ‎YY VY
— وس م لمدة ؟ أيام . تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها ‎TBME‏ (5,؟ حجم) والتجفيف في الهواء لمدة يومين للحصول على مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للإصفرار. حصيلة 740 نظرياً. ‎m/z [M+H]+=295 (calc=295) (MultiMode+)‏ ‎(s, 1H), 3.82 - 3.50 (m, 8H), 3.14 - 2.86 (m, 8H). ©‏ 8.03 ة ‎NMR (400 MHz, DMSO)‏ ترا ‎(t,J = 7.5 Hz, 3H).‏ 1.32 ‎Fe‏ ‎(9-(2-Chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎ethylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎ci‏ ‎HO 7‏ ‎N‏ ‏1 مل ‎N‏ ‎or N‏ ‎Va‏ ‏إلى محلول من ‎VY) 2-chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde‏ مولار مكافئ) في ‎DCM‏ ‎Cah (p> ١ 7‏ إضافة : ‎(2-ethylthiazol-4-yl)(1-o0xa-4,9-diazaspiro[5 .5Jundecan-4-yl)methanone‏ ((كاشف تقييد) (الخطوة ب) ‎Codi ٠‏ إضافة ‎triethylamine‏ (؟ مولار مكافئ) و تم تقليب الخليط لمدة 1,10 ‎VO‏ ساعة. تمت إضافة 8610:0056 .500000 ‎Y,0)‏ مولار مكافئ) على دفعات خلال
- YY - ‎٠‏ دقيقة مع حفظ درجة الحرارة أقل من ‎YO‏ م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة ‎YY,0‏ ساعة. تمت إضافة كمية مائية مشبعة من محلول ‎A) sodium bicarbonate‏ حجم) ببطء و تم تقليب الخليط بشدة لمدة ساعة واحدة؛ تم فصل المادة المائية و الاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ )¥,© حجم). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام ‎٠١‏ 7 محلول ملحي )2,1 © حجم)؛ تجفيفها فوق ‎sodium bicarbonate‏ غير مائية؛ والترشيح والتبخير الحصول على زيت ‏بني. حصيلة ‎٠١١‏ / نظرياً. ‎m/z [M+H]+=465 (calc=465) (MultiMode+)‏ ‎(s, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz,‏ 7.80 ة ‎TH NMR (400 MHz, CDCL53)‏ ‎2H), 3.89 (dd, J = 15.4, 22.0 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.04 (t, J =‏ ‎6.6 Hz, 4H), 2.49 (s, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (d, ] = 74.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Ye ‏د):‎ ‎tert-Butyl 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9-ylymethyl)phenethoxy)propanoate cl 0 0 ‏ملك‎ TT OT
N
I~
Da : ‏تمت إضافة ترايتون -8 )7+ مولار مكافئ من £0 7 محلول في ماء) إلى محلول من‎ 5 ‏ب يب‎
— لأس
(9-(2-chloro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-4-yl)(2- ethylthiazol-4-yl)methanone ¥,¢) acetonitrile ‏مولار مكافئ) في‎ ©) tert-butyl acrylate ‏(كاشف تقييد) (الخطوة ج)‎ ‏حجم). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة ساعة واحدة. تم تبخير المذيب و تقسيم المادة‎ ‏حجم). تم فصل الطبقات و تم تجفيف المواد‎ ¥ ( 2-MeTHF ‏المتبقية بين ماء ( ؟حجم)‎ © ‏غير مائية؛ والترشيح والتبخير للحصول على زيت بني.‎ sodium bicarbonate ‏العضوية فوق‎
حصيلة : 54 نظرياً. ‎MHz, CDCl) 87.80 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H),‏ 500( 11111118 ‎(m, 11H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.62 - 2.39 (m, 6H), 1.94 - 1.63 (m, 2H), 1.63‏ 3.48 - 4.01 ‎(m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 13H). ١‏ 1.50 -
ه): ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid‏ ‎Cl‏ ‎HO 0‏ ‎OO‏ 1 ‎N‏ ‎Pa‏ ‎٠‏ تم تبريد محلول من :
- YY - tert-butyl 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspirof5.5] undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanoate trifluoroacetic acid ‏(كاشف تقييد) (الخطوة د) في 7,08(0014 حجم) إلى م م. تمت إضافة‎ ‏م). تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة‎ ٠5 ‏دقيقة (طرد حرارة إلى‎ Ye ‏مولار مكافئ) خلال‎ ٠١( ‏حجم) و تبخير الخليط. تم‎ ¥) toluene ‏ساعة. تمت إضافة‎ YA ‏الحرارة المحيطة والتقليب لمدة‎ © ‏حجم) والتبخير للحصول على صمغ بني.‎ 1,9 x 7( toluene ‏سحن الصمغ الناتج باستخدام‎ ‏خام يوضح £0 7 بواسطة نقاء وزني مع‎ NMR ‏نظرياً. (التنفيذ خلال تجربة‎ 2 ٠00 : ‏حصيلة‎ ‏في الصمغ)‎ TFA ‏الوزن السابق بسبب إعاقة‎ '"H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 7.88 (s, 1H), 7.40 — 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.42 (d,] = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = Ve 5.9, 10.6 Hz, 4H), 3.69 (dd, J = 6.2, 11.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26 — 3.13 (m, 2H), 3.09 — 2.98 (m, 4H), 2.67 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 (t, ] = 14.1 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 8.5, 19.8 Hz, 2H), 1.45 — 1.31 (m, 3H). : ‏و‎ ‎3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .5]undecan-9- 5 yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)propanam ide
‎cl‏ حاب 0 ب" اح حلا 0 لق ها تب 6--- ود 0 تم تبريد محلول من : 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid
Vo) triethylamine ‏م. تمت إضافة‎ Ny ‏حجم) إلى‎ 1,8) DCM ‏(كاشف تقييد) (الخطوة ه) في‎ o
N-(2,2- ‏مؤلار مكافئ) خلال .م دقيقة (طرد حرارة © 6 . تمت إضافة‎ ‏مولار مكافئ) خلال © دقائق (غير طارد للحرارة).‎ ١ ,¥) dimethoxyethyl)cyclopentanamine
T3P ‏تمت إضافة‎ a YY ‏إلى درجة حرارة الجو والتقليب لمدة £0 دقيقة عند‎ Bad ‏تم ترك الخليط‎ ‏دقائق (طرد حرارة‎ ١ ‏على دفعات خلال‎ (THF ‏مولار من محلول في‎ ١ ١ ov ‏مولار مكافئ من‎ Y ) sodium لولحم ‏م لمدة 1,0 ساعة. تمت إضافة‎ YY ‏م). تم تقليب خليط التفاعل عند‎ 8 ٠ ‏مشبع (7,؛ حجم) و تم تقليب الخليط لمدة © دقائق. تم تقسيم الطبقات و تم‎ bicarbonate ‏حجم). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام‎ ١,4( DCM ‏استخلاص المادة المائية باستخدام‎ ‏_مائي مشبع؛ والترشيح‎ sodium bicarbonate ‏حجم)؛ تجفيفها فوق‎ ٠,4( ‏محلول ملحي‎ 72 ٠ ‏جم‎ YO ra ‏والتبخير . تمت تنقية المادة الخام المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف 51 (خرطوشة‎ (NH; ‏مائي‎ : MeOH) :8) 7 © : DCM 7 98 ‏صك بيوتاج) وتصفية المنتج تتابعياً باستخدام‎ 12 للحصول على زيت أصفر. حصيلة : 79 7 نظرياً. ‎m/z [M+H]+=691 (calc=691) (MultiMode+)‏
~ Yre - "H NMR (500 MHz, CDCl5) § 7.81 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 12H), 3.45 - 3.36 (m, 8H), 3.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 4H), 1.93 - 1.32 (m, 16H) : (3 8 3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5 .5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4] oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide
HN ‏صخ رك‎ cl 0 or 1 ‏هه‎ ِْ had
NT 0
H
OH
: ‏ثم تسخين محلول من‎ Ye 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)propanamide
P-Toluenesulfonic ‏(كاشف تقييد) (الخطوة و) في 9,5(1117 حجم) إلى 2 م. تمت إضافة‎ ‏دقائق . تمت إضافة‎ ٠١ ‏مم لمدة‎ 5٠0 ‏مولار مكافئ) وحفظ الخليط عند‎ © ) acid monohydrate ‏حجم) ببطء إلى خليط التفاعل.‎ V1) ‏مولار مكافئ) في ماء‎ A) sodium bicarbonate ‏محلول من‎ 1°
- YY - بمجرد حدوث فوران؛ تم استخلاص المادة المائية باستخدام ‎x Y) ethyl acetate‏ 13 حجم). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق ‎sodium bicarbonate‏ غير مائية؛ والترشيح والتبخير. تمت
إذابة ‎sald)‏ المتبقية في ‎ENMP‏ حجم) وإضافته إلى معلق من : ‎١ ( HCI. 8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b]{1 ,4]oxazin-3(4H)-one‏ مولار مكافئ) © في ‎NMP‏ (؛ حجم)؛ ‎ele‏ ( 4 حجم) و ‎sodium bicarbonate‏ )7 مولار مكافئ) التي تم تقليبها سابقاً لمدة ؟ ساعات عند درجة ‎ha‏ الجو. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎day‏ حرارة الجو لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إضافة ‎Sodium triacetoxyborohydride‏ )¥ مولار مكافئ) على دفعة واحدة و تم تقليب الخليط لمدة 0 دقيقة عند درجة حرارة الجو. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ببطء ‎V7)‏ حجم) (فوران إضافي و طارد للحرارة ‎٠‏ م). تمت ‎٠‏ إضافة ‎V1 ) 2-MeTHF‏ حجم). تم فصل الطبقات و تم استخلاص المادة المائية باستخدام -2 ‎١١( 7‏ حجم). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام ماء يحتوي على ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ (رقم ‎(A hydrogen‏ ) 7 حجم محلول من 8159 ‎sodium bicarbonate‏ في ‎٠‏ مل ماء). تم تجفيف المواد العضوية فوق ‎Sle sodium bicarbonate‏ مشبع؛ والترشيح والتبخير . تمت تنقية المادة الخام المتبقية بواسطة ‎Si‏ سيليكا كروماتوجراف ‎VO)‏ جم في عمود ‎YO‏ بيوتاج تفجير) تصفية تتابعية ‎methanol 7 ١ / ammonia / ١‏ في ‎DCM‏ زيادة إلى ‎١‏ 7 ‎DCM 4 methanol / © / ammonia‏ لتصفية المنتج تتابعياً. تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف للحصول على رغوة مسحوقة ذات لون أبيض مائل للإصفرار. حصيلة ‎YY:‏ ‎m/z [M+H]+=837 (calc=837) (MultiMode+)‏
- ‏لام‎ - 1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) § 7.89 (d, 121.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (dt, J =7.3, 14.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 12H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 7H), 2.71 - 2.29 (m, 12H), 1.67 (d, J = 14.9 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 23.5
Hz, 6H), 1.33 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 3H). ©
He 3-(2-Chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1,4] oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide.sulfuric acid monohydrate salt : ‏تم تسخين محلول من‎ ٠ 3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ‏حجم) إلى‎ 1) methanol ‏ملي مول) في‎ 5,٠١ can TV AC ‏تقييد) (الخطوة ز)‎ alls) ٠١ ‏حجم) بالتقطير خلال‎ 1) methanol ‏مولار مكافئ) في‎ ١( sulfuric acid ‏م .6‘ م و إضافة‎ ‏دقائق. تم نثر الخليط و التقليب عند +8 م لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الخليط درجة حرارة الجو‎ ‏ساعة. تم تجميع الراسب بالترشيح والتجفيف في الفرن تحت‎ 1١8 ‏خلال ساعتين والتقليب لمدة‎ التفريغ (بدون حرارة) للحصول على مادة صلبة بيضاء. حصيلة : 76 / نظرياً.
- YTA- m/z [M+H]+=837 (calc=837) (MultiMode+) 1H NMR (500 MHz, DMSO) & 7.99 (s, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 3H), 6.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (t, ] = 7.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.36 (mm, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.63 (dt, J =27.8, 53.1 Hz, 12H), 3.37 (dd, J = 9.0, 16.1 Hz, 6H), 3.11 - 2.89 (m, 8H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 33.4, 51.6 Hz, 4H), 1.83 - 1.38 (m, 12H), 1.32 ° (s, 3H). : Jul amines s carboxylic acids ‏ثم تحضير الأمثلة من 78 إلى ؟؟أ باستخدام‎ : 2-isopropylthiazole-4- 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid carboxylic acid YA 2-isopropylthiazole-4- 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid carboxylic acid Yq
Carboxylic Acid 1 Carboxylic Acid 1
Ye
Carboxylic Acid 1 Carboxylic Acid 1 9
Carboxylic Acid 1 Carboxylic Acid 1
TY
Carboxylic Acid 1 Carboxylic Acid 1
Fy ory
NXYAVAAT ‏الطلب الأمريكي رقم‎ :١ ‏ملاحظة‎
- ‏-8؟؟‎ ‎.Liebigs Annalen der Chemie 1979, 11, 1818 :¥ ‏ملاحظة‎ ‎.٠١/.ثاذ ‏د‎ Joli ‏الطلب‎ oF ‏ملاحظة‎ ‎.J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272 :¢ ‏ملاحظة‎ ‎ve ‏مثال رقم‎
N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- © yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 07
Fy ~_N 0 N
HN hind - [7 7 xX 0 / . 35
N 0
OH H
: ‏تمت إذابة‎
N-Butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa-4,9- Ye diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ‏جم). تم تقليب‎ +, YA) tosic acid ‏و تمت إضافة‎ (Je ٠١( tetrahydrofuran ‏جم) في‎ +, £0) : ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم تمت إضافة إلى خليط من‎
— Y ¢ vn — 8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][ ,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride ‏جم) في‎ +,¥+) sodium bicarbonate 5 ‏جم)‎ +,¥£0) ٠8/095075 ‏الطلب الدولي رقم‎
Sodium ‏نمثت إضافة‎ Y ‏دقيقة. ثم‎ ١ o 5a al ‏ب لتقليب‎ a ‏ماء )° و9 مل) و‎ 3S (J ¢ NMP ‏تم تقليب الخليط عند درجة‎ (Je 40) acetic acid gy (p> .72( triacetoxyborohydride ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ساعة. تم صب الخليط داخل محلول‎ ١١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ © ‏تم تجميع الاستخلاص والتبخير تحت ضغط منخفض.‎ . ethyl acetate ‏والاستخلاص باستخدام‎ ‏في‎ methanol 7 A ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضصي باستخدام‎ Cad ‏كمذيب. تم إجراء تنقية إضافية‎ “880” 45le ammonia / ١ ‏يحتوي على‎ dichloromethane (Se TFA 7 ١ ‏في‎ methanol / ‏تدرج: 77ح‎ (Sunfire™) ‏تحضيري‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎Ye‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. حصيلة ‎١54‏ جم. ‎m/z 819 11“ (MultiMode+).‏ ‎'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) & 9.44 - 9.34 (m, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.97‏ ‎(s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m,‏ ‎1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 14H), 3.37 - 2.52 (m, 20H), 2.15 - 1.41 (m, 6H), 1.36‏ ‎(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Vo‏ ‎protons‏ قابلان للتحول غير واضحين. ‎yyy‏
- YEN - : ‏تم تحضير‎
N-butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide المستخدم كمادة بادئة كما يلي : 2 1 : ‎(9-(3-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 [1171060811-4-1()2-‏ ‎isopropylthiazol-4-ylymethanone‏ ‎o 9‏ . ‎A‏ مم ‎HO‏ ‎TY N 0‏ >< تم تسخين خليط من : ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone Ye‏ ‎hydrochloride‏ ‏[مثال رقم ‎YY‏ الخطوة 1 ) ‎Ye‏ جم) و ‎٠١( 2-(3-(2-bromoethyl)phenyl)ethanol [Organometallics 2002, 21(20), 4217]‏ جم) و ‎V1) potassium carbonate‏ جم) في ‎(dw Nev) acetonitrile‏ و ماء ‎(Je ٠١(‏ عند 0م ‎YU sad Ve‏ ساعة. تم فصل المذيب بالعزل والتبخير تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي»؛ تمت إعادة استخلاص الطبقة ‎All)‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏
- 7م -
؛ و تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة؛ والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت
تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ باستخدام ‎methanol Jo‏ في ‎ethyl‏ ‏6 يحتوي على ‎triethylamine LY‏ كمذيب. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى
درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ‎Vy‏ جم. ‎m/z 458 (M+H)" (APCI). ©‏ ب): ‎tert-Butyl 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-‏ ‎٠ 4,9diazaspiro{5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ 0 ‎“Jo A‏ ‎N‏ ‎N‏ 0 0 ‎or hd 0‏ 0 ‎Ye‏ تمت إضافة :
(9-(3-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone
[مثال رقم 4 الخطوة 1[ (4, ‎(an‏ تمث إذابة في ‎Y) acetonitrile‏ مل) 5 ‎tert-butyl acrylate‏
‎(Je V,Y)‏ متبوعاً ب ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ ( م في ماء؛ ‎VY‏ مل). تم
‎Ve‏ تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض و ‎ian‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي التصفية التتابعية باستخدام ‎Y‏ /
- م4 - ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ يحتوي على ‎ammonia 4 IY‏ 5 للحصول على مركب العنوان الفرعي بحصيلة لأ , ‎Y‏ جم. ‎m/z 586 (M+H)" (APC).‏ ‎He‏ ‎3-(3-(2-(4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- 5‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid‏ 0 اب ‎HO 0 N N‏ ‎ST 0‏ : ‎TXT‏ 1 تم تقليب : ‎tert-Butyl 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate ٠١‏ ‎٠‏ [مثال رقم ‎(VE‏ الخطوة ب] ‎+,V+)‏ جم) في ‎A) dichloromethane‏ مل) و إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ (7 مل). تم تقليب المحلول لمدة ‎YA‏ ساعة؛ ثم تمت إزالة المواد المتطايرة ‎Cand‏ ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة كأ جم. ‎(APCI).‏ بتلحل 530 ‎m/z‏ ‎YY yy‏
- Yee -
د): ‎N-Butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5}undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏
‎J 0-5 / 5‏ 0~ ‎N‏ 7 مل در ‎N 0 N‏ ‎hdd o‏ 0~ 0 ‎3-(3-(2-(4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 8‏ ‎ylethyl)phenethoxy)propanoic acid‏ [مثال رقم ‎(V8‏ الخطوة ج] (0 0,+ جم)؛ قاعدة ‎+,0A) Hunig‏ مل)؛ و ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-1-amine [J.
Am.
Chem.
Soc. 1949, 71(6) , 2272]‏ ا جم) تمت إذابة في ‎(Je ٠١( dichloromethane‏ تمت إضافة ‎YY)HATU‏ + جم) بعد ذلك و تم ‎٠١‏ تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ؟ ساعة. كم صب الخليط داخل ماء و لاستخلاص باستخدام ‎dichloromethane‏ . تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية والتبخير تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي. حصيلة ‎٠,46‏ جم. ‎m/z 673 (M+H)" (APC).‏ مثال رقم ؛ ؟أ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]{ 1,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ١‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide Sulphate salt‏ التعديل أ
‎o —‏ أ — إلى محلول من : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎(pao Yoo) ©‏ (أنظر فيما يلي للتحضير) في ‎(Je ٠١( ethanol‏ تمت إضافة ‎Yet) sulfuric acid‏ ميكرو لتر من 0,0 مولار من محلول في ماء). تم ترك نصف ذلك المحلول لمدة ‎١١6‏ ساعة وتجميع ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo{b][ 1,4]Joxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide Sulphate salt Ve‏ التعديل أ بالترشيح. حصيلة 2 مجم. تمت إضافة ‎acid monohydrate‏ 10516 (4 5,7 جم) إلى محلول من : ‎N-butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎\o‏ )1 جم) في ‎(Je YO)THF‏ و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎١ ) NMP‏ مل ( و المحلول إلى معلق من : ‎8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one HCI‏
دوع -
1,7) ‏و ماء‎ (Je VV) NMP ‏جم) في خليط من‎ ) sodium bicarbonate 5 (a> 1,1773(
‎(Ja‏ حيث تم تقلييها لمدة £0 دقيقة. تم شطف الدورق التي تكون ‎aldehyde led‏ باستخدام ‎NMP‏ (؟ ‎(Je‏ و إضافة نواتج الغسل إلى المعلق و تقليب المحلول المضبب الناتج لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ثم تمت إضافة ‎Sodium‏
‎Y,AY) triacetoxyborohydride ©‏ جم) و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة. تم تقسيم خليط التفاعل بين 7- ‎Yo + )methyl THE‏ مل) و إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎(Je VO)‏ ماء ‎(Je ٠٠١-(‏ حتى ذوبان المواد المترسبة. تم هز الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق (حتى انتطلاق غاز). تم فصل محلول ‎«THF .2-methyl‏ وتجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ « والترشيح والتبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي التصفية ‎٠‏ التتابعية باستخدام ‎methanol LA‏ في ‎dichloromethane‏ باستخدام ‎ammonia 080 07 ١‏ .3 تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف. تمت إذابة تلك المادة الصمغية في ‎ethanol‏ )+¥ مل) و المعالجة باستخدام ‎١‏ مكافئ من ‎sulfuric acid‏ (من ‎١.5‏ مولار من محلول مائي). تم تبخير المذيبات و معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً باستخدام ‎(YX) acetonitrile‏ تمت إذابة المادة الصمغية الناتجة في ‎(de V0) ethanol‏ و النثر باستخدام ‎sulphate‏ التعديل أ (مثال رقم ‎٠١ lire‏ 0 مجم). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين؛ والفصل بالترشيح في جو من ‎nitrogen‏ و غسلها باستخدام ‎ethanol‏ )© مل) متبوعاً ب ‎acetonitrile‏ )© مل) متبوعاً ب ‎ether‏ ‎٠١‏ مل). حصيلة ‎VA‏ جم. ‎(MultiMode+) m/z 819.4‏
- Viv - : 1 (9-(3-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4.9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone 0 5 ‏ب‎ Le
HO N N
TCT 0 : ‏ثم ا . ِ .4 *« ًِ | من‎ oO (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone hydrochloride ‏جم) و‎ AAI ) 1 ‏الخطوة‎ (YV ‏[مثال رقم‎ ‎\¥,o)) 2-(3-(2-bromoethyl)phenyl)ethanol [Organometallics 2002, 21(20), 4217]‏ جم رو ‎(a> 1,7( potassium carbonate ٠‏ في ‎Ver) acetonitrile‏ مل) و ماء ‎١١(‏ مل) عند 20 مم لمدة 7 ساعة. تم فصل المذيب بالعزل والتبخير تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي؛ تمت ‎sale)‏ استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ ؛ و تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة؛ والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ باستخدام © 7 ‎methanol‏ في ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ يحتوي على ‎triethylamine LY‏ كمذيب. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى ‏درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ¥ , برل جم. ‎m/z 458 (M+H)" (APCI).‏
- YEA - : ‏ب‎ ‎tert-Butyl 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate 0 5 0 0 N 7 hing MRC N 0 0 : ‏ثمث إذابة‎ ©
(9-(3-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone tert-butyl acrylate ‏و إضافة‎ (Je Y+) acetonitrile ‏في‎ (a> 7 ) ‏الخطوة أ]‎ Jv e ‏[مثال رقم‎ (de ‏؟1,؟‎ ele ‏مم في‎ ( benzyltrimethylammonium hydroxide ‏متبوعاً ب‎ (pn AY 9) ‏تتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط‎ ٠ © ‏منخفض و تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي التصفية التتابعية باستخدام‎ ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ ethyl acetate 4 triethylamine ZY ‏و‎ methanol ‏م‎
بحصيلة ‎١,١‏ جم. ‎(APCI).‏ بتلحلط 586 ‎m/z‏ te ٠ 3-(3-(2-(4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]Jundecan-9- ylethyl)phenethoxy)propanoic acid trifluoroacetate salt
0 3 بكب ‎HO 0 N N‏ 0 تمث إضافة : ‎tert-Butyl 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‎Jl] ©‏ رقم ‎Ire‏ ؛ الخطوة ب] (17,7 جم) تم تقليب في ‎Yo) dichloromethane‏ مل) و ‎(Je ©) trifluoroacetic acid‏ . تم تقليب المحلول لمدة ساعة واحدة. تم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض و إذابة المادة المتبقية في ‎acetonitrile‏ و تبخير المحلول تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ‎V¢,¢‏ جم. (0طم) ‎m/z 530 (M+H)"‏ ‎Ve‏ د): ‎N-Butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎~o0 J ~~ A >‏ ‎N 0 N‏ ‎So YT OY N 5‏ 0 ثمث إضافة ‎T3P‏ ) و مل من لاما مولار من محلول في ‎(THF‏ بالتقطير خلال ‎Yo‏ دقيقة ‎٠‏ إلى محلول ‎lie‏ من : دض
‎OF —‏ ¥ ب ‎3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5Jundecan-9-‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid trifluoroacetate salt‏
‏[مثال رقم 4 ؟أ؛ الخطوة ج] ‎V6.8)‏ جم) و ‎¥,4Y) N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-1-amine [J.
Am.
Chem.
Soc. 1949, 71(6) , 2272]‏ © جم) 5 ‎YV,AY) triethylamine‏ مل) في ‎YAY) DMF‏ مل). تم تقليب الخليط عند 70 م لمدة ¥ ساعات ثم التقسيم بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي مائي. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي مائي ‎(Tx)‏ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ‎٠١‏ جم. ‎m/z 673.4 (M+H)+‏ ‎Ye‏ مثال رقم 3 ‎ab‏ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9- Yo‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide Sulphate salt‏ التعديل أ . ند فض
‎١ _‏ م أ — تمت إذابة (مثال رقم 4 ؟أ) (17 جم) في ‎methanol [DCM‏ ؛ والترشيح والتبخير إلى درجة الجفاف. تم تقسيم الصمغ الناتج بين ‎sodium bicarbonate‏ 45 مشبعة ( ‎٠‏ مل)و ‎MeTHF‏ ‏جديد التقطير ‎(Jo Yoo)‏ وتقليب الخليط بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ جديدة ‎¢(Yx)‏ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة رغوة. حصيلة ‎Y‏ جم. ‎(MultiMode+) m/z 4‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.93 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H),‏ ‎(d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.66-3.56 (m, 10H), 3.31-3.20 (m, 5H), 2.74 (t,‏ 6.60 ‎2H), 2.70-2.36 (m, 16H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.35 (d, Yo‏ ‎6H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.87 (1, 3H).‏ بالإضافة إلى ؟ ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة مثال رقم 4 ؟ج ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- Vo‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate salt‏ التعديل ب .
الام تمت معالجة : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏2 (مثال رقم 2 ‎HF‏ ف جم) في ‎(Jw °) ethanol‏ باستخدام ‎VEE ) sulfuric acid‏ مل من 58مولار من المحلول المائي). تم تبخير المذيبات تحت تفريغ منخفض و سحن المادة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم تعليق ‎٠١‏ مجم من تلك المادة الصلبة في خليط من ‎ethanol‏ و ‎Vo) :5( ethyl acetate‏ مل) و التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة اسبوع واحد. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على : ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ I ,4]oxazin-8- Ye‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate salt‏ التعديل ب في صورة مادة صلبة بيضاء. حصيلة ؟ مجم. ‎m/z 819.3 (M+H)+‏ ‎Ne‏ مثال رقم 4 ؟د ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]{1,4]oxazin-§-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate salt‏ التعديل ج . تمت معالجة :
— 7 م ‎Y‏ _ ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]{ 1,4 Joxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏(مثال رقم ‎(TE‏ 0« جم) في ‎(Jw ©) ethanol‏ باستخدام ‎YE 8) sulfuric acid‏ ,0 مل من 8 ©,٠مولار‏ من المحلول المائي). تم تبخير المذيبات تحت تفريغ منخفض و سحن المادة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم تعليق ‎٠١‏ مجم تلك المادة الصلبة في خليط من ديوكسان و ‎١١٠ :5( ethyl acetate‏ مل)و التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة اسبوع واحد . ثم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على : ' ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 ]oxazin-8- Ye‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate salt‏ التعديل ‎z‏ في صورة ‎Lay ila sale‏ ع حصيلة 7 مجم m/z 819.3 (M+H)+ ‏مثال رقم اه‎ Yo
N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]{ 1,4 ]Joxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate salt ‏التعديل د‎
‎a $ _‏ ¥ ب تمت معالجة : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[35.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏5 (مثال رقم ¢ ‎ay (=F‏ جم) في ‎ethanol‏ ) ° مل) باستخدام ‎VES ) sulfuric acid‏ مل من 8مولار من المحلول المائي). تم تبخير المذيبات تحت تفريغ منخفض و سحن المادة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضا ‎og‏ ‏تم تعليق ‎٠‏ مجم تلك المادة الصلبة في ‎١( 1,4-dioxane‏ مل) و التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ يوم. ثم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على : ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- Ve‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate salt‏ التعديل ‎a‏ في صورة مادة صلبة بيضا . حصيلة 7 مجم. ‎m/z 819.3 (M+H)+‏ ‎Ve‏ مثال رقم ؛ "و ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3 ~(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-¢arbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏
‎Y o0 —‏ _ ‎Cu pS‏ التعديل 2 تمت معالجة : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 ]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ©‏ (مثال رقم ‎١ Jee‏ جم) في ‎(Jw ©) ethanol‏ باستخدام ‎Y 28) sulfuric acid‏ ,+ مل من 8٠مولار‏ من المحلول المائي). تم تبخير المذيبات تحت تفريغ منخفض و سحن المادة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء. : تم تعليق ‎٠١‏ مجم تلك المادة الصلبة في خليط من ديوكسان و ‎١ ٠ :9( DMF‏ مل) و التقليب ‎ye‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ يوم. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على : ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏ملح كبريت التعديل ه في صورة مادة صلبة بيضاء. حصيلة ؟ مجم. ‎m/z 819.3 (M+H)+ ٠‏ ‎YY WY‏
—_ 3 م ¥ —-
BIR: ‏مثال رقم‎
N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[ ‏زرط‎ | I ,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide © ملح كبريت التعديل و ‎adh‏ معالجة ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎٠‏ (مثال رقم ‎(as + V) (VE‏ في ‎(Jw ©) ethanol‏ باستخدام ‎YEE) sulfuric acid‏ ,+ مل من 0مولار من المحلول المائي). تم تبخير المذيبات تحت تفريغ منخفض و سحن المادة المتبقية ‏باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم تعليق ‎٠١‏ مجم تلك المادة الصلبة في خليط من ‎methanol‏ ى ‎acetonitrile‏ (1: ١٠١مل)و‏ التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة اسبوع واحد . تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح ‎Vo‏ للحصول على : ‎,4]oxazin-8-‏ 1 | رط ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide sulphate‏
_ 7 م ‎Y‏ — ملح كبريت التعديل و في صورة مادة صلبة بيضاء. حصيلة 0 مجم. ‎m/z 819.3 )21+11(+‏ مثال رقم ‎eve‏ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 }oxazin-8-‏ ‎ylhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ©‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏ملح كبريت التعديل . تمت معالجة : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4] oxazin-§-‏ ‎ylhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- Ve‏ ‎diazaspiro[5.5]jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏(مثال رقم 4 *#ب)(١.»‏ جم) في ‎(Je ©) ethanol‏ باستخدام : ‎YE) sulfuric acid‏ ,+ مل من ©,١٠مولار‏ من المحلول المائي). تم تبخير المذيبات تحت تفريغ منخفض و سحن ‎sald)‏ المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء.
تمت إذابة ‎٠١‏ مجم تلك المادة الصلبة في ماء إرجاع )~¥,+ مل) و إضافة ‎acetonitrile‏ (-؛ مل) ببطء. تم ترك الخليط الناتج ليبرد طوال الليل. تم عزل الراسب الناتج بالترشيح و تجفيفه تحت التفريغ للحصول على :
— ‏م أ‎ A ‏ب‎ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1.4]oxazin-8- ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethylphenethoxy)propanamide
ملح كبريت التعديل ‎J‏ في صورة مادة صلبة بيضاء. حصيلة ¥ مجم © تم نشر : ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8-‏ ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ملح كبريت التعديل ‎i‏ (مثال رقم ¢ )7 أ جم) في ملح كبريت التعديل ‎J‏ واضافة ° 7 ‎ela‏ ‎٠‏ في ‎acetonitrile‏ (؟ مل). بعد ساعة واحدة من التقليب تكون صمغ و بعد ‎YE‏ ساعة تكون راسب أبيض. بعد ‎VY‏ ساعة تم تجميع : ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎١‏ ملح كبريت التعديل ز في صورةٍ مادة صلبة بيضاء بالترشيح . حصيلة ‎٠١١‏ مجم. ‎m/z 819.3 (M+H)+‏ ‎90°C) § 9.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05-‏ ,01150و ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 10H), 3.50-2.40 (m,‏ 7.02
— 9 م ‎Y‏ — ‎23H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.36 (d, 6H), 1.28-1.27 (m,‏ ‎2H), 0.90 (t, 3H).‏ بالإضافة إلى ؛ ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة مثال رقم ‎ive‏ ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- 8‏ ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏ملح ‎napadisylate‏ التعديل ب تمت إذابة : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-§- Ve‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏(مثال رقم ‎YYY) (SFE‏ مجم) في ممت ‎(Ja‏ و إضافة محلول من : ‎٠ 4( 1,5-naphthalenedisulphonic acid tetrahydrate‏ مجم) في ‎A) IPA‏ مل). بعد التقليب ‎V0‏ المدة ‎٠١‏ دقائق تم فصل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح و غسلها باستخدام كمية بسيطة من ‎IPA‏ ‎(Ja)‏ ثم ‎.ether‏
- ‏.ولا‎ = ‏مجم) والتقليب لمدة يوم‎ 0,0) fra ‏مل)؛ منثورة باستخدام مثال رقم‎ ١( methanol ‏مجم في‎ ٠ : ‏واحد عند درجة حرارة الغرفة. تم فصل‎
N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide © ‏مجم.‎ ٠١ ‏التعديل ب بالترشيح. حصيلة‎ napadisylate ‏ملح‎ ‎m/z 819.3 (M+H)+ "H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.50 (m, 12H), 3.40-2.45 (m, 21H), 2.07 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), ٠ 1.36 (d, 6H), 1.29-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, 3H). ‏مثال رقم ¢ كي‎
N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- ylethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide \o : (I tert-Butyl 4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecane-9carboxylate
- Yi - oy ‏را اقم‎ ١ ly
Chom
ON
‏(©ة‎ ْ <> : ‏إلى معلق من‎ tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecane-9-carboxylate hydrochloride and triethylamine : ‏تمت إضافة‎ nitrogen ‏حجم في جو من‎ ٠١( 10014 ‏مكافئ) في‎ Vso) © tert-butyl 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate hydrochloride and triethylamine ‏مولار‎ ٠١١ ‏مولار من محلول؛‎ 1,0) THF ‏في‎ T3P ‏مولار مكافئ) متبوعاً بإضافة محلول من‎ ١( ‏تم تقليب الخليط لمدة ؛‎ fa YF ‏مكافئ) بالتقطير خلال 00 دقيقة [تمت ملاحظة طرد حرارة‎ ‏والترشيح والتركيز في وسط مفرغ‎ (NazSO4) ‏لتر)ء تجفيفها‎ Vx ¥) ‏ساعات؛ وغسلها باستخدام ماء‎ ٠ . ‏ليتبقى شراب برتقالي . حصيلة : 99 7 نظرياً‎ "H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.86 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.48 (m, 6H), 3.30 (septet, J 6.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H)1.45 (s, 9H) and 1.40 (d, J] = 6.8 Hz, 6H). : = ١ (2-Isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4.9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)methanone, hydrochloride salt 0 5
HN N
0
‎yay -‏ - إلى محلول من : ‎butyl 4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecane-9-‏ ‎carboxylate‏ ‏في 10011( حجم) عند £0 .م في جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة محلول من 1-8 ع ‎HCl‏ ‏© في ‎isopropanol‏ (1,5-7 مولار مكافئ). تم تقليب الخليط عند ‎5٠0‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة؛ والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام 1818428 )£ حجم). تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ والتجميع بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎TBME‏ والتجفيف في الهواء ليتبقى مسحوق ذو لون أبيض مائل للإصفرار. حصيلة : 97 7 نظرياً. ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.74 - 9.59 (m, 1H), 9.59 - 9.44 (m, 1H), 7.88 (s, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.86 - 3.58 (m, 4H), 3.40 - 3.12 (m, 5H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - ٠‏ 3.86 - 4.06 ‎(m, 2H) and 1.42 (d.
J = 6.4 Hz, 6H).‏ 1.84 ج) ‎2,2'-(1,3-phenylene)diethanol‏ ‎HO rT OH‏ تم شحن محلول من ‎2.2(1,3-phenylene)diacetic acid‏ )1,04 كجم» ‎V,VY‏ مول؛ ‎٠٠١‏ مكافئ) ‎٠‏ .في ‎Me-THF‏ (١.٠؟‏ لترء ‎١4,0‏ أحجام) خلال ساعتين > دقائق إلى معلق من جزيئات ‎lithium‏ ‎Y,Y0) aluminium hydride‏ كجمء ‎77,8١‏ مولء ‎€,Y0‏ مكافئ) في 146-1117 ‎١٠ ٠١(‏ لثرء / أحجام) أثشاء ‎dada‏ درجة الحرارة في المدى ‎40-١‏ .م. ثم تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎oon‏ ‏خلال ساعتين ‎٠١‏ دقائق والتسخين عند ٠5م‏ لمدة إضافية ‎١١‏ ساعة ‎VA‏ دقيقة. تم تبريد الخليط ‎YYYY‏
- YY
عند ‎YY‏ مم واخماد الكمية الزائدة من ‎lithium aluminium hydride‏ بإضافة ماء ‎٠,75(‏ لتر) خلال ساعتين ‎V0 dads YY‏ / وزن / حجم ‎),Y0) sodium hydroxide‏ لتر) خلال ١؛‏ دقيقة؛ و ماء (©1,7 لتر) خلال ‎١9‏ دقيقة» أثناء حفظ درجة الحرارة أقل من ‎Te‏ خلال الإضافات. تم ترشيح المعلق و إعادة تمليط عجينة المرشح ‎١5,0٠ XY) DOM‏ لترء 7 ‎Ve x‏ حجم). تم تركيز © نواتج الترشيح المجمع عند £0 م للحصول على 1,18 كجم من المادة. عندما يتم التصحيح في ‎toluene‏ يحتوي على تلك المادة يتم الحصول على حصيلة من ‎VY‏ كجم ‎Th 7 AY)‏ ذلاب .
#) من مادة تم عزلها في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للإصفرار. ‎(m, 4H), 3.75 (t, 4H), 2.80 (t, 4H)‏ 7.0-7.25 ة رصمورص ‎'"H NMR (400 MHz,‏
‎2-(3-(2-bromoethyl)phenyl)ethanol (=‏ ‎HO Br‏ ‎TUT y‏ تم تسخين معلق من ‎2,2'(1,3-phenylene)diethanol‏ (الخطوة ج) ‎٠.١(‏ كجم؛ 1,77 مول؛ ‎٠.١‏ ‏مكافئ) في ‎toluene‏ )17,£49 لترء 15,0 أحجام) و 48 7 ‎٠,44( HBr‏ لترء ‎١,78‏ مول؛ مكافئ) عند .م لمدة ‎VE‏ ساعة. تمت شحن كمية إضافية من ‎$A‏ 7 وزن / وزن ‎HBr‏ ‎YO)‏ 4 لترء ‎7,1١‏ مول؛ ‎١,8‏ مكافئ) و تم تقليب الخليط عند الإرجاع لمدة ‎Ye‏ ساعة أخرى. تم ‎VO‏ تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة و تم فصل الطبقات. تم تركيز الطبقة العضوية للحصول على ‎٠,74‏ كجم من المادة.تم فصل ناتج التنقية إلى قطفتين متساويتين من 800 جم. تمت إذابة المادة الخام من كحول ميتا - برومو ‎Avr)‏ جم) في ‎DEM‏ (1, لترء ؟ حجم / وزن من كتلة المادة الخام) والشحن في طبقة جافة من جل سيليكا ‎TT)‏ كجم؛ ؛ وزن مكافئ). تمت تصفية الطبقة تتابعياً ‎٠١‏ 7 1086/هبتان ‎(LV‏ لإزالة الملوثات المتحركة بسرعة ثم 50 2
مه/10/هبتان ‎٠٠١(‏ لتر) إلى المنتج المفصول بالغسل. تم تجميع الجزيئات المحتوية على المنتج من كل طبقة سيليكاء والتركيز عند ‎40-4٠‏ م ثم تجفيفها إلى وزن ثابت للحصول على 1,37 كجم
‎(Th 7 AY)‏ من كحول ميتا - برومو في صورة زيت أصفر باهت. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.0-7.25 (m, 4H), 3.75 ) 2H), 3.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H),‏ ‎(t, 2H) ©‏ 2.82
‏ه): ‎(9-(3-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4.9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎[isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏5 0 ‎N‏ ‎HO OT N 0‏ ‎٠‏ إلى معلق من : ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)methanone‏ ‎hydrochloride‏ ‏في محلول من ‎V,12) 2-(3-(2-bromoethyl)phenyl)ethanol‏ مولار مكافئ) في ‎acetonitrile‏ ‎٠١(‏ حجم) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ (؛ مولار مكافئ) متبوعاً ‎VO‏ ب ماء ‎VY)‏ حجم. تم تقليب الخليط عند 0 م لمدة 17 ساعة؛ والتبريد إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ والترشيح ‎٠‏ وغسلها باستخدام ‎MeCN‏ والتركيز في وسط مفرغ ليتبقى صمغغ برتقالي خام . تمت إذابة تلك المادة الصمغية في ‎EtOAc‏ )7 حجم) و غسلها باستخدام ؟ ع من ‎VA) HCL‏
- Yie -
مولار مكافئ) . تم تحويل الطبقة المائية إلى قاعدة باستخدام 7 ع من ‎NaOH‏ )1,0 مولار مكافئ) والاستخلاص باستخدام ‎YX Y) TBME‏ حجم) [ظهر زيت عند السطح حيث لم يذوب في ‎[TBME‏ تم تخفيف المواد العضوية المجمعة والزيت باستخدام ‎١ ) EtOAc‏ حجم) ] زيث مذاب] 6 وتجفيفها (ب50يوا) 6
© والترشيح والتركيز في وسط مفرغ ليتبقى صمغ برتقالي. حصيلة : 88 7 نظرياً. ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3) 58 7.84 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz. 2H), 3.82 — 3.74 (m, 4H).‏ 3.93 - 4.03 ‎(m, 1H), 3.32 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.8 Hz,‏ 3.62 - 3.71 ‎2H), 2.70 - 2.40 (m, 6H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H)‏ ‎and 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H). Ve‏ و : ‎tert-Butyl 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]‏ ‎undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‏5 0 ‎N N‏ 0 0 0 7177 0 ‎٠‏ إلى معلق من :
‎(9-(3-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏(كاشف تقييد) في ‎acetonitrile‏ )© حجم) تمث إضافة ‎tert-butyl acrylate‏ )© مولار مكافئ) متبوعاً ب ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ محلول (50 1 بالوزن في ‎١,7 cele‏ مولار
© مكافئ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ ليتبقى زيت بني خام تم تقسيمه بين 1481117 و ‎ele‏ )0 حجم لكل منها). تم تجفيف الطبقة العضوية (,114:50))؛ والترشيح والتركيز في وسط مفرغ ليتبقى شراب أصفر باهت. حصيلة : ‎٠٠١6‏ 7 نظرياً. ‎MHz, CDCI3) 87.83 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz. 1H), 7.07 - 7.00 (m, 311‏ 400( 1110118 ‎(m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.684 (t, J=6.4 Hz, 2H), Ve‏ 3.92 - 4.03 ‎(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2H),3.31 (septet, J=6.8 Hz, 1H), 2.84 (t, 1-2‏ 3.675 ‎Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 3H), 2.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.4‏ ‎Hz, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m.‏ ‎1H), 1.44 (s, 9H) and 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).‏ © ز) ‎N-(2,2-Dimethoxyethyl)butan-1-amine‏ ‎H‏ ‎MeO AN‏ ‎MeO‏ ‏إلى محلول من ‎butan-1-amine‏ (كاشف تقييد) في ‎EtOH‏ )© حجم) تمت إضافة : افيض
‎Yiv -‏ - ‎١( 2,2-dimethoxyacetaldehyde‏ 7) في ماء ‎١(‏ مولار مكافئ) و تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام. تمت إضافة ملاط من © 7 ‎palladium‏ على كربون )0,0 مولار مكافئ) في ‎١ ) EtOH‏ حجم) و تمت هدرجة الخليط عند ¥ بار ضغط لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم ترشيح الخليط خلال ورق ترشيح من الألياف الزجاجية؛ وغسلها باستخدام 80011 ‎TX Y)‏ حجم) وتركيز © المادة المائية الأصلية بحرص ليتبقى زيت بني مضبب. تمت إذابة ذلك الزيت في ‎DCM‏ )10 حجم)؛ تجفيفها ‎(NSO)‏ والترشيح والتركيز بحرص في وسط مفرغ ليتبقى زيت برتقالي. حصيلة ‎٠١‏ 7 نظرياً. ‎(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.74 (d, J = 5.6 Hz,‏ 4.48 ة ‎NMR (400 MHz, CDCl3)‏ برا ‎2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (sextet, J = 7.2 Hz, 2H)‏ ‎and 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H). Ye‏ ‎Fe‏ ‎N -butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎oN [8‏ 1 ا ‎Te Sra A‏ ‎MeO NT TUT 0‏ 0 ‎٠‏ إلى محلول من : ‎tert-butyl 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-‏ ‎9-yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‎yyy‏
لم٠‏ - (كاشف تقييد) في ‎dichloromethane‏ ( ؛ حجم) عند ‎YY‏ م تمت إضافة ‎sa Ve) TFA‏ مكافئ) بالتقطير خلال ساعة واحدة [حدث ‎yl‏ للحرارة ‎a A‏ بعد إضافة حوالي © مل من ‎STFA‏ ‏بعد ساعة واحدة تم خفض درجة الحرارة إلى © 7م ]. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ‎VY‏ ساعة؛ والتركيز في وسط مفرغ؛ وإعادة الإذابة في ‎acetonitrile‏ (؛ حجم) والتبريد في حمام © ظج. تراي تمت إضافة ‎٠١( amine ethyl‏ مولار مكافئ) متبوعاً ب ‎N-(dimethoxyethyl)-N-‏ ‎١( butylamine‏ مولار مكافئ) قبل إضافة ‎١,5١7‏ مولار من محلول من ‎T3P‏ في ‎٠,7(17118‏ ‏مولار مكافئ) بالتقطير. تم تقليب الخليط عند ‎YY‏ م لمدة ‎Yo‏ ساعة؛ والتركيز في وسط مفرغ ليتبفى زيت أحمر خام. تمت إعادة الإذابة في 0614 )£ حجم) و غسلها باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )£ حجم). تجفيفها (50ده2)؛ والترشيح والتركيز في وسط ‎Erde‏ ‎٠‏ ليتبقى شراب أحمر. حصيلة ‎ven:‏ نظرياً. ‎"H NMR (400 MHz, CD;0D) 7.90 (s. 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 3.90 - 3.59 (m, 10H), 3.41 - 3.32 (m, 13H), 2.78 (t, J=6.8 Hz, 4H),‏ 4.43 - 4.50 ‎(m, 8H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 6H),‏ 2.54 - 2.68 ‎(m, 2H) and 0.97 - 0.88 (m, 3H).‏ 1.22 - 1.35 0 ط): ‎N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo{b}[ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏
‎yi -‏ -
ب ل ‎N 0 N‏ رم ‎HN 0‏ ‎MRO‏ ّ1 0 مل ‎H‏ ‎OH‏ ‏تمت إضافة ‎P-Toluenesulfonic acid monohydrate‏ )£ مولار مكافئ) إلى محلول من : ‎N-butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏© (كاشف تقييد) في ‎Vo )THF‏ حجم) و تقليب الخليط الناتج ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة ‎Ha‏ ‏الغرفة. تمت إضافة المحلول بعد ذلك بواسطة مضخة تمعجية إلى معلق من : ‎١( 8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride‏ مولار مكافئ) و ‎sodium bicarbonate‏ )1,0 مولار مكافئ) في خليط من ‎NMP‏ (؛ حجم) و ماء ) ما ‎٠‏ حجم) حيث تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم تقليب المحلول ‎٠‏ المضبب الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة قبل إضافة ‎Sodium triacetoxyborohydride‏ )¥ مولار مكافئ) على دفعات و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎V+)‏ حجم)؛ وإضافة ماء ‎(aaa ©(‏ حتى ذوبان المواد المترسبة و انطلق غاز ‎von)‏ دقيقة). ثم ‎ay‏ ستخادصر با 4 ستخدام ‎Yoox ١ ) MeTHF‏ حجم) و غسل نواتج ا لاستخلاص المجمعة باستخدام ‎٠١( ele NO‏ حجم)؛ تجفيفها ‎((NapSOs)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرغ للحصول على شراب بني
= يلال حيث تمت تنقيته على سيليكا ) ‎٠‏ مرات وزن من خليط التفاعل الخام ( » مادة تصفية تتابعية ‎dias. ammonia 7 Y/MeOH 7 A/DCM‏ : 4؟ 7 نظرياً. ‎NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 -‏ يرا ‎(m, 3H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, ]=8.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.80 - 3.45‏ 6.95 ‎(m, 9H), 3.40 - 3.15 (m, 12H), 2.78 - 2.17 (m, 14H), 1.77 - 1.37 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 2‏ ‎Hz, 6H), 1.30 - 1.14 (m, 2H) and 0.91 - 0.82 (m, 3H).‏ ي) : ‎1,4]oxazin-8-‏ | [ط ]وعد 0:0-211-6ر4-21, 0160-3- 3- ولول نيط-5)-2)-2)-1- انون 1-3 ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide monosulphate salt‏
‎N‏ ‎an > Ni 0 MOR N 5‏ 0 ‎A‏ ‎A‏ ‎No‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة : ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- AR‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏
- اا - (كاشف تقييد) في 80011 )10 أحجام) و تمت إضافة 4,5 مولار من ‎١( sulfuric acid‏ مولار مكافئ) و تم تقليب المحلول عند درجة ‎Sha‏ الغرفة لمدة ‎A‏ ساعة. تم تجميع الراسب؛ وغسله باستخدام ‎EtOH‏ (0111» ) و التجفيف تحت التفريغ (فرن عند 0 م» مضخة زيت) ليتبقى مادة صلبة بيضاء ‎Ve)‏ 7 استخراج). تمت إضافة © 7 ماء في ‎Vo) MeCN‏ حجم) وتقليب الخليط لمدة © 1 يوم. ‎a‏ تم تجميع مادة صلبة بلورية (صورة ‎Bp‏ ( بالترشيح ) ‎de‏ 7 استخراج) . "H NMR (400 MHz, d6-DMSO) & (ppm) 9.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.65 (d. J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, ]=8.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.14 (m, 20H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.83 - 2.64 (m, 7H), 2.63 - 2.47 (m, 4H), 1.85 - 1.37 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H). 1.32 - 1.16 (m. 2H) and 0.92 - 0.83 (m, 3H).
Yo ‏مثال رقم‎ Ye
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- ylethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 0" © 0
N 0 N
HNN hi U0 2 0 /
A 3 >=0
N
H
OH
3-(2-hydroxyethyl)phenethyl ‏باستخدام‎ ١ ‏تم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم‎ ١ : ‏من‎ Ya [4 ‏[مركب وسيط عطري‎ methanesulfonate ‏في الخطوة ج.‎ 4-(2-hydroxyethyl)phenethyl methanesulfonate yyy
- ‏ألا‎ - .m/z 793 11 (MultiMode+) "H NMR (400 MHz, 00450, 90°C) 5 7.96 (s. 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.85(d, J =8.2 Hz, 1H), 6.75 (d. J] = 8.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 12H), 3.42 - 3.26 (m, 7H), 3.19 - 3.05 (m, 6H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.36 (d. J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 3H). © ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALB protons ‏خمس‎ ‏باستخدام‎ Carboxylic Acids and Amines ‏تم تحضير المركبات التالية من مركبات مناسبة من‎ ‏طرق مشابهة لتلك الموصوفة أعلاه.‎
FU ‏مثال رقم‎
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- Ye yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 0 ‏بلح‎ A -
N
0
Bl
N 0
OH H m/z 845 11 (MultiMode+). 'H NMR (400 MHz, 01450, 90°C) 5 9.38 (s, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), ٠ 7.13 - 7.07 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.26 (m, 7H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.85 -
- لال 2.74 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 8H), 1.12 - 1.02 (m. 1H). أربعة ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة.
VV ‏مثال رقم‎ (R)-N-sec-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]| 1,4 ]oxazin-8- © yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
R 0 5 ‏للدم با‎
HN ‏مخ‎ N hig 0 OY N 0 0 0 ‏ل‎ ‎OH ‎m/z 819 M" (MultiMode+). '"H NMR (400 MHz, Dg-DMSO0) 8 9.81 - 9.76 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), + 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.61 (dd, ] = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 12H), 3.34 3.27 (m, 6H), 3.21 - 3.00 (m, 11H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 1.73 - 1.38 (m, 7H), 1.34 (d, J] = 6.9
Hz, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H). ‏قابلان للتحول غير واضحين.‎ protons YO
YY vy
- Yve -
VA ‏مثال رقم‎ (R)-N-(Hexan-2-yl)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ | ,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 0
NN ‏رم‎ A >
N
‏ا‎ 0 N
HN 0 ١ I MO 0
N 0
OH ° m/z 819 11“ (MultiMode+). 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.89 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.01 - 3.31 (m, 14H), 3.25 - 2.56 (m, 20H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Vo ‏قابلة للتحويل غير واضحة.‎ protons ‏خمس‎ ‎va ‏مثال رقم‎
N-Cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate Vo
- YVo - oy 5 ِ AL ‏لا 0 حصن‎ o
TY
0 ‏ل‎ ‏بن‎ m/z 831 11 (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, ‏رصممص‎ 8 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 10H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 6H), 3.12-3.08 © (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H). خمس ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. ra ‏مثال رقم‎ Ve
N-Cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ‏التعديل أ‎ napadisylate ‏ملح‎
‎“١ —‏ لا أ —
0 = ن ‎N‏ ‎N 0 N‏ 0 0 ‎N 0‏ ‎OH‏ ‏تم تقسد ‎N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1 -oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide 2‏ ملح ‎trifluoroacetate‏ (مثال رقم ‎Veo) (V4‏ مجم) بين كمية مائية مشبعة من ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ و ‎2-methyltetrahydrofuran‏ جديد التقطير. تم غسل الطور العضوي باستخدام كمية مائية مشبعة من ‎sodium bicarbonate‏ («7؟) ‎Leda’‏ خلال ‎sodium bicarbonate‏ « والترشيح وإزالة المذيب للحصول على : ‎N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- Ye‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏في صورة رغوة بيضاء. حصيلة 5 ,8 جم. ‎YYVY‏
- لالاا - تمت إضافة ‎©Y,0) Naphthalene-1,5-disulfonic acid tetrahydrate‏ مجم) إلى محلول من : ‎N-cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1.4]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎١7١( ©‏ مجم) في ‎methanol‏ )© مل). تم تبخير 00+ مل من ذلك المحلول إلى درجة الجفاف و إضافة ‎١,©( ethanol‏ مل). تم تسخين الخليط إلى ‎Ve‏ م و ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة خلال ‎YE‏ ساعة. ثم تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ يوم. ثم تم تجميع المادة الصلبة البيضاء بالترشيح. مثال رقم 50 ‎N-(2-(2-(5-Hydroxy-3-o0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)- Ve‏ ‎N-isobutyl-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎o 5‏ ‎N 0‏ حي 0 ‎HNN NE‏ 0 ‎Bl‏ ‏م ‎NT‏ ‎on‏ ‎m/z 819 M™ (MultiMode+).‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, )°‏ ‎3H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 - 3.30 (m, 16H), 3.26 -‏
- ‏يلالا‎ ‎2.97 (m, 8H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H). 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9
Hz, 6H), 0.91 (d, J] = 6.7 Hz, 6H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‎4١ ‏مثال رقم‎ ©
N-Benzyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 0 S
N
N 0 N
HN ‏ب‎ 0 0
N 0
OH H m/z 853 ‏"ا‎ (MultiMode+). Ye "H NMR (400 MHz, CD3OD) ‏ة‎ 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.91 - 3.43 (m, 14H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 6H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‎VO‏ خمس ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة. ‎yyy‏
_ Y 7 9 — : 400 amines s carboxylic acids ‏تم تحضير باستخدام‎ 4١ ‏الأمثلة من 36 إلى‎ carboxylic acid
N-(2,2-dimethoxyethyl)cyclohexanamine 2-isopropylthiazole-4- [Note 1] carboxylic acid 1 (R)-N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-2-amine 2-isopropylthiazole-4- [Note 1] carboxylic acid vy (R)-N-(2,2-dimethoxyethyl)hexan-2-amine 2-methylthiazole-4- [Note 1] carboxylic acid TA 2-isopropylthiazole-4-
Amine 6 carboxylic acid vq 2-isopropylthiazole-4-
Amine 8 carboxylic acid 2
N-benzyl-2,2-dimethoxyethanamine 2-isopropylthiazole-4- [Note 2] carboxylic acid ١
Yow A YoYo ‏الطلب الدولي رقم‎ :١ ‏ملاحظة‎ ‎.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185 ‏ملاحظة ؟:‎ £Y ‏مثال رقم‎ ©
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethylamino)ethyl)-3- (3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
يرما - ‎١ 5 ~‏ ( ارح 0 ‎N‏ ‏م ‎N NT - ١ 2‏ ‎N 0‏ 0 >< له ‎N 0‏ ‎OH‏ ‎Cah‏ إضافة محلول من : ‎N-cyclohexyl-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-‏ ‎9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-oxoethyl)propanamide‏ ‎YY) 2‏ جم) في ‎(de Y) NMP‏ إلى خليط من : ‎5-(2-aminoethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one hydrochloride‏ (طلب البراءة الأوروبي ‎YY) (VY 7‏ ,+ جم) ‎Y) acetic acids‏ ,+ مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 0 دقائق ثم التبريد إلى :5 م. تمت إضافة ‎(aa 0.0 15( Sodium cyanoborohydride‏ بعد ذلك وترك الخليط ليدفاً إلى درجة ‎sa‏ الغرفة والتقليب لمدة ساعتين. تم تبخير المذيب و تنقية المادة المتبقية ‎٠‏ بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ تصفية تتابعية 190 00 ‎١.5‏ إلى 84: ‎:٠١‏ 104:1 ‎MeOH:‏ :عَم ‎ammonia‏ مائية. تم تجميع الجزيئات المحتوية على المنتج؛ والتبخير والتنقية ‎Bye‏ ‏أخرى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎cSunfire™)‏ تدرج: 0-8 / ‎acetonitrile‏ في ‎TFA 7 «,Y‏ ‎(Sle‏ . تم تجميع الجزيئات المحتوية على المنتج ‘ والتبخير و السحن باستخدام ‎ether‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء . حصيلة 5 8 ‎a‏ ‎m/z 799 (M+H)" (APCI). ٠٠‏
- YAY - "H NMR (400 MHz. Ds-DMSO, 90°C) 5 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H). 7.90 (s. 1H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.7 Hz. 1H), 4.29 (s, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 11H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 - 2.97 (m, 11H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s. 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.56 (im, 6H), 1.49 - 1.23 (mm, 5H), 1.14 - 1.01 (m, 1H). 8 ‏التحويل غير واضحة.‎ ALE protons peed : ‏ثم تحضير‎
N-cyclohexyl-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan- 9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-oxoethyl)propanamide : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ Ve : 1 (2-Methylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[S.5]undecan-4-yl)methanone trifluoroacetate 0
XY
N ‏بدلا‎ ‏ص‎ 5 0 : ‏الخطوات أ و ب باستخدام‎ oF ‏التحضير بواسطة طريقة مثال رقم‎ 5 ٠5
- YAY - .2-methylthiazole-4-carboxylic acid (1.9 g) in place of 2-ethylthiazole-4-carboxylic acid ‏حصيلة 5,1 جم.‎ "H NMR (300 MHz, Ds-DMSO) ‏ة‎ 8.59-8.18 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 3.86-3.49 (m, 6H). 3.22-2.86 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H). : (= 2 9-(3-(2-Hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2- methylthiazol-4-yl)methanone 0 5
N
0 : ّ : ‏تمت إضافة‎ (2-Methylthiazol-4-yl)(1-o0xa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone Ve trifluoroacetate : ‏جم) إلى محلول من‎ YoY) ‏[مثال رقم 47؛ الخطوة أ]‎ sa VY) ): 4 ‏لأوروبي‎ ١ ‏(طلب البراءة‎ 2-(3-(bromomethyl)phenyl)ethanol ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند‎ Yo) acetonitrile ‏في‎ (Je Y,Y) triethylamine . nitrogen ‏درجة حرارة الغرفة تحت‎ VO yyy
- YAY - ‏تم تبخير المذيب و تنقية المادة المتبقية بواسطة جل سيليكا كروماتوجراف؛ تصفية تتابعية تدريجية‎ ‏للحصول على مركب‎ idle ammonia 885: MeOH: 00:67 : ‏إلى انح‎ ١ ry 48 ‏جم.‎ AIA ‏العنوان الفرعي في صورة رغوة رائقة . حصيلة‎ "H NMR (400 MHz, Ds-DMSO) 587.85 (s, 1 H), 7.18 (t, ] = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.24 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.71-3.54 (m, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), © 2.68 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
He 'N-Cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa- 4,9-diazaspiro{5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide 7
Jo CO © Yr 0 N “rp A
Ye : ‏الخطوات دذ؛ هء'وو باستخدام‎ oN ‏ثم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم‎ 9-(3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-methylthiazol-4- yl)methanone ‏جم) بدلاً من‎ VY) ‏[مثال رقم 47؛ الخطوة ب]‎ (9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2- ١ isopropylthiazol-4-yl)methanone and N-(2,2-dimethoxyethyl)cyclohexanamine
- غم - الطلب الدولي رقم ‎AF) Yer AfoVoYo‏ جم) ‎Yu‏ من ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine‏ ‎٠‏ حصيلة 6 جم. ‎m/z 657 (M+H)" (APCI).‏ د): ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9- 5‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-oxoethyl)propanamide‏ ‏07 ‎LTP‏ ‎Ox ~~ N Ang N 01‏ } ‎N‏ ‏تمت إضافة ‎(a> V,¥A) Tosic acid monohydrate‏ إلى محلول من : ‎N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide Ye‏ ‎A)‏ جم) في ‎(Jw ٠١( DCM‏ و تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة حتى اكتمال استهلاك الاسيتال (؛ ساعات). تمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎(Je ٠١(‏ بحرص و تم تقليب الخليط حتى تكون فقاعات ‎٠١‏ دقائق). تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ ) 24 مل) و فصل الطور المائي. ‎Yo‏
— اج ‎Y A‏ _ تم غسل ‎shall‏ العضوي باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع )¥ ‎Yo x‏ مل) و محلول ملحي ‎Yo)‏ مل)؛ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح والتبخير للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورةً صمعغ . حصيلة 1 جم. ‎m/z 611 (M+H)" (APCI).‏ © مثال رقم ؟؛ ‎N-Ethyl-3-(2-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-‏ ‎_dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎IN N 0 0‏ اال ‎CT‏ ‏5 ‎F 0. 5‏ 0=» ‎N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎٠‏ تتم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم ١ء‏ من الخطوة د باستخدام : ‎(9-(4-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏)010 جم) ‎Ya‏ من : ‎(9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone Vo‏ في الخطوة د. حصيلة ‎0.١‏ جم.
07م -
m/z 797 ‏"ا‎ (MultiMode+) "H NMR (300 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 5 11.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.85 (d.
J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 4.29 (s, 2H), 3.76 - 3.00 (m, 23H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.55 (1, J] = 6.9 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.34 (d, ] = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H). 2
ثلاث ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة
ثم تحضير ؛ ‎(9-(4-fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎Ve‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : 1 : ‎(9-(4-Fluoro-3-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏ل" 9 ‎HO eR NTT‏ خرصا ‎ST‏ ‏5 ل ‎VO‏ تمت إضافة محلول من ‎2-(5-(bromomethyl)-2-fluorophenyl)ethanol‏ [مركب وسيط عطري ؟] ‎2,1V)‏ جم) في ‎٠١( ethanol‏ مل) بالتقطير إلى معلق من :
‎YAY -‏ - ‎(2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone‏ ‎trifluoroacetate‏ ‏[مثال رقم ١؛‏ الخطوة ب] )0,8 جم) و ‎1,Y2) potassium carbonate‏ جم) في ‎Yo) ethanol‏ مل) و تقليب الخليط الناتج طوال الليل . تم ترشيح الخليط»؛ غسل عجينة المرشح باستخدام ‎ethanol‏ ‎(Je Ox ) o‏ 6و تجميع ناتج الترشيح ونواتج الغسل والتبخير ‎٠‏ ثم تقسيم المادة المتبقية بين ماء ) ‎٠١‏ ‎(Je‏ و ‎Yoo) ethyl acetate‏ مل). تم فصل الأطوار و غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل)؛ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح والتبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي باستخدام 56: © ‎triethylamine : ethyl acetate‏ كمذيب للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت رائق. حصيلة 1,5 جم. 462 ‎m/z‏ ‎٠‏ .(0طم) ‎(M+H)"‏ ‏مثال رقم 31 ‎N-Ethyl-3-(4-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-o0x0-2,3-‏ ‎dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)propanamide‏ ‏0 0 58 ~~ لصحيب ‎o 5‏ وحر ‎OH ١١‏ ثم ‎Anil)‏ لتحضير بواسطة طريقة مثال رقم ‎XA‏ | لخطو د ‎aly‏ ستخدام :
- YAA - (9-(2-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone
: ‏من‎ Yu = 5 ) (9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4.9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-y1)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone 2
في الخطوة د. حصيلة ‎١,١١‏ جم. ‎.m/z 797 M" (MultiMode+)‏ ‎"H NMR (400 MHz, De-DMSO, 90°C) 6 7.94 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.14‏ ‎(m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.76 - 3.50 (m,‏ ‎12H), 3.41 - 3.28 (m, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 8H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), Ve‏ ‎(m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H).‏ 1.96 - 2.07 خمس ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. ثم تحضير : ‎(9-(2-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-y1)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone Vo‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي :
- 8م -
: 1 1-(9-(5-(2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1 ~oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)-2.2,2-trifluoroethanone
‎NO 0‏ ‎UTC UA‏ ‎F Sk F‏ © تمت إضافة ‎(Je VY) methanesulphonyl chloride‏ في ‎(Je Yo) DCM‏ بالتقطير إلى محلول عند ° م من : ‎(5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorophenyl)methanol‏ [مركب وسيط عطري ؟] ‎٠‏ ‏)77,£ جم) و ‎triethylamine‏ )0,¥ مل) في ‎٠٠١( DCM‏ مل). تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ م لمدة ساعة واحدة ثم غسلها باستخدام ماء. تم تجفيف الطبقة العضوية؛ والترشيح وتبخير المذيب ‎٠‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة المركب الوسيط الناتج )0,3 جم) على دفعات خلال ‎٠‏ 5 دقيقة إلى محلول مقلّب عند ١٠م‏ من : ‎2-trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate‏ .2.2 [مثال رقم ‎<a‏ الخطوة أ] )1 جم) 5 ‎(Je 4,1) triethylamine‏ في ‎٠١( acetonitrile‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند ‎7١‏ .م. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض و تقسيم ‎V0‏ المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ محلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية؛ والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة عم جم. ‎m/z 519 (M+H)" (APCI).‏
— .وق - ب : ‎2,2,2-Trifluoro-1-(9-(2-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone‏ ‎HO N FON 0‏ ضرا ‎F‏ لل 0 © تمت إضافة ‎١ ) TBAF‏ مولار في ‎(Je ١6.4 THF‏ إلى محلول من : ‎1-(9-(5-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-fluorobenzyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yi)-2.2,2-trifluoroethanone‏ ‏[مثال رقم 4 ؛؛ الخطوة أ] ‎M0)‏ جم) في ‎٠٠١1118‏ مل) و ترك المحلول الناتج ليستقر عند ١٠م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض و تمت تنقية المادة المتبقية ‎٠‏ بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ باستخدام 7 7 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ يحتوي على ‎triethylamine ZV‏ كمذيب. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ¥ 2 جم. ‎m/z 405 (M+H)" (APC).‏ ‎2-(3-(1-Oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-9-ylmethyl)-4-fluorophenyl)ethanol (z‏ ‎HO‏ ‎N‏ ‎NH‏ "ع ‎TC‏ ‎oJ o‏ تمت إضافة محلول من ‎Vt) sodium carbonate‏ جم) في ماء )£0 ‎(de‏ إلى محلول من :
— \ 3 ¥ — ‎2.2,2-trifluoro-1-(9-(2-fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone‏ ‏[مثال رقم 44؛ الخطوة ب] )7,£ جم) في ‎acetonitrile‏ )£0 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ 5 م لمدة ‎Yo‏ ساعة. تمت إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض و استخلاص المحلول © المائي المتبقي باستخدام ‎(Ax ( DCM‏ تم تجفيف نواتج استخلاص ‎DCM‏ المتجمعة؛ والترشيخ وازالة المذيب تحث ضغط منخفض لإعطا ع مركب العنوان الفرعي . حصيلة يف جم ‎m/z 309 ٠‏ (M+H)" (APCI). ‏د):‎ ‎(9-(2-Fluoro-5-(2-hydroxyethyl)benzyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone Ye
HO 2. ‏مسرا‎ 0 ‏ا‎ ٍِ N ‏بلك‎ ‏ما ل‎ : ‏جم) على دفعة واحدة إلى محلول مبرّد من‎ ,١( HATU ‏تمت إضافة‎ ‏إمثال رقم‎ 2-(3-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)-4-fluorophenyl)ethanol ‏جم) و‎ 7 1( 2-isopropylthiazole-4-carboxylic acid 5 ‏جم)‎ +,V) [x ‏؛»؛ الخطوة‎
Bada Yo ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل عند‎ V0) 0147 ‏مل) في‎ +,90) triethylamine ٠ ‏الطبقة العضوية باستخدام‎ Jue ‏و محلول ملحي. تم‎ ethyl acetate ‏ساعة واحدة ثم التقسيم بين‎ ‏محلول ملحي ( «7)»؛ تجفيفها؛ والترشيح وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج‎ ‏يحتوي‎ ethyl acetate ‏في‎ methanol Ly ‏الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ باستخدام‎
- Yay - ‏كمذيب. تم تبخير الجزينات المحتوية على المنتج إلى درجة الجفاف‎ triethylamine 7 ١ ‏على‎ ‏جم.‎ ٠ 1 ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي حصيلة‎ m/z 462 (M+H)" (APCI).
Carboxylic Acids and Amines ‏تم تحضير المركبات التالية من مركبات وسيطة عطرية مناسبة‎ ‏باستخدام طرق مشابهة لكل تلك الموصوفة أعلاه.‎ © £0 ‏مثال رقم‎
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 ]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(4-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
H 0 Im 0
Neg J ‏م‎ No =N ! » 0 m/z 803 11" (MultiMode+)- "H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) & 9.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 12H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 8H), 2.85 - 2.79 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.60 (t, 1 = 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, ٠ 6H), 1.49 - 1.23 (m, 5H), 1.13 - 1.03 (m, 1H).
~ yay - ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏أربعة‎ ‎£1 ‏مثال رقم‎ 3-(2-Chloro-5-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5] undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3 -dihydrobenzo[d]thiazol- 7-ylethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate © 0 5 oS ‏بلج‎ a
N N
EN 1
HO S ~ ١-٠ 0 m/z 785 11 (MultiMode+). 'H NMR (400 MHz, ‏,11150و‎ 90°C) 5 7.89 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 10H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.21 (m, 6H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), ٠ 3.10 ) J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (t, ] = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.09 ) J = 6.9 Hz, 3H). خمس ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة.
— ‏أ‎ a $ — 497 ‏مثال رقم‎
N-Cyclohexyl-3-(3-fluoro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3.4- dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate
HN SNS 2 N 0
JA
0 ® at = N 0
OH ° m/z 849 11 (MultiMode+). 'H NMR (500 MHz, 2-0150, 90°C) § 9.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 11H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 8H), 2.86 - 2.80 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.65 - ٠ 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 8H), 1.12 - 1.06 (m, 1H). ‏قابلة للتحويل غير واضحة‎ protons ‏ثلاث‎
EA ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-o0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(2-(5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5jundecan-9- Vo yl)methyl)thiophen-3-yl)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
YY vy
- Ydo — 0 5 1 ‏ار م‎ 0 ‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎m/z 785 11 (MultiMode+). "TH NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.94 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84 (d,
J = ‏هلا‎ 1H), 6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 12H), 3.40- 3.25 (m, 3H), 3.25-2.95 (m, 8H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 5 2H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.09 (t, J= 7.2Hz, 3H). . ‏قابلة للتحو بل غير واضحة‎ protons ‏خمس‎ ‎44 ‏مثال رقم‎ 3-(4-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H- ٠١ benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate n> 0 N 0
TT TC ‏مسرا‎ N NY 0 5 5 ‏ل‎ ‎oH m/z 865 11 (MultiMode+). 'H NMR (500 MHz, D¢-DMSO, 90°C) 6 9.34 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (s. 1H), 7.42 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 11H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 6H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.60 - 2.55 © (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 8H), 1.13 - 1.03 (m, 1H). ‏قابلان للتحول غير واضحين.‎ protons
Oa ‏مثال رقم‎ 3-(3-Chloro-5-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- Ye yhmethyl)phenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0xo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol- 7-ylethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate
HNO N 9 N ° a1 an 0 oJ 8 ‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎m/z 813 1/1 (MultiMode+). ‏يز‎ NMR (500 MHz, De-DMSO, 90°C) 8 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, ٠ 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m,
- Yay - 10H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 8H), 2.87 - 2.80 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9
Hz, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 3H). خمس ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. © مثال رقم 51ت ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]| 1,4 Joxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ 07 ‎AN 0 | -‏ ‎HN TT 7 Phe N A‏ 0 0 0 ‎N 0‏ ‎OH H‏ ‎m/z 861 11 (MultiMode+). Ye‏ ‎NMR (500 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 9.34 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 (d, J‏ يرا ‎Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H),‏ 7.9= ‎(s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 9H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H),‏ 4.53 ‎(m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.87 -‏ 3.29 - 3.41 ‎(m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, ٠‏ 2.81 ‎4H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 8H), 1.14 - 1.05 (m, 1H).‏ ‎yyy‏
- Y4A - ‏للتحويل غير واضحة‎ ALE protons ‏ثلاث‎ ‏مثال رقم هت‎
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2.3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(2-(5-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- ylethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 5 0 5 َ FAL
N
N 0 5 N ‏مسر‎ ‎: N
H
OH m/z 799 M* (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 11.26 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 8H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.44 - 3.27 (m, 7H), 3.23 - 3.07 (m, 8H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), ٠ 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 - 1.06 (m, 3H). ‏للتحويل غير واضحة‎ ALE protons ‏ثلاث‎ ‎oy ‏مثال رقم‎
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3,4-dihydro-2H-benzo[b]{1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- Yo diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
HN TT OT ‏ل‎ o
LJ
0 N 1 ‏حخ‎ ‎N 0 5 ‏بن‎ ip m/z 861 M" (MultiMode+)- "H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 9.42 - 9.37 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 11H), 3.54 - 3.17 © (m, 10H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.62 - 2.57 (im, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.49 - 1.25 (m, 10H), 1.13 - 1.02 (m, 1H). قابلان للتحول غير واضحين. 4 ‏مثال رقم‎ Yo
N-Cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenylthio)propoxy)propanamide ditrifluoroacetate
YYVY
_- Ya. . = 0 5 ‏ب سس ا‎ a
N
= | N > ‏مسا‎ 0" g N_~ 0
HO "0 A
HN ‏ب‎ ‎0 ‎m/z 863 11" (MultiMode+). '"H NMR (400 MHz, 02-0150 90°C) 6 9.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.66 (d, ] = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J] = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 8H), 3.53 - 3.23 (m, 7H), 3.17-2.93 © (m, 8H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.39 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏أربعة‎ ‏مثال رقم ده‎ Ye
N-(2-(2-(4-Hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)-3-(2-(3- ((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yDmethyl)phenylthio)ethoxy)-N-methylpropanamide ditrifluoroacetate 07 5 ‏“بل كما‎ ‏وخص< بح يمي‎ 0
IT
‏ور‎ ‎N ‎H ‎OH ‎YY Y
اخ - m/z 797 ‏"أ‎ (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, 2-0150 90°C) 6 7.94 (s, 1H), 7.48 (s. 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, H), 6.74 ) J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 10H), 3.57 ) J = 6.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 2.88 (m, 11H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (d, ©
J =6.7 Hz, 6H). خمس ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. . 25 ‏مثال رقم‎
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(2-(4-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- Ye diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)thiophen-2 -yhethoxy)propanamide ditrifluoroacetate 0 5 0 5 ‏ا‎ 7 ma EIA 1 &
HN
0 m/z 837 ‏"آلا‎ (MultiMode+). "H NMR (500 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 5 9.42 - 9.33 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 dJ= ١٠ 2.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (d, J] = 8.4 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
YYyy
.م ‎(m, 2H), 4.33 - 4.22 (m. 2H). 3.82 - 3.00 (m, 24H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.70‏ 4.54 - 4.61 ‎(m, 2H). 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 6H), 1.54 - 1.31 (m, 11H), 1.18 -‏ 2.62 - ‎(m, 1H).‏ 1.09 ثلاث ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة ‎o‏ مثال رقم ‎ov‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 ]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)propoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎H 0‏ ‎Ney N 0‏ ‎LL OT GA N NL‏ 1 ‎ny oO 5‏ 0 ‎(MultiMode+). yo.‏ "يا 845 ‎m/z‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDs0D) 6 7.91 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 6.70 (d, J] = 8.5 Hz,‏ ‎IH), 6.47 (d, J} = 8.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.90 - 3.07 (m, 20H),‏ ‎(s, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 10H), 1.54 - 1.33‏ 2.88 ‎(m, 10H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H).‏ ‎YO‏ خمس ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة. مثال رقم ‎OA‏ ‎yyy‏
TS
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5 -hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2 H-benzo[b][1.4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(4-(3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5 .3]Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)butoxy)propanamide ditrifluoroacetate oN oe 1 1 ‏بحب 7 © الهلا‎ ‏يرحلا‎ Ag N 0
HN ‏ب‎ ‎! ‎0 ‎m/z 859 1/17 (MultiMode+). 8 ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) 6 7.90 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.91 - 3.05 (m, 20H), 2.88 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.85 - 1.10 (m, 24H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‎oq ‏مثال رقم‎ Ye
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3 .4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(2-(3 -((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5 :3Jundecan-9-yl)methyl)phenoxy)ethoxy)propanam ide ditrifluoroacetate
العو ‎A‏ 0 ‎J A‏ ‎N‏ سه ‎~UN‏ ‎HN hi 0 0‏ 0 ” = وس ‎OH H‏ m/z 847 M" (MultiMode+).
‎NMR (400 MHz, De-DMSQ, 90°C) § 9.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (t.
J = 7.9 Hz,‏ برا ‎1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (t.
J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 ©‏ 16.49 ‎(m, 11H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 8H), 2.82 (t,] =‏ ‎Hz, 2H), 2.63 (t, J] = 6.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 7H), 1.49 -‏ 7.7 ‎(m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 8H), 1.13 - 1.04 (m, 1H).‏ 1.37
‏أربعة ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة. ‎Ye‏ مثال رقم ‎Te‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎ylhethylamino)ethyl)-3-(3-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenoxy)propoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏
_ ‏م ب‎ —
N PN N hind 0 ‏ما 7 0 0 مر‎ Ly 1 © 27 To —( © o oJ - 5
CL, on m/z 861 11 (MultiMode+). 'H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 9.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 ) ] = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 © (m, 9H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 8H), 2.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 7H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 8H), 1.12 - 1.04 (m, 1H). ‏قابلة للتحويل غير واضحة.‎ protons ‏أربعة‎ ‎WN ‏مثال رقم‎ Ye
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(3-(3-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- ylpropoxy)phenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate s > ‏ابل‎ ‎aN 0 ‏ا‎ I
TT s ‏وص‎ ‎N ‎MH ‎OH \o
—- YY. 7 — m/z 823 M" (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) § 11.36 - 11.28 (m, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.87 - 6.73 (m., 5H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 14H), 3.39 - 3.01 (m, 14H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H). © ‏قابلان للتحول غير واضحين.‎ protons 67 ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(4-(3-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)propoxy)phenethoxy)propanamide be ditrifluoroacetate
OL
0 0 "NN 0 : ‏بم‎ ‏له 8م‎ 5
H
OH m/z 823 11 (MultiMode+). 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d,
J = 8.5 Hz, 3H), 6.67 (d, J] = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J] = 6.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.58 ‏يس‎ 8H), ٠ 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 5H), 2.80 - 2.24 (m, 14H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz,
الخو ‎6H). 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).‏ خمس ‎alls protons‏ للتحويل غير واضحة. مثال 1 ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[ b]{ 1.4 Joxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(2-(5-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- 8‏ ‎diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-yl)ethyl)thiophen-3-yl)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ 8 07 حل ‎N‏ مح ‎N N‏ 0 لاحر ّ ‎HN "9 NOY 0‏ 0 ض .0 ‎N 0‏ ‎OH‏ ‎m/z 851 M+ (MultiMode+).‏ ‎'H NMR (500 MHz, Dg-DMSO, 90°C) 8 9.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s,‏ ‎1H), 6.66 (d, ] = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 9H), ٠‏ ‎(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m,‏ 3.59 ‎6H), 3.01 (t, J] = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J‏ ‎Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.50 - 1.40‏ 6.1 = ‎(m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 8H), 1.14 - 1.05 (m, 1H).‏
—- ‏و‎ A — ‏قابلة للتحويل غير واضحة.‎ protons ‏أربعة‎ ‎64 ‏رقم‎ Jha
N-Cyclopentyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 [0+ 210-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-2-methylphenethoxy)propanamide © ditrifluoroacetate 0 5
H 0 ‏ركم‎ A / (
N
Ney N 1
HO 0 AN
HN ‏ب‎ ‎١ ‎0 m/z 831 M+ (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) § 9.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 1: 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39 - 4.15 (m, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.36 - 3.20 (m, 4H), 3.11 (t, 1 = 7.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 4H), 2.62 (t, ] = 6.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (im, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ‎١‏ أربعة ‎protons‏ قابلة للتحويل غير واضحة.
— ¥.q —- ‏مثال رقم‎
N-Butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)-5-methylphenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate ©
HN hd N N 0 N S— ‏ل‎ 5
Bl
N 0
OH H m/z 819 M+ (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 6 9.40 ) 1H), 7.94 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.74 - 3.02 (m, 23H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), ٠ 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (d, J] = 6.5 Hz, 6H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.90 (t. J = 7.3 Hz, 3H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏أربعة‎ ‎17 ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-3-(3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- \o yyy
A diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenyl)propoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2.3- dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate
H 9 1 2 No N ‏سل ا 06866 0 ساد‎ 0 1 > 0
HO 5 ‏)لا‎ oJ 5
H
0 m/z 811 M+ (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) § 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.33 ‏مس‎ 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d,] © = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.91 - 3.18 (m, 23H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‏مثال رقم ماي‎ Yo
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4 Joxazin-8- yDethylamino)ethyl)-3-(2-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)benzyloxy)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
CT ‏بلا رض نج‎ 0 5 5 ‏مل‎ ‎oH ‎YYyvy m/z 861 M+ (MultiMode+). "H NMR (400 MHz, De-DMSO. 90°C) § 9.40 (s, 1H), 7.94 (s. 1H), 7.48 - 7.35 (m. 4H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 4H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.62 - 2.94 (m, 20H), 2.87 - 2.75 (m, 2H). 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 4H), 1.49 - 0.99 (m, 4H). 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H). © أربعة ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة.
TA ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yhmethyl)-2-methoxyphenethoxy)propanamide ditrifluoroacetate Ye 07 1 0 Pra 0
N ~~ N J 0 N x,
HO 5 oO =
N
Ha m/z 809 M+ (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (500 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.94 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.79 - 3.06 (m, 24H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), ٠ 1.38 - 1.31 (m, 6H), 1.14 - 1.03 (m, 3H).
د خمس ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. مثال رقم 19 ‎N-Ethyl-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isobutylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3.4-‏ ‎dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate e‏ ‎S‏ 0 ‎a‏ كم 0 ‎H‏ ‎N 0‏ 0 ساد ‎N‏ سافلا ‎LL‏ ‎F‏ ‎HO 0‏ ب : 0 ‎m/z 809 M+ (MultiMode-+).‏ 'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 9.40 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.82 - 3.45 (m, 12H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - ٠ 3.02 (m, 6H), 2.93 - 2.77 (m, 6H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 6H).
أربعة ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة.
- TY - ‏مثال رقم ولا‎ 3-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 J4)oxazin- 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(2-methoxyethyl)propanamide ditrifluoroacetate m/z 841 M+ (MultiMode+). 2 "H NMR (500 MHz, CD;0D) 8 7.96 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 3.97 - 3.30 (m, 24H), 3.25 - 3.19 (m, 4H), 3.12 (t, J] = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (1, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H). I ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‎VY ‏مثال رقم‎ 3-(2-Chloro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 8-yl)ethylamino)ethyl)-N-(3-methoxypropyl)propanamide ditrifluoroacetate \o 07 Pa y 9 © ‏حبار‎ ‎! ‏ب‎ 7 Cl
HO 0 ‏اه‎ o 0 yyy
- ‏)ام‎ ‎m/z 855 M+ (MultiMode+).- "H NMR (300 MHz, CD;0D) § 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.74 (d, ] = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.38 (m, 24H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (t, ] = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.41 (d,J = 6.9 Hz, © 6H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‎ْ VY ‏مثال رقم‎ 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-fluoroethyl)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-o0xo0-3,4-dihydro-2H- Ye benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate
F
J
N 0 0
HN
Ri ‏مجه‎ N N 1 ‏ب له‎ 2,
OH m/z 813 M+ (MultiMode+). ‏برأ‎ NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) 5 9.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), ٠
ماخ ‎(s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 14H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.25 -‏ 4.53 ‎(m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 6H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08 -‏ 3.18 ‎(m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).‏ 1.99 أربعة ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. © مثال رقم ‎VY‏ ‎N-(2,2-Difluoroethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-‏ ‎“dihydro-2H-benzo[b]}[1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎F‏ ‎A F‏ ‎~_N 0 0‏ ‎HN N‏ ‎TO Ody‏ ‎N >‏ 0 ب ‎OH‏ ‎m/z 831 M+ (MultiMode+). Ye‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO0, 90°C) 6 9.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz,‏ ‎2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J] = 8.2 Hz, 1H), 6.35 -‏ ‎(m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 14H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.20 -‏ 5.92 ‎(m, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.67‏ 3.02 ‎(m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Vo‏
- ١70 - ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏أربعة‎ ‎VE ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-3-(2-fluoro-3-((4-(5-isopropylthiophene-3-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0-3.4- dihydro-2H-benzo[b][ 1,4Joxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate 8 ‏م‎ F rr Stan - Sa x,
OH m/z 794 M+ (MultiMode+). ‏يرا‎ NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.75 - 3.10 (m, 25H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), ٠ 1.30 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‎Veo ‏مثال رقم‎ 3-(4-(2-(4-(2-Ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)ethyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[ d]thiazol-7- Vo ylethylamino)ethyl)-N-(5-hydroxypentyl)propanamide diformate
- TAY - ‏سر‎ حلا 07 حاار ممصا ‎N_~ N‏ ‎on‏ 4 0 ‎m/z 837 M+ (MultiMode+).‏ "H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.40 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.88 - 2.84 (m, 32H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (t, ] = 5
Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (mm, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, © 5H). أربعة ‎AL protons‏ التحويل غير واضحة. مثال رقم لأ ‎3-(4-(2-(4-(2-Ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-9-‏ ‎yDethyl)phenethoxy)-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-o0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7- Ve‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-N-(6-hydroxyhexyl)propanamide diformate‏ ‎wl‏ 7 ‎ry‏ ‎N 0‏ 0 ‎ON‏ 0 سناد ‎~N‏ 1 ‎OH‏ )حلا 0 ‎m/z 851 M+ (MultiMode+).‏
- TVA - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) §.40 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.88 - 2.84 (m, 32H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, ] = 6.2
Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 7H). ‏للتحويل غير واضحة.‎ alls protons ‏أربعة‎ vy ‏مثال رقم‎ o 3-(3-((4-(2-Butylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro{ 5.5 jundecan-9-yl)methyl)-2- chlorophenethoxy)-N-ethyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethylamino)ethyl)propanamide ditrifluoroacetate oy ON ‏مح له‎
H Q " N ‏بحل‎ ‎cr” Nn Mo ~ 0 ‏اليل‎ N o 5 cl
HO 0
HN
0 m/z 825 M+ (MultiMode+). Ye "H NMR (400 MHz, CD;OD) 7.89 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.85 - 2.98 (m, 26H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J] = 6.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). yo
ARRAN
- ya - ‏للتحويل غير واضحة.‎ ALE protons ‏خمس‎ ‎Carboxylic ‏ثم تحضير الأمثلة من ©؛ إلى الا باستخدام المركبات الوسيطة العطرية التالية‎ :Acids and Amines 2-(4-(bromo-
N-(2,2- 2-methylthiazole-4- methyl)phenyl)etha dimethoxyethyl)cyclohexanamine ‘0 carboxylic acid nol [Note 2] ]١ ‏[ملاحظة‎ ‎N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-methylthiazole-4- ١ ‏كب وسيط‎ £1 [Note 3] carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎
N-(2,2- dimeth hyDeycloh } 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine 7
YEU carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري ؛‎ [Note 2]
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-isopropylthiazole-4- 1 A [Note 3] carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎
N-(2,2- dimeth hyDeycloh 2-isopropylthiazole-4- 1methoxyethyl)cyclohexanamine 7 carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎ 2 [Note 2]
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-isopropylthiazole-4-
A
[Note 3] carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎
N-(2,2- dimeth hyDeyeloh i 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyciohexanamine carboxylic acid ١١ ‏مركب وسيط عطري‎ 5 [Note 2]
N-ethyi-2,2-dimethoxyethanamine | 2-isopropylithiazole-4- ١ [Note 3] carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري ؟‎ oT
N-(2,2- dimeth hyDeyeloh } 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine ١ carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري ؛‎ °F [Note 2]
YY vy
— ‏سو ا‎ carboxylic acid ‏نم‎ ‎| | 2-isopropylthiazole-4-
N-methyl-2,2-dimethoxyethanamine ’ carboxylic acid | ١١ ‏مركب وسيط عطري‎ °°
N-(2,2- dimeth Ho eveloh 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine Wo 4 ٍِ 1 carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎ ° [Note 2]
N-(2,2- q 8 hyDeycloh 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine VA 7 7 carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎ ° [Note 2]
N-(2,2- dimeth hyDeycloh 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine 4 1 A y carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎ ° [Note 2] 3-(2-
N-(2,2- 2-isopropylthiazole-4- | hydroxyethoxy)benz dimethoxyethyl)cyclohexanamine oq carboxylic acid aldehyde [Note 2] [Note 4] 3-(3-
N-(2,2- 2-isopropylthiazole-4- | hydroxypropoxy)be dimethoxyethyl)cyclohexanamine } 1. carboxylic acid nzaldehyde [Note 2] [Note 5] 2-(3-(3-
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-isopropylthiazole-4- | bromopropoxy)phen +1 [Note 3] carboxylic acid yl)ethanol [Note 6] 2-(4-(3-
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-isopropylthiazole-4- | bromopropoxy)phen [Note 3] carboxylic acid yl)ethanol 1 [Note 6]
N-(2,2- dimeth hyDeycloh i 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine . carboxylic acid Yr ‏مركب وسيط عطري‎ 1" [Note 2]
Amine 6 2-isopropylthiazole-4- mine carboxylic acid TY ‏مركب وسيط عطري‎ 1
N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-1- 2-isopropylthiazole-4-
- ١ - amine carboxylic acid [Note 7]
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-isopropylthiazole-4- . : ‏كب وسيط ل‎ 341 [Note 3] carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري ؛‎
N-(2,2- dimeth hyleyeloh 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine Vv carboxylic acid YO ‏مركب وسيط عطري‎ 1 [Note 2]
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine 2-isopropylthiazole-4- . . 1 ‏كب وسيط‎ 1A [Note 3] carboxylic acid ‏مركب وسيط عطري‎
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine Carboxylic Acid 4 arboxylic Aci . 19 [Note 3] © ‏مركب وسيط عطري‎ 2,2-dimethoxy-N-(2- 1 6 2-isopropylthiazole-4- methoxyethyl)ethanamine 2 carboxylic acid ١١ ‏مركب وسيط عطري‎ [Note 8]
Amine 9 2-isopropylthiazole-4- “| Amine , vy carboxylic acid ١١ ‏مركب وسيط عطري‎
Amine 12 2-isopropylthiazole-4- mine carboxylic acid 2 ‏مركب وسيط عطري‎ vy
Amine | 2-isopropylthiazole-4- mine 13 7 carboxylic acid © ‏مركب وسيط عطري‎ ِ
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 5-isopropylthiophene- . ‏لا‎ ‎[Note 3] 3-carboxylic acid © ‏مركب وسيط عطري‎
N-(2,2- ‏"-(؟-(7- برومسسو‎ vo 2-methylthiazole-4- dimethoxyethyl)cyclohexanamine ( phenyl (ethyl | | ‏[ملاحظ‎ ‎carboxylic acid ethanol [Note 2] ١ [a ]٠١ ‏[ملاحظة‎ ‏برومو‎ YE) va
N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine | 2-methylthiazole-4- ( phenyl (ethyl |...
A Lo ‏[ملاحظة‎ ‎[Note 3] carboxylic acid ethanol peasy] ©
N-(2,2- dimeth hyDeycloh } 2-isopropylthiazole-4- imethoxyethyl)cyclohexanamine ١ carboxylic acid ١ ‏مركب وسيط عطري‎ vv [Note 2]
YY VY
.1401 «28(13) 1601601987 :١ ‏ملاحظة‎ ‎Nee Afeveave ‏ملاحظة ؟: الطلب الدولي رقم‎ .79709185 ‏ملاحظة © : . الطلب الأمريكي رقم‎ .5777757 ‏الطلب الدولي رقم‎ cf ‏ملاحظة‎ ‎Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11(6), 1043 :0 ‏ملاحظة‎ © ٠٠١/١ 431179 ‏الطلب الدولي رقم‎ . Aaadle .J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6), 2272 :V ‏ملاحظة‎ ‎.1887 47 4 ‏الطلب الأوروبي رقم‎ A ‏ملاحظة‎ ‏في‎ methanol 2 7١-٠١ ‏تدرج:‎ (Sunfire™) ‏تحضيري‎ HPLC ‏ملاحظة 3 تنقية بواسطة‎ (le formicacid 7 +,¥Y 0٠ .Organometallics 2002, 21(20), 4217 :٠١ ‏ملاحظة‎ ‎VA ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-ox0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-o0xa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yhethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate Yo
YY VY
ا الام ‎YN x‏ 0
‎CI‏ 6 ‎N‏ ‎HN ~N NT 0 NNT 0‏ 5 0 5 وحر ‎N‏ ‎H‏ ‎CH‏ ‏تم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم ء من الخطوة ‎A‏ باستخدام : ‎tert-butyl 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanoate‏ ‎AE) ©‏ جم) ‎Ya‏ من : ‎tert-butyl 3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-‏ ‎9-yhethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‏في الخطوة ه. حصيلة ‎٠ OA‏ جم. ‎m/z 799 M+ (MultiMode+).‏ ‎'H NMR (400 MHz, Ds-DMSO, 90°C) § 7.95 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 82 Hz, ٠‏ ‎1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 8H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5‏ ‎Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 7H), 3.20 - 3.06 (m, 6H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.84 (t, J] = 8.0‏ ‎Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (d, J =‏ ‎Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).‏ 6.9
م76 ‎ALE protons peed‏ للتحويل غير واضحة. تم تحضير : ‎tert-butyl 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanoate‏ ‏2 المستخدم كمادة بادئة كما يلي : 1 : ‎2-(4-(2-(4-(2-1sopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 jundecan-9-‏ ‎yDethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate‏ ‎ne‏ 0 .ب ‎N‏ ‎~r 0 SONY 0‏ 0 ‎Ye‏ ثم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم ‎OV‏ الخطوة ج باستخدام ملح ‎hydrochloride‏ من : ‎JL] (2-isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-4-yl)methanone‏ رقم ‎YY‏ الخطوة أ] ‎١(‏ جم) بدلاً من ملح ‎trifluoroacetate‏ منه؛ و ‎2-(4-(2-(methylsulfonyloxy)ethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate‏ [مركب وسيط عطري ‎[VV‏ ‎Ya (p> +A)‏ من ‎١ Alias .4-(2-hydroxyethyl)phenethyl methanesulfonate‏ جم. ‎m/z 506 (M+H)" (APC). ١‏
وام ب): ‎(9-(2-(5-(2-Hydroxyethyl)thiophen-3-yl)ethyl)-1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)(2-isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎J‏ < 07 ‎CSS‏ ‎ON" 0‏ ‎S‏ ‏© تمت إضافة ‎١( Sle sodium hydroxide‏ مولار؛ 4,5 مل) إلى محلول من : 2-(4-(2-(4-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)ethyl)thiophen-2-yl)ethyl acetate ‏و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة‎ (Jo ٠١( methanol ‏جم) في‎ V+) ‏الخطوة أ]‎ (VA ‏[مثال رقم‎ ‏الاطا» و محلول ملحي و الفصل. تم تجفيف‎ acetate ‏م. تم تقسيم الخليط بين‎ Yo ‏واحدة عند‎ ‏المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان‎ adie ‏الطور العضوي ‘ والترشيح‎ ١ الفرعي. حصيلة ‎١,97‏ جم. ‎'H NMR (400 MHz, D¢-DMSO, 90°C) § 7.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.39 (t,‏ ‎J =5.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63‏ ‎(t,J=7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, 6H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d,‏ ‎J =6.9 Hz, 6H). Yo‏
YYVY
— أ“ ا 1 — ‎He‏ ‎tert-butyl 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanoate‏ ‏8 07 ‎Sed‏ ‏د ‎NE 0 NYT N‏ 0 > 0 © تمت إضافة ‎J €+) benzyltrimethylammonium hydroxide‏ في ‎6,7١ cela‏ مل) على دفعة واحدة إلى محلول مقلّب من : ‎(9-(2-(5-(2-hydroxyethyl)thiophen-3-yl)ethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yI)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎JU]‏ رقم ‎(VA‏ الخطوة ب] ‎AY)‏ .+ جم) ‎+,YA) tert-butyl acrylates‏ جم) في ‎١( toluene‏ ‎Ve‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج بشدة عند ‎Yo‏ م لمدة ؛ ساعات . تمت إضافة ‎V) acetonitrile‏ مل) و تم تقليب الخليط لمدة ‎YA‏ ساعة ثم التنقية بدون تفاعل. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ باستخداع ‎methanol Ln‏ في ‎ethyl acetate‏ باستخدام ‎1١‏ ‎triethylamine‏ كمذيب. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة م ‎t,‏ جم. ‎m/z 592 (M+H)" (APC). ١‏
الاإل‎ - va ‏مثال رقم‎
N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-0x0-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylamino)ethyl)- 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9- yl)ethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate
F
F
~ F F
N 0 0
HN > N ‏و26 صحب‎ P= ‏بح‎ ‎0 0 ‏ل‎ 5 1, ’ OH 5 تمت إضافة ‎acid monohydrate‏ (77, جم) إلى محلول من : ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propanamide‏ ‏(0,9 جم) في ‎DCM‏ (؟ ‎(Je‏ و تقليب الخليط الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. : ‏تمت إضافة المحلول بعد ذلك إلى معلق من‎ ٠ ‏الطلب‎ 8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][ 1.,4[08210-3)411(-006 hydrochloride ‏جم) في خليط من‎ ١,١97( sodium bicarbonate ‏جم) و‎ + YA) ٠ AfsYorXo ‏الدولي رقم‎ ‏دقائق.‎ ٠١ ‏و ماء )+ مل)؛ و تم تقليب المحلول المضبب الناتج بشدة لمدة‎ (Je Y)NMP ‏جم) ثم تمت إضافة و تم تقليب الخليط الناتج بشدة‎ +) £) Sodium triacetoxyborohydride sodium ‏مل) و محلول‎ 10) ethyl acetate ‏المدة ؛ ساعات. .تم تقسيم خليط التفاعل بين‎ V0
— YYA-
‎bicarbonate‏ مشبع )10 مل). تم فصل الطور العضوي؛ وغسلها باستخدام ‎٠١‏ 7 محلول ملحي ‎V0 xT)‏ مل)؛ تجفيفها خلال ‎«sodium bicarbonate‏ والترشيح والتبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (5086:610) تدرج: ‎methanol 7 88-7١‏ في ار 7 ‎TFA‏ ‎(Sle‏ . تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج المرغوب فيه إلى درجة الجفاف للحصول على © منتج غير نقي» حيث تمت تنقيته ‎Bye‏ أخرى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎cSunfire™)‏ تدرج: ‎-٠١‏ ‏م ‎acetonitrile‏ في ‎(Sle formic acid 7 ١‏ تمت معالجة الجزيئات المحتوية على المنتج المرغوب فيه باستخدام ‎Vo) trifluoroacetic acid‏ مجم) ثم التبخير إلى درجة الجفاف
‏للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎٠‏ حصيلة ‎Ye‏ مجم. ‎m/z 849 M+ (MultiMode+t).‏ ‎NMR (400 MHz, Dg-DMSO, 90°C) & 9.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), ٠‏ بز ‎(m, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31‏ 7.15 - 7.21 ‎(m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 12H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 8H), 2.91 -‏ 4.15 - ‎(m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J =‏ 2.79 ‎Hz, 6H).‏ 6.9
‎yo‏ أربعة ‎ALE protons‏ للتحويل غير واضحة. ثم تحضير : ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propanamide‏ ‎YYVY‏
‎Y 8 —_‏ _ المستخدم كمادة بادثة كما يلي : 1 : ‎N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthi azole-4-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N~(2,2,2-‏ ‎trifluoroethyl)propanamide 8‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎en]‏ 3 ‎N 0 0‏ ~ ‎EN Ap‏ حت ‎NT‏ 0 ‎N S 1‏ 0 ل 0 تمت إضافة ‎١70( HATU‏ جم) على دفعة واحدة إلى محلول مبرّد (حمام ‎(gh‏ من : ‎-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)propanoic acid‏ ‎٠‏ إمثال رقم ‎¢V‏ الخطوة 2[ (7 ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)-2,2,2-trifluoroethanamine 5 (p> ٠7‏ ‎(a> ».19(‏ و ‎triethylamine‏ (*7,» مل) في ‎١( DMF‏ مل). تم تقليب الخليط عند ‎7١0‏ مم لمدة ؟ أيام 6 ثم التقسيم بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي. تم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي ) أ ( ‘ تجفيفه ‘ والترشيح وتبخير المذيب ‎cand‏ ضغط منخفض ‎Cad ٠.‏ تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضيء باستخدام ‎methanol J‏ في ‎cthyl acetate‏ ‎Ve‏ باستخدام 7 ‎triethylamine‏ كمذيب. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي. حصيلة 10,+ جم. ‎m/z 703 (M+H)" (APCI).‏
— ساسم مثال رقم ‎Ae‏ ‎N-Ethyl-N-(2-(2-(4-hydroxy-2-ox0-2.3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)ethylami no)ethyl)-‏ ‎3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 ]Jundecan-9-‏ ‎ylethyl)thiophen-2-yl)ethoxy)propanamide ditrifluoroacetate‏ ‎hd cl‏ 1 ‎N 0 x N 0‏ رح “اد ‎TT Or PR 1‏ ‎N 2‏ = ‎HO 0 0" | 27‏ 0 ب ‎HN‏ ‎o‏ 0 تمت إضافة محلول من ‎«,Y+) pyridine sulfur trioxide‏ جم) مذاب في ‎(J= ©) DMSO‏ بالتقطير على مدار ؟ دقائق إلى محلول ‎lie‏ من : ‎N-butyl-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(3-hydroxypropyl)propanamide‏ ‎+,YA) ٠‏ جم) و ‎(Je +, VA) triethylamine‏ في ‎©)DMSO‏ مل) و ‎٠١( DCM‏ مل) عند ‎٠‏ م. ثم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎YO ) ethyl acetate‏ مل) و محلول ملحي ‎YO)‏ مل)؛ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي (؟ ‎Yo x‏ مل)؛ تجفيفها؛ والترشيح والتبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎methanol‏ )0 ‎(Je‏ تمت إضافة : ‎8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride yo‏
ام - الطلب الدولي رقم 70048/09780786 ‎VY)‏ + جم) متبوعاً ب ‎acetic acid‏ (75١؛‏ مل)؛ وتم تقليب الخليط لمدة ‎V0‏ دقيقة. ‎Sodium cyanoborohydride‏ )£ 00 جم) ثم تمت إضافة و تم تقليب الخليط طوال الليل. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎(Jo YO) ethyl acetate‏ و محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مشبع ‎YO)‏ مل). تم فصل الطور العضوي؛ وغسلها باستخدام ‎٠١‏ 7 محلول ملحي ‎(Jw YO x 7( ©‏ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح والتبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي 6 تصفية تتابعية ‎Yo :¥ 0 ay y Yo‏ و8 إلى ¥ , 4%( ا /ار: :1004 ‎ammonia "AA +” : methanol‏ مائية. تم تجميع الجزيئات المحتوية على المنتج والتبخير ‎٠.‏ ثمت تنقية المادة الصمغية الناتجة 30 3 أخرى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎Sunfire™)‏ ¢ تدرج: دا / ‎methanol‏ في ا ‎TFA‏ مائي). تم تجميع الجزيئات المحتوية على المنتج؛ ‎٠‏ والتبخيرء والمعالجة أزيوتروبياً باستخدام ‎acetonitrile‏ و السحن باستخدام ‎ether‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء . حصيلة أ جم. ‎m/z 839 M+ (MultiMode-+).‏ ‎'H NMR (500 MHz, 02001450, 90°C) § 9.35 (s, 1H), 8.71 - 8.45 (m, 2H), 7.92 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.53 -‏ 7.52 - 7.59 ‎(m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 10H), 3.39 - 2.80 (m, 18H), 2.58 1°‏ 6.45 ‎(m., 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.23‏ 2.53 - ‎(m, 5H), 0.97 - 0.84 (m, 3H).‏ ‎protons‏ قابلان للتحول غير واضحين. ثم تحضير : ند فض
—~ YYY —
N-butyl-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(3-hydroxypropyl)propanamide المستخدم كمادة بادئة كما يلى : أ : ‎N-Butyl-N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl)-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4- 2‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏ماميلا ‎N 0 0‏ ررب 0 ‎A fon‏ ‎N 2‏ 0 ‎S‏ ل 0 . ثم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم ‎AR‏ الخطوة و باستخدام : ‎(a> +,VV) [Yo amine [ N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl)butan-1-amine‏ بدلاً من ‎.N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine Ye‏ حصيلة 59ر٠‏ جم. ‎m/z 763 M" (APCI).‏ ب ( : ‎N-Butyl-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)-N-(3-hydroxypropyl)propanamide‏
ررم ‎hd 9‏ ‎HO. _~_-N 0 0‏ مالسل 41 ‎COT A‏ ‎o_ Cs‏ تمت إضافة ‎V)TBAF‏ مولار في ‎(Je ١.37 THF‏ إلى محلول من : ‎N-butyl-N-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl)-3-(2-chloro-3-((4-(2-ethylthiazole-4-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]Jundecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏© [مثال رقم ‎Ae‏ الخطوة 1[ ‎٠١17 (ty)‏ مل) وتقليب الخليط طوال الليل. تم تبخير المذيب و تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي 6 تصفية تتابعية ‎ye)‏ 2 0 هه ‎triethylamine : isohexane : ethyl acetate‏ إلى 90: © ‎triethylamine : ethyl acetate‏ ¢ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت رائق. حصيلة 0,40 جم. ‎m/z 649 1٠1 (APCI).‏ ‎Ve‏ الأمظة من ‎١7-481‏ ‏اام مان 1 لي نأ 0 ل 0 مل ‎OH H‏ ‎tert-Butyl 3-(3-cyanophenethoxy)propanoate 1‏ ‎CN‏ 0 ص حب ‎Or‏ 1 تم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم ١؛‏ الخطوة د باستخدام :
- ‏يم‎ ‎: ‏من‎ Yay (a2 £7) [Ye «V+ T99ATWO | 3-(2-hydroxyethyl)benzonitrile (9-(4-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-1-oxa-4.,9-diazaspiro[5.5 Jundecan-4-yl)(2- isopropylthiazol-4-yl)methanone isohexane ‏في‎ ethyl acetate Love ‏التنقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي باستخدام‎ cul © ‏كمذيب. حصيلة بلا جم.‎ 'H NMR (400 MHz, 0001( 8 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (t, ] = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (t.
J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (t, ] = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t.
J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J] = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 3-(3-Cyanophenethoxy)propanoic acid (« ٠ ‏ممح‎ CN rT tert-Butyl 3-(3- ‏تم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم 1 الخطوة ه باستخدام‎ : ‏بدلاً من‎ PERRY ‏الخطوة أ]‎ ¢YVOo—AY ‏[الأمثلة من‎ cyanophenethoxy)propanoate tert-butyl 3-(4-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan- 9-yhethyl)phenethoxy)propanoate Yo (Yx ) toluene ‏المتبقية أزيوتروبياً باستخدام‎ sald) ‏بعد التركيز في وسط مفرغ؛ تمت معالجة‎ ‏جم.‎ Y y A ‏حصيلة‎ ٠ ‏على مركب العنوان الفرعي‎ J ‏للحصو‎ ‎m/z 218 JM-H ) (APC).
‎YYeo -‏ - ‎3-(3-Cyanophenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2.2-dimethoxyethyl)propanamide : (z=‏ تمت معالجة محلول عديم اللون من ‎3-(3-cyanophenethoxy)propanoic‏ [الأمثلة من لمحا الخطوة ب] ‏ )0¢,© جم) في ‎YY) dichloromethane‏ مل) 5 ‎N,N-dimethylformamide‏ ‎(Je 0.,77(‏ باستخدام ‎(Je ,7( oxalyl chloride‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,76 © ساعة؛ ثم التركيز في وسط مفرغ. تمت إذابة الزيت الناتج في كمية أخرى من ‎dichloromethane‏ ‏(80 مل) و تمت إضافة بالتقطير خلال ساعة واحدة إلى محلول ‎Se‏ بالثلج من ‎N-(2,2-‏ ‎dimethoxyethyl)cyclohexanamine‏ الطلب الدولي رقم 078 ‎٠٠8/0958‏ (148,ر8 جم) و قاعدة ‎A,A®) Hunig‏ مل) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل). تمت إزالة المحلول الناتج من حمام التبريد والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,¥ ساعة؛ ثم الغسل ثلاث مرات باستخدام ماء و مرة . ‎٠‏ باستخدام محلول ملحي. تم تجفيف الطور العضوي ‎(MgSO)‏ والترشيح والتركيز على سيليكا ‏ومضية ) ‎Ja On‏ ( في وسط مفرغ ‎٠.‏ ثمث تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على سيليكا وتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate / VO‏ في 1508*806 للحصول على مركب العنوان الفرعي. حصيلة ‎AA‏ جم. ‎m/z 389 (M+H)' (APC). ‎3-(3-Cyanophenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2-oxoethyl)propanamide (2 Vo
OF N ‏0ح‎ CN 0 : ‏تم التحضير بواسطة طريقة مثال رقم 47؛ الخطوة د باستخدام‎
‏[الأملة من‎ 3-(3-cyanophenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2.2-dimethoxyethyl)propanamide : ‏من‎ Ya ‏جم)‎ AA) ‏17/9-1ء الخطوة ج]‎
N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-((4-(2-methylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4.9- diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamide ‏حصيلة 8 جم.‎ © m/z 343 (M+H)" (APCI). ‏ه):‎ ‎tert-Butyl 2-(3-(3-cyanophenethoxy)-N-cyclohexylpropanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3- 0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate
SLL ‏ب‎ ‎oN ‏رحب‎ 0 CN 0 0
N 0
OH ‏أ‎ إلى محلول من ‎3-(3-cyanophenethoxy)-N-cyclohexyl-N-(2-oxoethyl)propanamide‏ [الأمظلة من ‎178-48١‏ الخطوة د] (8,/ جم) ‎NMP‏ )£00 مل) و ماء ‎(Jo YY)‏ تمت إضافة : ‎8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride‏ الطلب الدولي رقم ‎YerAfeVouYo‏ (1,1 جم) و ‎Y,Y) sodium bicarbonate‏ جم). تم تقليب
لالخ الخليط لمدة © دقائق؛ قبل إضافة ‎VY) Sodium triacetoxyborohydride‏ جم). تم تقليب الخليط طوال الليل؛ ثم التخفيف باستخدام ‎Que ) ethyl acetate‏ مل) وماء ) ف ‎(Je‏ . تمت إضافة ‎sodium bicarbonate‏ )4,7 جم) + سوياً مع ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ )0,0 جم)؛ و تقليب خليط الطورين عند درجة حرارة الغرفة خلال نهاية الأسبوع. © ثم ثم فصل ‎Jada)‏ و ثم استخلاص الطور المائي 3%[ أخرى باستخدام ‎٠ ethyl acetate‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة ثلاث مرات باستخدام ماء ومرة باستخدام محلول ملحي؛ ثم تجفيفها ‎(MgSO4)‏ والتركيز على سيليكا ومضية )00 ‎(Ja‏ في وسط مفرغ. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على سيليكا وتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate / ١5‏ في ‎isohexane‏ « ‎Le sie‏ ب ‎ethyl acetate 7 Yoo‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة رغوةٌ ‎Lay‏ ع ‎AD‏ حصيلة ,لأ جم. ‎(APCI). (M-H)m/z 633‏ و ‎tert-Butyl 2-(N-cyclohexyl-3-(3-formylphenethoxy)propanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ‎SLI J y‏ ‎NO :‏ شك ”0 0 ‎Bl‏ ‎N 0‏ ‎OH ١‏ ‎yyy‏
مم - إلى محلول ‎lie‏ من : ‎tert-butyl 2-(3-(3-cyanophenethoxy)-N-cyclohexylpropanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ًا لأمثلة من ‎(YVO-AY‏ الخطوة ها (,لا جم) في ‎١١ pyridine‏ مل)؛ ‎A) acetic acid‏ 0° © مل) و ماء ‎(Je 0A)‏ التبريد السابق في ماء - تلج تحت ‎nitrogen‏ ؛ تمت إضافة ‎sodium‏ ‎hypophosphite monohydrate‏ )7,£ 1 جم) متبوعاً ب نيكل ‎Raney®‏ )00 7 في ‎٠.٠ cela‏ جم). تم تقليب خليط التفاعل عند £0 م لمدة ‎A‏ ساعات؛ ثم ترك ليبرد ويستقر خلال نهاية الأسبوع. تمت إضافة سيليت وترشيح المعلق خلال طبقة من سيليت؛ وغسل المادة المتبقية جيداً ‎elas‏ ‎acetic acid‏ و ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الرشيح ثلاث مرات باستخدام ماء؛ ومرة باستخدام محلول ‎٠‏ ملحي؛ ثم تجفيفها ‎(MgSO)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرغ. تمت معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً مرتين باستخدام ‎toluene‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة رغوة ذات لون أصفر باهت. حصيلة ا جم. ‎(APC). (M-H)m/z 636‏ ز): ‎tert-Butyl 2-(N-cyclohexyl-3-(3-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9- Vo‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ‎yyy‏
و٠‏ - اليد 0 ‎on TO or‏ ‎oJ fF‏ ° ‎OH oo‏ تمت معالجة محلول من : ‎JU] 2,2,2-trifluoro-1-(1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)ethanone trifluoroacetate‏ رقم ؛ الخطوة أ] (5 ,£ جم) في ‎(Je 7 ١( NMP‏ باستخدام ‎acetic acid‏ )0,1 مل)؛ التقليب لمدة ‎٠ 0‏ دقائق؛ ثم تمت إضافة على دفعة واحدة إلى : ‎tert-butyl 2-(N-cyclohexyl-3-(3-formylphenethoxy)propanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-‏ ض ‎0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ‏[الأمثلة من 175-01 الخطوة و] )1,1 جم)؛ واكتمال النقل باستخدام كمية أخرى من ‎NMP‏ ‎٠ )‏ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم التبريد في حمام ماء ‎0٠‏ -طظج و المعالجة باستخدام ‎(an 7,7( Sodium triacetoxyborohydride‏ على دفعة واحدة. تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم إضافة كمية أخرى من صوديوم بورو هيدريد (7,7 جم) و تم تقليب الخليط لمدة إضافية © ساعات. تم صب الخليط بحرص في محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع والاستخلاص مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الأطوار العضوية المجمعة ثلاث مرات باستخدام ماء؛ ومرة باستخدام محلول ملحي؛ ثم تجفيفها ‎«(MgSO;)‏ ‎٠‏ والترشيح والتركيز على سيليكا ومضية ‎٠٠١(‏ مل) في وسط مفرغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على سيليكا وتصفية تتابعية باستخدام ‎methanol : acetic acid‏ : ‎:١ ) dichloromethane‏ 5: 14) لفصل كحول ‎benzyl‏ بالتصفية التتابعية المقابل للمادة البادئة ‎YYYY‏
— ارخ المختزلة؛ ‎dichloromethane 7 ٠٠١‏ لغسل العمود من الخالي من حمض الأسيتيك ؛ ثم ‎:1١ ) dichloromethane : methanol : triethylamine‏ £20 4( لفصسل المنتج بالتصفية التتابعية. تم تجميع الجزيئات المحتوية على المنتج المرغوب فيه والتركيز في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة رغوة ذات لون أبيض مائل للإصفرار. حصيلة 5,6 جم. ‎(APCI). (M-H)m/z 873 ©‏ ‎He‏ ‎tert-Butyl 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ylmethyl)phenethoxy)-N-‏ ‎cyclohexylpropanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-ox0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-‏ ‎8-ylethyl)carbamate‏ ‎SL 9 $‏ ‎AN N° N‏ ‎NH‏ 0 0 0 ل ‎on M y‏ ثمتثت معالجة محلول من : ‎tert-butyl 2-(N-cyclohexyl-3-(3-((4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)methyl)phenethoxy)propanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-‏ ‎0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ‎Ne‏ [الأمثلة من 175-81؛ الخطوة ز] ‎(a= VV)‏ في ‎٠ ) methanol‏ مل) باستخدام ‎Love‏
— 11خ
‎ammonia‏ مائية )0,¥ مك) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4,72 ساعة؛ ثم التركيز في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان ‎=A‏ في صورةٌ رغوة ذات لون أصفر ياهت. حصيلة
‏1 جم. ‎m/z 778 M'(APCI).‏
‏ط): ‎tert-Butyl 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-ylmethyl)phenethoxy)-N-‏ ‎cyclohexylpropanamido)ethyl(2-(5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-oxo-3.4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ‎NT N Di 0 N‏ ال 0 > 0 ‎RT‏ قلا ‎Si’ 0‏ / ‎٠‏ تمت إذابة : ‎tert-Butyl 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-9-ylmethyl)phenethoxy)-N-‏ ‎cyclohexylpropanamido)ethyl(2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-‏ ‎8-yl)ethyl)carbamate‏ ‏[الأمثلة من ‎(VVO-AY‏ الخطوة ح] )3+ جم) في ‎(de ٠١( NMP‏ و المعالجة باستخدام قاعدة
- Tey -
‎(Je V+) Hunig‏ متبوعاً ب ‎tert-butyldimethylsilyl chloride‏ )£0 ,+ جم). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم صب المحلول في محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع و لاستخلاص ثلاث مرات باستخد ام ‎o ethyl acetate‏ ثم غسل نواتج ‎J‏ لاستخلاصض المجمعة ثلاث مرات باستخدام ما ‎te‏ ومرةٌ باستخدام محلول ملحي 6 ثم تجفيفها ‎(MgSO,)‏ والتركيز على 2 سيليكا ومضية ) ‎Yo‏ مل ( في وسط مفرغ ‎Aan Saal,‏ المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على سيليكا وتصفية تتابعية باستخدام ‎dichloromethane : methanol : triethylamine‏
‎:١ )‏ 0 4¢ ( للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة رغُوةٌ بيضا ‎.e‏ حصيلة ‎AY‏ = ‎m/z 892 11 (APCI).‏
‏ي) التخليق الممائل - تحضير الأمثلة من ‎١75-481‏ ‎٠‏ تتم تشتيت محلول من : ‎tert-butyl 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaspiro[ 5.5 Jundecan-9-ylmethyl)phenethoxy)-N-‏ ‎cyclohexylpropanamido)ethyl(2-(5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-ox0-3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)ethyl)carbamate‏ ‏[الأمثلة من ‎¢)YO-AY‏ الخطوةز [ (4 ‎(ax ٠.١‏ و ‎(Js +,°) triethylamine‏ في ‎Y,0) NMP‏ ‎VO‏ مل) كمواد مائية ‎Fo‏ ميكرو لتر إجمالي حجم داخل محاليل أو معلقات من ‎carboxylic acids‏ مناسبة (01© ملي مول) في ‎NMP‏ (80 ميكرو لتر). إلى كل خليط تفاعل تمت إضافة محلول من ‎HATU‏ ) 9 , ¢ مجم) يعد ذلك في ‎Ye. ) NMP‏ ميكرو لتر) . ثم رج ‎Lda‏ التفاعل الخلط وتركها لتستقر عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠.‏ تمت إضافة ‎Ava ) acetonitrile‏ ميكرو لتر ( وإمرار الخلائط خلال راتنج ‎YO 4) Tosic-65‏ مجم). تم غسل الراتنج باستخدام ‎acetonitrile‏ ‎YY WY‏
اسيم - ‎Ao)‏ ميكرو لتر) و تجميع نواتج الغسل المجمعة و الإمرار مرة أخرى خلال راتنج 1056-65. تم تجميع نواتج الاستخلاص المجمعة وامرارها مرتين خلال كمية ثانية من راتنج ‎You) Tosic-65‏ مجم). ثم تم شطف الدفعتين بشكل منفصل وغسلها باستخدام ‎acetonitrile‏ (؟ مل). تم بشكل منفصل إمرار محلول من ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ )7,0 مولار؛ 7,4 ‎(Je‏ خلال الدفعتين من ‎EL) ©‏ والمجموعتين من نواتج الاستخلاص المجمعة والتبخير تحت تيار من غاز 0180880 ‎٠‏ تم تجميع المجموعتين الناتجتين من المادة المتبقية في ‎methanol‏ والتبخير تحت تيار من غاز ‎cua. nitrogen‏ إذابة المواد المتبقية في ‎Yoo) formic acid‏ ميكرو لتر)؛ الرج للخلط؛ و تركها لتستقر عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎A+) acetonitrile‏ ميكرو لتر) و إمرار المحاليل خلال راتنج ‎To) Tosic-65‏ مجم) . تم غسل الراتنج باستخدام ‎Aes ) acetonitrile‏ ‎٠‏ _ميكرو لتر) و تجميع نواتج الغسل المجمعة وإمرارها خلال راتنج 7080-65 مرتين إضافيتين. ثم تم غسل الراتنج باستخدام ‎acetonitrile‏ (؟ مل). تم إمرار محلول من ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ‏)10 مولارء 7,4 مل) خلال الراتنج وتجميع نواتج الاستخلاص الناتجة والتبخير تحت تيار من غاز ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎DMSO‏ (0٠؟‏ ميكرو لتر) إلى المواد المتبقية وتنقية المحاليل الناتجة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎x V3) Waters Sunfire™ Prep C18‏ 00 مم؛ ‎VO‏ > ميكرو متر) وتصفية تتابعية باستخدام تدرج من ‎acetonitrile‏ في ‎The.
Ale TFA 7 ١‏ تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركبات المذكورة في العنوان في صورة أملاحها من ‎trifluoroacetic acid‏ . ‎YYYVY‏
- Tig -
HN 2. OT ‏مس‎ 1 0 N R1 0 6
Sa
OH
‏زمن‎ ‏الكتلة _الاحتجاز‎ AE ‏مجموعة الاسم‎ C(O)RI ‏مثال رقم‎ ** Fama] ‏الجزيئية‎ ‏(دقيقة)‎ ‎3-(3-((4- (Benzo[b]thiophene-2- carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏الخ‎ * diazaspiro[5.5]undecan-9- I BI ‏هلا‎ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N- Ss 0 ‏ارا‎ [AYV,€) | ATA, «A | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- A) hydroxy-3-oxo0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo0-3,4- © dihydro-2H- ‏ل‎ ~~ S benzo[b][1,4]oxazin-8- 0 2 ylethylamino)ethyl)-3-(3- N ‏اذا‎ JATEET Aten ((4-(2-phenylthiazole-4- ‏ل ل‎ carbonyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- ylmethyl)phenethoxy)pro panamide
ARIA
- ‏ه76‎ - ‏زمن‎ ‏مجموعة الاسم الكثلة | الكتلة الاحتجاز‎ C(O)RI ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*‎ ‏(دقيقة)‎ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(5- ‎ethylthiophene-2- “ carbonyl)-1-oxa-4,9- SZ diazaspiro[5.5]undecan-9- 5 4 yDmethyl)phenethoxy)-N- ‏سيم‎ >
EV AYE ET ANE, (2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- o AY 3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- ylethylamino)ethyl)propa namide 3-(3-((4-(Benzofuran-5- carbonyl)-1-oxa-4,9- 0 : diazaspiro[5.5]undecan-9- 1 yl)methyl)phenethoxy)-N- Ty BD cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‏ل‎ 0
Y,EY [AYY, 68 | AYY,.Y hydroxy-3-0x0-3,4- At dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-ox0-3,4- — 5 > dihydro-2H- | // benzo[b][1,4]oxazin-8- —{ ylethylamino)ethyl)-3-(3- No *
LER ‏اا لأسا‎ ((4-(5-methylthiophene-3- J Ae carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide a زمن مثال رقم ‎C(O)RI‏ بجموعة الاسم الكتلة ‏ الكتلة ‏ الاحتجاز الجزيئية |الموجودة* ** (دقيقة) ‎3-(3-((4-(2-tert-‏ ‎Butylthiazole-4- : | 5‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9- Pad >‏ ل 1 ‎diazaspirof5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N- No‏
V,66 ‏ترك‎ Agony | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- J AT hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H- benzo[b]{1,4]oxazin-§- yDethylamino)ethyl)propa namide 3-)3-)4-2-
Cyclobutylthiazole-4- carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏بر"‎ 5 > diazaspiro[5.5]undecan-9- vf yDmethyl)phenethoxy)-N- N# ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(3- J AY‏ | درم | راي مرا ‎hydroxy-3-0x0-3,4-‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2-‏ ‎cyclopentylthiazole-4- =‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9- 1 A 5 ~‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- > \ jl‏ ‎VEL ASTER ‏لاق‎ yl)methyl)phenethoxy)-N- CN AA (2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- J 3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-
مخ - زمن مثال رقم ‎C(O)R1‏ مجموعة الاسم ‎HS‏ الكتلة ‏ الاحتجاز الجزيئية |الموجودة* ** (دقيقة) ‎ylethylamino)ethyl)propa‏
HEE
N-Cyclohexyl-3-(3-((4- (4,5-dimethylthiophene-2- J carbonyl)-1-oxa-4,9- ‏اص‎ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- \ // y)methyl)phenethoxy)-N- S TN .
V,66 [AYO EY | AVY, eV (2-(2-(5-hydroxy-3-ox0- al Ad 3,4-dihydro-2H- 0 benzo[b][1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- \ dihydro-2H- SE) benzo[b][1,4]oxazin-8- 5 // yDethylamino)ethyl)-3-(3- INE x
Y,00 [AYA 66] ‏بلي‎ | ((4-(5- J 9. isopropylthiophene-2- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-ox0-3,4- pa : 7 dihydro-2H- Ly
YoY | ‏صم | ركام‎ | benzo[b][1,4]oxazin-8- J 11 yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- ((4-(5- isopropylthiophene-3-
YY Y
- YEA ~ ‏زمن‎ ‏مجموعة الاب ب ب الاحتجاز‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ‏(دقيقة)‎ ‎carbonyl)-1-0xa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎yl)methyl)phenethoxy)pro ‎panamide ‎3-)3-)4- ‎(Benzo[b]thiophene-5- 0 carbonyl)-1-oxa-4,9- | . diazaspiro[5.5]undecan-9- oo To yDmethyl)phenethoxy)-N- - ‏صر‎ >
V,6% ‏اام اعم | وما‎ cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 9 117701 0<77-3-0<0-3 ,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- . Pa 5 dihydro-2H- ١ 5 benzo[b][1,4]oxazin-§- or yDethylamino)ethyl)-3-(3- ©
LT AYRE] AT (4 (5-propylthiophene-3- i carbonyl)-1-o0xa-4,9- diazaspiro{5.5]undecan-9- yhmethyl)phenethoxy)pro panamide
- va - ‏زمن‎ ‏الإحتجاز‎ ASH | ‏بمجموعة الاسم الكتلة‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*‎ ‏(دقيقة)‎ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‎hydroxy-3-oxo0-3,4- 5 dihydro-2H- ‏ا‎ 7 benzo[b][1,4]oxazin-8- 1 N— yDethylamino)ethyl)-3-(3- ‏ملا‎ ‎LEY ‏3ت‎ 7 ((4-(2-isobutylthiazole-4- © ie carbonyl)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2- ethylthiazole-4-carbonyl)- >
I-oxa-4,9- 2 AY // diazaspiro[5.5]undecan-9- N 7 yDmethyl)phenethoxy)-N- CN
LEY OLAYTLEY | AVY, (2-2-(5-hydroxy-3-oxo- o 40 3.4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo-3,4- ™ ِ dihydro-2H- ar benzo[b]{1,4]oxazin-8- N . yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- J 1,01 [AGA EV! 64 (4-(2-(pentan-3- 95 yDthiazole-4-carbonyl)-1- oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro
اروس زمن مثال رقم ‎C(O)RI‏ مجموعة الاسم ‎HAS‏ الاحتجاز الجزيئية ‎[apd‏ ** (دقيقة) اس ا ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-oxo0-3.4- PN‏ ل ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]Joxazin-8- Y “NT Nr‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3- 0‏ ‎qv‏ -6(-4(( | ماه ‎AYE, EAL‏ | اي ‎isopropylpicolinoyl)-1-‏ ‎oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5}undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ~~‏ ‎hydroxy-3-oxo0-3,4- 0‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- > 7‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- 5 IN‏ ‎al 3A‏ -4-4)) | الام | ‎YEA | AYS, Ee‏ ‎isopropylthiophene-2- 0‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-oxo-3,4-‏ ‏ل ا 1 ) ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b]{1,4]oxazin-8- 0: NYY 19‏ | عم | ماري م٠‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- L 10‏ ‎((4-(quinoline-3-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏
— زاوم زمن ‎Jie‏ رقم | ‎err CORD‏ الاسم ب ب ‎Rod‏ ‏(دقيقة) ‎diazaspiro[S.5]undecan-9-‏ ‎ybhmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ©‏ ‎hydroxy-3-oxo-3.4- 1‏ ت- ‎dihydro-2H- oe N‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ” 1 J‏ ذ ‎ylethylamino)ethyl)-3-(3- SLT‏ ب" ‎LYE ATE ATT 84 (quinoline-$-‏ ‎carbonyl)-1-o0xa-4,9-‏ , ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)pro‏ . ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2- _—‏ ‎ethoxynicotinoyl)-1-oxa- ~ 1‏ 0 رط ‎N‏ -4,9 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- 7 I‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N- 0‏ ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-ox0- ~ ٠١١‏ داكا ‎CLAY ET‏ لمارا ‎3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1.,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‏3-0-4-5 ‎Bromonicotinoyl)-1-oxa- NL‏ 2 -4,9 ‎AT) AA | diazaspiro[S.5]undecan-9- Is | 9 % VY‏ | متي م٠‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N- Br > 1‏ ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 0‏ ‎hydroxy-3-o0x0-3,4-‏
دعوم زمن مثال رقم ‎C(O)R1‏ مجموعة الاسم الكتلة ‎Anh‏ الإحتجاز ** sansa] ‏الجزيئية‎ (دقيقة) ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎3-(3-((4-(3-(1H-‏ ‎Benzo[d]imidazol-2-‏ ‎yhpropanoyl)-1-oxa-4,9- MN‏ ‎diazaspiro{5.5]undecan-9- (7) N 0‏ يا أ > ‎yDmethyl)phenethoxy)-N-‏ ٠ ‏الا عه لمحي‎ | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- Vor hydroxy-3-0x0-3,4- : dihydro-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(3- hydroxy-2- LN phenylpropanoyl)-1-oxa- - 49- x re diazaspiro[5.5]undecan-9- \ YY | ‏محلم ال رمم‎ | yDmethyDphenethoxy)-N- * 0 yas (2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0- 3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide
- Yov - ‏زمن‎ ‏الكتلة الاحتجاز‎ AE ‏مجموعة الاسم‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*|‎ (159 3-(3-((4-(Cyclohex-3- enecarbonyl)-1-oxa-4.,9- STN diazaspiro[5.5]undecan-9- | | . yDmethyl)phenethoxy)-N- Ne SS
Cen lune ev | vat or cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 1 0 ' hydroxy-3-0x0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-§- yhethylamino)ethyl)propa namide 3-(3-((4-(5-
Chlorothiophene-2- Cl ON carbonyl)-1-oxa-4,9- \ / diazaspiro[5.5}undecan-9- BN . ylmethyl)phenethoxy)-N- J ٠و‎ | AY), YR] AvY, ev | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 0 ١ hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(5- fluoro-1H-indole-2- carbonyl)-1-oxa-4,9- Fo ‏م‎ « diazaspiro[5.5lundecan-9- I 0 ‏بلا‎ ‏ترس تيص ص‎ | yhmethybphenethoxy}Ne | NF ‏الاح‎ © ١ ‏ب‎ ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- ‎3,4-dihydro-2H- ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ‎yhethylamino)ethyl)propa
‏ض زمن‎ ‏الاحتجاز‎ Ah) ‏مجموعة الاسم الكتلة‎ C(O)R] ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*|‎ (i559
Cee
N-Cyclohexyl-3-(3-((4- (2,7- dimethylpyrazolo[1,5- | 1 a]pyrimidine-6-carbonyl)- 7 SN "\ 1-oxa-4,9- ‏ب‎ 1 Je diazaspiro[5.5]undecan-9-
LER [Ae EV) AYR ylmethyl)phenethoxy)-N- ‏ها‎ ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- ‎3,4-dihydro-2H- ‎benzo[b}[1,4]Joxazin-8- ‎yDethylamino)ethyl)propa ‎namide ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- . hydroxy-3-oxo0-3,4- 5, dihydro-2H- ‏ا‎ ‎benzo|b]{1,4]oxazin-§- \ yDethylamino)ethyl)-3-(3- | J
LEV [ARLEN AY, ((4-(2-(thiophen-3- * --6 Ved yDacetyl)-1-oxa-4,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-3-(3-((4- (2,3-difluorobenzoyl)-1- Pe oxa-4,9- 0 1 ٠ر١‎ | AYV,£Y ١ AVY,qv | diazaspiro[5.5]undecan-9- | YY yD)methyl)phenethoxy)-N- F NN > (2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- F 3,4-dihydro-2H-
— Yoo — زمن مثال رقم ‎C(O)R1‏ مجموعة الاسم الكتلة - الكتلة ‏ الاحتجاز الجزيئية |الموجودة*| ** (دقيقة) ‎benzo[b]{1,4]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2- ~~‏ ‎ethoxybenzoyl)-1-oxa- 2 0‏ ‎AO‏ ا 3 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- | T‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N- 0‏
V,66 | AYo,EV | AYY,.0 (2-(2-(5-hydroxy-3-0x0- © ١١١ 3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)propa namide 3-(3-((4-(6-(1H-Pyrazol- 1-yDnicotinoyl)-1-oxa- ‏بسب‎ : is 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- NT hal yl)methyl)phenethoxy)-N- A
VV | AA £1 Aga, 0 | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 0 VAY hydroxy-3-o0x0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2~(5- hydroxy-3-o0x0-3,4- 9 dihydro-2H- AN ~A
LEY LAYY EV) AYE, benzo[b][1,4]oxazin-8- NY yDethylamino)ethyl)-3-(3- * eg ((4-(1-
كوم زمن مثال رقم ‎C(O)R]‏ مجسوعة الاسم ‎Samy S| AS‏ الجزيئية /الموجودة*. ** (دقيقة) ‎phenylcyclopropanecarbo‏ ‎nyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-ox0-3,4-‏ ‎dihydro-2H- [ | )‏ ‎i‏ بخص ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3- | 0‏ ‎AYA, ey | ))4-63- ١١6‏ | لبعرلانم | ك٠‏ ‎methoxycyclohexanecarb‏ : ‎onyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-‏ ‏-2,3( ‎dihydrobenzo[b][1,4]diox 0 0‏ ‎ine-2-carbonyl)-1-oxa- “1 TT‏ ~~ ”0 -4,9 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎LEY [ATR Ze ALT yhmethyl)phenethoxy)-N- He‏ ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-‏ ‎3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏
= YeVv - ‏زمن‎ ‏الاحتجاز‎ ةلتكلا‎ ١ ‏مجموعة الاسم الكتلة‎ C(O)RI ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*.‎ ‏(دقيقة)‎ ‎N-Cyclohexyl-3-[2-[3- ‎[[10-[2-(3-hydroxy-1- ‎adamantyl)acetyl]-7-oxa- OH Ne 0 3,10- 7 J diazaspiro[5.5]Jundecan-3- Af
LIT ARR OT AY. ‏و‎ yllmethyl]phenyl]ethoxy]- "١
N-[2-[2-(5-hydroxy-3- oxo-4H-1,4-benzoxazin-§8- yhethylamino]ethyl]propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-o0x0-3,4- o dihydro-2H- AH ‏بلاس‎ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ‏سلا أ‎ yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- ‏حي‎ ‏مم لت رمعم علا‎ | ((4-(2-methyl-1H- YAY benzo[d]imidazole-5- carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide 3-(3-((4-(5-Bromo-2- Br methylinicotinoyl)-1-oxa- on 4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9- A 0 \.YY ‏تلام‎ Avo,ay | yDmethylphenethoxy)-N- 1 VIA cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-
— YoA — زمن مثال رقم ‎C(O)R1‏ مجموعة الاسم الكتلة ‎١‏ الكتلة ‏ الاحتجاز الجزيئية |الموجودة*| ** (دقيقة) ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏
HE ‏اال‎
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-o0xo0-3,4- 0 dihydro-2H- AN a benzo[b][1,4]oxazin-8§- I 0 | 0 yhethylamino)ethyl)-3-(3- > ‏ححص‎
VET ‏كم 46م‎ ((4-(quinoxaline-2- "1 carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide 3-(3-((4-(1H-Indazole-3- nN carbonyl)-1-oxa-4,9- i oT N diazaspiro[5.5]undecan-9- N= ‏وه‎ ‎ylmethyl)phenethoxy)-N- ‏ص‎ 0 cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‎hydroxy-3-0x0-3.4- VY.‏ ركم ‎AYY, E00‏ | يكرا ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- P N‏ ‎hydroxy-3-oxo0-3,4- 0 |‏ ‎dihydro-2H- > ~~ 0‏ ‎benzo[b]|1,4]oxazin-8- 2‏ ‎١ 5‏ ل لاد لاف الا دن ‎FEF‏ -4(-4(( ‎(trifluoromethyl)nicotinoy‏ ‎1)-1-0xa-4,9-‏
- vod — ‏زمن‎ ‏الكتلة الاحتجاز‎ ١ ‏مجموعة الاسم الكتلة‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*|‎ ‏(دقيقة)‎ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎yl)methyl)phenethoxy)pro ‎panamide ‎3-(3-((4-(4-(1H-Pyrazol- ‎1-yl)benzoyl)-1-oxa-4,9- ‏م‎ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- SN 2 yDmethyl)phenethoxy)-N- Cl K cyclohexyl-N-(2-(2-(5- I
VLE ALEVE ALA hydroxy-3-0x0-3,4- YY Y dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-§- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- ‏ا‎ = N dihydro-2H- IH H benzo[b][1,4]oxazin-8- ) ylethylamino)ethy!)-3-(3- Ve 0 ٠ك‎ | ‏م كام رماي‎ | ((4-(4,5,6,T-tetrahydro- 7 2H-indazole-3-carbonyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5Jundecan-9- ylmethyl)phenethoxy)pro panamide 3-G((4-2- (Benzo[d]isoxazol-3- EN 0 yDacetyl)-1-oxa-4,9- 0
LYS ATR, Eo ‏لات‎ diazaspiro[5.5]undecan-9- \ * AR yl)methyl)phenethoxy)-N- ‏)ا‎ ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 0
م١.‎ ‏زمن‎ ‏الكتلة الاحتجاز‎ An ‏مثال رقم 01) مجموعة الاسم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*|‎ ‏(دقيقة)‎ ‎hydroxy-3-oxo0-3.,4- ‎dihydro-2H- ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ‎yDethylamino)ethyl)propa ‎namide ‎3-(3-((4-(2-(1H- ‎Benzo[d}imidazol-1- 7 ‏ساي‎ N yDacetyl)-1-o0xa-4,9- iL > diazaspiro[5.5]undecan-9- \ ‏ا‎ ‎yDmethyl)phenethoxy)-N- Ty ‏متعم رمعم | حب‎ | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- Vo hydroxy-3-oxo-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- ylethylamino)ethyl)propa namide 3-(3-((4-(2- (Benzo[d]thiazol-2- ylmethoxy)acetyl)-1-oxa- Cr _- 4,9- ‏حل‎ 5 diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)-N-
VEY AAY, EY ‏لضام‎ cyclohexyl N-2-(2-(5- 171 hydroxy-3-o0x0-3,4- dihydro-2H- benzo{b][1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)propa namide
YY vy
— »م سه مثال رقم ‎C(O)R1‏ مجموعة الاسم ‎Jay) AEE AS‏ الجزيئية ‎ET]‏ ** (دقيقة) ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-o0x0-3,4- N‏ ‎dihydro-2H- - |‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ha‏ ‎ylethylamino)ethyl)-3-(3-‏ لل ‎VEY | AYe, EV | AY, 0 (4-2-(0-tolyloxy)acetyl)‏ -0<8-4,9- 1 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎ylmethylphenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‏-2(2(-4((-3(-3 ‎Chloropheny!)-2- TN .‏ ول ل ب ‎hydroxyacetyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- 7 r‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)-N- “ OH‏ ‎Ag, ev | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- VYA‏ | ترما ‎VEY‏ ‎hydroxy-3-ox0-3.4-‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎(S)-N-Cyclohexyl-3-(3- el‏ ‎((4-(2-cyclohexyl-2- r 7‏ ‎hydroxyacetyl)-1-oxa-4,9- es OH‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- |‏ ‎v.64 | AVY,00 | AVA, v | YDmethylphenethoxy)-N- “No VY 4‏ ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo-‏ ‎3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏
— mY — ‏زمن‎ ‏الاحتجاز‎ As ‏مثال رقم 0)081 مجموعة الاسم الكلة‎ ** | ‏الجزيئية |الموجودة*‎ ‏(دقيقة)‎ ‎ee ‎(R)-3-(3-((4-(2-3- ‎Chlorophenyl)-2- ~~ hydroxyacetyl)-1-oxa-4,9- BN OH diazaspiro[5.5]jundecan-9- . L ymethyl)phenethoxy)-N- oC viv | ‏رمعم‎ | Aen, sv | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 7 hydroxy-3-oxo0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide 3-(3-((4-2-((1S,4R)- 0
Bicyclo[2.2.1]heptan-2- hd yhacetyl)-1-oxa-4,9- “ J diazaspiro[5.5]undecan-9- © yl)methyl)phenethoxy)-N- L PP 1,00 | AVF. | AYE, A | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- Ie 0١ hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)propa namide 3-(3-((4-(4-Bromo-1H- Br pyrrole-2-carbonyl)-1- a} oxa-4,9- \ / ٠7 | AtAYo | Atq,Av | diazaspiro[5.5]undecan-9- NH . ‏ب‎ ‎: yl)methyl)phenethoxy)-N- 7“ ‏ا‎ ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 0 hydroxy-3-oxo-3,4-
- 7 = زمن مثال رقم | ‎CORD‏ مجموعة الاسم الكثلة ‎١‏ الكتلة ‏ الاحتجاز
** andl] ‏الجزيئية‎
(دقيقة) ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎3-(3-((4-(4-Chloro-1H- NH‏ ‎pyrazole-3-carbonyl)-1- d 5 N‏ // لأ ‎oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9- C 2 0‏ ‎yhmethyl)phenethoxy)-N- o‏
‎Aco, va Aen. | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- VY‏ | يمارا ‎hydroxy-3-o0xo-3,4-‏ ‎dihydro-2H-‏
‎| benzo[b][1,4]oxazin-8-
‎ylethylamino)ethyl)propa ‎namide ‎(S)-N-Cyclohexyl-N-(2- ‏ال‎ ‎(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4- C ‏ل‎ ‎dihydro-2H- ~~ benzo[b][1,4]oxazin-8- 1 * yhethylamino)ethyl)-3-(3- OH hg
‎٠م‎ | AYe,ev | ‏مرحم‎ | ((4-(2-hydroxy-3- 7 phenylpropanoyl)-1-oxa- 4,9- diazaspiro[5.5}undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide
‎YYyYy
اسم زمن مثال رقم ‎ie,.2 C(O)R1‏ | الاسم ‎١ Akh‏ الكتلة ‏ الاحتجاز الجزيئية ‏ الموجودة* ** (دقيقة) ‎3-(3-((4-(4-(1H-Imidazol-‏ ‎1-yh)benzoyl)-1-oxa-4,9- a‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9- NN 2.‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)-N- A‏ ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 0‏ ‎VAY TAEV ET] ALA, 0 hydroxy-3-0x0-3 4- Vy o‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-o0x0-3,4-‏ } ‎dihydro-2H- TD /‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ~~. "ee Yo‏ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3-‏ ‎LEE JATEEY) 03 0 (5 methyl-1H-indole- ve‏ ‎2-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yhmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎(S)-N-Cyclohexyl-N-(2-‏ ‎(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4- x‏ ‎dihydro-2H- A —‏ 1 ب ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- OH‏ ‎VEY [VAY EA] VAY, ay (4-(2-hydroxy-4- VY‏ ‎methylpentanoyl)-1-oxa-‏ ‏-4,9 ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‏انفيض
- ‏جوم‎ — ‏زمن‎ ‏مجموعة الاسم ب ا لاحتجاز‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ‏(دقيقة)‎ ‏ااا سس ا‎
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo-3,4- TN dihydro-2H- ‏ا‎ / benzo[b][1,4]}oxazin-8- TY, --* yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- ©
LIV ALE ALT ((4-(4-methylthiophene-2- 4 carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yhmethyl)phenethoxy)pro panamide : N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo0-3,4- = dihydro-2H- ‏نال‎ 5 benzo[b][1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-
LEA ASREY ‏ل‎ 42-0 tolylacetyl)-1- ve oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methy!)phenethoxy)pro panamide 3-G-((4-2- (Benzo[d][1,3]dioxol-5- Oy yDacetyl)-1-oxa-4,9- L 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- Tr > ‏ريم لميرضي ا ليا‎ | yDmethyDphenethoxy)-N- 0 | vg. cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-
— eu — ‏زمن‎ ‎| ‏مجموعة الاسم الكتلة الكتلة الاحتجاز‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ** sad ‏ض الجزيئية‎ (a) yhethylamino)ethyl)propa ‏سانسن‎ pm ‏ات‎ ‎3-(3-((4-(2-(1H-Indol-3- ‎yhacetyl)-1-oxa-4,9- BN ‏سب‎ NH diazaspiro[5.5]undecan-9- i J yDmethyl)phenethoxy)-N- | * cyclohexyl-N-(2-(2-(5- —
VEY [AYE EV] ATO, hydroxy-3-0x0-3 4 0 YE dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-3-(3-((4- 5,7 ONC * dimethylpyrazolo[1,5- hig I ‏»مر‎ ‎a]pyrimidine-2-carbonyl)- Y ‏يرلا‎ 0 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]Jundecan-9- ٠ر7 ‏ا أ -( ب«مطاعصع دام( 1ببطا6 00( 2/1 الأمري فم‎ (2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- 3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yl)ethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-3-[2-[3- [[10-(3,5- ~~ difluoroadamantane-1- E
LEY [AVE AVE carbonyl)-7-oxa-3,10- 7 0 ‏ب‎ ‎diazaspiro[5.5]undecan-3- F i ylJmethyl]phenyl]ethoxy]-
ARR
— PRY — ‏زمن‎ ‏مجموعة الاسم لكثثة | الكتلة الاحتجاز‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ** ‏ض الجزيئية |الموجودة*|‎ ‏(دقيقة)‎ ‎N-[2-[2-(5-hydroxy-3- ‎oxo0-4H-1,4-benzoxazin-8- ‎yDethylamino]ethyl}propa ‎namide ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(5- ‎ethylthiophene-3- ‏اس‎ > carbonyl)-1-oxa-4,9- \ /f diazaspiro[5.5]undecan-9- | x yhmethyl)phenethoxy)-N- J
VY [AYO EY AVE, EY (2-(2-(5-hydroxy-3-ox0- "4 3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1,4]oxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo0-3,4- © dihydro-2H- ‏ف ب ريخ‎ benzo[b][1,4]oxazin-8- 1 H 4 yl)ethylamino)ethy!)-3-(3- Ce ٠ LAY, en] Aga, | ((4-(2-phenyl-1H- & ‏م"‎ ‎imidazole-5-carbonyl)-1- ‎oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9- ‎yl)methyl)phenethoxy)pro ‎panamide ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‎hydroxy-3-oxo0-3,4- . ‏صن‎ | Avy ge ‏جم‎ | dibydro-2H- C0 EA benzo[b][1,4]oxazin-8- Xx N=N 0 yDethylamino)ethyl)-3-(3-
ركم زمن مثال رقم ‎CORI‏ مجموعة الاسم الكثلة ‎١‏ الكتلة الاحتجاز الجزيئية |الموجودة* ** (دقيقة) ‎((4-(pyrazolo{1,5-‏ ‎a]pyridine-2-carbonyl)-1-‏ ‎oxa-4.9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎ylmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- N=‏ ‎hydroxy-3-oxo-3.,4- T‏ بص ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- 1 _‏ ‎ylethylamino)ethyl)-3-(3- = *‏ ‎AYO, ((4-(5-isopropylisoxazole- & Vey‏ حجنن ‎VE‏ ‎3-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-0x0-3,4- / \ OH‏ ‎dihydro-2H- NEA‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- * yd‏ ‎ylethylamino)ethy!)-3-(3- ‘0‏ ‎Avy. | )4-2-)1- YEA‏ | مرضي | ‎yey‏ ‎hydroxycycloheptyl)acety‏ ‎1)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎yyy‏
- ‏قوم‎ ‏زمن‎ ٍ ‏مجموعة الاسم الكتلة الكتلة الاحتجاز‎ C(O)R1 ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية الموجودة*ا‎ ‏(دقيقة)‎ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‎hydroxy-3-0x0-3,4- F J dihydro-2H- Fs “0 benzo{b][1,4]oxazin-8- lL | ‏ب‎ ‎ylyethylamino)ethyl)-3-(3- 0 ‏رفيا ميا‎ | Asean | ))4-5- 4 (trifluoromethyl)picolinoy 1)-1-0xa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo-3,4- dihydro-2H- ESN J benzo[b][1,4]oxazin-8- x hg | =< ylethylamino)ethyl)-3-(3- yaa | ‏لمعي‎ AYR, ‏م‎ | ((4(7-methylimidazo[1,2- Vo. a]pyridine-2-carbonyl)-1- oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide 3-(3-((4-(4- _ (Benzyloxy)butanoyl)-1- Cl oxa-4,9- 7 diazaspiro[5.5]undecan-9- >
VEY ‏قرافم‎ ASL yDmethyl)phenethoxy)-N- 1 ٠5١ cyclohexyl-N-(2-(2-(5- A hydroxy-3-o0xo0-3,4- dihydro-2H-
- ‏الاسم‎ ‏زمن‎ ‏مجموعة الاسم الكتلة / الكتلة الاحتجاز‎ C(O)R] ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية الموجودة*|‎ ‏(دقيقة)‎ ‎benzo{b]{1,4]oxazin-8- ‎yDethylamino)ethyl)propa ‎namide ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‎hydroxy-3-o0x0-3,4- * F dihydro-2H- J Le F benzo[b][1,4]oxazin-8- 0 ~~ F yhethylamino)ethy!)-3-(3- OH
Vr. ‏ليا‎ Altay | ((4-(3.3.3-trifluoro-2- yoy hydroxypropanoyl)-1-oxa- 4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexy!-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-oxo-3,4- 2>“ dihydro-2H- \ / benzo[b][1,4]oxazin-8- S —- ylethylamino)ethyl)-3-(3- ‏سل‎ ‏لال ارا‎ VARY ((4-(thiophene-2- // rev carbonyl)-1-0xa-4.,9- 0 diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- aly dihydro-2H- 5 =
LE PALEY 8 benzo[b][1,4]oxazin-8- aul Vet yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- 0 ((4-(5-methylthiophene-2-
- إلا ا زمن مثال رقم ‎C(O)R]‏ مجموعة الاسم ‎AS‏ الكتلة ‏ الاحتجاز الجزيئية |الموجودة* ** ‎(sy‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 3‏ ‎hydroxy-3-o0x0-3.4- |‏ ‎dihydro-2H- IN‏ أ 0 ‎benzo|b}[] Aloxazin-8-‏ ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3- ١5‏ | لكل لحي نك ‎VEY‏ ‎((4-pivaloyl-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‏-4(-4((-3(-3 ‎Cyanobenzoyl)-1-oxa-4,9- Nae‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- UN ©‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N- lw | ~~‏ ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5- !‏ ‎DTT ARTEL A hydroxy-3-o0xo0-3,4- 1‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1.,4]oxazin-8-‏ ‎ylethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‏-4((-3(-3 ‎(Benzo[d][1,3]dioxole-5- 0‏ ‎carbonyl)-1-0xa-4,9- = > 0‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- 18 J yoy‏ | كام رمام | ¥1.\ ‎yDmethyl)phenethoxy)-N-‏ ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-0x0-3,4-‏
~ TVY - ‏زمن‎ ‏بجموعة الاسم الكثلة - الكتلة _الاحتجاز‎ CORT | ‏مثال رقم‎ wsdl] ‏الجزيئية‎ ‏(دقيقة)‎ ‎dihydro-2H- ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ‎yDethylamino)ethyl)propa ‎namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- TN dihydro-2H- 1 benzo[b][1,4]Joxazin-8- XX ‏ب‎ ‎yhethylamino)ethyl)-3-(3- [ *
LEY ‏رفت‎ 03 VARY ((4-(2-methylbenzoyl)-1- Yen oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-o0xo-3,4- ZZ 0 dihydro-2H- No benzo[b]{1,4]oxazin-8- ‏يمحر‎ ‎yDethylamino)ethyl)-3-(3- ‏حر‎ 0
LYY VAS EE) ‏مقعلل‎ ((4-(3-methylfuran-2- id 9 carbonyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-o0x0-3,4- * dihydro-2H- q
TT YY ER] VVR,Y benzo[b][1,4]oxazin-8- 0 ‏حا‎ "٠ yhethylamino)ethyl)-3-(3- ((4-(2-methylpentanoyl)-
- الام زمن الكتلة الكتلة ‎at‏ ‏مثال رقم ‎C(O)R1‏ بجموعة الاسم الاحتجاز الجزيئية |الموجودة* ‏ ** (دقيقة) ‎1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-‏ ‎yhmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‏-1,8(-4((-3(-3 ‎Naphthyridine-2- 0‏ ‎carbonyl!)-1-oxa-4,9- PN ANN‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- 1 A‏ ‎A =‏ ‎yhmethyl)phenethoxy)-N- >‏ ‎١ cyclohexyl-N-(2-(2-(5- yi)‏ عم | م ضعي | نا ‎hydroxy-3-ox0-3,4-‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-‏ ‎2,4-difluorobenzoyl)-1-‏ ‎F ~ TN‏ ) ل ( ‎oxa-4,9- 1 |‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- hE 0‏ ‎ylmethyl)phenethoxy)-N- F‏ لا / ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- 7‏ لاحركالم | ‎AVY, EY‏ 4ر٠‏ ‎3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b]]1,4]oxazin-8-‏ ‎yDethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-‏ ‎(2,6-difluorobenzoyl)-1- = ] 7‏ ‎YY‏ > -08-4,9 | لأحرلاام ‎AVY, EY]‏ ا ‎٠٠١‏ ‏> ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- |‏ ‎F 0‏ ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-‏
— rvs — ‏زمن‎ ‏الاحتجاز‎ AES | ‏الاسم الكتلة‎ pez C(O)RI ‏مثال رقم‎ ** ‏الجزيئية |الموجودة*‎ ‏(دقيقة)‎ ‎(2-(2-(5-hydroxy-3-oxo0- ‎3,4-dihydro-2H- ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- ‎yhethylamino)ethyl)propa ‎namide ‎3-(3-((4-3-
Chlorobenzoyl)-1-oxa- A 4,9- r | i] diazaspiro[5.5]undecan-9- a 6 ‏ا‎ ‎y)methyl)phenethoxy)-N- 0
V,60 ‏عام‎ | AVY, gg | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- 6 hydroxy-3-oxo0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- ylethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- ‏ل أ‎ ‏ا‎ ‎dihydro-2H- ١ 0 benzo[b][1,4]oxazin-8- - ylethylamino)ethy!)-3-(3- gy ‏مرا‎ [AYe sv] ‏محم‎ | ((4-(3- Vie phenoxypropanoyl)-1- oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- yDmethyl)phenethoxy)pro panamide
- ‏ولا‎ - ‏زمن‎ ‏الكتلة _الاحتجاز‎ AES ‏مثال رقم ا الاسم‎ ** *ةدوجوملا ‏الجزيئية‎ ‏(دقيقة)‎ ‎(R)-N-Cyclohexyl-3-(3- oe ((4-(2-hydroxy-2- | | 0 phenylacetyl)-1-oxa-4,9- ~~. OH diazaspiro[5.5]undecan-9- . 0 yl)methyl)phenethoxy)-N- ] ©
VES [AVY So | AVY, (2-2-(5-hydroxy-3-0xo- "1 3.,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- yhethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-ox0-3,4- ‏صر‎ . dihydro-2H- I ‏وه‎ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8- \/ yhethylamino)ethyl)-3-(3- ‏ا ارا‎ AYN, ev | AYY,. 1 | ((4-((IR,2R)-2- ‏ليا‎ ‎phenylcyclopropanecarbo ‎nyl)-1-oxa-4,9- ‎diazaspiro[5.5]undecan-9- ‎yhmethyl)phenethoxy)pro ‎panamide ‎3-(3-((4-(1H-Indole-4- Oe Pe carbonyl)-1-o0xa-4,9- Pe diazaspiro[5.5]undecan-9- — Ty yl)methyl)phenethoxy)-N- ~~ TN Re ‏فى ام | مار‎ | AYY,.v | cyclohexyl-N-(2-(2-(5- VIA hydroxy-3-oxo0-3,4- dihydro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8§- yl)ethylamino)ethyl)propa
: الام زمن مثال رقم | ‎CORT‏ مجموعة الاسم الكتلة - الكثلة _الاحتجاز ** raed) ‏الجزيئية‎ (دقيقة)
Ces
N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2- (2-fluorophenyl)acetyl)-1- ‏ب تر‎ oxa-4,9- - ps ‏ل‎ 5 diazaspirof5.5Jundecan-9- I ) ylmethyl)phenethoxy)-N- ‎AVY, | AYE, (2-(2-(5-hydroxy-3-0x0- 1‏ مرا ‎3,4-dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)propa‏ ‎namide‏ ‎N-Cyclohexyl-3-(3-((4-(2- PN‏ ‎(2-ethoxyphenyl)acetyl)- ~ 1 |‏ وهل يو > ‎1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9- 1‏ َ ا -( بو«مداء صعدام( البطا6 11( ألا ‎VEY ‏اخ كل لكام‎ (2-(2-(5-hydroxy-3-oxo- VW 3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-8- yDethylamino)ethyl)propa namide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- ‎hydroxy-3-o0x0-3,4- Zh dihydro-2H- Ll 0. benzo[b][1,4]oxazin-8- ‎٠ | AYoe,tv | AYR, ‏م‎ | yDethylamino)ethyl)-3-(3- Ag YW ((4-(2-methoxy-2- phenylacetyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9- ylDmethyl)phenethoxy)pro ‎YYYY
- YY - ‏زمن‎ ‏الاحتجاز‎ ةلتكلا‎ AS ‏مثال رقم 01) مجموعة الاسم‎ ** ‏الجزيئية | الموجودة*|‎ ‏(دقيقة)‎ ‎CL ew ‏مد ل‎
N-Cyclohexy!l-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H- hi N A 7 benzo[b][1,4]oxazin-8- P= N “5 ylethylamino)ethyl)-3-(3- ‏متام تمه | حرا‎ | ((4-(6-methylimidazo[1,2- VVY a]pyridine-2-carbonyl)-1- oxa-4,9- diazaspiro[5.5}undecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-ox0-3,4- dihydro-2H- ‏إ: ص‎ ‏]رط ]وعصوط‎ 1.,4[08210-8- 8 ig yDethylamino)ethyl)-3-(3- ٠ر7‎ [Aco fA | Aen, | ((4-(4-(2- Y VY methoxyethoxy)benzoyl)- 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5jundecan-9- yl)methyl)phenethoxy)pro panamide
N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5- hydroxy-3-0x0-3,4- 8 5 dihydro-2H- " 7
YN ‏حلام | ىلحم‎ | benzo[b][1,4]oxazin-8- F ‏لا‎ VV yl)ethylamino)ethyl)-3-(3- g ((4-(2-(2,2,2- trifluoroethyl)thiazole-4-
‎YVA -‏ - ‎p=‏ ‏الكتلة الكتلة ‎ad‏ ‏مثال رقم ‎COIR]‏ مجموعة الاسم الاحتجاز الجزيئية |الموجودة* ** (دقيقة) ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5Jundecan-9-‏ ‎yDmethyl)phenethoxy)pro‏ ‎panamide‏ ‎3-(3-((4-(2-Butylthiazole-‏ ‎4~carbonyl)-1-oxa-4,9- 5‏ ‎Cy‏ : : ‎diazaspiro[5.5jundecan-9- ST 0 //‏ ِ* بر ‎yl)methyl)phenethoxy)-N-‏ 0 ‎cyclohexyl-N-(2-(2-(5-‏ ‎hydroxy-3-o0xo0-3,4-‏ ‎dihydro-2H-‏ ‎benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‏م١ ‎Age, vy | yDethylamino)ethyl)propa‏ تنكم | م٠‏ ‎namide‏ ‎ah‏ الجزيئية الموجودة تقابل شظية (4-2+7) و تثغير مع معايرة الجهاز . # البيانات التحليلية ظروف ‎HPLC‏ عمود 018 ‎٠١ x ¢,1)Waters Sunfire™‏ مي 0,¥ ميكرو متر) ‎٠‏ تصفية تتابعية 30-0 / ‎acetonitrile‏ في ‎TFA 7 ١‏ مائي منظم ‎Las‏ للجدول 8 الزمني الموضح فيما يلي: ‎YYYY‏
- ولام - لزمن (دقيقة) | محلول مائي منظم ؟ 39 (مل/ دقيقة) ‏ ° 1 8 ’ ا
مثال رقم ‎WT‏ ‎N-Cyclohexyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3-(3-(2-(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-‏ ‎diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide, trifluoroacetate salt 8‏ 0-5 ‎ne 0‏ ض ‎N‏ رح ‎N‏ > يي ‎°N‏ 27 0 3 5 0 ‎N° "0‏ ‎OH H‏ تمت إضافة ‎(p> + YAY) acid monohydrate‏ إلى محلول من : ‎N-cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethy!)-3-(3-(2-(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-‏ ‎oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‎YY) Ve‏ ,+ جم) (مثال رقم ‎YVR‏ الخطوة ط) في 1117 ‎(Je A)‏ و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة
اليم
واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة حمض ‎١( NMP‏ مل) و تمت إضافة المحلول بعد ذلك إلى معلق من ‎8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one‏ 1101 ‎(p> = YEA)‏ و ‎١770( sodium bicarbonate‏ جم) في خليط من ‎NMP‏ )£ مل) و ‎ele‏ )8 مل) حيث تم تقليبها لمدة £0 دقيقة. تم شطف دورق ‎aldehyde‏ باستخدام ‎١( NMP‏ مل) و © إضافة نواتج الغسل إلى المعلق و تقليب المحلول المضبب الناتج لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ثم تمت إضافة ‎+,Y07) Sodium triacetoxyborohydride‏ جم) و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة ‎sands‏ تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع. تم هز الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق (حتى انطلاق غاز). تم غسل محلول ‎ethyl acetate‏ باستخدام ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ («7)؛ والفصل»؛ وتجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح والتبخير. تمت. ‎dan Ve‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol‏ : ‎dichloromethane‏ : دعل ‎.١ 13) :8 ¢ ammonia‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري على عمود ‎Sunfire‏ باستخدام تدرج 7-لا؛ #من ‎trifluoroacetic acid 7 ١‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المرغوب إلى درجة الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان. حصيلة 0.091 ‎mlz 817.2 can‏
(MultiMode+) ٠ 1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 89.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 ) 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (1, J = 9.9 Hz, 3H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.20 (m, 14H), 3.10 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 10H), 1.16 - 1.02 (m, 1H). Y.
‎YAY -‏ - بالإضافة إلى ‎ALE protons ١‏ للتحويل غير واضحة ‎2-Benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane 1‏ 0-5 ‎NH‏ ‎Sr‏ ‏تمت إضافة معقد ‎Borane-methyl sulfide‏ في ‎(Je VF, YA)THF‏ على دفعة واحدة إلى : ‎(a= ,8( 2-benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-one ©‏ (11702009098448؛ مثال رقم ‎FF‏ الخطوة ه) في ‎)THF‏ © مل) عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون. تم تقليب المحلول الناتج عند الإرجاع لمدة 0 دقيقة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎٠. (Ja Bo, a ) methanol‏ تمت إضافة : ‎A) N,N'-Dimethylethylenediamine‏ ),© مل) و ترك خليط التفاعل لِيقتّب عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة اسبوع واحد. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و ‎sale)‏ الإذابة في ‎ethyl‏ ‎YOu) acetate‏ مل)؛ و غسلها باستخدام ماء ‎(de YOu)‏ ثم تجفيف الطبقة العضوية خلال +850 والترشيح والتبخير للحصول على المنتج الخام. تمت إذابة المنتج الخام في ‎(Je ٠١( iso-hexane‏ و تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي؛ التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol ic ammonia 7 ٠١‏ في ‎DCM.‏ تم تبخير الجزيئات النقية ‎Yo‏ إلى درجة الجفاف للحصول على : ‎.2-benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane‏ حصيلة ‎VEY‏ جم.
‎YAY -‏ - تمت إذابة المنتج ‎V,1EY)‏ جم) في ‎Yo) 14-dioxane‏ مل) و المعالجة باستخدام ‎hydrogen‏ ‎chloride‏ )40,¥ مل من 4 مولار في ‎(1,4-dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ ثم السحن باستخدام ‎(da Ve) diethyl ether‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي بحصيلة 1,407 جم. +(11+11) 295.5 ‎m/z‏
‎b) (<tert-Butyl 2-benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane-8-carboxylate 2‏ ‎oY‏ ‎N__O‏ ‏ص 2 ‎Sy‏ ‏0 ‏تمت معالجة خليط من 21161 ‎2-benzhydryl-5-oxa-2.8-diazaspiro[3.5]nonane‏ (1,97 جم) (مثال رقم 1776 الخطوة ‎(i‏ و ‎V, VY 0) triethylamine‏ مل) في ‎(Je Ye) DCM‏ باستخدام ‎(Jo 71 ( BOC-anhydride‏ و تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. تم ‎Ye‏ غسل الخليط باستخدام ماء و ثم تجفيف الطبقة العضوية ¢ والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي» ‎methanol 7 ١‏ في ‎dichloromethane‏ يحتوي على ‎triethylamine LY‏ . تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة بم ,0 جم. ‎m/z 395.1 (M+H)+‏ ‎tert-Butyl 5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane-8-carboxylate (z Vo‏ 0-5 0 ل ص ‎hil‏ سا إن 0
جم تم إرجاع خليط من ‎tert-butyl 2-benzhydryl-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5Jnonane-8-carboxylate‏ ‎٠ AC)‏ جم) (مثال رقم ‎١776‏ الخطوة ب)؛ ‎ammonium formate‏ (تخخر جم) 5 ‎palladium‏ ‏على كربون من النوع ‎IM 87L‏ )2809+ جم) في ‎(Je 00) ethanol‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح خلال سيليت ؛ تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم © غسل طبقة السيليت باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎(DMF‏ ثم باستخدام ‎#٠‏ مل من ‎acetonitrile‏ . تم استخدام نواتج الاستخلاص هذه لإذابة المادة المتبقية الناتجة من تبخير الخليط الأول. تم إمرار ذلك المحلول خلال ‎٠١‏ جم من خرطوشة ‎(SCX‏ متبوعاً بالغسل باستخدام ‎acetonitrile‏ . تمت تصفية الخرطوشة تتابعية باستخدام ‎٠‏ 7 محلول من 880 ‎ammonia‏ في ‎A+) acetonitrile‏ مل) لفصل النتج. ثم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض و تخفيف المادة المتبقية باستخدام . ‎acetonitrile Ve‏ والتبخير تحث ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرصي. حصيلة ‎0٠‏ جم. ‎m/z 229.3 (M+H)+‏ د): ‎tert-Butyl 2-(3-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane-8-‏ ‎carboxylate Vo‏ ‎oY‏ ‏0لا ‎HO Or [~~ hil Y‏ 0 تم تسخين خليط من : ‎tert-butyl 5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonane-8-carboxylate‏ )£4,+ جم) (مثال رقم ‎IVT‏ الخطوة ج)؛ ‎+,VYA) 2-(3-(2-bromoethyl)phenyl)ethanol‏ =(
‎A $ —‏ ب ‎[Organometallics 2002, 21(20), 4217]‏ و ‎(p=), YAY) potassium carbonate‏ في ‎١( acetonitrile‏ مل) و ماء )0,« ‎(Je‏ عند 66 م لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح. تم إمرار المذيب خلال ‎٠١‏ جم من خرطوشة ‎SCX‏ وتصفية ‎acetonitrile‏ ‏تتابعياً مرة أخرى.تمت تصفية الخرطوشة تتابعياً باستخدام ‎٠١‏ 7 محلول من 87850 ‎ammonia‏ في ‎(Je Ae) acetonitrile ©‏ لفصل النتج. تم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض و تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎acetonitrile‏ ثم التبخير إلى درجة الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي. حصيلة ‎1٠١‏ جم. ‎m/z 377.3 )٠1+11(+‏ ‎2-(3-(2-(5-Oxa-2.8-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)phenyl)ethanol, 2HCI : (2‏ 0-5 ‎NH‏ ‎HO OT I~‏ ‎٠‏ ‏تمت إضافة محلول من 1411014 في ديوكسان )¥ مل) إلى محلول من : ‎tert-butyl 2-(3-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[3 .5Inonane-8-‏ ‎carboxylate‏ ‏(0.31 جم) (مثال رقم 776 الخطوة د) في ‎(Jw ٠١( methanol‏ و ترك خليط التفاعل ليستقر ‎V0‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Asad‏ ساعات. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض و معالجة المادة المتبقية أزيوتروبياً با ستخدام ‎acetonitrile‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي. حصيلة 0,00 جم. 277 19 (1411)
— مم و : ‎(2-(3-(2-Hydroxyethyl)phenethyl)-5-oxa-2,8-d iazaspiro[3.5]nonan-8-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏0 ‎N._.O‏ ‎HO I~‏ ‎OT 22‏ 3 5 © تمت إضافة ‎VAY) HATU‏ ,+ جم) على دفعة واحدة إلى محلول ‎lie‏ عند ‎٠‏ م من : ‎2-(3-(2-(5-0xa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)phenyl)ethanol 2110‏ (0,97 جم) ‎٠‏ ‏(مثال رقم ‎IV‏ الخطوة ه)ء؛ 0 ‎2-isopropylthiazole-4-carboxylic‏ ) 8 ؛ جم)و ‎(Je 117( triethylamine‏ في 0147 ‎V)‏ مل). تم تقليب الخليط عند ١7م‏ لمدة ؟ ساعات ثم التقسيم بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي ‎ade‏ غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي ‎(YX) ٠‏ تجفيفهاء والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضيء ‎methanol Lo‏ في ‎ethyl acetate‏ باستخدام ‎triethylamine / ١‏ ‎m/z 430.1 (M+H)+ g+,¢Vo‏ 5( : ‎tert-Butyl 3-(3-(2-(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[3 Slnonan-2- ٠‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‎١,717‏
— الا — 7 0 ‎NO‏ ‏ا 0 مح 0 ‎reo‏ ‏ب 5
تمت إذابة : ‎(2-(3-(2-hydroxyethyl)phenethyl)-5-oxa-2,8-d iazaspiro[3.5]nonan-8-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎o‏ (9/5؛ مجم) (مثال رقم ‎VW‏ الخطوة و) في ‎(Jw Y) acetonitrile‏ و تمت إضافة ‎tert-butyl‏ ‎YY) acrylate‏ مجم) متبوعاً ب ‎+,V0) benzyltrimethylammonium hydroxide‏ مل من 7490 بالوزن محلول مائي). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ¥ ساعات. تمت إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض وتنقية المادة المتبقية (سيليكا) والتصفية التتابعية باستخدام ‎Loo‏ ‎methanol‏ و ‎triethylamine 7 ١‏ في ‎acetate‏ الإتلاه للحصول على مركب العنوان الفرعي.
‎Yo‏ حصيلة 86 مجم. ‎m/z 558.3 (M+H)+‏ ح): ‎3-(3-(2-(8-(2-Isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[ 3.5 Inonan-2-‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid, trifluoroacetate‏ 0 0 ما 0 ‎HO‏ ‎N‏ 0 ‎ns‏ ‎Vo‏
‎YAY -‏ - تمت معالجة محلول من : ‎tert-butyl 3-(3-(2-(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro([3 .5]nonan-2-‏ ‎yhethyl)phenethoxy)propanoate‏ ‎٠ )‏ مجم) (مثال رقم ‎١736‏ الخطوة ز) في ‎(Jo DCM‏ باستخدام 7778 مل) و ترك © المحلول ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ‎(Je ٠١( toluene‏ تمت إضافة و تم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض و إذابة المادة المتبقية في ‎acetonitrile‏ و تبخير المحلول تحث ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ‎Oo‏ مجم. ‎m/z 502.3 (M+H)+‏ ط): ‎N-Cyclohexyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(3-(2-(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-3- AR‏ ‎oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide‏ ‏0-5 ) ( ~ © انار 0 ين ‎NY OT x‏ 0~ ‎a‏ 0 - 5
‏تمت إضافة ‎HATU‏ )) ,+ جم) على دفعة واحدة إلى محلول ‎ci‏ عند ‎٠‏ م من : ‎3-(3-(2-(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid trifluoroacetate salt ١‏
‎Yo )‏ جم) (مثال رقم 7 الخطوة ح : ‎ARR‏
حلمم - ‎(p++ VT) N-(2,2-dimethoxyethy!l)cyclohexanamine‏ الطلب الدولي رقم 76 :8/0176 .؟ ‎YAY) triethylamine 5‏ مل) في ‎£)DMF‏ مل) عند ‎٠‏ م. تم تقليب الخليط عند ١7م‏ لمدة © ساعات ثم التقسيم بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي؛ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي («7)؛ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ ؛ والترشيح وتبخير المذيب تحت ضغط © منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ‎pt TV.‏ ‎m/z 671.3 (M+H)+‏ مثال رقم ‎WY‏ ‎N-ethyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3-0x0-3 .4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethy!)-3-(3-(2-(8-(2-1 sopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2.8-‏ ‎diazaspiro[3 .5]nonan-2-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide, trifluoroacetate salt Ve‏ 07 ‎TN 0‏ © ‎N‏ 0 مك حصن ‎ZN‏ 0 4 1 1 0 ‎N 0‏ ‎OH H‏ تمت إضافة ‎(a> +,TAC) acid monohydrate‏ إلى محلول من : ‎N-(2,2-dimethoxyethy!)-N-ethyl-3-(3-(2-(8-(2-isopropylthi azole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-‏ ‎diazaspiro[3 .5]nonan-2-yl)ethyl)phenethoxy)propanamide Vo‏ ‎YY VY‏
‎YAS -‏ - )02+ جم) (مثال رقم ‎AVY‏ الخطوة أ) في 2117 ‎(Je A)‏ و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎١( NMP‏ مل) و تمت إضافة المحلول بعد ذلك إلى معلق من : ‎8-(2-aminoethyl)-5-hydroxy-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one 110‏ )0029 جم)و ‎sodium bicarbonate ©‏ ) 777 جم) في خليط من ‎NMP‏ ( ؟ مل) و ماء ‎vit)‏ مل) حيث تم تقليبها لمدة £0 دقيقة. تم شطف دورق ‎aldehyde‏ باستخدام. ‎(Je ١( NMP‏ و إضافة نواتج الغسل إلى المعلق و تقليب المحلول المضبب الناتج لمدة ‎7١‏ دقيقة. تمت إضافة ‎Sodium‏ ‎A) triacetoxyborohydride‏ 5 جم) و تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ‎sodium bicarbonate‏ _مشبع. تم هز الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق . ‎٠‏ (حتى انطلاق غاز). تم غسل المواد العضوية باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ محلول ‎«(Yx)‏ ‏والفصل؛ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ « والترشيح والتبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي ‎dichloromethane : methanol ١ :51 tA‏ : عم ‎ammonia‏ . تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف للحصول على المنتج الخام. تمت تنقية المنتج مرة أخرى على عمود ‎٠١ SunFire Prep C8‏ ميكرو مولار ‎080107٠8‏ والتصفية ‎Last Vo‏ على تدرج ‎١8‏ إلى ‎OF‏ من ‎MeOH‏ في ‎(TFA 7 0,1) ela‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان. حصيلة 0,095 جم. ‎m/z 763.3 (M+H)+‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO, 90°C) 5 9.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (t,] =‏ ‎Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.66 (d, ] = 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d,] = 8.2 Hz, 1H), 4.53‏ 7.6 ‎YYyY‏
‎Yq. —‏ -— ‎(s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H). 3.91 (s, 2H), 3.78 - 3.27 (m, 15H), 3.14 - 3.02 (m,‏ ‎4H), 2.88 - 2.74 (m, 6H), 2.56 (t.
J = 6.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H).‏ بالإضافة إلى ؟ ‎AWE protons‏ للتحويل غير واضحة. ‎(i‏ : ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethyl-3-(3-(2-(8-(2-1 sopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa- ©‏ ‎2.8-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethyl)phenethoxy)propanami de‏ 0 ~ ‎Lio (Tp‏ ‎Din Or xX‏ 0— } ال 0 " 5 تمت إضافة ‎Y 0) HATU‏ ,0 جم) على دفعة واحدة إلى محلول ‎lie‏ عند ‎٠‏ م من ملح : ‎3-(3-(2~(8-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-5-oxa-2,8-diazaspiro[3.5 Jnonan-2-‏ ‎yl)ethyl)phenethoxy)propanoic acid trifluoroacetate salt AR‏ )0+ جم) (مثال رقم ‎VV‏ الخطوة ب)ء ‎(p> ++ ©) N-ethyl-2,2-dimethoxyethanamine‏ (الطلب الأمريكي رقم ‎YAY) triethylamine 5 (YY VIAT‏ ,+ مل) في ‎DMF‏ )£ مل). تم تقليب الخليط عند ‎7١‏ م لمدة ؟ ساعات ثم التقسيم بين ‎ethyl acetate‏ و محلول ملحي مائي؛ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي ‎x)‏ ¥ ( » تجفيفهاء والترشيح وتبخير المذيب تحث ‎Yo‏ ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي . حصيلة ‎YOu‏ ,+ جم. ‎m/z 617.4 M+H)+‏
— \ 8 ب — مثال رقم ‎WA‏ ‎N-butyl-N-(2-(2-(5-hydroxy-3 -0x0-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-‏ ‎yl)ethylamino)ethyl)-3 -(2-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5 .5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanamide trifluoroacetate salt‏
0 ‎N‏ ا ‎a‏ ل ‎oN‏ 1 ‎HN 1 0‏ 22 . ‎N o‏ : ‎OH o‏ تمت إضافة ‎(pa +, 1V4) Ts-OH‏ إلى محلول مقلّب من: ‎N-butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3 -(2-(2-(4-(2-isopropyithiazole-4-carbonyl)-1-0xa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanamide‏ ‏) مكل جم) (مثال رقم ‎١١748‏ الخطوة =( في ‎(J \ ) THF‏ . بعد 1,0 ساعة؛ تمت إضافة ‎٠‏ المحلول إلى ‎+,+V +) 5-hydroxy-8-(2-hydroxyethyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one‏ جم) ‎HCI)‏ ملح) و ‎TY) sodium bicarbonate‏ ),+ جم) في ‎+,9)NMP‏ مل) و ‎ele‏ (500.. مل) حيث تم تقليبها لمدة ساعة واحدة. تم غسل دورق ‎aldehyde‏ باستخدام ‎٠ Y) NMP‏ مل) واضافته إلى خليط التفاعل . بعد ‎T+‏ دقيقة؛ تمت إضافة ‎,٠17١( Sodium triacetoxyborohydride‏ جم). بعد ؟ ساعات؛ تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎methyl THF‏ (1 مل) و ‎sodium bicarbonate‏ ‎VO‏ مشبعة )© ‎(Jo‏ وهز الخليط بشدة لمدة © دقائق. تمت إضافة ماء (4 ‎(Je‏ متبوعاً ب ‎methyl THF‏
— ا ‎a‏ 9 ب ‎(J £)‏ لتسهيل الفصل. تم تجفيف طبقة ‎sodium bicarbonate) THF methyl)‏ )» والترشيح والتبخير. تمت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎٠١ SunFire Prep C8‏ ميكرو متر ‎x a‏ وه 3 ‎OBD‏ والتصفية التتابعية على تدرج ‎A‏ 3 إلى ‎of‏ من ‎MeOH‏ في ماء ) أ ‎((TFA 7 a,‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان . حصيلة 5 32 ‎m/z 836 (M+H)+ ©‏ ‎1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) 7.97 (s, 1H), 7.20-7. 18 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4Hz,‏ ‎1H). 6.91 (1, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 )4 J = 6.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 Gs,‏ ‎2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.80-3.00 (m, 25H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.55-2.48 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1 35(d, 1 6.8 Hz, 6H), 1.35-‏ 2.15-2.00 ‎(m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), Ve‏ 1.20 غياب ‎Hs‏ القابلة للتحول ا ( ‎2-(2-(2,2-diethoxyethoxy)phenyl)ethanol‏ ‎oO NY 0‏ ‎HO “0 oO‏ تمت إضافة ‎(aa ©,1Y) 2-bromo-1,1-diethoxyethane‏ إلى خليط ‎lie‏ من ‎cesium carbonate‏ ‎A E3) ٠‏ جم) و ‎(aa ٠.0 +) 2+(2-hydroxyethyl)phenol‏ في 0147 ‎7١(‏ مل). بعد © دقائق تم تسخين خليط التفاعل عند 658 .م. بعد ‎VT‏ ساعة؛ تم ترك خليط التفاعل ليبرد وتقسيمه بين ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ماء. تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ باستخدام ‎(YX) ele‏ ثم التبخير. تمت التنقية بواسطة
سروم - كروماتوجراف جل سيليكا التصفية التتابعية باستخدام ‎ive - hexanes 33 : ethyl acetate‏ لإعطاء مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أخضر. حصيلة 3,7 جم. ‎IH NMR (400 MHz, CDCl3) 7.23-7.10 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 2H), 4.78 (1, J = 7.2 Hz,‏ ‎1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.70 (m, 6H), 2.92 (1. J = 8 Hz, 2H), 1.98 (1, J = 8.0‏ ‎Hz, 1H), 1.25 (t, J = 9.2 Hz, 6H). o‏ با : ‎(9-(2-(2-(2-hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1 -oxa-4.9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‎SUS‏ ‎Oy‏ ‎o> 0‏ ‎H “0‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎hydrochloric aes‏ مركز (؟ ‎(Je‏ إلى محلول مقلّب من 7-(7-(7؛ ‎$Y‏ ‏إيثروكسي إيثوكسي) ‎Y,V +) ethanol ) phenyl‏ جم) (مثال رقم 1778 الخطوة أ) في 06ة«1,4-010 ‎٠١(‏ مل). بعد 6,6 ساعة؛ تم صب المحلول داخل ماء والاستخلاص باستخدام ‎ethyl acetate‏ . ثم تجميع محاليل ‎ethyl acetate‏ » وغسلها باستخدام ‎cole‏ تجفيفها خلال ‎sodium bicarbonate‏ « والترشيح والتبخير في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة الصمغية الناتجة في ‎¥+)DCM‏ مل) و -2) ‎(a=, +) isopropylthiazol-4-yl)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-yl)methanone \o‏ و إضافة ‎Y,+) Sodium triacetoxyborohydride‏ جم). بعد ساعتين؛ تمت إضافة محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ و استخلاص الخليط باستخدام ‎DCM‏ («7). تم تجميع نواتج استخلاص ‎DCM‏
_ 8 ا بالتبخير والوضع على عمود جل سيليكا و التصفية التتابعية باستخدام ‎triethylamine 7 ٠١‏ ‎acetate‏ الإطاء للحصول على ‎١‏ جم من المنتج الخام. تمت إعادة تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol / ٠١‏ في 0014 للحصول على مركب العنوان الفرعي حصيلة 3 ‎Uy‏ جم. ‎m/z 474 M+H)+ | 8‏ ج): ‎tert-butyl 3-(2-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-‏ ‎9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanoate‏ ‏5 ‏ل( ّ 0 ‎N‏ ‎oN 0‏ ‎YO‏ ‎I Ne‏ ‎Ye‏ تمت إضافة ‎(Je +,Y) benzyltrimethylammonium hydroxide‏ إلى : ‎(9-(2-(2-(2-hydroxyethyl)phenoxy)ethyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5Jundecan-4-yl)(2-‏ ‎isopropylthiazol-4-yl)methanone‏ ‏)070+ جم) (مثال رقم ‎YVA‏ الخطوة ب) 5 ‎YEE ) tert-butyl acrylate‏ ,+ جم) في ‎١( toluene‏ مل) وتقلبب خليط التفاعل بشدة. بعد ‎١١‏ ساعة؛ تمت إضافة كمية أخرى من ‎YEE) tert-butyl acrylates (Je +,Y) benzyltrimethylammonium hydroxide Vo‏ 0 جم). بعد £4 ساعة أخرى تم تبخير خليط التفاعل في وسط مفرغ والوضع على عمود جل سيليكا والتصفية
— a ‏اج‎ ‏حصيلة في صورة صمغ 0,87 جم.‎ DOM ‏في‎ methanol / © ‏التتابعية باستخدام‎ 11111118 (400MHz, DMSO) 5 8.00 (s, 1H). 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96-7.89 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 10H), 3.30 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H). 1 37 (s, 9H). 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), Hs under DMSO peak 5 (2 3-(2-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- yl)ethoxy)phenethoxy)propanoic acid
N oN 0
HO 0 ‏مكلا‎ 7 : ‏من‎ lie ‏إلى محلول‎ (Je ‏(؟‎ trifluoroacetic acid ‏تمت إضافة‎ ٠ tert-butyl 3-(2-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanoate ‏ساعة؛ تم تبخير المحلول‎ ١١ ‏مل). بعد‎ ©) DCM ‏الخطوة ج) في‎ ١78 ‏جم) (مثال رقم‎ +,YY) ‏مل) والتبخير في وسط مفرغ‎ ©) acetonitrile ‏إلى مادة صمغية. تمت إذابة المادة الصمغية في‎ ‏جم.‎ ٠, ¢ ‏مرات) . حصيلة‎ Y ‏(الإعادة‎ ye m/z 546 (M+H)+
YYYY
— 4 8 7 — ه): ‎N-butyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-(2 -(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-carbonyl)-1-oxa-4,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanam ide‏ ‎S‏ ‏0 ‏ل ً 0 ‎N‏ ‎I oN 0‏ ‎N 0‏ ~ ‎hiding‏ 0 ‎I ae‏ © تمت إضافة ‎FTV) HATU‏ + جم) إلى محلول ‎ie‏ من: ‎N-(2,2-dimethoxyethyl)butan-1-amine (0.105 g), 3-(2-(2-(4-(2-isopropylthiazole-4-‏ ‎carbonyl)-1-oxa-4,9-diazaspirof3 .5]undecan-9-yl)ethoxy)phenethoxy)propanoic acid‏ )781+ جم) (مثال رقم ‎١78‏ الخطوة د) و قاعدة ‎(Je +,0) 1) Hunig‏ في: ‎N,N-dimethylformamide‏ )¥ مل) . بعد ساعة واحدة؛ تم تقسيم المحلول بين ‎ethyl acetate‏ و ‎٠‏ محلول ملحي ‎The.‏ تم ‎Jue‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ باستخدام محلول ملحي ‎(YX)‏ والتبخير في وسط مفرغ. تمت تنقية كروماتوجراف جل سيليكا التصفية التتابعية باستخدام ‎triethylamine ٠‏ في ‎ethyl acetate‏ . حصيلة ‎nt‏ جم. ‎m/z 689 (M+H)+‏ يمكن اختبار مركبات | لاختراع بالنسبة لنشاطها الصيد لاني باستخدام تجارب معروفة في المجال» ‎Jia Vo‏ على سبيل المثال : تجربة لإنتاج ‎CAMP‏ تم توسطه ب 82 أدريناليني التأثير »+
‎TAY -‏ - تحضير الخلية تم إنماء ‎LDA‏ 11292 في دورقين حاضنين ‎VYO‏ سم عند درجة حرارة تبلغ ‎cp TY‏ وثاني أكسيد الكربون بنسبة ‎Jo‏ في وسط ‎RPMI‏ يتضمن ‎FBS‏ (مصل بقري جنيني) بنسبة ‎٠١‏ 7 (حجم / حجم) و ¥ مم من ‎L-glutamine‏ ‏© طريقة إجراء التجربة تتم إزالة خلايا 11292 المتجانسة من دوارق زراعة الأنسجة من خلال المعالجة باستخدام محلول فصل ‎Accutase™ Wa‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت حضانة الدوارق لمدة ‎١5‏ دقيقة في حضانة رطبة عند لال م» وثاني أكسيد الكربون بنسبة © 7. تتم إعادة تعليق الخلايا المنفصلة في وسط ‎RPMI‏ ‏(يتضمن ‎FBS‏ بنسبة ‎٠١‏ 7 (حجم / حجم) و؟ مم من ‎(L-glutamine‏ في ‎WDA‏ بمعدل ١,ره‏ * ‎٠١ ٠‏ لكل مل. تتم إضافة ‎٠٠٠٠١‏ خلية في ‎٠٠١‏ ميكرو مولر لكل عين في طبق معالجة زراعة الأنسجة ذا 93 عين وتمت حضانة خلايا طوال الليل عند ‎TY‏ درجة سيليزيوس؛ وثاني أكسيد الكربون بنسبة 5 7. كما تتم إزالة وسط مزرعة ويتم غسل الخلايا مرتين باستخدام ‎٠٠١‏ مل من المحلول المنظم المستخدم في التجربة واستبداله ب ‎5٠‏ مل من محلول منظم مستخدم في التجربة (محلول 5 يتضمن ‎٠١‏ مم من ‎HEPES‏ رقمه الهيدروجيني ‎Vet pH‏ 3 © مم من ‎V0‏ الجلوكوز). يتم إبقاء الخلايا عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة وبعد ذلك تتم إضافة ‎Yo‏ مل من رولي برام ‎od)‏ صناعة ‎٠١7‏ مم في محلول منظم مستخدم في التجربة يتضمن ‎dws dimethylsufoxide‏ 764 (حجم / حجم)). تتم حضائة الخلايا باستخدام رولي برام لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق وبعد ذلك تتم إضافة مركبات الاختبار وتتم حضانة الخلايا لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يبلغ تركيز الرولي برام النهائي المستخدم في التجربة 3080 ميكرو مولار ويكون تركيز ‎Te‏ السواغ النهائي عبارة عن ‎dimethylsufoxide‏ بنسبة ‎١‏ 7 (حجم / حجم). يتم إيقاف التفاعل من خلال إزالة المواد الطافية؛ وغسله مرة واحدة باستخدام ‎٠٠١‏ مل من المحلول المنظف المستخدم في انفيض
التجربة واستداله باستخدام ‎5٠‏ مل من المحلول المنظف المستخدم في انحلال الخلايا. يتم تجميد خلية أحادية الطبقة عند ‎Ae‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة (أو طوال الليل). كشف ‎AlphaScreen™ cAMP‏ يتم تحديد تركيز ‎(cyclic adenosine monophosphate) CAMP‏ في ‎ADA‏ الخلية باستخدام منهجية ‎.AlphaScreen™ #‏ تتم إذابة طبق الخلايا المجمد ‎Ye sad‏ دقيقة على هزاز أطباق ثم يتم نقل ‎٠١‏ ‏مل من ‎ADA‏ الخلية إلى طبق أبيض ذا 95 عين. تتم إضافة £0 مل من حبات كشف ‎AlphaScreen™‏ تمت حضانتها مسبقًا مخلوطة مع ‎cAMP‏ معالج بالبيوتنيل ‎biotinylated‏ إلى كل عين وتتم حضانة الطبق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات في الظلام. يتم قياس إشارة ‎AlphaScreen™™‏ باستخدام مقياس أطياف ضوئية ‎(Perkin-Elmer Inc) EnVision‏ مع إعدادات. ‎٠‏ المصنع الموصى بها . يتم تحديد تركيزات ‎cAMP‏ من خلال الرجوع إلى منحني المعايرة المحدد في نفس التجربة باستخدام تركيزات ‎CAMP‏ القياسية. يتم عمل منحنيات استجابة التركيز للمساعدات وتتم مطابقة البيانات إلى معادلة لوجيستية ذات أربعة متغيرات لتحديد كل من ‎pECsg‏ والنشاط الأساسي. يتم التعبير عن النشاط الأساسي كجزء قريب ‎Gad‏ من الحد الأقصى من النشاط الذي يتم تحديده بالنسبة ‎formoterol‏ في كل تجربة. ‎Vo‏ تجربة ارتباط مستقبل 7 ‎saccharine‏ ‏يتم تحديد ألفة ‎(pICso)‏ للمركبات المرتبطة بمستقبل ‎My‏ من خلال الارتباط التنافسي لمركب [7-سكوبول ‎(NMS) methyl amine‏ إلى أغشية خلية ‎Chinese Hamster ( CHO-K1‏ ‎(Ovary‏ يعبر عن مستقبل ‎muscarinic acetylcholine Ms‏ بشري ‎(M3-ACh)‏ في هيئة تجربة تقريب الومض ‎(SPA)‏ ‎٠‏ يتم تغليف حبات ‎SPA‏ مسبقًا بأغشية ثم تتم حضانتها في ؟ مجم من الحبات لكل عين مع عمليات تخفيف متتالية لمركبات الاختراع الحالي؛ ‎NMSPH]‏ في ‎١0٠‏ نانو مولرء ربع ‎cu) Kd‏
‎rea -‏ - تفتيت محدد تجريبيًا) ومحلول منظف مستخدم في التجربة ‎Yo)‏ مم من ‎HEPES‏ رقمه الهيدروجيني ‎Vet pH‏ يتضمن © مم من 148012 و زلال مصل بقري بنسبة ‎٠0٠‏ 7 (وزن / حجم). يتم إجراء التجربة بحجم نهائي ‎٠٠١ aly‏ مل؛ في وجود ‎dimethyl sulphoxide (DMSO)‏ بنسبة ‎١‏ 7 (حجم / حجم). يتم تحديد إجمالي الارتباط ل ‎NMSPH]‏ في غياب منافسة المركب و يتم تحديد © إجمالي الارتباط من المركب [10845]711 في غياب ‎١‏ ميكرو مولار أتروبين. تمت حضانة الأطباق لمدة 16 ساعة في درجة حرارةٍ الغرفة وتمت قراءتها بعد ذلك على ” ‎Wallac Microbeta”‏ باستخدام بروتوكول 111 العادي. يتم تحديد ‎epICsp‏ المحدد كلوغارتم سلبي من تركيز المولر لمركب مطلوب للخفض بنسبة 50 / في ارتباط ‎NMS[PH]‏ المعين. ‎٠‏ تتم اختبار مركبات الاختراع في التجارب المذكورة أعلاه وتم الحصول على النتائج التالية: مثال رقم ‎pe‏ | النشاط الداخلي عام هاا اا ا اا
رلا ‎q,v oA 7 A‏ ‎Vs‏ م ‎oA‏ ¥ .3
4.١ - 1 | «4 | VA TY ‏لأ مب 1 ض‎ | TY 3.7 Ye VA | fry ‏مب م‎ A Ye ‏ل رلا مب را‎
Cw ‏تا‎ |e
Cr a » vy oer :
Te Te Td
Civ pIC50 ‏الداخلي‎ | PECSO ‏ض‎
تم استخدام إجراء التجربة التالية لقياس تأثير بيتا-؟ 7 في ‎١‏ ميكرو مولار لمركبات الأمثلة بدءًا
من رقم 19 إلى رقم ‎Ve‏
‎Jie‏ على سبيل المثال:
‏© تجربة لإنتاج ‎CAMP‏ تم توسطه ب 82 أدريناليني التأثير انفيض
4و4 -— م 0 ‎y‏ 1 - لية تم إنماء خلايا 11292 في دورقين حاضنين ‎YYO‏ سم عند درجة حرارة تبلغ ‎en TV‏ وثاني أكسيد الكربون بنسبة 8 7 في وسط ‎RPMI‏ يتضمن ‎FBS‏ (مصل بقري جنيني) بنسبة ‎٠١‏ 7 (حجم / حجم) 5 ¥ مم من ‎L-glutamine‏ ‏© طريقة إجراء التجربة يتم تحضير المركبات من خلال إضافة محلول مخفف أولي إلى ‎DMSO‏ لتوفير تركيز خام بنسبة ؟ مم. يتبعه بعد ذلك من عملية تخفيفة واحدة إلى ‎٠١‏ عمليات تخفيف للتركيز الخام ‎٠١(‏ مل من المركب الخام + 56 مل من ‎(DMSO‏ للحصول على ‎١,١‏ مم من المركب. يتم تحضير طبق. إضافي للمركب بواسطة إجرا ع عملية تخفيف من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ عملية في محلول منظطف مستخدم في ‎Ne‏ التجربة (محلول ‎HPSS‏ يتضمن ‎٠١‏ مم من ‎HEPES‏ رقمه الهيدروجيني ‎pH‏ غلا و8 مم من الجلوكوز) يتضمن ‎dimethylsufoxide‏ بنسبة ¢ / ‎٠‏ يبلغ تركيز المركب النهائي في التجربة ‎١‏ ‏ميكرو مولار. تتم إزالة خلايا 11292 المتجانسة من دوارق زراعة الأنسجة من خلال المعالجة باستخدام محلول فصل خلايا ‎Accutase’‏ لمدة 10 دقيقة. تمت حضانة الدوارق لمدة 10 دقيقة في حضانة رطبة ‎Vo‏ عند ‎TV‏ م وثاني أكسيد الكربون بنسبة © 7. تتم إعادة تعليق الخلايا المنفصلة في وسط ‎RPMI‏ ‏(يتضمن ‎FBS‏ بنسبة ‎٠١‏ 7 (حجم / حجم) و مم من ‎(L-glutamine‏ في خلايا بمعدل )+ ‎X‏ ‏ب لكل مل. تتم إضافة ‎٠٠٠٠١‏ خلية في ‎٠٠١‏ ميكرو مولر لكل عين في طبق معالجة زراعة الأنسجة ذا 976 عين وتمت حضانة خلايا طوال الليل عند ‎TY‏ درجة سيليزيوس» وثاني أكسيد الكربون بنسبة © ‎LT‏ كما تتم إزالة وسط مزرعة ويتم غسل الخلايا ‎ie‏ باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎YYyy‏
م - المحلول المنظم المستخدم في التجربة واستبداله ب 00 مل من محلول منظم مستخدم في التجربة (محلول 85 يتضمن ‎٠١‏ مم من ‎HEPES‏ رقمه الهيدروجيني ‎Vet pH‏ 5 © مم من الجلوكوز). يتم إبقاء الخلايا عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة وبعد ذلك تتم إضافة 0 مل من رولي برام (تمت صناعة ‎VY‏ مم في محلول منظم مستخدم في التجربة). تتم حضانة الخلايا © باستخدام رولي برام لمدة ‎٠١‏ دقائق وبعد ذلك تتم إضافة ‎YO‏ مل من مركبات الاختبار وتتم حضانة الخلايا لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يبلغ تركيز الرولي برام النهائي المستخدم في التجربة ‎Vo‏ ميكرو مولار ويكون تركيز السواغ ‎Sell‏ عبارة عن ‎dimethylsufoxide‏ بنسبة ‎١‏ 7 (حجم / حجم). يتم إيقاف التفاعل من خلال إزالة المواد الطافية؛ وغسله مرةٍ واحدة باستخدام ‎٠‏ مل من المحلول المنظف المستخدم في التجربة واستداله باستخدام ‎5٠‏ مل من المحلول ‎٠‏ المنظف المستخدم في انحلال الخلايا. يتم تجميد خلية أحادية الطبقة عند ‎Av‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة (أو طوال الليل). كشف ‎AlphaScreen™ cAMP‏ يتم تحديد تركيز ‎cAMP‏ (سيكليك أدينوسين مونو ‎phosphate‏ ) في خُلالة الخلية باستخدام منهجية ‎.AlphaScreen™‏ تتم إذابة طبق الخلايا المجمد لمدة ‎٠١‏ دقيقة على هزاز أطباق ثم يتم نقل ‎٠١‏ ‎ede ٠5‏ خلالة الخلية إلى طبق أبيض ذا 936 عين. تتم إضافة £0 مل من حبات كشف ‎AlphaScreen™‏ (يتضمن أحجام معادلة لحبات ‎(Ale‏ تمت حضانتها مسبكًا مخلوطة مع ‎CAMP‏ ‏معالج بالبيوتنيل في الظلام لمدة ‎٠‏ دقيقة) وتمت إضافة حبات مستقبلة لكل عين وتتم حضانة الطبق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات في الظلام. يتم قياس إشارة ‎AlphaScreen™‏ ‏باستخدام مقياس أطياف ضوئية ‎(Perkin-Elmer Inc) EnVision‏ مع إعدادات المصنع الموصى ‎Ye‏ بها. يتم حساب تركيز ‎cAMP‏ المنتج لكل عين من خلال الرجوع إلى منحنى ‎CAMP‏ القياسي
ب 2 ‎٠‏ ب المحدد في نفس التجربة والمعبر عنه بنسبة مئوية للحد الأقصى من الاستجابة التي ينشأها ‎1E-‏ ‎.formoterol 1‏ يتم استخدام إجراء التجربة التالية لتحديد تثبيط 143 7 في ‎١‏ ميكرو مولار لمركبات الأمثلة بدءًا من رقم 99 إلى رقم ‎AYO‏ © تجربة ارتباط مستقبل 3 ‎Muscarinic‏ ‏الارتباط التنافسي لمركب ‎PHJN-methyl scopolamine (NMS)‏ إلى أغشية خلية ‎CHO-K1‏ ‎(Chinese Hamster Ovary)‏ يعبر عن مستقبل ‎My‏ أستيل كولين م26 بشري ‎(Ms-ACh)‏ ‏في هيئة تجربة تقريب الومض ‎(SPA)‏ ١ ‏بأغشية ثم تتم حضانتها في ؟ مجم من الحبات لكل عين مع‎ Gea SPA ‏يتم تغليف حبات‎ ٠ ‏(ثابت تفتيت‎ Kd ‏نانو مولر؛ ربع‎ ١١٠ ‏ميكرو مولار من مركبات الاختراع الحالي؛ [1145]711 في‎ pH ‏رقمه الهيدروجيني‎ HEPES ‏مم من‎ ٠ ) ‏محدد تجريبيًا ومحلول منظطف مستخدم في التجربة‎ ‏(وزن / حجم). يتم إجراء‎ 7 00٠ ‏و زلال مصل بقري بنسبة‎ MgCl ‏يتضمن © مم من‎ Vik
ZY ‏بنسبة‎ (DMSO) ‏سلفوكفيد‎ methyl ‏مل ؛ في وجود داي‎ You ‏يبلغ‎ Aled ‏التجربة بحجم‎ 0 (حجم / حجم). يتم تحديد إجمالي الارتباط ل ‎NMSPH]‏ في غياب منافسة المركب ويتم تحديد إجمالي الارتباط من المركب ‎NMSPH]‏ في غياب ‎١‏ ميكرو مولار أتروبين. تمت حضانة الأطباق لمدة ‎VT‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة وتمت قراءتها بعد ذلك على ‎Wallac Microbeta™‏ باستخدام بروتوكول 311 العادي. يتم تحديد نشاط المركب عند ‎١‏ ميكرو مولار؛ المحدد كارتباط ‎NMS[PH]‏ ‏معين للتثبيط بنسبة 7. ند يض
الإ - 2 ذ مثال رقم ذ ‎gy Lu‏ | تثبيط ‎Me‏ 7 عند ‎١‏ | تأثير ‎١‏ 7 عند ‎١‏ ‎pECso |‏ الداخلى معام ميكرو مولار ميكرو مولار ‎: ow |e pT Le ‎oe ow Le ‏ض‎ ‏اا اا‎ ‏سما ل ل‎ ‏رحا اا‎ ‏كا اا‎ oe ‏وص‎ ‏اا‎ fe oe ‏م‎ ‎ow oe Lf ve Tw LT Jar
Coo oe TT ee
Co [ee bb ee oe we Lf fw ov oe pb fw ow be [oe oe oe ‏ا‎ de oe [ow ow ow ‏ا ا‎ pw [ow ew [OT fw]
YYVY ee new we we eee ee
Tee ‏اا‎ ‎Ce Te Te ww [Tw ee [Tw . oe [Tw a wT ee
Te ee ee eT De
Te Tw
EEE ENE A AC
‏ل اا‎ es
‎[Te‏ انا ا ‎ee‏ ‏ال ‎ew‏ ‎ow =‏ ‎ee oe‏ ا ا ‎ew‏ ‏ا اانا اا ةا الا ‎we‏ نه الام ا ‎cw ow‏ ‎ee‏ ‏ا ا ا الا" ل ‎we‏ ‏ااا ا عا ا
‎YY. —‏ — 2 مثال رقم 2 | ‎Lia)‏ ربط ‎M3‏ ‎pECS0‏ : معام الداخلي ل بيانات ‎XRD‏ ‏تفاصيل أجهزة القياس : © حيود أشعة في المسحوق ‎(XRPD)‏ - ماكينة ‎PANalytical X'Pert‏ في هيئة © - 20 أو ماكينة ‎PANalytical Cubix‏ في هيئة © - © على مدى مسح يتراوح من ‎١‏ إلى 40 © 20 مع زمن تعرض يبلغ ‎٠‏ ثانية لكل زيادة بمقدار 0.667 2. يتم إنشاء ‎X Aas)‏ بواسطة أنبوب نحاس بتركيز طويل دقيق يتم تشغيله عند £0 كيلو فولت و0 ؛ ملي أمبير. يبلغ الطول الموجي لأشعة ‎X‏ المنبعثة من أنبوب النحاس ‎٠09418‏ ثيتا. يتم تجميع ‎٠‏ - البيانات على حوامل بدون دعامة والتي يتم وضع ؟ مجم تقريبًا من المركب عليها. تتم صناعة الحامل من بلورة سيليكون مفردة؛ والتي يتم قطعها على طول سطح عدم الحيود ثم يتم تلميعه على سطح تشطيب مستوي ضوئيًا. يتم إلغاء سقوط أشعة ‎X‏ على هذا السطح بواسطة تمييز ‎-Bragg‏ ‎٠‏ حراري 01000 ‎«TA‏ مع أوعية من ‎aluminium‏ تتراوح أوزان العينة من ‎١,5‏ مجم إلى © مجم. يتم
‎١ ١ —-‏ _ تنفيذ الإجراء تحت تدفق من غاز ‎nitrogen‏ )© مل / دقيقة) وتتراوح درجة الحرارة وضع الدارسة من ©؟ إلى ٠708م‏ عند معدل ثابت من زيادة درجة الحرارة بمقدار ‎٠١‏ م لكل دقيقة. يتم قياس المخططات الحرارية لامتصاص الأبخرة بقياس قوة الجاذبية الحرارية ‎(TGA)‏ باستخدام محلل قياس قوة الجاذبية الحراري 0500 ‎(TA‏ مع أوعية مصنوعة من ‎platinum‏ تتراوح أوزان © العينة من ‎١‏ مجم إلى © مجم. يتم تتفيذ الإجراء تحت تدفق من غاز ‎V+) nitrogen‏ مل | دقيقة)
‏وتتراوح درجة الحرارة وضع الدارسة من درجة حرارة الغرفة إلى ‎To‏ م عند معدل ثابت من زيادة ‎day‏ الحرارة بمقدار ‎Ve‏ لكل دقيقة. يتم قياس مخططات لامتصاص أبخرة بقياس قوة الجاذبية ‎(GVS)‏ باستخدام جهاز قياس يتميز بامتصاص الأبخرة الديناميكية لأنظمة القياس المسطحة 0175-1 أو ‎DVS‏
‎٠‏ يتم وضع عينة صلبة بمقدار يتراوح من ‎١‏ إلى © مجم في ‎eles‏ زجاجي أو معدني ويتم تسجيل وزن العينة أثنا ‎e‏ طريقة خطوة دورية مزدوجة (تتراوح الرطوبة النسبية ‎(RH)‏ من ٠؛‏ إلى ‎5٠‏ إلى ‎٠‏ ‏إلى ‎٠٠0‏ إلى ‎٠‏ 7 ؛ وتتغير ‎RH‏ بشكل تدريجي بواقع ‎٠١‏ 7 في كل خطوة).
)١ ‏في الشكل‎ XRD ‏ملح كبريت مثال رقم ؟؟أ (تم عرض طيف‎ d ‏الحيز‎ / Rel Int | 0"
Yo ¥oot £01 | 23
A Yeo | ‏ب“‎ 14 0.V1 YY, YA 1,4 1 ‏لا ا‎ ‏ما لابلا‎ AY 5,1 3 ¥,09 | q,0 ‏نمدا ا‎ 44 3 ‏را م‎ 776 4 | YY, Y 4YRVYY Ve Ar
AAGAEY Y,4A | ١م‎ ‏ا لمعل‎ VE,
VY ‏7ع‎ Y., v0 YEA ‏ا‎ AST 4 “4 AA,Y 0 yo,v
TPE Yo, ‏ا‎ ‎2,186 ‏و يرلا‎ 8774 ‏ا م“‎ Y 81074 ١ ‏مل‎ ‎59,5641 11,10 YA, oY YY YY,VY YAY 517 7 V4, 0, 08Y £9,V ‏ل‎
416 ‏ل‎ | YoY $,ACOAE 4,0 | Yo, ‏يت ل‎ | YY, ¢ £,0 ALN | 1,4 ¢ 4 | 4,1 ‏فأ‎ ‎6, 1 17 7 YAY YY,V £,) YY, YY, ge qv YY ‏م 714 ف‎ ‏أن‎ Ve ‏قل‎ ‎¥,A ‏مأ‎ | Yo, بحل ‎At‏ ب :
اوسن بم أن ‎YV,Y‏ مم ادن ‎vo q,A Yv,o‏ ‎Ya,v‏ نض ‎A‏ ‎vy YA YA‏ ‎TY‏ ‏رن ‏ف 0
- ع١‎ ‏في الشكل ؟)‎ XRD ‏أ (تم عرض طيف‎ sulphate ‏صورة‎ re ‏مثال رقم‎ ‏من مثال‎ sulphate ‏من صورةٍ أ من‎ XRPD
Ve ‏رقم‎
VAT Yee ¢ A ‏ب‎ | 1, Ao qv vo, 3,0
VA YA ‏“ارا‎ ‏“ار‎ ١ 1 0,1 AO ‏الأب‎ ً« ‏بك إل م8‎ 84 1 174 ‏الم‎ At YAS 1 YoY YY, ¢ vq A,» YY, 1 33 ‏لأ‎ ‎5 Y,A YAY
YA Y, v1.4 4 4 vey ١ -/+ - ‏الحدوث‎
- tVe — )3 ‏في الشكل‎ XRD ‏صورة 010816 ب (تم عرض طيف‎ TE ‏مثال رقم‎ ‏من مثال‎ sulphate ‏من صورة ب من‎ XRPD ‏رقم آ‎ 4, WA £1 11 0 7/4 3,1 AS, q¥
AQ Ya, V a ‏ب إل رلا‎
VY | 6" VY, 1,4 Yau, 17,54 oA ‏ل‎ ١ 0,0 | Vo,v YY £4 | V4, VA,» $A YY,Y YA,0 ¢,¢ 8 ١ 7 6 ١ ‏ف‎ ١م‎ "7, ‏اق لاب١٠١ ا‎ ‏4س‎ | yo,V AER ‏م‎ Vo, Yov ¥v,¢ A, ‏يا‎ ‎7 YY, A YV,4
Y, $v Yo ‏أ‎ YY Yet
CY -/+ - ‏الحدوث‎
- sy - (£ ‏في الشكل‎ XRD ‏(تم عرض طيف‎ sulphate ‏مثال رقم 4 آد صورة‎ ‏من مثال‎ sulphate ‏من صورة ج من‎ XRPD ‏رقم ؛ ؟‎ ‏ا‎ Yeu ¢,¢ ١ 8,7 oA 1Y,¢ | vay YA ‏بم‎ 2,8 AY 4,7 AVR q,0 ‏ض‎ v,¢ Vv, 4 VY,
TL A ‏مرك اخرة‎ 1,Y V,av y¢,Y ov 1,7Y yo, 2 ١7 1 5, YV,AY Woe 8,6 ‏تل‎ VV, A ‏ا‎ ١ ‏را‎ 7 ‏لأ دف‎ ‏فا‎ | YY, 00 YY, A vA Yo, AN YY, ¢ ‏ان‎ | q,VA Yi ‏مرك دلا دن‎
Y,v 1,80 YA 1 vA YA, ¢
YA 7,4 TY, ¢ ‏الأرا‎ ١ ‏يأ‎ ‏مرا د‎ TV, .,١ -/+ - ‏الحدوث‎
- VY - )# ‏في الشكل‎ XRD ‏د (تم عرض طيف‎ sulphate ‏مثال رقم 4 ؟ه صورةٌ‎ ‏من مثال رقم 4 ؟‎ sulphate ‏من صورة د من‎ XRPD ‏أ‎ Vea, 7 ‏رخا‎ 14,v TY 7 4,Y 2.6 ‏را‎ | 3,0 vy oo
YoY 2 AY 4,7 ‏ا‎ 8 ‏تبلا 28 | تلا‎ ‏إٍ "م‎ A VY, 1A | "1 ‏م‎ ‎1 1,0 ١م‎ ‏ل ارخ‎ VEY
Te ‏نب‎ VELA 0,4 21 ١8,1 8,1 AA ‏رما‎ ‎28 ١ ٠5 ‏مركا‎ ‎5,1 | Vou) XA: £9 | YY 4 ‏د‎ ‎7 | YEA VA, 7 81 ‏ا‎ ‏نا ف‎ 3 gy Vo,A Yo ‏د‎ 14 1
VELA YA
1 | qv YY, 0 ¥,A Ve A v1 At Yev vy 7 AA 9,1 1 7 79", ‏بي‎ Y4,0
YA Vv Yh 4 ‏كرض 8 1ص‎
‎EVA -‏ - الحدوث - +/- ‎١‏ ‏مثال رقم 4 ؟و صورة ‎sulphate‏ ه (تم عرض طيف ‎XRD‏ في الشكل 6) ‎» ‏من مثال رقم‎ sulphate ‏من صورة ه من‎ XRPD ‎| ve ‎| veo 7 5," 7 ‏يا‎ oA
VY, 4 Vo, YA ‎| ‏1ر1 لآب‎ A ‏م 00,0 4 ‎YY,0 YY,‏ 1 ض ‎| A VA, VY, ‎| 1A ¥o,1 ‏م ض‎ 1,0 i: 5 7 YAY VEY 8,5 7 4 0,4 0 ye, ov YA, ‏م‎ ‎8 ‏اف‎ 8 8,1 ١١م ‏وا‎ ‎8 ‏روه‎ | AVY ‏م‎ VA,» £,A ١8 ‏كر‎ ‎21 ‏ا‎ 14,» £,0 Y1,v ١7 ‏م ا لد‎ 6" ‏أ رض‎
IPE
LY Yo, TF £9 1.8 YAY 12 sev YY, v.94 Ve, | YY,
A TA YY, 4 vy YY EYE) v1 $Y, $1 v0 VELA Yo,v vv oF, ¥1,v ty ‏ال‎ 7
YY A YAN
ل 17,8 1
Y,4 ‏ا‎ a:
Y,4 ‏“ار‎ | vy
Y,v 8,1 ‏لا‎ ‎Y,v V, ‏ب بم‎ 1, A ves
Y,0 At vy
Ys 4,4 ‏ما‎
VY -/+ - ‏الحدوث‎
م ل مثال رقم ‎OTE‏ صورةٍ ‎sulphate‏ و (تم عرض طيف ‎XRD‏ في الشكل ‎(V‏ ‎XRPD‏ من صورةٍ و من ‎sulphate‏ من مثال رقم ‎ve‏ ‏7" ‎YALA Veo, 7‏ ‎Viv VAY v,4‏ ‎q,¢‏ ا ‎q,¢‏ ‎a, 141 qv‏ ‎VA V¢ 0 VAY‏ بك ا 1,0 ل ‎١8‏ ا ا 1 ,8 ‎١‏ ‎YY, Vo,A‏ | 8.1 ‎VA WY,‏ 5% قح ‎2١‏ 2 ‎Yo, YA,‏ الل بحا ‎YAR‏ £0 ‎qv Yor‏ 1 7 ام | 1 174 8 | ف أ ‎VEY‏ ذ 8 الل ‎veo qv‏ ‎AY YAN‏ نل الحدوث - +/- ‎oY‏
A ‏فى الشكل‎ XRD ‏(تم عرض طيف‎ sulphate ‏مثال رقم 4 *ح صورة‎ ‏من مثال‎ sulphate ‏من صورة ز من‎ XRPD
Ye ‏رقم‎ ‎/Relint ١ OY
Ye, Y, A | Te
VE, ‏جر 0 ل‎
VY, 5 5 vo
Ve, qv A, q,0 8/6 8
ALY ‏ركم‎ 0 4 ‏ض ف أ‎ vie | ‏م‎ ‎| ‏ا | 1,4 | لابخ‎ 1,4 | £9,¥ | 174 : ‏تك | يق د‎ 8,4 ‏ا‎ | Vo. 0,0 EV, ve 6,0 Yoo ‏ار‎ ‎8,7 ‏ا‎ | YY, 0, Vo,¥ | v1 ¢ A vay VAY £,A TA ¢ YAY ‏ا‎ x 3 1 7 7 71 ‏ال ذ‎ ٠5 ‏ذ‎ 8 1,4 V4, A «١ VELA Yo 7 ‏1م‎ YY 5" YA, YAY 0 ‏رحا‎ Yy,V $e ‏“ررح‎ Yv,¢ ‏كم 4م‎ 0
Y,A ‏تبه‎ 6 vv YV,A Yet
‎Yeu ve.‏ ا ‎| ‏م إلا م‎ | Ye,v ‎| t,o 14 Yo,A ‎| TY ١8 Yv,e ‎| ¥ A YY, YAO ‏ارك 7 4,¥ ‎| Y,V Ye, | FY OA ‎BEER 0) | Yeo ‎0) -/+ - ‏الحدوث‎ ‎(4 ‏في الشكل‎ XRD ‏صورة ب (تم عرض طيف‎ napadisylate ‏مثال رقم 4 "اط‎ ‏من صورة ب من مثال رقم 4 ؟‎ XRPD ‏بيانات‎ ‎napadisylate ‏"رق‎ 6 1
VE, YA, LY ‏درا‎ 5,0 Vv, Vv ‏بدا‎ Ye,v A 1,7 5,1 56 ‏اك م‎ 8
ALY A, RY v,4 YV, 1
Y,o ١١ YY,A 2 1 ‏ا‎ ‏ل‎ 6 VE) 1, VE, ‏ا‎ ‎0,4 AA Yo, o,A YY Vos ov 01,١ ١١1 0,0 Yoo, ‏أ‎ ‎8,1 A VL Y
© 8 Vey VW £ A RY VAY n YALA YALA 71 7 ٠7 ‎١ | 8 |‏ م ض ل ل £8 ‎Yh,‏ ار 6 ‎YA, SR‏ ل ‎0١ ‏أ ذأ‎
In oF vy oo 4 Vi, 4 YY,0 ‎TA Yo,A YY, ‏ل لأ ل ‎oY, A Yo,¢‏ م ‎v4 A vo.q ‎rv YA YA ‎tv YY VY ‎YV,o‏ مم ب ‎YY 0 YA, ‎1 8,1 YA, ‏و 91 1 ‎Ved 4,1‏ ف ‎¥,4 Ye Ye,0 ‎YA Y, 1,4 ‏م 75" ب ‏م لاا لأ ‎Yo V,¢ ¥o,4 ‏م 4 7 ‎VY -/+ - ‏الحدوث‎
مثال رقم 4 ؟أ ‎napadisylate‏ صورة أ (تم عرض طيف ‎XRD‏ في الشكل ‎(Ve‏ ‏بيانات ‎XRPD‏ من صورة أ من مثال رقم ‎YA‏ ‎napadisylate‏ ‎ge‏
YE, YA ‏ار‎ كلا را ارا مم ل ‎٠‏ q,¢ Vv, q,¢
Ao 1,1 "1
AY ‏مقا‎ ٠ ار ,£9 ل ‎١8‏ 8 ل 0 1 7 ‏17 8 إل ‎1,4 v4 78 ‎""ْ AX 14 ‎2,3 vA yo, ‎ov YA, ١٠5 ‏5 رمم" 8,1 ‎8 £,v Y 1,1 ‎oY ‏أرقا‎ A ‏لا مك 8,1 ‎84 7 1 ‎£,4 Y,A YAY ‏مي 8 0 ‎§,1 YA, A ١1 ‎£,1 You, 14,0 ‎£,¢ ¢0,4 I ‏افيض
هأ - ا 4 ‏ترح‎ ١١ ‏ا «ً 3 ال‎ £,Y v9 | ‏كل‎ ‎¢,) ‏م رلا‎ £9 ‏يي م‎ 2 87 YY,كأ 9 ان ا ‎A Y4,0‏ ل ا م 17173 مر لا ‎١‏ مركا بن لأ م 73 الل 01 م5 ‎١‏ ‎YY,V Yo,‏ م حي ‎v,¢ Tye‏ 1 ف ‎v,¢‏ ‏ا 2,7 يرن ‎o,f 73‏ 8,7 ‎A 0,¢ YA,‏ ‎Ye y¢,4 Ya,v‏ ‎1,V Yet‏ 4,¥ ‎YY‏ ين ا ب ‎Y,A VA‏ ‎Yea‏ لارا 1 ‎yy‏ را ‎Yo‏
VY -/+ - ‏الحدوث‎

Claims (1)

  1. - ba Y a - ‏عناصر_ الحماية‎ : ‏عن‎ ble ‏مركب‎ -١ ١ RE 977 : 0 ‏َم ُِ اب‎ j [rN ‏م‎ ‎a 8, De re KL ‏ا‎ 7 ‏ب ار م‎ : i NN NE i ST ‏ورد‎ ‎OH 1 . ‏او ملح منه مقبول صيدليا‎ 7 : ‏مركب عبارة عن‎ -7 ١ 701 ‏ب‎ v 5 ‏صب ل‎ rr Be, A CN Y J : [FT Je r NSA ‏ال احم‎ nN” CHL on ‏ام ل‎ 0 i 5 on N=
    - . ‏او ملح منه مقبول صيدليا‎ ¥
SA110310628A 2009-07-31 2010-07-31 مشتقات سبيرو أميد حلقية واستخدامها في العلاج SA110310628B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0913342.2A GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-07-31 Compounds - 801

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310628B1 true SA110310628B1 (ar) 2014-02-27

Family

ID=41129405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA110310628A SA110310628B1 (ar) 2009-07-31 2010-07-31 مشتقات سبيرو أميد حلقية واستخدامها في العلاج

Country Status (34)

Country Link
US (2) US8455483B2 (ar)
EP (1) EP2459572B1 (ar)
JP (1) JP5612092B2 (ar)
KR (1) KR101664525B1 (ar)
CN (1) CN102625808B (ar)
AR (1) AR080601A1 (ar)
AU (1) AU2010277384B2 (ar)
BR (1) BR112012008043A2 (ar)
CA (1) CA2768527C (ar)
CL (1) CL2012000263A1 (ar)
CO (1) CO6491034A2 (ar)
CR (1) CR20120054A (ar)
CU (1) CU24103B1 (ar)
DO (1) DOP2012000032A (ar)
EA (1) EA020566B1 (ar)
ES (1) ES2702467T3 (ar)
GB (1) GB0913342D0 (ar)
GT (1) GT201200028A (ar)
HK (1) HK1171755A1 (ar)
HN (1) HN2012000217A (ar)
IL (1) IL217557A (ar)
MX (1) MX2012001232A (ar)
MY (1) MY163117A (ar)
NI (1) NI201200018A (ar)
NZ (1) NZ597589A (ar)
PE (1) PE20121441A1 (ar)
SA (1) SA110310628B1 (ar)
SG (1) SG177634A1 (ar)
TR (1) TR201819140T4 (ar)
TW (1) TWI443103B (ar)
UA (1) UA106887C2 (ar)
UY (1) UY32814A (ar)
WO (1) WO2011012896A2 (ar)
ZA (1) ZA201201473B (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2242759B1 (en) 2008-02-06 2012-09-12 AstraZeneca AB Compounds
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
GB201021992D0 (en) * 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) * 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
WO2016179349A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Northwestern University Cxcr4 chemokine receptor modulators
WO2018059537A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 四川海思科制药有限公司 一种二氮杂螺[5.5]十一碳烷衍生物及其用途
MY196804A (en) 2016-12-14 2023-05-03 Beijing Showby Pharmaceutical Co Ltd Class of bifunctional compounds with quaternary ammonium salt structure
MX2019014411A (es) 2017-06-01 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos que contienen nitrogeno sustituido.
EP3682906A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-22 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Compound targeting norepinephrine transporter

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2707186A (en) 1954-05-06 1955-04-26 Hoffmann La Roche Imidazolone derivatives
AU565621B2 (en) 1983-04-26 1987-09-24 Smithkline Beckman Corporation Dopaminergic carbostyrils
FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
GB9604578D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Sericol Ltd Photocurable compositions
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
CN100569760C (zh) * 2003-11-21 2009-12-16 施万制药 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1751131B1 (en) 2004-03-10 2008-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
WO2005092841A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
US20050215542A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Pfizer Inc Compounds for the treatment of diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1833822A2 (en) 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
DE102004045648A1 (de) 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2006040568A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
WO2006051373A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
DE102005007654A1 (de) 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2407115T3 (es) * 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
TW200745084A (en) 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
AU2007284548A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
US20100056508A1 (en) * 2006-12-20 2010-03-04 Astrazeneca Ab Amine derivatives and their use in beta-2-adrenoreceptor mediated diseases
GB0702413D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702459D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 669
EP2242759B1 (en) * 2008-02-06 2012-09-12 AstraZeneca AB Compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801

Also Published As

Publication number Publication date
GB0913342D0 (en) 2009-09-16
GT201200028A (es) 2013-09-26
UY32814A (es) 2011-02-28
CU20120021A7 (es) 2012-06-21
CO6491034A2 (es) 2012-07-31
TR201819140T4 (tr) 2019-01-21
CN102625808B (zh) 2014-08-27
HK1171755A1 (en) 2013-04-05
EA020566B1 (ru) 2014-12-30
CA2768527A1 (en) 2011-02-03
AU2010277384B2 (en) 2014-01-30
JP2013500958A (ja) 2013-01-10
EA201290077A1 (ru) 2012-08-30
EP2459572A2 (en) 2012-06-06
WO2011012896A2 (en) 2011-02-03
CR20120054A (es) 2012-03-26
EP2459572B1 (en) 2018-09-12
PE20121441A1 (es) 2012-11-16
SG177634A1 (en) 2012-02-28
NZ597589A (en) 2013-12-20
MX2012001232A (es) 2012-03-26
TWI443103B (zh) 2014-07-01
AR080601A1 (es) 2012-04-25
KR20120056838A (ko) 2012-06-04
WO2011012896A3 (en) 2011-04-21
ES2702467T3 (es) 2019-03-01
US8476265B2 (en) 2013-07-02
US8455483B2 (en) 2013-06-04
BR112012008043A2 (pt) 2020-08-25
US20110053909A1 (en) 2011-03-03
NI201200018A (es) 2012-09-10
CU24103B1 (es) 2015-07-30
CN102625808A (zh) 2012-08-01
ZA201201473B (en) 2012-11-28
JP5612092B2 (ja) 2014-10-22
HN2012000217A (es) 2015-03-09
TW201107335A (en) 2011-03-01
CL2012000263A1 (es) 2012-08-31
IL217557A (en) 2015-01-29
DOP2012000032A (es) 2017-08-15
CA2768527C (en) 2017-07-11
AU2010277384A1 (en) 2012-03-22
KR101664525B1 (ko) 2016-10-11
US20130018037A1 (en) 2013-01-17
IL217557A0 (en) 2012-02-29
MY163117A (en) 2017-08-15
UA106887C2 (uk) 2014-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310628B1 (ar) مشتقات سبيرو أميد حلقية واستخدامها في العلاج
ES2394547T3 (es) Compuestos
BRPI0709589A2 (pt) novos compostos
JP2018507903A (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
MX2008001664A (es) Derivados novedosos de benzotiazolona.
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
SA07280616B1 (ar) إسترات الألكيل التي بها استبدال بسيكلو ألكيل الخاصة بكحولات الأمينو متعددة الحلقة، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها
AU2014205587A1 (en) SHIP1 modulators and methods related thereto