TWI443103B - 化合物－８０１ - Google Patents

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TWI443103B
TWI443103B TW099125331A TW99125331A TWI443103B TW I443103 B TWI443103 B TW I443103B TW 099125331 A TW099125331 A TW 099125331A TW 99125331 A TW99125331 A TW 99125331A TW I443103 B TWI443103 B TW I443103B
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Andrew Bailey
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Astrazeneca Ab
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Description

化合物-801
本發明係有關於螺旋環狀醯胺衍生物，其製備方法，含有此等之藥學組成物，用於製備此等藥學組成物之方法，其於治療之用途，及用於其等之製備之中間產物。
用於各種肺部異常(包含慢性阻塞性肺部疾病(COPD)及氣喘)之第一線治療係經由使用支氣管擴張劑。蕈毒鹼-受體拮抗劑(抗膽鹼劑)係藉由降低迷走膽鹼張力(COPD之氣道收縮之主要可逆式組份)而發揮其效果之支氣管擴張劑。β-腎上腺受體激動劑由於其功能性拮抗對一範圍之媒介物(包含乙醯膽鹼)之而引起支氣管收縮反應之能力而亦係支氣管擴張劑。
除改良肺部功能外，此等藥劑改良呼吸困難(喘)、生活品質、運動耐力且其降低惡化。多種臨床研究已證實組合式投用抗膽鹼及β2 -受體藥劑係比個別組份之任一者更有效(van Noord,J.A.,Aumann,J-L.,Janssens,E.,Smeets,J.J.,Verhaert,J.,Disse,B.,Mueller,A. ＆ Cornelissen,P.J.G.,2005.“噻托銨鹽每天一次，福莫特羅每天兩次，及此二者組合每天一次於具COPD之患者之比較”(“Comparison of tiotropium once daily,formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”),Eur. Respir. J.,vol 26,pp 214-222.)。擁有作為蕈毒鹼及β2 -受體(MABA)之活性之一單分子以功效及副作用分佈而言可對COPD患者提供優於單一藥劑之益處。再者，一擁有雙重活性之分子亦可提供優於以共同投用此等單獨治療之以易於使用及患者依從性而言之益處。與二個別化合物相比，單一藥劑亦可自配製而獲利，若與另一治療組合，亦提供用於三重作用治療之功效。
依據本發明之第一方面，吾等現提供一化學式I之化合物
其中ArCH2 CH2 NH-表示一β-腎上腺受體結合基團；R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 及R5’ 之每一者獨立地係氫或C1-6 烷基；k係0或1R6 係一C1-8 烷基基團，其選擇性以最高達3個選自鹵素、C1-6 烷基(選擇性以最高達3個鹵素原子取代)、OR10 、C1-6 烷基S(O)0-2 、NR8 R9 、OC(O)(C1-6 烷基)、選擇性以最高達3個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基(選擇性地以最高達3個鹵素原子取代)、OR10 、C1-6 烷基S(O)0-2 、NR8 R9 ，及OC(O)(C1-6 烷基)之取代基取代之C3-8 環烷基(其中，一或二個碳原子可以O、S或N替代)之取代基取代；或R6 係一以一選擇性經取代之芳基或雜芳基基團取代之C1-8 烷基基團；或R6 係一C3-9 環烷基基團(其中，一或二個環碳原子可以O、S或N替代)且選擇性以最高達3個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基(選擇性以最高達3鹵素原子取代及/或其中，二烷基基團可形成一具最高達9個環原子之環)、OR10 、C1-6 烷基S(O)0-2 、NR8 R9 、OC(O)(C1-6 烷基)，及選擇性經取代之芳基或雜芳基之取代基取代；或R6 係一C7-9 二環烷基基團，其選擇性以最高達3個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基、OR10 及C1-6 烷基S(O)0-2 之取代基取代，或R6 係一含有最高達二個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-或6-個成員之芳香族或非芳香族雜環狀之環；R8 及R9 獨立地係氫、C1-6 烷基，或R8 及R9 可結合在一起形成一包含最高達9個環原子之雜環狀之環(選擇性地含有一選自O、N或S之另外雜原子)，其中，此環可選擇性地以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基之取代基取代，且其中，烷基及環烷基可選擇性地以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6 烷氧基之取代基取代；R10 代表氫、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基，其中，烷基及環烷基可選擇性地以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6 烷氧基之取代基取代；A係C(O)或S(O)2 ；B係選擇性以最高達二個C1-3 烷基基團取代之C1-4 烷撐基Q係氧、硫，或NR7 ；R7 係氫或C1-6 烷基；L代表一具最高達9個碳原子之直鏈或分支之烴基鏈；其中，此鏈內之最高達三個碳原子係選擇性地以獨立地選自鹵素、S(O)0-2 R10 、NR8 R9 、S(O)2 NR8 R9 、C(O)NR8 R9 、C(O)OR10 、NR10 S(O)2 R11 、NR10 C(O)R10 、NR10 C(O)OR11 、NR10 C(O)NR8 R9 、OR10 、C1-6 烷基，及C3-6 環烷基之基團取代一次或二次，且其中，烷基及環烷基可選擇性以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6 烷氧基之取代基取代；其中，此鏈之最高達三個碳原子可以獨立地選自O、NR10 、S、S(O)、S(O)2 、C(O)O、OC(O)、NR10 C(O)、C(O)NR10 、NR10 S(O)2 、S(O)2 NR10 、NR10 C(O)NR10 、NR10 S(O)2 NR10 、OC(O)NR10 、NR10 C(O)O之基團替代，但此鏈之任何此等基團係以至少二個鏈碳原子隔開；且其中，此鏈之最高達六個原子可形成一具有最高達四個獨立地選自N、O或S之雜原子之芳基、雜芳基、稠合之二環、脂環狀，或雜脂族環之一部份，該環包含最高達10個環原子，且其中，此環係選擇性以最高達三個獨立地選自鹵素、S(O)0-2 R10 、NR8 R9 、S(O)2 NR8 R9 、C(O)NR8 R9 、C(O)OR10 、NR10 S(O)2 R11 、NR10 C(O)R10 、NR10 C(O)OR11 、NR10 C(O)NR8 R9 、OR10 、C1-6 烷基，及C3-6 環烷基之取代基取代，且其中，烷基及環烷基可選擇性以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基及C1-6 烷氧基之取代基取代；且此鏈可包含最高達二個每一者係獨立地選擇之此等環；R11 代表C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中，C1-6 烷基及C3-6 環烷基可選擇性以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基或C1-6 烷氧基之取代基取代；且其中，此鏈可另外包含最高達三個碳-碳雙鍵；且其中，此鏈可另外包含最高達三個碳-碳三鍵；L1 及L2 獨立地代表氫、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；h係0或1L3 及L4 獨立地代表氫、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；R1 係選自下述：
(i)一選擇性經取代之3-8個成員之環，該環係芳香族或完全或部份飽和，且其中，最高達四個環原子可以獨立地選自N、O及S之雜原子替代。此等環之例子包含苯基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、呋喃基、環己-3-烯基、環己基、環庚基
(ii)一具最高達10個原子之選擇性經取代之稠合二環狀之環系統，該環係芳香族或完全或部份飽和，且其中，最高達四個環原子可以獨立地選自N、O及S之雜原子替代。此等環之例子包含苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d]咪唑基、喹噁啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫苯并[b][1,4]載奧辛基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基
(iii)一選擇性經取代之C1-6 烷基基團，其中，一或二個碳原子可以O、S或N替代，且其中，該烷基基團可以一獨立地選自如上之(i)及(ii)之環系統取代一次或二次，且其中，C1-6 烷基鏈可以最高達五個選自鹵素、氰基、S(O)0-2 R10 、NR8 R9 、S(O)2 NR8 R9 、C(O)NR8 R9 、C(O)OR10 、NR10 S(O)2 R11 、NR10 C(O)R10 、NR10 C(O)OR11 、NR10 C(O)NR8 R9 、OR10 、C1-6 烷基，及C3-6 環烷基之取代基取代(其中，二C1-3 烷基鏈可結合形成一具最高達八個環原子之選擇性經取代之環烷基環)，
且其中，對於如上之(i)、(ii)及(iii)之任何環，“選擇性經取代”意指選擇性以最高達四個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、SH、S(O)0-2 R10 、NR8 R9 、S(O)2 NR8 R9 、C(O)NR8 R9 、C(O)OR10 、NR10 S(O)2 R11 、NR10 C(O)R10 、NR10 C(O)OR11 、NR10 C(O)NR8 R9 、OR10 、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基之取代基取代(其中，烷基或環烷基之一碳原子可選擇性以N、O或S替代，且烷基或環烷基可選擇性以最高達五個選自C1-6 烷基、鹵素、氰基、SH、S(O)0-2 R10 、NR8 R9 、S(O)2 NR8 R9 、C(O)NR8 R9 、C(O)OR10 、NR10 S(O)2 R11 、NR10 C(O)R10 、NR10 C(O)OR11 、NR10 C(O)NR8 R9 ，及OR10 之取代基取代)，且其中，(i)及(iii)之飽和環亦可以最高達三個其可結合形成橋接環結構，選擇性以鹵素或OR10 取代之C1-6 烷基基團取代。此等環系統之例子包含金剛烷基及二環[2.2.1]庚基；X代表O、S(O)0-2 ，或CR12 R13 ；m=0、1、2或3；n=1、2、3或4；但m+n係大於或等於2；W代表CR12 R13 -CR12 R13 或CR12 R13 -CR12 R13 -CR12 R13 ；V及Z獨立地代表一鍵、CR12 R13 或CR12 R13 -CR12 R13 ，但當X代表O或S(O)0-2 ，則m、V及Z係使此等環之所有雜原子係以至少二個碳原子隔離；Y代表C(O)、C(O)NR10 、SO2 或SO2 NR10 ；R12 及R13 每一者獨立地代表氫、氟、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；或R12 及R13 當附接至相同碳原子時，與和其附接之碳原子一起可另外形成一3至6個成員之脂族環；及其藥學上可接受之鹽。
以“β-腎上腺受體結合基團”，吾等係意指能結合一β-腎上腺受體之基團，諸如，於評論文章‘‘綜合醫藥化學之β-腎上腺受體(adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry),1990,B.E. Main,187頁(Pergamon Press)中概述。此等基團亦可自，例如，WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315、WO/2006032627得知。亦見WO2007018461、WO2008075025、WO2008075026，及WO2008096119。
β-腎上腺受體結合基團內之便利之Ar基團之例子包含
M1 係S、C(O)、NA5 、CA6 A7 、CH2 CH2 、CH=CH、CH2 O或OCH2 ；M2 係S、C(O)、NA5 、CA6 A7 、CH2 CH2 、CH=CH、CH2 O或OCH2 ；A1 、A2 、A3 及A4 獨立地係氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、S(O)2 A8 、NA9 S(O)2 A10 、C(O)NA11 A12 、NA13 C(O)A14 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C(O)(C1-6 烷基)，或C(O)OC1-6 烷基；A3 亦可為CH2 OH、NHCHO、NHC(O)OC1-6 烷基、NHS(O)2 NA15 A16 或NHSO2 A17 ；A1A 及A2A 獨立地係氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、S(O)2 A8 、NA9 S(O)2 A10 、C(O)NA11 A12 、NA13 C(O)A14 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C(O)(C1-6 烷基)或C(O)OC1-6 烷基；A5 、A6 、A7 、A9 、A11 、A12 、A13 ，及A14 獨立地係氫或C1-6 烷基；A15 及A16 獨立地係氫、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；A8 、A10 及A17 獨立地係C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；且*定義Ar與此分子剩餘者之附接點。
便利地，Ar基團係選自：
其中，M1 係S、CH=CH、CH2 O或OCH2 ；M2 係S、CH=CH、CH2 O或OCH2 ；A1 、A2 ，及A4 獨立地係氫、鹵素、C1-6 烷基，或C1-6 烷氧基；A3 可為CH2 OH、NHCHO、NHS(O)2 NA15 A16 或NHS(O)2 A17 ；A1A 及A2A 獨立地係氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、S(O)2 A8 、NA9 S(O)2 A10 、C(O)NA11 A12 、NA13 C(O)A14 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C(O)(C1-6 烷基)或C(O)OC1-6 烷基；A15 及A16 獨立地係選自氫、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；A17 係C1-6 烷基，或C3-6 環烷基；C1-6 烷基之例子包含C1-4 烷基及C1-2 烷基。C3-6 環烷基之例子包含C3-5 環烷基及C3-4 環烷基。C1-6 烷氧基之例子包含C1-4 烷氧基及C1-2 烷氧基。
便利地，Ar基團係選自：
其中，A1 、A2 、A4 皆係氫，A3 係CH2 OH或NHCHO，A1A 及A2A 係氫，M1 係S、CH=CH，或OCH2 ；M2 係S、CH=CH，或OCH2 。
便利地，Ar基團係選自：
R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 及R5’ 每一者獨立地係氫或C1-6 烷基；便利地，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 及R5’ 每一者係氫或甲基；更便利地，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 及R5’ 之每一者係氫。
R 6 基團
便利地，R6 係一C1-8 烷基基團，選擇性以一C1-8 環烷基基團取代，選擇性以最高達3個選自鹵素、羥基、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基之取代基取代；更便利地，R6 係一選擇性以最高達二個C1-6 烷基基團取代之C1-8 烷基基團；便利地，R6 係一C3-9 環烷基基團；更便利地，R6 係一環戊基或環己基或環庚基基團；
Q及A基團
A係C(O)或S(O)2 ；便利地，A係C(O)；B係選擇性以最高達二個C1-3 烷基基團取代之C1-4 烷撐基便利地，B係乙撐基Q係氧、硫，或NR7 ；便利地，Q係氧
整數h ＆ k
h係0至1之整數；便利地，h係1；k係0或1；便利地，k係0；
基團：
便利地，L1 及L2 獨立地代表氫，便利地，L3 及L4 獨立地代表氫，便利地，物種-L-係以化學式(II)之基團表示
其中，L5 係與C(L1 )(L2 )連接，且L6 係與C(L3 )(L4 )連接，且其中，D環代表一苯基、噻吩、呋喃或噻唑環；R100 、R101 及R102 每一者獨立地選自氫、鹵素(例如，氟或氯)、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基，及CF3 ；L5 代表一選擇性以最高達2個甲基基團取代之C1-4 烷撐基基團；或L5 代表-(CH2 )q Q1 (CH2 )t -，其中，Q1 係氧或硫，且t係0、1或2，且q係1或2G代表一鍵、氧、CR10 R10 ，或S；當G代表氧或S時，則L6 係一選擇性以最高達二個甲基基團取代之C1-2 烷撐基基團；當G代表一鍵或CR10 R10 ，則L6 係一鍵或一選擇性以最高達二個甲基基團取代之C1-2 烷撐基基團；L5 及G可以3、4或5個鍵隔開便利地，L5 及G可以4或5個鍵隔開便利地，物種-L-係選自-CH2 (苯-1,4-撐基)-;-CH2 (苯-1,3-撐基)-;-CH2 (苯-1,4-撐基)CH2 -;-CH2 (苯-1,3-撐基)CH2 -;-CH2 (苯-1,3-撐基)OCH2 -;-CH2 (苯-1,4-撐基)OCH2 -;-CH2 (苯-1,3-撐基)OCH2 CH2 -;-CH2 (苯-1,4-撐基)OCH2 CH2 -;-CH2 CH2 (苯-1,3-撐基)-;-CH2 CH2 (苯-1,4-撐基)-;-CH2 CH2 CH2 (苯-1,3-撐基)-;-CH2 CH2 CH2 (苯-1,4-撐基)-;-CH2 OCH2 (苯-1,3-撐基)-;-CH2 OCH2 (苯-1,4-撐基)-;-CH2 CH2 O(苯-1,3-撐基)-;-CH2 CH2 O(苯-1,4-撐基)-;-CH2 O(苯-1,3-撐基)-;-CH2 O(苯-1,4-撐基)-;-CH2 CH2 S(苯-1,3-撐基)-;-CH2 CH2 S(苯-1,4-撐基)-;-CH2 S(苯-1,3-撐基)-;-CH2 S(苯-1,4-撐基)-;-CH2 (噻吩-3,5-撐基)-;-CH2 (噻吩-2,4-撐基)-;-CH2 (噻吩-2,5-撐基)-;-CH2 (噻吩-3,5-撐基)CH2 -;-CH2 (噻吩-2,5-撐基)CH2 -;-CH2 (噻吩-2,4-撐基)CH2 -;其中，於每一情況，苯撐基係選擇性地以3、2，或1個Cl、F、C1-3 烷基，或C1-3 烷氧基取代(獨立地選擇)便利地，-L-係選自-CH2 (苯-1,3-撐基)-,-CH2 (苯-1,4-撐基)CH2 -;-CH2 (苯-1,3-撐基)CH2 -;-CH2 (噻吩-3,5-撐基)CH2 -;-CH2 (噻吩-2,5-撐基)CH2 -;-CH2 (噻吩-2,4-撐基)CH2 -;其中，於每一情況，苯撐基係選擇性地以3、2，或1個Cl、F、C1-3 烷撐基，或C1-3 烷氧基取代(獨立地選擇)
R 1 基團
便利地，R1 代表
(i)一苯基環或一5-或6-個成員之雜芳基環；
(ii)一稠合之二環狀之環；
(iii)R1 亦可便利地代表一選擇性經取代之C1-6 烷撐基基團，其中，一或二個碳原子可以O、S或N替代，且其中，該烷基基團可以於(i)及(ii)所述之環系統取代，
且一便利之C1-6 烷基基團係甲撐基或乙撐基或丙撐基；其中，於(i)、(ii)及(iii)之每一環係選擇性地以最高達三個獨立地選自鹵素、氰基、OR10 、C1-6 烷基，或C3-8 環烷基(其中，每一烷基及環烷基係選擇性地以最高達三個鹵素原子取代)、一選擇性以最高達三個獨立地選自鹵素、氰基、OR10 、C1-6 烷基，或C3-6 環烷基(其中，烷基及環烷基可選擇性以最高達三個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、氰基，及NH2 之取代基取代)之取代基取代之苯基環之取代基取代。
便利地，R1 係選自噻吩或噻唑或苯并呋喃或吡唑并[1,5-a]吡啶，每一者選擇性以一或二個取代基取代。此等選擇性之取代基之一係便利地選自H、Cl、F及C1-3 烷基。其它之選擇性之取代基係選自甲基、乙基、丙基、正丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基；便利地，R1 係選自
其中，箭號表示與Y基團之附接點，且R係選自甲基、乙基、丙基、正丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基；
Y 基團及基團
便利地，Y代表C(O)；便利地，X代表O或S。
m=1或2；n=1或2；W代表CR12 R13 CR12 R13 或CR12 R13 CR12 R13 CR12 R13 ；V及Z獨立地代表一鍵或CR12 R13 V及Z係使此等環之所有雜原子係以至少二個原子隔開(例如，當V係一鍵，則Z係CR12 R13 )。
Y代表C(O)、C(O)NR10 、SO2 或SO2 NR10 ；便利地，
(i)m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O，且W=CH2 CH2
(ii)m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O，且W=CF2 CH2
(iii)m及n=1，V=鍵，Z=CH2 ，X=O，且W=CH2 CH2
(iv)m及n=2，V=鍵，Z=CH2 CH2 ，X=O，且W=CH2 CH2
便利地，螺旋環係選自如上之(i)、(ii)或(iii)。
便利地，螺旋環係(i)
本發明之每一例示化合物或其任何之便利混合物代表本發明之一特別且獨立之方面。
會瞭解本發明之某些化合物可以水合物與未溶劑合物之型式存在。需瞭解本發明包含所有此等溶劑合物型式。化學式(I)之某些化合物能以立體異構物型式存在。會瞭解本發明包含化學式(I)之化合物之所有幾何及光學異構物，及其混合物，包含外消旋物。互變異構物及其混合物亦形成本發明之一方面。
亦會瞭解本發明包含以一矽原子替換任何季碳，更特別係存在於螺旋環狀系統之季碳，例如，如“Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.”,2006,6,1169-1177所揭示。
定義
除非其它特定外：
‘雜芳基’一辭意指一具最高達7個原子，便利地係5或6個原子，具有最高達三個選自N、O及S之雜原子之芳香族環系統。此等雜芳基環之例子包含噻唑基、噻吩基、異噁唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡基、噠基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。雜芳基基團可藉由任何可利用之碳或氮原子附接。
‘稠合二環狀之環’一辭意指一具有最高達12個原子且其中2個環稠合在一起之環系統。此系統可選擇性含有最高達4個選自N、S及O之雜原子。此等環可獨立地係芳香族、部份飽和，或完全飽和。此等稠合二環狀之環系統之例子包含苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并[d]咪唑基、喹噁啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫苯并[b][1,4]載奧辛基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、茚滿基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基等。此環系統可藉由任何便利之氮或碳原子結合至此分子之剩餘者。
‘芳基’一辭意指一芳香族碳環狀之環。例子係苯基、萘基等。
‘脂環狀’一辭意指一具有一可為飽和或不飽和之碳環狀之環結構之基團，但不能為一苯型或其它芳香族系統。
‘脂族’一辭意指一非芳香族基團。
‘雜脂族環’一辭意指一完全或部份飽和之雜環狀環，但非芳香族。此環具有最高達10個原子且具有最高達4個選自N、O或S之雜原子。例子係哌啶、嗎啉、四氫呋喃、吡咯烷等。
‘芳基’、‘雜芳基’、‘稠合二環狀’、‘脂環狀’及‘雜脂族’環基團可以一或多個選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵素、氰基、硝基、SH、S(O)0-2 R10 、NR8 R9 、S(O)2 NR8 R9 、C(O)NR8 R9 、C(O)OR10 、NR10 S(O)2 R11 、NR10 C(O)R10 、NR10 C(O)OR11 、NR10 C(O)NR8 N9 、OR10 之取代基團取代。
除非其它陳述，於本說明書內容中，烷基基團及部份可為直鏈或分支之鏈且包含，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，或第三丁基。環烷基基團係單環狀，例如，環戊基或環己基。鹵素係，例如，氟化物、氯化物，或溴化物。
於本說明書之內容中，其中若陳述一基團可選擇性以最高達三個取代基取代，此基團可為未經取代或經取代；當經取代，此基團一般會以一、二，或三個取代基取代。一般，一羥基部份不會附接至與氮原子、另一氧原子或硫原子相鄰之一碳原子。
本發明進一步提供一種用於製備如上定義之化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(i)當R3 係氫，藉由一化學式(III)之化合物，或一其適合之鹽，其中，R2 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中所定義，與一化學式(T)之化合物，或一其適合之鹽，其中，Ar係如化學式(I)中所定義，於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)存在中，於一適合溶劑(諸如，甲醇或NMP)反應。
當R3 係氫，一化學式(III)之化合物可自一化學式(IV)之化合物，其中，R200 係一烷基基團，且R2 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、Q、h、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，於適合反應條件下，諸如，對苯甲磺酸，於一適合溶劑(諸如，四氫呋喃或二氯甲烷)內製備。
而且，若R3 係氫，一化學式(III)之化合物可自一化學式(V)之化合物，其中，R2 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中所定義，使用一適合之氧化劑(例如，Dess-Martin過碘烷、Swern試劑，或氯鉻酸吡啶)於一適合溶劑(例如，二氯甲烷)製備。
若R2 及R3 皆係氫，一化學式(V)之化合物可自一化學式(VI)之化合物，其中，R201 係一氫、一烷基基團或苯甲基，且R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中所定義，使用一適合還原劑(例如，硼烷或硼烷二甲基硫化物錯合物)於一適合溶劑(諸如，四氫呋喃)於一適合溫度(例如，-5℃至70℃)製備。
或
(ii)藉由一化學式(VII)之化合物，其中，LG1 係一適合之離去基團，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽，R2 係氫，且R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，與一化學式(T)之化合物，於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)，於室溫至90℃之溫度，於一適合鹼(例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺(Hunig’s base)、碳酸鈣或碳酸鉀)存在中反應。
一化學式(VII)之化合物可自化合物(V)使用適合之反應條件(例如，其中，LG1 係Ots或OMs: TsCl或MsCl，一適合之鹼(例如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫，或碳酸鉀)，於一適合溶劑(諸如，二氯甲烷或NMP；其中，LG1 係溴化物：CBr4 及PPh3 ，於一適合溶劑(誰，二氯甲烷))製造。
或
(iii)藉由使一化學式(IX)之化合物，其中，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，與一化學式(VIII)之化合物，其中，Ar係於化學式(I)中之定義，於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氰化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)存在中於一適合溶劑(諸如，甲醇或NMP)反應。
或
(iv)藉由使一化學式(X)之化合物，其中，LG2 係一適合之離去基，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽，與一化學式(IX)之化合物，其中，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，於一適合鹼(諸如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫，或碳酸鉀)存在中於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)於室溫至90℃之溫度反應。
或
(v)若A係C(O)，從一化學式(XI)之化合物(其中，PG1 係一適合之氮保護基團(例如，氨基甲酸第三丁酯或3-硝基苯基磺醯基)且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 ，及k係如化學式(I)中之定義，及一化學式(XII)之化合物，其中，LG10 代表羥基或一離去基(例如，氯)且B、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，其後移除保護基團(例如，以氫氯酸或三氟乙酸、硫酚，硫乙酸)。
當LG10 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行。當LG10 代表氯，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
或
(vi)若A係C(O)且B係CH2 CH2 ，自一化學式(XIII)之化合物(其中，PG1 係一適合之氮保護基團，且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 ，及k係如化學式(I)中定義)及一化學式(XIV)之化合物(其中，Q、h、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中定義)於適合反應條件下，諸如，與苯甲基三甲基氫氧化銨，於一適合溶劑或溶劑混合物(諸如，甲苯或乙腈)，其後，移除離去基團。
或
(vii)當L4 代表氫，藉由使一化學式(XV)之化合物，其中，PG2 係一適合之氮保護基團(例如，氨基甲酸第三丁酯或3-硝基苯基磺醯基)，且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 係如化學式(I)之定義，與一化學式(XVI)之化合物，其中，R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)反應，其後移除保護基團(例如，以氫氯酸或三氟乙酸、硫酚、硫乙酸處理)。
或
(viii)藉由使一化學式(XVII)之化合物，其中，PG2 係一適合之氮保護基團(例如，氨基甲酸第三丁酯或3-硝基苯基磺醯基)，且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 係如化學式(I)之定義，且LG3 係一適合之離去基，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽，與一化學式(XVI)之化合物，其中，R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義)於一適合鹼(諸如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫或碳酸鉀)存在中，於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)，於室溫至80℃之溫度反應，其後，移除保護基團(例如，以氫氯酸或三氟乙酸、硫酚、硫乙酸處理)。
或
(ix)藉由使一化學式(XVIII)之化合物，其中，PG3 係一適合之氮保護基團(例如，氨基甲酸第三丁酯或3-硝基苯基磺醯基)且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、A、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 係如化學式(I)中之定義，與一化學式(XIX)之化合物，其中，R1 及Y係如化學式(I)中之定義，且LG4 代表羥基或一離去基團(例如，鹵化物，諸如，氯化物)，或其適合之鹽，反應，其後，移除保護基團(例如，使用氫氯酸或三氟乙酸)。
當LG4 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行。
當LG4 代表一鹵化物(例如，氯化物)，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺、二異丙基乙基胺，或吡啶)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)，於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(IV)之化合物，其中，A係C(O)，可自一化學式(XX)之化，其中，R200 係一烷基基團，且R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，及一化學式(XII)之化合物，其中，LG10 代表羥基或一離表基團(例如，氯)製造；當LG10 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行，當LG10 代表氯，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(V)之化合物，其中，A係C(O)可自一化學式(XXI)之化合物，其中，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，及一化學式(XII)之化合物，其中，LG10 代表羥基或一離去基團(例如，氯)製造；當LG10 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行，當LG10 代表氯，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(VI)之化合物，其中，A係C(O)，可自一化學式(XXII)之化合物，其中，R201 係一烷基基團，且R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，及一化學式(XII)之化合物，其中，LG10 代表羥基或一離去基團(例如，氯)製造。
當LG10 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行。
當LG10 代表氯，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(XII)之化合物，或其適合之鹽，其中，LG10 係羥基且其中，A係C(O)且B、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，可自一化學式(XXIII)之化合物，其中，R202 係一烷基基團，諸如，第三丁基，於適合反應條件，諸如，酸性條件(例如，於二氯甲烷內之三氟乙酸)下製造。
一化學式(XII)之化合物，或其適合之鹽，其中，LG10 係氯且其中，A係C(O)且h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，可自一化學式(XII)之化合物，其中，LG10 係羥基，於適合之反應條件(例如，草醯氯或亞硫醯氯)下，於一適合溶劑(諸如，二氯甲烷)製備。
一化學式(XXIII)之化合物，或其適合之鹽，其中，A係C(O)且B係CH2 CH2 且Q、h、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，可自一化學式(XIV)之化合物及一化學式(XXIV)之化合物(其中，R202 係烷基，例如，第三丁基)於適合反應條件(諸如，與苯甲基三甲基氫氧化銨)下，於一適合溶劑或溶劑混合物(諸如，甲苯或乙腈)製造。
當L4 係氫，一化學式(XIV)之化合物可藉由使一化學式(XXV)之化合物，其中，Q係氧或硫，且h、L、L1 、L2 、L3 係如化學式(I)中之定義，與一化學式(XVI)之化合物或其適合之鹽，其中，R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)存在中，於一適合溶劑(諸如，甲醇或NMP)反應而製備。
一化學式(XIV)之化合物，其中，Q係氧，L4 係氫，且L、L1 、L2 、L3 係如化學式(I)中之定義，可藉由使一化學式(XXVI)之化合物，其中，Q係氧，L4 係氫，且h、L、L1 、L2 、L3 ，係如化學式(I)中之定義，且LG4 係一適合離去基團，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽，與一化學式(XVI)之化合物，其中，R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，於一適合鹼(諸如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫，或碳酸鉀)存在中，於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)於室溫至80℃之溫度反應而製備。
一化學式(XIV)之化合物可藉由使一化學式(XXVII)之化合物，其中，Q係氧，h、L、L1 、L2 、L3 、L4 、m、n、V、W、X及Z係如化學式(I)中之定義，與一化學式(XIX)之化合物，其中，R1 及Y係如化學式(I)中之定義，且LG4 代表羥基或一離去基團(例如，鹵化物，諸如，氯化物)，或其適合之鹽反應而製備。
當LG4 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行。
當LG4 代表一鹵化物(例如，一氯化物)，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺、二異丙基乙基胺，或吡啶)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(IX)之化合物，其中，A係C(O)，可自一化學式(XXVIII)之化合物(其中，PG4 係一適合之氮保護基團(例如，氨基甲酸第三丁酯或3-硝基苯基磺醯基)且R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義)及一化學式(XII)之化合物，其中，LG10 代表羥基或一離去基團(例如，氯)且h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、R1 、m、n、V、W、X、Y及Z係如化學式(I)中之定義，製造；其後，移除保護基團(例如，以氫氯酸或三氟乙酸、硫酚、硫乙酸)。
當LG10 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(諸如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行，當LG10 代表氯，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(XI)之化合物可藉由使一化學式(XXIX)之化合物，其中，PG5 係一適合之保護基團，且R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，與一化學式(VIII)之化合物於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)存在中，於一適合溶劑(諸如，甲醇或NMP)反應；其後添加PG1 及移除PG5 而製備。
或一化學式(XI)之化合物，其中，PG1 係一適合之保護基團，可藉由使一化學式(XXIX)之化合物，其中，PG5 係一適合之保護基團，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，與一化學式(X)之化合物，其中，LG2 係一適合之離去基團，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽，於一適合鹼(諸如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫，或碳酸鉀)存在中，於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)於室溫至80℃之溫度反應而製備。
或一化學式(XI)之化合物，其中，PG1 係一適合之保護基團，可藉由使一化學式(XXX)之化合物，其中，PG5 係一適合之氮保護基團，R3 係氫，且R2 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，與一化學式(T)之化合物於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)存在中，於一適合溶劑(諸如，甲醇或NMP)反應；其後添加PG1 及移除PG5 而製備。
或一化學式(XI)之化合物，其中，PG1 係一適合之保護基團，且R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，可藉由使一化學式(XXXI)之化合物，其中，PG6 係一適合之氮保護基團，R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 及k係如化學式(I)中之定義，且LG5 係一適合之離去基團，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽，與一化學式(T)之化合物於一適合鹼(諸如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫，或碳酸鉀)存在中，於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)於室溫至80℃之溫度反應；其後添加PG1 及移除PG6 而製備。
或一化學式(XVIII)之化合物，其中，A係C(O)，PG3 係一適合之保護基團，且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、B、k、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 係如化學式(I)中之定義，可藉由使一化學式(XI)之化合物，其中，PG1 =PG3 且Ar、R2 、R3 、R4 、R5 、R4’ 、R5’ 、R6 、k係如化學式(I)中之定義，與一化學式(XXXII)之化合物，其中，PG7 係適合之氮保護基團，且LG11 代表羥基或一離去基團(例如，鹵化物、氯化物)，或其適合之鹽，B、h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、m、n、V、W、X及Z係如化學式(I)中之定義，反應而製備。
當LG11 代表羥基，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一鹼(例如，三乙基胺)，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行。
當LG11 代表一鹵化物(例如，氯化物)，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行；
一化學式(XXXII)之化合物，或其適合之鹽(其中，LG11 係羥基，A係C(O)，B係CH2 CH2 ，h、Q、L、L1 、L2 、L3 、L4 、m、n、V、W、X及Z係如化學式(I)中之定義，PG7 係一適合之氮保護基團)可自一化學式(XXXIII)之化合物(其中，PG7 係適合之氮保護基團，且Q、h、L、L1 、L2 、L3 、L4 、m、n、V、W、X及Z係如化學式(I)中之定義)及一化學式(XXIV)之化合物(其中，R202 係烷基，例如，第三丁基)於適合反應條件下(諸如，與苯甲基三甲基氫氧化銨)於一適合溶劑或溶劑混合物(諸如，甲苯或乙腈)；其後於適合條件下(例如，當R202 係第三丁基：於二氯甲烷以TFA處理)轉化成羧酸(LG11 係羥基)而製造。
一化學式(XXXII)之化合物，或其適合之鹽，其中，LG11 係氯化物，可自一化學式(XXXII)之化合物，其中，LG11 係羥基，於適合反應條件(例如，草醯氯或亞硫醯氯)下於一適合溶劑(諸如，二氯甲烷)製備。
當L4 係氫，一化學式(XXXIII)之化合物可藉由使一化學式(XXV)之化合物，其中，Q係氧或流，且h、L、L1 、L2 、L3 係如化學式(I)中之定義，與一化學式(XXXIV)之化合或其適合之鹽(其中，PG7 係一適合之氮保護基團，且m、n、V、W、X及Z係如化學式(I)中之定義)於一適合還原劑(例如，於一適合之於碳上之鈀或氧化鉑催化劑存在中之氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氫)存在中，於一適合溶劑(諸如，甲醇或NMP)反應而製備。
或一化學式(XXXIII)之化合物，其中，L4 係氫，可藉由使一化學式(XXVI)之化合物，其中，Q係氧，L4 係氫，且h、L、L1 、L2 、L3 係如化學式(I)中之定義，且LG4 係一適合之離去基團，諸如，鹵素、甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽，與一化學式(XXXIV)之化合物(其中，PG7 係一適合之氮保護基團，且m、n、V、W、X及Z係如化學式(I)中之定義)於一適合鹼(諸如，三乙基胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸銫，或碳酸鉀)存在中，於一適合溶劑(諸如，MeCN或NMP)於室溫至80℃之溫度反應而製備。
一化學式(XXXV)之化合物，其中，V代表一鍵，X代表O，W代表CH2 CH2 ，Z代表CH2 ，m及n係如化學式(I)中之定義，且PG8 代表一適當之氮保護基團，諸如，第三丁氧基羰基，可自一化學式(XXXVI)之化合物，其中，m及n係如化學式(XXXV)之化合物中定義，藉由以一適合之還原劑(諸如，硼烷-THF錯合物)於一適合溶劑(諸如，四氫呋喃)於30-70℃處理且形成之硼錯合物於甲醇於60-90℃以一適合之胺(諸如，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺)分解而製備。
一化學式(XXXVI)之化合物可自一化學式(XXXVII)之化合物，其中，LG12 係一適合之離去基團，諸如，鹵素或甲苯磺酸鹽，且PG8 、m及n係如化學式(XXXV)之化合物中之定義，於一適合溶劑(諸如，四氫呋喃)於50-90℃以一適合之鹼(諸如，第三丁氧化鉀)處理而製備。
一化學式(XXXVII)之化合物可藉由使一化學式(XXXVIII)之化合物與一化學式(XXXIX)之化合物，其中，LG13 代表一羥基或鹵素基團(諸如，氯化物)且PG8 、m、n及LG12 係如化學式(XXXVII)之化合物中之定義，反應而製備；對於其中LG13 代表羥基之情況，此反應係便利地於一活化劑(例如，羰基二咪唑、1-丙烷膦酸環酐(T3P)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU))存在中，於一有機溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷)，選擇性於一適合鹼(例如，三乙基胺)存在中，於，例如，0至60℃範圍之溫度實行。
對於其中LG13 代表氯化物之情況，此反應係便利地於一鹼(例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在中，於一有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)於，例如，0至25℃範圍之溫度實行。
一化學式(XXXVIII)之化合物可藉由使一化學式(XL)之化合物，其中，PG8 、m及n係如化學式(XXXV)之化合物中之定義，與氨於一適合溶劑(諸如，甲醇)於20-60℃範圍之溫度反應而製備。
一化學式(XL)之化合物可藉由使一化學式(XLI)之化合物，其中，PG8 、m及n係如化學式(XXXV)之化合物中之定義，與三甲基碘化亞碸於一適合鹼(諸如，氫化鈉或第三丁氧化鉀)存在中於一適合溶劑(諸如，二甲基亞碸)於0-20℃範圍之溫度反應而製備。
一通式(XXXV)之化合物，其中，m及n係如化學式(I)中之定義，V代表一鍵，X代表O，W代表CH2 CH2 ，Z代表CH2 ，且PG8 代表一適合之氮保護基團，可自一化學式(XLII)之化合物於適合反應條件下(諸如，於強酸)製備。
一通式(XLII)之化合物，其中，PG8 係一適合保護基團，可藉由使一化學式(XL)之化合物與乙醇胺反應而製備。
一通式(XXXV)之化合物，其中，m及n係如化學式(I)中之定義，V代表一鍵，X代表O，W代表CH2 CH2 ，Z代表CH2 ，且PG8 代表一適當之氮保護基團，可自一化學式(XLIII)之化合物，其中，LG14 係一適合之離去基團，諸如，鹵素、Oms或Ots，於適合反應條件下製備。
一通式(XLIII)之化合物，其中，PG8 、m及n係如化學式(XXXV)中之定義，可自一化學式(XLII)之化合物於適當條件下形成。
便利之化學式(III)之化合物包含其中R2 、R4 及R5 係氫，k係0，A係C(O)，B係CH2 CH2 ，h係1，Q係氧，L1 、L2 、L3 、L4 每一者係氫，m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O且W=CH2 CH2 ，Y=CO，R1 係4-噻唑，其於噻唑之2-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代；或R1 係3-噻吩，其於噻吩之5-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代者。4-噻唑及3-噻吩係如化學式(XLIV)所表示
便利之化學式(IV)之化合物包含其中R2 、R4 及R5 係氫，k係0，A係C(O)，B係CH2 CH2 ，h係1，Q係氧，L1 、L2 、L3 、L4 每一者係氫，m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O且W=CH2 CH2 ，Y=CO，R1 係4-噻唑，其於噻唑之2-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基及環戊基；或R1 係3-噻吩，其於噻吩之5-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基及環戊基取代者。R1 =4-噻唑及3-噻吩係如化學式(XLIV)中所表示。
便利之化學式(XII)之化合物包含其中h係1，Q係氧，L1 、L2 、L3 、L4 每一者係氫，m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O且W=CH2 CH2 ，Y=CO，R1 係4-噻唑，其於噻唑之2-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代；或R1 係3-噻吩，其於噻吩之5-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代者；R1 =4-噻唑及3-噻吩係如化學式(XLIV)中所表示。
便利之化學式(XIV)之化合物包含其中Q係氧，L1 、L2 、L3 、L4 每一者係氫，m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O且W=CH2 CH2 ，Y=CO，R1 係4-噻唑，其於噻唑之2-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代；或R1 係3-噻吩，其於噻吩之5-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代者；R1 =4-噻唑及3-噻吩係如化學式(XLIV)中所表示。
便利之化學式(XVI)之化合物包含其中m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O且W=CH2 CH2 ，Y=CO，R1 係4-噻唑，其於噻唑之2-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代；或R1 係3-噻吩，其於噻吩之5-位置係選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代者；R1 =4-噻唑及3-噻吩係如化學式(XLIV)中所表示。
便利之化學式(XXIII)之化合物係其中R202 係第三丁基，B係CH2 CH2 ，h係1，L1 、L2 、L3 、L4 每一者係氫，Q係氧，m及n=2，V=鍵，Z=CH2 ，X=O且W=CH2 CH2 ，Y=CO，R1 係4-噻唑，其於噻唑之2-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代；或R1 係3-噻吩，其於噻吩之5-位置選擇性以甲基、乙基、丙基、丁基、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )2 、CH(CH2 CH3 )2 、CH(CH3 )CH2 、CH3 、CH2 CH(CH3 )2 、C(CH3 )3 、環丙基、環丁基，及環戊基取代；R1 =4-噻唑及3-噻吩係如化學式(XLIV)中所表示。
化學式(T)、(VIII)、(X)、(XXIV)、(XIX)、(XXXIX)、(XLI))之化合物係可購得，文獻已知，可由熟習此項技藝者使用如上所述方法之一或使用已知技術輕易製備。
熟習此項技藝者會瞭解於本發明之方法中，試劑中之諸如羥基或胺基基團之某些官能基團可能需藉由保護基團保護。因此，化學式(I)之化合物之製備可能包含於一適合階段增加或移除一或多個官能基團。
官能基團之保護及去保護係描述於'有機化學之保護基團'(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.W.F. McOmie編輯，Plenum Press(1973)及'有機合成之保護基團'(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，T.W.Greene及P.G.M. Wuts,Wiley-Interscience(1999)。
化學式(I)之化合物可使用標準程序轉化成另外之化學式(I)之化合物。
化學式I之化合物具有作為藥物，特別是雙重腎上腺素β受體激動劑及抗膽鹼劑，包含蕈毒鹼受體(M1、M2，及M3)拮抗劑，特別是M3拮抗劑，之活性。可以化學式(I)之化合物及其藥學上可接受之鹽治療之疾病及狀況包含：
1.呼吸道：氣道之阻塞性疾病：哮喘，包含支氣管、過敏性、本質、外在、運動引起、藥物引起(包含阿斯匹靈及NSAID-引起)，及粉塵引起之哮喘，間歇性及持續性與所有嚴重程度，及氣道高反應性之其它病因；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；支氣管炎，感染性及嚐酸粒細胞之支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺部纖維化，包含隱源性致纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療及慢性感染併發纖維化，包含結核病及麴菌病與其它真菌感染；肺部移植併發症；肺部脈管之血管及栓塞性異常，及肺部高血壓；鎮咳活性，包含治療與氣道發炎及分泌症候有關之慢性咳嗽，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包含藥物性鼻炎，及血管舒縮鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包含神經性鼻炎(花粉熱)；鼻息肉症；急性病毒感染，包含普通感冒，及呼吸融合病毒感染，流行性感冒、冠狀病毒(包含SARS)，或腺病毒；或嚐酸性食道炎；
2.骨骼及關節：與，例如，先天性髖關節脫位之原發性及續發性骨性關節炎/骨性關節病炎有關或包含此等之關節炎；頸部及腰椎脊椎炎，及下背及頸部疼痛；骨質疏鬆症；類風濕性關節炎，及斯蒂爾氏(Still)疾病；脊柱關節病，及脊椎僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎及未分化脊柱關節病；敗血性關節炎及其它與感染有關之關節疾病及骨骼異常，諸如，結核病，包含波特氏(Potts)疾病及旁士特氏(Poncet)徵候群；急性及慢性之結誘發關節炎，包含尿酸痛風、焦磷酸鈣沈積疾病，及與磷灰石鈣有關之肌腱、法氏囊及滑囊發炎；具士特氏(Behcet)疾病；原發性及續發性之修格蘭氏(Sjogren)徵候群；系統性硬化及局限性硬皮症；全身紅斑性狼瘡、混合性結締組織疾病，及未分化型結締組織疾病；炎性肌病，包含皮肌炎及多發性肌炎；風濕性多肌痛；年幼類關節炎，包含任何關節分佈之特發性炎性關節炎及相關徵候群，及風濕熱及其全身性併發症；脈管炎，包含巨細胞動脈炎、高安氏(Takayasu)動脈炎、Churg-Strauss徵候群、結節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎，及與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白，及異常蛋白有關之脈管炎；下背疼痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells徵候群，家族性Hibernian熱、Kikuchi疾病；藥物引起之關節痛、腱炎，及肌痛；
3.由於受傷[例如，運動傷害]或疾病造成之肌肉骨骼異常之疼痛及結締組織再造：關節炎(例如，類風濕性關節炎、骨性關節炎、痛風或結晶之關節病)、其它關節疾病(諸如，椎繫盤老化或顳頷關節老化)、骨骼再造疾病(諸如，骨質疏鬆症、帕哲氏(Paget)疾病或骨頭壞死症)、多軟骨症、硬皮症、混合式結締組織異常、脊柱關節病，或牙周疾病(諸如，牙周炎)；
4.皮膚：牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎，或其它濕疹性皮膚炎，及遲發性過敏反應；植物及光造成之皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疹樣皮膚炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮症、皮膚肉樣瘤、紅斑狼瘡、天泡瘡、類天泡瘡、大皰性表皮鬆解、尋麻疹、血管性水腫、脈管炎、毒性紅腫、皮膚嚐酸粒細胞增多、圓禿、雄性禿、史維特氏(Sweet)徵候群、Weber-Christian徵候群、多形性紅斑；蜂窩性組織炎，感染性及非感染性；脂層炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌，及其它異形成病變；藥物產生之異常，包含固定型藥疹；
5.眼部：眼瞼炎；結膜炎，包含常年性及春季型過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；自體免疾；影響視網膜之退化性或發炎性之異常；眼炎，包含交感神經眼炎；類肉瘤病；包含病毒、真菌，及細菌之感染；
6.腸胃道：舌炎、牙齦炎、牙周炎；食道炎，包含迴流；嚐酸粒細胞腸胃炎、肥大細胞增生症、克隆氏(Crohn)疾病、結腸炎，包含潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢、麩質過敏疾病、腸易激徵候群，及與食物有關之過敏，其可於遠離腸道具有作用(例如，偏頭痛、鼻炎，或濕疹)；
7.腹部：肝炎，包含自體免疾性、酒精性及病毒性；肝臟纖維化及硬化；膽囊炎；胰腺炎，急性及慢性；
8.泌尿生殖器：腎炎，包含間質性及腎小球腎炎；腎病徵候群；膀胱炎，包含急性及慢性(間質性)膀胱炎，及福樂氏(Hunner)潰瘍；急性及慢性尿道炎、攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎，及輸卵管炎；外陰陰道炎；匹諾尼氏(Peyronie)疾病；勃起功能障礙(男性及女性)；
9.器官移植排斥：急性及慢性之，例如，腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植後，或輸血後；或慢性移植物抗宿主疾病；
10.CNS：阿茲罕默氏疾病，及其它失智症，包含CJD及nvCJD；澱粉樣變性；多發性硬化症及其它去神經髓鞘徵候群；腦部動脈硬化及血管炎；顱動脈炎；肌無力症；急性及慢性疼痛(急性、間歇性，或持續性，中樞或外周源)，包含臟器痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、非典型顏面痛、關節及骨骼疼痛、癌症及腫瘤侵襲引起之疼痛、神經病變性徵候群，包含與糖尿病、庖疹後，及HIV有關之神經病變；神經類肉瘤病；惡性、傳染性或自體免疾過程之中樞及外周神經系統併發症；
11.其它自體免疫及過敏性異常，包含橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺眼病、阿狄林氏疾病、糖尿病、特發性血小板減少性紫斑、嚐酸粒細胞性筋膜炎、高-IgE徵候群、抗磷脂徵候群；
12.發炎或免疫成份之其它異常；包含後天免疫缺乏徵候群(AIDS)、癩病、Sezary徵候群，及腫瘤附屬徵候群；
13.心血管病：動脈硬化，影響冠脈及周邊循環；心包炎；心肌炎、發炎及自體免疫性心肌疾病，包含心肌肉瘤；充血性再灌注受損；心內膜炎、瓣膜炎，及主動脈炎，包含感染性(例如，梅毒性)；脈管炎；近端及周圍靜脈之異，包含靜脈炎及栓塞，包含深靜脈栓塞及靜脈曲張併發症；
14.腫瘤：一般癌症治療，包含前列腺、胸部、肺臟、卵巢、胰臟、腸及直腸、皮膚及腦部之腫瘤，及影響骨髓之癌症(包含白血病)，及淋巴增殖性系統，諸如，何杰金氏(Hodgkin)及非何杰金氏淋巴瘤；包含轉移性疾病及腫瘤復發之預防及治療，及腫瘤附屬徵候群；或
15.腸胃道：麩質過敏疾病、直腸炎、上腹部痙攣性疼痛、肥大細胞增生症、克隆氏疾病、潰瘍性結腸炎、顯微鏡結腸炎、可疑性結腸炎、腸易激異常、腸易激徵候群、非發炎性腸瀉、與食物有關之過敏，其對於遠離腸道具有作用(例如，偏頭痛、鼻炎，或濕疹)。
因此，本發明提供一用於治療之如前所定義之化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於另一方面，本發明提供如前所定義之一化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽用於製造一用於治療之藥物之用途。
除相反之特別指示外，於本案說明書內容中，"治療"一辭亦包含"預防"。"治療的"及"治療地"等用辭需因而被闡釋。
預防被預期係與已遭受事先經歷探討中之疾病或狀況(或被認為有此等之增加危險性)之人物之治療特別有關。具發展特定疾病或狀況之危險性之人物一般包含具有此疾病或狀況之家族史者，或藉由基因測試或篩選而鑑定出特別易發展此疾病或狀況者。
本發明進一步提供一種治療或降低炎症疾病或狀況(包含可逆性阻塞式氣道疾病或狀況)之危險性之方法，其包含對其需要之患者投用治療有效量之如前定義之化學式(I)之化合物，或其藥學可接受之鹽。
特別地，本發明之化合物可用於治療成人呼吸窘迫症(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘，及鼻炎。
對於上述治療用途，投用之劑量當然會因使用之化合物、投藥模式、所欲之治療，及所示之異常而改變。例如，本發明化合物之每日劑量，若為吸入式，可為0.05毫克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(μg/kg)之範圍。另外，若化合物係以口服投藥，則本發明化合物之每日劑量可為0.01毫克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)之範圍。
化學式(I)之化合物及其藥學可接受之鹽可以其本身使用，但一般係以其間化學式(I)之化合物/鹽(活性成份)係與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體結合之藥學組成物之型式投藥。用於選擇及製備適合之藥學組成物之傳統程序係描述於，例如，"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M. E. Aulton,Churchill Livingstone,1988。
依投藥模式而定，藥學組成物較佳會包含0.05至99%w(重量百分率)，更佳係0.05至80%w，更佳係0.10至70%w，且更佳係0.10至50%w，之活性成份，所有重量百分率係以總組成物為基準。
本發明亦提供一種藥學組成物，其包含與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體結合之如前所定義之化學式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽。
本發明進一步提供一種製造本發明之藥學組成物之方法，包含使如前所定義之化學式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。
藥學組成物可以，例如，乳霜、溶液、懸浮液、七氟烷(HFA)噴霧及乾燥粉末組成物(例如，於稱為之吸入器裝置內之組成物)之型式局部地(例如，至皮膚或肺部及/或氣道)，或全身地，例如，藉由錠劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒型式之口服投藥；或藉由溶液或懸浮液型式之非經腸道而投藥，或藉由皮下投藥，或藉由塞劑型式之直腸投藥，或穿皮式而投藥。
本發明化合物之乾燥粉末組成物及加壓式HFA噴霧可藉由口服或鼻部吸入而投藥。對於吸入，化合物可被合意地細微切割。經細微切割之化合物較佳係具有少於10 μm之質量中位直徑，且可藉由分散劑(諸如，C8 -C20 脂肪酸或其鹽(例如，油酸)、膽汁鹽、磷脂質、烷基糖、全氟化或聚乙氧基化之表面活性劑，或其它藥學可接受之分散劑)之助分散於推進混合物內。
本發明之化合物亦可藉由乾燥粉末吸入器投藥。吸入器可為單一或多劑量之吸入器，且可為呼吸引動式乾燥粉末吸入器。
一可能性係使細微分割之本發明化合物與載體物質(例如，單、二，或多糖、糖醇，或另外之多元醇)混合。適合之載體係糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露蜜醇；及澱粉。另外，細微分割之化合物可以另外物質塗覆。粉末混合物亦可分配於硬明膠之膠囊內，每一者含有所欲劑量之活性化合物。
另一可能係使細微分割之粉末加工處理成球體，其於吸入程序期間破裂。此球體化粉末可被填充於多劑量吸入器(例如，稱為者)內之藥物貯存器內，其間，調劑單元計量所欲劑量，然後，由患者吸入。藉由此系統，具有或不具有載體物質之活性成份被遞送至患者。
對於口服投藥，本發明之化合物可與佐劑或載體，例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉，例如，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉，或側鏈澱粉；纖維素衍生物；結合劑，例如，明膠，或聚乙烯基吡咯烷酮；及/或潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然後，壓成錠劑。若經塗覆之錠劑係必要時，如上所述般製得之核心材可以濃縮之糖溶液(其可含有，例如，阿拉伯膠、明膠、滑石粉，及二氧化鈦)塗覆。另外，錠劑可以溶於輕易揮發之有機溶劑內之適合聚合物塗覆。
對於軟性明膠膠囊製備物，本發明之化合物可與，例如，蔬菜油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可使用上述之用於錠劑之賦形劑而含有此化合物之顆粒。再者，本發明化合物之固體或半固體之組成物可填充於硬明膠膠囊內。
用於口服應用之液體製備物可呈糖漿或懸浮液之型式，例如，含有本發明化合物之溶液，其餘者係糖及乙醇、水、甘油，及丙二醇之混合物。選擇性地，此等液體製備物可含有著色劑、加味劑、糖精及/或羧基甲基纖維素(作為增稠劑)，或此項技藝所知之其它賦形劑。
特別地，本發明之化合物及其鹽可用於治療炎症疾病，諸如，類風濕性關節炎、骨性關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬，及發炎性腸道疾病，但不限於此，本發明之化合物可與下列藥劑混合：非類固醇抗發炎藥劑(其後稱NSAID)，包含非選擇性之環氧化酶COX-1/COX-2抑制劑，無論係局部式或全身性施用，(諸如，吡羅昔康、雙氯芬酸鉀、丙酸，諸如，萘普生、氟普洛芬、苯氧普洛芬、酮基普洛芬，及伊布普洛芬，芬那酯，諸如，甲滅酸，美酒辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮，諸如，苯基保松，水楊酸酯，諸如，阿斯匹靈)；選擇性COX-2抑制劑(諸如，美洛昔康、塞來昔布、羅非考昔、伐地考昔、路馬可昔布、帕拉昔布，及依托昔布)；環氧化酶抑制一氧化氮供體(CINOD)；糖皮質酮(無論係藉由局部、口服、肌肉內、靜脈內，或關節內之路徑投藥)；甲氨喋呤；來氟米特；羥基氯奈寧；d-青黴胺；金諾芬，或其它非腸道或口服之金製備物；鎮痛劑；雙醋瑞因；關節內治療，諸如，玻尿酸衍生物；及營養補充物，諸如，葡萄糖胺。
本發明之化合物亦可結合用於治療上述狀況之其它化合物結合投藥。
因此，本發明進一步係有關於混合治療，其中，本發明之化合物，或其藥學上可接受之鹽，或包含本發明化合物之藥學組成物或配製物，係與用於治療如上列示之狀況之一或多者之另一治療劑或多種治療劑同時或依序或以混合製備物投藥。
本發明另外係有關於本發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，與細胞激素或細胞激素功能之激動劑或拮抗劑(包含於細胞激素信號路徑上作用之藥劑，諸如，SOCS系統之調節劑)，包含α-、β-，及γ-干擾素；胰島素樣之生長因子I型(IGF-1)；白細胞介素(IL)，包含IL1至17，及白細胞介素之拮抗劑或抑制劑，諸如，阿那白滯素；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑，諸如，抗TNF單株抗體(例如，因福利美；阿達木單抗，及CDP-870)，及TNF受體拮抗劑，包含免疫球蛋白分子(諸如，依那西普)，及低分子量藥劑，諸如，配妥西菲林，之混合物。
此外，本發明係有關於本發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，與單株抗體標靶B-淋巴球(諸如，CD20(美羅華)，MRA-aIL16R)或T-淋巴球(CTLA4-Ig,HuMax I1-15)，之混合物。
本發明另外係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與趨化素受體功能之調節劑，諸如，CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5(C-X-C家族)及CX3 CRl(C-X3 -C家族)之拮抗劑，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與基質金屬蛋白酶(MMP)(即，基質酶)、膠原酶，及明膠酶，與聚蛋白多醣酶；特別是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質酶-1(MMP-3)、基質酶-2(MMP-10)，及基質酶-3(MMP-11)及MMP-9及MMP-12之抑制劑(包含，諸如，四環黴素之藥劑)之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與白三烯素生物合成抑制劑、5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑，諸如，齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；亞培-79175；亞培-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，諸如，Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代之2-氰基萘化合物，諸如，L-739,010；2-氰基喹啉化合物，諸如，L-746,530；或吲或喹啉化合物，諸如，MK-591、MK-886，及BAY x 1005，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，及白三烯素(LT) B4、LTC4、LTD4及LTE4之受體拮抗劑(其係選自吩噻嗪-3-1s，諸如，L-651,392；脒基化合物，諸如，CGS-25019c；苯并噁胺，諸如，昂唑司特；苯羧咪醯胺，諸如，BIIL 284/260；及諸如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)及BAY x 7195之化合物，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，及磷二酯酶(PDE)抑制劑，諸如，甲基黃原素，包含茶鹼及胺基茶鹼；選擇性PDE同功酶抑制劑，包含PDE4抑制劑，同質體PDE4D之抑制劑，或PDE5之抑制劑，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，與組織胺1型受體拮抗劑，諸如，西替利嗪、氯雷他定、地洛他定、非索非他定、阿伐司汀、特非那汀、阿司咪唑、氮卓司汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克利嗪，或咪唑斯汀，之混合物；其係以口服、局部，或非腸道施用。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與質子幫浦抑制劑(諸如，奧美拉唑)或胃保護組織胺2型受體拮抗劑之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與組織胺4型受體之拮抗劑之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮交感神經作用劑，諸如，丙己君、苯基艾非寧、苯基丙醇胺、麻黃素、偽麻黃素、氫氯酸萘甲唑啉、氫氯酸羥甲唑啉、氫氯酸四氫唑啉、氫氯酸賽洛唑啉、氫氯酸曲馬唑啉或氫氯酸乙基正腎上腺素，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與色酮，諸如，色甘酸鈉或奈多羅米鈉，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與糖皮質激素，諸如，氟尼縮鬆、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與調節核荷爾蒙(諸如，PPAR)之藥劑之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與免疫球蛋白(Ig)或Ig製備物或拮抗劑，或調節Ig功能之抗體(諸如，抗-IgE(例如，奧莫立邁))，一起之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，及另外之全身或局部施用之抗發炎藥劑，諸如，沙利竇邁或其衍生物、維甲酸化合物、蒽三酚或鈣泊三醇，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，及胺基水楊酸酯及磺胺吡啶之混合物，諸如，水楊醯偶氮磺胺吡啶、美沙拉、巴柳氮及奧沙拉；及免疫調節劑，諸如，硫嘌呤，及類固醇，諸如，布地奈德，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與抗菌劑，諸如，盤尼西林衍生物、四環素、大環內酯、β-己內醯胺、氟化嗪啉酮、甲硝唑及吸入式胺基葡萄糖苷；抗病毒藥劑，包含阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛胺、金剛乙胺、三氮唑核苷、扎那米韋及奧司他韋；蛋白酶抑制劑，諸如，克濾滿、奈非那韋、里托那韋及沙奎那韋；核甘酸反轉錄酶抑制劑，諸如，去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱或齊多夫定；或非核甘酸反轉錄酶抑制劑，諸如，奈韋拉平或依法韋侖，一起之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，及心血管系統藥劑，諸如，鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑；降脂劑，諸如，斯達汀或纖維酸鹽；血細胞形態調節劑，諸如，己酮可可鹼；血栓溶解劑或抗凝血劑，諸如，血小板聚集抑制劑，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與CNS劑，諸如，抗抑鬱藥(諸如，舍曲林)、抗巴金森氏症藥(諸如，丙炔苯丙胺、左旋多巴、羅匹尼羅、普拉克索，MAOB抑制劑，諸如，西拉晶及雷沙吉蘭，comP抑制劑，諸如，答是美，A-2抑制劑、多巴胺回收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古汀催動劑、多巴胺激動劑或神經元性一氧化氮合成酶抑制劑)，或抗阿茲罕默症藥劑，諸如，冬尼培唑、利伐斯的明、塔克寧、COX-2抑制劑、丙戊茶鹼或美曲磷酯，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與用於治療急性或慢性疼痛之藥劑，諸如，中樞或周邊作用之止痛藥(例如，類鴉片或其衍生物)、卡馬西平、二苯妥因、丙戊酸鈉、阿米替林或其它抗抑鬱藥劑，撲熱息痛或非類固醇之抗發炎藥劑，之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與非經腸或局部施用(包含吸入式)之局部麻醉劑，諸如，利多卡因或其衍生物，一起之混合物。
本發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，亦可與抗骨質疏鬆症之藥物，包含荷爾蒙藥劑，諸如，雷洛昔芬，或雙磷酸鹽，諸如，阿崙膦酸鹽，混合使用。
本發明進一步係有關於本發明化合物，或其藥學可接受之鹽，與下述一起之混合物：(i)胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉化酶(ICE)抑制劑；(iv) IMPDH抑制劑；(v)黏著分子抑制劑，包含VLA-4拮抗劑；(vi)細胞自溶酵素；(vii)激酶抑制劑，諸如，酪胺酸激酶(諸如，Btk、Itk、Jak3或MAP，例如，吉非替尼或伊馬替尼之甲磺酸鹽)、絲氨酸/酥胺酸激酶(諸如，MAP激酶，諸如，p38、JNK、蛋白激酶A、B或C，或IKK之抑制劑)，或於細胞循環調節中涉及之激酶(諸如，周期素蛋白依賴之激酶)之抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸鹽去氫酶抑制；(ix)激肽-B1 -或B2 -受體拮抗劑；(x)抗痛風藥劑，例如，秋水仙鹼；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)促進尿酸排泄藥物，例如，丙磺舒、硫氧唑酮，或苯溴馬隆；(xiii)生長荷爾蒙促胰島素分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生之生長因子(PDGF)；(xvi)纖維母細胞生長因子，例如，鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素霜；(xix)速激肽NK1 或NK3 受體拮抗劑，諸如，NKP-608C、SB-233412(托內坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，諸如，UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘發一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細胞上表現之趨化受體同源分子(諸如，CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38之抑制劑；(xxv)調節類鐸受體(TLR)功能之藥劑；(xxvi)調節嘌呤能受體(諸如，P2X7)活性之藥劑；(xxvii)諸如NFkB、API或STATS之轉錄因子活化之抑制劑；或(xxviii)糖皮質素受體(GR-受體)激動劑。
於另一方面，本發明提供一種化學式(I)之化合物及一或多種選自包含下述所列示之藥劑之混合物(例如，用於治療COPD、氣喘或過敏性鼻炎)：
‧非類固醇醣皮質素受體(GR-受體)激動劑：
‧PDE4抑制劑，包含同質體PDE4D之抑制劑；
‧趨化素受體功能之調節劑(諸如，CCR1受體拮抗劑)；
‧類固醇(諸如，布地奈德)；及
‧p38激酶功能之抑制劑。
本發明之化合物，或其藥學可接受之鹽，亦可與現存之用於治療癌症之治療藥劑混合使用，例如，適合藥劑包含：
(i)抗增生/抗腫瘤藥物，或其混合物，如用於內科腫瘤，諸如，烷基化藥劑(例如，順-二胺二氯鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥末、美法崙、苯丁酸氮芥、白消安，或亞基脲)；抗代謝物(例如，抗葉酸製劑，諸如，類氟嘧啶之5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基尿素、吉西他汀或太平洋紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環黴素，諸如，阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、放線菌素，或普卡黴素)；抗有絲分裂劑(例如，長春生物鹼，諸如，長春新鹼、長春鹼、長春地辛，或長春花，或紫杉醇，諸如，素，或索帝)；或拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒，諸如，依托泊甙、替尼泊甙、胺苯吖啶、托泊替康，或喜樹鹼)；
(ii)細胞生長抑制劑，諸如，抗雌激素(例如，三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬，或艾多昔芬)；雌激素受體下調劑(例如，氟維司群)、抗雄激劑(例如，必卡他胺、氟他胺、尼魯米特，或乙酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林，或布舍瑞林)、黃體內泌素(例如，乙酸甲地孕酮)、芳香環轉化酶抑制劑(例如，阿納托唑、來曲唑、弗拉唑，或依西美坦)，或5α-還原酶之抑制劑，諸如，非那甾胺；
(iii)抑制癌細胞侵襲作用之藥劑(例如，類金屬蛋白酶抑制劑之馬馬司他，或尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑)；
(iv)生長因子功能之抑制劑，例如，生長因子抗體(例如，抗-erbb2抗體曲妥珠單抗，或抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑，或絲氨酸/酥胺酸激酶抑制劑、上皮生長因子家族之抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如，N -(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N -(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)，或6-丙烯基醯胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑，或肝細胞生長因子家族之抑制劑；
(v)抗血管新生劑，諸如，抑制血管內層生長因子之作用者(例如，抗血管內層細胞生長因子抗體貝代珠單抗，WO 97/22596,WO 97/30035,WO 97/32856或WO 98/13354中揭示之化合物)、藉由另一機構作用之化合物(例如，三羧氨基喹啉，整合素αvβ3功能之抑制劑，或血管抑素)；
(vi)血管損壞劑，諸如，康布瑞塔卡丁A4，或WO 99/02166,WO 00/40529,WO 00/41669,WO 01/92224,WO 02/04434或WO 02/08213中揭示之化合物；
(vii)用於反意治療之藥劑，例如，有關如上列示之標靶之一者，諸如，ISIS 2503，anti-ras反意；
(viii)用於基因治療方式之藥劑，例如，替代不正當基因(諸如，不正常p53或不正常BRCA1或BRCA2)之方式，GDEPT(與基因有關之酶前趨藥治療)之方式，諸如，使用胞核嘧啶去胺化酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶者，及增加患者對化學治療或放射治療之容忍性之方式，諸如，多藥劑阻抗基因治療；或
(ix)用於免疫治療方式之藥劑，例如，增加患者腫瘤細胞之致免疫性之活體體外及活體體內之方式，諸如，以細胞激素(諸如，白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)之轉移感染，減少T-細胞失能之方式，使用轉移感染免疾細胞(諸如，細胞激素轉移感染樹突細胞)之方式，使用細胞激素轉移感染腫瘤細胞株之方式，及使用抗獨特型抗體之方式。
化學式(I)之化合物可被轉化成其藥學上可接受之鹽，例如，酸加成鹽，諸如，氫氯酸鹽(例如，二氫氯酸鹽)、氫溴酸鹽(例如，二氫溴酸鹽)、三氟乙酸鹽(例如，二三氟乙酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽，或對-甲苯磺酸鹽。
本發明現將參考下列實施例而例示，但不限於此，其中，下列之一般方法被使用。
一般方法
除非其它表示，起始物料係可購得。所有溶劑及商業用試劑係具實驗室等級且係以收到者使用。所有操作係於周圍溫度，即，17至28℃之範圍，及若適合，於惰性氣體(諸如，氮氣)氛圍下實行。‘微波’加熱係指使用一CEM Discover微波反應器內之可變功率微波照射加熱至固定溫度。氫化反應係使用一Bchi Peteric系統或一ThalesNano H-Cube系統如詳述般實行。所有溶液之濃縮係藉由於減壓下(真空)蒸發而實行，例如，使用一Bchi Rotavapor旋轉式蒸發器。
薄層色譜分析術(TLC)係使用具螢光(UV254 )指示劑之以矽石(顆粒尺寸<63 μm；孔隙度60；表面積~500公尺2 /克)塗覆之鋁或玻璃襯底之板實行。洗提後，板係以UV254 照射或以適合之指示劑(諸如，碘(預先吸收於矽石上)、高錳酸鉀水溶液，或硝酸鈰(IV)銨之水溶液顯影而觀察。指示劑製備之例子可於‘Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale’ 2nd Ed.(Harwood,L.,Moody,C. and Percy,J.),WileyBlackwell,1998中發現。
分析HPLC係使用一Waters XBridgeTM C8 3.5 μm管柱以於0.1%含水三氟乙酸、0.1%含水甲酸、0.1%含水乙酸銨或0.1%含水氨內之一祶度之乙腈；一Waters XBridgeTM C18 3.5 μm管柱以於0.1%含水氨內之一祶度之乙腈；一Waters SymmetryTM C18 3.5 μm管柱以於0.1%含水三氟乙酸內之一梯度之乙腈；一Waters SunfireTM C8 3.5 μm管柱以於0.1%含水三氟乙酸內之一梯度之乙腈；或一Phenomenex GeminiTM C18 3 μm管柱以於0.1%含水三氟乙酸內之一梯度之乙腈實行。洗提波峰之UV光譜係使用一二極體陣列於一Agilant 1100系統或等化物測量。
於矽石(顆粒尺寸<63 μm；孔隙度60；表面積~500公尺2 /克)上之中壓液相色譜分析術(MPLC)係使用預先裝填之Biotage FLASHTM 管柱或等化物，例如，Thomson SINGLE StEPTM 、Biotage IsoluteTM 、Teledyne Isco RediSepTM ，或Silicycle UltraPure矽石管柱，於推薦之溶劑流速及樣品載荷量實行。分級物純度係藉由TLC或分析HPLC決定。
製備之HPLC係使用於0.1%或0.2%含水TFA、含水甲酸或含水氨溶液內之一梯度之乙腈或甲醇，使用一Phenomenex GeminiTM NX C18(30 x 100 mm,5 μm)管柱、一Waters SunfireTM Prep C8(30 x 100 mm,10 μm)管柱、一Waters SunfireTM Prep C18(30 x 100 mm,5 μm)管柱或一Waters XBridgeTM C8(30 x 100 mm,5 μm)管柱作為靜止相以30-35毫升/分鐘之流速如詳述般實行。分級物被收集，其後係以於諸如220或254 nm之波長之UV光譜檢測。分級物純度係藉由TLC或分析HPLC決定。
1 H NMR光譜係於Bruker Avance 600(600 MHz)、Bruker DRX 500(500 MHz)或Varian UnityInova 500 MHz,400 MHz或300 MHz之儀器記錄。氯仿-d(CDCl3 ;δH 7.27 ppm)、二甲基亞碸-d6 (d6 -DMSO;δH 2.50 ppm)或甲醇-d4 (CD3 OD;δH 3.31 ppm)之中間波峰，或四甲基矽烷之內部標準(TMS;δH 0.00 ppm)被作為參考。質譜係於Agilent MSD(+ve及-ve APCI及/或電噴灑(例如，多模態))依循分析HPLC記錄。
所有其它程序係使用標準實驗室技術實行，例如，於‘Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale’ 2nd Ed.(Harwood,L.、Moody,C.及Percy,J.),WileyBlackwell,1998所述。
實施例中使用之縮寫或用辭具有下列意義：
g　克
h　小時
min　分鐘
mL　毫升
AIBN　偶氮雙異丁腈
CDI　1,1’-羰基二咪唑
DCM　二氯甲烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
HATU　O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽
HCL　氯化氫/氫氯酸
HPLC　高性能液相色譜分析術
HUNIG鹼　N,N-二異丙基乙胺
IPA　異丙醇
MEOH　甲醇
MTBE　甲基第三丁基醚
NBS　N-溴琥珀醯亞胺
NCS　N-氯琥珀醯亞胺
NMP　1-甲基吡咯烷-2-酮
RT　室溫
T3P　2-丙烷膦酸酐
TBAF　四丁基氟化銨
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TOSIC-65　以BIOTAGEAB支撐之巨孔性聚合物結合之離子交換樹脂
三甲基苯甲銨氫氧化物-B　苯甲基三甲基氫氧化銨
合成中間產物之製備
A)　芳香族連接子部份：
芳香族中間產物1
4-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲醛
a) 3-(羧基甲基)-4-氯苯甲酸
於水(15毫升)中之氫氧化鉀(1.55克)添加至於乙醇(15毫升)之4-氯-3-(氰基甲基)苯甲酸[WO 2006040568](2.07克)之懸浮液，且形成之溶液迴流加熱4小時，然後冷卻。混合物於減壓下濃縮移除乙醇，然後，以水稀釋且以乙酸乙酯清洗兩次。有機相被棄置，而水相以濃氫氯酸酸化至pH 1且以乙酸乙酯萃取兩次。混合之萃取物以鹽水清洗，於無水硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮提供副標題化合物，呈淡棕色固體。產量2.06克。
m/z 214(M+ )(EI)。
b) 2-(2-氯-5-(羥基甲基)苯基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯合物之溶液(2M，於THF，12.0毫升)於3份鐘期間於室溫一部份一部份添加至於乾THF(30毫升)內之3-(羧基甲基)-4-氯苯甲酸[芳香族中間產物1，步驟a](2.06克)之懸浮液。形成之發泡緻密懸浮液於室溫攪拌1小時，然後，加熱迴流1小時。冷卻之混合物以於2分鐘期間一部份一部份添加甲醇(10毫升)而驟冷。溶液於室溫攪拌30分鐘，然徵，濃縮於矽石上，且藉由於矽石上之急驟色譜分析術以於二氯甲烷內之5%甲醇洗提純化提供副標題化合物，呈白色固體。產量0.983克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.35(d,J=8.2 Hz,1H),7.28(d,J=2.1 Hz,1H),7.18(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),4.65(s,2H),3.89(t,J=6.7 Hz,2H),3.02(t,J=6.5 Hz,2H)。二可交換之質子未被觀察到。
c) 4-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲醛
二氧化錳(IV)(1.00克)添加至於DCM(10毫升)之2-(2-氯-5-(羥基甲基)苯基)乙醇[芳香族中間產物1，步驟b](0.205克)之溶液，且形成之懸浮液於室溫攪拌隔夜。然後，混合物經由塞里塑料(Celite)過濾，以DCM充份清洗過濾墊。濾液及清洗物於減壓下濃縮提供標題化合物，呈無色之油。產量0.159克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.97(s,1H),7.81(d,J=2.0,1H),7.70(dd,J=2.0,8.2,1H),7.53(t,J=6.7,1H),3.94(dd,J=6.4,11.6,2H),3,10(t,J=6.6,2H),1.46(t,J=5.2,1H)。
芳香族中間產物2
2-(5-(溴甲基)-2-氟苯基)乙醇
過氧化二苯甲醯(1克)添加至於DCM(250毫升)內之NBS(10.6克)及2-(2-氟-5-甲基苯基)乙酸(10克)之溶液，且形成之混合物於迴流下加熱12小時。溶劑被蒸發，且白色固體於乙酸乙酯(250毫升)及10%氯化鈉溶液(500毫升)間分配。層被分離，且有機相以10%氯化鈉溶液(500毫升)清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發。獲得之白色固體再次溶於四氫呋喃(150毫升)且於冰浴冷卻。硼烷二甲基硫化物錯合物溶液(2M，於THF，89毫升)小心添加，然後，混合物加溫至室溫且攪拌隔夜。反應於冰浴冷卻且以甲醇小心驟冷。一旦冒泡停止，溶劑被蒸發且殘質以4:1之異己烷：醚之混合物研製。純化係藉由矽石凝膠色譜分析術以9:1至4:1之乙酸乙酯：異己烷梯度洗提產生標題化合物，呈澄清之油。產量6.5克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.32-7.21(m,2H),7.04-6.97(m,1H),4.46(s,2H),3.87(t,J=6.5 Hz,2H),2.93-2.87(m,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
芳香族中間產物3
(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯基)甲醇
a)第三丁基(4-氟苯乙氧基)二甲基矽烷
第三丁基二甲基氯矽烷(9.03克)於20℃一部份一部份添加至於DMF(100毫升)之2-(4-氟苯基)乙醇(7克)及咪唑(4.08克)之攪拌溶液。反應混合物於室溫攪拌3小時，然後，於乙酸乙酯及鹽水間分配。有機層以鹽水清洗兩次，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下濃縮。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術以於異己烷內之2%乙酸乙酯洗提而純化。含有產物之分級物被蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量11.60克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.18-7.13(m,2H),6.98-6.93(m,2H),3.77(t,J=6.9 Hz,2H),2.78(t,J=6.8 Hz,2H),0.86(s,9H),-0.03(s,6H)。
b) 5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲醛
於0℃對於THF(200毫升)內之2,2,6,6-四甲基哌啶(10.77克)之溶液，於25分鐘期間添加丁基鋰(1.6M，於己烷內，48毫升)。混合物冷卻至-78℃，且於THF(50毫升)內之第三丁基(4-氟苯乙氧基)二甲基矽烷[芳香族中間產物3，步驟a](9.7克)之溶液於25分鐘以滴液方式添加。反應混合物於-78℃攪拌90分鐘。然後，DMF(9.3毫升)於10分鐘期間以滴液方式添加。反應混合物於0℃攪拌1小時，然後，倒至冰冷卻之含水HCl(0.5M，500毫升)內。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水清洗兩次，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下濃縮產生副標題化合物。產量10.00克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.36(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.11-7.06(m,1H),3.80(t,J=6.5 Hz,2H),2.83(t,J=6.4 Hz,2H),0.85(s,9H),0.04(s,6H)。
c)(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯基)甲醇
硼氫化鈉(1.33克)於30分鐘期間一部份一部份添加至於乙醇(120毫升)內之5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲醛[芳香族中間產物3，步驟b](9.9克)之0℃溶液。然後，於藉由於減壓下濃縮降至起始體積之一半前，反應混合物於室溫攪拌30分鐘。殘質於乙酸乙酯及鹽水間分配，有機層以鹽水清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下濃縮。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之12%乙酸乙酯作為溶劑純化。含有產物之分級物濃縮至乾燥提供標題化合物。產量7.30克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.26-7.23(m,1H),7.13-7.08(m,1H),6.98-6.93(m,1H),4.73(d,J=6.2 Hz,2H),3.78(t,J=6.9 Hz,2H),2.79(t,J=6.9 Hz,2H),1.71(t,J=6.5 Hz,1H),0.87(s,9H),-0.02(s,6H)。
芳香族中間產物4
2-(3-(氟甲基)-5-氟苯基)乙醇
a) 2-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)乙酸
過氧化二苯甲醯(0.5克)添加至於二氯甲烷(120毫升)內之2-(3-氟-5-甲基苯基)乙酸(5.95克)及NBS(6.93克)之攪拌混合物。形成之混合物迴流加熱5小時。反應混合物冷卻至室溫，然後，以水清洗兩次。有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下濃縮。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之1%乙酸及17%乙酸乙酯作為溶劑而純化。含有產物之分級物濃縮至乾燥提供副標題化合物。產量6.50克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.22-7.17(m,2H),7.09-7.05(m,1H),4.68(s,2H),3.61(s,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
b) 2-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯合物(2M，於THF，26.3毫升)於10分鐘期間於0℃以滴液方式添加至於THF(120毫升)內之2-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)乙酸[芳香族中間產物4，步驟a](6.5克)之溶液。混合物於0℃攪拌10分鐘，然後，於20℃持續1小時。反應混合物藉由以滴液方式添加甲醇而驟冷，且溶劑於減壓下移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之30%乙酸乙酯而純化。含有產物之分級物濃縮至乾燥提供標題化合物。產量4.70克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.04(s,1H),6.98(d,J=9.3 Hz,1H),6.89(d,J=9.2 Hz,1H),4.43(s,2H),3.88(t,J=6.4 Hz,2H),2.86(t,J=6.5 Hz,2H),1.43(s,1H)。
芳香族中間產物5
3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲醛
a)第三丁基(2-氟苯乙氧基)二甲基矽烷
於DMF(50毫升)之2-(2-氟苯基)乙醇(5.5克)及咪唑(8.0克)之溶液於冰水冷卻，且以第三丁基二甲基氯矽烷(6.52克)處理，然後，自冷卻浴移除，且於室溫攪拌3.5小時。溶液被倒至水內，且以二乙基醚萃取三次。混合之有機萃取物以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，於無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮提供副標題化合物，呈無色之油。產量9.9克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.25-7.14(m,2H),7.07-6.97(m,2H),3.81(t,J=7.0 Hz,2H),2.87(t,J=6.9 Hz,2H),0.86(s,9H),-0.03(s,6H)。
b)3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲醛
於無水THF(200毫升)內之2,2,6,6-四甲基哌啶(11.0克)之溶液冷卻至-78°，且以丁基鋰(37.5毫升)處理，於5分鐘期間經由一注射器穩定地添加。溶液於-78°攪拌15分鐘，然後，以於THF(25毫升)內之第三丁基(2-氟苯乙氧基)二甲基矽烷[芳香族中間產物5，步驟a](9.9克)之溶液處理，於10分鐘期間以滴液方式添加。溶液於-78°攪拌2小時，然後，以THF(25毫升)內之DMF(9.0毫升)之溶液處理，於10分鐘期間以滴液方式添加。溶液於-78°攪拌1小時，然後，冷卻浴被移除，且溶液加溫至室溫隔夜。反應混合物倒至含水HCl(0.5M)內，且以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機相以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，於硫酸鎂乾燥，過濾，且於減壓下濃縮提供標題化合物。產量10.1克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.41(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.55(td,J=7.4,1.6 Hz,1H),7.22(t,J=7.6 Hz,1H),3.88(t,J=6.5 Hz,2H),2.96(t,J=6.6 Hz,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
芳香族中間產物6
4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛與3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛之混合物
丁基鋰(36.1毫升)以滴液方式添加至於冷卻至-78℃之THF(200毫升)內之第三丁基二甲基(2-(噻吩-3-基)乙氧基)矽烷[J. Med. Chem. 2000,43(8),1508](10.0克)之攪拌溶液。添加後，反應混合物於冰浴攪拌1小時，然後，冷卻至-78℃。DMF(31.9毫升)於5分鐘期間以滴液方式添加，且於另外10分鐘後，冷卻浴被移除。1小時後，反應混合物於水及乙酸乙酯間分配，且乙酸乙酯溶液以水及鹽水清洗兩次，於硫酸鈉乾燥，過濾，且於減壓下蒸發。藉由矽石凝膠色譜分析術以乙酸乙酯：異己烷，1:20，洗提純化產生4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛及3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛之5:1混合物，藉由1 H NMR，呈油狀物。產量8.1克。
4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.93(d,J=1.2 Hz,1H),7.71(d,J=1.5 Hz,1H),7.52(s,1H),3.92-3.84(m,2H),2.91(t,J=6.5 Hz,2H),0.92(s,9H),0.04(s,6H)。
3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.08(s,1H),7.69(d,J=5.0 Hz,1H),7.09(d,J=5.0 Hz,1H),3.92-3.84(m,2H),3.22(t,J=6.5 Hz,2H),0.89(s,9H),-0.01(s,6H)。
芳香族中間產物7
2-氯-5-(2-羥基乙基)苯甲醛
a)2-氯-5-(氰基甲基)苯甲酸
於DMF(20毫升)內之5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸[WO 2001044170](1.75克)之溶液以於水(7毫升)內之氰化鉀(0.91克)之溶液處理，且形成之溶液於室溫攪拌3天。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取兩次。有機相被棄置，而水性相以濃氫氯酸(5毫升)小心酸化，經由氮氣流排放經漂白溶液釋出之任何HCN。攪拌20分鐘後，水性相以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有機相以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，於無水硫酸鎂乾燥，且於真空濃縮提供粗製之副標題化合物，呈棕色固體。產量1.25克。
m/z 195M+ (EI)。
b)5-(羧基甲基)-2-氯苯甲酸
於水(10毫升)中之氫氧化鉀(0.969克)添加至於乙醇(10毫升)內之2-氯-5-(氰基甲基)苯甲酸[芳香族中間產物7，步驟a](1.25克)之溶液，且形成之混合物於迴流加熱2.25小時。然後冷卻。混合物於真空濃縮移除乙醇，然後，以水稀釋且以乙酸乙酯清洗兩次。有機相被棄置，而水性相以濃氫氯酸酸化至pH 1，且以乙酸乙酯萃取兩次。混合之萃取物於無水硫酸鎂乾燥乾燥，且於真空濃縮提供副標題化合物，呈棕色凝膠。產量1.38克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ12.93(br s,2H),7.69(d,J=2.1 Hz,1H),7.48(d,J=8.3 Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),3.66(s,2H)。
c) 2-(4-氯-3-(羥基甲基)苯基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯合物溶液(2M，於THF，6.50毫升)於5分鐘期間一部份一部份添加至於室溫之於乾THF(20毫升)內之5-(羧基甲基)-2-氯苯甲酸[芳香族中間產物7，步驟b](1.37克)之溶液。形成之冒泡溶液於室溫攪拌1.5小時，然後，加熱迴流1小時。冷卻之混合物藉由於5分鐘期間一部份一部份添加甲醇(5毫升)而驟冷。溶液於室溫攪拌2小時，然後，藉由於矽石上之急驟色譜分析術以於二氯甲烷內之5%甲醇洗提而純化提供副標題化合物，呈無色之油。產量0.933克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.36(d,J=2.1 Hz,1H),7.30(d,J=7.9 Hz,1H),7.11(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),4.77(s,2H),3.87(t,J=6.5 Hz,2H),2.86(t,J=6.5 Hz,2H)。二可交換之質子未被觀察到。
d) 2-氯-5-(2-羥基乙基)苯甲醛
二氧化錳(1V)(1.00克)添加至於DCM(5毫升)內之2-(4-氯-3-(羥基甲基)苯基)乙醇[芳香族中間產物7，步驟c](0.200克)之溶液，且形成之懸浮液於室溫攪拌隔夜。然後，混合物經由塞里塑料過濾，以DCM充份清洗殘質。濾液及清洗物於真空濃縮提供副標題化合物，呈無色之油。產量0.197克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.47(s,1H),7.80(d,J=2.1 Hz,1H),7.42(d,J=2.1 Hz,1H),7.41(s,1H),3.89(br t,J=5.9 Hz,2H),2.90(t,J=6.4 Hz,2H),1.42(br s,1H)。
芳香族中間產物8
2-(3-(溴甲基)-5-氯苯基)乙醇
a) 2-(3-(溴甲基)-5-氯苯基)乙酸
過氧化苯甲醯(0.112克)添加至於DCM(15毫升)內之2-(3-氯-5-甲基苯基)乙酸[WO 9746577](0.752克)及N-溴琥珀醯亞胺(0.801克)之懸浮液，且形成之混合物於50℃於氮氣下加熱隔夜。混合物於真空濃縮移除二氯甲烷，且殘質溶於乙酸乙酯(10毫升)。溶液於85℃於氮氣下加熱4小時，然後，冷卻。溶液以水清洗三次，且以鹽水清洗一次，然後，於無水硫酸鎂乾燥，且以於矽石上之急驟色譜分析術以1:20:79乙酸：乙酸乙酯：異己烷洗提而純化提供粗製之副標題化合物，呈淡黃色固體。產量0.735克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.33-7.31(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,1H),4.41(s,2H),3.64(s,2H)。一可交換之質量未被觀察到。
b) 2-(3-(溴甲基)-5-氯苯基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯合物溶液(2M，於THF內，2.8毫升)於5分鐘期間以一部份一部份添加至於室溫之於2-(3-(溴甲基)-5-氯苯基)乙酸[芳香族中間產物8，步驟a](0.73克)之溶液。形成之冒泡溶液攪拌1小時，然後，於冰水冷卻，且藉由於5分鐘期間一部份一部份添加甲醇(3毫升)而驟冷。溶液於室溫攪拌另外20分鐘，然後，於真空濃縮。殘質藉由於矽石上之急驟色譜分析術以於異己烷內之25%乙酸乙酯洗提而純化提供粗製之副標題化合物，呈白色固體。產量0.46克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.29-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,2H),4.41(s,2H),3.87(t,J=6.5 Hz,2H),2.84(t,J=6.4 Hz,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
芳香族中間產物9
3-(2-羥基乙基)苯乙基甲烷磺酸鹽
於DCM(2毫升)內之甲烷磺醯氯(0.67毫升)以滴液方式添加至於DCM(30毫升)內之於DCM(30毫升)內之2,2'-(1,3-苯撐基)二乙醇(1.30克)及三乙基胺(1.36毫升)之0℃攪拌溶液。反應混合物於0℃攪拌1小時，然後，以水清洗。水性層再次以DCM萃取，且混合之有機相被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於二氯甲烷內之3%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥而提供標題化合物。產量0.52克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.22(t,J=7.6 Hz,1H),7.15-7.07(m,3H),4.61(t,J=5.2 Hz,1H),4.40(t,J=6.8 Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.09(s,3H),2.96(t,J=6.9 Hz,2H),2.70(t,J=7.2 Hz,2H)。
芳香族中間產物10
4-(2-羥基乙基)苯乙基甲烷磺酸鹽
藉由芳香族中間產物9之方法製備，使用2,2'-(1,4-苯撐基)二乙醇(1.30克)替代2,2'-(1,3-苯撐基)二乙醇。產量0.56克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.21- 7.14(m,4H),4.60(t,J=5.3 Hz,1H),4.38(t,J=6.8 Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),3.10(s,3H),2.95(t,J=6.8 Hz,2H),2.69(t,J=7.2 Hz,2H)。
芳香族中間產物11
2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲醛
a) 3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸
過氧化苯甲醯(1.33克)添加至於氯苯(250毫升)內之2-氯-3-甲基苯甲酸(25克)及N-溴琥珀醯亞胺(28.7克)之懸浮液，且形成之混合物加熱至85℃持續4小時。混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，且以10%含水鹽水(3 x 100毫升)清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發。淺褐色固體自乙酸乙酯(~75毫升)/異己烷(~250毫升)再結晶產生副標題化合物，呈白色固體。產量25.3克。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.93(d,J=7.7 Hz,1H),7.66(d,J=7.4 Hz,1H),7.36(t,J=7.7 Hz,1H),4.67(s,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
b) 2-氯-3-(氰基甲基)苯甲酸
於DMF(150毫升)內之3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸[芳香族中間產物11，步驟a](13.2克)之溶液以於水(50毫升)內之氰化鉀(7.23克)之溶液處理，且形成之溶液於室溫攪拌隔夜。混合物以水(200毫升)稀釋，且以濃氫氯酸(25毫升)小心酸化，經由一氮氣流排放經漂白溶液釋放之任何HCN。攪拌2小時後，水性相以乙酸乙酯(3 x 250毫升)萃取。混合之有機相以水(3 x 250毫升)及鹽水(250毫升)清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發產生副標題化合物，呈白色固體。產量10.3克。
1 H NMR(300 MHz,D6 -DMSO)δ13.54(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.48(t,J=7.7 Hz,1H),4.16(s,2H)。
c) 3-(羧基甲基)-2-氯苯甲酸
濃硫酸(60毫升)以滴液方式添加至冰冷之水(75毫升)，且形成之溶液添加至2-氯-3-(氰基甲基)苯甲酸[芳香族中間產物11，步驟b](14克)。形成之懸浮液加熱迴流(165℃)持續30分鐘，於期間，起始物料溶解且觀察到新的沈澱物。反應被冷卻，且以水(250毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(3 x 500毫升)萃取。混合之有機相以水(250毫升)及鹽水(250毫升)清洗，然後，於硫酸鎂乾燥及蒸發產生副標題化合物，呈白色固體。產量13.7克。
1 H NMR(400MHz,D6 -DMSO)δ7.62(dd,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.54(dd,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.37(t,J=7.7 Hz,1H),3.78(s,2H)。二可交換之質子未被觀察到。
d) 2-(2-氯-3-(羥基甲基)苯基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯化物溶液(2M，於THF，220毫升)於5分鐘期間一部份一部份添加至於室溫之於乾THF(800毫升)內之3-(羧基甲基)-2-氯苯甲酸[芳香族中間產物11，步驟c](18.9克)之懸浮液。形成之冒泡懸浮液於室溫攪拌30分鐘，然後，加熱迴流60分鐘，且冷卻至室溫隔夜。混合物藉由於15分鐘期間一部份一部份添加甲醇(100毫升)而驟冷，且攪拌至冒泡停止。添加濃的含水HCl(25毫升)，混合物攪拌30分鐘，且於減壓下濃縮。膠狀殘質於乙酸乙酯(500毫升)及含水HCl(2M，200毫升)間分配。此等相被分離，且水性相以乙酸乙酯(2 x 300毫升)萃取。混合之有機相以鹽水(300毫升)清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發產生副標題化合物，呈黃色油。產量17.8克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.40(dd,J=7.0,2.2 Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),5.34(t,J=5.5 Hz,1H),4.71(t,J=4.9 Hz,1H),4.55(d,J=5.1 Hz,2H),3.63-3.56(m,2H),2.87(t,J=7.2 Hz,2H)。
e) 2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲醛
二氧化錳(IV)(43.1克)添加至於氯仿(500毫升)內之2-(2-氯-3-(羥基甲基)苯基)乙醇[芳香族中間產物11，步驟d](18.5克)之輕微懸浮液，且形成之懸浮液迴流加熱2小時。反應混合物被冷卻，經由塞里塑料過濾，且過濾墊材以DCM(3 x 300毫升)清洗。混合之清洗物及濾液被蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術以3:1至1:1異己烷：乙酸乙酯梯度洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生標題化合物，呈白色固體。產量12.00克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.55(s,1H),10.54(t,J=5.6 Hz,1H),7.83(dd,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.55(dd,J=7.4,1.8 Hz,1H),7.35(t,J=7.6 Hz,1H),3.94(q,J=6.4 Hz,2H),3.11(t,J=6.5 Hz,2H)。
芳香族中間產物12
2-(4-(2-羥基乙基)苯氧基)乙醛
a) 2-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙醇
碳酸銫(28.3克)添加至於DMF(150毫升)內之4-(2-羥基乙基)酚(10克)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(11.8毫升)之溶液。形成之懸浮液於90℃加熱16小時。反應倒至水(500毫升)內。水性相以乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取。混合之有機溶液以水(200毫升)及鹽水(200毫升)清洗，然後，於硫酸鎂乾燥，過濾，及於真空蒸發。純化係藉由矽石凝膠色譜分析術以異己烷至1:1乙酸乙酯：異己烷梯度洗提產生副標題化合物，呈黃色油。產量10克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.14(d,J=6.9 Hz,2H),6.88(d,J=6.9 Hz,2H),4.83(t,J=5.0 Hz,1H),4.00(d,J=5.0 Hz,2H),3.87-3.70(m,4H),3.70-3.56(m,2H),2.81(t,J=6.4 Hz,2H),1.25(t,J=6.9 Hz,6H)。一可交換之質子未被觀察到。
b) 2-(4-(2-羥基乙基)苯氧基)乙醛
濃氫氯酸(5毫升)添加至於1,4-二噁烷(10毫升)內之2-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙醇[芳香族中間產物12，步驟a](0.76克)之溶液，且形成之混合物攪拌1小時。反應以水(50毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。混合之有機溶液以水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，然後，於硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空蒸發產生副標題化合物，其被直接使用。產量0.35克。
芳香族中間產物13
2-(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙醇
第三丁基二甲基氯矽烷(6.63克)於20分鐘期間一部份一部份添加至於DMF(50毫升)內之咪唑(2.99克)及2-(5-(2-羥基乙基)噻吩-2-基)乙酸[WO 2008096129](3.9克)之溶液。形成之溶液攪拌1小時。然後，添加THF(50毫升)，且反應於冰浴冷卻。然後，添加於水(50毫升)內之碳酸鉀(4.05克)之溶液，且混合物攪拌20分鐘。反應於乙酸乙酯與鹽水間分配。有機層被分離，且以鹽水清洗兩次，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑於真空蒸發。殘質溶於THF(80毫升)，且硼烷四氫呋喃錯合物(1M溶液，於THF內，62.8毫升)以滴液方式添加。形成之溶液攪拌2小時，且藉由以滴液方式添加甲醇(30毫升)而驟冷。然後，溶劑於真空蒸發。純化係藉由矽石凝膠色譜分析術以83:17異己烷：乙酸乙酯洗提產生副標題化合物，呈黃色液體。產量4.6克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ6.69-6.63(m,2H),3.87-3.75(m,4H),3.05-2.91(m,4H),0.89(s,9H),0.03(s,6H)。一可交換之質子未被觀察到。
芳香族中間產物14
2-(3-(2-羥基乙基)苯氧基)乙醛
藉由芳香族中間產物12之方法使用3-(2-羥基乙基)酚替代4-(2-羥基乙基)酚製備。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.86(s,1H),7.28-7.13(m,1H),6.92-6.66(m,3H),4.57(s,2H),3.87(t,J=6.5 Hz,2H),2.86(t,J=6.5 Hz,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
芳香族中間產物15
3-(3-羥基丙基硫基)苯甲醛
a) 3-(3-乙氧基-3-氧丙基硫基)苯甲酸
於DMF(50毫升)內之3-巰苯甲酸(3.4克)之溶液以碳酸鉀(3.18克)處理，且攪拌5分鐘。於DMF(10毫升)內之3-溴丙酸乙酯(2.8毫升)之溶液以30分鐘期間以滴液方式添加，且形成之混合物另外攪拌30分鐘。混合物於乙酸乙酯與水間分配，且相被分離。水性相以含水之HCl酸化，且以乙酸乙酯進一步萃取。有機相以水清洗，乾燥，過濾，及於減壓下濃縮提供副標題化合物。產量5.3克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ13.11(s,1H),7.84(t,J=1.7 Hz,1H),7.77(dt,J=7.8,1.4 Hz,1H),7.60(ddd,J=7.7,2.1,1.8 Hz,1H),7.47(t,J=7.7 Hz,1H),4.06(q,J=7.1 Hz,2H),3.22(t,J=7.0 Hz,2H),2.62(t,J=6.9 Hz,2H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。
b)3-(3-(羥基甲基)苯基硫基)丙-1-醇
氫化鋰鋁溶液(2M，於THF內，2.2毫升)於5分鐘期間一部份一部份添加至於冰水內預冷卻之THF(20毫升)內之3-(3-乙氧基-3-氧丙基硫基)苯甲酸[芳香族中間產物15，步驟a](1.0克)之溶液。~1/2添加後，混合物形成一濃稠沈澱物且以更多之THF(15毫升)稀釋以維持攪拌。混合物自冷卻浴移除，且於室溫攪拌3.5小時。混合物於冰水中冷卻，且以更多之氫化鋰鋁(2M，於THF內，2.2毫升)處理。混合物自冷卻浴移除，且於室溫攪拌隔夜。混濁溶液於冰水冷卻，然後，藉由小心添加甲醇(5毫升)驟冷，於30分鐘期間一部份一部份添加。~1/2之添加後，混合物自冷卻浴移除，且加溫至室溫持續45分鐘。混合物倒至含水HCl(2M)內，且以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機萃取物以鹽水清洗，於無水硫酸鎂乾燥，過濾，及於減壓下濃縮產生副標題化合物，呈淡黃色之油。產量0.55克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.38-7.35(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.20-7.12(m,1H),4.67(s,2H),3.77(t,J=6.0 Hz,2H),3.06(t,J=7.0 Hz,2H),1.90(ddd,J=13.1,7.1,6.1 Hz,2H)。二可交換之質子未被觀察到。
c)3-(3-羥基丙基硫基)苯甲醛
二氧化錳(1.76克)添加至於DCM(10毫升)內之3-(3-(羥基甲基)苯基硫基)丙-1-醇[芳香族中間產物15，步驟b](0.40克)之溶液。形成之混合物於室溫攪拌三天。然後，懸浮液於塞里塑料過濾，以DCM充份清洗殘質。混合之濾液及清洗物於減壓下濃縮提供標題化合物，呈黃色凝膠。產量0.33克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.98(s,1H),7.82(t,J=1.8 Hz,1H),7.66(dt,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.58(ddt,J=0.1,7.7,1.3 Hz,1H),7.45(t,J=7.6 Hz,1H),3.80(q,J=5.7 Hz,2H),3.12(t,J=7.2 Hz,2H),1.97-1.89(m,2H),1.48(t,J=5.3 Hz,1H)。
芳香族中間產物16
3-(2-羥基乙基硫基)苯甲醛
a)3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基硫基)苯甲酸
(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.48毫升)以滴液方式添加至於DMF(15毫升)內之3-巰苯甲酸(1.07克)及碳酸鉀(1.91克)之懸浮液。形成之懸浮液攪拌2小時。反應藉由以滴液方式添加含水之HCl(2M，10毫升)小心酸化，且倒至水(100毫升)內。形成之含水物以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。混合之有機物以鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生副標題化合物，呈澄清之油。產量2.8克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ13.11(s,1H),7.89(t,J=1.7 Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.47(t,J=7.7 Hz,1H),3.82(t,J=6.4 Hz,2H),3.19(t,J=6.4 Hz,2H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
b ) 2-(3-(羥基甲基)苯基硫基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯合物(2M，於THF內，17.3毫升)以滴液方式添加至於THF(50毫升)內之3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基硫基)苯甲酸[芳香族中間產物16，步驟a](2.16克)之冰冷溶液。反應加溫至室溫，然後，回流加熱2小時。反應於冰浴冷卻且含水HCl溶液(2M，50毫升)以滴液方式添加。形成之混合物攪拌隔夜。反應濃縮至其原始體積之一半，且形成之水性物以DCM(3 x 100毫升)萃取。混合之有機物以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由矽石凝膠色譜分析術以4:1異己烷：乙酸乙酯至100%乙酸乙酯之梯度洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈澄清之油。產量0.77克。硼烷二甲基硫化物錯合物(2M，於THF內，17.3毫升)以滴液方式添加至於THF(50毫升)內之3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基硫基)苯甲酸[芳香族中間產物16，步驟a](2.16克)之冰冷溶液。反應加溫至室溫，然後，回流加熱2小時。反應於冰浴冷卻且含水HCl溶液(2M，50毫升)以滴液方式添加。形成之混合物攪拌隔夜。反應濃縮至其原始體積之一半，且形成之水性物以DCM(3 x 100毫升)萃取。混合之有機物以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由矽石凝膠色譜分析術以4:1異己烷：乙酸乙酯至100%乙酸乙酯之梯度洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈澄清之油。產量0.77克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.29-7.23(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.13-7.09(m,1H),5.20(t,J=5.8 Hz,1H),4.92(t,J=5.6 Hz,1H),4.47(d,J=5.9 Hz,2H),3.59-3.53(m,2H),3.02(t,J=6.9 Hz,2H)。
c) 3-(2-羥基乙基硫基苯甲醛
二氧化錳(1.36克)添加至於DCM(10毫升)內之2-(3-(羥基甲基)苯基硫基)乙醇[芳香族中間產物16，步驟b](0.29克)之溶液。形成之混合物迴流加熱4小時，冷卻，及經由塞里塑料過濾。過濾墊材以DCM(3 x 20毫升)清洗。濾液及清洗物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈黃色凝膠。產量0.2克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ9.99(s,1H),7.84(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.54(t,J=7.7 Hz,1H),4.99(t,J=5.6 Hz,1H),3.64-3.57(m,2H),3.13(t,J=6.7 Hz,2H)。
芳香族中間產物17
5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-3-甲醛
a)第三丁基(2-(5-氯噻吩-2-基)乙氧基)二甲基矽烷
NCS(0.826克)一部份一部份添加至於氯仿(50毫升)內之第三丁基二甲基(2-(噻吩-2-基)乙氧基)矽烷[WO 2008096129](1.5克)之溶液，且形成之混合物迴流加熱3天。混合物以DCM(100毫升)稀釋，且以飽和含水碳酸氫鈉(2 x100毫升)及鹽水(100毫升)清洗，然後，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由矽石凝膠色譜分析術使用異己烷洗提純化產生副標題化合物，呈澄清之油。產量1.00克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ6.69(d,J=3.5 Hz,1H),6.57-6.54(m,1H),3.75(t,J=6.5 Hz,2H),2.89(t,J=6.4 Hz,2H),0.87(2,J=3.1 Hz,9H),0.01(s,6H)。
b)5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氯噻吩-3-甲醛
第三丁基(2-(5-氯噻吩-2-基)乙氧基)二甲基矽烷[芳香族中間產物17，步驟a](0.8克)於5分鐘期間以滴液方式添加至於-78℃之於THF(25毫升)內之丁基鋰(2.5M，於己烷內，1.73毫升)及2,2,6,6-四甲基哌啶(0.73毫升)之攪拌溶液。形成之混合物攪拌2小時，然後，添加DMF(0.67毫升)。混合物攪拌另外之1小時，且加溫至室溫。反應混合物小心倒至含水HCl(0.5M，200毫升)內，且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。混合之有機相以水(2 x 100毫升)及鹽水(100毫升)清洗，然後，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。形成之油藉由矽石凝膠色譜分析術以異己烷至於異己烷內之5%醚之梯度洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈澄清之油。產量0.80克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.96(s,1H),7.05(s,1H),3.79(t,J=6.0 Hz,2H),2.92(t,J=6.0 Hz,2H),0.91(s,9H),0.05(s,6H)。
c) 5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-3-甲醛
於水(0.5毫升)內之於碳上之鈀(10%，0.28克)之淤漿小心添加至於乙醇(50毫升)內之5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氯噻吩-3-甲醛[芳香族中間產物17，步驟b](0.80克)及三乙基胺(0.91毫升)之溶液，且形成之混合物於4巴壓力之氫下攪拌隔夜。混合物經由塞里塑料過濾，且過濾墊材以乙醇(10毫升)清洗。混合之濾液及清洗物被蒸發，且與甲苯(20毫升)共沸產生黃色之油。殘質溶於DCM(100毫升)，添加二氧化錳(2.28克)，且形成之懸浮液於迴流加熱隔夜。混合物經由塞里塑料過濾，且過濾墊材以DCM(50毫升)清洗。混合之濾液及清洗物被蒸發產生標題化合物，呈黃色油。產量0.60克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.80(s,1H),7.93-7.90(m,1H),3.80(t,J=6.2 Hz,2H),2.99(t,J=5.9 Hz,2H),0.88(s,9H),0.01(s,6H)。一質子因CDCl3 波峰而模糊。
芳香族中間產物18
3-(3-羥基丙基)苯甲醛
a) 3-(3-(羥基甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇
碘化銅(I)(0.037克)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.075克)添加至於NMP(20毫升)內之(3-碘苯基)甲醇(2.27克)、第三丁基二甲基(丙-2-炔基氧)矽烷(1.1克)及三乙基胺(2.7毫升)之溶液，且混合物於周圍溫度於氮氣下攪拌18小時。混合物以水稀釋，且萃取於乙酸乙酯(x 3)內。混合之萃取物以10%鹽水，30%鹽水，及飽和鹽水連續清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及移除溶劑。粗製產物以急驟矽石色譜分析術純化，洗提梯度於異己烷內之10、15及20%乙酸乙酯。適合之分級物蒸發至乾燥產生產物及起始物料之混合物。混合物藉由製備之HPLC(XBridgeTM ,梯度：於0.2%含水TFA內之65-99%乙腈)純化提供副標題化合物，呈淡黃色油。產量0.44克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.46-7.28(m,4H),4.68(s,2H),4.49(s,2H)。二可交換之質子未被觀察。
註：矽烷基保護基團於HPLC純化處理期間裂解。
b) 3-(3-(羥基甲基)苯基)丙-1-醇
於乙醇(20毫升)內之3-(3-(羥基甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇[芳香族中間產物18，步驟a](0.44克)之溶液使用H-CubeTM 氫化反應器(ThalesNano Nanotechnology Inc)以10% Pd/C催化劑於50℃及40巴氫化。溶液通過H-cube三次，且於真空濃縮提供副標題化合物，呈淡黃色油。產量(0.40克)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.31-7.12(m,4H),4.68(s,2H),3.68(q,J=6.6 Hz,2H),2.72(t,J=7.7 Hz,2H),1.94-1.86(m,2H)。二可交換之質子未被觀察到。
c) 3-(3-羥基丙基)苯甲醛
二氧化錳(2.07克)添加至於二氯甲烷(20毫升)內之3-(3-(羥基甲基)苯基)丙-1-醇[芳香族中間產物18，步驟b](0.40克)之溶液，且混合物於周圍溫度攪拌18小時。混合物經由塞里塑料過濾，且於真空濃縮。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術純化，洗提梯度於異己烷內之40%，50%及60%乙基。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供標題化合物，呈無色油。產量0.21克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.00(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.51-7.43(m,2H),3.73-3.66(m,2H),2.81(t,J=7.8 Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.34(t,J=5.0 Hz,1H)。
芳香族中間產物19
3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基)苯甲醛
a)(3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁-1-炔基)苯基)甲醇
藉由芳香族中間產物18之方法，步驟a使用第三丁基二甲基(丁-3-炔氧基)矽烷(0.92克)替代第三丁基二甲基(丙-2-炔氧基)矽烷而製備。製備之HPLC條件改變成XBridgeTM ，梯度：於0.2%含水氨內之75-99%甲醇以避免矽烷基保護基團裂解。產量0.79克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.40(s,1H),7.34-7.26(m,3H),4.66(d,J=5.9 Hz,2H),3.82(t,J=7.2 Hz,2H),2.62(t,J=7.0 Hz,2H),1.63(t,J=6.0 Hz,1H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
b)(3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基)苯基)甲醇
藉由芳香族中間產物18之方法，步驟b使用(3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁-1-炔基)苯基)甲醇[芳香族中間產物19，步驟a](0.79克)替代3-(3-(羥基甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇製備。產量0.72克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.30-7.10(m,4H),4.66(t,J=5.8 Hz,2H),3.63(t,J=6.3 Hz,2H),2.63(t,J=7.7 Hz,2H),1.72-1.51(m,4H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
c) 3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基)苯甲醛
藉由芳香族中間產物18之方法，步驟c使用(3-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基)苯基)甲醇[芳香族中間產物19，步驟b](0.72克)替代3-(3-(羥基甲基)苯基)丙-1-醇製備。產量0.64克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.00(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.46-7.43(m,2H),3.63(t,J=6.4 Hz,2H),2.72(t,J=7.7 Hz,2H),1.76-1.67(m,2H),1.60-1.52(m,2H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
芳香族中間產物20
2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙醇
a) (4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)甲醇
硼氫化鈉(1.40克)一部份一部份添加至於乙醇(70毫升)內之4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-甲醛[芳香族中間產物6](10克)之0℃攪拌溶液。反應混合物於0℃攪拌1小時，然後，於乙酸乙酯與含水鹽水間分配及分離。有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之12%乙酸乙酯作為溶劑純化。含有產物之分級物被蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量6.00克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.04(s,1H),6.82(s,1H),5.35(t,J=5.6 Hz,1H),4.55(d,J=5.6 Hz,2H),3.73(t,J=7.0 Hz,2H),2.69(t,J=6.9 Hz,2H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
b) 2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙腈
三苯基膦(7.16克)及其後之四硼化碳(8.62克)於氮氣下以一份式添加至0℃之DCM(50毫升)內之(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)甲醇[芳香族中間產物20，步驟a](6.00克)。形成之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物冷卻至0℃，且以四乙基氰化銨(4.92克)處理，其係以一份式添加。混合物進一步以二氯甲烷(20毫升)稀釋，且於室溫攪拌40分鐘。反應混合物於二氯甲烷與含水鹽水間分配，有機層被分離，於硫酸鈉乾燥，且溶劑於減壓下移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術純化，洗提梯度於異己烷內之2至6%乙酸乙酯。含有產物之分級物被蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量4.20克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.93(s,1H),6.92(s,1H),3.86(s,2H),3.78(t,J=6.7 Hz,2H),2.78(t,J=6.7 Hz,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
c) 2-(4-(2-羥基乙基)噻吩-2-基)乙酸
溶於乙醇(30毫升)之2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙腈[芳香族中間產物20，步驟b](4.20克)之溶液添加至於水(30毫升)內之氫氧化鉀(1.67克)之攪拌溶液。形成之混合物於100℃攪拌3小時。混合物於含水鹽水與乙酸乙酯間分配，且相被分離。水性層以冰冷卻，且以滴液方式添加濃氫氯酸而酸化。然後，水性層以乙酸乙酯(x 2)萃取，混合之有機相以含水之鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且溶劑於減壓下蒸發產生黃色溶液，其以醚(20毫升)研製產生副標題化合物。產量2.33克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ12.46(s,1H),7.00(s,1H),6.81(s,1H),4.61(t,J=4.9 Hz,1H),3.73(s,2H),3.60-3.54(m,2H),2.66(t,J=7.0 Hz,2H)。
d) 2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙醇
第三丁基二甲基氯矽烷(2.21克)於20分鐘期間以一部份一部份添加至20℃之於DMF(15毫升)內之咪唑(1.00克)及2-(4-(2-羥基乙基)噻吩-2-基)乙酸[芳香族中間產物20，步驟c](1.3克)之混合物。形成之溶液於20℃攪拌1小時。反應混合物以THF(15毫升)稀釋，於冰水冷卻，且以於水(15毫升)內之碳酸鉀(1.35克)之溶液處理。此混合物於0℃攪拌20分鐘。混合物於乙酸乙酯及含水之鹽水間分配，且相被分離。有機層以含水之鹽水清洗兩次，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除。殘質溶於THF(40毫升)，於冰浴冷卻，且以硼烷四氫呋喃錯合物(1M，THF，21毫升)處理，其係以滴液方式添加。形成之溶劑於20℃攪拌2小時。反應混合物以滴液方式添加甲醇(10毫升)而驟冷，且溶劑於減壓下移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之17%乙酸乙酯作為溶劑而純化。含有產物之分級物被蒸發至乾燥提供標題化合物。產量1.25克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ6.94(s,1H),6.75(s,1H),4.75(t,J=5.3 Hz,1H),3.74(t,J=6.9 Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),2.86(t,J=6.9 Hz,2H),2.69(t,J=6.8 Hz,2H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
芳香族中間產物21
2-(4-(2-(甲基磺醯氧基)乙基)噻吩-2-基)乙基乙酸酯
a)2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙基乙酸酯
於乾THF(3毫升)內之乙醯氯(0.36毫升)之溶液於10分鐘期間以滴液方式添加至於乾THF(30毫升)內之2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙醇[芳香族中間產物20](1.10克)及三乙基胺(1.18毫升)之20℃攪拌溶液。混合物於20℃攪拌20分鐘，然後，於乙酸乙酯與鹽水間分配。有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發產生副標題化合物。產量1.20克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.81(s,1H),6.72(s,1H),4.27(t,J=6.9 Hz,2H),3.78(t,J=6.9 Hz,2H),3.09(t,J=6.8 Hz,2H),2.77(t,J=6.9 Hz,2H),2.06(s,3H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
b)2-(4-(2-羥基乙基)噻吩-2-基)乙基乙酸酯
TBAF(1M，於THF內，3.65毫升)以滴液方式添加至於乾THF(30毫升)內之2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻吩-2-基)乙基乙酸酯[芳香族中間產物21，步驟a](1.2克)之溶液。此溶液於20℃ for靜置1小時，然後，溶劑於減壓下蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之40%乙酸乙酯作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.63克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ6.97(s,1H),6.80(s,1H),4.60(t,J=5.3 Hz,1H),4.17(t,J=6.7 Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.04(t,J=6.5 Hz,2H),2.65(t,J=7.0 Hz,2H),2.01(s,3H)。
c) 2-(4-(2-(甲基磺醯氧基)乙基)噻吩-2-基)乙基乙酸酯
於0℃於DCM(30毫升)內之2-(4-(2-羥基乙基)噻吩-2-基)乙基乙酸酯[芳香族中間產物21，步驟b](0.6克)及三乙基胺(0.47毫升)之溶液於20分鐘期間以於DCM(3毫升)內之甲烷磺醯氯(0.24毫升)之溶液以滴液方式處理。混合物於20℃攪拌1小時，然後，以水清洗。有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發提供標題化合物。產量0.80克。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ6.91(s,1H),6.74(s,1H),4.40(t,J=6.7 Hz,2H),4.27(t,J=6.7 Hz,2H),3.11(t,J=6.5 Hz,2H),3.02(t,J=6.8 Hz,2H),2.91(s,3H),2.07(s,3H)。
芳香族中間產物22
3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-甲基苯甲醛
a) 1-溴-3-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基苯(E/Z混合物)
第三丁氧化鉀(2.64克)於20分鐘期間一部份一部份添加至於冰水預冷卻之於THF(20毫升)內之(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.66克)之攪拌懸浮液。深紅色顯現。冷卻浴被移除且混合物於室溫攪拌1.75小時。混合物於冰水內冷卻，且以於45分鐘期間以滴液方式添加之於THF(20毫升)內之3-溴-2-甲基苯甲醛[J.Am. Chem. Soc. 2009,131(4),1410](3.87克)之溶液處理。反應混合物攪拌2.5小時，然後，倒至含水HCl(1M)內，且以二乙基醚萃取兩次。混合之有機萃取物以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空濃縮提供棕色固體。固體藉由於矽石上之急驟色譜分析術以5% MeOH/DCM洗提而純化移除大部份之三苯基氧化膦，然後，再次於矽石上以10%DCM/異己烷且其後以25% DCM/異己烷洗提。含有E/Z產物混合物之分級物被混合，且於減壓下濃縮提供副標題化合物，呈無色之油。產量1.76克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.72(d,J=7.7 Hz,0.5H),7.38(t,J=8.0 Hz,1H),7.18(d,J=7.7 Hz,0.5H),6.97(dt,J=13.6,7.8 Hz,1H),6.80(d,J=12.6 Hz,0.5H),6.19(d,J=7.2 Hz,0.5H),5.93(d,J=12.8 Hz,0.5H),5.34(d,J=7.2 Hz,0.5H),3.74(s,1.5H),3.70(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.39(s,1.5H)。
b) 2-(3-溴-2-甲基苯基)乙醇
對於THF(25毫升)內之1-溴-3-(2-甲氧基乙烯基)-2-甲基苯[芳香族中間產物22，步驟a](1.75克)之冰冷溶液，添加於水(30毫升)內之乙酸汞(II)(2.95克)之溶液，且形成之溶液於冰水攪拌2.75小時。同時，碳酸鉀(35克)溶於水(30毫升)，且溶液被過濾。硼氫化鈉(1.17克)部份溶解/部份懸浮於35毫升之形成碳酸鉀溶液，且添加至如上之反應混合物。灰色混濁之二相混合物形成，其於室溫攪拌2.5小時，然後，倒至水內且以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有機相以鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空濃縮提供副標題化合物，呈無色之油。產量1.67克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.45(dd,J=7.9,1.0 Hz,1H),7.12(d,J=7.4 Hz,1H),6.99(t,J=7.8 Hz,1H),3.83(dd,J=12.3,6.7 Hz,2H),2.96(t,J=6.9 Hz,2H),2.42(s,3H),1.37(t,J=5.8 Hz,1H)。
c) (3-溴-2-甲基苯乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
於DMF(20毫升)內之2-(3-溴-2-甲基苯基)乙醇[芳香族中間產物22，步驟b](1.67克)及咪唑(1.60克)之溶液於冰水冷卻，以第三丁基二甲基氯矽烷(1.31克)處理，然後，自冷卻浴移除，且於室溫攪拌隔夜。溶液倒至水內，且以二乙基醚萃取兩次。混合之有機萃取物以水清洗兩次，以鹽水清洗一次，然徵，於無水硫酸鎂乾燥，且藉由於矽石上之急驟色譜分析術以於異己烷內之10%二氯甲烷洗提而純化提供副標題化合物，呈無色之油。產量2.06克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ7.43(DD,J=7.9,1.3 HZ,1H),7.11(DD,J=0.4,7.3 HZ,1H),6.98(T,J=7.8 HZ,1H),3.78(T,J=7.2 HZ,2H),2.91(T,J=7.2 HZ,2H),2.43(S,3H),0.88(S,9H),0.00(S,6H)。
d) 3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-甲基苯甲醛
於THF(40毫升)內之(3-溴-2-甲基苯乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷[芳香族中間產物22，步驟C](2.06克)之無色溶液於氮氛圍下冷卻至-78℃，且以丁基鋰(2.1M，於己烷內，3.3毫升)處理，於3分鐘期間以滴液方式添加。形成之淡黃色溶液於-78℃攪拌30分鐘，以於2分鐘期間以滴液方式添加之N,N-二甲基甲醯胺(0.73毫升)處理產生無色溶液，於-78℃攪拌另外之30分鐘，然後，自冷卻浴移，且於45分鐘期間加溫至室溫。溶液藉由添加10%含水氯化銨(100毫升)驟冷，且形成之混合物以二乙基醚萃取兩次。混合之有機相以鹽水清洗，於無水硫酸鎂乾燥，且於真空濃縮提供標題化合物，呈淡黃色油。產量1.74克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ10.35(S,1H),7.71(DD,J=7.7,1.3 HZ,1H),7.44(DD,J=7.6,1.4 HZ,1H),7.32(T,J=7.6 HZ,1H),3.82(T,J=7.0 HZ,2H),2.97(T,J=7.0 HZ,2H),2.68(S,3H),0.89(T,J=2.8 HZ,9H),0.00(T,J=3.1 HZ,6H)。
芳香族中間產物23
2-(3-(溴甲基)-5-甲基苯基)乙醇
a)2-(3-(溴甲基)-5-甲基苯基)乙酸
NBS(3.12克)於1小時期間一部份一部份添加至於氮氣下於50℃之於乙酸乙酯(100毫升)內之2-(3,5-二甲基苯基)乙酸(3.6克)及AIBN(0.015克)之溶液。添加更多之AIBN(0.015克)，且混合物加熱迴流3小時。反應混合物以10%氯化鈉水溶液(2 X 200毫升)清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發。粗製物料藉由急驟矽石色譜分析術使用於含1%乙酸之有異己烷之20%乙酸乙酯作為溶劑而純化。含有產物分級物蒸發至乾燥提供一固體，其以環己烷(10毫升)研製產生副標題化合物，呈白色固體。產量2.10克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ7.15-7.11(M,2H),7.01(S,1H),4.64(S,2H),3.52(S,2H),2.28(S,3H)。一可交換之質子未被觀察到。
b) 2-(3-(溴甲基)-5-甲基苯基)乙醇
硼烷二甲基硫化物錯合物(2M，於THF，8.6毫升)以滴液方式添加至於0℃之於THF(50毫升)內之2-(3-(溴甲基)-5-甲基苯基)乙酸[芳香族中間產物23，步驟A](2.1克)之溶液，且混合物於此溫度攪拌10分鐘，然後，於室溫攪拌1小時。反應混合物藉由以滴液方式添加甲醇而驟冷，溶劑於減壓下蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷之30%乙酸乙酯作為溶劑而純亻匕。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供標題化合物。產量1.40克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ7.07(S,2H),6.97(S,1H),4.61(S,2H),3.58(T,J=7.6 HZ,2H),2.67(T,J=7.0 HZ,2H),2.27(S,3H)。一可交換之質子未被觀察。
芳香族中間產物24
3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-2-氟苯甲醛
a) 3-(2-氟苯基)丙-1-醇
硼烷二甲基硫化物錯合物(2M，於THF，27.6毫升)以滴液方式添加至於四氫呋喃(25毫升)內之3-(2-氟苯基)丙酸(3.09克)之溶液，且形成之混合物加溫至室溫，且攪拌隔夜。反應以甲醇小心驟冷，然後，冒泡停止，蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術以4:1至1:1之異己烷：乙酸乙酯梯度洗提而純化產生副標題化合物，呈澄清之油。產量2.72克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.24-7.13(m,2H),7.09-6.97(m,2H),3.67(t,J=6.3 Hz,2H),2.74(t,J=7.6 Hz,2H),1.95-1.83(m,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
b)第三丁基(3-(2-氟苯基)丙氧基)二甲基矽烷
藉由芳香族中間產物5之方法，步驟a使用3-(2-氟苯基)丙-1-醇[芳香族中間產物24，步驟a](2.72克)替代2-(2-氟苯基)乙醇製備。產量4.4克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.23-7.09(m,2H),7.09-6.94(m,2H),3.64(t,J=6.3 Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),1.89-1.76(m,2H),0.91(s,9H),0.05(s,6H)。
c)3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-2-氟苯甲醛
第三丁基(3-(2-氟苯基)丙氧基)二甲基矽烷[芳香族中間產物24，步驟b](4.4克)於5分鐘期間以滴液方式添加至於-78℃之於THF(25毫升)內之第二丁基鋰(1.4M，於環己烷內，11.7毫升)及1,1,4,7,7-五甲基二乙撐基三胺(3.4毫升)之溶液。形成之混合物攪拌2小時，然後，DMF(6.4毫升)小心添加，且形成之混合物加溫至室溫，且攪拌隔夜。反應以水(100毫升)驟冷，然後，添加乙酸乙酯(250毫升)。相被分離，且有機相以水(2 x 100毫升)、含水HCl(2M，2 x 50毫升)，及鹽水(100毫升)清洗，然後，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發。純化係藉由矽石凝膠色譜分析術以異己烷至於異己烷之10%醚之梯度洗提。含有產物之分級物被混合且蒸發產生標題化合物，呈澄清之油。產量1.0克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.38(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.48(td,J=7.4,1.8 Hz,1H),7.18(t,J=7.7 Hz,1H),3.66(t,J=6.0 Hz,2H),2.82-2.75(m,2H),1.90-1.80(m,2H),0.91(s,9H),0.06(s,6H)。
芳香族間產物25
3-((2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)甲基)苯甲醛
a) 2-(3-溴苯甲氧基)乙醇
氫化鈉(於礦物油之60%懸浮液，1.23克)一部份一部份添加至於THF(70毫升)內之乙烷-1,2-二醇(4.7毫升)之溶液，且混合物於室溫攪拌30分鐘。添加1-溴-3-(溴甲基)苯(7克)，其後，添加四丁基碘化銨(1.03克)，且反應混合物迴流加熱90分鐘。混合物以水稀釋，且萃取至乙酸乙酯(X 2)內。混合之有機物於MGSO4 乾燥，過濾，及蒸發。粗製產物藉由矽石色譜分析術使用於異己烷之30%乙酸乙酯作為溶劑而純化提供副標題化合物，呈無色之油。產量4.90克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ7.56-7.53(M,1H),7.47(DT,J=7.3,1.9 HZ,1H),7.36-7.28(M,2H),4.66(T,J=5.5 HZ,1H),4.50(S,2H),3.58-3.52(M,2H),3.49-3.44(M,2H)。
b) (2-(3-溴苯甲氧基)乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
於DCM(50毫升)內之2-(3-溴苯甲氧基)乙醇[芳香族中間產物25，步驟A](3克)、咪唑(2.2克)及第三丁基二甲基氯矽烷(2.2克)之溶液於室溫攪拌17小時。反應混合物於乙酸乙酯與水間分配。水性層以乙酸乙酯(X 2)萃取。混合之有機相被乾燥及於真空蒸發。粗製產物藉由矽石凝膠色譜分析術純化，梯度洗提於異己烷內之10至40%乙酸乙酯。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物，呈無色之油。產量3.8克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ7.54-7.52(M,1H),7.49-7.45(M,1H),7.34-7.28(M,2H),4.51(S,2H),3.74(T,J=5.0 HZ,2H),3.50(T,J=4.9 HZ,2H),0.89-0.85(M,9H),0.07-0.02(M,6H)。
c) 3-((2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)甲基)苯甲醛
(2-(3-溴苯甲氧基)乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷[芳香族中間產物25，步驟B](2.3克)溶於THF(15毫升)，且溶液冷卻至-10℃。添加異丙基氯化鎂(2M，於THF內，1.2毫升)，其後添加丁基鋰(2.1M，於己烷，2.4毫升)。於添加至於THF(15毫升)內之嗎啉-4-甲醛(1.4毫升)之溶液前，混合物攪拌10分鐘。混合物攪拌1小時，然後，倒至氯化銨溶液(30毫升)，且萃取於醚(2 X 30毫升)內。混合之醚萃取物以水清洗，且於硫酸鈉乾燥。溶劑於真空蒸發產生標題化合物，呈無色之油。產量1.8克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ10.02(S,1H),7.86(S,1H),7.83(D,J=7.4 HZ,1H),7.66(D,J=7.7 HZ,1H),7.59(T,J=7.4 HZ,1H),4.61(S,2H),3.76(T,J=4.9 HZ,2H),3.53(T,J=5.0 HZ,2H),0.86(S,9H),0.29(S,6H)。
芳香族中間產物26
3 -(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-甲氧基苯甲醛
a)　第三丁基(2-甲氧基苯乙氧基)二甲基矽烷
藉由芳香族中間產物5之方法,步驟A使用2-(2-甲氧基苯基)乙醇(3克)替代2-(2-氟苯基)乙醇製備。產量5.1克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ7.22-7.14(M,2H),6.90-6.82(M,2H),3.82(S,3H),3.79(T,J=7.3 HZ,2H),2.86(T,J=7.3 HZ,2H),0.88(S,9H),0.00(S,6H)。
b)3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-甲氧基苯甲醛
呈於THF(1毫升)內之溶液之第三丁基(2-甲氧基苯乙氧基)二甲基矽烷[芳香族中間產物26，步驟A](2.0克)於5分鐘期間以滴液方式添加至於0℃於於四氫呋喃(20毫升)內之丁基鋰(2.5M，於己烷，4.5毫升)及TMEDA(1.7毫升)之攪拌溶液。形成之混合物攪拌4小時，然後，添加DMF(2.9毫升)。混合物進一步攪拌30分鐘，且加溫至室溫。反應倒至含水HCL(0.5M，20毫升)，且以醚(2 X 50毫升)萃取。混合之有機溶液以水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發。形成之凝膠藉由矽石凝膠色譜分析術以異己烷至4:1異己烷：乙酸乙酯梯度洗提純化產生標題化合物，呈澄清之油。產量0.40克。
1 H NMR(300 MHZ,CDCL3 )δ10.37(S,1H),7.73(DD,J=7.7,1.7 HZ,1H),7.53(DD,J=7.5,1.5 HZ,1H),7.18(T,J=7.6 HZ,1H),3.92(S,3H),3.86(T,J=6.9 HZ,2H),2.92(T,J=6.9 HZ,2H),0.87(S,9H),-0.01(S,6H)。
B)羧酸之製備
羧酸1
2-乙基噻唑-4-羧酸
a)　丙烷硫醯胺
五硫化磷(15.2克)添加至於甲基第三丁基醚(900毫升)內之丙醯胺(20克)之懸浮液，且混合物攪拌18小時。混合物經由塞里塑料過濾，且於真空濃縮提供副標題化合物，呈黃色油。產量15.8克。
1 H NMR(300 MHZ,CDCL3) δ7.59(S,1H),6.88(S,1H),2.70(Q,J=7.5 HZ,2H),1.32(T,J=7.5 HZ,3H)。
b)乙基2-乙基噻唑-4-羧酸酯
乙基3-溴-2-氧丙酸酯(24.7毫升)於10分鐘期間以滴液方式添加至於氮氣下於0-10℃之於乙醇(150毫升)內之丙烷硫醯胺[羧酸1，步驟A](15.8克)之溶液。當添加完全時，混合物於周圍溫度攪拌18小時。混合物於真空濃縮，殘質以水稀釋，且萃取於乙酸乙酯(X3)內。混合之萃取物以鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑被移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術純化，洗提梯度於異己烷內之10、15及20%乙酸乙酯。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物，呈淡綠色固體。產量16.0克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ8.06(S,1H),4.42(Q,J=7.1 HZ,2H),3.10(Q,J=7.5 HZ,2H),1.44-1.38(M,6H)。
c) 2-乙基噻唑-4-羧酸
濃HCL(75毫升)添加至於水(75毫升)內之乙基2-乙基噻唑-4-羧酸酯[羧酸1，步驟B](16克)之懸浮液，且混合物於100℃攪拌24小時。混合物被冷卻且於真空濃縮。殘質以丙酮研製，固體藉由過濾收集且於真空乾燥提供標題化合物，呈灰色固體。產量14.4克。
m/z 158(M+H)+ /156(M-H)- (APCI)。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ8.31(S,1H),3.01(Q,J=7.5 HZ,2H),1.31(T,J=7.6 HZ,3H)。一可交換之質子未被觀察到。
羧酸2
2-環戊基噻唑-4-羧酸
a)　乙基2-(環戊烷羧醯胺基)-3-巰丙酸酯
CDI(8.5克)添加至於DMF(40毫升)內之環戊烷羧酸(5.2毫升)之溶液。形成之混合物攪拌1小時，且於冰浴冷卻。添加乙基2-胺基-3-巰丙酸酯氫氯酸鹽(8.88克)，其後，添加三乙基胺(10毫升)。形成之混合物加溫至室溫，且攪拌隔夜。反應以飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)驟冷，且層被分離。水性物以DCM(2 x 100毫升)萃取。混合之有機溶液以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。形成之固體藉由矽石凝膠色譜分析術以4:1至1:1異己烷：乙酸乙酯梯度洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈白色固體。產量7.7克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ8.15(d,J=7.7 Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.14-4.05(m,2H),2.89-2.61(m,3H),1.81-1.45(m,9H),1.18(t,J=7.0 Hz,3H)。
b)　乙基2-環戊基-4,5-二氫噻唑-4-羧酸酯
對甲苯磺酸單水合物(0.78克)添加至於甲苯(40毫升)內之乙基2-(環戊烷羧醯胺基)-3-巰丙酸酯[羧酸2，步驟a](5克)之溶液。形成之混合物於迪恩史塔克條件下迴流加熱6小時。反應被冷卻，然後，甲苯溶液以飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)清洗，且溶劑被蒸發。殘質以甲苯共沸。形成之白色固體藉由矽石凝膠色譜分析術以9:1異己烷：乙酸乙酯洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈澄清之油。產量3.2克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ5.08-4.99(m,1H),4.26(q,J=7.2 Hz,2H),3.56-3.44(m,2H),3.08-2.99(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.83-1.70(m,4H),1.64-1.59(m,2H),1.31(t,J=7.2 Hz,3H)。
c)　乙基2-環戊基噻唑-4-羧酸酯
二氧化錳(24克)添加至於乙腈(100毫升)內之乙基2-環戊基-4,5-二氫噻唑-4-羧酸酯[羧酸2，步驟b](3.2克)之溶液，且形成之混合物迴流加熱隔夜。反應被冷卻，且經由塞里塑料墊材過濾。過濾墊材以乙腈(2 x 100毫升)清洗，且混合之濾液及清洗物被蒸發。殘質藉由矽石凝膠色譜分析術以9:1異己烷：乙酸乙酯洗提純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，且再次溶於乙醇(20毫升)。於水(0.5毫升)內之於碳上之鈀(5%，0.66克)之淤漿被添加，且形成之懸浮液於5巴壓力之氫氛圍下攪拌2小時。混合物經由一塞里塑料墊材過濾，其以乙醇(3 x 50毫升)清洗。混合之濾液及清洗物蒸發至乾燥產生副標題化合物，呈澄清之油。產量0.9克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.04(s,1H),4.41(q,J=7.2 Hz,2H),3.60-3.48(m,1H),2.29-2.18(m,2H),1.89-1.67(m,6H),1.40(t,J=7.0 Hz,3H)。
d) 2-環戊基噻唑-4-羧酸
氫氧化鋰單水合物(0.67克)添加至於THF(40毫升)及水(10毫升)之混合物內之乙基2-環戊基噻唑-4-羧酸酯[羧酸2，步驟c](0.9克)之溶液。形成之混合物攪拌隔夜。反應以含水HCl(2M，10毫升)酸化，且溶劑被蒸發。殘質於鹽水(50毫升)與乙酸乙酯(50毫升)間分配，且層被分離。水性相以乙酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。混合之有機溶液於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生標題化合物，呈淡黃色固體。產量0.77克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ12.89(s,1H),8.30(s,1H),3.51-3.41(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.82-1.59(m,6H)。
羧酸3
2-(戊烷-3-基)噻唑-4-羧酸
a)2-乙基丁醯胺
2-乙基丁醯氯(5克)小心以滴液方式添加至冰冷之35%含水氨(50毫升)，且形成之懸浮液攪拌1小時。反應混合物以DCM(3 x 100毫升)萃取。混合之有機相以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生副標題化合物，呈白色固體。產量3.4克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.23(s,1H),6.71(s,1H),1.98-1.88(m,1H),1.50-1.27(m,4H),0.81(t,J=7.4 Hz,6H)。
b)2-乙基丁烷硫醯胺
藉由羧酸1之方法，步驟a，使用2-乙基丁醯胺[羧酸3，步驟a](3.4克)替代丙醯胺製備。產量3.8克。直接使用。
c)　乙基2-(戊烷-3-基)噻唑-4-羧酸酯
藉由羧酸1之方法，步驟b法使用2-乙基丁烷硫醯胺[羧酸3，步驟b](3.8克)替代丙烷硫醯胺而製備。產量2.8克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ8.42(s,1H),4.29(q,J=7.1 Hz,2H),2.99-2.89(m,1H),1.82-1.58(m,4H),1.30(t,J=7.0 Hz,3H),0.81(t,J=7.4 Hz,6H)。
d) 2-(戊烷-3-基)噻唑-4-羧酸
藉由羧酸2之方法，步驟d使用乙基2-(戊烷-3-基)噻唑-4-羧酸酯[羧酸3，步驟c](2.8克)替代乙基2-環戊基噻唑-4-羧酸酯製備。產量2.3克。
1 H NMR(300 MHz,D6 -DMSO)δ12.91(s,1H),8.34(s,1H),2.98-2.86(m,1H),1.84-1.56(m,4H),0.81(t,J=7.3 Hz,6H)。
羧酸4
2-異丁基噻唑-4-羧酸
藉由羧酸3之方法，使用3-甲基丁醯氯(10毫升)替代步驟a之2-乙基丁醯氯而製備。產量3.8克。
1 H NMR(300 MHz,D6 -DMSO)δ12.90(s,1H),8.32(s,1H),2.87(d,J=7.1 Hz,2H),2.11-1.96(m,1H),0.94(d,J=6.7 Hz,6H)。
羧酸5
2-丁基噻唑-4-羧酸
藉由羧酸3之方法，自步驟b使用戊醯胺(10克)替代步驟b之2-乙基丁醯胺而製備。產量4.6克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.18(s,1H),3.11-3.03(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.52-1.38(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。一可交換之質子未被觀察到。
C) 胺之製備
胺1
N-(2,2-二乙氧基乙基)四氫-2H-吡喃-4-胺
三乙醯氧基硼氫化鈉(10.6克)添加至於二氯甲烷(100毫升)內之胺基乙醛二乙基乙縮醛(5.8毫升)及四氫-4H-吡喃-4-酮(3.7毫升)之冷(0℃)溶液。反應攪拌18小時。使溫度加溫至周圍條件。添加水(100毫升)，其後一部份一部份添加碳酸氫鈉(16.8克)，造成冒泡。混合物劇烈攪拌1小時。然後，使其分配。然後，相被分離，且水性相以更多之二氯甲烷(50毫升)萃取。混合之有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空濃縮提供標題化合物，呈無色之油。產量8.3克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ4.59(t,J=5.7 Hz,1H),3.97(ddd,J=11.8,3.8,2.5 Hz,2H),3.77-3.66(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3,39(td,J=11.7,2.1 Hz,2H),2.76(d,J=5.6 Hz,2H),2.67(tt,J=10.6,4.0 Hz,1H),1.86-1.77(m,2H),1.48-1.34(m,3H),1.22(t,J=7.1 Hz,6H)。
胺2
(R)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲基丁-2-胺
2,2-二甲氧基乙醛(60%，於水中，8.7毫升)添加至於甲醇(25毫升)內之(R)-3-甲基丁-2-胺(5.0克)，且混合物於周圍溫度攪拌隔夜。於水(10毫升)中之於碳上之鈀(5%，1.2克)之淤漿被添加，且於5巴之壓力氫化，並攪拌3小時。混合物經由塞里塑料過濾，且過濾墊材以甲醇(3 x 100毫升)清洗。混合之濾液及清洗物濃縮至~10毫升之體積，然後，添加甲苯(200毫升)。混合物被濃縮，添加更多之甲苯(200毫升)，且混合物再次濃縮產生標題化合物，呈黃色油。產量8.0克。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ4.46(t,J=2.4 Hz,1H),3.38(s,6H),2.78(dd,J=5.5,11.9 Hz,1H),2.67(dd,J=5.5,11.6 Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),1.76-1.62(m,1H),0.96(d,J=6.7 Hz,3H),0.90(d,J=6.7 Hz,3H),0.85(d,J=6.7 Hz,3H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺3
N-(2,2-二甲氧基乙基)丙-2-胺
藉由胺2之方法，使用丙-2-胺(5.0克)替代(R)-3-甲基丁-2-胺而製備。產量3.0克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )Δ4.48(T,J=2.8 HZ,1H),3.39(S,6H),2.84-2.78(M,1H),2.73(D,J=5.5 HZ,2H),1.07(D,J=6.3 HZ,6H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺4
N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3-二甲基丁-1-胺
藉由胺2之方法，使用3,3-二甲基丁-1-胺(1.0克)替任(R)-3-甲基丁-2-胺製備。產量1.85克。
1 H NMR(300 MHZ,CDCL3 )Δ4.47(T,J=5.6 HZ,1H),3.40(S,6H),2.75(D,J=5.8 HZ,2H),2.65-2.57(M,2H),1.45-1.35(M,3H),0.90(S,9H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺5
(R)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3-二甲基丁-2-胺
藉由胺2之方法，使用(R)-3,3-二甲基丁-2-胺(5.1克)替代(R)-3-甲基丁-2-胺製備。產量8.7克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )Δ4.47(T,J=5.6 HZ,1H),3.38(D,J=4.1 HZ,6H),2.86(DD,J=12.2,5.5 HZ,1H),2.58(DD,J=12.0,5.6 HZ,1H),2.23(Q,J=6.4 HZ,1H),0.97(D,J=6.4 HZ,3H),0.89(S,9H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺6
N-(2,2-二甲氧基乙基)環戊胺
藉由胺2之方法，使用環戊胺(5.0克)替代(R)-3-甲基丁-2-胺製備。產量9.4克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )Δ4.47(T,J=5.6 HZ,1H),3.39(S,6H),3.05(QUINTET,J=6.8 HZ,1H),2.72(D,J=5.4 HZ,2H),1.89-1.80(M,2H),1.73-1.62(M,2H),1.58-1.48(M,2H),1.36-1.27(M,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺7
N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,3,3-三氟丙-1-胺
對於甲醇(3毫升)內之3,3,3-三氟丙-1-胺氫氯酸鹽(0.165克)之攪拌溶液，添加2,2-二甲氧基乙醛(60%，於水中，0.17毫升)，其後添加碳酸氫鈉(0.093克)，且混合物於周圍溫度攪拌隔夜。於甲醇(1毫升)內之於碳上之鈀10%(50毫克)之淤漿被添加，且混合物於5巴壓力氫化4小時。混合物被過濾且於真空濃縮。形成之膠狀固體懸浮於DCM(5毫升)，且於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生標題化合物，呈黃色凝膠。產量0.152克。
1 H NMR(500 MHZ,CDCL3 )Δ4.45(T,J=5.4 HZ,1H),3.40(S,6H),2.89(T,J=7.3 HZ,2H),2.75(D,J=5.4 HZ,2H),2.36-2.23(M,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺8
N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙-1-胺
藉由胺2之方法，使用2-甲基丙-1-胺(10毫升)替代(R)-3-甲基丁-2-胺製備。替代自甲苯共同蒸發而乾燥，粗製產物被溶於DCM(500毫升)，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。產量14.2克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ4.45(t,J=5.6 Hz,1H),3.36(s,6H),2.69(d,J=5.6 Hz,2H),2.40(d,J=6.7 Hz,2H),1.78-1.64(m,1H),0.87(d,J=6.7 Hz,6H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺9
N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基丙-1-胺
藉由胺2之方法，使用3-甲氧基丙-1-胺(5克)替代(R)-3-甲基丁-2-胺而製備。產量8.4克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ4.47(t,J=5.5 Hz,1H),3.44(t,J=6.3 Hz,2H),3.39(s,6H),3.33(d,J=2.6 Hz,3H),2.74(d,J=5.4 Hz,2H),2.71(t,J=7.0 Hz,2H),1.76(五重態,J=6.7 Hz,2H)。一可交換之質子未被觀察到。
胺10
5-(2,2-二甲氧基乙基胺基)戊-1-醇
藉由胺2之方法，使用5-胺基戊-1-醇(5.2克)替代(R)-3-甲基丁-2-胺而製備。產量9.9克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ4.47(T,J=5.5 HZ,1H),3.65(T,J=6.5 HZ,2H),3.39(S,6H),2.73(D,J=5.6 HZ,2H),2.63(T,J=7.0 HZ,2H),1.63-1.36(M,6H)。二可交換之質子未被觀察到。
胺11
6-(2,2-二甲氧基乙基胺基)己-1-醇
藉由胺2之方法，使用6-胺基己-1-醇(4.8克)替代(R)-3-甲基丁-2-胺製備。產量7.3克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ4.47(T,J=5.5 HZ,1H),3.64(T,J=6.5 HZ,2H),3.39(S,6H),2.73(D,J=5.6 HZ,2H),2.62(T,J=7.2 HZ,2H),1.61-1.31(M,8H)。二可交換之質子未被觀察到。
胺12
N-(2-氟乙基)-2,2-二甲氧基乙胺
藉由胺7之方法，使用2-氟乙胺氫氯酸鹽(1克)替代3,3,3-三氟丙-1-胺氫氯酸鹽而製備。產量0.8克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ4.66(T,J=5.2 HZ,1H),4.55(Q,J=5.1 HZ,2H),3.41(S,6H),3.34(S,1H),3.06(T,J=4.7 HZ,1H),2.99(T,J=4.7 HZ,1H),2.86(D,J=5.4 HZ,2H)。
胺13
N-(2,2-二氟乙基)-2,2-二甲氧基乙胺
藉由胺8之方法，使用2,2-二氟乙胺(1.1克)替代2-甲基丙-1-胺製備。產量1.8克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ6.00-5.66(M,1H),4.43(T,J=5.2 HZ,1H),3.39(S,6H),3.04-2.94(M,2H),2.80(D,J=5.1 HZ,2H),1.36(S,1H)。
胺14
N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟乙胺
藉由胺8之方法，使用2,2,2-三氟乙胺(1克)替代2-甲基丙-1-胺而製備。產量1.2克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )δ4.42(T,J=5.3 HZ,1H),3,39(S,6H),3.21(Q,J=9.3 HZ,2H),2.85(D,J=5.1 HZ,2H),1.49(S,1H)。
胺15
N-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)丁-1-胺
丁-1-胺(8毫升)添加至(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.8克)，且形成之混合物於室溫攪拌隔夜。揮發物藉由於減壓下濃縮而移除，且殘質於飽和碳酸氫鈉(20毫升)與乙酸乙酯(25毫升)間分配。相被分離，且水性相以更多之乙酸乙酯(2 x 25毫升)萃取。混合之有機相以鹽水(25毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生標題化合物，呈澄清之油。產量0.75克。
1 H NMR(400 MHZ,CDCL3 )Δ3.64(T,J=6.2 HZ,2H),2.64(T,J=6.9 HZ,2H),2.55(T,J=7.3 HZ,2H),1.66(五重態,J=6.5 HZ,2H),1.46-1.26(M,5H),0.90-0.82(M,12H),0.00(S,5H)。一可交換之質子未被觀察到。
最終化合物之製備：
除非其它表示，所有之下列最終化合物係以其三氟乙酸鹽隔離。
實施例1
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
對甲苯磺酸單水合物(0.54克)以一份式添加至於DCM(7毫升)內之N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(0.26克)之溶液。混合物於20℃攪拌2小時。飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)小心添加，且形成之混合物劇烈攪拌10分鐘。混合物以DCM萃取，且有機層以飽和碳酸氫鈉溶液(X 2)及鹽水清洗，然後，乾燥，過濾，且於減壓下濃縮。殘質溶於甲醇(10毫升)，且以乙酸(0.023毫升)且其後以7-(2-胺基乙基)-4-羥基苯并[D]噻唑-2(3H)-酮氫氯酸鹽[ORG. PROC. RES. DEV. 2004,8(4),628](0.15克)處理。混合物於20℃攪拌10分鐘，然後，於冰浴冷卻。添加氰基硼氫化鈉(0.038克)，且反應混合物於20℃攪拌18小時。溶劑於減壓下蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術，使用於具1%‘880’含水氨之二氯甲烷之8%甲醇作為溶劑而純化。殘質進一步以製備HPLC(SUNFIRETM ，梯度：於0.2%含水TFA內之40-70%甲醇)。含有所欲產物之分級物蒸發至乾燥提供標題化合物，呈白色固體。產量0.105克。
M/Z 793 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ7.96(S,1H),7.17(S,4H),6.85(D,J=8.2 HZ,1H),6.75(D,J=8.2 HZ,1H),3.77-3.52(M,12H),3.43-3.27(M,7H),3.20-3.08(M,6H),3.00-2.93(M,2H),2.87-2.82(M,2H),2.80-2.75(M,2H),2.59-2.53(M,2H),2.13-2.02(M,2H),1.88-1.73(M,2H),1.36(D,J=6.9 HZ,6H),1.09(T,J=6.7 HZ,3H)。五個可交換質子未被觀察。
作為起始物料之N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺係如下製備：
a)　第三丁基4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯
於DMF(30毫升)內之2-異丙基噻唑e-4-羧酸(1克)及第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯氫氯酸鹽[WuXi PharmaTech](1.71克)之溶液於冰浴冷卻，且以三乙基胺(2.44毫升)及其後以HATU(2.89克)處理。冰浴被移除，且混合物於20℃攪拌1小時。混合物於乙酸乙酯與鹽水間分配，有機層以鹽水清洗兩次，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷之70%乙酸乙酯作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量2.0克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.93(s,1H),3.71-3.63(m,6H),3.51-3.44(m,2H),3.35-3.26(m,1H),3.18-3.10(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.39(s,9H),1.34(d,J=7.6 Hz,6H)。
b)(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽
於二氯甲烷(40毫升)及三氟乙酸(10毫升)之混合物內之第三丁基4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯[實施例1，步驟a](2.3克)之溶液於20℃靜置30分鐘。添加甲苯(50毫升)，且溶劑被蒸發，然後，此方法以另外之甲苯(50毫升)重複。殘質以醚研製。然後，凝膠溶於乙腈，且溶劑被蒸發以提供副標題化合物。產量1.64克。
m/z 310(M+H)+ (APCI)。
c)(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
碳酸鉀(0.634克)添加至於乙腈(20毫升)及水(0.3毫升)內之(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽[實施例1，步驟b](0.971克)及4-(2-羥基乙基)苯乙基甲烷磺酸鹽[芳香族中間產物10](0.56克)之溶液。反應混合物於at 60℃加熱1天。溶劑於減壓下蒸發，且殘質於水及乙酸乙酯間分配。水性層以乙酸乙酯再次萃取，且混合之有機相被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，使用於具1%三乙基胺之二氯甲烷之2%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.68克。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.91(s,1H),7.08(s,4H),4.20(t,J=4.7 Hz,1H),3.70-3.58(m,8H),3.35-3.27(m,1H),2.71-2.65(m,4H),2.57-2.32(m,6H),1.75-1.67(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.36(d,J=6.8 Hz,6H)。
d) 第三丁基3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽
苯甲基三甲基氫氧化銨(40%，於甲醇內，0.031毫升)添加至於甲苯(20毫升)內之(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例1，步驟C](0.62克)之溶液。溶劑於減壓下移除，且殘質與甲苯共沸。形成之液體(其可與微量之甲苯移動)以丙烯酸第三丁酯(0.225克)以滴液方式處理。反應混合物於20℃攪拌18小時。混合物藉由急驟矽石色譜分析術使用於具1%三乙基胺之二氯甲烷內之2%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.550克。
M/Z 586(M+H)+ (APCI)。
e) 3-(4-(2-(4-(2-ISO丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸
三氟乙酸(10毫升)添加至於DCM(20毫升)內之第三丁基3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例1，步驟d](0.55克)之溶液，且形成之溶液於20℃靜置1小時。添加甲苯(30毫升)，且溶劑於減壓下蒸發。殘質與乙腈(x 2)共沸產生副標題化合物。產量0.60克。
M/Z 530(M+H)+ (APCI)。
f)N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑 -4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
T3P(1.6M，於THF，0.33毫升)以滴液方式添加至於DMF(7毫升)之3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸[實施例1，步驟e](0.3克)及N-乙基-2,2-二甲氧基乙胺[US 2707186](0.062克)及三乙基胺(0.46毫升)之攪拌溶液。反應混合物於20℃攪拌3小時。混合物於乙酸乙酯與鹽水間分配，有機相以鹽水(x 2)清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發產生副標題化合物。產量0.26克。
m/z 645(M+H)+ (APCI)。
實施例2
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
藉由實施例1之方法，使用N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(0.32克)替代N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺，及8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.17克)替代7-(2-胺基乙基)-4-羥基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮氫氯酸鹽而製備。產量0.102克。
m/z 845 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.39(s,1H),7.96(s,1H),7.17(s,4H),6.66(d,J=8.5 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),4.52(s,2H),3.73-3.57(m,11H),3.50-3.26(m,7H),3.19-3.06(m,4H),3.02-2.93(m,4H),2.84-2.74(m,4H),2.61-2.56(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.86-1.71(m,4H),1.67-1.56(m,3H),1.47-1.39(m,2H),1.37-1.26(m,8H),1.11-1.05(m,1H)。四個可交換之質子未被觀察到。
作為起始劑之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺係如下製備：
a) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
HATU(0.23克)以一份式添加至於DMF(10毫升)內之3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸[實施例1，步驟e](0.3克)及N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺[WO 2008075025](0.087克)及三乙基胺(0.26毫升)之冰冷溶液。於乙酸乙酯與鹽水間分配前，混合物於20℃攪拌1小時。有機層以鹽水(x 2)清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發提供副標題化合物。產量0.32克。
m/z 699(M+H)+ (APCI)。
實施例3
3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-N-丙基丙醯胺二三氟乙酸鹽
藉由實施例1之方法，使用N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)-N-丙基丙醯胺(0.43克)替代N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺而製備。產量0.11克。
m/z 793 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.92(s,1H),7.21-7.14(m,4H),6.89(d,J=8.2 Hz,1H),6.73(d,J=8.2 Hz,1H),3.91-2.96(m,28H),2.89(t,J=8.0 Hz,2H),2.81(t,J=7.1 Hz,2H),2.62(t,J=6.6 Hz,2H),2.30-2.21(m,2H),1.85-1.72(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.38(t,J=7.6 Hz,3H),0.91(t,J=7.3 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)-N-丙基丙醯胺係如下製備：
a)　第三丁基4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯
T3P(1.6M，於THF，51.3毫升)於氮氣下以滴液方式添加至於DMP(120毫升)內之第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯氫氯酸鹽[WuXi PharmaTech](18.1克)，2-乙基噻唑-4-羧酸[羧酸1](12克)及三乙基胺(52毫升)之攪拌懸浮液，且混合物於周圍溫度攪拌20小時。以水稀釋，且萃取於乙酸乙酯(x 3)內。混合之萃取物連續以10%鹽水、30%鹽水，飽和鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑被移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，以乙酸乙酯洗提而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物，呈黃色油。產量24.0克。
m/z 340(M-tBu+H)+ (APCI)。
b)(2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽
藉由實施例1之方法，步驟b使用第三丁基4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯[實施例3，步驟a](24.0克)替代第三丁基4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯而製備。以醚研製提供白色固體，其藉由過濾收集及乾燥產生副標題化合物。產量27.7克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ8.55(s,1H),8.39(s,1H),8.04-8.00(m,1H),3.81-3.51(m,6H),3.18-2.91(m,6H),2.00-1.90(m,2H),1.72-1.56(m,2H),1.32(t,J=7.2 Hz,3H)。
c) (2-乙基噻唑-4-基)(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮
於NMP(5毫升)內之2-(4-(2-溴乙基)苯基)乙醇[Organometallics 2002,21(20),4217](1.71克)之溶液添加至於NMP(10毫升)內之(2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽[實施例3，步驟b](3.0克)及碳酸銫(5.60克)之懸浮液，且混合物於75℃於氮氣下攪拌4小時。添加更多之2-(4-(2-溴乙基)苯基)乙醇(0.65克)，且混合物於75℃攪拌18小時。混合物被冷卻，以水稀釋，且萃取至乙酸乙酯(x 3)內。混合之萃取物以10%鹽水、30%鹽水，及飽和鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑被移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，以具5%三乙基胺之於異己烷之50%乙酸乙酯，然後，具5%三乙基胺之100%乙酸乙酯，然後，具5%三乙基胺之於乙酸乙酯內之10%甲醇連續洗提而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物，呈黃色油。產量1.90克。
m/z 444(M+H)+ (APCI)。
d)第三丁基3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽
N,N,N-三甲基-1-苯基氫氧化甲銨(40%，於水中，0.51毫升)添加至於乙腈(1.5毫升)內之(2-乙基噻唑-4-基)(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮[實施例3，步驟c](1.9克)及丙烯酸第三丁酯(1.32毫升)之溶液，且混合物於周圍溫度攪拌4小時。混合物於真空濃縮，且粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，以洗提梯度具5%三乙基胺之於乙酸乙酯之50至75%而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物，呈無色之油。產量2.19克。
m/z 572(M+H)+ (APCI)。
e)3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸
藉由實施例1之方法，步驟e，使用第三丁基3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例3，步驟d](2.2克)替代第三丁基3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽而製備。產量3.36克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.90(s,1H),7.13(dd,J=29.9,8.1 Hz,4H),3.97-3.92(m,1H),3.82-3.77(m,3H),3.74-3.67(m,4H),3.64-3.56(m,1H),3.35-3.27(m,1H),3.10-3.00(m,6H),2.85(t,J=6.5 Hz,2H),2.61-2.55(m,2H),2.21-2.13(m,2H),2.03-1.92(m,6H),1.45-1.34(m,3H)。一可交換之質子未被觀察到。
f) N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)-N-丙基丙醯胺
HATU(0.33克)添加至於氮氣下於0℃之於二氯甲烷(5毫升)內之3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸[實施例3，步驟e](0.50克)、N-(2,2-二甲氧基乙基)丙-1-胺[Liebigs Annalen der Chemie 1979,11,1818](0.12克)及三乙基胺(0.56毫升)之溶液，且混合物於周圍溫度攪拌2小時。混合物以水清洗，有機相被分離，乾燥，過濾，且於真空濃縮提供副標題化合物，呈橙色油。產量0.43克。
m/z 645(M+H)+ (APCI)。
下列化合物係自適合之羧酸箭胺使用與實施例1至3所述者類似之方法製備。
實施例4
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.92(s,1H),7.22-7.15(m,4H),6.70(s,1H),6.47(d,J=8.5 Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),3.95-3.09(m,25H),3.03-2.96(m,2H),2.88(t,J=7.1 Hz,2H),2.81(t,J=7.1 Hz,2H),2.60(t,J=6.0 Hz,2H),2.30-2.22(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.41-1.27(m,8H),0.95(t,J=7.4 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例5
N-環庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 831 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.89(s,1H),7.21-7.16(m,4H),6.71(d,J=8.5 Hz,1H),6.48(d,J=8.5 Hz,1H),4.59(s,2H),3.90-2.96(m,23H),2.89(t,J=7.3 Hz,2H),2.81(t,J=7.1 Hz,2H),2.71(s,3H),2.65(t,J=6.3 Hz,2H),2.29-2.21(m,2H),1.84-1.44(m,16H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例6
(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.89(s,1H),7.22-7.16(m,4H),6.72(d,J=8.5 Hz,1H),6.48(d,J=8.2 Hz,1H),4.59(s,2H),4.03-2.97(m,27H),2.89(t,J=7.1 Hz,2H),2.81(t,J=7.1 Hz,2H),2.71(s,3H),2.70-2.54(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.53-1.46(m,2H),1.36-1.19(m,2H),1.15(t,J=7.0 Hz,3H),0.90(t,J=7.2 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例4至6係使用下列羧酸及胺製備。
註1：J. Am. Chem. Soc. 1949,71(6),2272。
註2：WO 2008075025。
實施例7
N-環庚烷-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
對-甲苯磺酸單水合物(0.219克)添加至於四氫呋喃(2毫升)內之N-環庚基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺(0.165克)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌隔夜。然後，溶液添加至於NMP(2毫升)及水(0.2毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.056克)及碳酸氫鈉(0.116克)之懸浮液。形成之混濁溶液攪拌10分鐘。然後，添加乙酸(0.013毫升)，其後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.122克)，且形成之混合物攪拌隔夜。反應混合物於2-甲基四氫呋喃(15毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)間分配。有機相被分離，以10%含水之鹽水(2 x 15毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度97.25:2.5:0.25 to 92.3:7:0.7二氯甲烷：甲醇：’880’含水氨而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發。形成之凝膠以製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.2%含水TFA內之35-60%甲醇)純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，且以醚研製產生標題化合物，呈白色固體。產量0.069克。
m/z 863M+ (多模態+)。
1 H NMR(500MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.39-9.29(m,1H),8.81-8.40(m,2H),7.99-7.87(m,1H),7.49-7.37(m,2H),7.24-7.12(m,1H),6.73-6.61(m,1H),6.56-6.44(m,1H),4.58-4.48(m,2H),4.38-4.29(m,2H),3.86-3.59(m,11H),3.49-3.00(m,11H),2.91-2.78(m,4H),2.64-2.55(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.85-1.30(m,19H),1.13-1.04(m,1H)。二可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-環庚基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺係如下製備：
a)(9-(3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲醛[芳香族中間產物5](4.07克)添加至於N-甲基-2-吡咯烷酮(50毫升)及乙酸(0.83毫升)之混合物內之(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽[實施例1，步驟b](6.10克)，且攪拌30分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.58克)，且混合物攪拌隔夜。反應混合物倒至水(100毫升)內，pH使用飽和碳酸氫鈉溶液調整至8，且混合物以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。混合之有機相以水(3 x 100毫升)及鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用77.5:17.5:5異己烷：乙酸乙酯：三乙基胺作為溶劑純化產生副標題化合物，呈澄清之油。產量5.35克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.96(s,1H),7.29-7.18(m,2H),7.09(t,J=7.4 Hz,1H),3.85(t,J=6.5 Hz,2H),3.74-3.67(m,6H),3.54(s,2H),3.37(septet,J=6.9 Hz,1H),2.88-2.82(m,2H),2.50-2.34(m,4H),1.79-1.71(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.42(d,J=6.9 Hz,6H),0.87(s,9H),0.00(s,6H)。
b) (9-(2-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
TBAF(1M，於THF內，13.9毫升)添加至於THF(50毫升)內之(9-(3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例7，步驟a](5.35克)之溶液，且形成之混合物攪拌1小時。溶劑被蒸發，且殘質於乙酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)間分配。層被分離，且水性相以乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。混合之有機相以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。粗製物料藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度4:1異己烷：乙酸乙酯至100%乙酸乙酯而純化產生副標題化合物，呈澄清之油。產量3.90克。
1 H NMR(300 MHz,D6 -DMSO)δ7.93(s,1H),7.23-7.14(m,2H),7.03(t,J=7.5 Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),3.69-3.56(m,8H),3.48(s,2H),3.38-3.24(m,1H),2.75(t,J=6.9 Hz,2H),2.45-2.23(m,4H),1.76-1.62(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。
c)　第三丁基3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻啶-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽
藉由實施例1之方法，步驟D使用(9-(2-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例7，步驟B](3.85克)替代(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮而製備。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度具5%三乙基胺之1:1乙酸乙酯：異己烷至95:5乙酸乙酯：三乙基胺而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量3.95克。
M/Z 590(M+H)+ (APCI)。
d) 3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸
TFA(10毫升)小心添加至於DCM(40毫升)內之第三丁基3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例7，步驟C](3.95克)之溶液。形成之混合物攪拌2小時。溶劑被蒸發，且殘質與乙腈共沸兩次。殘質溶於新蒸餾之2-甲基四氫呋喃(100毫升)，且以鹽水及飽和碳酸氫鈉溶液(10:1，100毫升)清洗三次。有機相於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質與異己烷共沸三次產生副標題化合物，呈白色發泡體。產量2.92克。
M/Z 534(M+H)+ (APCI)。
e ) N-環庚基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺
於DMF(0.5毫升)內之HATU(0.143克)之溶液添加至於DMF(0.5毫升)內之3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸[實施例7，步驟D](0.133克)、N,N-二異丙基乙胺(0.22毫升)，及N-(2,2-二甲氧基乙基)環庚胺[WO 2008075025](0.050克)之溶液。形成之暗色溶液於室溫攪拌隔夜。溶劑被蒸發，且殘質於乙酸乙酯(25毫升)與20%含水鹽水(25毫升)間分配。有機層被分離，且以20%含水鹽水(2 X 25毫升)清洗。有機溶液被蒸發，且殘質藉由矽石凝膠色譜分析術，洗提梯度65:30:5至47.5:47.5:5異己烷:乙酸乙酯：三乙基胺而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈油狀物。產量0.165克。
M/Z 717(M+H)+ (APCI)。
實施例8
N-苯甲基-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
於水(1毫升)及乙酸(1毫升)之混合物內之N-苯甲基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺(0.114克)之溶液於50℃加熱2小時。混合物小心添加至飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)，且形成之水性混合物以乙酸乙酯(3 X 25毫升)萃取。混合之有機相以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質溶於NMP(1毫升)且添加至於NMP(1毫升)及水(0.2毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[B][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.039克)及碳酸氫鈉(0.013克)之溶液。然後，添加乙酸(1毫升)，且混合物攪拌10分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085克)，且混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於2-甲基四氫呋喃(15毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)間分配。有機相被分離，以10%含水鹽水(2 X 15毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度97.25:2.5:0.25至92.3:7:0.7二氯甲烷:甲醇：’880’含水氨而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發。形成之凝膠以製備之HPLC(SUNFIRETM ，梯度:於0.2%含水TFA內之35-60%甲醇)進一步純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，且以醚研製產生標題化合物，呈白色固體。產量0.029克。
m/z 857 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.34(s,1H),8.64-8.27(m,1H),7.93(s,1H),7.42-7.14(m,8H),6.64(d,J=8.4 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),4.60(s,2H),4.49(s,2H),4.27-4.20(m,2H),3.73-2.98(m,21H),2.88-2.78(m,4H),2.66-2.59(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.35(d,J=6.8 Hz,6H)。三個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-苯甲基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺係如下製備：
a) N-苯甲基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺
藉由實施例7之方法，步驟E使用N-苯甲基-2,2-二甲氧基乙胺[J. CHEM. SOC.,PERKIN TRANS. 1,1974,19,2185](0.049克)替代N-(2,2-二甲氧基乙基)環庚胺而製備。產量0.114克。
M/Z 711(M+H)+ (APCI)。
實施例9
N-乙基-3-(2-氟-3-((4-(2-(戊-3-基)噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
自(9-(2-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-(戊-3-基)噻唑-4-基)甲酮(0.32克)使用與實施例1至3所述者類似之方法製備。產量0.11克。
M/Z 823 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.96(s,1H),7.41(t,J=7.2 Hz,2H),7.19(t,J=7.7 Hz,1H),6.66(d,J=8.5 Hz,1H),6.48(d,J=8.5 Hz,1H),4.53(s,2H),4.34-4.20(m,2H),3.72-3.61(m,10H),3.52(t,J=6.5 Hz,2H),3.32(q,J=7.0 Hz,2H),3.14-3.03(m,8H),2.97-2.90(m,1H),2.87(t,J=6.9 Hz,2H),2.82(t,J=7.8 Hz,2H),2.55(t,J=6.7 Hz,2H),2.08-1.95(m,2H),1.82-1.64(m,6H),1.13-1.02(m,3H),0.84(t,J=7.4 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
作為起始材料之(9-(2-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-(戊-3-基)噻唑-4-基)甲酮係如下製備：
a) 2,2,2-三氟-1-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)乙酮三氟乙酸鹽
於DCM(10毫升)內之三氟乙酸酐(9.6毫升)之溶液於15分鐘期間以滴液方式添加至於氮氣下於0℃之於DCM(100毫升)內之三乙基胺(15.2毫升)及第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸鹽氫氯酸鹽[WuXi PharmaTech](9.95克)之攪拌溶液。形成之混合物攪拌30分鐘。添加更多之三乙基胺(2.5毫升)，其後添加更多之於DCM(10毫升)內之三氟乙酸酐(1.6毫升)，且於0℃之攪拌持續1小時。添加水(100毫升)，且混合物劇烈攪拌10分鐘。有機層被分離，乾燥，且溶劑於減壓下蒸發。殘質溶於DCM(100毫升)，且溶液以三氟乙酸(25毫升)處理。此混合物於20℃靜置10分鐘，然後，以甲苯(40毫升)稀釋。溶劑於減壓下移除，且殘質與更多之甲苯(x 2)共沸產生副標題化合物。產量14.0克。
m/z 253(M+H)+ (APCI)。
b) 2-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)-2-氟苯基)乙醇
3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲醛[芳香族中間產物5](5.0克)添加至於N-甲基-2-吡咯烷酮(50毫升)內之2,2,2-三氟-1-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)乙酮三氟乙酸鹽[實施例9，步驟a](9.3克)及乙酸(1.0毫升)之溶液。形成之混合物攪拌15分鐘，然後，於冰浴內冷卻。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.64克)，且混合物攪拌隔夜。反應混合物藉由忝加飽和碳酸氫鈉溶液：鹽水(1:5)而驟冷，且以乙酸乙酯萃取四次。混合之有機相被乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空濃縮提供油狀物。油狀物溶於THF(100毫升)且以TBAF(1M，於THF內，18.0毫升)處理。形成之溶液於室溫攪拌50分鐘，然後，添加更多之TBAF(1M，於THF內，18.0毫升)，且混合物另外攪拌100分鐘。然後，溶液於真空濃縮提供油狀物。油狀物溶於甲醇(100毫升)，溶液以‘880’含水氨(20毫升)處理，於室溫攪拌50分鐘，然後，於真空濃縮產生油狀物。油狀物溶於甲醇，且於真空中濃縮至急驟矽石上。形成之粉末藉由於矽石上之急驟色譜分析術以'880'含水氨：甲醇：二氯甲烷(1:10:89)洗提而純化提供副標題化合物，呈黃色油。產量5.8克，60%純。使用粗製物。
m/z 309(M+H)+ (APCI)。
c) (9-(2-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-(戊-3-基)噻唑-4-基)甲酮
HATU(0.35克)添加至於冰水中預冷卻之於DMF(10毫升)內之2-(3-(1-氧雜-4，9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)-2-氟苯基)乙醇[實施例9，步驟b](0.364克)、2-(戊-3-基)噻唑-4-羧酸[羧酸3](0.141克)，及三乙基胺(0.30毫升)之無色溶液。形成之黃色混合物於冰水攪拌1小時，然後，於室溫攪拌1小時。溶液倒至水及鹽水之混合物內，且以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有機萃取物以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，乾燥(MgSO4 )，過濾，及於真空濃縮於急驟矽石上。形成之粉末藉由於矽石上之急驟色譜分析術以三乙基胺：甲醇：二氯甲烷(1:2:97)洗提而純化提供副標題化合物。產量0.324克。
m/z 490(M+H)+ (APCI)。
下列化合物係自適當之羧酸及胺使用與實施例13至15所述者類似之方法製備。
實施例10
N-乙基-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[D]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 797 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO,90℃) Δ7.94(S,1H),7.45-7.36(M,2H),7.18(T,J=7.6 HZ,1H),6.85(D,J=8.2 HZ,1H),6.75(D,J=8.2 HZ,1H),4.30(S,2H),3.77-3.48(M,12H),3.36-3.02(M,11H),2.93-2.77(M,4H),2.55(T,J=6.4 HZ,2H),2.10-1.96(M,2H),1.87-1.73(M,2H),1.35(D,J=6.7 HZ,6H),1.13-1.01(M,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例11
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[D]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 853M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ8.70(s,1H),7.93(s,1H),7.48-7.38(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.86(d,J=8.0 Hz,1H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),4.31(s,2H),4.06-3.84(m,3H),3.76-3.60(m,10H),3.54-3.46(m,2H),3.43-3.27(m,3H),3.25-2.99(m,8H),2.92-2.81(m,4H),2.68-2.59(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.86-1.67(m,4H),1.60-1.49(m,2H),1.35(d,J=6.7 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例12
R)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(3-甲基丁-2-基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 837M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.33(s,1H),8.52(s,1H),7.93(s,1H),7.43-7.35(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.67(d,J=8.0 Hz,1H),6.49(d,J=8.1 Hz,1H),4.53(s,2H),4.24-4.15(m,2H),3.75-3.26(m,14H),3.16-2.95(m,8H),2.90-2.80(m,4H),2.66-2.54(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.69(m,3H),1.35(d,J=6.7 Hz,6H),1.17-1.11(m,3H),0.96-0.88(m,3H),0.82-0.74(m,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例13
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-N-甲基丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 783 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.93(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.21-7.15(m,1H),6.84(d,J=7.8 Hz,1H),6.75(d,J=8.2 Hz,1H),4.33-4.24(m,2H),3.74-3.53(m,12H),3.34-3.26(m,1H),3.22-2.80(m,15H),2.60-2.52(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.86-1.71(m,2H),1.35(d,J=6.7 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例14
(R)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(1-苯基乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 871M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.33(s,1H),8.73-8.24(m,2H),7.98-7.89(m,1H),7.48-7.13(m,9H),6.68-6.58(m,1H),6.48(s,1H),5.50-5.12(m,1H),4.50(d,J=2.8 Hz,2H),4.27(s,2H),3.79-2.66(m,28H),2.07-1.95(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.61-1.48(m,3H),1.41-1.29(m,6H)。
實施例15
N-乙基-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 795M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.39-9.33(m,1H),8.54-8.24(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.70-6.63(m,1H),6.52-6.45(m,1H),4.59-4.50(m,2H),4.27(s,2H),3.66-2.80(m,27H),2.57-2.49(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.41-1.33(m,6H),1.14-1.04(m,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例16
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-異丙基丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 809M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.41-9.26(m,1H),8.73-8.33(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.24-7.14(m,1H),6.72-6.62(m,1H),6.55-6.45(m,1H),4.62-4.48(m,2H),4.31-2.55(m,30H),2.10-1.94(m,2H),1.87-1.71(m,2H),1.47-1.31(m,6H),1.21-1.05(m,6H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例17
N-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 851M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.37(s,1H),7.95(s,1H),7.40-7.31(m,2H),7.19-7.11(m,1H),6.69-6.60(m,1H),6.54-6.45(m,1H),4.53(s,2H),4.25-3.95(m,1H),3.76-2.77(m,30H),2.01-1.86(m,2H),1.78-1.63(m,2H),1.46-1.31(m,8H),0.91(s,9H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例18
(R)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 851 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.38-9.29(m,1H),8.58(s,1H),7.98-7.91(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.72-6.62(m,1H),6.54-6.44(m,1H),4.59-4.48(m,2H),4.26-4.10(m,2H),3.95-2.79(m,26H),2.65-2.55(m,2H),2.04-1.91(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.52-1.07(m,15H),0.93-0.81(m,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例19
(R)-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4J噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 851 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90,)δ9.36(s,1H),8.59(s,1H),7.93(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.18(t,J=7.5 Hz,1H),6.67(d,J=8.3 Hz,1H),6.49(d,J=8.4 Hz,1H),4.53(s,2H),4.28-4.18(m,2H),3.81-3.54(m,13H),3.33-3.24(m,1H),3.16-2.97(m,8H),2.89-2.80(m,4H),2.73-2.52(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H),1.16(d,J=5.9 Hz,3H),0.90(s,9H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例20
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 863 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.35(s,1H),7.93(s,1H),7.44-7.34(m,2H),7.16(t,J=7.6 Hz,1H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),6.49(d,J=8.4 Hz,1H),4.52(s,2H),4.22-4.11(m,2H),3.75-2.80(m,29H),2.58(t,J=6.5 Hz,2H),2.04-1.92(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例21
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(2-甲基苯甲基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 871 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.35(s,1H),7.93(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.20-7.13(m,4H),7.02-6.97(m,1H),6.64(d,J=8.3 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),4.55(s,2H),4.51(s,2H),4.27-4.17(m,2H),3.74-3.50(m,14H),3.35-3.27(m,1H),3.13-2.96(m,8H),2.88-2.78(m,4H),2.26(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例22
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(4-甲基苯甲基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 871 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.35(s,1H),7.96(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.22-7.07(m,5H),6.64(d,J=8.4 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),4.51(s,4H),4.23(s,2H),3.81-2.57(m,27H),2.28(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.42-1.31(m,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例23
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧 -3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(3-甲氧基苯甲基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 887 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.34(s,1H),7.93(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.16(t,J=7.5 Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.80-6.75(m,2H),6.64(d,J=8.3 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),4.57-4.48(m,4H),4.27-4.17(m,2H),3.80-2,58(m,30H),2.05-1.95(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例24
N-乙基-3-(3-((4-(5-乙基噻吩-3-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)-2-氟苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 780M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.39(s,1H),7.49-7.40(m,3H),7.19(t,J=7.6 Hz,1H),6.89(s,1H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),4.52(s,2H),4.34(s,2H),3.71-3.61(m,6H),3.56-3.50(m,4H),3.47-3.36(m,2H),3.35-3.28(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.14-3.05(m,6H),2.90-2.77(m,6H),2.55(t,J=6.1 Hz,2H),2.09-1.99(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.25(t,J=7.4 Hz,3H),1.12-1.02(m,3H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例25
3-(3-((4-(2-環戊基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)-2-氟苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 821M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.39(s,1H),7.92(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.20(d,J=7.4 Hz,1H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.48(d,J=8.2 Hz,1H),4.53(s,2H),4.27(s,2H),3.75-3.60(m,12H),3.56-3.28(m,5H),3.14-3.03(m,6H),2.91-2.79(m,4H),2.55(t,J=7.2 Hz,2H),2.18-2.09(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.83-1.62(m,8H),1.11-1.05(m,3H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例10至25係使用下列羧酸及胺製備。
註1: US 2707186
註2: WO 2005085226
註3: WO 2008075025
註4: J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,1974,19 ,2185
實施例26
3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[D]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
對-甲苯磺酸單水合物(0.51克)添加至於THF(5毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基丙醯胺(0.35克)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌15分鐘。然後，溶液添加至於NMP(2毫升)及水(0.2毫升)之混合物內之7-(2-胺基乙基)-4-羥基苯并[D]噻唑-2(3H)-酮氫氯酸鹽[ORG. PROC. RES. DEV. 2004,8(4),628](0.20克)及碳酸氫鈉(0.29克)之懸浮液。形成之混濁溶液攪拌10分鐘，然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.34克)，且形成之混合物攪拌隔夜。反應混合物於乙酸乙酯(15毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)間分配。有機相被分離，以10%鹽水(2 X 15毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度97.25:2.5:0.25至92.3:7:0.7二氯甲烷:甲醇:’880’含水氨洗提而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發。形成之凝膠藉由製備之HPLC(GEMINITM NX，梯度:於0.1%含水TFA內之27-62%甲醇)進一步純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生標題化合物，呈白色發泡體。產量0.17克。
M/Z 799 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHZ,D6 -DMSO,90℃)Δ11.35(S,1H),7.95-7.90(M,1H),7.53-7.47(M,1H),7.44-7.38(M,1H),7.36-7.30(M,1H),6.87-6.81(M,1H),6.77-6.71(M,1H),4.36-4.23(M,2H),3.75-2.54(M,30H),2.06-1.94(M,2H),1.83-1.68(M,2H),1.38-1.29(M,3H),1.16-1.03(M,3H)。四個可交換之質子未被觀察到。
作為起始材料之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基丙醯胺係如下製備：
a)　第三4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯
T3P(1.6M，於THF，51毫升)以滴液方式添加至於氮氣下之於DMP(120毫升)內第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯氫氯酸鹽[WUXI PHARMATECH](18克)、2-乙基噻唑-4-羧酸[羧酸1](12.0克)，及三乙基胺(52毫升)之攪拌懸浮液，且混合物於周圍溫度攪拌20小時。混合物以水稀釋，且萃取於乙酸乙酯(X3)內。混合之萃取物以10%鹽水、30%鹽水，及飽和鹽水連續清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑被移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，以乙酸乙酯洗提而純化。純分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物，呈黃色油。產量24克。
M/Z 340(M-TBU+H)+ (APCI)。
b)(2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽
三氟乙酸(20毫升)添加至於二氯甲烷(100毫升)內之第三丁基4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯[實施例26，步驟A](24克)之溶液，且混合物於周圍溫度攪拌18小時。反應混合物以甲苯(50毫升)稀釋，且於真空濃縮。殘質溶於二氯甲烷(50毫升)，添加TFA(50毫升)，且溶液攪拌4小時。混合物以甲苯(50毫升)稀釋，於真空濃縮，殘質以醚研製，且沈澱之固體藉由過濾收集及乾燥而提供副標題化合物，呈白色固體。產量28克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)Δ8.55(S,1H),8.39(S,1H),8.04-8.00(M,1H),3.81-3.51(M,6H),3.18-2.91(M,6H),2.00-1.90(M,2H),1.72-1.56(M,2H),1.32(T,J=7.2 HZ,3H)。
c) (9-(2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-乙基噻唑-4-基)甲酮
對於四氫呋喃(50毫升)內之2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲醛[芳香族中間產物11](1.5克)及(2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽[實施例26，步驟B](4.25克)之懸浮液，以一份式添加三乙基胺(2.5毫升)。混合物攪拌0.5小時，然後，三乙醯氧基硼氫化鈉(2.58克)以一份式添加，且形成之溶液攪拌2小時。反應混合物於乙酸乙酯(100毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)間分配。混合物劇烈攪拌10分鐘，且層被分離。水性相以乙酸乙酯(100毫升)萃取。混合之有機溶液以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用95:5乙酸乙酯：三乙基胺作為溶劑而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發產生副標題化合物，呈澄清之油。產量3.40克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO,90℃)Δ7.89(S,1H),7.33-7.28(M,1H),7.24-7.16(M,2H),4.35(T,J=5.4 HZ,1H),3.68-3.60(M,8H),3.55(S,2H),3.02(Q,J=7.5 HZ,2H),2.89(T,J=6.9 HZ,2H),2.46-2.31(M,4H),1.75-1.67(M,2H),1.59-1.51(M,2H),1.33(T,J=7.6 HZ,3H)。
d)　第三丁基3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽
三甲基苯甲銨氫氧化物(TRITON-B)(40%，於水中，0.94毫升)添加至於乙腈(1毫升)內之(9-(2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-乙基噻唑-4-基)甲酮[實施例26，步驟C](3.2克)及丙烯酸第三丁酯(1.5毫升)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌隔夜。溶劑被蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度1:1:0.05乙酸乙酯：異己烷：三乙基胺至95:5乙酸乙酯：三乙基胺而純化產生副標題化合物，呈澄清之油。產量3.2克。
M/Z 592M+ (APCI)。
e) 3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸
TFA(10毫升)添加至於DCM(30毫升)內之第三丁基3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5J十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例26，步驟D](3.1克)之溶液，且形成之混合物攪拌2小時，然後，蒸發。殘質於乙酸乙酯(100毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)間分配。相被分離，且水性相以更多之乙酸乙酯(2 X 100毫升)清洗。然後，水性相以乙酸酸化，且以乙酸乙酯(3 X 100毫升)萃取。混合之有機溶液於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生副標題化合物，呈白色發泡體。產量2.7克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO,90℃)Δ7.92(S,1H),7.60-7.53(M,1H),7.44-7.39(M,1H),7.32(T,J=7.6 HZ,1H),3.76-3.56(M,12H),3.12-2.92(M,8H),2.42(T,J=6.4 HZ,2H),2.01-1.73(M,4H),1.33(T,J=7.6 HZ,3H)。一可交換之質子未被觀察到。
f)3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2,2-二甲氧基乙 基)-N-乙基丙醯胺
HATU(1.06克)添加至於DMF(5毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸[實施例26，步驟E](0.75克)、N,N-二異丙基乙胺(1.22毫升)，及N-乙基-2,2-二甲氧基乙胺[US 2707186](0.37克)之溶液。形成之暗色溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物於乙酸乙酯(25毫升)與20%鹽水(25毫升)間分配。有機層被分離，且以20%鹽水(2 X 25毫升)清洗。有機溶液被蒸發，且殘質藉由矽石凝膠色譜分析術，梯度洗提異己烷：三乙基胺95:5至乙酸乙酯：三乙基胺95:5而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發提供副標題化合物，呈油狀物。產量0.70克。
M/Z 651 M+ (APCI)。
實施例27
3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
對-甲苯磺酸單水合物(0.29克)添加至於DCM(5毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺(0.22克)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌3小時。然後，溶液添加至於NMP(2毫升)及水(0.2毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[B][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.11克)及碳酸氫鈉(0.17克)之懸浮液，且形成之混濁溶液攪拌10分鐘。然後，添加乙酸(0.018毫升)，以後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.16克)，且形成之混合物攪拌隔夜。反應混合物於2-甲基四氫呋喃(15毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)間分配。有機相被分離，以10%鹽水(2 X 15毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度97.25:2.5:0.25至92.3:7:0.7二氯甲烷：甲醇:’880’含水氨而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發。形成之凝膠以製備之HPLC(SUNFIRETM ，梯度:於0.2%含水TFA內之35-60%甲醇)進一步純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，及以醚研製產生標題化合物，呈白色固體。產量0.037克。
M/Z 865 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO,90℃)Δ9.40(BR S,1H),8.40(BR S,1H),7.93(S,1H),7.49(D,J=7.2 HZ,1H),7.41(D,J=6.9 HZ,1H),7.32(T,J=7.4 HZ,1H),6.66(D,J=8.2 HZ,1H),6.49(D,J=8.2 HZ,1H),4.53(S,2H),4.26(BR S,2H),3.75-3.60(M,11H),3.51-2.93(M,13H),2.82(T,J=7.6 HZ,2H),2.60(T,J=6.4 HZ,2H),2.03-1.89(M,2H),1.82-1.69(M,4H),1.68-1.56(M,4H),1.50-1.23(M,4H),1.35(D,J=6.9 HZ,6H)。三個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺係如下製備：
a) (2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮氫氯酸鹽
於2-甲基四氫呋喃(140毫升)內之2-異丙基噻唑-4-羧酸(12克)及第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸鹽氫氯酸鹽[WUXI PHARMATECH](20克)之溶液於冰水冷卻，且以三乙基胺(47毫升)處理，其後以T3P(1.6M，於THF內，54毫升)。混合物加溫至室溫，且攪拌1小時。添加水(140毫升)並且攪拌，然後，相被分離。有機相以水(80毫升)清洗，然後，於減壓下使用<30℃之溫度濃縮至(~100毫升)之體積。添加IPA(75毫升)，且混合物濃縮至(~100毫升)之濃度。添加更多之IPA(75毫升)，且混合物再次濃縮至(~100毫升)之體積。於IPA內之IPA內之氯化氫之溶液(~6M，81毫升)被添加，且於冰水冷卻，然後，混合物加溫至40℃，且攪拌3.5小時。混合物冷卻至室溫，以MTBE(34毫升)稀釋，且攪拌30分鐘。形成之沈澱固體藉由過濾移除，且於55℃之真空爐內乾燥隔夜。產量20.5克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO)δ8.88(D,J=41.0 HZ,2H),8.05(S,1H),3.86-3.46(M,6H),3.32(五重態,J=6.7 HZ,1H),3.17-3.02(M,2H),3.01-2.85(M,2H),1.96(D,J=14.1 HZ,2H),1.81-1.55(M,2H),1.35(D,J=6.9 HZ,6H)。
b) (9-(2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
藉由實施例26之方法，步驟C使用(2-異丙基塞唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮氫氯酸鹽[實施例27，步驟A](1.37克)替代(2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽，及2-甲基四氫呋喃(50毫升)替代四氫呋喃而製備。產量1.00克。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO 90℃)δ7.91(D,J=1.3 HZ,1H),7.30(D,J=7.2 HZ,1H),7.24-7.16(M,2H),4.36(T,J=5.1 HZ,1H),3.73-3.59(M,8H),3.55(S,2H),3.32(SEPTET,J=6.8 HZ,1H),2.89(T,J=7.0 HZ,2H),2.46-2.40(M,1H),2.40-2.28(M,1H),2.17(T,J=8.1 HZ,1H),1.91(五重態,J=7.5 HZ,1H),1.77-1.65(M,2H),1.62-1.50(M,2H),1.36(D,J=6.5 HZ,6H)。
c)　第三丁基3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽
藉由實施例7之方法，步驟C使用(9-(2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例27,步驟B](1.0克)替代(9-(2-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮而製備。產量0.93克。
M/Z 606M+ (APCI)。
d) 3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸
藉由實施例7之方法，步驟d使用第三丁基3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例27，步驟c](0.93克)替代第三丁基3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽而製備。產量0.76克。
m/z 550 M+ (APCI)。
e) 3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺
藉由實施例7之方法,步驟e使用3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸[實施例27，步驟d](0.28克)替代3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸，及N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺[WO 2008075025](0.10克)替代N-(2,2-二甲氧基乙基)環庚胺而製備。產量0.11克。
m/z 719 M+ (APCI)。
下列化合物係自適當羧酸及胺使用類似於如上所述者之方法製備。
實施例28
3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[D]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺 二三氟乙酸鹽
M/Z 813 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ7.94(S,1H),7.50(D,J=6.9 HZ,1H),7.43(D,J=7.2 HZ,1H),7.33(T,J=7.6 HZ,1H),6.85(D,J=8.2 HZ,1H),6.74(D,J=8.2 HZ,1H),4.32(BR S,2H),3.78-3.59(M,10H),3.53(T,J=6.7 HZ,2H),3.44-3.24(M,5H),3.22-3.04(M,6H),2.99(T,J=6.9 HZ,2H),2.83(T,J=7.9 HZ,2H),2.56(T,J=6.5 HZ,2H),2.06-1.91(M,2H),1.84-1.67(M,2H),1.35(D,J=6.9 HZ,6H),1.09(T,J=6.9 HZ,3H)。五可交換之質子未被觀察到。
實施例29
3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-丙基丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 825M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ9.33(S,1H),8.45(S,1H),7.93(S,1H),7.56-7.49(M,1H),7.43(D,J=7.5 HZ,1H),7.33(T,J=7.6 HZ,1H),6.66(D,J=8.3 HZ,1H),6.49(D,J=8.3 HZ,1H),4.55(S,2H),4.36(S,2H),3.73-3.62(M,10H),3.56-3.51(M,3H),3.34-3.21(M,2H),3.15-3.05(M,8H),2.99(T,J=6.8 HZ,2H),2.83(T,J=7.7 HZ,2H),2.55(T,J=6.5 HZ,2H),2.04-1.96(M,2H),1.83-1.73(M,2H),1.57-1.45(M,2H),1.35(D,J=6.9 HZ,6H),0.85(T,J=7.2 HZ,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例30
3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 797 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ9.36(S,1H),8.33(S,1H),7.92(S,1H),7.51-7.46(M,1H),7.45-7.41(M,1H),7.36-7.31(M,1H),6.68-6.63(M,1H),6.50-6.45(M,1H),4.53(S,2H),4.31(S,2H),3.72-2.96(M,26H),2.86-2.77(M,2H),2.59-2.54(M,2H),2.05-1.93(M,2H),1.84-1.69(M,2H),1.37-1.28(M,3H),1.15-1.04(M,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例31
(R)-N-第二丁基-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基).1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 825 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ9.34(S,1H),8.53(S,1H),7.92(S,1H),7.54(D,J=7.6 HZ,1H),7.45(D,J=7.5 HZ,1H),7.34(T,J=7.6 HZ,1H),6.67(D,J=8.3 HZ,1H),6.49(D,J=8.3 HZ,1H),4.53(S,3H),4.41(S,3H),3.73-3.62(M,10H),3.53-3.42(M,1H),3.23-3.09(M,6H),3.07-2.97(M,6H),2.83(T,J=7.5 HZ,2H),2.63-2.56(M,2H),2.05-1.98(M,2H),1.87-1.75(M,2H),1.48(五重態,J=7.3 HZ,2H),1.32(T,J=7.5 HZ,3H),1.12(D,J=6.4HZ,3H),0.81(T,J=7.0 HZ,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例32
N-丁基-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 825 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ9.34(S,1H),8.45(S,1H),7.92(S,1H),7.53(D,J=7.4 HZ,1H),7.44(D,J=7.5 HZ,1H),7.33(T,J=7.5 HZ,1H),6.66(D,J=8.2 HZ,1H),6.49(D,J=8.2 HZ,1H),4.52(S,2H),4.38(S,2H),3.73-3.63(M,10H),3.56-3.51(M,2H),3.29-3.23(M,2H),3.21-3.06(M,8H),3.04-2.97(M,4H),2.83(T,J=7.6 HZ,2H),2.55(T,J=6.4 HZ,2H),2.04-1.96(M,2H),1.85-1.75(M,2H),1.54-1.44(M,2H),1.36-1.23(M,5H),0.90(T,J=7.3 HZ,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例33
3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥 基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 837M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHZ,D6 -DMSO,90℃)δ9.37(S,1H),8.41(S,1H),7.92(S,1H),7.52-7.48(M,1H),7.44-7.39(M,1H),7.36-7.30(M,1H),6.66(D,J=8.3 HZ,1H),6.48(D,J=8.3 HZ,1H),4.53(S,2H),4.34-4.16(M,2H),3.74-2.96(M,25H),2.82(T,J=7.6 HZ,2H),2.62(T,J=6.2 HZ,2H),2.02-1.41(M,12H),1.32(T,J=7.5 HZ,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例33a
3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺，硫酸鹽
對於THF(80毫升)及NMP(8.0毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺(9.6克)之溶液，添加對甲苯磺酸。H2 O(13.25克)及反應於周圍溫度攪拌30分鐘。
同時，對於NMP(48.0毫升)及水(4.8毫升)內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮HCl(4.09克)之溶液，添加碳酸氫鈉(7.84克)，且反應於周圍溫度攪拌30分鐘。
如上之醛溶液添加至胺之溶液，且於添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.86克)前，反應被攪拌15分鐘。然後，反應於周圍溫度攪拌90分鐘。
反應混合物以EtOAc(300毫升)稀釋，且以飽和碳酸氫鈉(2x300毫升)及鹽水清洗。然後，乙酸乙酯溶液於真空蒸發。粗製產物藉由矽石色譜分析術，以DCM(300毫升)及其後以於二氯甲烷內之6-9% 7N NH3 /甲醇洗提純化提供3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺(4.90克)。
對於乙醇(50毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺(4.9克)之溶液，添加硫酸(0.5莫耳當量)(10.62毫升)。反應於周圍溫度攪拌5分鐘。
反應混合物於真空蒸發至約5-10毫升。添加MeCN，且溶劑被蒸發(x2)產量白色固體5.2克。
如上之物料(5.2克)溶於MeOH(10毫升)，以結晶材料(見如下)*種晶，且於周圍溫度攪拌72小時。固體被過濾，以MeOH清洗，且於周圍溫度於真空乾燥隔夜產生3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺，硫酸鹽(3.04克)，呈結晶白色固體。
[M+H]+ =837(計算=837)(多模態+ )
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ9.96-9.90(m,1H),9.82(s,1H),7.98(s,1H),7.40-7.18(m,3H),6.69-6.63(m,1H),6.51-6.45(m,1H),4.54(s,2H),4.17(五重態,J=8.5 Hz,1H),3.75-3.45(m,12H),3.37(t,J=7.1 Hz,2H),3.09-2.90(m,8H),2.77(t,J=7.6 Hz,2H),2.69-2.22(m,8H),1.84-1.21(m,16H)
*一些之二三氟乙酸鹽鹽(1.05克)(實施例33)係於DCM(30毫升)與飽和碳酸氫鈉(30毫升)間分配。水性層進一步以DCM萃取。混合之有機物於Na2 SO4 乾燥，且於真空蒸發產生3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺(0.82克)，呈白色發泡體。
對於乙醇(5毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺(230毫克)之溶液，添加硫酸(0.5莫耳當量)(0.549毫升)。5分鐘後，混合物於真空蒸發，且與MeCN(x2)共沸產生白色固體(280毫克)。
50毫克之此物料溶於甲醇(5毫升)且於蒸氣擴散實驗條件(使用二乙基醚作為抗溶劑)下，15毫升之二乙基醚於6天期間添加。結晶固體(20毫克)藉由過濾收集。
3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺
對於DCM(100毫升)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸(9.8克)之溶液，添加N,N-二異丙基乙胺(9.58毫升)。於添加N-(2,2-二甲氧基乙基)環戊胺(4.12克)及其後添加HATU(7.65克)前，反應攪拌10分鐘。1小時後，反應以DCM(200毫升)稀釋，且以飽和碳酸氫鈉(300毫升)及其後以水(300毫升)清洗。DCM溶液於Na2 SO4 乾燥，過濾，且於真空蒸發。粗製產物藉由矽石色譜分析術，以於二氯甲烷之2至5% 7N/NH3 /甲醇洗提純化而提供3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺(12.0克)，呈淡黃色凝膠。
m/z=691[M+H]+
實施例33b
3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺
a)　第三丁基4-(4-乙基噻唑-2-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸酯
第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸鹽氫氯酸鹽(限制劑)及4-乙基噻唑-2-羧酸(1莫耳當量)之混合物懸浮於DCM(4.5倍體積)且冷卻至16℃。對此一部份一部份添加三乙基胺(5莫耳當量)。濃稠懸浮液冷卻至6℃，且T3P(1.1莫耳當量之1.57M，於THF內)於0.5小時期間於5-15℃以滴液方式添加。反應混合物加溫至22℃且於22℃攪拌2小時。混合物以水(6.5倍體積，4℃放熱)稀釋，且混合物攪拌10分鐘，水性物被分離且以DCM(4.5位體積)萃取。混合之有機物以飽和碳酸氫鈉水溶液(5.5倍體積)及20%鹽水溶液(1.5倍體積)清洗。有機物於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生棕色油。產量：理論值之96%。
m/z[M+H]+=296-boc(計算=396)(多模態+)
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.84(s,1H),4.08-3.51(m,10H),3.22(dd,J=15.0,25.7 Hz,2H),3.04(q,J=7.6 Hz,2H),1.88-1.78(m,2H),1.55(d,J=26.2 Hz,1H),1.45(s,9H),1.40(t,J=7.6 Hz,3H)。
b) (2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮
對於iPrOH(3倍體積)內之第三丁基4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸鹽(限制劑)(步驟a)之溶液，添加氯化氫(2莫耳當量之5-6N之於iPrOH內之溶液)。於冷卻至22℃前，反應混合物被加熱且於49℃(內部)攪拌18小時。添加TBME(4.3倍體積)，且懸浮液於22℃攪拌3天。固體藉由過濾收集，以TBME(3.5倍體積)清洗，及以空氣乾燥2天產生灰白色固體。產量：理論值之95%。
m/z[M+H]+=295(計算=295)(多模態+)
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),3.82-3.50(m,8H),3.14-2.86(m,8H),1.32(t,J=7.5 Hz,3H)。
c) (9-(2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-乙基噻唑-4-基)甲酮
對於DCM(12倍體積)內之2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲醛(1.1莫耳當量)之溶液，添加(2-乙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮((限制劑)(步驟b)。添加三乙基胺(2莫耳當量)，且混合物攪拌1.15小時。三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5莫耳當量)於15分鐘期間一部份一部份添加，溫度維持低於25℃。反應混合物於周圍溫度攪拌22.5小時。飽和碳酸氫鈉水溶液(8倍體積)緩慢添加，且混合物劇烈攪拌1小時，水性物被分離，且以DCM(5.3倍體積)萃取。混合之有機物以20%鹽水溶液(5.3倍體積)清洗，於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生棕色油。產量理論值之107%。
m/z[M+H]+=465(calc=465)(多模態+)
1H NMR(400 MHz,CDCL3 )δ7.80(s,1H),7.38(d,J=4.7 Hz,1H),7.17(d,J=4.3 Hz,2H),3.89(dd,J=15.4,22.0 Hz,4H),3.78(s,2H),3.63(d,J=11.9 Hz,3H),3.04(t,J=6.6 Hz,4H),2.49(s,4H),1.85(s,3H),1.66(d,J=74.8 Hz,2H),1.42(d,J=6.5 Hz,3H)。
d)　第三丁基3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽
三甲基苯甲銨氫氧化物(0.3莫耳當量之於水中之40%溶液)添加至於乙腈(3.4倍體積)內之(9-(2-氯-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-乙基噻唑-4-基)甲酮(限制劑)(步驟c)及丙烯酸第三丁酯(5莫耳當量)之溶液。反應於周圍溫度攪拌1小時。溶劑被蒸發，且殘質於水(2倍體積)與2-MeTHF(2倍體積)間分配。層被分離，且有機物於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生棕色油。產量：理論值之94%。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.80(s,1H),7.44-7.31(m,1H),7.22-7.09(m,2H),4.01-3.48(m,11H),3.10-2.95(m,4H),2.62-2.39(m,6H),1.94-1.63(m,2H),1.63-1.50(m,2H),1.47-1.35(m,13H)。
e) 3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸
於DCM(2.8倍體積)內之第三丁基3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸鹽(限制劑)(步驟d)之溶液冷卻至5℃。三氟乙酸(10莫耳當量)於20分鐘期間添加(放熱至15℃)。反應混合物加溫型周圍，且攪拌18小時。添加甲苯(3倍體積)，且混合物被蒸發。形成之凝膠以甲苯(2 x 1.5倍體積)研製及蒸發產生棕色凝膠。產率：理論值之200%。(經由粗-NMR分析實行顯示~45重量%之純度，且剩餘重量係由於凝膠內捕獲之TFA)
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.88(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.27-7.22(m,1H),4.42(d,J=5.0 Hz,2H),3.90(d,J=8.6 Hz,2H),3.82(d,J=6.8 Hz,2H),3.77(dd,J=5.9,10.6 Hz,4H),3.69(dd,J=6.2,11.8 Hz,2H),3.65(s,2H),3.26-3.13(m,2H),3.09-2.98(m,4H),2.67(dt,J=5.8,11.6 Hz,1H),2.49(t,J=5.7 Hz,2H),2.16(t,J=14.1 Hz,2H),1.98(dd,J=8.5,19.8 Hz,2H),1.45-1.31(m,3H)。
f) 3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺
於DCM(6.4倍體積)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸(限制劑)(步驟e)之溶液冷卻至13℃。三乙基胺(15莫耳當量)於80分鐘期間添加(放熱5℃)。N-(2,2-二甲氧基乙基)環戊胺(1.3莫耳當量)於5分鐘期間添加(無放熱)。混合物加溫至周圍溫度，且於22℃攪拌45分鐘。T3P(2莫耳當量之於THF內之1.57M溶液)於10分鐘期間一部份一部份添加(放熱8℃)。反應混合物於22℃攪拌1.5小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(4.2倍體積)，且混合物攪拌5分鐘。層被分配，且水性物以DCM(1.4倍體積)萃取。混合之有機物以20%鹽水溶液(1.4倍體積)清洗，於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。粗製殘質藉由Si管柱色譜分析術(1500克之biotage snap匣)以95% DCM:5%(9:1 MeOH:aq NH3)洗提產物而純化產生黃色油。產量:理論值之79%。
m/z[M+H]+=691(計算=691)(多模態+)
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.81(s,1H),7.41-7.26(m,1H),7.15(d,J=3.4 Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),4.37(dd,J=6.8,12.0 Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.99-3.52(m,12H),3.45-3.36(m,8H),3.28(t,J=7.8 Hz,2H),3.11-2.97(m,4H),2.70(t,J=6.9 Hz,2H),2.63-2.36(m,4H),1.93-1.32(m,16H)
g) 3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺
於THF(9.5倍體積)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺(限制劑)(步驟f)之溶液加熱至40℃。添加對-甲苯磺酸單水合物(5莫耳當量)，且混合物於40℃維持10分鐘。於水(16倍體積)內之碳酸氫鈉(8莫耳當量)之溶液緩慢添加至反應混合物。一旦冒泡停止，水性物以乙酸乙酯(2 x 16倍體積)萃取。混合之有機物於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質溶於NMP(4倍體積)且添加至已事先於周圍溫度攪拌3小時之於NMP(4倍體積)、水(0.4倍體積)及碳酸氫鈉(3莫耳當量)內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮HCl(1.2莫耳當量)之懸浮液。反應混合物於周圍溫度攪拌30分鐘。三乙醯氧基硼氫化鈉(3莫耳當量)以一份式添加，且混合物於周圍溫度攪拌90分鐘。對於反應混合物，緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液(16倍體積)(更多之冒泡且放熱10 ℃)。添加2-MeTHF(16倍體積)。層被分離，且水性物以2-MeTHF(16倍體積)萃取。混合之有機物以含有碳酸氫鈉之水(pH8)(2 x 16倍體積之於2000毫升之內之15克碳酸氫鈉之溶液)清洗。有機物於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。粗製殘質藉由Si矽石色譜分析術(750克之snap biotage管柱)洗提梯度於DCM內之1%氨/3%甲醇增至於DCM內之1%氨/5%甲醇洗提產物而純化。純分級物蒸發至乾燥提供灰白色鬆脆發泡體。產量：理論值之33%。
m/z[M+H]+=837(計算=837)(多模態+)
1H NMR(400 MHz,DMSO,90℃)δ7.89(d,J=1.7 Hz,1H),7.31(d,J=7.1 Hz,1H),7.20(dt,J=7.3,14.7 Hz,2H),6.61(d,J=8.2 Hz,1H),6.43(d,J=8.2 Hz,1H),4.46(d,J=1.4 Hz,2H),4.29-4.13(m,1H),3.71-3.49(m,12H),3.18(t,J=7.2 Hz,2H),3.08-2.90(m,7H),2.71-2.29(m,12H),1.67(d,J=14.9 Hz,6H),1.51(d,J=23.5 Hz,6H),1.33(dd,J=6.0,7.5 Hz,3H)。
h)3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺磺酸單水合物鹽
於甲醇(6倍體積)內之3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺(限制劑)(步驟g)37.85克，45.20毫莫耳)之溶液加熱至50℃，且於甲醇(6倍體積)內之硫酸(1莫耳當量)於10期間以滴液方式添加。混合物被種晶且於50℃攪拌1小時。混合物於2小時期間冷卻至周圍溫度且攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，且於真空下之爐內乾燥(未加熱)產生白色固體。產率：理論值之76%。
m/z[M+H]+=837(計算=837)(多模態+)
1H NMR(500 MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.43-7.16(m,3H),6.67(t,J=7.7 Hz,1H),6.48(t,J=7.3 Hz,1H),4.59-4.36(m,2H),4.23-4.13(m,1H),3.63(dt,J=27.8,53.1 Hz,12H),3.37(dd,J=9.0,16.1 Hz,6H),3.11-2.89(m,8H),2.77(t,J=7.6 Hz,2H),2.64(t,J=6.3 Hz,2H),2.38(dd,J=33.4,51.6 Hz,4H),1.83-1.38(m,12H),1.32(s,3H)。
實施例28至33a係使用下列羧酸及胺製備：
註1：US 2707186
註2：LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE 1979,11,1818
註3：WO 2008075025
註4：J. AM. CHEM. SOC. 1949,71(6),2272
實施例34
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(0.45克)溶於四氫呋喃(10毫升)且添加對甲苯磺酸(0.28克)。混合物於室溫攪拌1小時，然後，添加至於NMP(4毫升)及水(0.5毫升)內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.245克)及碳酸氫鈉(0.20克)之混合物，且攪拌15分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.35克)及乙酸(0.5毫升)，且混合物於室溫攪拌16小時。混合物倒至飽和碳酸氫鈉溶液，且以乙酸乙酯萃取。萃取物被混合，且於減壓下蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用含有1%‘880’含水氨之於二氯甲烷內之8%甲醇作為溶劑而純化。藉由製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.1%含水TFA內之33-68%甲醇)進一步純化提供標題化合物，呈白色固體。產量0.194克。
m/z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.44-9.34(m,1H),8.36-8.27(m,1H),7.97(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.15-7.08(m,3H),6.68-6.63(m,1H),6.51-6.45(m,1H),4.53(s,2H),3.73-3.48(m,14H),3.37-2.52(m,20H),2.15-1.41(m,6H),1.36(d,J=6.9 Hz,6H),1.32-1.25(m,2H),0.91(t,J=7.4 Hz,3H)。二個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺係如下製備：
a) (9-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
於乙腈(600毫升)及水(10毫升)內之(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮氫氯酸鹽[實施例27，步驟a](10克)及2-(3-(2-溴乙基)苯基)乙醇[Organometallics 2002,21(20),4217](10克)及碳酸鉀(16克)之混合物於60℃加熱36小時。溶劑被傾析且於減壓下蒸發。殘質於乙酸乙酯與鹽水間分配，水性層以乙酸乙酯再次萃取，且混合之有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，使用含有1%三乙基胺之於乙酸乙酯內之5%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分物蒸發至乾燥而提供副標題化合物。產量11克。
m/z 458(M+H)+ (APCI)。鎮
b)第三丁基3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽
(9-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例34，步驟a](2.4克)溶於乙腈(2毫升)且添加丙烯酸第三丁酯(1.7毫升)，其後添加苯甲基三甲基氫氧化銨(40%，於水中，0.72毫升)。混合物於周圍溫度攪拌3小時。揮發物於減壓下移除，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術以含有1%‘880’含水氨之於二氯甲烷內之3%甲醇洗提純化而提供副標題化合物。產量2.7克。
m/z 586(M+H)+ (APCI)。
c) 3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸
第三丁基3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例34，步驟b](0.70克)於二氯甲烷(8毫升)攪拌，且添加三氟乙酸(2毫升)。溶液攪拌18小時，然後，揮發物於減壓下移除提供副標題化合物。產量1.0克。
m/z 530(M+H)+ (APCI)。
d) N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸[實施例34，步驟c](0.50克)、N,N-二異丙基乙胺(0.58毫升)，及N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-胺[J. Am. Chem. Soc. 1949,71(6),2272](0.12克)溶於二氯甲烷(10毫升)。然後，添加HATU(0.33克)，且混合物於室溫攪拌24小時。混合物倒至水內，且以二氯甲烷萃取。有機萃取物被混合且於減壓下蒸發產生副標題化合物。產量0.45克。
m/z 673(M+H)+ (APCI)。
實施例34a
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物A
對於(20毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(100毫克)(見下述之製備)之溶液，添加硫酸(244 μ之於水中之0.5M溶液)。一半之此溶液留置16小時，且N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物藉由過濾收集。產量毫克。
對甲苯磺酸單水合物(4.24克)添加至於THF(30毫升)內之N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(3克)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌1小時。添加NMP(1毫升)，然後，此溶液添加至已攪拌45分鐘之於NMP(16毫升)及水(1.6毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮HCl(1.636克)及碳酸氫鈉(3.00克)之懸浮液。其內形成醛之燒瓶以NMP(2毫升)沖洗，且清洗物添加至懸浮液，且形成之混濁溶液攪拌20分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.83克)，且形成之混合物攪拌1小時。
反應混合物於2-甲基THF(200毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)間分配。添加水(~100毫升)至沈澱物溶解為止。混合物搖動10分鐘(至氣體釋放停止)。2-甲基THF溶液被分離，於硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術以具1% 880氨之於二氯甲烷內之8%甲醇洗提而純化。純分級物蒸發至乾燥。此凝膠溶於乙醇(30毫升)且以1當量之硫酸(自0.5莫耳之水溶液)處理。溶劑被蒸發，且殘質與乙腈(x2)共沸。形成之凝膠溶於乙醇(15毫升)，且以硫酸鹽改質物A(實施例34a，10毫克)種晶。混合物於室溫攪拌2天，於氮氣下過濾，且以乙醇(5毫升)且其後以乙腈(5毫升)其後以醚(10毫升)清洗。產量1.8克。
m/z 819.4(多模態+)
a)(9-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
於乙腈(700毫升)及水(13毫升)內之(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮氫氯酸鹽[實施例27，步驟a](13.6克)及2-(3-(2-溴乙基)苯基)乙醇[Organometallics 2002,21(20),4217](13.51克)及碳酸鉀(21.7克)之混合物於t 60℃加熱36小時。溶劑被傾析，且於減壓下蒸發。殘質於乙酸乙酯與鹽水間分配，水性層以乙酸乙酯再次萃取，且混合之有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，使用含有1%三乙基胺之於乙酸乙酯內之5%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥而提供副標題化合物。產量13.2克。
m/z 458(M+H)+ (APCI)。
b)　第三丁基3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽
(9-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例34a，步驟a](13.2克)溶於乙腈(20毫升)，且添加丙烯酸第三丁酯(8.13克)，其後，添加苯甲基三甲基氫氧化銨(40%，於水中，3.93毫升)。混合物於周圍溫度攪拌3小時。揮發物於減壓下移除，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用於乙酸乙酯內之5%甲醇及1%三乙基胺作為溶劑而純化提供副標題化合物。產量13.2克。
m/z 586(M+H)+ (APCI)。
c) 3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸三氟乙酸鹽
第三丁基3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽[實施例34a，步驟b](13.2克)於二氯甲烷(150毫升)攪拌，且添加三氟乙酸(50毫升)。溶液攪拌1小時。溶劑於減壓下蒸發，且殘質溶於乙腈，且溶液於減壓下蒸發而提供副標題化合物。產量14.4克。
m/z 530(M+H)+ (APCI)。
d) N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
T3P(15.67毫升之於THF內之1.57M溶液)於15分鐘期間以滴液方式添加至於DMF(180毫升)內之3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸三氟乙酸鹽[實施例34a，步驟c](14.4克)及N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-胺[J. Am. Chem. Soc. 1949,71(6),2272](3.97克)及三乙基胺(21.83毫升)之攪拌溶液。混合物於20℃攪拌3小時，然後，於乙酸乙酯與含水鹽水間分配。有機層以含水鹽水(x2)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發產生副標題化合物。產量15.00克。
m/z 673.4(M+H)+
實施例34b
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基- 3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物A
(實施例34a)(1.73克)溶於DCM/甲醇，過濾，及蒸發至乾燥。形成之凝膠於飽和含有碳酸氫鈉(100毫升)與新蒸餾之MeTHF(150毫升)間分配，且混合物劇烈攪拌10分鐘。有機層被分離，以新的碳酸氫鈉(x2)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，且於減壓下蒸發產生標題化合物，呈發泡體。產量1.2克。
m/z819.4(多模態+)
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.93(s,1H),7.13(t,1H),7.03-6.99(m,3H),6.60(d,1H),6.42(d,1H),4.45(s,2H),3.66-3.56(m,10H),3.31-3.20(m,5H),2.74(t,2H),2.70-2.36(m,16H),1.69-1.65(m,2H),1.55-1.53(m,2H),1.43(s,2H),1.35(d,6H),1.25-1.23(m,2H),0.87(t,3H)。附加3個可交換之質子未被觀察到。
實施例34c
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物B
於乙醇(5毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(0.1克)以硫酸(0.244毫升之0.5M水溶液)處理。溶劑於真空下蒸發，且殘質以二乙基醚研製產生白色固體。
10毫克之此固體懸浮於乙醇及乙酸乙酯(9:1，1毫升)之混合物，且於室溫攪拌1週。形成之固體藉由過濾收集產生N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物B，呈白色固體。產量3毫克。
m/z 819.3(M+H)+
實施例34d
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧 基)丙醯胺硫酸鹽改質物C
於乙醇(5毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(0.1克)以硫酸(0.244毫升之0.5M水溶液)處理。溶劑於減低真空下蒸發，且殘質以二乙基醚研製產生白色固體。
10毫克之此固體懸浮於二噁烷及乙酸乙酯(9:1，1升)之混合物，且於室溫攪拌1週。形成之固體藉由過濾收集產生N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物C，呈白色固體。產量3毫克。
m/z 819.3(M+H)+
實施例34e
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物D
於乙醇(5毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(0.1克)以硫酸(0.244毫升之0.5M水溶液)處理。溶劑於減低真空下蒸發，且殘質以二乙基醚研製產生白色固體。
10毫克之此固體懸浮於1,4-二噁烷(1毫升)且於室溫攪拌12天。形成之固體藉由過濾收集產生N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物D，呈白色固體。產量3毫克。
m/z 819.3(M+H)+
實施例34f
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物E
於乙醇(5毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(0.1克)以硫酸(0.244毫升之0.5M水溶液)處理。溶劑於減低真空下蒸發，且殘質以二乙基醚研製產生白色固體。
10毫克之此固體懸浮於二噁烷及DMF(9:1，1毫升)之混合物，且於室溫攪拌12天。形成之固體藉由過濾收集產生N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基t噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物E，呈白色固體。產量3毫克。
m/z 819.3(M+H)+
實施例34g
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物F
於乙醇(5毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(0.1克)以硫酸(0.244毫升之0.5M水溶液)處理。溶劑於減低真空下蒸發，且殘質以二乙基醚研製產生白色固體。
10毫克之此固體懸浮於甲醇及乙腈(9:1，1升)之混合物，且於室溫攪拌1週。形成之固體藉由過濾收集產生N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物F，呈白色固體。產量3毫克。
m/z 819.3(M+H)+
實施例34h
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧 基)丙醯胺硫酸鹽改質物G
於乙醇(5毫升)內之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(0.1克)以硫酸(0.244毫升之0.5M水溶液)處理。溶劑於減低真空下蒸發，且殘質以二乙基醚研製產生白色固體。
10毫克之此固體溶於迴流之水(~0.2毫升)且乙腈(~4毫升)緩慢添加。形成之混合物冷卻隔夜。形成之沈澱物藉由過濾隔離，且於真空下乾燥產生N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物G，呈白色固體。產量2毫克。
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸鹽改質物A(實施例34a)(0.117克)種晶硫酸鹽改質物G，且添加於乙腈內之5%水(3毫升)。1小時攪拌後，凝膠形成，且於24小時後，白色懸浮液形成。72小時後，呈白色固體之N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺硫酸改質物G藉由過濾收集。產量101毫克。
m/z 819.3(M+H)+
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.33(s,1H),7.92(s,1H),7.16(t,1H),7.05-7.02(m,3H),6.65(d,1H),6.47(d,1H),4.51(s,2H),3.70-3.55(m,10H),3.50-2.40(m,23H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.48(s,2H),1.36(d,6H),1.28-1.27(m,2H),0.90(t,3H)。附加4個可交換之質子未被觀察到。
實施例34i
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺萘二磺酸鹽改質物B
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(實施例34b)(332毫克)溶於IPA(3毫升)，且添加於IPA(8毫升)內之1,5-萘二磺酸四水合物(144毫克)之溶液。攪拌10分鐘後，形成之固體被過濾且以一些IPA(1毫升)清洗，然後，以醚清洗。
於甲醇(1毫升)內之20毫克，以實施例39a(0.5毫克)種晶且於室溫攪拌1天。N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺萘二磺酸鹽改質物B被過濾。產量10毫克。
m/z 819.3(M+H)+
1 H NMR(400 MHz,D6- DMSO,90℃)δ9.36(s,1H),8.96(d,2H),8.30(s,1H),7.97(d,2H),7.35(t,2H),7.21(t,1H),7.10-7.06(m,3H),6.65(d,1H),6.48(d,1H),4.53(s,2H),3.72-3.50(m,12H),3.40-2.45(m,21H),2.07(s,2H),1.75(s,2H),1.46(s,2H),1.36(d,6H),1.29-1.26(m,2H),0.89(t,3H)。附加3交換。
實施例34j
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
a)第三丁基4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9羧酸鹽
對於氮氣下之於DCM(10倍體積)內之第三丁基1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸鹽氫氯酸鹽及三乙基胺(5莫耳當量)之懸浮液，添加4-異丙基噻唑-2-羧酸(1莫耳當量)，其後，於THF內之T3P溶液(1.57M溶液，1.1莫耳當量)於50分鐘期間以滴液方式添加[23℃之放熱被觀察到]。混合物攪拌4小時，以水(2x 1公升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且於真空濃縮留下澄色漿液。產率：理論值之99%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.86(s,1H),4.06-3.86(m,2H),3.86-3.48(m,6H),3.30(septet,J 6.8 Hz,1H),3.32-3.10(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.64-1.52(m,1H),1.52-1.40(m,1H)1.45(s,9H)及1.40(d,J=6.8 Hz,6H)。
b) (2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮，氫氯酸鹽
對於40℃於氮氣下之於iPrOH(3倍體積)內之第三丁基4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸鹽之溶液，添加於異丙醇內之5-6N HCl溶液(2-2.4莫耳當量)。混合物於40℃攪拌18小時，冷卻至室溫，且以TBME(4倍體積)稀釋。於室溫攪拌2小時，藉由過濾收集，以TBME清洗，且以空氣乾燥留下灰白色粉末。產率：理論值之97%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.74-9.59(m,1H),9.59-9.44(m,1H),7.88(s,1H),4.06-3.86(m,2H),3.86-3.58(m,4H),3.40-3.12(m,5H),2.28-2.06(m,2H),2.06-1.84(m,2H)及1.42(d,J=6.4 Hz,6H)。
c) 2,2'-(1,3-苯撐基)二乙醇
於Me-THF(21.0公升，14.0倍體積)之2,2'-(1,3-苯撐基)二乙酸(1.50公斤，7.72莫耳，1.0當量)之溶液於2小時06分鐘期間注至於Me-THP(12.00公升，8倍體積)內之氫化鋰鋁丸粒(1.25公斤，32.81莫耳，4.25當量)之懸浮液，同時使溫度維持於31-40℃之範圍。然後，反應混合物於2小時10分鐘期間加熱至50℃，且於50℃維持另外之15小時18分鐘。混合物冷卻至23℃，且過量之氫化鋰鋁藉由於2小時21分鐘期間添加水(1.25公升)，於41分鐘期間添加15% w/v氫氧化鈉(1.25公升)，及於13分鐘期間添加水(1.25公升)而驟冷，同時於整個添加使溫度維持低於30℃。懸浮液被過濾，且濾餅以DCM(2 x 15.00公升，2 x 10倍體積)再次呈淤漿。混合之濾液於45℃濃縮提供1.18公斤之物料。當對甲苯含量校下時，產生1.12公斤之產量(87% Th.，75重量%)之物料，其係以灰白色固體隔離。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.0-7.25(m,4H),3.75(t,4H),2.80(t,4H)
d) 2-(3-(2-溴乙基)苯基)乙醇
於甲苯(13.49公升，15.0倍體積)及48% HBr(1.44公升，12.75莫耳，2.05當量)內之2,2'-(1,3-苯撐基)二乙醇(步驟c)(1.03公斤，6.22莫耳，1.0當量)之懸浮液於87℃加熱14小時。額外之48% w/w HBr(0.35公升，3.11莫耳，0.5當量)被注入，且混合物於迴流加熱另外24小時。混合物冷卻至周圍，且層被分離。有機層被濃縮提供1.39公斤之物料。
純化分成二相等之800克之批次物。粗製之間-溴醇(800克)溶於DCM(1.6公升，2倍體積w.r.t.粗製物料質量)且注至一乾燥之矽石凝膠墊材(3.6公斤，4重量當量)。墊材以10% IPAc/庚烷(16公升)洗提移除快速行進之雜質，然後，50% IPAc/庚烷(20公升)清洗產物。每一矽石墊材之含產物之分級物被混合，於40-45℃濃縮，然後乾燥至固定重量而提供1.32公斤(81% Th.)之間-溴醇，呈淡黃色油。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.0-7.25(m,4H),3.75(t,2H),3.60(t,2H),3.15(t,2H),2.82(t,2H)
e) (9-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
對於室溫之於乙腈(10倍體積)內之2-(3-(2-溴乙基)苯基)乙醇(1.15莫耳當量)之溶液內之(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮氫氯酸鹽之懸浮液，添加碳酸鉀(4莫耳當量)，其後，添加水(0.167倍體積)。混合物於60 ℃攪拌66小時，冷卻至室溫，過濾，以MeCN清洗，於真空濃縮留下粗製橙色凝膠。此凝膠溶於EtOAc(3倍體積)，且以2N HCl(1.1莫耳當量)清洗。水性層使用2N NaOH(1.5莫耳當量)鹼化，且以TBME(2x 2倍體積)萃取[油狀物於界面出現，其不能溶於TBME]。混合之有機物及油狀物以EtOAc(1倍體積)稀釋[油狀物溶解]，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且於真空濃縮留下橙色凝膠。產率：理論值之88%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.23(t,J=8.0 Hz,1H),7.08-7.06(m,3H),4.03-3.93(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.85(t,J=6.4 Hz,2H),3.82-3.74(m,4H),3.71-3.62(m,1H),3.32(septet,J=6.8 Hz,1H),2.87-2.76(m,2H),2.84(t,J=6.8 Hz,2H),2.70-2.40(m,6H),1.96-1.85(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1,71-1.53(m,2H)及1.41(d,J=6.8 Hz,6H)。
f) 第三丁基3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽
對於乙腈(5倍體積)內之(9-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮(限制劑)之懸浮液，添加丙烯酸第三丁基酯(5莫耳當量)，其後添加苯甲基三甲基氫氧化銨溶液(40重量%，於水中，0.3莫耳當量)。混合物於室溫攪拌1小時。
混合物於真空濃縮留下粗製之棕色油，其於MeTHF與水(每一者係5倍體積)間分配。有機層被乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且於真空濃縮留下淡黃色漿料。產率：理論值之106%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.83(s,1H),7.19(t,J=8.0 Hz,1H),7.07-7.00(m,3H),4.03-3.92(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.82-3.72(m,3H),3.684(t,J=6.4 Hz,2H),3.675(t,J=6.4 Hz,2H),3.64(t,J=7.2 Hz,2H),3.31(septet,J=6.8 Hz,1H),2.84(t,J=7.2 Hz,2H),2.81-2.71(m,2H),2.68-2.50(m,3H),2.48(t,J=6.8 Hz,2H),2.47(t,J=6.4 Hz,2H),1.94-1.90(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.81-1.65(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.44(s,9H)及1.41(d,J=6.8 Hz,6H)。
g) N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-胺
對於EtOH(5倍體積)內之丁-1-胺(限制劑)之溶液，添加於水內之2,2-二甲氧基乙醛(60%)(1莫耳當量)，且混合物於室溫攪拌4天。添加於EtOH(1倍體積)內之5%之於碳上之鈀(0.01莫耳當量)之淤漿，且混合物於3巴壓力氫化20小時。混合物經由一玻璃纖維濾紙過濾，以EtOH(2x 3倍體積)清洗，且母液被小心濃留下混濁之棕色油。此油溶於DCM(15倍體積)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且於真空小心濃縮留下橙色油。產率：理論值之101%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ4.48(t,J=5.6 Hz,1H),3.39(s,6H),2.74(d,J=5.6 Hz,2H),2.62(t,J=7.2 Hz,2H),1.48(五重態,J=7.2 Hz,2H),1.31(六重態,J=7.2 Hz,2H)及0.92(t,J=7.2 Hz,3H)。
h) N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
對於22℃之於二氯甲烷(4倍體積)內之第三丁基3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽(限制劑)之溶液，於1小時期間以滴液方式添加TFA(10莫耳當量)[8℃之放熱於約5毫升之TFA添加後發生，且於1小時後，溫度降至25℃]。混合物於周圍溫度攪拌72小時，於真空濃縮，再次溶於乙腈(4倍體積)，且於冰浴冷卻。三乙基胺(10莫耳當量)及其後之N-(二甲氧基乙基)-N-丁基胺(1.2莫耳當量)於在THF內之1.57M之T3P溶液(1.3莫耳當量)以滴液方式添加前添加。混合物於22℃攪拌20小時，於真空濃縮留下粗製之紅色油。再次溶於DCM(4倍體積)且以飽和碳酸氫鈉溶液(4倍體積)清洗。乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且於真空濃縮留下紅色漿料。產量：理論值之106%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.90(s,1H),7.17(t,J=7.6 Hz,1H),7.11-6.98(m,3H),4.50-4.43(m,1H),3.90-3.59(m,10H),3.41-3.32(m,13H),2.78(t,J=6.8 Hz,4H),2.68-2.54(m,8H),2.00-1.86(m,1H),1.80-1.43(m,3H),1.40(d,J=6.8 Hz,6H),1.35-1.22(m,2H)及0.97-0.88(m,3H)。
i) N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
對-甲苯磺酸單水合物(4莫耳當量)添加至於THF(10倍體積)內之N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(限制劑)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌1小時。然後，溶液經由一蠕動幫浦添加至已於室溫攪拌1小時之於NMP(4倍體積)及水(0.45倍體積)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]。噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽(1莫耳當量)及碳酸氫鈉(6.5莫耳當量)之懸浮液。於三乙醯氧基硼氫化鈉(3莫耳當量)以一部份一部份添加前，形成之混濁溶液攪拌30分鐘，且形成之混合物攪拌1小時。
反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(10倍體積)驟冷，添加水(5倍體積)至沈澱物溶解且氣體釋放停止為止(~15分鐘)。以MeTHF(2x 10倍體積)萃取，且混合之萃取物以水(10倍體積)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且於真空濃縮產生棕色漿液，其於矽石(粗製反應混合物之10倍重量)上純化，洗提液DCM/8% MeOH/1%氨。
產率：理論值之29%。
1 H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ9.82(s,1H),8.01(s,1H),7.20-7.10(m,1H),7.10-6.95(m,3H),6.60(d,J=8.0 Hz,1H),6.41(d,J=8.0 Hz,1H),4.46(s,1H),3.80-3.45(m,9H),3.40-3.15(m,12H),2.78-2.17(m,14H),1.77-1.37(m,4H),1.34(d,J=6.8 Hz,6H),1.30-1.14(m,2H)及0.91-0.82(m,3H)。
j) N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺單硫酸鹽
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(限制劑)溶於EtOH(15倍體積)，且添加4.9M硫酸(1莫耳當量)，且溶液於室溫攪拌48小時。沈澱物被收集，以EtOH(1 voll)清洗，及真空乾燥(40℃之爐，油泵)留下白色固體(70%回收率)。添加於MeCN內之5%水(20倍體積)，且混合物攪拌6天。然後，結晶固體(G型式)藉由過濾收集(95%回收率)。
1 H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ(ppm) 9.92(s,1H),8.02(s,1H),7.22-7.13(m,1H),7.12-6.98(m,3H),6.65(d,J=8.0 Hz,1H),6.47(d,J=8.0 Hz,1H),4.52(d,J=8.0 Hz,2H),3.82-3.14(m,20H),3.04-2.90(m,4H),2.83-2.64(m,7H),2.63-2.47(m,4H),1.85-1.37(m,4H),1.35(d,J=6.8 Hz,6H),1.32-1.16(m,2H)及0.92-0.83(m,3H)。
實施例35
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
藉由實施例1之方法於步驟c使用3-(2-羥基乙基)苯乙基甲烷磺酸鹽[芳香族中間產物9]替代4-(2-羥基乙基)苯乙基甲烷磺酸鹽而製備。
m/z 793M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.96(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.05(m,3H),6.85(d,J=8.2 Hz,1H),6.75(d,J=8.2 Hz,1H),3.74-3.50(m,12H),3.42-3.26(m,7H),3.19-3.05(m,6H),3.01-2.92(m,2H),2.87-2.74(m,4H),2.57-2.52(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.36(d,J=6.9 Hz,6H),1.12-1.04(m,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
下列化合物係自適當羧酸及胺使用與上述者類似之方法製備。
實施例36
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 845 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.38(s,1H),7.96(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.07(m,3H),6.66(d,J=8.5 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),4.53(s,2H),3.75-3.57(m,11H),3.50-3.26(m,7H),3.18-3.05(m,4H),3.03-2.93(m,4H),2.85-2.74(m,4H),2.62-2.55(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.87-1.69(m,4H),1.66-1.54(m,3H),1.47-1.39(m,2H),1.39-1.25(m,8H),1.12-1.02(m,1H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例37
(R)-N-第二丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ9.81-9.76(m,1H),8.01(s,1H),7.17-7.09(m,1H),7.07-6.98(m,3H),6.61(dd,J=8.3,1.7 Hz,1H),6.42(d,J=8.2 Hz,1H),4.47(d,J=2.8 Hz,2H),4.22-4.15(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.77-3.50(m,12H),3.34-3.27(m,6H),3.21-3.00(m,11H),2.44-2.34(m,2H),1.73-1.38(m,7H),1.34(d,J=6.9 Hz,6H),1.10-1.00(m,3H),0.81-0.70(m,3H)。二個可交換之質子未被觀察到。
實施例38
(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.89(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.16-7.10(m,3H),6.74-6.69(m,1H),6.51-6.45(m,1H),4.61(s,2H),4.01-3.31(m,14H),3.25-2.56(m,20H),2.29-2.20(m,3H),1.84-1.74(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.35-1.22(m,3H),1.16(d,J=6.7 Hz,3H),0.90(t,J=7.2 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例39
N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧 基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 831 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.95-7.91(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.73-6.69(m,1H),6.49-6.46(m,1H),4.60(s,2H),4.28-4.19(m,1H),3.94-3.61(m,10H),3.53-3.45(m,3H),3.36-3.30(m,2H),3.26-3.13(m,6H),3.12-3.08(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.92-2.87(m,2H),2.85-2.81(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.29-2.22(m,2H),1.91-1.71(m,6H),1.63-1.56(m,2H),1.52-1.44(m,2H),1.40(d,J=6.9 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例39a
N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺萘二磺酸鹽改質物A
N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺三氟乙酸鹽(實施例39)(700毫克)於飽和含水碳酸氫鈉與新蒸餾之2-甲基四氫呋喃間分配。有機相以飽和含水碳酸氫鈉(x2)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑被移除而提供N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺，呈白色發泡體。產量0.49克。
萘-1,5-二磺酸四水合物(52.5毫克)添加至於甲醇(5毫升)內之N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(121毫克)之溶液。0.55毫升之此溶液蒸發至乾燥，且添加乙醇(0.5毫升)。混合物加熱至70℃，且於20小時期間冷卻至室溫。然後，混合物於室溫攪拌11天。然後，白色固體被收集。
實施例40
N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-ISO丁基-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.96-7.88(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.15-7.08(m,3H),6.73-6.69(m,1H),6.50-6.46(m,1H),4.60(s,2H),3.95-3.30(m,16H),3.26-2.97(m,8H),3.05-2.98(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.63-2.57(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.39(d,J=6.9 Hz,6H),0.91(d,J=6.7 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例41
N-苯甲基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 853 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.95-7.89(m,1H),7.37-7.18(m,6H),7.15-7.07(m,3H),6.72-6.67(m,1H),6.50-6.45(m,1H),4.62(s,2H),4.60(s,2H),3.91-3.43(m,14H),3.34-3.30(m,2H),3.25-3.06(m,6H),3.03-2.97(m,2H),2.90-2.79(m,4H),2.70-2.61(m,3H),2.28-2.20(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.39(d,J=6.9 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例36至41係使用下列羧酸及胺製備。
註1：WO 2008075025
註2：J. Chem. Soc.,Perkin Trans.1,1974,19,2185
實施例42
N-環己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫唑啉-5-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
於NMP(2毫升)內之N-環己基-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-氧乙基)丙醯胺(0.122克)之溶液添加至5-(2-胺基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮氫氯酸鹽[EP 0125052](0.072克)及乙酸(0.011毫升)之混合物。形成之混合物攪拌5分鐘，然後，冷卻至0℃。然後，添加氰基硼氫化鈉(0.019克)，且混合物加溫至室溫且攪拌2小時。溶劑被蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度95:5:0.5至89:10:1 DCM:MeOH:’880’含水氨而純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，且藉由製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.2%含水TFA內之5-40%乙腈)進一步純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，且以醚研製產生標題化合物，呈白色固體。產量0.036克。
m/z 799(M+H)+ (APCI)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ8.04(d,J=9.7 Hz,1H),7.90(s,1H),7.39-7.28(m,4H),6.98-6.87(m,2H),6.54(d,J=9.7 Hz,1H),4.29(s,2H),3.72-3.57(m,11H),3.48(t,J=6.9 Hz,2H),3.26-2.97(m,11H),2.83(t,J=6.8 Hz,2H),2.67(s,2H),2.60(t,J=6.3 Hz,2H),2.10-1.96(m,2H),1.83-1.56(m,6H),1.49-1.23(m,5H),1.14-1.01(m,1H)。五個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-環己基-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-氧乙基)丙醯胺係如下製備：
a)(2-甲基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽
藉由實施例3之方法，步驟a及b使用2-甲基噻唑.-4-羧酸(1.9克)替代2-乙基噻唑-4-羧酸而製備。產量4.6克。
1 H NMR(300 MHz,D6 -DMSO)δ8.59-8.18(m,2H),8.00(s,1H),3.86-3.49(m,6H),3.22-2.86(m,4H),2.69(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.74-1.58(m,2H)。
b) 9-(3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-甲基噻唑-4-基)甲 酮
(2-甲基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽[實施例42，步驟a](2.2克)添加至於乙腈(30毫升)內之2-(3-(溴甲基)苯基)乙醇[EP 0472449](1.2克)及三乙基胺(2.3毫升)之溶液。形成之混合物於室溫於氮氣下攪拌隔夜。溶劑被蒸發，且殘質藉由矽石凝膠色譜分析術，梯度洗提99:1:0.1至97:3:0.3 DCM:MeOH:’880’含水氨而純化產生副標題化合物，呈澄清發泡體。產量1.72克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ7.85(s,1H),7.18(t,J=7.4 Hz,1H),7.12-7.04(m,3H),4.24(t,J=5.1 Hz,1H),3.71-3.54(m,8H),3.42(s,2H),2.71(t,J=6.9 Hz,2H),2.68(s,3H),2.38-2.27(m,4H),1.74-1.64(m,2H),1.57-1.47(m,2H)。
c) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺
藉由實施例1之方法，步驟d、e，及f使用9-(3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-甲基噻唑-4-基)甲酮[實施例42，步驟b](1.72克)替代(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮及N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺[WO 2008075025](0.93克)替代N-乙基-2,2-二甲氧基乙胺而製備。產量0.90。
M/Z 657(M+H)+ (APCI)。
d) N-環己-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-氧乙基)丙醯胺
對甲苯磺酸單水合物(1.38克)添加至於DCM(10毫升)內之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺(0.68克)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌至乙縮醛之消耗完全為止(4小時)。飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)小心添加，且混合物攪拌至起冒停止為止(10分鐘)。反應混合物以DCM(50毫升)稀釋，且水性相被分離。有機相以飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發產生副標題化合物，呈凝膠。產量0.61克。
M/Z 611(M+H)+ (APCI)。
實施例43
N-乙基-3-(2-氟-5-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
藉由實施例1之方法，自步驟d使用(9-(4-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮(0.25克)替代步驟d之(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮而製備。產量0.13克。
m/z 797 M+ (多模態+)。
1 H NMR(300 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ11.45(s,1H),8.71(s,1H),7.96(s,1H),7.51-7.37(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.85(d,J=8.3 Hz,1H),6.75(d,J=8.3 Hz,1H),4.29(s,2H),3.76-3.00(m,23H),2.84(t,J=7.0 Hz,4H),2.55(t,J=6.9 Hz,2H),2.11-1.96(m,2H),1.86-1.65(m,2H),1.34(d,J=6.9 Hz,6H),1.13-1.05(m,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之(9-(4-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮係如下製備：
a)(9-(4-氟-3-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
於乙醇(20毫升)內之2-(5-(溴甲基)-2-氟苯基)乙醇[芳香族中間產物2](5.17克)之溶液以滴液方式添加至於乙醇(75毫升)內之(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮三氟乙酸鹽[實施例1，步驟b](9.4克)及碳酸鉀(6.75克)之懸浮液，且形成之混合物攪拌隔夜。混合物被過濾，且濾餅以乙醇(50毫升)清洗，且濾液及清洗物被混合物及蒸發。殘質於水(100毫升)與乙酸乙酯(250毫升)間分配。相被分離，且有機相以鹽水(100毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術使用95:5乙酸乙酯：三乙基胺作為溶劑而純化產生副標題化合物，呈澄清之油。產量7.9克。
m/z 462(M+H)+ (APCI)。
實施例44
N-乙基-3-(4-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺
藉由實施例1之方法，自步驟d使用(9-(2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮(0.19克)替代步驟d之(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮而製備。產量0.12克。
m/z 797 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.94(s,1H),7.44-7.32(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.85(d,J=8.2 Hz,1H),6.74(d,J=8.2 Hz,1H),4.24(s,2H),3.76-3.50(m,12H),3.41-3.28(m,3H),3.20-3.00(m,8H),2.88-2.77(m,4H),2.59-2.52(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H),1.13-1.05(m,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之(9-(2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮係以如下製備：
a ) 1-(9-(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)-2,2,2-三氟乙酮
於DCM(20毫升)內之甲烷磺醯氯(1.3毫升)以滴液方式添加至於DCM(100毫升)內之(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯基)甲醇[芳香族中間產物3](4.66克)及三乙基胺(2.5毫升)之0℃溶液。混合物於0℃攪拌1小時，然後，以水清洗。有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。形成之中間產物(5.9克)於30分鐘期間一部份一部份添加至於乙腈(130毫升)內之2,2,2-三氟-1-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)乙酮三氟乙酸鹽[實施例9，步驟a](6克)及三乙基胺(9.1毫升)之20℃攪拌溶液。反應混合物於20℃攪拌4小時。溶劑於減壓下蒸發，且殘質於乙酸乙酯與鹽水間分配。有機相被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發產生副標題化合物。產量8.5克。
m/z 519(M+H)+ (APCI)。
b) 2,2,2-三氟-1-(9-(2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)乙酮
TBAF(1M，於THF內，16.4毫升)添加至於THF(100毫升)內之1-(9-(5-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-氟苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)-2,2,2-三氟乙酮[實施例44，步驟a](8.5克)之溶液，且形成之溶液於20℃靜置18小時。溶劑於減壓下蒸發，且殘質係藉由急驟矽石色譜分析術使用含1%三乙基胺之於二氯甲烷內之2%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量4.2克。
m/z 405(M+H)+ (APCI)。
c) 2-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-氟苯基)乙醇
於水(40毫升)中之碳酸鈉(1.4克)之溶液添加至於乙腈(40毫升)內之2,2,2-三氟-1-(9-(2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)乙酮[實施例44，步驟b](4.2克)之溶液。反應混合物於20℃攪拌20小時。乙腈於減壓下移除，且剩餘之水溶液以DCM(x 9)萃取。混合之DCM萃取物被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除產生副標題化合物。產量2.7克。
m/z 309(M+H)+ (APCI)。
d) (9-(2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
HATU(1.1克)以一份式添加至於DMF(15毫升)內之2-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)-4-氟苯基)乙醇[實施例44，步驟c](0.7克)及2-異丙基噻唑-4-羧酸(0.39克)及三乙基胺(0.95毫升)之冷卻溶液。反應混合物於20℃攪拌1小時，然後，於乙酸乙酯與鹽水間分配。有機層以鹽水(x 2)清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，使用含有1%三乙基胺之於乙酸乙酯內之3%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物被蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.61克。
m/z 462(M+H)+ (APCI)。
下列化合物係自適當之芳香族中間產物、羧酸，及胺使用與上述之所有者類似之方法製備。
實施例45
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 803 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.90(s,1H),7.41(d,J=7.9 Hz,2H),7.30(d,J=7.9 Hz,2H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.49(d,J=8.5 Hz,1H),4.53(s,2H),4.27(s,2H),3.73-3.56(m,12H),3.50-3.43(m,2H),3.23-2.96(m,8H),2.85-2.79(m,4H),2.67(s,2H),2.60(t,J=6.3 Hz,2H),2.10-1.92(m,2H),1.81-1.55(m,6H),1.49-1.23(m,5H),1.13-1.03(m,1H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例46
3-(2-氯-5-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二 三氟乙酸鹽
M/Z 785 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.89(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.35(d,J=7.9 Hz,1H),6.85(d,J=8.2 Hz,1H),6.74(d,J=8.2 Hz,1H),4.20(br s,2H),3.78-3.58(m,10H),3.53(t,J=6.5 Hz,2H),3.44-3.21(m,6H),3.16(t,J=8.0 Hz,2H),3.10(t,J=6.2 Hz,2H),2.95(t,J=6.9 Hz,2H),2.83(t,J=8.0 Hz,2H),2.67(s,3H),2.56(t,J=6.5 Hz,2H),2.06-1.91(m,2H),1.84-1.66(m,2H),1.09(t,J=6.9 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例47
N-環己基-3-(3-氟-5-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 849 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.35(s,1H),8.40(s,1H),7.93(s,1H),7.19-7.09(m,3H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),6.49(d,J=8.3 Hz,1H),4.53(s,2H),4.19(s,2H),3.73-3.62(m,11H),3.48-3.43(m,2H),3.33-3.27(m,1H),3.13-2.97(m,8H),2.86-2.80(m,4H),2.61-2.56(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.65-1.57(m,3H),1.48-1.38(m,2H),1.38-1.26(m,8H),1.12-1.06(m,1H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例48
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(5-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)噻吩-3-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 785 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.94(s,1H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.50-4.38(m,2H),3.78-3.50(m,12H),3.40-3.25(m,3H),3.25-2.95(m,8H),2.90-2.78(m,4H),2.60-2.55(m,2H),2.11-1.95(m,2H),1.82-J.62(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,6H),1.09(t,J=7.2Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例49
3-(4-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 865 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.34(s,1H),8.59(s,2H),7.93(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J=8.2 Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),6.49(d,J=8.3 Hz,1H),4.53(s,2H),4.30(s,2H),3.73-3.61(m,11H),3.49-3.44(m,2H),3.34-3.26(m,1H),3.19-3.06(m,6H),3.03-2.98(m,2H),2.85-2.78(m,4H),2.60-2.55(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.84-1.72(m,4H),1.65-1.57(m,3H),1.48-1.39(m,2H),1.36-1.26(m,8H),1.13-1.03(m,1H)。二個可交換之質子未被觀察到。
實施例50
3-(3-氯-5-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 813 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.93(s,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),6.85(d,J=8.3 Hz,1H),6.75(d,J=8.3 Hz,1H),4.24(s,2H),3.73-3.61(m,10H),3.54(t,J=6.6 Hz,2H),3.35-3.27(m,3H),3.19-3.03(m,8H),2.87-2.80(m,4H),2.55(t,J=6.5 Hz,2H),2.06-1.99(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H),1.12-1.06(m,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例51
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 861 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.34(s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.15(d,J=7.9 Hz,2H),6.89(d,J=7.0 Hz,2H),6.66(d,J=7.9 Hz,1H),6.49(d,J=7.9 Hz,1H),4.53(s,2H),4.30(s,2H),3.77-3.64(m,9H),3.62-3.56(m,2H),3.52-3.45(m,4H),3.41-3.29(m,3H),3.25-3.17(m,2H),3.15-3.09(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.89-1.71(m,4H),1.68-1.57(m,3H),1.49-1.40(m,2H),1.39-1.28(m,8H),1.14-1.05(m,1H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例52
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(5-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 799 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ11.26(s,1H),8.70(s,1H),7.95(s,1H),6.90-6.83(m,1H),6.80-6.69(m,3H),3.76-3.64(m,8H),3.63-3.50(m,4H),3.44-3.27(m,7H),3.23-3.07(m,8H),2.98-2.92(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.36(d,J=6.6 Hz,6H),1.15-1.06(m,3H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例53
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙 氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 861 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.42-9.37(m,1H),8.50-8.41(m,1H),7.96(s,1H),7.24-7.18(m,1H),6.88-6.80(m,3H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),4.54-4.52(m,2H),4.35-4.30(m,2H),3.74-3.59(m,11H),3.54-3.17(m,10H),3.13-3.08(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.85-2.75(m,4H),2.62-2.57(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.88-1.72(m,4H),1.67-1.55(m,3H),1.49-1.25(m,10H),1.13-1.02(m,1H)。二個可交換之質子未被觀察到。
實施例54
N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯基硫)丙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 863 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.94(s,1H),7.45(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,1H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.48(d,J=8.5 Hz,1H),4.53(s,2H),4.30-4.15(m,3H),3.75-3.58(m,8H),3.53-3.23(m,7H),3.17-2.93(m,8H),2.82(t,J=7.7 Hz,2H),2.62(t,J=6.7 Hz,2H),2.10-1.91(m,2H),1.81(五重態,J=6.6 Hz,2H),1.74-1.60(m,6H),1.60-1.39(m,4H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例55
N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯基硫)乙氧基)-N-甲基丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 797 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.94(s,1H),7.48(s,1H),7.43-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),6.84(d,J=8.5 Hz,1H),6.74(d,J=8.2 Hz,1H),4.23(s,2H),3.73-3.60(m,10H),3.57(t,J=6.5 Hz,2H),3.54-3.23(m,3H),3.22-2.88(m,11H),2.88-2.79(m,2H),2.57(t,J=6.5 Hz,2H),2.10-1.92(m,2H),1.83-1.62(m,2H),1.35(d,J=6.7 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例56
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(4-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)噻吩-2-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 837 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.42-9.33(m,1H),8.66(s,1H),7.96(d,J=2.3 Hz,1H),7.49(s,1H),6.99(s,1H),6.69(d,J=8.4 Hz,1H),6.52(d,J=8.2 Hz,1H),4.61-4.54(m,2H),4.33-4.22(m,2H),3.82-3.00(m,24H),2.92-2.83(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.88-1.61(m,6H),1.54-1.31(m,11H),1.18-1.09(m,1H)。三個可交換之質子未被觀察到。
實施例57
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯基)丙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 845 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.91(s,1H),7.40-7.27(m,4H),6.70(d,J=8.5 Hz,1H),6.47(d,J=8.2 Hz,1H),4.59-4.53(m,2H),4.27(s,2H),3.90-3.07(m,20H),2.88(s,2H),2.73-2.65(m,4H),2.25-2.18(m,2H),1.90-1.62(m,10H),1.54-1.33(m,10H),1.16(t,J=7.0 Hz,2H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例58
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯基)丁氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 859 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.90(s,1H),7.39-7.25(m,4H),6.71(d,J=8.5 Hz,1H),6.48(d,J=8.5 Hz,1H),4.61-4.55(m,2H),4.27(s,2H),3.91-3.05(m,20H),2.88(s,2H),2.69-2.62(m,4H),2.26-2.18(m,2H),1.85-1.10(m,24H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例59
N -環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
M/Z 847 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.37(s,1H),7.94(s,1H),7.33(t,J=7.9 Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.4 Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),4.52(s,2H),4.25(s,2H),4.10(t,J=4.7 Hz,2H),3.76-3.62(m,11H),3.47(t,J=7.0 Hz,2H),3.34-3.26(m,1H),3.21-2.98(m,8H),2.82(t,J=7.7 Hz,2H),2.63(t,J=6.4 Hz,2H),2.08-1.97(m,2H),1.83-1.54(m,7H),1.49-1.37(m,2H),1.36-1.23(m,8H),1.13-1.04(m,1H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例60
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯氧基)丙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 861 M+(多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.37(s,1H),7.94(s,1H),7.33(t,J=8.2 Hz,1H),7.10(s,1H),7.06(d,J=8.1 Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),6.66(d,J==8.2 Hz,1H),6.49(d,J==8.2 Hz,1H),4.53(s,2H),4.26(s,2H),4.05(t,J=6.4 Hz,2H),3.73-3.61(m,9H),3.54(t,J=6.4 Hz,2H),3.48(t,J=7.3 Hz,2H),3.34-3.26(m,1H),3.22-2.98(m,8H),2.84(d,J=8.2 Hz,2H),2.61(s,2H),2.08-1.99(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.85-1.55(m,7H),1.50-1.38(m,2H),1.37-1.25(m,8H),1.12-1.04(m,1H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例61
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(3-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)丙氧基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 823M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ11.36-11.28(m,1H),8.56-8.51(m,1H),7.97(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.87-6.73(m,5H),4.04(t,J=6.0 Hz,2H),3.74-3.51(m,14H),3.39-3.01(m,14H),2.87-2.73(m,4H),2.56(t,J=6.5 Hz,2H),2.17-2.03(m,3H),1.82-1.69(m,1H),1.36(d,J=6.9 Hz,6H),1.13-1.05(m,3H)。二個可交換之質子未被觀察到。
實施例62
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(4-(3-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)丙氧基)苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 823 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.91(s,1H),7.08(d,J=8.5 Hz,2H),6.78(d,J=8.5 Hz,3H),6.67(d,J=8.2 Hz,1H),3.94(t,J=6.4 Hz,2H),3.70-3.58(m,8H),3.54(t,J=6.9 Hz,2H),3.40(q,J=6.9 Hz,2H),3.34-3.22(m,5H),2.80-2.24(m,14H),1.86-1.74(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H),1.09(t,J=6.9 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例63
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(5-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-3-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 851 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.33(s,1H),7.96(s,1H),7.00(s,1H),6.82(s,1H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),6.49(d,J=8.3 Hz,1H),4.52(s,2H),3.76-3.65(m,9H),3.59(t,J=6.9 Hz,2H),3.48(t,J=6.9 Hz,2H),3.41-3.28(m,5H),3.22-3.09(m,6H),3.01(t,J=7.2 Hz,2H),2.83(t,J=7.7 Hz,2H),2.74(t,J=6.9 Hz,2H),2.60(t,J=6.1 Hz,2H),2.10-2.01(m,2H),1.86-1.73(m,4H),1.68-1.58(m,3H),1.50-1.40(m,2H),1.39-1.28(m,8H),1.14-1.05(m,1H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例64
N-環戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)-2-甲基苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 831 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.94(s,1H),7.31(d,J=6.7 Hz,1H),7.25(d,J=7.2 Hz,1H),7.17(t,J=7.5 Hz,1H),6.66(d,J=8.5 Hz,1H),6.49(d,J=8.5 Hz,1H),4.53(s,2H),4.39-4.15(m,3H),3.71(s,4H),3.70-3.62(m,4H),3.60(t,J=7.0 Hz,2H),3.47-3.37(m,3H),3.36-3.20(m,4H),3.11(t,J=7.4 Hz,2H),3.03(t,J=6.9 Hz,2H),2.90-2.78(m,4H),2.62(t,J=6.7 Hz,2H),2.32(s,3H),2.09-1.91(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.74-1.62(m,4H),1.60-1.41(m,4H),1.35(d,J=6.7 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例65
N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[B][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)-5-甲基苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 819 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.94(s,1H),7.16-7.11(m,3H),6.66(d,J=8.5 Hz,1H),6.48(d,J=8.2 Hz,1H),4.53(s,2H),4.21(s,2H),3.74-3.02(m,23H),2.86-2.76(m,4H),2.58-2.52(m,2H),2.31(s,3H),2.11-1.97(m,2H),1.77-1.60(m,2H),1.54-1.43(m,2H),1.35(d,J=6.5 Hz,6H),1.32-1.25(m,2H),0.90(t,J=7.3 Hz,3H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例66
N-乙基-3-(3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯基)丙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 811 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.91(s,1H),7.44-7.33(m,2H),7.20(s,1H),6.88(d,J=8.2 Hz,1H),6.73(d,J=8.5 Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),3.91-3.18(m,23H),2.92-2.86(m,2H),2.75(t,J=7.6 Hz,2H),2.67(t,J=6.0 Hz,2H),2.27-2.17(m,2H),1.89-1.68(m,4H),1.38(d,J=6.9 Hz,6H),1.21(t,J=7.0 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例67
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯甲氧基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 861 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.94(s,1H),7.48-7.35(m,4H),6.71-6.63(m,1H),6.53-6.45(m,1H),4.58-4.49(m,4H),4.35-4.27(m,2H),3.76-3.63(m,8H),3.62-2.94(m,20H),2.87-2.75(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.80-1.54(m,4H),1.49-0.99(m,4H),1.35(d,J=7.2 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例68
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)-2-甲氧基苯乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 809 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.94(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.18-7.12(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.77-6.72(m,1H),4.29-4.23(m,2H),3.79-3.06(m,24H),2.91-2.79(m,4H),2.64-2.53(m,4H),2.09-1.95(m,2H),1.83-1.64(m,2H),1.38-1.31(m,6H),1.14-1.03(m,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例69
N-乙基-3-(2-氟-3-((4-(2-異丁基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 809M+ ( 多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.40(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.49-7.37(m,2H),7.26-7.14(m,1H),6.71-6.61(m,1H),6.53-6.44(m,1H),4.57-4.49(m,2H),4.32(s,2H),3.82-3.45(m,12H),3.38-3.27(m,2H),3.26-3.16(m,2H),3.16-3.02(m,6H),2.93-2.77(m,6H),2.59-2.49(m,2H),2.12-1.95(m,3H),1.85-1.68(m,2H),1.15-1.00(m,3H),1.00-0.89(m,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例70
3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 841 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.96(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.45-7.40(m,1H),6.75(d,J=8.4 Hz,1H),6.52(d,J=8.3 Hz,1H),4.64(s,2H),4.59-4.54(m,2H),3.97-3.30(m,24H),3.25-3.19(m,4H),3.12(t,J=6.8 Hz,2H),2.93(t,J=7.2 Hz,2H),2.71(t,J=6.1 Hz,2H),2.32-2.25(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.43(d,J=6.3 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例71
3-(2-氯-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-N-(3-甲氧基丙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 855 M+ (多模態+)。
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ7.95(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.43-7.37(m,1H),6.74(d,J=8.3 Hz,1H),6.51(d,J=8.3 Hz,1H),4.64(s,2H),4.56-4.52(m,2H),3.95-3.38(m,24H),3.24-3.16(m,4H),3.10(t,J=7.0 Hz,2H),2.92(t,J=7.0 Hz,2H),2.67(t,J=6.3 Hz,2H),2.31-2.21(m,2H),1.89-1.77(m,4H),1.41(d,J=6.9 Hz,6H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例72
3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-氟乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 813 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.38(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.19(t,J=7.7 Hz,1H),6.66(d,J=8.5 Hz,1H),6.49(d,J=8.5 Hz,1H),4.60(s,1H),4.53(s,2H),4.47(s,1H),4.33(s,2H),3.73-3.57(m,14H),3.35-3.26(m,1H),3.25-3.18(m,2H),3.15-3.06(m,6H),2.89-2.81(m,4H),2.58(t,J=6.5 Hz,2H),2.08-1.99(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例73
N-(2,2-二氟乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 831 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.39(s,1H),7.94(s,1H),7.41(t,J=7.4 Hz,2H),7.19(t,J=7.6 Hz,1H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),6.35-5.92(m,1H),4.53(s,2H),4.28(s,2H),3.73-3.60(m,14H),3.35-3.26(m,1H),3.20-3.02(m,8H),2.91-2.79(m,4H),2.66-2.58(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例74
N-乙基-3-(2-氟-3-((4-(5-異丙基噻吩-3-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 794 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.49-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.91(s,1H),6.74-6.68(m,1H),6.50-6.45(m,1H),4.60(s,2H),4.40-4.35(m,2H),3.75-3.10(m,25H),2.97-2.85(m,4H),2.64-2.58(m,2H),2.26-2.16(m,2H),1.30(d,J=7.5 Hz,6H),1.16(t,J=7.2 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例75
3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-N-(5-羥基戊基)丙醯胺二甲酸鹽
m/z 837 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ8.40(s,2H),7.90(s,1H),7.16(s,4H),6.90-6.84(m,1H),6.75-6.70(m,1H),3.88-2.84(m,32H),2.80(t,J=7.1 Hz,2H),2.61(t,J=5.5 Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.64-1.48(m,4H),1.41-1.29(m,5H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例76
3-(4-(2-(4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-N-(6-羥基己基)丙醯 胺二甲酸鹽
m/z 851 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ.40(s,2H),7.91(s,1H),7.20-7.14(m,4H),6.90-6.84(m,1H),6.75-6.70(m,1H),3.88-2.84(m,32H),2.80(t,J=6.5 Hz,2H),2.60(t,J=6.2 Hz,2H),2.20-2.11(m,2H),1.88-1.73(m,2H),1.62-1.47(m,4H),1.43-1.26(m,7H)。四個可交換之質子未被觀察到。
實施例77
3-(3-((4-(2-丁基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)-2-氯苯乙氧基)-N-乙基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
m/z 825 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)7.89(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.39-7.34(m,1H),6.71(d,J=8.0 Hz,1H),6.47(d,J=8.0 Hz,1H),4.60(s,2H),4.56-4.50(m,2H),3.85-2.98(m,26H),2.89(t,J=7.1 Hz,2H),2.62(t,J=6.0 Hz,2H),2.28-2.17(m,2H),1.83-1.69(m,4H),1.44-1.36(m,2H),1.16(t,J=7.4 Hz,3H),0.94(t,J=7.4 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
實施例45至77係使用下列芳香族中間產物、羧酸及胺製備。
註1:　Tet. Lett. 1987,28(13),1401
註2:　WO 2008075025
註3:　US 2707186
註4:　WO 9733202
註5：Org. Proc. Res. Dev. 2007,11(6),1043
註6：WO 2008096127
註7：J. Am. Chem. Soc. 1949,71(6),2272
註8：EP 1852434
註9：藉由製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.2%含水甲酸內之30-70%甲醇)純化
註10: Organometallics 2002,21(20),4217
實施例78
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
藉由實施例1之方法，自步驟e使用第三丁基3-(2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙酸鹽(0.84克)替代步驟e之第三丁基3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽而製備。產量0.18克。
m/z 799M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.95(s,1H),7.02(s,1H),6.84(d,J=8.2 Hz,1H),6.79-6.73(m,2H),3.74-3.65(m,8H),3.60(t,J=6.7 Hz,2H),3.55(t,J=5.5 Hz,2H),3.42-3.28(m,7H),3.20-3.06(m,6H),2.98-2.91(m,4H),2.84(t,J=8.0 Hz,2H),2.57(t,J=7.0 Hz,2H),2.09-1.99(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H),1.09(t,J=6.9 Hz,3H)。五個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之第三丁基3-(2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙酸鹽係如下製備：
a) 2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙酸乙酯
藉由實施例1之方法，步驟c使用(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮[實施例27，步驟a]之氫氯酸鹽(1克)替代其三氟乙酸鹽，且2-(4-(2-(甲基磺醯氧基)乙基)噻吩-2-基)乙酸乙酯[芳香族中間產物21](0.8克)替代4-(2-羥基乙基)苯乙基甲烷磺酸鹽而製備。產量1克。
m/z 506(M+H)+ (APCI)。
b) (9-(2-(5-(2-羥基乙基)噻吩-3-基)乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
含水氫氧化鈉(1M，4.9毫升)添加至於甲醇(20毫升)內之2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙酸乙酯[實施例78，步驟a](1.0克)之溶液，且形成之混合物於20℃攪拌1小時。混合物於乙酸乙酯與鹽水間分配，及分離。有機相被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發提供標題化合物。產量0.92克。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ7.91(s,1H),6.86(s,1H),6.70(s,1H),4.39(t,J=5.3 Hz,1H),3.70-3.58(m,8H),3.35-3.27(m,1H),2.86(t,J=6.8 Hz,2H),2.63(t,J=7.7 Hz,2H),2.52-2.30(m,6H),1.73-1.65(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.36(d,J=6.9 Hz,6H)。
c)　第三丁基3-(2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙酸酯
苯甲基三甲基氫氧化銨(40%，於水中，0.27毫升)以一份式添加至於甲苯(1毫升)內之(9-(2-(5-(2-羥基乙基)噻吩-3-基)乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮[實施例78，步驟b](0.92克)及丙烯酸第三丁酯(0.38克)之攪拌溶液。形成之混合物於20℃劇烈攪拌4小時。添加乙腈(1毫升)，且混合物攪拌18小時，然後，純化且未檢測。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，使用具1%三乙基胺之於乙酸乙酯內之6%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.84克。
m/z 592(M+H)+ (APCI)。
實施例79
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
對甲苯磺酸單水合物(0.33克)添加至於DCM(3毫升)內之N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺(0.15克)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌20分鐘。然後，溶液添加至於NMP(2毫升)及水(0.2毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.078克)及碳酸氫鈉(0.17克)之懸浮液，且形成之混濁溶液劇烈攪拌10分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.14克)，且形成之混合物劇烈攪拌4小時。反應混合物於乙酸乙酯(15毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)間分配。有機相被分離，以10%鹽水(2 x 15毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.1%含水TFA內之20-55%甲醇)純化。含有所欲產物之反應物被蒸發至乾燥提供不純之產物，其藉由製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.1%含水甲酸內之10-40%乙腈)進一步純化。含有所欲產物之分級物以三氟乙酸(20毫克)處理，然後，蒸發至乾燥提供標題化合物。產量20毫克。
m/z 849 M+ (多模態+)。
1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO,90℃)69.39(s,1H),7.94(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.21-7.15(m,1H),6.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),4.52(s,2H),4.31-4.15(m,4H),3.75-3.61(m,12H),3.35-3.25(m,1H),3.20-3.01(m,8H),2.91-2.79(m,4H),2.69-2.62(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.35(d,J=6.9 Hz,6H)。四個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺係如下製備：
a) N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺
HATU(0.30克)以一份式添加至於DMF(7毫升)內之3-(2-氟-3-((4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙酸[實施例7，步驟d](0.32克)及N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟乙胺[胺14](0.17克)及三乙基胺(0.25毫升)之冷卻溶液(冰浴)。混合物於20℃攪拌3天，然後，於乙酸乙酯與鹽水間分配。有機相以鹽水(x 2)清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術使用具1%三乙基胺之於乙酸乙酯內之5%甲醇作為溶劑而純化。含有產物之分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.15克。
m/z 703(M+H)+ (APCI)。
實施例80
N-乙基-N-(2-(2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-7-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)噻吩-2-基)乙氧基)丙醯胺二三氟乙酸鹽
溶於DMSO(5毫升)內之吡啶三氧化硫(0.20克)之溶液於3分鐘期間以滴液方式添加至於0℃之DMSO(5毫升)及DCM(10毫升)內之N-丁基-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺(0.28克)及三乙基胺(0.18毫升)之攪拌溶液。形成之溶液於室溫攪拌1小時。反應混合物於乙酸乙酯(25毫升)與鹽水(25毫升)間分配，有機層以鹽水(2 x 25毫升)清洗，乾燥，過濾，及蒸發。殘質溶於甲醇(5毫升)，添加8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](0.11克)，其後添加乙酸(0.025毫升)，且混合物攪拌15分鐘。然後，添加氰基硼氫化鈉(0.04克)，且混合物攪拌隔夜。反應混合物於乙酸乙酯(25毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(25毫升)間分配。有機相被分離，以10%鹽水(2 x 25毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度97.25:2.5:0.25至92.3:7:0.7 DCM：甲醇：’880’含水氨而純化。含有產物之分級物被混合及蒸發。形成之凝膠藉由製備之HPLC(SunfireTM ，梯度：於0.2%含水TFA內之40-60%甲醇)進一步純化。含有產物之分級物被混合，蒸發，與乙腈共沸，且以醚研製產生標題化合物，呈白色固體。產量0.10克。
m/z 839 M+ (多模態+)。
1 H NMR(500 MHz,D6 -DMSO,90℃)δ9.35(s,1H),8.71-8.45(m,2H),7.92(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.71-6.64(m,1H),6.53-6.45(m,1H),4.49(s,2H),4.42(s,2H),3.78-3.61(m,10H),3.39-2.80(m,18H),2.58-2.53(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.92-1.77(m,4H),1.55-1.43(m,2H),1.38-1.23(m,5H),0.97-0.84(m,3H)。二個可交換之質子未被觀察到。
作為起始物料之N-丁基-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺係如下製備：
a) N-丁基-N-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺
藉由實施例26之方法，步驟f使用N-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)丁-1-胺[胺15](0.17克)替代N-乙基-2,2-二甲氧基乙胺製備。產量0.47克。
m/z 763 M+ (APCI)。
b) N-丁基-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)-N-(3-羥基丙基)丙醯胺
TBAF(1M，於THF內，0.62毫升)添加至於THF(10毫升)內之N-丁基-N-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-3-(2-氯-3-((4-(2-乙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺[實施例80，步驟a](0.47克)之浴液，且混合物攪拌隔夜。溶劑被蒸發，且殘質藉由急驟矽石色譜分析術，洗提梯度1:1:0.05乙酸乙酯：異己烷：三乙基胺至95:5乙酸乙酯：三乙基胺而純化，產生副標題化合物，呈澄清之油。產量0.40克。
m/z 649 M+ (APCI)。
實施例81-175
a)　第三丁基3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸酯
藉由實施例1，步驟d使用3-(2-羥基乙基)苯甲腈[WO 2007069986](4.3克)替代(9-(4-(2-羥基乙基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮而製備。藉由急驟矽石色譜分析術使用於異己烷內之15%乙酸乙酯作為溶劑而純化。產量7.0克。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.53-7.44(m,3H),7.37(t,J=7.7 Hz,1H),3.67(t,J=6.3 Hz,2H),3.66(t,J=6.5 Hz,2H),2.89(t,J=6.5 Hz,2H),2.46(t,J=6.4 Hz,2H),1.43(s,9H)。
b) 3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸
藉由實施例1之方法，步驟e使用第三丁基3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸酯[實施例81-175，步驟a](7.0克)替代第三3-(4-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽而製備。於真空濃縮後，殘質與甲苯(x2)共沸提供副標題化合物。產量2.8克。
m/z 218(M-H)- (APCI)。
c) 3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺
於二氯甲烷(110毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(0.22毫升)內之3-(3-氰基苯乙氧基)丙酸[實施例81-175，步驟b](5.55克)之無色溶液以草醯氯(2.7毫升)處理，且於室溫攪拌1.75小時，然後，於真空濃縮。形成之油溶於更多之二氯甲烷(50毫升)，且於1小時期間以滴液方式添加至於二氯甲烷(100毫升)內之N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺[WO 2008075025](5.68克)及N,N-二異丙基乙胺(8.85毫升)之冰冷溶液。形成之溶液自冷卻浴移除，且於室溫攪拌2.5小時，然後，以水清洗三次，且以鹽水清洗一次。有機相被乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空濃縮於急驟矽石(50毫升)上。形成之粉末藉由於矽石上之急驟色譜分析術以於異己烷內之75%乙酸乙酯洗提而純化提供副標題化合物。產量8.8克。
m/z 389(M+H)+ (APCI)。
d)3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基-N-(2-氧乙基)丙醯胺
藉由實施例42之方法，步驟d使用3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)丙醯胺[實施例81-175，步驟c](8.8克)替代N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-((4-(2-甲基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺而製備。產量8.0克。
m/z 343(M+H)+ (APCI)。
e)　第三丁基2-(3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基)氨基甲酸鹽
對於NMP(450毫升)及水(23毫升)內之3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基-N-(2-氧乙基)丙醯胺[實施例81-175，步驟d](7.8克)之溶液，添加8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮氫氯酸鹽[WO 2008075025](6.1克)及碳酸氫鈉(2.1克)。於添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.3克)前，混合物攪拌5分鐘。混合物攪拌隔夜，然後，以乙酸乙酯(900毫升)及水(900毫升)稀釋。與二碳酸二第三丁酯(5.0克)一起添加碳酸氫鈉(9.6克)，且二相混合物於室溫攪拌一週。然後，混合物被分離，且水性相以乙酸乙酯再萃取一次。混合之有機相以水清洗三次，且以鹽水清洗一次，然後，乾燥(MgSO4 )，且於真空濃縮至急驟矽石(50毫升)上。殘質藉由於矽石上之急驟色譜分析術以於異己烷內之75%乙酸乙酯，其後以100%乙酸乙酯洗提而純化提供副標題化合物，呈白色發泡體。產量7.3克。
m/z 633(M-H)- (APCI)。
f)　第三丁基2-(N-環己基-3-(3-甲醯基苯乙氧基)丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基)氨基甲酸鹽
對於氮氣下於冰水內預先冷卻之於吡啶(115毫升)、乙酸(58毫升)及水(58毫升)內之第三丁基2-(3-(3-氰基苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基)氨基甲酸鹽[實施例81-175，步驟e](7.3克)之攪拌溶液，添加次磷酸鈉單水合物(14.6克)，其後添加Raney鎳(50%，於水中，3.0克)。反應混合物於45℃攪拌8小時，然後，冷卻及靜置一週。添加塞里塑料，且懸浮液經由一塞里塑料墊過濾，以乙酸及乙酸乙酯充份清洗殘質。濾液以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，乾燥(MgSO4 )，過濾，及於真空濃縮。殘質與甲苯共沸兩次提供副標題化合物，呈淡黃色發泡體。產量6.6克。
m/z 636(M-H)- (APCI)。
g)　第三丁基2-(N-環己基-3-(3-((4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基)氨基甲酸鹽
於NMP(30毫升)內之2,2,2-三氟-1-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)乙酮三氟乙酸鹽[實施例9,，步驟a](4.5克)之溶液以乙酸(0.6毫升)處理，攪拌5分鐘，然後，以一份式添加至第三丁基2-(N-環己基-3-(3-甲醯基苯乙氧基)丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基)氨基甲酸鹽[實施例81-175，步驟f](6.6克)，以更多之NMP(30毫升)完成此轉移。形成之溶液於室溫攪拌4小時，然後，於冰水浴冷卻，且以三乙醯氧基硼氫化鈉(3.3克)以一份式處理。形成之懸浮液於室溫攪拌隔夜，然後，添加更多之硼氫化鈉(2.2克)，且混合物另外攪拌5小時。混合物小心倒至飽和碳酸氫鈉溶液且以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有機相以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空濃縮至急驟矽石(100毫升)上。形成之粉末藉由於矽石上之急驟色譜分析術以乙酸：甲醇：二氯甲烷(1:5:94)洗提而洗提掉苯甲基醇(相對應於降低起始物料)，100%二氯甲烷清洗管柱去除乙酸，然後，乙基胺：甲醇：二氯甲烷(1:5:94)洗提產物而純化。含有所欲產物之分級物被混合且於真空濃縮提供副標題化合物，呈灰白色發泡體。產量4.6克。
m/z 873(M-H)- (APCI)。
h)　第三丁基2-(3-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基)氨基甲酸鹽
於甲醇(10毫升)內之第三丁基2-(N-環己基-3-(3-((4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙氧基)丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基)氨基甲酸鹽[實施例81-175，步驟g](1.1克)之溶液以35%含水氨(2.5毫升)處理，於室溫攪拌4.25小時，然後，於真空濃縮提供副標題化合物，呈淡黃色發泡體。產量0.97克。
m/z 778 M+ (APCI)。
i)　第三丁基2-(3-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺基)乙基(2-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基)氨基甲酸鹽
第三丁基2-(3-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺基)乙基(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基)氨基甲酸鹽[實施例81-175，步驟h](0.97克)溶於NMP(10毫升)，且以N,N-二異丙基乙胺(1.0毫升)處理，其後以第三丁基二甲基氯矽烷(0.45克)處理。形成之混合物於室溫攪拌3小時。溶液倒至飽和碳酸氫鈉溶液，且以乙酸乙酯萃取三次。混合之萃取物以水清洗三次，以鹽水清洗一次，然後，乾燥(MgSO4 )且於真空濃縮至急驟矽石(20毫升)上。形成之粉末藉由於矽石上之急驟色譜分析術以三乙基胺：甲醇：二氯甲烷(1:5:94)洗提而純化提供副標題化合物，呈白色發泡體。產量0.81克。
m/z 892M+ (APCI)。
j)　平行合成-實施例81-175之製備
於NMP(2.5毫升)內之第三丁基2-(3-(3-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基甲基)苯乙氧基)-N-環己基丙醯胺)乙基(2-(5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁-8-基)乙基)氨基甲酸鹽[實施例81-175，步驟i](1.04克)及三乙基胺(0.5毫升)之溶液以30 μL總體積之等分樣品分散於NMP(80 μL)內之適當羧酸(0.01毫莫耳)之溶液或懸浮液。然後，對每一反應混合物，添加於NMP(30 μL)內之HATU(4.9毫克)之溶液。反應混合物攪拌混合且於室溫靜置隔夜。添加乙腈(800 μL)，且混合物通過對甲苯磺酸-65樹脂(350毫克)。樹脂以乙腈(800 μL)清洗，且混合之清洗物被收集且再次通過對甲苯磺酸-65樹脂。混合之清洗物被收集且通過第二批之對甲苯磺酸-65樹脂(350毫克)兩次。然後，此二批樹脂個別以乙腈(3毫升)清洗。於甲醇內之氨溶液(3.5M，2.4毫升)個別通過此二批樹脂，且此二組清洗物被收集，且於氮氣流下蒸發。此二形成之殘質組於甲醇內混合，且於氮氣流下蒸發。殘質溶於甲酸(300 μL)，攪拌混合，且於室溫靜置隔夜。添加乙腈(800 μL)，且溶液通過對甲苯磺酸-65樹脂(350毫克)。樹脂以乙腈(800 μL)清洗，且混合之清洗物被收集且另外通過對甲苯磺酸-65樹脂兩次。然後，樹脂以乙腈(3毫升)清洗。於甲醇內之氨溶液(3.5M，2.4毫升)通過樹脂，且形成之清洗物被收集且於氮氣流下蒸發。DMSO(360 μL)添加至殘質，且形成之溶液藉由製備之HPLC使用Waters SunfireTM Prep C18(19 x 50mm,5 μm)管柱以於0.1%含水TFA內之乙腈之梯度洗提而純化。含有產物之分級物被蒸發產生以其等之三氟乙酸鹽之標題化合物。
*發現之分子質量相對應於(M-2+H)+ 片段且隨儀器校正改變。
**分析HPLC條件：Waters SunfireTM C18(4.6 x 30 mm,2.5 μm)管柱，洗提梯度於0.1%含水TFA緩衝液內之5-95%乙腈，依據如下所示之時間表。
實施例176
N-環己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺，三氟乙酸鹽
對甲苯磺酸單水合物(0.383克)添加至於THF(8毫升)內之N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(0.27克)(實施例176，步驟i)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌1小時。添加NMP(1毫升)，然後，溶液添加至已攪拌45分鐘之於NMP(4毫升)及水(0.4毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮HCl(0.148克)及碳酸氫鈉(0.270克)之懸浮液。醛燒瓶以NMP(1毫升)沖洗，且清洗物添加至懸浮液，且形成之混濁溶液攪拌20分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.256克)，且形成之混合物攪拌1小時。反應混合物於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液間分配。混合物搖動10分鐘(至氣體釋放停止為止)。乙酸乙酯溶液以碳酸氫鈉(x2)清洗，分離，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術以甲醇：二氯甲烷：880氨，8:91:1洗提而純化。粗製產物藉由於一Sunfire管柱上以製備之HPLC使用於乙腈內之12-47%梯度之含水0.1%三氟乙酸作為洗提液而純化。含有所欲化合物之分級物蒸發至乾燥提供標題化合物。產量0.091克。
m/z 817.2(多模態+)
1H NMR(400 MHz,DMSO,90℃)δ9.46(s,1H),8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.23(t,J=7.6 Hz,1H),7.10(t,J=9.9 Hz,3H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),4.53(s,2H),4.14(s,2H),4.04(s,2H),3.91(s,2H),3.79-3.20(m,14H),3.10(t,2H),2.99(t,2H),2.85-2.75(m,6H),2.60(t,2H),1.83-1.70(m,2H),1.66-1.55(m,3H),1.46-1.27(m,10H),1.16-1.02(m,1H)。附加3個可交換之質子未被觀察到。
a) 2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷
於THF(13.38毫升)內之硼烷-甲基硫化物錯合物以一份式添加至於室溫於氮氣下之於THF(50毫升)內之2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-7-酮(2.5克)(WO2009098448，實施例33，步驟e)。形成之溶液迴流攪拌90分鐘。反應冷卻至室溫，然後，反應混合物以甲醇(50.0毫升)驟冷。添加N,N'-二甲基乙二胺(5.18毫升)，且反應混合物於室溫攪拌1週。反應混合物蒸發至乾燥，且再次溶於乙酸乙酯(250毫升)，且以水(250毫升)清洗。有機層於MgSO4乾燥，過濾，及蒸發提供粗製產物。粗製產物溶於異己烷(10毫升)，且藉由急驟矽石色譜分析術，以於DCM內之10%甲醇氨洗提而純化。純分級物蒸發至乾燥提供2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷。產量1.647克。
產物(1.647克)溶於1,4-二噁烷(20毫升)，且於室溫以氯化氫(2.95毫升之於1,4-二噁烷內之4M)處理。混合物於真空濃縮，然後以二乙基醚(20毫升)研製提供副標題化合物。產量2.403克。
m/z 295.5(M+H)+
b)第三丁基2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷-8-羧酸鹽
於DCM(30毫升)內之2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷2HCl(1.52克)(實施例176步驟a)及三乙基胺(1.730毫升)之混合物以BOC-酐(0.961毫升)處理，且反應混合物於室溫攪拌18小時。混合物以水清洗，且有機層被乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，含有1%三乙基胺之於二氯甲烷內之1%甲醇而純化。純分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.880克。
c) 第三丁基5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷-8-羧酸鹽
於乙醇(50毫升)內之第三丁基2-二苯甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷-8-羧酸鹽(0.85克)(實施例176步驟b)、甲酸銨(0.883克)及於碳上之鈀JM型87L(0.459克)之混合物迴流30分鐘。混合物冷卻至室溫，且經由塞里塑料過濾，溶劑於減壓下蒸發。塞里塑料墊材以10毫升之DMF清洗，然後，以50毫升之乙腈洗清。此等清洗物被用以溶解自蒸發起始混合物而獲得之殘質。此溶液通過一10克之SCX匣，其後，以乙腈清洗。此匣以於乙腈內之0% 880氨溶液(80毫升)洗提帶出產物。溶劑於減壓下蒸發，且殘質以乙腈稀釋且於減壓下蒸發提供副標題化合物。產量0.490克。
m/z 229.3(M+H)+
d) 第三丁基2-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷-8-羧酸鹽
於乙腈(30毫升)及水(0.5毫升)內之第三丁基5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷-8-羧酸鹽(0.49克)(實施例176步驟c)、2-(3-(2-溴乙基)苯基)乙醇(0.738克)[Organo metallics 2002,21(20),4217]及碳酸鉀(1.187克)之混合物於60℃加熱24小時。混合物冷卻至室溫並且過濾。溶劑通過一10克之SCX匣，然後，另外之乙腈洗提。然後，此匣以於乙腈內之10% 880氨溶液(80毫升)洗提而帶出產物。溶劑於減壓下蒸發，且殘質以乙腈稀釋，然後，蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.610克。
m/z 377.3(M+H)+
e) 2-(3-(2-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯基)乙醇，2HCl
於二噁烷內之4M HCl溶液(3毫升)添加至於甲醇(10毫升)內之第三丁基2-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬烷-8-羧酸鹽(0.61克)(實施例176步驟d)之溶液，且反應混合物於室溫靜置8小時。溶劑於減壓下蒸發，且殘質與乙腈共沸提供副標題化合物。產量0.560克。
(M+H)+ 係277。
f) (2-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-8-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮f)(2-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-8-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
HATU(0.792克)以一份式添加至於DMF(7毫升)內之2-(3-(2-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯基)乙醇2HCl(0.56克)(實施例176步驟e)、2-異丙基噻唑-4-羧酸(0.275克)及三乙基胺(1.117毫升)之0℃攪拌溶液。混合物於20℃攪拌3小時，然後，於乙酸乙酯與鹽水間分配，有機層以鹽水(x2)清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發。粗製產物藉由急驟矽石色譜分析術，具1%三乙基胺之於乙酸乙酯內之5%甲醇而純化。純分級物蒸發至乾燥提供副標題化合物。產量0.475克。
m/z 430.1(M+H)+
g)　第丁基3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽
(2-(3-(2-羥基乙基)苯乙基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-8-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮(475毫克)(實施例176步驟f)溶於乙腈(2毫升)，且添加丙烯酸第三丁酯(312毫克)，其後添加苯甲基三甲基氫氧化銨(0.15毫升之40重量%水溶液)。混合物於周圍溫度攪拌3小時。揮發物於減壓下移除，且殘質以於乙酸乙酯內之5%甲醇及1%三乙基胺洗提而純化(矽石)提供副標題化合物。產量460毫克。
m/z 558.3(M+H)+
h) 3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙酸，三氟乙酸鹽
於DCM(6毫升)內之第三丁基3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙酸鹽(460毫克)(實施例176步驟克)之溶液以TFA(2毫升)處理，且溶液於室溫靜置1小時。添加甲苯(10毫升)，且溶劑於減壓下蒸發，且殘質溶於乙腈，且溶液於減壓下蒸發提供副標題化合物。產量500毫克。
m/z 502.3(M+H)+
i) N-環己基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
HATU(0.201克)以一份式添加至於0℃之於DMF(4毫升)內之3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙酸三氟乙酸鹽(0.25克)(實施例176步驟h)、N-(2,2-二甲氧基乙基)環己胺(0.076克)(WO2008075025)及三乙基胺(0.283毫升)之0℃之攪拌溶液。混合物於20℃攪拌3小時，然後，於乙酸乙酯與鹽水間分配，有機層以鹽水(x2)清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發提供副標題化合物。產量0.270克。
m/z 671.3(M+H)+
實施例177
N-乙基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺，三氟乙酸鹽
對甲苯磺酸單水合物(0.385克)添加至於THF(8毫升)內之N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺(0.25克)(實施例177步驟a)之溶液，且形成之混合物於室溫攪拌1小時。添加NMP(1毫升)，然後，溶液添加至攪拌45分鐘之於NMP(4毫升)及水(0.4毫升)之混合物內之8-(2-胺基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮HCl(0.149克)及碳酸氫鈉(0.272克)之懸浮液。醛燒瓶以NMP(1毫升)沖洗，且清洗物添加至懸浮液，且形成之混濁溶液攪拌20分鐘。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.258克)，且形成之混合物攪拌1小時。反應混合物於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液間分配。混合物搖動10分鐘(至氣體釋放停止為止)。有機物以碳酸氫鈉溶液(x2)清洗，分離，於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質藉由急驟矽石色譜分析術，8:91:1甲醇：二氯甲烷：880氨而純化。純分級物蒸發至乾燥提供粗製產物。產物於一SunFire Prep C8 10um 30x100 OBD管柱上以於水(0.1%TFA)內之18至53梯度之MeOH洗提而進一步純化提供標題化合物。產量0.096克。
m/z 763.3(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO,90℃)δ9.46(s,1H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.23(t,J=7.6 Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),6.66(d,J=8.3 Hz,1H),6.48(d,J=8.2 Hz,1H),4.53(s,2H),4.15(s,2H),4.05(s,2H),3.91(s,2H),3.78-3.27(m,15H),3.14-3.02(m,4H),2.88-2.74(m,6H),2.56(t,J=6.6 Hz,2H),1.34(d,J=6.8 Hz,6H),1.09(s,3H)。
指定Hs: 53.附加3個可交換未被觀察到。
a) N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-乙基-3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙醯胺
HATU(0.201克)以一份式添加至於DMF(4毫升)內之3-(3-(2-(8-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺旋[3.5]壬-2-基)乙基)苯乙氧基)丙酸三氟乙酸鹽(0.25克)(實施例176步驟b)、N-乙基-2,2-二甲氧基乙胺(0.059克)(US 2707186)及三乙基胺(0.283毫升)之0℃攪拌溶液。混合物於20℃攪拌3小時，然後，於乙酸乙酯與含水鹽水間分配，有機層以鹽水(x2)清洗，乾燥，過濾，且溶劑於減壓下蒸發提供副標題化合物。產量0.250克。
m/z 617.4(M+H)+
實施例178 N-丁基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 -8-基)乙基胺基)乙基)-3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙醯胺三氟乙酸鹽
Ts-OH(0.179克)添加至於THF(1毫升)內之N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙醯胺(0.130克)(實施例178步驟e)之攪拌溶液。1.5小時後，溶液添加至已攪拌1小時之於NMP(0.5毫升)及水(0.05毫升)內之5-羥基-8-(2-羥基乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁-3(4H)-酮(0.070克)(HCl鹽)及碳酸氫鈉(0.127克)。醛燒瓶以NMP(0.3升)清洗，且添加至反應混合物。20分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.120克)。3小時後，反應混合物於甲基THF(6毫升)與飽和碳酸氫鈉(5毫升)間分配，且混合物劇烈攪拌5分鐘。添加水(4毫升)，其後添加甲基THF(4毫升)以助於分離。甲基THF層被乾燥(硫酸鈉)，過濾，及蒸發。純化係藉由製備之HPLC(SunFire Prep C810um 30x100 OBD管柱，於水(0.1%TFA)內之18至53梯度之MeOH洗提)提供標題化合物。產量0.05克。
m/z 836(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO,90℃)δ7.97(s,1H),7.20-7.18(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.91(t,J=8.0 Hz,1H),6.65(d,J=6.4 Hz,1H),6.48(d,J=6.4 Hz,1H),4.53(s,2H),4.35-4.33(m,2H),3.80-3.00(m,25H),2.81(t,J=6.8 Hz,4H),2.55-2.48(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.35(d,J=6.8 Hz,6H),1.35-1.20(m,2H),0.99(t,J=7.2 Hz,3H)，可交換之H消失
a) 2-(2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙醇
2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(5.13克)添加至於DMF(20毫升)內之碳酸銫(8.49克)及2-(2-羥基乙基)酚(3.00克)之攪拌混合物。5分鐘後，反應混合物於80℃加熱16小時，反應混合物冷卻，且於乙酸乙酯與水間分配。乙酸乙酯以水(x3)清洗，然後蒸發。藉由矽石凝膠色譜分析術以乙酸乙酯：異己烷，1:3洗提純化產生副標題化合物，呈綠色油。產量3.6克。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.23-7.10(m,2H),7.95-7.80(m,2H),4.78(t,J=7.2 Hz,1H),4.01(d,J=7.2 Hz,2H),3.90-3.70(m,6H),2.92(t,J=8 Hz,2H),1.98(t,J=8.0 Hz,1H),1.25(t,J=9.2 Hz,6H)。
b) (9-(2-(2-(2-羥基乙基)苯氧基)乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮
濃氫氯酸(3毫升)添加至於1,4-二噁烷(10毫升)內之2-(2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙醇(2.70克)(實施例178步驟a)之攪拌溶液。0.5小時後，溶液倒至加水內，且以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液被混合，以水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空蒸發。形成之凝膠溶於DCM(30毫升)，且添加(2-異丙基噻唑-4-基)(1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)甲酮(1.0克)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.0克)。2後，添加碳酸氫鈉溶液，且混合物以DCM(x2)萃取。混合之DCM萃取物被蒸發，且施加至一矽石凝膠管柱，以於乙酸乙酯內之10%三乙基胺洗提，產生1克之粗製產物。產物以矽石凝膠色譜分析術以於DCM內之10%甲醇洗提而再次純化，產生副標題化合物。產量0.6克。
m/z 474(M+H)+
c)　第三丁基3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙酸鹽
苯甲基三甲基氫氧化銨(0.2毫升)添加至於甲苯(1毫升)內之(9-(2-(2-(2-羥基乙基)苯氧基)乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-4-基)(2-異丙基噻唑-4-基)甲酮(0.60克)(實施例178步驟b)及丙烯酸第三丁酯(0.244克)，且反應混合物劇烈攪拌。16小時後，添加更多之苯甲基三甲基氫氧化銨(0.2毫升)及丙烯酸第三丁酯(0.244克)。另外之48小時後，反應混合物於真空蒸發且施加至一矽石凝膠管柱以於DCM內之5%甲醇洗提。產量0，52克之凝膠。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.13(d,J=7.6 Hz,2H),7.96-7.89(m,1H),6.83(t,J=7.6 Hz,1H),4.10-4.00(m,2H),3.80-3.50(m,10H),3.30(m,1H),2.80-2.65(m,4H),2.39(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.60-1.40(m,2H),1.37(s,9H),1.33(d,J=6.8 Hz,6H),Hs於DMSO波峰下。
d) 3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙酸
三氟乙酸(2毫升)添加至於DCM(5毫升)內之第三丁基3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙酸鹽(0.320克)(實施例178步驟c)之攪拌溶液。16小時後，溶液蒸發成凝膠。凝膠溶於乙腈(5毫升)，且於真空蒸發(重複3次)。產量0.4克。
m/z 546(M+H)+
e) N-丁基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙醯胺
HATU(0.337克)添加至於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)內之N-(2,2-二甲氧基乙基)丁-1-胺(0.105克)、3-(2-(2-(4-(2-異丙基噻唑-4-羰基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)苯乙氧基)丙酸(0.390克)(實施例178步驟d)及N,N-二異丙基乙胺(0.516毫升)之攪拌溶液。1小時後，溶液於乙酸乙酯與鹽水間分配。乙酸乙酯層以鹽水(x3)清洗，且於真空蒸發。純化係矽石凝膠色譜分析術以於乙酸乙酯內之10%三乙基胺洗提。產量0.4克。
m/z 689(M+H)+
本發明之化合物可使用此項技藝已知之分析測試藥學活性，例如：
腎上腺素β2媒介之cAMP之製造之分析 細胞之製備
H292細胞係於225cm2燒瓶培養器，於37℃，5%CO2 ，於含有10%(v/v)之FBS(胎牛血清)及2 mM L-麩醯胺之RPMI基質中生長。
實驗方法
附著H292細胞係藉由以AccutaseTM 細胞脫附溶液處理15分鐘處理而自組織培養燒瓶移除。燒瓶於37℃，5% CO2 之濕化培養器內培養15分鐘。脫附之細胞以0.1 x 106 個細胞/毫升再次懸浮於RPMI基質(含有10%(v/v) FBS及2 mM之L-麩醯胺)。100μL內之10000個細胞被添加至以組織培養處理之96孔板之每一孔，且細胞係於37℃,5% CO2 之濕化培養器內培養隔夜。培養基被移除，細胞以100 μL之分析緩衝液清洗兩次，且以50 μL之分析緩衝液(含有10mM HEPES pH7.4及5 Mm葡萄糖之HBSS溶液)替換。細胞於室溫靜置20分鐘，其後，添加25 μL之咯利普蘭(1.2 mM，於含有2.4%(v/v)之二甲基亞碸之分析緩衝液內組成)。細胞以咯利普蘭培養10分鐘，其後，添加測試化合物，且細胞於室溫培養60分鐘。分析物內之最終咯利普蘭濃度係300 μM，且最終載劑濃度係1%(v/v)之二甲基亞碸。反應係藉由移除上澄液，以100 μL分析緩衝液清洗一次，及以50 μL溶胞緩衝液替換而停止。細胞單層物於-80℃冷凍30分鐘(或隔夜)。
AlphaScreenTM cAMP檢測
細胞溶解物內之cAMP(環狀腺核苷單磷酸鹽)之濃度係使用AlphaScreenTM 方法測定。冷凍細胞板於板式搖動器上溶化20分鐘，然後，10 μL之細胞溶解物被轉移至96-孔之白板。40 μL之以經生物素化之cAMP預先培養之混合式AlphaScreenTM 檢測珠添加至每一孔，且此板於黑暗中於室溫培養3小時。AlphaScreenTM 信號係使用EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)以製造商推薦之設定而測量。cAMP濃度係參考以相同實驗使用標準cAMP濃度測定之校正曲線而測定。激動劑之濃度反應曲線被建構，且數據被擬合於四參數邏輯斯蒂方程式以測定pEC50 及內在活性。於每一實驗，內在活性係以相較於對於福莫特羅所測定之最大活性之分率而表示。
蕈毒鹼3受體結合分析
化合物與M3 受體結合之親和性(pIC50 )係於閃爍鄰近測定法(SPA)格式藉由[3 H]N-甲基東良菪鹼(NMS)與表現人類蕈毒鹼乙醯膽鹼M3 受體(M3 -ACh)之CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞膜之競爭結合而決定。
SPA珠材以膜預塗覆，然後，每一孔以2毫克之珠材且以本發明化合物之系列稀釋液，0.2 nM之[3 H]NMS，四分之一Kd(實驗決定之解離常數)，及分析緩衝液(20 mM HEPES pH 7.4，含有5 mM MgCl2 及0.1%(w/v)胎牛血清白蛋白)培養。此分析係以200 μL之最終體積，於1%(v/v)之二甲基亞碸(DMSO)存在中進行。[3 H]NMS之總結合係於無競爭性化合物時決定，且[3 H]NMS之非特定結合係於1 μM阿托品存在時決定。盤於室溫培養16小時，然後，於Wallac MicrobetaTM 使用正規化之3 H方案讀取。pIC50 (以降低特定之[3 H]-NMS結合50%所需之化合物莫耳濃度之負對數而定義)被決定。
本發明之化合物係以如上之分析測試，且下列結果被獲得。
腎上腺素β2媒介之cAMP之製造 細胞之製備
H292細胞係於225cm2燒瓶培養器，於37℃，5%CO2 ，於含有10%(v/v)之FBS(胎牛血清)及2 mM L-麩醯胺之RPMI基質中生長。
實驗方法
化合物係藉由起始第一稀釋於DMSO產生1mM原料濃度而製備。其後係以1於10內而稀釋原料濃度(10μl原料化合物+90μl DMSO)產生0.1mM之化合物。一化合物添加盤係藉由於含有4%二甲基亞碸之分析緩衝液(含有10mM HEPES pH7.4及5 mM葡萄糖之HBSS溶液)內製造一另外之1於25內之稀釋而製備。分析內之最終化合物濃度係1μM。
附著H292細胞係藉由以AccutaseTM 細胞脫附溶液處理15分鐘處理而自組織培養燒瓶移除。燒瓶於37℃，5% CO2 之濕化培養器內培養15分鐘。脫附之細胞以0.1 x 106 個細胞/毫升再次懸浮於RPMI基質(含有10%(v/v) FBS及2 mM之L-麩醯胺)。100μL內之10000個細胞被添加至以組織培養處理之96孔板之每一孔，且細胞係於37℃,5% CO2 之濕化培養器內培養隔夜。培養基被移除，細胞以100 μL之分析緩衝液清洗兩次，且以50 μL之分析緩衝液(含有10mM HEPES pH7.4及5 Mm葡萄糖之HBSS溶液)替換。細胞於室溫靜置20分鐘，其後，添加25 μL之咯利普蘭(1.2 mM，於分析緩衝液內組成)。細胞以咯利普蘭培養10分鐘，其後，25μl之添加測試化合物，且細胞於室溫培養60分鐘。分析物內之最終咯利普蘭濃度係300 μM，且最終載劑濃度係1%(v/v)之二甲基亞碸。反應係藉由移除上澄液，以100 μL分析緩衝液清洗一次，及以50 μL溶胞緩衝液替換而停止。細胞單層物於-80℃冷凍30分鐘(或隔夜)。
AlphaScreenTM cAMP檢測
細胞溶解物內之cAMP(環狀腺核苷單磷酸鹽)之濃度係使用AlphaScreenTM 方法測定。冷凍細胞板於板式搖動器上溶化20分鐘，然後，10 μL之細胞溶解物被轉移至96-孔之白板。40 μL之混合式AlphaScreenTM 檢測珠(含有等體積之供體珠，於黑暗中以經生物素化之cAMP預先培養30分鐘)，且受體珠添加至每一孔，且此板於黑暗中於室溫培養3小時。AlphaScreenTM 信號係使用EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)以製造商推薦之設定而測量。每一孔產生之cAMP之濃度係參考以相同實驗決定之cAMP標準曲線而計算，且係以1E-07M福莫特羅產生之最大回應之百分率表示。
下列實驗程序被用以決定1μM之實施例99-175之化合物之M3抑制%。
蕈毒鹼3受體結合分析
化合物對M3 受體之活性(抑制特定結合%)係於閃爍鄰近測定法(SPA)格式藉由[3 H]N-甲基東良菪鹼(NMS)與表現人類蕈毒鹼乙醯膽鹼M3 受體(M3 -ACh)之CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細胞膜之競爭結合而決定。SPA珠材以膜預塗覆，然後，每一孔以2毫克之珠材且以1μM之本發明化合物，0.1 nM之[3 H]NMS，四分之一Kd(實驗決定之解離常數)，及分析緩衝液(20 mM HEPES pH 7.4，含有5 mM MgCl2 及0.1%(w/v)胎牛血清白蛋白)培養。此分析係以200 μL之最終體積，於1%(v/v)之二甲基亞碸(DMSO)存在中進行。[3 H]NMS之總結合係於無競爭性化合物時決定，且[3 H]NMS之非特定結合係於1 μM阿托品存在時決定。盤於室溫培養16小時，然後，於Wallac MicrobetaTM 使用正規化之3 H方案讀取。以抑制特定[3 H]-NMS結合之%定義之於1μM之化合物活性被決定。
X RD數據 儀器細節
○　X-射線粉末繞射(XRPD)-PANalytical X’Pert機器，以2Φ -Φ 結構，或PANalytical Cubix機器，以Φ -Φ 結構，於2°至40° 2Φ 之掃瞄範圍且每0.02°增量100-秒曝光。X-射線係藉由於45kV及40mA操作一銅長細聚焦管產生。銅X-射線之波長係1.5418。數據係於其上置放~2毫克之化合物之零背景固持器上收集。固持器係自單結晶矽製造，其係沿非繞射面切割，然後，於光學平拋光器上拋光。於此表面上入射之X-射線係藉由Bragg消光而失效。
○　差式掃瞄量熱術(DSC)溫譜圖係使用TA Q1000差式掃瞄量熱儀且以鋁鍋及測量。樣品重量係於0.5至5毫克間變化。此程序係於氮氣流(50毫升/分鐘)下，且研究溫度係25至300℃，10℃/分鐘之固定溫度增加速率而實行。
○　熱重量蒸氣吸附(TGA)溫譜圖係使用一具鉑鍋之TA Q500熱重量分析儀測量。樣品重量於1與5毫克間改變。程序係於氮氣流(60毫升/分鐘)下實行，且溫度係從室溫至300℃以10℃/分鐘之固定溫度增加速率實行。
○重量蒸氣吸附(GVS)分佈係使用一表面測量系統動態蒸氣吸附DVS-1或一DVS Advantage儀器測量。約1-5毫克之固體樣品被置於一玻璃或金屬容器，且樣品之重量於一雙週期步驟方法(40至90至0至90至0%相對濕度(RH)，以10% RH之步階式)期間記錄。
實施例33a硫酸鹽 (XRD光譜係顯示於第1圖)
實施例34a硫酸鹽A型式 (XRD光譜係顯示於第2圖)
準確性- +/- 0.1
實施例34c硫酸鹽B型式 (XRD光譜係顯示於第3圖)
準確性- +/- 0.1
實施例34d硫酸鹽C型式 (XRD光譜係顯示於第4圖)
準確性- +/- 0.1
實施例34e硫酸鹽D型式 (XRD光譜係顯示於第5圖)
實施例34f硫酸鹽E型式 (XRD光譜係顯示於第6)
準確性- +/- 0.1
實施例34g硫酸鹽F型式 (XRD光譜係顯示於第7圖)
準確性- +/- 0.1
實施例34h硫酸鹽G型式 (XRD光譜係顯示於第8圖)
準確性- +/- 0.1
實施例34i萘二磺酸鹽B型式 (XRD光譜係顯示於第9圖)
準確性- +/- 0.1
實施例39a萘二磺酸鹽A型式 (XRD光譜係顯示於第10圖)
準確性- +/- 0.1
第1圖顯示實施例33a之硫酸鹽之XRD光譜；
第2圖顯示實施例34a之硫酸鹽A型式之XRD光譜；
第3圖顯示實施例34c之硫酸鹽B型式之XRD光譜；
第4圖顯示實施例34d之硫酸鹽C型式之XRD光譜；
第5圖顯示實施例34e之硫酸鹽D型式之XRD光譜；
第6圖顯示實施例34f之硫酸鹽E型式之XRD光譜；
第7圖顯示實施例34g之硫酸鹽F型式之XRD光譜；
第8圖顯示實施例34h之硫酸鹽G型式之XRD光譜；
第9圖顯示實施例34i之萘二磺酸鹽B型式之XRD光譜；且
第10圖顯示實施例39之萘二磺酸鹽A型式之XRD光譜。

Claims (2)

  1. 一種具有下列化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽：
  2. 一種具有下列化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽：
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083839B (zh) 2008-02-06 2014-03-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
GB201021979D0 (en) * 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) * 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
WO2016179349A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Northwestern University Cxcr4 chemokine receptor modulators
WO2018059537A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 四川海思科制药有限公司 一种二氮杂螺[5.5]十一碳烷衍生物及其用途
US11447485B2 (en) 2016-12-14 2022-09-20 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quanternary ammonium salt structure
SI3630752T1 (sl) 2017-06-01 2021-10-29 Bristol Myers Squibb Co Spojine vsebujoče substituiran dušik
EP3682906A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-22 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Compound targeting norepinephrine transporter

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2707186A (en) 1954-05-06 1955-04-26 Hoffmann La Roche Imidazolone derivatives
AU565621B2 (en) 1983-04-26 1987-09-24 Smithkline Beckman Corporation Dopaminergic carbostyrils
FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9604578D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Sericol Ltd Photocurable compositions
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CA2543858C (en) * 2003-11-21 2014-04-15 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
CN1930143B (zh) 2004-03-10 2012-04-04 詹森药业有限公司 具有微粒体甘油三酸酯传递蛋白质抑制活性的被五元杂环取代的芳基哌啶或哌嗪
WO2005092841A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
US20050215542A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Pfizer Inc Compounds for the treatment of diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7569586B2 (en) 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
DE102004045648A1 (de) 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
BRPI0518126A (pt) 2004-10-15 2008-10-28 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito inibitório de b-raf e um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença ou condição
WO2006051373A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
DE102005007654A1 (de) 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5217438B2 (ja) * 2005-11-18 2013-06-19 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
TW200745084A (en) 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
CN101553231A (zh) * 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
KR20090094149A (ko) * 2006-12-20 2009-09-03 아스트라제네카 아베 아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
GB0702413D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702459D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 669
CN102083839B (zh) 2008-02-06 2014-03-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801

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