BR112012008043A2 - compostos derivados de amida espirocíclica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DERIVADOS DE AMIDA ESPIROCÍCLICA. A presente invenção refere-se aos derivados de amida espirocíclica da fórmula I (I) em que ArCH2CH2NH- representa um grupo de ligação (Beta)-adrenoceptor, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os, um processo para a preparação de tais composições farmacêuticas, seu uso em terapia, e os intermediários para o uso na sua preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DERIVADOS DE AMIDA ESPIROCÍCLICA". A presente invenção refere-se aos derivados de amida espirocí- clica, um processo para sua preparação, composições farmacêuticas que os 5 contêm , um processo para preparar tais composições farmacêuticas, seu uso em terapia, e intermediários para uso na sua preparação.

O tratamento de primeira linha para uma variedade de distúrbios pulmonares, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (COPO) e asma, é através do uso de broncodilatadores.

Antagonistas de receptor muscaríni- co (anticolinérgicos) são broncodilatadores que exercem sua eficácia redu- zindo o tono colinérgico vagai, o principal componente reversível da constri- ção das vias aéreas em COPO.

AgonistaAgonistas de ~-adrenoceptor são também broncodilatadores devido à sua capacidade para funcionalmente antagonisar as respostas broncoconstritoras para uma faixa de mediadores, incluindo acetilcolina.

Além de melhorar a função do pulmão, esses agentes melhoram a dispnéia (falta de ar), qualidade de vida, exercem tolerância e reduzem e- xacerbações.

Uma grande quantidade de estudos clínicos demonstraram que a administração combinada de um anti-colinérgico e um agonista ~2-

receptor é mais eficaz do que os componentes individuais (van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. "Comparison of tiotropium once daily, formoterol duas vezes daily and both combinada once daily in patients with COPO", Eur.

Respir.

J., vol 26, pp 214-222.). Uma única molécula possuindo atividades em receptores muscarínicos e ~2-

(MABAs) pode prover benefícios adicionais para os pacientes de COPO em termos de eficácia e perfil de efeitos colaterais sobre um único agente.

Além do mais, uma molécula possuindo atividade dual pode também ofere- cer benefícios em termos de facilidade de uso e aceitação do paciente sobre a co-administração das terapias únicas.

Um agente único pode também ser benéfico a partir da perspectiva de formulação comparada a dois com- postos separados, também oferecendo a potencial, se combinada com outro terapêutico para terapias de ação tripla.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, agora fornecemos um composto de fórmula I /X\ , R"iA—B—Q' r'rA [ L' ], L' RmV l—F-n" A ,Á-Y,W , Hly"R'Y, R5q' n, L, L' t)n Z R H,C—CH, R R l (I) Ar em que 0 5 ArCH,CH,NH- representa um grupo de ligação de B- adrenoceptor; cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5' é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; kéOoul 10 R6 é um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de halogêneo, C1-6 alquila (opcionalmente substituído por até 3 átomos de halogêneo átomos), OR10, C,-6 a|qui|aS(O)0- 2, NR8R9 , OC(O)(Ci 6 alquila), C38 cicloalquila (em que um ou dois dos átomos de carbono pode(m) ser substituído(s) por O, S ou N) 15 opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente 0 selecionados de halogêneo, C1-6 alquila (opcionalmente substituído por até 3 átomos de halogêneo), OR'0, C,-6 a|qui|aS(O)0-2, NR8R9, e OC(O)(C1-6 alquila); ou 20 R' é um grupo C1-8 alquila substituído por um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído; ou R6 é um grupo C3-9 cicloalquila (em que um ou dois dos átomos de carbono do anel podem ser substituídos por O, S ou N) e opcionalmente 25 substituídos por até 3 substituintes independentemente selecionados de halogêneo, C1-6 alquila (opcionalmente substituído por até 3 átomos de halogêneo e/ou em que dois grupos alquila podem formar um anel de até 9 átomos de anel), OR'0, C,-6 a|qui|aS(O)0-2, NR'R9 , OC(O)(C1.6 alquila), e arila ou heteroarila opcionalmente substituídos; ou R6 é um grupo C7-9 bicicloalquila opcionalmente substituído por

5 até 3 substituintes independentemente selecionados de halogêneo, C1-6 alquila, OR10 e C1-6 a[qui]aS(O)0-2 ou R6 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 5- ou

6- elementos contendo até dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S;

0 10 R' e R' são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, ou R' e R9 podem estar unidos em conjunto para formar um anel heterocíclico « compreendendo até 9 átomos de anel (opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S) em que o anel pode ser opcionalmente substituído por até três substituintes independentemente 15 selecionados de halogêneo, hidroxila, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, e em que alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, hidroxila e C14 alcóxi; R10 representa hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, em

20 que alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, hidroxila e C1-6 alcóxi;

A é , C(O) ou S(O)2; B é C14 alquileno opcionalmente substituído por até dois grupos 25 C1-3 alquila Q é oxigênio, enxofre ou NR7; R' é hidrogênio ou C1-6 alquila; L representa uma cadeia de hidrocarbila linear ou ramificada de até 9 átomos de carbono; 30 em que até três dos átomos de carbono na cadeia são opcionalmente substituídos uma ou duas vezes por grupos independentemente selecionados de halogêneo, S(O)q 2R10, NR8R9,

S(O)2NR'R', C(O)NR'R', C(O)OR'°, NR'°S(O)2R", NR'°C(O)R'°, NR'0C(O)OR", NR'°C(O)NR'R', OR'°, C, 6a|qui|a e C36cic|oa|qui|a, e em que alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, hidroxila e

5 C1-6 alcóxi; em que até três átomos de carbono da cadeia podem ser substi- tuídos por grupos independentemente selecionados de O, NR'0, S, S(O),

S(O)2, C(O)O, OC(O), NR'°C(O), C(O)NR'°, NR'°S(O)2, S(O)2NR'°,

NR'°C(O)NR'°, NR'°S(O)2NR'°, OC(O)NR'°, NR'°C(O)O, desde que qual-

D 10 quer um de tais grupos na cadeia estejam separados por pelo menos dois átomos de carbono da cadeia; e em que até seis átomos de carbono da cadeia podem fazer parte de um anel de arila,heteroarila, heteroalifático, alicíclico, bicÍclico fundido tendo até quatro heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou

15 S, o dito anel compreendendo até 10 átomos de anel, e em que o anel é op- cionalmente substituído por até três substituintes independentemente sele- cionados de halogêneo, S(O)o ,R'0, NR'R9, S(O)2NR8R9, C(O)NR8R9,

C(O)OR'°, NR'°S(O)2R", NR'°C(O)R'°, NR'°C(O)OR", NR'°C(O)NR'R',

OR10, C16a|qui|a e C36cic|oa|qui|a, e em que alquila e cicloalquila podem

20 ser opcionalmente substituídas por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, hidroxila e C1-6 alcóxi;

e a cadeia pode compreender até dois de tais anéis cada um se-

lecionado independentemente; R11 representa C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, em que a

25 C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, hidroxila ou

C1-6 alcóxi;

e em que a cadeia pode adicionalmente compreender até três li- 30 gações duplas carbono-carbono; e em que a cadeia pode adicionalmente compreender até três li- gações triplas carbono-carbono;

L 1 e L 2 independentemente representam hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cic|oa|qui|a; héOoul L 3 e L 4 independentemente representam hidrogênio, Ck6 alquila

5 ou C&6 cic|oa]qui|a; R1 é selecionado do seguinte; (i) um anel de 3-8 elementos opcionalmente substituído, o dito anel sendo aromático ou totalmente ou parcialmente saturado e em que até quatro dos átomos de anel podem ser substituídos por heteroátomos inde-

D 10 pendentemente selecionados de N, O e S.

Exemplos de tais anéis incluem fenila, tiazolila, tienila, isoxazolila, furila, ciclohex-3-enila, ciclohexila, ciclo- heptila (ii) um sistema de anel bicíclico fundido opcionalmente substituí- do de até 10 átomos, os ditos anéis sendo aromático ou totalmente ou parci- 15 almente saturado, e em que até quatro dos átomos de anel podem ser subs- tituídos por heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S.

Exemplos de tais anéis incluem benzo[b]tienila, benzofuranila, benzo[d]imidazolila, quinoxalinila, pirazolo[1 ,5-a]pirimidinila, pirazolo[1 ,5- a]piridinila, di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazolila, 20 benzo[d][1,3]dioxolila (iii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído em que um ou dois dos átomos de carbono podem ser substituídos por O, S ou N e em que o dito grupo alquila pode ser substituído uma vez ou duas vezes por um sistema de anel independentemente selecionado de (i) e (ii) acima, e em que 25 a cadeia de C1-6 alquila pode ser substituída por até cinco substituintes sele- cionados de halogêneo, ciano, S(O)o 2R'0, NR8R', S(O)2NR8R9, C(O)NR'R9, C(O)OR'°, NR'°S(O),R", NR'°C(O)R'°, NR'°C(O)OR", NR'°C(O)NR'R9, OR10, C, 6 alquila e C36 cicloalquila (em que duas cadeias de Cj 3 alquila po- dem ser unidas para formar um anel de cicloalquila opcionalmente substituí- 30 do de até oito átomos de anel), e em que para qualquer anel em (i), (ii) e (iii) acima "opcionalmente substituído" significa opcionalmente substituído por até quatro substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R'°, NR'R', S(O)2NR'R', C(O)NR'R', C(O)OR'°, NR'°S(O)2R", NR'°C(O)R'°, NR'°C(O)OR", NR'°C(O)NR'R', OR'°, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila (em que um átomo de carbono de alquila ou 5 cic[oa]qui|a pode ser opcionalmente substituído por N, O ou S, e alquila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por até cinco substituintes selecionados de C1-6 alquila, halogêneo, ciano, SH, S(O)0-2R10, NR8R9, S(O)2NR'R', C(O)NR'R', C(O)OR'°, NR'°S(O),R", NR'°C(O)R'0, NR'°C(O)OR", NR'°C(O)NR'R', e OR'°),

D 10 e em que os sistemas de anéis saturados em (i) e (iii) podem também ser substituídos por até três qrupos C1-6 alquila que podem ser uni- . dos para formar estruturas de anéis em cadeia, opcionalmente substituídas por halogêneo ou OR10. Exemplos desses sistemas de anel incluem ada- mantila e biciclo[2.2.1]heptanila; 15 X representa O, S(O)0-2 ou CR"R"; m=O,1,2ou3; n=1,2,3ou4;desdequem+némaiordoqueouiguala2; W representa CR"R"-CR"R" ou CR"R"-CR"R'3-CR"R"; V e Z independentemente representa uma ligação, CR"R13 ou 20 CR'2R13-CR"R" , desde que quando X representa O ou S(O)0-2 então m, V e Z são de tal maneira que todos os heteroátomos nos anéis são separados por pelo menos dois átomos de carbono; Y representa C(O), C(O)NR'°, SO2 ou SO2NR'°; R12 e R13 cada um independentemente representa hidrogênio, 25 flúor, Cjg alquila ou C3-6cic|oa|qui|a; ou R12 e R13 quando acoplados ao mesmo átomo de carbono, junto com o átomo de carbono ao qual eles são ambos acoplados, podem adicio- nalmente formar um anel alifático de 3 a 6 elementos; E sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. 30 Por "grupo de ligação j3-adrenoreceptor" queremos dizer um grupo capaz de ligar um receptor j3-adrenérgico; como por exemplo delieado no artigo revisto "receptores j3-adrenérgicos em Comprehensive Medicinal

Chemistry, 1990, B.E. Main, p187 (Pergamon Press). Tais grupos são também conhecidos de, por exemplo, em WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872, WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315, WO/2006032627. Ver também WO2007018461, 5 \NO2008075025, WO2008075026, e WO2008096119 Exemplos de grupos Ar convenientes dentro dos grupos de ligação de j3-adrenoceptor incluem A2 A2 A2 A'j* HO ~* A' I~* 0 HO7~A4 A,Á|u;ÀA4 HO >;' . A2a A2a A'^~ j i * HO^* Hoj:Àj,r ,,aj,À HG'"'

O O M' é S, C(O), NA', CA'A', CH2CH2, CH=CH, CH,O ou OCH2; M' é S, C(O), NA', CA'A', CH,CH,, CH=CH, CH,O ou OCH2; 10 A{ A', A3 e A' são independentemente hidrogênio, halogêneo, 0 trifluorometila, ciano, carbóxi, hidráxi, nitro, S(Q),A', NA'S(O)2A'0, C(O)NA"A", NA"C(O)A", C, 6a|qui|a, Cj 6alcóxi, C(O)(Ci 6a]quila) ou C(O)OC1-6 alquila; A' pode também ser CH,OH, NHCHO, NHC(O)OC1-6a|qui|a, 15 NHS(O)2NA"A" ou NHSO,A"; A1a e A2a são independentemente hidrogênio, halogêneo, trifluorometila, ciano, carbóxi, hidróxi, nitro, S(O),A', NA'S(O),A'0, C(O)NA"A", NA"C(O)A", C, 6alqui|a, Cj 6a|cóxi, C(O)(Ci 6a|qui|a) ou C(O)OC1-6 alquila; 20 A', A6, A', A9, A11, A12, A13, e A14 são independentemente hidrogênio ou C1-6a|qui|a; A15 e A16 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila ou

C3-6 cicloalquila; A8, A10 e A17 são independentemente Cjg alquila ou

C3-6 cicloalquila; e * define o ponto de acoplamento de Ar para o resto da

5 molécula Convenientemente o grupo Ar é selecionado de: A2 A2a A2a A'~ j i* A'^j* ",> HO^*

HO^Y"A' Hojj^\ A1a)LA 0 A' HGM' HG'M'

em que M' é S, CH=CH, CH,O ou OCH2; M' é S, CH=CH, CH,O ou OCH2;

10 A{ A2, e A4 são independentemente hidrogênio, halogêneo,

C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi; A' pode ser CH,OH, NHCHO, NHS(O)2NA"A" ou NHS(O)2A"; A1a e A2a são independentemente, hidrogênio, halogêneo,

trifluorometil, ciano, carbóxi, hidróxi, nitro, S(O)2A8, NA9S(O),A10, 15 C(O)NA"A", NA"C(O)A", C,-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, C(O)(Ci 6a|qui|a) ou 0 C(©)Oewafquila; -

A" e A'6 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; A"éC1-6a|qui|aouC3-6cicloa|qui|a;

20 Exemplos de C1-6a|qui|a incluem C1-4a|qui|a e C1-2 alquila.

Exemplos de C3-6cicloa|qui|a incluem C3-5cicloa|quila e C3-4 cicloalquila.

Exemplos de C1-6 alcoxi incluem C1-4 alcoxi e C1-2 alcoxi.

Convenientemente o grupo Ar é selecionado de:

A2 N/\ A2a A'^~ IÀ i* A'~ J~ i* Hc"u^A4 HCj?M, :,:J3"* 'Ky'"'

O

O em que A', A', A' são todos hidrogênio, A' é CH2OH ou NHCHO, A'^ e A'a são, hidrogênio M' é S, CH=CH, ou OCH2; M' é S, CH=CH, ou OCH,. Convenientemente o grupo Ar é selecionado de: i * Ho:ií: |N 0 = HO Y"

O O cada um de R', R3, R', R', R" e R5' é, independentemente, hidrogênio ou Cj- 5 6 alquila; convenientemente cada um de R2, R3, R4, R5, R" e R5' é hidrogênio ou metila; mais convenientemente cada um de R', R3, R', R', R" e R" é hidrogênio. Qgrupo R6 10 Convenientemente R6 é um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um grupo C1-8 cicloalquila, opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de halogêneo, hidróxi, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; mais convenientemente R6 é um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por até dois grupos C1-6 alquila; 15 Convenientemente R6 é um grupo C3-9 cicloalquila; mais convenientemente R6 é um grupo ciclopentila ou ciclohexila ou cicloheptila; OsqruposQeA A é , C(O) ou S(O)2; Convenientemente A é C(O); B é C1-4 alquileno opcionalmente substituído por até dois grupos 20 C1-3 alquila Convenientemente B é etileno Q é oxigênio, enxofre ou NR7; Convenientemente Q é oxigênio

Os números inteiros h & k h é um número inteiro de 0 a 1; Convenientemente h é 1; k é 0 ou 1; convenientemente k é 0; O grupo: L1 L3

[ ]h L L4 L2

5 Convenientemente L1 e L 2 independentemente representam hi-

0 drogênio, 0 3 4· . -

drogênio, Convenientemente a espécie —L- é representada pelo grupo de 10 Fórmula (ll) R1o0 R101 , R 102 ti l' —( " d )—g l'« (ll) em que L5 é conectado a C(L1)(L2) e L6 é conectado a C(L3)(L4)

e; e_ em que o anel D representa um anel de fenila, tiofeno, furano ou tiazol; 15 R100, R101 e R102 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogêneo (por exemplo, flúor ou cloro), C1-4 alquila, C1-4 al- coxi and CF3; L5 representa um grupo C1-4 alquileno opcionalmente substituído por até 2 grupos metila; ou 20 L5 representa —(CH2)qQ1(CH2)t- em que Qi é oxigênio ou enxofre etéO,1ou2eqé1ou2 G representa uma ligação, oxigênio, CR'"R'° ou S; quando G representa oxigênio ou S depois L' é um grupo C1-2 alquileno opcionalmente substituído por até dois grupos metila;

quando G representa uma ligação ou CR'0R10 depois L6 é uma ligação ou um grupo C1-2 alquileno opcionalmente substituído por até dois grupos metila; L ' e G podem ser separados por 3, 4 ou 5 Iigações

5 Convenientemente L5 e G podem ser separados por 4 ou 5 liga- ções Convenientemente a espécie —L— é selecionada de -CH2(fen-1 ,4-ileno)-; -CH2(fen-1,3-i|eno)-;

0 10 -CH2(fen-1,4-i|eno)CH2-; -CHdfen-1,3-i|eno)C-H2-j -__ ... --__ . ._ - _ .._.__ ____ - -CH2(fen-1,3-i|eno)OCH2-; -CH2(fen-1,4-i|eno)OCH2-; -CH2(fen-1,3-i|eno)OCH2CH2-; 15 -CH2(fen-1 ,4-ileno)OCH2CH2-; -CH2CH2(fen-1,3-ileno)-; -CH2CH2(fen-1,4-ileno)-; -CH2CH2CH2(fen-1 ,3-ileno)-; -CH2CH2CH2(fen-1,4-iIeno)-; 20 -CH2OCH2(fen-1,3-ileno)-; -CH2OCH2(fen-1,4-i|eno)-; -CH2CH2O(fen-1 ,3-ileno)-; -CH2CH2O(fen-1 ,4-ileno)-; -CH2O(fen-1,3-i|eno)-; 25 -CH2O(fen-1,4-i|eno)-; -CH2CH2S(fen-1 ,3-ileno)-; -CH2CH2S(fen-1,4-ileno)-; -CH2S(fen-1,3-i|eno)-; -CH2S(fen-1,4-i|eno)-; 30 -CH2(tien-3,5-i|eno)-; -CH2(tien-2,4-ileno)-; -CH2(tien-2,5-iIeno)-;

-CH2(tien-3,5-ileno)CH2-; -CH2(tien-2,5-i|eno)CH2-; -CH2(tien-2,4-i|eno)CH2-; em que em cada caso fenileno é opcionalmente substituído por

5 3, 2, ou 1 de Cl, F, C1-3 alquila ou C1-3 alcoxi (selecionados independente- mente) Convenientemente —L- é selecionado de -CH2(fen-1,3-i|eno)-, -CH2(fen-1,4-i|eno)CH2-;

0 10 -CH2(fen-1,3-ileno)CH2-; -CH2(tien-3,5-ileno)CH2-; - -CH2(tien-2,5-i|eno)CH2-; -CH2(tien-2,4-ileno)CH2-; em que em cada caso fenileno é opcionalmente substituído por

15 3, 2, ou 1 de Cl, F, C1-3 alquila ou C14 alcoxi (selecionados independente- mente) O Grupo R1 Convenientemente R1 representa (i) um anel de fenila ou um anel de heteroarila de 5- ou 6-

20 elementos; 0_ (ii) um anel bicíclico fundido; (iii) R1 pode também convenientemente representar um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído em que um ou dois dos átomos de carbono podem ser substituídos por O, S ou N e em que o dito grupo alquila

25 pode ser substituído pelos sistemas de anéis descritos em (i) e (ii), e um conveniente grupo C1-6 alquila é metileno ou etileno ou propileno; em que cada anel em (i), (ii) e (iii) é opcionalmente substituído por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo,

30 ciano, OR'0, C1-6 alquila ou C3-8 cicloalquila (em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituído por até três átomos de halogêneo),

um anel de fenila opcionalmente substituído por até três substituintes inde-

pendentemente selecionados de halogêneo, ciano, OR10, Cl6 alquila ou C3-6cic|oa|qui|a (em que alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por até três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, hidroxil, C1-6 alcóxi, ciano, e NH2). 5 Convenientemente R1 é selecionado de tiofeno ou tiazol ou ben- zofurano ou pirazolo[1,5-a]piridina cada um opcionalmente substituído por um ou dois substituintes. Um dos substituintes opcionais é convenientemen- te selecionado de H, Cl, F e C1-3a|qui|a. O outro substituinte opcional é sele- cionado de metila, etila, propila, n-butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, 0 10 CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclo- butila e ciclopentila; . Convenientemente R1 é selecionado de * * l l çjf \,-{ R

R em que a seta marca o ponto de acoplamento do grupo Y e R é selecionado de metila, etila, propila, n-butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, 15 CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopen- tila; /X\ kqm ' " N" , N ~ ,,, ( ln Z O qrupo Y e o qrupo Convenientemente Y representa C(O); Convenientemente 20 X representa O ou S. m=1ou2; n = 1 ou 2; W representa CR"R'3CR1'R'3 ou CR"R"CR12R'3CR'2R13; V e Z independentemente representam uma ligação ou CR12R13

V ed Z são de tal maneira que os heteroátomos nos anéis são separados por pelo menos dois átomos de carbono (por exemplo quendo V é uma ligação então Z é CR12R13). Y representa C(O), C(O)NR'°, SO2ou SO,NR'°;

5 Convenientemente (i) m e n = 2, V = Iigação, Z = CH2, X = O e W = CH,CH, (ii) m e n = 2, V = ligação, Z = CH2, X = O e W = CF2CH2 (iii) m e n = 1, V = ligação, Z = CH2, X = O e W = CH2CH2 (iv) m e n = 2, V = ligação, Z = CH,CH2, X = O e W = CH,CH2 10 Convenientemente o espirocicle é selecionado de (i), (ii) ou (iii) 0 acima. " Convenientemente o espirociclo é (i) Cada composto da invenção exemplificado ou qualquer combi- nação conveniente dos mesmos representa um aspecto particular e inde- 15 pendente da invenção- Ficará entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, como também r ~ não solvatadas.

E para ser entendido que a presente invençao abrange todas as tais formas solvatadas.

Certos compostos de fórmula (I) são 20 capazes de existir em formas estereoisoméricas.

Será também 0 compreendido que a invenção abrange todos os isômeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos incluindo racematos.

Tautômeros e misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente invenção. 25 É também para ficar entendido que a presente invenção abrange a substituição de qualquer carbono quaternário, mais especificamente o carbono quaternário presente no sistema espirocíclico, através de um átomo de silicone, por exemplo, como descrito em "Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med.

Chem.", 2006, 6, 1169-1177. 30 Definições A menos que de outra maneira especificado: O termo 'heteroarila' significa um sistema de anel aromático de até 7 átomos, convenientemente 5 ou 6 átomos, tendo até três heteroátomos selecionados de N, O e S.

Exemplos de tais anéis de heteroarila incluem tia- zolila, tienila, isoxazolila, furila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxad iazolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tetrazolila, 5 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila e similares.

O grupo heteroarila pode ser acoplado por qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível.

O termo 'anel bicíclico fundido' significa um sistema de anel de até 12 átomos em que 2 anéis são fudidos juntos.

O sistema pode opcional- mente conter até 4 heteroátomos selecionados de N, S e O.

Os anéis podem 0 10 independentemente ser aromáticos, parcialmente saturados ou totalmente saturados.

Exemplos de tais sistemas de anéis bicíclicos fundidos incluem benzo[b]tienila, benzofuranila, benzo[d]imidazolila, quinoxalinila, pirazolo[1 ,5- a]pirimidinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, 4,5,6,7- tetra-hidro-2H-indazolila, benzo[d][1,3]dioxolila, benzoxazolila, benzotiazolila, 15 benzofuranila, benzotienila, naftila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila e similares.

O sistema de anel pode ser unido ao resto da molécula por qualquer nitrogênio coinveni- ente ou átomo de carbono.

O termo 'arila' significa um anel carbocíclico aromático.

Exem- 20 plos são fenila, naftila e similares. 0 O termo 'alicÍclico' significa um grupo tendo uma estrutura de anel carbocíclico que pode ser saturado ou insaturado, mas não pode ser um benzenoide ou outro sistema atomático.

O termo 'alifático' significa um grupo não aromático. 25 O termo 'anel heteroalifático' significa um anel heterocíclico que é totalmente ou parcialmente saturado, mas não aromático.

O anel tem até 10 átomos com até 4 heteroátomos selecionados de N, O ou S.

Exemplos são piperidina, morfolina, tetra-hidrofurano, pirrolidina e similares.

Os grupos 'arila', 'heteroarila', 'bicíclico fundido', 'alicÍclico' e anel 30 'heteroalifático' podem ser substituídos por um ou mais grupos substituintes selecionado de C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halogêneo, ciano, nitro, SH, S(O)o 2R'°, NR'R', S(O)2NR'R', C(O)NR'R', C(O)OR'°, NR'°S(O)2R",

NR'°C(O)R'°, NR'°C(O)OR", NR'°C(O)NR'N', OR'° A menos que de outra maneira estabelecido, no contexto do presente relatório descritivo grupos alquila e porções podem ser cadeias lineares ou ramificadas e incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, js,o,- 5 propila, n-butila, is,o,-butila ou terc-butila. Grupos cicloalquila são monocíclicos, por exemplo ciclopentila ou ciclohexila. Halogêneo é por exemplo, flúor, cloro ou bromo.

No contexto do presente relatório descritivo, onde está declarado que o grupo pode ser opcionalmente substituído com até três substituintes, o 0 10 grupo pode ser insubstituído ou substituído; quando substituído, o grupo será geralmente substituído com um, dois ou três substituintes. Em geral, uma porção de hidroxila não será acoplada a um átomo de carbono que é adjacente a um átomo de nitrogênio, outro átomo de oxigênio ou átomo de enxofre. 15 A invenção ainda prove um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido acima que compreende: (i) quando R3 é hidrogênio, reagindo um composto de fórmula (lll), ou um sal apropriado do mesmo, em que R2, R', R5, R", R", R6, A, B, k, 20 h, Q, L, L', L ', L ', L', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula 0 (I), com um composto de fórmula (T) ou um sal apropriado do mesmo, em que Ar é como definido na fórmula (I), na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisador de óxido de platina ou 25 carbono ou paládio apropriado em um solvente apropriado tal como metanol ou NMP.

(Jh2 Ar (T)

t< /A—B—Q '", L4N"°X""":-Y O" >1, , ,k N L' 19n Z" 'R' R' R" k' L' (III) Quando R3 é hidrogênio, um composto de fórmula (lll) pode ser preparado de um composto de fórmula (lV), em que R'00 é um grupo alquila e R2, R', R', R", R5', R6, A, B, k, Q, h, L, L', L', L3, L', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I), sob condições de reação apropriadas 5 como ácido tósico em um solvente apropriado como tetra-hidrofurano ou di- D clorometano. d R200/°Xt"%N-A-B—Q4LfN"3'? ,I-y, , R200/O R' R" k L2 ()n Z R (IV) também em que R3 é hidrogênio, um composto de fórmula (lll) podem ser preparados de um composto de fórmula (V), em que R2, R', R', R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L', L', L', L', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na 10 fórmula (I), usando um reagente oxidante apropriado (por exemplo periodi- nano Dess-Martin, reagente Swern ou piridinio clorocromato) em um solven- 0 te apropriado (por exemplo diclorometano).

":;:!ll:í^"'"° '),í'í'":j'?":r-Y,,, (V) Onde R2 a R3, ambos, são hidrogênio, um composto de fórmula (V) pode ser preparado de um composto de fórmula (Vl), em que R20' é um hi- 15 drogênio, um grupo alquila ou benzila e R', R', R", R", R6, A, B, k, h, Q, L, L', L2, L3, L', R1, m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I), u- sando um reagente de resução apropriado (por exemplo, complexo de bora- no ou borano dimetilsulfeto) em um solvente apropriado como tetra- hidrofurano a uma temperatura apropriada de por exemplo —5°C a 70°C.

"°'":ii rE: ,,—B-,4,LN"ií',"^Z-Y o"k" k"' Z6 L2 L' C)n Z" 'R' (VI) ou (ii) reagindo um composto de fórmula (Vll) em que Lg1 é um grupo de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesilato, R2 é hi- drogênio e R3, R', R', R", R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L', L 3, L', R1, m, n, V, 5 W, X, Y e Z são como definido na fórmula (1), com um composto de fórmula D (T) em um solvente apropriado como MeCN ou NMP a uma temperatura de temperatura amhiente a cin°c na presença de uma base apropriada (por e- . xemplo trietilamina, base de Hunig, carbonato de césio ou carbonato de po- tássio).

r3j'r%, , ^-,-,ili^4j3ú-Y, , LG" ^R5 R" k' L2 ()n Z R (VII) 10 Um composto de fórmula (Vll) pode ser feito do composto (V) usando condições de reação apropriadas (por exemplo, em que LG' é OTS ou OMS: TsCl ou MsCl, uma base apropriada (por exemplo trietilamina, ba- 0 se de Hunig, carbonato de césio ou carbonato de potássio), em um soNente apropriado como diclorometano ou NMP; em que L G' é brometo: CBr4 e P- 15 Ph3 em um solvente apropriado como um diclorometano)- ou (iii) reagindo um composto de fórmula (íX) em que R2, R3, R4, R5, R", R", R', A, B, k, h, Q, L, L', L', L3, L', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (Vlll), em que Ar é 20 como definido na fórmula (I), na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisador de óxido em paládio em carbono em platina) em um solvente apropriado como metanol ou NMP.

O Ar (VIII) L' L3 ,,/X\ R3 _ R' R' R" lA—B—Q [ ], L N "" ,: Y H,N'¥À5t' Z, ,, L' \jn Z 'R' (IX) ou (iv) reagindo um composto de fórmula (X) em que L G' é um gru- D po de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesiiato com um com- . posto de fórmula (lX) em que R', R', R', R', R", R", R', A, B, k, h, Q, L, L', 5 L2, L3, L', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (l), na pre- sença de uma base apropriada (como trietilamina, base de Hunig, carbonato de césio ou carbonato de potássio) em um soIvente apropriado como MeCN ou NMP em uma temperatura da temperatura ambiente a 90°C. Lg2

I Ar (X) ou 0 10 (v) em que A é C(O), de um composto de fórmula (Xl) (em que pgI é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado (por exemplo terc- butilcarbamato ou 3-nitrofenilsulfonila) e Ar, R2, R3, R', R5, R4', R5', R6, e k são como definido na fórmula (I)) e um composto de fórmula (Xll), em que Lg10 representa hidroxila ou um ou grupo de partida (por exemplo cloro) e 15 B, h, Q, L, L', L', L', L', R1, m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I); seguido pela remoção do grupo de proteção (por exemplo tratamento com ácido cIorídrico ou trifluoroacético, tiofenol, ácido tioacético). Quando Lg10 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, 20 carbonoildiimidazol, anidrido cÍclico de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- (7-azabenzotriazo]-1-iI)-N,N,N',NFtetrameti!uroniohexaf|uorofosfato (HATU),

em um solvente orgânico, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C. Quando Lg10 representa cloro, a reação é convenientemente realizada na 5 presença de uma base, (por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina) em um solvente orgânico, (por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano) em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C.

R2\ R4 R4' 0 '")'"Á'Y!?Z? A' (XI) o " L J\_B_Q í Íh " N"kTj/""Y \\ ,N—Y L glO L4 \ ln Z \R1 L2 (XII) ou (vi) em que A é C(O) e B é CH2CH2 de um composto de fórmula 10 (XIll) (em que PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado e Ar, 0 R2, R3, R', R5, R4', R", R6, e k são como definido na fórmula (I)) e um com- pesto de-fórmula (XlV)-(em que Q, h, L, 1_ ', L2, É, L ', Rj-m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I)) sob condições de reação apropriadas como com hidróxido de benziltrimetilamônio em um solvente apropriado ou 15 mistura de soIventes como tolueno ou acetonitrila; seguido pela remoção do grupo de proteção. R' R, R" Jij '"';' "'k ,:Z' A' (XIII)

/X\ L' L' NmY W HQ i Íh L N" ,N—Y \1 L4 L2 \ jn Z R (XIV) ou (vii) quando L4 representa hidrogênio, reagindo um composto de fórmula (XV) em que PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado (por exemplo terc-butilcarbamato ou 3-nitrofenilsulfonila) e Ar, R2, R3, R', R', 0 5 R4', R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L1, L2, L3 são como definido na fórmula (I) com um composto de fórmula (XVl) em que R1, m, n, V, W, X, Y e Z são como - definido na fórmula (I), na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um paládio apropriado em catalisador de óxido 10 de carbono ou platina), seguido pela remoção do grupo de proteção (por exemplo tratamento com ácido clorídrico ou trifluoroacético, tiofenol, ácido tioacético).

0 '":'":)i) :))'í^"'"° :," '4 Ar (XV) /x\ -"5, Z-y (Yn z" \R1 (XVI) ou (viii) reagindo um composto de fórmula (XVll) em que pg2 é um 15 grupo de proteção de nitrogênio apropriado (por exemplo terc-butilcarbamato ou 3-nitrofenilsulfonila) e Ar, R2, R', R', R5, R", R", R6, A, k, h, Q, L, L', L ', L3, L4, são como definido na fórmula (I) e Lg3 é um grupo de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesilato com um composto de fórmula (XVl) em que R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I)) na presença de uma base apropriada (como trietilamina, base de Hunig, carbonato de césio ou carbonato de potássio) em um solvente apropriado 5 (como MeCN ou NMP) em uma temperatura da temperatura ambiente a 80°C, seguido pela remoção do grupo de proteção (por exemplo tratamento com ácido clorídrico ou trifluoroacético, tiofenol, ácido tioacético).

0 '"'"k'á)S:;z:^"'"° ),Á"|) '"' - ou Ar (XVII) (ix) reagindo um composto de fórmula (XVlll), em que pg3 é um 10 grupo de proteção de nitrogênio apropriado (por exemplo terc-butilcarbamato ou 3-nitrofenilsulfonila) e Ar, R2, R3, R', R', R", R5', R6, A, B, k, h, Q, L, L ', L2, L3, L4 são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (XlX) em que R1 e Y são como definido na fórmula (j) e Lg4 representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo um haleto como cIoreto), ou 15 um sal apropriado do mesmo, seguido pela remoção do grupo de proteção 0 (por exemplo usando ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético).

Quando Lg4 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cÍclido de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- 20 (7-azabenzotriazo|-1-i|)-N,N,N',NLtetrametiluroniohexafluorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C. When Lg4 representa um haleto (por exemplo cloreto), a reação 25 é convenientemente realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetra-hidrofurano em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C.

R'R' R" iA—B_Q [L'], L L' N ""/f; '"j"i' R'":' " " "" ' Ar (XVIII) L g4-y-R1 (XlX) 0 Um composto de fórmula (lV) em que A é C(O) pode ser feito a 5 partir- de um composto de fórmula (XX), em que R'00 é um grupo alquila e R2, R3, R', R5, R", R5', R6 e k são como definido na fórmula (I), e um composto de fórmula (Xll) em que L glO representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo cloro); Quando Lg10 representa hidroxila, a reação é convenientemente 10 realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cÍclico de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- (7-azabenzotriazol-1-i|)-N,N,N',NLtetrameti|uroniihexaf|uorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo 0 15 trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C, quando Lg10 representa cloro, a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, (por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina) em um solvente orgânico, (por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano) em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C.

R200_ O, R2R4 R4' r'°°"°"¥P'Z? (XX) 20 Um composto de fórmula N) em que A é C(O) pode ser feito de um composto de fórmula (XXl), em que R2, R3, R', R5, R", R5', R6 e k são como definido na fórmula (I), e um composto de fórmula (Xll) em que Lg10 representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo cloro); Quando Lg10 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cÍclico de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou 0- 5 (7-azabenzotriazo|-1-i|)-N,N,N',NLtetrameti|uroniohexaf|uorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, NJV-dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C, quando L glO representa cloro, a reação é convenientemente realizada na 0 10 presença de uma base, (por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina) em um solvente orgânico, (por exemplo diciorometano ou tetra-hidrofurano) em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°c.

R3 R2R4 R4' '°"= (XXI) Um composto de fórmula (Vl) em que A é C(O) pode ser feito a partir de um composto de fórmula (XXll), em que R201 é um grupo alquila e 0 15 R4, R5, R4', R5', R6 e k são como definido na fórmula (I), e um composto de fórmula (Xll) em que L G'° representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo cIoro). Quando Lg10 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, 20 carbonoildiimidazol, anidrido cÍclido de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',NLtetrametiluroniohexaf|uorofosfato (HATU), em um soIvente orgânico, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C. 25 Quando Lg10 representa cloro, a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, (por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina) em um solvente orgânico, (por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano) em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C. R'°'"O\ R4 R" °7glyz? (XXII) Um composto de fórmula (Xll), ou um sal do mesmo apropriado, 0 5 emqueLG10éhidroxi|aeemqueAéC(O)eB,h,Q,L, L1,L', LjL', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I), pode ser feito a partir de um composto de fórmula (XXlll), em que R202 é um grupo alquila como ters- butila sob condições de reação apropriadas como condições acídicas (por exemplo ácido trifluoroacético em diclorometano).

O " " Mm}'/^Y J\—B—Q í jh L N " \ ,N"Y, R202_O L4 \ jn Z R1 L2 (XXIII) 10 Um composto de fórmula (Xll), ou um sal do mesmo apropriado, 0 emqueLG'0éc|oretoeemqueAéC(O)eh,Q,L, L', L2, L3, L', R', m,n, -- \/, W, X, Y e Z-são como definido na fórmula (I), pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (Xll) em que Lg10 é hidroxila sob condições de reação apropriadas (por exemplo cloreto de oxalila ou cloreto de tionila) em 15 um solvente apropriado como diclorometano. Um composto of fórmula (XXlll), ou um sal do mesmo apropriado, em que A é C(O) e B é CH,CH, e Q, h, L, L', L', L', L', R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I), pode ser feito a partir de um composto de fórmula (XlV) e um composto de fórmula (XXlV) (em que 20 R'0' é alquila por exemplo terc-butila) sob condições de reação apropriadas como com hidróxido de benziltrimetilamônio em um solvente apropriado ou mistura de soIventes como tolueno ou acetonitrila.

O R'°'-om (XXIV) Quando L' é hidrogênio, um composto de fórmula (XlV) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXV), em que Q é oxigênio ou enxofre e h, L, L1, L 2, L 3, são como definido na fórmuia (I), com um composto de fórmula (XVI) ou um sal do mesmo apropriado em que R1, m, n, V, W, X, 5 Y e Z são como definido na fórmula (I), na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, 0 triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um paládio apropriado em catalisador de óxido de carbono ou platina) em um solvente apropriado como metanol ou NMP.

HQqlLÀ, L2 (XXV) 10 Um composto de fórmula (XlV) em que Q é oxigênio, L' é hidro- gênio e L, L{ L 2, L 3, são como definido na fórmula (I) pode ser preparado re- D agindo um composto de fórmula (XXVl), em que Q é oxigênio, L' é hidrogê- - —h, L , L ', L2, L 3, são como definido na fórmula (I), e LG' é um grupo de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesilato com um composto 15 de fórmula (XVl) em que R', m, n, V, W, X, Y e Z são como definido em (j), na presença de um base apropriada (como trietilamina, base de Hunig, car- bonato de césio ou carbonato de potássio) em um solvente apropriado (co- mo MeCN ou NMP) em uma temperatura da temperatura ambiente a 80°C. L1 L3 HQ [ jh L LG' L4 L2 (XXVI) Um composto de fórmula (XIV) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXVII), em que Q é oxigênio, h, L, L1, L 2, L 3, L4 , m, n, V, W, X e Z são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (XlX) em que R1 e Y são como definido na fórmula (I) e Lg4 representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo haleto como cloreto), ou um 5 sal apropriado do mesmo. Quando Lg4 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cÍclico de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- (7-azabenzotriazo|-1-i|)-N,N,N',NLtetrameti|uroniohexaf|uorofosfato (HATU), 4 10 em um solvente orgânico, por exemplo, NjV-d imetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C. Quando L G' representa um haleto (por exemplo cloreto), a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, por 15 exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetra-hidrofurano em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C.

" HQ l j,, L " 'N)""y L4 N\,4/ \ ,NH \ ln Z 0 L' (XXVII) Um composto de fórmula (lX) em que A é C(O) pode ser feito a partir de um composto de fórmula (XXVIII) (em que pg4 é um grupo de 20 proteção de nitrogênio apropriado (por exemplo terc-butilcarbamato ou 3- nitrofenilsulfonila) e R2, R3, R', R5, R", R5', R6 e k são como definido na fórmula (I)) e um composto de fórmula (Xll) em que Lg10 representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo cIoro) e h, Q, L, L1, L', L3, L', R1, m, n, V, W, X, Y e Z são como definido na fórmula (I); seguido pela remoção do 25 grupo de proteção (por exemplo tratamento com ácido clorídrico ou trifluoroacético, tiofenol, ácido tioacético).

Qaundo Lg10 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cÍclico de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- (7-azabenzotriazo|-1-iI)-N,N,N',NLtetrameti|uroniohexafIuorofosfato (HATU), 5 em um solvente orgânico, por exemplo, NJV-dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60°C, quando Lg10 representa cloro, a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, (por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina) em 0 10 um solvente orgânico, (por exemplo diclorometano ou tetra-h idrofurano) em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C,_ . . R3 R2R, R" '"'u7gl?:? (XXVIII) Um composto de fórmula (XI) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXlX) em que PG' é um grupo de proteção apropriado e R', R3, R', R', R", R", R6 e k são como definido na fórmula (l), com um 15 composto de fórmula (Vlll) na presença de um agente de redução D apropriado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sÚdio, ou hidrogênio na presença de um pafádio apropriado em catalisador de óxido de carbono ou platina) em um solvente apropriado como metanol ou NMP; seguido pela adição de PG' e remoção de PG'.

H :'b,.R' R", N lPG' ' R R'R5' k' (XXIX) 20 ou um composto de fórmula (Xf) em que pgI é um grupo de prote- ção apropriado, pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXlX) em que PG' é um grupo de proteção apropriado R', R3, R', R5, R",

R5', R6 e k são como definido na fórmula (I), com um composto da fórmula (X) em que L G' é um grupo de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesilato na presença de uma base apropriada (como trietilamina, base de Hunig, carbonato de césio ou carbonato de potássio) em um solvente a- 5 propriado como MeCN ou NMP em uma temperatura da temperatura ambi- ente a 80°C.

ou Um composto de fórmula (Xl) em que PG' é um grupo de prote- ção apropriado, pode ser preparado reagindo um composto de fórmula 0 10 (XXX) em que PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado, R' é hidrogênio e R2, R', R5, R", R5',R6 e k são como definido na fórmula (I), com . um composto de fórmula (T) na presença de um agente de redução apropri- ado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um paládio apropriado em catalisador de carbono 15 ou platina) em um solvente apropriado como metanol ou NMP; seguido pela adição de PG' e remoção de PG'. :'\ R4 R"k N kpg5 h R" k (XXX) 0 ou Um composto de fórmula (Xl), em que pgI é um grupo de prote- ção apropriado e R2, R3, R', R5, R", R5', R' e k são como definido em (I), 20 pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXXI) em que pg6 é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado, R2, R3, R4, R5, R", R5', R6 e k são como definido na fórmula (I), e LG' é um grupo de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesilato cm um composto de fórmula (T) na presença de uma base apropriada (como trietilamina, base de Hunig, carbo- 25 nato de césio ou carbonato de potássio) em um solvente apropriado como MeCN ou NMP em uma temperatura da temperatura ambiente a 80°C; se- guido pela adição de PG' e remoção de PG',

'G:')3:::)'k::'"'

(XXXI)

ou Um composto de fórmula (XVIll), em que A é C(O), PG' é um grupo de proteção apropriado e Ar, R', R', R', R', R", R", R', B, k, h, Q, L, L 1, L 2, L ', L 4 são como definido na fórmula (I), pode ser preparado reagindo

D 5 um composto de fórmula (Xl), em que PG' = PG' e Ar, R', R', R', R', R4', R5', R6, k são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula ^ (XXXll) em que PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado e L G" representa hidroxila ou um grupo de partida (por exemplo haleto, cloreto), ou um sal apropriado do mesmo, B, h, Q, L, L1, L2, L3, L' , m, n, V, W, X e Z São 10 como definido na fórmula (I). Quando Lg11 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cÍclico de ácido l-propanofosfônico (T3P) ou O- (7-azabenzotriazo|-1-i|)-N,N,N',NLtetrametiIuroniohexaf!uorofosfato (HATU), 15 em um solvente orgânico, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou 0 diclorometano, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo na faixa de 0 a 60"C.

Quando L g11 representa um haleto (por exemplo cloreto), a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, por 20 exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetra-hidrofurano em uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C; /X\ O L1 L3 RmV W Lg11µBQ l k L L, N" I ,N-pg' L2 " "n Z (XXXII)

Um composto de fórmula (XXXll), ou um sal apropriado do mesmo (em que LG" é hidróxi, A é C(O), B é CH2CH2, h, Q, L, L', L', L', L' , m, n, V, W, X e Z são como definido na fórmula (I), PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado) pode ser feito a partir de um composto de fórmula (XXXlll) (em que PG' é grupo de proteção de nitrogênio apropriado 5 e Q, h, L, L1, L', L3, L4 , m, n, V, W, X e Z são como definido na fórmula (I)) e um composto de fórmula (XXlV) (em que R202 é alquila por exemplo terc- butila) sob condições de reação apropriadas como com hidróxido de benziltrimetilamônio em um soIvente apropriado ou mistura de solventes como tolueno ou acetonitrila; seguido pela conversão pra o ácido carboxílico 0 10 (LG" é hidroxila) sob condições apropriadas (por exemplo quando R'02 é 1 tecbutila: tratamento com TFA em diclorometano). Um composto de fórmula (XXXll), ou um sal apropriado do . mesmo, em que L g'l é cloreto pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXXll) em que LG" é hidroxila sob condições de reação apro- 15 priadas (por exemplo cloreto de oxalila ou cloreto de tionila) em um solvente apropriado como diclorometano.

L' L' k}mY/X\ W HQ[L,j' ' ,, '\rj?\,/N"pg' 0 (XXXIII) Quando L4 é hidrogênio, um composto de fórmula (XXXIII) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXV), em que Q é oxigênio ou enxofre e h, L , L1, L 2, L 3, são como definido na fórmula (1), com 20 um composto de fórmula (XXXlV) ou um sal apropriado do mesmo (em que PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado e m, n, V, W, X e Z são como definido na fórmula (i)) na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um paládio apropriado em catalisador 25 de óxido de carbono ou platina) em um solvente apropriado como metanol ou NMP.

/x\

HNtg, ,,Z-pg'

(xxxiv)

ou Um composto de fórmula (XXXlll), em que L' é hidrogênio, pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXVl), em que Q é oxigê- nio, L4 é hidrogênio e h, L, L1, L2, L3, são como definido na fórmula (1), e LG'

0 5 é um grupo de partida apropriado como halogêneo, tosilato ou mesilato com um composto de fórmula (XXXlV) (em que PG' é um grupo de proteção de nitrogênio apropriado e m, n, V, W, X e Z são como definido na fórmula (I)) na presença de uma base apropriada (como trietilamina, base de Hunig, carbonato de césio ou carbonato de potássio) em um solvente apropriado

10 (como MeCN ou NMP) em uma temperatura da temperatura ambiente a 80°C. /X\ çjnV W '"'—N" >, ,ÁH (Yn Z

(XXXV)

0 - -- --Um composto de- fórmula (XXXV), em que V representa uma ligação, X representa O, W representa CH2CH2, Z representa CH2, m e n são como definido na fórmula (I) e pg8 representa um grupo de proteção de

15 nitrogênio apropriado como terc-butoxicarbonoil, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXXVI), em que m e n são como definido no composto de fórmula (XXXV), por tratamento com um agente de redução apropriado como complexo de borano-THF em um solvente apropriado como tetra-hidrofurano a 30-70°C com o complexo de boro resultante decomposto 20 com uma amina aproriada como N1,N2-dimetilethane-1,2-diamina em metanol a 60-90°C

'"'"'\,j°jj;° (XXXVI)

Um composto de fórmula (XXXVl) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXXVll), em que LG" é um grupo de partida apro- priado como halogêneo ou tosilato e pg8, m e n são como definido no com- posto de fórmula (XXXV), por tratamento com uma base apropriada como

5 terc-butóxido de potássio em um solvente apropriado como tetra-hidrofurano

0 a 50-90°C.

L G'2

'"' '"(,:°í° (XXXVII)

Um composto de fórmula (XXXVll) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XXXVlll) com um composto de fõrmula (XXXlX) em que Lg13 representa um grupo hidroxila ou halogêneo como

10 cloreto e pg8, m, n e L g12 são como definido no composto de fórmula

0 (XXXVll); Para o_caso em que Lg13 representa hidroxila, a reação é ccjr- venientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por e- xemplo, carbonoildiimidazol, anidrido cíclico de ácido l-propanofosfônico

15 (T3P) ou O-(7-azabenzotriazo|-1-i|)-N,N,N',NLtetrameti|uroniumhexaf|uoro- fosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, N,N- dimetilformamida ou diclorometano, opcionalmente na presença de uma ba- se apropriada (por exemplo trietilamina), em uma temperatura, por exemplo nafaixadeOa60°C. 20 Para o caso em que Lg13 representa cloreto, a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetra-hidrofurano em uma temperatura, por exemplo, na faixadeOa25°C.

,g8 nF""7o (XXXVIII) LG"' (XXXIX) Um composto de fórmula (XXXVlll) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XL), em que pg8, m e n são como definido no composto de fórmula (XXXV), com amonia em um solvente apropriado como 0 5 metanol em uma temperatura na faixa de 20-60°C. _P G, _ N ,kS,& CÍ)n (XL) Um composto de fórmula (XL) pode ser preparado reagindo um composto de fórmula (XLl), em que pg8, m e n são como definido no com- posto de fórmula (XXXV), com iodeto de trimetil sulfoxonio na presença de uma base apropriada como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em 10 um solvente apropriado como dimetilsufóxido em uma temperatura na faixa de 0-20°C.

çjm PG'—N: >==0 0 (i)n (XLI) Um composto da fórmula geral (XXXV), em que m e n são como definido na fórmula (I), V representa uma ligação, X representa O, W representa CH2CH2, Z representa CH2, e PG' representa um grupo de 15 proteção de nitrogênio apropriado, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XLll) sob condições de reação apropriadas como em um ácido forte

OH pg'—N:ku OH j Ü,""\—-NH (XLII)

Um composto de fórmula geral (XLll), em que pg8 é um grupo de proteção apropriado, pode ser feito reagindo um composto de fórmula (XL) com etanolamina. Um composto de fórmula geral (XXXV), em que m e n são como 5 definido na fórmula (I), V representa uma ligação, X representa O, W representa CH2CH2, Z representa CH2, e pg8 representa um grupo de proteção de nitrogênio apropriado, pode sedr preparado a partir de um composto de fórmula (XLIII) em que L G" é um grupo de partida apropriado como halogêneo, OMS ou OTs sob condições de reação apropriadas. 0 /Lg1' ç,jm uri PG'—N: >\ \ ), NH (XLIII) 10 Um composto de fórmula geral (XLIIÍ), em que pg8, m e n são como definido na fórmula (XXXV), pode ser formado a partir de um compos- to de fórmula (XLll) sob condições apropriadas. Compostos de formula convenientes (III) incluem aqueles em queR',R'eR'sãohidrogênio,ké0, AéC(O),BéCH,CH,, hé1,Qéo- 15 xigênio, L', L2, L3, L' são cadaum hidrogênio, m e n = 2, V = ligação, Z = 0 CH2, X = O e W = CH2CH2, Y = CO, R' é 4-tiazol opcionalmente substituído na"posTção _2=_do -tiazol -por metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclo- propila, ciclobutila e ciclopentila; ou R1 é 3-tiofeno opcionalmente substituído 20 na posição 5- do tiofeno por metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclo- propila, ciclobutila e ciclopentila. 4-tiazol e 3-tiofeno são como representado na fórmula (XLIV)

H H }—Ò /S H (XLIV)

Compostos convenientes de fórmula (IV) incluem aqueles em queR',R'eR'sãohidrogênio,ké0, AéC(O),BéCH2CH2, hé1,Qéo- xigênio, L1, L', L3, L' são cada um hidrogênio, m e n = 2, V = ligação, Z = CH2, X = O e W = CH2CH2, Y = CO, R' é tiazol 4- opcionalmente substituído

5 na posição 2- do tiazol por metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH,, CH2CH(CH3)2, C(CHJm ciclo- propila, ciclobutila e ciclopentila; ou R1 é 3-tiofeno opcionalmente substituído na posição 5- do tiofeno por metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclo- 0 10 propila, ciclobutila e ciclopentila.

R1 = 4-tiazol e 3-tiofeno são como representado na fórmula (XLlV). Compostos convenientes de fórmula (Xll) incluem aqueles em quehé1,Qéoxigênio,L',L2,L3,L4sãocadaumhidrogênio,men=2,V=

15 ligação, Z = CH2, X = O e W = CH2CH2, Y = CO, R' é 4-tiazol opcionalmente substituído na posição 2- do tiazol por metila, etila, propila, butila, CF3,

CH,CF,, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH,, CH,CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; ou R1 é 3-tiofeno opcional-

mente substituído na posição 5- do tiofeno por metila, etila, propila, butila,

20 CF,, CH,CF,, CH(CHJz CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH,, CH,CH(CH3)2, 0 C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila;

R1 = 4-tiazol e 3-tiofeno são como representado na fórmula

(XLlV) Compostos convenientes de fórmula (XlV) incluem aqueles em

25 que Q é oxigênio, L', L', L', L' são cada um hidrogênio, m ed n = 2, V = liga- ção, Z = CH,, X = O e W = CH,CH2, Y = CO, R' é 4-tiazol opcionalmente substituído na posição 2- do tiazol por metila, etila, propila, butila, CF3,

CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; ou R1 é 3-tiofeno opcional-

30 mente substituído na posição 5- do tiofeno por metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CHJCHzCHm CH,CH(CH3)2,

C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila;

R1 = 4-tiazol e 3-tiofeno são como representado na fórmula

(XLlV). Compostos convenientes de fórmula (XVl) incluem aqueles em que m e n = 2, V = ligação, Z = CH,, X = O e W = CH,CH,, Y = CO, R' é 4-

5 tiazol opcionalmente substituído na posição 2- do tiazol por metila, etila, pro- pila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH,, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; ou R1 é 3-

tiofeno opcionalmente substituído na posição 5- do tiofeno por metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF,, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3,

0 10 CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; R' = 4Aiazol e 3-tiofeno são como representado na .fórmula

(XLlV)

" Compostos convenientes de fórmula (XXlll) incluem aqueles em que R'0' é terc-butila, B é CH2CH2, h é 1, L', L', L', L' são cada um hidrogê-

15 nio, Q é oxigênio, m e n = 2, V = ligação, Z = CH,, X = O e W = CH2CH2, Y = CO, R1 é 4-tiazol opcionalmente substituído na posição 2- do tiazol por meti-

la, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopen- tila; ou R1 é 3-tiofeno opcionalmente substituído na posição 5- do tiofeno por

20 metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2,CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila e ciclopen-

tila; R' = 4-tiazol e 3-tiofeno são como representado na fórmula (XLlV). 25 Compostos de fórmula (T), (VIll), (X), (XXlV), (XlX), (XXXlX), (XLl)) são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser prontamente preparados por aqueles versados na técnica usando um dos processos descritos acima ou usando técnicas conhecidas.

Será evidente para aqueles versados na técnica que nos pro- 30 cessos da presente invenção certos grupos funcionais, como grupos hidroxi- la ou amino nos reagentes, podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção.

Desta maneira, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, em um estágio apropriado, a adição ou remoção de um ou mais grupos de proteção. A proteção e deproteção de grupos funcionais é descrita em '- Protective Groups in Organic Chemistry' (Grupos de Proteção em Química 5 Orgânica), editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis' (Grupos de Proteção em Síntese Orgânica), 3" edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compostos adicionais de fórmula (I) usando procedimentos padrão.

0 10 Os compostos de fórmula [ têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como agonistas de B receptor adrenérgico e agentes anticolinérgicos incluindo antagonistas de receptor muscarínico (Ml, " M2, e M3), em particular antagonistas de M3. Doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos de fórmula (I) e seus sais 15 farmaceuticamente aceitáveis incluem:

1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID-) e induzida por poeira, ambas intermitentes e persistentes, de 20 todas as gravidades, e outras causas de hiper-reação das vias aéreas; do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite in- fecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cÍstica; sarcoidose; doenças de pulmão de agricultor e relacionadas; pneumonia de hipersensibi- lidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneu- 25 monias interticiais idiopáticas, fibrose complicando terapia antineoplástica e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções por fungos; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculaturado pulmão, e hipertensão pulmonar; atividade an- titussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições in- 30 flamatórias e secretoras das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sasonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; in-

fecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido a vÍrus sincicial respiratório, gripe, coronavirus (incluindo SARS) ou adenovirus; ou esofatige eosinofílica;

2. osso e juntas: artritide associada com ou incluindo oste- 5 oartritel osteoartrose, ambas primária e secundária para, por exemplo, dys- plasia congenital dos quadris; espodilite ceNica| e lombar, e dor da parte in- ferior das costas e pescoço; osteoporose; artrite reumatoide e doença de Stiil; espondiloartropatias soronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoríatica, artrite reativa e espondartropatia indiferenciada; artrite sép- D 10 tica e outras artropatias relacionadas à infecção e distúbio dos ossos como tubercubse, incluindo doença de Potts e sÍndrome de Poncet; sinovite indu- . zida por cristais aguda e crônica incluindo gota do urato, doença de deposi- ção de pirofosfato de cálcio, e tendão relacionado à apartite de cálcio, infla- mação bursal e sinovial; doença de Behcet; sÍndrome de Sjogren primário e 15 secundário; esclerose sistêmica e escleroderma limitado; Iupus eritematoso sistêmico, doença do tecido conjuntivo misto, e doença do tecido conjuntivo indiferenciada; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosi- te; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatória idiopática de qualquer distribuição de juntas e sÍndromes associados, e febre reumáti- 20 ca e suas complicações sistemáticas; vasculite incluindo arterite de células 0_ gigantes, arterite de Takayasu, sÍndrome de Churg-Strauss, poliarterite no- dosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulina, e paraproteina; dor da parte in- ferior das costas; febre Familial Mediterranean, sÍndrome de Muckle-Wells, e 25 Febre Familial Hibernian Fever, doença de Kikuchi; artalgias induzidas por fármaco, tendinites, e miopatias;

3. dor e remodelagem do tecido conjuntivo de distúrbios musculoesqueletais devido à Iesão [por exemplo, lesão de esporte] ou doen- ça: artrite (por exemplo artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia por 30 cristal), outra doença das juntas (como degeneração do disco intervertebral ou degeneração da junta temporomandibular), doença de remodelagem do osso (como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite,

escleroderma, distúrbio do tecido conjuntivo misto, espondiloartropatias ou doença periodetontal (como periodetontite);

4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite por contato ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo 5 demorada; fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatitis herpetifor- me, liquem plano, liquem escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoi- de da pele, lupus eritematoso discóide, pênfigo, pefigóide, epidermolise bu- losa, urticaria, angioedema, vasculite, eritema tóxico, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, sÍndrome de Sweet, sÍndrome 0 10 de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, infectiva e não infectiva; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele não-melanoma e outras lesões 0 displásticas; distúrbios induzidos por fármacos incluindo erupções fixas por fármacos;

5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntive perene 15 e alérgica vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; autoimune; dis- túrbios degenerativos ou inflamatórios afetando a retina; incluindo oftalmite e oftalm ite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais , fúngicas, e bacte- rianas;

6. trato gastrointestinal: glossite, gingivite, periodetontite; 20 esofagite, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, coIite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celi- aca, sÍndroe de intestino irritável, e alergias relacionadas aos alimentos que têm efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo enxaqueca, rinite ou eczema); 25 7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e vi- ral; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, aguda e crônica;

8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulo- nefrite; syndrome nefrótico; cistite incluindo aguda e crônica (interstical) cisti- te e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, oofori- 30 te e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (ambas, masculina e feminina);

9. rejeição ao aloenxerto: aguda e crônica seguindo, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele our córnea ou seguindo transfusão de sangue; ou enxerto crônico versus doença hospedeira;

10. CNS (Sistema Nervoso Central): doença de Alzheimer e 5 outros distúrbios de demencia incluindo CJD e nvCjD; amiloidose; esclerose múltipla e outras sÍndromes de desmielinação; aterosclerose cerebral e vas- culite; arterite temporal; miastenia grave; dor água e crônica (aguda, intermi- tente ou persistente, quer seja de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, 0 10 dor nas juntas e ossos, dor surgindo de câncer e invasão de tumor, sÍndro- me de dor neuropática incluindo_ diabética, pós-herpética, e neuropatias as- sociadas a HlV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimune;

11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tireoi- 15 dite de Hashimoto, doença de Graves, doença Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, sÍndrome hiper-lgE, sÍndrome antifosfolipídeo;

12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo sÍndrome de deficência imune adquirida (AIDS), Iepra, 20 sÍndrome de Sezary, sÍndromes paraneoplásticos;

13. cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação co- ronariana e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatia inflamatória e auto-imune incluindo sarcoide miocárdico; lesões de reperfusão isquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infectiva (por exemplo, sifilítica); 25 vasculite; distúbrios das veias proximal e periférica incluindo flebite e trom- bose, inciuindo trombose de veia profunda e complicações de veias varico- sas;

14. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo de prostata, mama, pulmão, ovariano, pancreático, intestine e cólon, estômago, 30 tumoers no cérebro e pele e malignâncias afetando a medula óssea (incluin- do as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e o tratamento de doença metastática de recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásticos; e,

15. trato gastrointestinal: Doença do celíaco, proctite, gas- tro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, coli- te microscópica, colite indeterminada, distúrbio do intestino irritável, sÍndro- 5 me do intestino irritável, diarréias não inflamatória, alergias relacionada à a- limentos que têm efeitos remotos a partir do intestido, por exemplo, enxa- queca, rin ite e eczema. Desta maneira, a presente invenção prove um composto de fór- mula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, como anterior- D 10 mente aqui definido, para uso em terapia.

- Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) ou a sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como anteriormente aqui definido na preparação de um medicamento para uso em terapia. 15 No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações específicas ao contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser conside- rados dessa maneira. Espera-se que a profilaxia seja particularmente relevante ao tra- 20 tamento de pessoas que sofreram um episódio anterior de, ou são ao contrá- rio considerados como estando em risco aumentado da doença ou condição em questão. Pessoas em risco de desenvolverem uma doença ou condição particular geralmente incluem aquelas tendo um histórico familiar da doença ou condição, ou aqueles que foram identificadas por teste genético ou varre- 25 dura como sendo particularmente susceptíveis ao desenvolvimento da doen- ça ou condição. A invenção ainda adicionalmente provê um método de tratar, ou reduzir o risco de uma doença ou condição inflamatória (incluindo uma do- ença ou condição obstrutiva reversível das vias aéreas) que compreende 30 administrar para um paciente, com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como anteriormente aqui definido.

Em particular, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento de síndrome de angústia respiratória de adulto (ARDS), enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma e rinite. 5 Para 03 usos terapêuticos mencionados acima a dosagem ad- ministrada, naturalmente, vai variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.

Por exemplo, a dosagem diária do composto da invenção, se inalado, pode ser na faixa de 0,05 microgramas por quilograma de peso corporal (µg/kg) a 100 microgra- lO mas por quilograma de peso corporal (µg/kg). Alternativamente, se o com- 0 posto é administrado oralmente, então a dosagem diária do composto da in- venção pode ser na faixa de 0,01 microgramas por quilograma de peso cor- poral per (µg/kg) a 100 milligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg). 15 Os compostos de fórmula (I) e os sais dos mesmos farmaceuti- camente aceitáveis podem ser usados sozinhos, mas serão geralmente ad- ministrados na forma de uma composição farmacêutica em que a fórmula (I) composto/sal (ingrediente ativo) está em associação com um adjuvante, di- luente ou veículo farmaceuticamente aceitávael.

Procediemntos convencio- 20 nais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas apropriadas são descritos em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.

E.

Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Dependendo do modo de administração, a composição farma- cêutica preferivemente compreenderá de 0,05 a 99% em peso (por cento em 25 peso), mais preferivelmente de 0,05 a 8Ó°/o em peso, ainda mais preferivel- mente de 0,10 a 70°/o em peso, e ainda mais preferivelmente de 0,10 a 50°6 em peso, de ingrediente ativo, todas as percentagens em peso sendo base- adas na composição total.

A presente invenção também provê uma composição farmacêu- 30 tica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo far- maceuticamente aceitável como anteriormente aqui definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção ainda provê um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um com- posto de fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido aqui, com um adjuvante, diluente ou veículo farma- 5 ceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser administradas topi- camente (por exemplo para a pele ou para o pulmão e/ou vias aéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerossóis de Hidro- fluoroalcano (HFA) e formulações de pó seco, por exemplo, formulações no 0 10 dispositivo de inalação conhecido como o Turbuhaier®; ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xa- ropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral na forma de solu- çõess ou suspensões; ou por administração subcutânea; ou por administra- ção retal na forma de supositórios; ou transdermicamente.

15 Formulações de pó seco e aerossóis HFA pressurizados dos compostos da invenção podem ser administradas por inalação nasal ou oral. Para inalação, o composto é, desejavelmente, finamente dividido. O com- posto finamente dividido preferivelmente tem um diâmetro médio de massa de menos do que 10 µm, e pode ser suspenso em uma mistura porpulsora 20 com a ajuda de um dispersante, como ácido graxo C8-C20 ou sal do mesmo, 0_ (por exemplo, ácido oIeico), um sal de bile, um fosfolipídeo, um sacarídeo de alquila, um perfluorinado ou tensoativo poIietoxilado, ou outros dispersantes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção podem também ser administrados 25 por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de do- se única ou de multi doses, e pode ser um inalador de pó seco atuado pela respiração. Uma possibilidade é misturar o composto da invenção finamente dividido com uma substância de veículo, por exemplo, um mono-, di- ou po- 30 lissacarídeo, um álcool de açúcar, ou outro poliol. Veículos apropriados são açúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinose, melezitose, Iactitol, malti- tol, trealose, sacarose, manitol; e amido. Alternativamente o composto fina-

+ m mente dividido pode ser revestido por outra substância.

A mistura de pó po- de também ser dispensada em cápsulas de gelatina duras, cada um conten- do a dose desejada do composto ativo.

Outra possibilidade é processar o pó finamente dividido em esfe-

5 ras que se quebram durante o procedimento de inalação.

Este pó esferoni- zado pode ser inserido no reservatório de fármacos de um inalador de doses múltiplas, por exemplo, aquele conhecido como Turbuhaier® em que uma unidade de dosagem atende a dose desejada que é, depois, inalada pelo paciente.

Com esse sistema o ingrediente ativo, com ou sem uma substân-

0 10 cia de veículo, é distribuído para o paciente.

F'ara administração oral o composto da invenção pode ser ad- misturado com um ad juvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose,

. sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de mdho . ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, ge-

15 latina ou poHvinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, um cera, parafina, e simila- res e, depois, prensado em comprimidos.

Se comprimidos revestidos são requeridos, os núcleos, preparados como descrito acima, podem ser revesti- dos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemplo,

20 goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio.

Alternativemente, o com- 0_ primido pode ser revestido com um poIímero apropriado dissolvido em um solvente orgânico prontamente volátil.

Para a preparação de cápsulas de gelatina moles, o composto da invenção pode ser admisturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou

25 polietileno glicol.

Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto usando os excipientes mencionados acima para comprimidos.

Também formulações líquidas ou semisólidas do composto da invenção po- dem ser inseridas nas cápsulas de gelatina dura.

Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de

30 xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da in- venção, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol.

Opcionalmente tais preparações líquidas podem conter a-

« ^ gentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e/ou carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos daqueles versados na técnica. Em particular, os.compostos da presente invenção e sais dos 5 mesmos podem ser usados no tratamento das doenças inflamatórias como (mass não restrito a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença do intestino inflmatório, os compostos da invenção podem ser combinados com os agen- tes a seguir: agentes antiinflamatórios não esteroidais (daqui em diante 0 10 NSAIDS) incluindo inibidores de ciclo-oxigênase não seletiva COX-l / COX-2 quer aplicados topicamente Qú sistematicamente (como piroxicam, diclofe- nac, ácidos propiônicos como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, queto- " profeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenâmico, indometacina, su- lindac, azapropazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspi- 15 rina); inibidores selectivos COX-2 (como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); doadores de óxido nítrico inibindo ciclo-oxigênase (CINODs); glucocorticosteroides (quer administra- dos por via tópica, oral, intramuscular, intravenosa, ou intra-articular); meto- trexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras 20 preparações de ouro parenteral ou oral; analgésicos; diacereina; terapias in- tra-articulares como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricio- nais como glucosamina. Os compostos da invenção podem também ser administrados em conjunto com outros usados para o tratamento das condições acima.

25 A invenção desta maneira ainda se refere a terapias de combi- nação em que um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuti- camente aceitável, ou uma composição ou formulação farmacêutica com- preendendo um composto da invenção, é administrada ao mesmo tempo ou sequencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou 30 agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições lis- tadas acima. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina-

a 4 ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com uma citocina ou agonista ou antagonista da função de citocina, (incluindo agentes que atuam sobre as vias de sinaliação de citoci- na como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama- 5 interferonas; tipo de fator de crescimento como insulina I (IGF-I); interleuci- nas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas de interleucina ou inibidores como anacinra; inibidores do fator alfa de necrose de tumor (TNF-oc) como anticor- pos monoclonais anti-TNF (por exemplo infliximab; adalimumab, e CDP-870) e agosnistas receptores de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (co- D 10 mo etanercept) e agentes de peso molecular baixo como pentoxifillina. Em adição a invenção se refere a uma combinação de um com- . posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, com um anticorpo monoclonal alvejando linfócitos B- (como CD20 (rituximab), MRA-alLI6R) ou linfócitos T- (CTLA4-lg, HuMax ll-1 5).

15 A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, com um modulator de função de receptor de quemocina como um antagonista de CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCR11 (para a família C-C); CXCRl, CX- 20 CR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CR1 para a 0_ família C-X3-C. A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, com um inibidor de matrix de metaloprotease (MMPs), isto é, as estromelisinas, 25 as coIagenases, e as gelatinases, como também agrecanase; especialmente colagenase-l (MMP-I), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), es- tromelisina-l (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-IO), e estromelisina-3 (MMP- ll) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes como doxiciclina. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- 30 ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de biossíntese de leucorieno, inibidor de 5- lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína de ativação de 5-

m a

T lipoxigenase (FLAP) como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott- 79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituÍdo)-tiofeno-2-alquilassulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolidrazonas; um metoxitetra-hidropirano como Zeneca ZD- 2138; o composto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substituído 5 por piridinila como L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina como L- 746,530; ou um composto de indol ou quinolina como MK-591, MK-886, e BAYX 1005. A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um D 10 antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, e LTE4 sele- ciQnadQ do grupo consistindo em fenotiazin-3-1s como L-651,392; compos- . tos de amidino como CGS-25019C; benzoxalaminas como ontazolast; ben- ' zenocarboximidamidas como BIIL 284/260; e compostos como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro- 15 245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) como uma metilxantanina incluindo teofinlina e aminofilina; um inibidor seletivo de isoenzima PDE in- 20 cluindo um inbidor de PDE4 uminibidor de isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5. A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um antagonista receptor de histamina tipo 1 como cetirizina, loratadina, deslora- 25 tad ina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levoca- bastina, clorofeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplicados o- ralmente, topicamente ou parenteralmente. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente 30 aceitável, e um inibidor de bomba de próton (como omeprazol) ou um anta- gonista receptor do tipo 2 de histamina gastroprotetora. A presente invenção ainda se refere à combinação de um com-

m

L posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um antagonista de receptor de histamina do tipo 4. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente 5 aceitável, e um agente simpatomimético vasoconstritor de agonista alfa- 1/alfa-2 adrenoceptor, como propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloreto de nafazolina, hidrocloreto de, oxime- tazolina, hidrocloreto de tetra-hidrozolina, hidrocloreto de xilometazolina, hi- drocloreto de tramazolina, ou hidrocloreto de etilnorepinefrina.

0 10 A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- pQsto da invenção, ou um _sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um cromona, como cromoglicato de sódio ou nedocromil de sódio. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente 15 aceitável, com um glucocorticoide, como flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ci- clesonida ou furoato de mometasona. A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou a sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, com um 20 agente que modula um receptor de hormônio nuclear como PPARs. A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com uma preparação de imunoglobulina (lg) ou Ig ou um an- tagonista ou anticorpo modulanado a função de lg como anti-lgE (por exem- 25 plo, omalizumab). A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou a sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e outro agente antiinflamatório aplicado sistemicamente ou topicamente, como tali- domida ou um derivado do mesmo, um retinoide, ditranol ou calcipotriol.

30 A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina como sulfasa-

lazina, mesalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomoduladores como as tiopurinas, e os corticosteroides como budesonida.

A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto

5 com um agente antibacteriano como um derivado de penicilina, uma tetraci- clina, uma macrolida, um beta-lactam, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, famciclo- vir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease como indinavir, nelfinavir,

0 10 ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo - como-didanosina, |amiyudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de um não nucleosídeo como nevirapina ou efavirenz.

A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina-

15 ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um agente cardiovascular como um bloqueador de canal de cál- cio, um bloqueador de beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima converten- do angiotensina (ACE), um antagonista receptor de angiotensina-2; um a- gente de diminuição de lipídeo como uma estatina ou um fibrato; um modu-

20 lador de morfologia das células do sangue como pentoxifilina; trombolítico, 0_ ou um anticoagulante como um inibidor de agregação de plaquetas.

A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um agente de CNS como um antidepressivo (como sertralina), um fármaco anti-

25 Parkinsoniano (como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor de MAOB como selegina e rasagilina, e um inibidor de comP como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de reabsorção de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, agonista de dopamina ou um inibidor de sintase de óxido nítrico neuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer como do-

30 nepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metri- fonato.

A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina-

ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, como um analgésico atuando centralmente ou perifericamente (por exemplo, um opi- oide ou derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoina, valproato de sódio, 5 amitriptiina ou outros agentes antidepressivos, paracetamol, ou um agente antiinflamatório não esteroidal. A presente invenção ainda se refere à combinação de um com- posto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com um agente anestésico local aplicado parenteralmente ou topicamente 0 10 (incluindo inalado) como lignocaina ou um derivado do mesmo.

- Um comp.o-sto da presente invenção, ou um sal do mesmo far- maceuticamente aceitável, pode também ser usado em combinação com um ¶ agente antiosteoporose incluindo um agente hormonal como raloxifeno, . ou um bifosfonato como alendronato.

15 A presente invenção ainda adicionalmente se refere à combina- ção de um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativação de plaquetas (PAF); (iii) inibidor de enzima conversora de interleu- cina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de moléculas de adesão in- 20 cluindo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de sinase como um 0 inibidor de tirosina cinase (como Btk, ltk, Jak3 ou MAP, por exemplo Gefitinib ou mesilato de Imatinib), uma cinase serina / treonina (como um inibidor de uma cinase MAP como p38, JNK, proteína cinase A, B ou C, ou IKK), ou uma cinase envolvida emregulagem do ciclo das células (como uma cinase 25 dependente de cilina); (viii) inibidor de desidrogenasede fosfato de glicose-6; (ix) kinin-8.sub1. - ou antagonista receptor de B.sub2. -; (x) agente antigota, por exemplo colcicina; (xi) inibidor de oxidase de xantina, por exemplo alopu- rinol; (xii) agente uricossúrico, por exemplo probenecid, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de crescimento de hormônio; (xiv) fator de 30 transformação do crescimento (TgFj3); (XV) fator de crescimento de deriva- dos de plaquetaq (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto, por e- xemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) fator esti-

mulante de colônia de granulócito macrófago (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista receptor de taciquinina Nk.subl. ou Nk.sub3. como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor de elastase como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor de enzima conversora de TNF-alfa

5 (TACE); (xxii) inibidor de sintase de óxido nítrico induzida (1NOS); (xxiii) mo- lécula homóloga de receptor de quemoatractante expressa nas células TH2, (como um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibidor de P38; (xxv) agente mo- dulador da função de receptores do tipo Toll- (TLR), (xxvi) agente modulador da atividade de receptores purinérgicos como P2X7; (xxvii) inibidor de ativa-

0 10 ção do fator de transcrição como NFKB, APl ou STATS; ou (xxviii) um ago- nista receptor de glucocorticoide (receptor de GR-). Em um aspecto adcional a presente invenção provê uma combi-

. nação (por exemplo para o tratamento de COPD, asma ou rinite alérgica) de um composto de fórmula (I) e um ou mais agentes selecionados da lista

15 compreendendo: · um antagonista receptor de glucocorticode não esteroidal (receptor de GR-);

· um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D; 20 · um modulador da função de receptor de quimiocina (como um antagonista receptor de CCRl);

· um esteroide (como budesonida); e · um inibidor da função de cinase p38. Um composto da invenção, ou um sal do mesmo farmaceutica-

25 mente aceitável, pode também ser usado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo agentes a- propriados incluem: (i) um fármaco antiproliferativo/antineoplástico ou uma combina- ção dos mesmos, como usado em oncologia médica, como um agente alqui-

30 lante (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mustarda de ni- trogênio, melfalan, clorambucil, busulfan ou uma nitrosouréia); um antimeta- bólito (por exemplo um antifolato como um fluoropirimidina como

5-fluorouracil ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidro- xiuréia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por exemplo uma antraciclina como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um 5 agente antimitótico (por exemplo um vinca alcalóide como vincristina, vin- blastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxoide como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo uma epipodofilotoxina como eto- posida, teniposida, amsacrina, topotecan ou uma camptotecina); (ii) Um agente citostático como um antioestrógeno (por exemplo 0 10 tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodetoxifeno), um infra- regulador de receptor de estrógeno (por exemplo fulvestrant), um antiandró- geno (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciprote-

T rona), um antagonista de LHRH ou agonista . de LHRH (por exemplo gosere- lina, leuprorelina ou buserelina), um progestógeno (por exemplo acetato de 15 megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo como anastrozol, letro- zol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5oc-redútase como finasterido; (iii) um agente que inibe invasão de células cancerosas (por e- xemplo um inibidor de metaloproteinase como marimastat ou um inibidor de função de receptor de ativador de urocinase de plasminogênio); 20 (iv) um inibidor da função do fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo da função de crescimento (por exemplo o anti-erbb2 anticorpo trastuzumab, ou o anti-erbbl anticorpo cetuximab [C225]), um inibidor de transferase de farnesil, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de seri- na/treonina cinase, um inibidor da família do fator de crescimento epidérmico 25 (por exemplo um inibidor de tirosina cinase da família EGFR como N-Q- c|oro-4-f|uorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfo|inopropóxi)quinazolin-4-amina (gefiti- nib, AZD1839), N-(3-etini|feni|)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (er- Iotinib, OSI-774) ou 6-acri|amido-N-(3-c|oro-4-f|uorofeni|)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), um inibidor da família do fa- 30 tor de crescimento derivado de plaqueta, ou um inibidor da família do fator de crescimento de hepatócito; (v) Um agente antiangiogênico como um que inibe os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de células endoteliais anti-vasculares bevacizumab, um com- posto descrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que funciona por outro mecanismo (por exemplo 5 linomida, um inibidor de função de integrina avj33 ou uma angiostatina); (vi) um agente prejudicial vascular como combretastatina A4, ou um composto descrito em WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213; (vii) um agente usado em terapia antisentido, por exemplo, um

0 10 dirigido para um dos alvos listados acima, como lSlS 2503, um anti-ras anti- sentido; (viii) um agente usado em uma abrodagem de terapia de gene, " por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes como p53 aber- rantw ou BRCAI ou BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia pró-fármaco de en- 15 zima direcionada para gene) abordagens como aquelas usando citosina de- aminasa, timidina cinase ou uma enzima de nitroredutase bacteriana e abor- dagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radiotera- pia como terapia de gene de resistência à fármacos múltiplos; ou (ix) um agente usado em uma abordagem imunoterapêutica, por 20 exemplo abordagens ex-vivo e in-vivo, para aumentar a imunogenicidade de 0 células de tumor do paciente, como transfecção com citocinas como inter- leucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócitos - macrófagos, abordagens para diminuir a energia da célula T-, abordagens usando células imunes transfectadas como células dendríticas transfectadas 25 de citocina, abordagens usando linhas de células de tumor transfectadas de citocina e abordagens usando anticorpos antiidiotípicos.

Os compostos de fórmula (1) acima podem ser convertidos para um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adi- ção de ácido como um hidrocloreto (por exemplo, um diidrocloreto), hidro- 30 brometo (por exemplo, um di-hidrobrometo), trifluoroacetato (por exemplo, um d i-trifluoroacetato), sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, matanossulfonato ou p-

toluenossulfonato.

A invenção agora será ilustrada, mas não limitada por referência aos Exemplos a seguir em que os Métodos Gerais a seguir foram usados: Métodos Gerais 5 A menos que estabelecido de outra maneira, materiais de parti- da estavam comercialmente disponíveis.

Todos os solventes e reagentes comerciais foram de grau de laboratório e foram usados como recebidos.

Todas as operações foram realizadas a temperatura ambiente, isto é, na fai- xa de 17 a 28°C e, quando apropriado, sob uma atmosfera de um gás inerte

0 10 como nitrogênio.

Aquecimento no 'micro-ondas' se referre ao aquecimento em temperatura constante, usando uma irradiação de micro-ondas de ener- gia variável em um reator de micro-ondas CEM Discover®. Reações de hi-

' drogenação foram realizadas usando um sistema Büchi Peteric® ou um sis- tema ThalesNano H-Cube®, como detalhado.

A concentração de todas as

15 soIuçãos foi realizada por evaporação sob pressão reduzida (in vacuo), por exemplo usando um evaporador rotativo Büchi Rotavapor®. Cromatografia de Camada Fina (TLC) foi realizada usando pla- cas de forro de alumímio- ou vidro- revestidaas com sÍlica (tamanho de par- tícula "63 µm; porosidade 60 À; área de superfície -500 m2/g), com um indi-

20 cador fluorescente (UV254). Em seguida a depuração, as placas foram visua- lizadas por irradiação de UV254 , ou desenvolvimento com um indicador a- propriado, como iodeto (pré-absorvido em sÍlica), uma solução aquosa de permanganato de potássio, ou uma solução aquosa de nitrato de amônio de cério (lV). Exemplos de preparações de indicadores podem ser encontradas

25 em 'Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale' 2'd Ed. (Harwood, L., Moody, C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1998. HPLC analítica foi realizada usando uma coluna de Waters X- Bridge" C8 3.5 µm depurando com um gradiente de acetonitrila em ácido tri- fluoroacético O,1°/o aquoso, ácido fpormico 0,1°6 aquoso, acetato de amônio

30 0,1% aquoso ou 0,1% de amonia aquosa; uma coluna de Waters XBridge® C18 de 3,5 µm com um gradiente de acetonitrila em 0,1% de amônia aquo- sa; uma coluna de Waters Symmetry" C18 de 3,5 µm com um gradiente de acetonitrila em ácido trifluoroacético 0,1% aquoso; uma coluna de Waters Sunfire® C8 de 3,5 µm com um gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifuoroacético aquoso; ou uma coluna de Fenomenex Gemini® C18 de 3 µm com um gradiente de acetonitrila em ácido trigfuoroacético 0,1% aquoso. 5 Espectros UV dos picos depurados foram medidos usando uma matriz de diodetos em um sistema Agilant 1iOO®, ou equivalente.

Cromatografia líquida de pressão média (MPLC) em sÍlica (ta- manho de partícula "63 µm; porosidade 60 Â; área de superfície -500 m2/g) foi realizada usando colunas Biotage FLASH® pré-embaladas ou equivalen-

O 10 tes, por exemplo coIunas de sÍlica Thomson SINGLE Etapa"", Biotage lsolu- teTM, Teledyne Isco RedjSepTM, ou Silicycle UltraPure em taxas de fluxo de solvente recomendadas e carregamentos de amostras.

A pureza da fração foi determinada por TLC ou HPLC analítica.

HPLC preparativa foi realizada usando um gradiente de acetoni- 15 trila ou metanol em 0,1% ou 0,2% de TFA aquoso TFA, ácido fórmico aquo- so ou solução de amonia aquosa, usando uma coluna Fenomenex Gemi- ni®NX C18 (30 x 100 mm, 5 µm), uma coluna Waters Sunfire®®Prep C8 (30 x 100 mm, 10 µm), um coluna Waters Sunfire® Prep C18 (30 x 100 mm, 5 µm) ou uma coIuna Waters XBridge" C8 (30 x 100 mm, 5 µm) como fase esta-

20 cionária em uma taxa de fluxo de 30 — 35 mljmin, como detalhado.

Frações foram coletadas em seguida à detecção por espectroscopis UV em um com- primento de onda como 220 ou 254 nm.

A pureza da fração foi determinada porTLC ou HPLC analítica.

Espectros de 'H RMN foram regitrados em um instrumento Bru-

25 ker Avance 600 (600 MHz), um Bruker DRX 500 (500 MHZ) ou um Varian Unitylnova 500 MHz, 400 MHz ou 300 MHZ.

Os picos centrais de clorofór- mio-d (CDC|3; & 7,27 ppm), dimeti]su|fóxido-d6 (d6-DMSO; & 2,"50 ppm) ou metano|-d4 (CD3OD; ôh 3,31 ppm), ou um padrão interno de tetrametilsilano (TMS; õh 0.00 ppm) foram usados como referências.

Espectros de massa 30 foram registrados em um Agilent MSD ("ve e -ve APCl e/ou electrospray (por exemplo em modos múltiplos)) em seguida à HPLC analítica.

Todos os outros processos foram realizados usando técnicas padrão de Iaboratório, por exemp/o, como detalhado em 'Experimental Or- ganic Chemistry: Preparative and Microscale' 2'd Ed. (Harwood, L., Moody,

C. and Percy, J.), WileyBlackwell, 1998. As abreviaturas ou termos usados nos exemplos têm os signifi- 5 cados a seguir:

g gramas h hora(s)

min minutos(s)

mL mililitros

0 10 AIBN azobisissobutironitrila CDl lj'-carbonoildiimidazol DCM diclorometano DMF NJV-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido 15 HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -i|)-N,N,N:NL tetrametilurônio HCI cloreto de hidrogênio / ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alto desempenho Base de Hunig N,N-diisopropileti1amina 20 IPA isopropanol MeOH metanol MTBE metil éter de terc-butila NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida 25 NMP 1-metilpirrolidin-2-ona TA temperatura ambiente T3P anidrido de ácido 2-propanofosfônico TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TFA ácido trifluoroacético 30 THF tetra-hidrofurano Tosic-65 resina de troca de Íons ligada a polímero de macroporos su- prida por Biotage AB.

Triton-8 hidróxido de benziltrimetilamônio Preparação de lntermediários Sintéticos A) Preparação de porções de ligante aromático: lntermediário aromático 1 5 4-CIoro-3-(2-hidroxietil)benzaldeído

,,ÍÍ iO a) ácido 3-(Carboximetil)-4-clorobenzoico

0 ,,-éxj ~.OH Hidróxido de potásio (1,55 g) em água (15 mL) foi adicionado a . uma suspensão de ácido 4-cloro-3-(cianometil)benzoico jyvo 2006040568 ] (2,07 g) em etanol (15 mL) e a solução resultante foi aquecida em refluxo por 10 4 horas, depois deixado para resfriar.

A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol e depois diluída com água e lavada duas ve- zes com acetato de etila.

As fases orgânicas foram descartadas, enquanto a fase aquosa foi acidificada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e ex- traídas duas vezes com acetato de etila.

Os extratos combinados foram la- 15 vados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidroso e concen- D - trados sob pressão reduzida para render cj composto do subtítulo como um sólido marrom claro.

Rendimento 2,06 g. m/z 214 (M") (El). b) 2-(2-Cloro-5-(hidroximetil)fenil)etanol

,,) oh

20 Uma solução de complexo de sulfeto de dimetil borano (2M in THF, 12,0 mL) foi adicionada em porções durante 3 minutos para uma sus- pensão de ácido 3-(carboximetil)-4-clorobenzoico [lntermediário aromático 1, etapa a] (2,06 g) em THF seco (30 mL) a temperatura ambiente.

A suspen- são densa efevercente resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, depois aquecida para refluxo por 1 hora. A mistura resfriada foi tempe- rada pela adição de metanol porção a porção (10 mL) durante 2 minutos. A soIução foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e depois concen- trado em sÍlica e purificada por cromatografia instantânea em sÍlica depurada 5 com 5°/0 de metanol em diclorometano para render o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento 0,983 g. 'H RMN (400 MHz, cDcb) õ 7.35 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.28 (d, J =2.1 Hz, IH), 7.18 (dd,j= 8.2,2.1 Hz, 1H),4.65(S,2H), 3.89 (t,j= 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H). Dois prótons permutáveis não observados.

0 10 C) 4-Cloro-3-(2-hidroxietil)benzaldeÍdo Dióxid-o-.d-e_-ma.nganês (lV) (1Á)Q q) foi adicionado a uma solução de 2-(2-cloro-5-(hidroximetH)fenil)etanol [Intermediário aromático 1, etapa b] (0,205 g) em DCM (10 mL), e a suspensão resultante foi agitada a tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura foi depois filtrada através de Celite, 15 lavando bem o forro do filtro com DCM. O filtrado e as lavagens foram con- centrados sob pressão reduzida para render o composto do título como um óleo incolor. Rendimento 0,159 g. 'H RMN (400 MHz, cDch) 6 9.97 (s, IH), 7.81 (d, J = 2.0, IH),

7.70 (dd, J = 2.0, 8.2, IH), 7.53 (t, J = 6.7, IH), 3.94 (dd, J = 6.4, 11.6, 2H), 20 3.1O(t,j=6.6,2H),1.46(t,j=5.2,1H). Intermediário aromático 2 2-(5-(Bromometil)-2-fluorofenil)etanol HOg , l,jj " Peróxido de dibenzoíl (1 g) foi adicionado para uma solução de NBS (10,6 g) e ácido 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acético (10 g) em DCM (250 mL) 25 e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 12 horas. O solvente foi evaporado e o sólido branco particionado entre acetato de etila (250 mL) e 1O°/o de solução de cloreto de sódio (500 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com 10% de solução de cloreto de sódio (500 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O sólido branco obtido foi redissolvido em tetra-hidrofurano (150 mL) e resfriado em banho de gelo. Uma solução de complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 89 mL) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi depois deixada para aquecer para a TA (temperatura ambiente) e agitada durante a noite. A 5 reação foi resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente terminada com metanol. Uma vez cessado o borbulhar, o solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com 4:1 de uma mistura de isohexano:éter. Purificação foi por cromatografia de sÍlica gel depurando com 9:1 a 4:1 de gradiente de acetato de etila:isohexano para dar o composto do título como um óleo claro. Ren- 10 dimento 6,5 g. 'H RMN (300 MHZ, CDC13) õ 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m,

P IH), 4.46 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H). Um próton p'ermutável não observado. Intermediário aromático 3 15 (5-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2-nuorofeni|)meWnol jOH mA (JL—,)s{Y a) terc-Butil(4-fluorofenetóxi)dimetilsilano 0 '7CL^,!s(í Cloreto de terc-Buti|dimeti|si|i| (9,03 g) foi adicionado porção a porção para uma solução agitada de 2-(4-fluorofenil)etanol (7 g) e imidazol (4,08 g) em DMF (100 mL) a 20°C. A mistura da reação foi agitada por 3 ho- 20 ras a temperatura ambiente e depois particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca, filtrada e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea depurando com 2°/0 de a- cetato de etila em isohexano. Frações contendo o produto foram evapora- 25 das para secagem a fim de o composto do subtítulo. Rendimento 11,60 g. 'H RMN (400 MHz, CDCl,) õ 7.18-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m,

2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (S, 9H), -0.03 (S, 6H). b) 5-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2-fluorobenzaldeÍdo jç>o mA ljI~-,)s{Y Para uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10,77 g) em 5 THF (200 mL) um O°C de butihtio foi adicionado durante 25 minutos (1,6M em hexanos, 48 mL). A mistura foi resfriada a -78°C e uma solução de terc- 0 buti|(4-f|uorofenetóxi)dimeti|si|ano [Intermediário aromático 3, etapa a] (9,7 g) " em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota durante 25 minutos. A mistura da reação foi agitada a -78°C por 90 minutos. DMF (9,3 mL) foi depois adi- . 10 cionado gota a gota durante 10 minutos. A mistura da reação foi agitada a O°C por 1 hora e depois despejada em resfriamento por gelo aquoso HCl (0,5M, 500 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada or- gânica Iavada duas vezes com água, secas, filtrada e o solvente concentra- do" sob pressão reduzida para dar o composto do subtítulo. Rendimento 15 10,00 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Ci 10.36 (s, IH), 7.72-7.69 (m, IH),

7.48-7.43 (m, IH), 7.11-7.06 (m, IH), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 z, , . 7 y " J c) (5-(2-(terc-Buti|dimetiIsi|iIóxi)etiI)-2-nuorofeni|)metanoI 20 Boro-hidreto de sódio (1.33 g) foi adicionado porção a porção durante 30 minutos para uma solução a O"C de 5-(2-(terc- buti|dimeti|si|i|óxi)eti|)-2-f|uorobenza|deÍdo [lntermediário aromático 3, etapa b] (9,9 g) em etanol (120 mL)- A mistura da reação foi depois agitada a tem- peratura ambiente por 30 minutos antes sendo reduzida para a metade do 25 volume inicial por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi parti- cionado entre acetato de etila e salmoura, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea usando 12% de acetato de etila em isohexano como solvente Frações contendo o produto foram concentradas para secagem a fim de render o composto do título. Rendimento 7,30 g. 'H RMN (400 MHZ, cDcb) 6 7.26-7.23 (m, IH), 7.13-7.08 (m, IH), 6.98-6.93 (m, IH), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.5 Hz, IH), 0.87 (S, 9H), -0.02 (s, 6H). lntermediário aromático 4 2-(3-(Bromometil)-5-fluorofenil)etanol

F 0' HO^X) B' a) ácido 2-(3-(Bromometil)-5-fluorofenil)acético

F ho-Lj-:j Br Peróxido de dibenzoíla (0,5 g) foi adicionado a uma mistura agi- -- 1-0-- tada de ácido 2-(3-fiuoro-5-metilfenil)acético (5,95 g) e NBS (6,93 g) em di- clorometano (120 mL). A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e de- pois lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto oi puri [ca o 15 por cromatografia de sÍlica instantânea usando i°/o de ácido acético e 17% de acetato de etila em isohexano como solvente. Frações contendo o produ- to foram concentradas para secagem a fim de render o composto do subtítu- lo. Rendimento 6,50 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) Õ 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.05 20 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 3.61 (s, 2H). Um próton intercambiável não observa- do. b) 2-(3-(Bromometil)-5-fluorofenil)etanol Complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 26,3 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos para uma solução de ácido 2-(3-

(bromometi|)-5-f|uorofeni|)acético [lntermediário aromático 4, etapa a] (6,5 g) em THF (120 mL) a O°C. A mistura foi agitada a O°C por 10 minutos e de- pois a 20°C por 1 hora. A mistura da reação foi resfraida por adição gota a gota de metanol e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O 5 produto bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea usando 3Õ°/o de acetato de etila em isohexano. Frações contendo o produto foram concentradas para secagem a fim de render o composto do título. Rendi- mento 4,70 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCl,,) õ 7.04 (s, IH), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 0 10 IH), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, IH), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, IH). . Intermediário aromático 5 3-(2-(terc-ButildimetilsiIiIóxi)etiI)-2-fIuorobenzaldeÍdo o- CÍm,)s{Y f a) terc-Butil(2-fluorofenetóxi)dimetilsilano é'7i So)'{Y

F 0_ 15 Uma solução de 2-(2-fluorofenil)etanol (5,5 g) e imidazol (8,0 g) em DMF (50 mL) foi resfriada em água de gelo, tratada com terc- buti|dimetjlc|orosijano (6,52 g), depois removida do banho de resfriamento e agitada a temperatura ambiente por 3,5 horas. A solução foi despejada em água e extraída três vezes with dietil éter. Os extratos orgânicos combina- 20 dos foram lavados três vezes com água, uma vez com salmoura, depois se- cos sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrados sob pressão reduzi- da para render o composto do subtítulo como um óIeo incolor. Rendimento 9,9 g. 'H RMN (400 MHz, CDC|3) 6 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 25 2H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H).

b) 3-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2-fluorobenzaldeÍdo Uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (11,0 g) em THF a- nidroso (200 mL) foi resfriada para -78° e tratada com butilítio (37,5 mL), adi- cionada firmemente durante 5 minutos através de uma seringa. A solução 5 foi agitada a -78° por 15 minutos e depois tratada com uma solução de terc- buti|(2-f|uorofenetóxi)dimeti|si|ano [lntermediário aromático 5, etapa a] (9,9 g) em THF (25 mL), adicionada gota a gota durante 15 minutos. A solução que foi agitada a -78° por 2 horas, depois tratada com uma solução de DMF (9,0 mL) em THF (25 mL), adicionada gota a gota durante 10 minutos. A so- 0 10 lução foi agitada a -78° por 1 hora, depois o banho de resfriamento foi remo- vido e a solução foideixada para aquecer para a temperatura ambiente du- - rante a noite. A mistura da reação foi despejada em HCl aquoso HCl (0,5M) . e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água, uma vez com salmoura, depois secas 15 sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título. Rendimento 10,1 g. 'H RMN (400 MHz, CDC|3) i5 10.41 (s, IH), 7.79 -7.74 (m, IH),

7.55 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, IH), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, IH), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H),

2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 20 Intermediário aromático 6 Mistura de 4-(2-(terc-butildimetiIsililóxi)etil)tiofeno-2-carbaldeÍdo com 3- (2-(terc-butildimetilsitilóxi)etil)tiofeno-2-carbaldeÍdo 6c'(°"g3"° ÁJÜ A'{ Butilítio (36,1 mL) foi adicionado gota a gota para a solução agi- tada de terc-buti|dimeti|(2-(tiofen-3-i|)etóxi)si|ano [j. Med. Chem. 2000, 43(8), 25 1508] (10,0 g) em THF (200 mL) resfriado para -78°C. Depois da adição a mistura da reação foi agitada em um banho de gelo por 1 hora e depois res- friada para -78°C. DMF (31,9 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 minu- tos, e depois de um adicional de 10 min, o banho de resfriamento foi removi-

do. Deois de 1 hora, a mistura da reação foi particionada entre água e aceta- to de etila e a solução de acetato de etila foi lavada duas vezes com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão re- duzida. Purificação por cromatografia de sÍlica gel depurando com acetato 5 de etila:isohexano, 1:20, deu 5:1 de uma mistura de 4-(2-(terc- buti|dimetilsi1i|óxi)eti|)tiofeno-2-carba|deÍdo e 3-(2-(terc- buti|dimeti|sili|óxi)eti|)tiofeno-2-carba|deÍdo por 1H RMN como um óleo. Ren- dimento 8,1 g. 4-(2-(terc-butildimeti1sililóxi)etil)tiofeno-2-carbaldeÍdo: 0 10 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Ci 9.93 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.92 - (S, 9H), 0.04 (S, 6H). 3-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)tiofeno-2-carbaldeÍdo: 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) çj 10.08 (S, IH), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 15 IH), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, IH), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H),

0.89 (S, 9H), -0.01 (S, 6H).

lntermediário aromáti,c,o_7, 2-CIoro-5-(2-hidroxietil)benzaldeído Horc:o 0 a) ácido 2-Cloro-5-(cianometil)benzoico NK~ ~AG ,J :OH

O 20 Uma solução de ácido 5-(bromometil)-2-clorobenzoico jyvo 2001044170] (1,75 g) em DMF (20 mL) foi tratada com uma solução de cia- nureto de potássio (0,91 g) em água (7 mL) e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com água e ex- traída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram descarta- 25 das, enquanto a fase aquosa foi cuidadosamente acidificada com ácido clo- rídrico concentrado (5 mL), ventilando qualquer HCN liberado através de so- lução alvejante por um fluxo de nitrogênio. Depois de ser agitada por 20 mi-

nutos, a fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água, uma vez com salmoura, depois secas sobre sulfato de magnésio anidroso e concen- tradas in vacuo para render o composto bruto do subtítulo como umsólido 5 marrom. Rendimento 1,25 g. m/z 195 M" (El).

b) ácido 5-(Carboximetil)-2-clorobenzoico , , LÁj {ÍOH

O D Hidróxido de Potássio (0,969 g) em água (10 mL) foi adicionado ~ para uma solução de ácido 2-cloro-5-(cianometil)benzoico [lntermediário a- " 10 romático 7, etapa a] (1,25 g) em etanol (10 mL) e a mistura resultante foi a- quecida em refluxo por 2,25 horas, depois deixada para resfriar. A mistura foi concentrada in vácuo, para remover o etanol, e depois diluída com água e lavada duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram descarta- das, enquanto a fase aquosa foi acidificada para pH 1 com ácido clorídrico 15 concentrado e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combi- nados foram secos sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrados in vacuo para render o composto do subtítulo como uma goma marrom. Ren- 0_ dimento 1,38 g. 'H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 6 12.93 (br s, 2H), 7.69 (d, J = 2.1 20 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, IH), 3.66 (s, 2H). c) 2-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)etanol ,ot' °' Uma solução de complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 6,50 mL) foi adicionada porção a porção durante 5 minutos para uma solução de ácido 5-(carboximetil)-2-clorobenzoico [lntermediário aromático 7, 25 etapa b] (1,37 g) em THF seco (20 mL) a temperatura ambiente. A solução efevercente resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 hora, de- pois aquecida para refluxo por 1 hora. A mistura resfriada foi esfriada por adição porção a porção de metanol (5 mL) durante 5 minutos.

A solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e depois purificada por croma- tografia instantânea em sÍlica depurada com 5°/0 de metanol em diclorome- tano para render o composto do subtítulo como um óleo incolor.

Rendimen-

5 to 0,933g. 'H RMN (400 MHz, CDC|3) õ 7.36 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.30 (d, J =7.9 Hz, 1H),7.11(dd,j= 8.1,2.2 Hz, 1H),4.77(S,2H), 3.87(t,j=6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H). Two exchangeable protons não observado. d) 2-CIoro-5-(2-hidroxietil)benzaldeÍdo

0 10 Dióxido de manganês (IV) (1,00 g) foi adicionado pra uma solu- - ção de -2T(4=c|oLQ-37(hidrQximetil)fenil)etano| [lntermediário aromático 7, eta- . pa C] (0,200 g) em DCM (5 mL), e a suspensão resultante foi agitada a tem- peratura ambiente durante a noite.

A mistura foi depois filtrada através de Celite, lavando bem o resíduo com DCM.

O filtrado e os lavados foram con- 15 centrados in vacuo para render o composto do subtítulo como um óleo inco- lor.

Rendimento 0,197 g. 'H RMN (400 MHz, CDC|3) õ 10.47 (s, IH), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.42 (d,j = 2.1 HZ,1H), 7.41 (s, IH), 3.89(brt, J = 5.9 HZ,2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (br s, IH). 20 lntermediário aromático 8 0 2-(3-(Bromometil)-5-clorofenil)etanol """ Cl""

, U~A'~Br a) ácido 2-(3-(Bromometil)-5-clorofenil)acético Cl

,,.LjJ _B, Peróxido de benzoíla (0,112 g) foi adicionado para uma suspen- são de ácido 2-(3-cloro-5-metilfenil)acético [WO 9746577] (0,752 g) e N-

25 bromossuccinimida (0,801 g) em DCM (15 mL), e a mistura resultante foi a- quecida a 50°C sob nitrogênio durante a noite.

A mistura foi concentrada in vacuo para remover o diclorometano e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 mL). A solução foi aquecida a 85° C sob nitrogênio por 4 horas, de- pois resfriada. A solução foi lavada três vezes com água e uma vez com salmoura, depois seca sobre sulfato de magnésio anidroso e purificada por 5 cromatografia instantânea em sÍlica depurada com 1:20:79 de acido acéti- co:acetato de etila:isohexano para render o composto bruto do subtítulo com um sólido amarelo claro. Rendimento 0,735 g. 'H RMN (400 MHZ, cDcb) 6 7.33 - 7.31 (m, IH), 7.24 - 7.22 (m, IH), 7.21 - 7.18 (m, IH), 4.41 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). Um próton permutável * 10 não observado. b) 2-(3-(Bromometil)-5-clorofenil)etanol ) Uma solução de complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 2,8 mL) foi adicionada porção a porção durante 5 minutos para uma solução de ácido 2-(3-(bromometil)-5-clorofenil)acético [lntermediário aromá- 15 tico 8, etapa a] (0,73 g) em THF seco (10 mL) a temperatura ambiente. A solução efevercente resultante foi agitada por 1 hora, depois resfriada em água de gelo e esfriada pela adição porção a porção de metanol (3 mL) du- rante 5 minutos. A soIução foi agitada a temperatura ambiente por um adi- cional de 20 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado 20 por cromatografia instantânea em sÍlica depurada com 25°/o de acetato de etila em isohexano para render o composto bruto do subtítulo como um sóli- do branco. Rendimento 0,46 g. 'H RMN (400 MHZ, cDcb) õ 7.29 - 7.24 (m, IH), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H). Um próton 25 permutável não observado. lntermediário aromático 9 3-(2-Hidroxietil)fenetil matanossulfonato ,,O-?- ,,

O CIoreto de metanossulfonil (0,67 mL) em DCM (2 mL) foi adicio- nado gota a gota para uma solução agitada a O°C de 2,2'-(1,3-

fenilene)dietanol (1,30 g) e trietilamina (1,36 mL) em DCM (30 mL). A mistu- ra da reação foi agitada por 1 hora a O°C e depois lavada com água. A ca- mada aquosa foi re-extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas fo- ram secas, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produ- 5 to bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea usando 3% de metanol em diclorometano como solvente. Frações contendo o produto fo- ram evaporadas para secagem para render o composto do título. Rendi- mento 0,52 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.15 - 6 10 7.07 (m, 3H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, IH), 4.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 _(&_ 3H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H). - lntermediário aromático 10 4-(2-Hidroxietil)fenetil matanossulfonato

O

II ,, |("°"2" Preparado pelo método de lntermediário aromático 9, usando 15 2,2'-(1,4-fenileno)dietanol (1,30 g) no lugar de 2,2'-(1,3-fenileno)dietanol. Rendimento 0,56 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 7.21 - 7.14 (m, 4H), 4.60 (t, J = Ò 5.3 Hz, IH), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 20 lntermediário aromático 11 2-Cloro-3-(2-hidroxietil)benza1deído HOG) 6^O Cl a) ácido 3-(Bromometil)-2-clorobenzoico Br~Á ) ~.OH Cl O Peróxido de benzoíla (1,33 g) foi adicionado para uma suspen-

são de ácido 2-cloro-3-metilbenzoico (25 g) e N-bromossuccinimida (28,7 g) em clorobenzeno (250 mL) e a mistura resultante foi aquecida para 85°C por 4 horas.

A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com 1O°/o de salmoura aquosa (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre

5 sulfato de magnésio, filtrada e evaporada.

O sólido beige foi recristalizado de acetato de etila (-75 mL)/isohexano (~250 mL) para dar o composto do sub- título como um sólido branco.

Rendimento 25,3 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCl,,) çj 7.93 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.36 (t, j = 7.7 Hz, IH), 4.67 (s, 2H). Um próton permutável

0 10 não observado. b) ácido 2-c|oro-3-(cianometjl)benzoicQ

N)j OH

Cl O

Uma solução de ácido 3-(bromometil)-2-clorobenzoico [lnterme- diário aromático 11, etapa a] (13,2 g) em DMF (150 mL) foi tratado com uma solução de cianureto de potássio (7,23 g) em água (50 mL) e a solução re-

15 sultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite.

A mistura foi diluída com água (200 mL) e cuidadosamente acidificada com ácido clorídri- co concentrado (25 mL), ventilando qualquer HCN liberado através de soIu- /"

0 ção branqueada através de um fluxo de nitrogênio.

Depois de ser agitada por 2 horas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 250 mL). As

20 fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 250 mL) e sal- moura (250 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um sólido branco.

Rendimento 10,3 g. 'H RMN (300 MHZ, D,-DMSO) Õ 13.54 (S, IH), 7.75 - 7.67 (m,

25 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, IH), 4.16 (S, 2H). C) ácido 3-(carboximetil)-2-clorobenzoico ojoh Cl O

Ácido sulfúrico concentrado (60 mL) foi adicionado gota a gota para água fria de gelo (75 mL) e a solução resultante foi adicionado para á- cido 2-cloro-3-(cianometil)benzoico [lntermediário aromático 11, etapa b] (14 g). A suspensão resultante foi aquecida para refluxo (165°C) por 30 min du- 5 rante o que o material de partida dissolvido e um novo precipitato foi obser- vado. A reação foi deixada para esfriar e foi diluída com água (250 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 mL) e salmoura (250 mL), depois secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar o composto do subtítulo como 0 10 um sólido branco. Rendimento 13,7 g. 'H RMN (40OMHZ,_-D,,.DMSO) çj 7.62 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, IH), « 7.54 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, IH), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, IH), 3.78 (s, 2H). Dois prótons imutáveis não observados. d) 2-(2-CIoro-3-(hidroximetil)fenil)etanol hojGj OH

CI 15 Uma soIução de complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 220 mL) foi adicionado porção a porção durante 5 minutos para uma suspensão de ácido 3-(carboximetil)-2-clorobenzoico [lntermediário aromáti- ,K"" 0 co 11, etapa C] (18.9 g) em THF seco (800 mL) a temperatura ambiente. A suspensão efevercente resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 20 minutos, depois aquecida para refluxo por 60 minutos, e deixada para resfri- ar para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi esfriada por adição de porção a porção de metanol (100 mL) durante 15 minutos e agita- da até parar de borbulhar. HCl aquoso concentrado (25 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. O resí- 25 duo gomoso foi particionado entre acetato de etila (500 mL) e HCl aquoso (2M, 200 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com ace- tato de etila (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evapo- radas para dar o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento

17,8 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 7.40 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, IH),

7.29 - 7.21 (m, 2H), 5.34 (t, J = 5.5 Hz, IH), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, IH), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 5 e) 2-CIoro-3-(2-hidroxietil)benzaldeído Dióxido de manganês (IV) (43,1 g) foi adicionado para uma sus- pensão leve de 2-(2-c|oro-3-(hidroximeti|)feni|)etano| [lntermediário aromático 11, etapa d] (18,5 g) em clorofórmio (500 mL), e a suspensão resultante foi aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada, filtrada 0 10 através de Celite e o forro do filtro lavado com DCM (3 x 300 mL). As lava- gens combinadas e q filtradojoram evaporados e o resíduo purificado por cromatografia de sÍlica instantânea depurando com 3:1 a 1:1 de isohexa- . no:gradiente de acetato de etila. As frações contendo produto foram combi-. nadas e evaporadas para dar o composto do título como um sólido branco. 15 Rendimento 12,00 g. 'H RMN (400 MHZ, cDch) 6 10.55 (s, IH), 10.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H),7.83(dd,j=7.7,1.8Hz,1H),7.55(dd,j=7.4,1.8 Hz,1H),7.35(t,j=

7.6Hz,1H),3.94(q,j=6.4Hz,2H),3.11(t,j=6.5Hz,2H). lntermediário aromático 12 20 2-(4-(2-Hidroxietil)fenóxi)acetaldeído 0 , , )°"° a) 2-(4-(2,2-Dietoxietóxi)fenil)etanol O~ , O g°^°" Carbonato de césio (28,3 g) foi adicionado para uma solução de 4-(2-hidroxietil)fenol (10 g) e 2-bromo-1,1-dietoxietano (11,8 mL) em DMF (150 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 90°C por 16 horas. A rea- 25 ção foi despejada em água (500 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As soluções orgânicas combinadas lavadas com água

(200 mL) e salmoura (200 mL), deois secas sobre sulfato de magnésio, fil- tradas e evaporadas in vacuo. A purificação foi por cromatografia de sÍlica gel depurando com isohexano para 1:1 de acetato de etila:gradiente de iso- hexano para dar o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendi- 5 mento 10 g. 'H RMN (300 MHz, CDCÉ,) õ 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, IH), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H). Um próton permutável não observado.

0 10 b) 2-(4-(2-Hidroxieti1)fenoxy)acetaldeído Ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi adicionado para uma so- . lução de 2-(4-(2,2-dietoxietóxi)fenil)etanol [lntermediário aromático 12, etapa " a] (0,76 g) em 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila 15 (3 x 50 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas in vacuo para dar o composto do subtítulo, que foi usado dire- tamente. Rendimento 0,35 g. lntermediário aromático 13 20 2-(5-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)tiofen-2-iÍ)etanoI 0 ho _ ,~/'°;'(R Cloreto de terc-Buti|dimeti|si|i| (6,63 g) foi adicionado porção a porção para uma solução de imidazol (2,99 g) e ácido 2-(5-(2- hidroxietil)tiofen-2-il)acético [WO 2008096129] (3,9 g) em DMF (50 mL) du- rante 20 minutos. A solução resultante foi agitada por 1 hora. THF (50 mL) 25 foi depois adicionado e a reação resfriada em um banho de gelo. Uma solu- ção de carbonato de potássio (4,05 g) em água (50 mL) foi depois adiciona- da e a mistura agitada por 20 min. A reação foi particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente evaporado in va- 30 cuo. O resíduo foi dissolvido em THF (80 mL) e complexo de tetra-

hidrofurano borano (IM solução em THF, 62,8 mL) foi adicionado gota a go- ta. A solução resultante foi agitada por 2 horas e esfriada por adição gota a gota de metanol (30 mL). Os solventes foram depois evaporados in vacuo. A purificação foi por cromatografia de sÍlica gel, depurando com 83:17 isohe- 5 xano:acetato de etila para dar o composto do subtítulo como um líquido a- marelo. Rendimento 4,6 g. 'H RMN (300 MHZ, CDC|3) õ 6.69-6.63 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). Um prótonpermutável não observado. 0 10 lntermediário aromático 14 2-(3-(2-Hidroxietil)fenóxi)acetddeído "° L j; °""% Preparado pelo método de lntermediário aromático 12 usando 3- (2-hidroxietil)fenol no lugar de 4-(2-hidroxietil)fenol. 'H RMN (400 MHZ, cDcb) õ 9.86 (s, IH), 7.28 - 7.13 (m, IH), 15 6.92 - 6.66 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H). Um próton permutável não obseNado. lntermediário aromático 15 3-(3-Hidroxipropiltio)benzaldeído 0 o "SOH a) ácido 3-(3-Etóxi-3-oxopropiltio)benzoico Hoja~Â,~

O 20 Uma solução de ácido 3-mercaptobenzoico (3.4 g) in DMF (50 mL) foi tratada with carbonato de potássio (3,18 g) e agitada por 5 minutos. Uma solução de etil 3-bromopropionato (2,8 mL) em DMF (10 mL) foi adicio- nada gota a gota over 30 minutos e a mistura resultante foi agitada por um adicional de 30 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água, e as fases separadas. A fase aquosa foi acidificada com HCl aquoso e extraída ainda com acetato de etila. As fases orgânicas foram Iavadas wi- th água, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo. Rendimento 5,3 g. 5 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) i5 13.11 (s, IH), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, IH), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, IH), 7.60 (ddd, j = 7.7, 2.1, 1.8 Hz, IH),

7.47 (t, J = 7.7 Hz, IH), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). b) 3-(3-(Hidroximetil)feniltio)propan-1 -ol 0 hojCLsoh 10 Uma soIução de hidreto de alumínio de lítio (2M em THF, 2,2 . mL) foi adicionada porção a porção durante 5 minutos para uma solução de ácido 3-(3-etóxi-3-oxopropiltio)benzoico [lntermediário aromático 15, etapa a] (1,0 g) em THF (20 mL), pré-resfriada em água de gelo. Depois de -1/2 da adição a mistura formou um precipitado espesso e foi diluída com mais THF 15 (15 mL) para manter a agitação. A mistura foi removida do banho de resfri- amento e agitada a temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura foi re- resfriada em água de gelo e tratada com mias hidreto de alumínio de iítio (2M in THF, 2,2 mL). A mistura foi removida do banho de resfriamento e agi- 0 tada a temperatura ambiente durante a noite. A solução nebulosa foi resfri- 20 ada em água de gelo e depois esfriada através de adição cuidadosa de me- tanol (5 mL), adicionada porção a porção durante 30 minutos. Depois de -1/2 da adição, a mistura foi removida do banho de resfriamento e deixada para aquecer para a temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi despejada em HCl aquoso (2M) e extraída três vezes com acetato de etila. 25 Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos so- bre sulfato de magnésio anidroso, filtrados e concentrados sob pressão re- duzida para dar o composto do subtítulo com um óleo amarelo claro. Ren- dimento 0,55 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ 7.38 - 7.35 (s, IH), 7.31 - 7.24 (m, 30 2H), 7.20 - 7.12 (m, IH), 4.67 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J =

7.0 Hz, 2H), 1.90 (ddd, j = 13.1, 7.1, 6.1 Hz, 2H). Dois prótons imutáveis não observados. c) 3-(3-Hidroxipropilthio)benzaldeÍdo Dióxido de manganês (1,76 g) foi adicionado para uma solução 5 de 3-(3-(hidroximetil)feniltio)propan-1-ol [lntermediário aromático 15, etapa b] (0,40 g) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por três dias. A suspensão foi depois filtrada sobre Celite, lavando bem o resíduo com DCM. O filtrado e os Iavagens combinados foram con- centrados sob pressão reduzida para render o composto do título como u- 0 10 magoma amarela. Rendimento 0,33 g. 'H RMN (400 MHz, CDCl3) lS 9.98 (s, IH), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, IH), 7.66 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, IH), 7.58 (ddt, J = 0.1, 7.7, 1.3 Hz, IH), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, IH), 3.80 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (t, J = 5.3 Hz, IH). 15 Intermediário aromático 16 3-(2-Hidroxietilthio)benza1deído O~ LÀ , OH a) ácido 3-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etilthio)benzoico 0 '°]?C'"'"°;'ír'

O (2-Bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1.48 mL) foi adicionado gota a gota para uma suspensão de ácido 3-mercaptobenzoico (1,07 g) e 20 carbonato de potássio (1,91 g) em DMF (15 mL). A suspensão resultante foi agitada por 2 horas. A reação foi cuidadosamente acidificada através da ad j- ção gota a gota de HCl aquoso (2M, 10 mL) e despejada na água (100 mL). O aquoso resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavada com salmoura (50 mL), secas 25 sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas par dar o composto do subtítu- lo como um óIeo claro. Rendimento 2,8 g.

'H RMN (400 MHz, D,-DMSO) õ 13.11 (s, IH), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, IH), 7.79 - 7.74 (m, IH), 7.66 - 7.61 (m, IH), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, IH),

3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). b) 2-(3-(Hidroximetil)feniltio)etanol HO LÁ , OH 5 Complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 17,3 mL) foi adicionado gota a gota para uma solução resfriada em gelo de ácido 3-(2- (terc-buti|dimeti|si|i|óxi)eti|tio)benzoico [lntermediário aromático 16, etapa a] 0 (2,16 g) em THF (50 mL). A reação foi deixada para aquecer para a tempe- ratura ambiente, depois aquecida em refluxo por 2 horas. A reaçao toi res- . 10 friada em banho de gelo e soIução de HCl aquoso (2M, 50 mL) foi adiciona- do gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada para a metade de seu volume orginal e o aquoso resultante ex- traído com DCM (3 x 100 mL). Os orgânicos combindos foram Iavados com salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O 15 "resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica gel depurando com 4:1 iso- hexano:acetato de etila para 100% de gradiente de acetato de etila. As fra- ções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o com- 0 posto do subtítulo como um óleo claro. Rendimento 0,77 g. 'H RMN (4ClCl MH7, n,-nAA.so) n 7 ?9 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 20 (m,1H),7.13-7.09(m, 1H),5.20(t,j =5.8HZ, 1H),4.92(t,j= 5.6 Hz, IH),

4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59- 3.53 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H). C) 3-(2-Hidroxietilthio)benzaldeído Dióxido de manganês (1.36 g) foi adicionado para uma solução de 2-(3-(hidroximeti|)feni|tio)etano| [lntermediário aromático 16, etapa b] 25 (0,29 g) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 4 horas, resfriada e filtrada através de Celite. O forro do filtro foi Iavado com DCM (3 x 20 mL). O filtrado e as Iavagens foram combinados e evaporados para dar o composto do subtítulo como uma goma amarela. Rendimento 0,2 g. 30 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) i5 9.99 (S, IH), 7.84 (S, IH), 7.71 -

7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, IH), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, IH), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H). Intermediário aromático 17 5-(2-(terc-ButiIdimetilsililóxi)etil)tiofeno-3-carbaldeÍdo

) 91-os\

\==o

5 a) terc-Butil(2-(5-clorotiofen-2-il)etóxi)dimetilsilano

0 ) Si-osmc|

NCS (0,826 g) foi adicionado porção a porção para uma solução

- de terc-buti]dimeti|(2-(tiofen-2-i|)etóxi)si|ano [WO 2008096129] (1,5 g) em clorofórmio (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo por 3 dias.

A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com bicarbonato de sódio 10 saturado aquoso (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), depois seca sobre sulfa- to de sódio, filtrada e evaporada.

O resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica gel depurando com isohexano para dar o composto do subtítulo como um óIeo cIaro.

Rendimento 1,00 g. 'H RMN (300 MHZ, CDCl,,) õ 6.69 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.57 - 6.54

0 15 (m, IH), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.87 (2, J = 3.1 Hz, 9H), 0.01 (s, 6H). b) 5-(2-(terc-ButiIdimetiIsiIiIóxi)etiI)-2-c|orotiofeno-3-carbaldeÍdo

) Íi-osmcl

\—0 terc-Buti|(2-(5-c|orotiofen-2-il)etóxi)dimeti|si|ano [lntermediário aromático 17, etapa a] (0,8 g) foi adicionado gota a gota durante 5 min para 20 uma solução agitada de butilítio (2,5M em hexanos, 1,73 mL) e 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (0,73 mL) em THF (25 mL) a -78°C.

A mistura resultante foi agitada por 2 horas, depois DMF (0,67 mL) foi adicionado.

A mistura foi agitada por um adicional de 1 hora e deixada para aquecer para a tempera-

tura ambiente. A mistura da reação foi cuidadosamente despejada em HCl aquoso (0,5M, 200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O ó- 5 leo resultante foi purificado por cromatografia em sÍlica depurando com iso- hexano para 5°/0 de éter em gradiente de. As frações contendo produto fo- ram combinadas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um óleo claro. Rendimento 0,80 g. 'H RMN (300 MHZ, cDcb) õ 9.96 (s, IH), 7.05 (s, IH), 3.79 (t, J 0 10 = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). c) 5-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)tiofeno-3-carbaldeÍdo Uma pasta de paládio em carbono (iO°/o, 0,28 g) em água (0,5 mL) foi adicionado cuidadosamente para uma soIução de 5-(2-(terc- buti|dimeti|si|i|óxi)eti|)-2-c|orotiofeno-3-carba|deÍdo [lntermediário aromático 15 17, etapa b] (0,80 g) e trietilamina (0,91 mL) em etanol (50 mL) e a mistura resultante agitada durante a noite sob 4 bar de pressão de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite e o forro do filtro lavado com etanol (10 mL). O filtrado e as lavagens combinadas foram evaporados ea and azeo- tropadas com tolueno (20 mL) para dar um óleo amarelo. O resíduo foi dis- 20 soIvido em DCM (100 mL), dióxido de manganês (2,28 g) foi adicionado e a 0 suspensão resultante aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi fil- trada através de Celite e o forro do filtro lavado com DCM (50 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados para dar o composto do título como um óleo amarelo. Rendimento 0,60 g. 25 'H RMN (300 MHZ, CDClj õ 9.80 (s, IH), 7.93 - 7.90 (m, IH),

3.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). One proton obscured by CDC[3 peak. Intermediário aromático 18 3-(3-Hidroxipropil)benzaldeÍdo O~OH a) 3-(3-(Hidroximetil)fenil)prop-2-in-1-ol '°jC<¢ ,, lodeto de cobre (I) (0,037 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,075 g) foram adicionados para uma solução de (3-iodetofenil)metanol (2,27 g), terc-buti|dimeti|(prop-2-ini|óxi)si|ano (1,1 g) e trietilamina (2,7 mL) 5 em NMP (20 mL) e a mistura agitada a tempertura ambiente sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etila (x 3). Os extratos combinados foram lavados successivamente com 1O°/o de 0 salmoura, 3O°/q de -salmoura e salmoura saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente removido. O produto bruto foipurificado por " 10 cromatografia em sÍlica instantânea , gradiente de depuração 10, 15 e 20°/o de acetato de etila em isohexano. Frações apropriadas foram evaporadas para secagem para dar uma mistura do produto e material de partida. A mis- tura foi purificada por HPLC preparativa (XBridge"", Gradiente: 65-99% de acetonitrila em 0,2°/õ de TFA aquoso) para render o composto do subtítulo 15 como um óleo amarelo claro. Rendimento 0,44 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) Õ 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.68 (S, 2H),

4.49 (s, 2H). Dois prótons imutáveis não observados. 0 Observação: O frupo de proteção silil foi dividido durante o pro- cesso de purificação HPLC. 20 b) 3-(3-(H idroximetil)fenil)propan-1 -OI ,, lj~^~ ,, Uma solução de 3-(3-(hjdroximeti|)feni|)prop-2-in-1-o| [lntermedi- ário aromático 18, etapa a] (0,44 g) em etanol (20 mL) foi hidrogenadausan- do um Reator de Hidrogenação H-Cube'" (ThalesNano Nanotechnology lnc) com 1O°/o de catalisador Pd/C a 50°C e 40 bar. A solução foi passada por 25 uma cuba H- três vezes, e concentrada in vacuo para render o composto do subtítulo como um óIeo amarelo claro. Rendimento (0,40 g). 'H RMN (400 MHZ, CDClj Õ 7.31 - 7.12 (m, 4H), 4.68 (S, 2H),

3.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H). Dois prótons imutáveis não observados.

C) 3-(3-Hidroxipropil)benzaldeído Dióxido de manganês (2,07 g) foi adicionado a uma soIução de 5 3-(3-(hidroximeti|)feni|)propan-1-o| [lntermediário aromático 18, etapa b] (0,40 g) em diclorometano (20 mL) e a mistura agitada a tempertura ambien- te por 18 horas.

A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada in va- cuo.

O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea , gradiente de depuração 4Õ°/o, 5Õ°/o e '60% de acetato de etila em isohexano. 0 10 Frações contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do título como um óleo incolor.

Rendimento 0,21 g. 'H RMN (400 MHz, CDCl,,) õ 10.00 (s, IH), 7.74 - 7.69 (m, 2H), ' 7.51 - 7.43 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, IH). 15 lntermediário aromático 19 3-(4-(terc-ButildimetilsiHIóxi)butil)benzaIdeÍdo ojCL~-,js{k a) (3-(4-(terc-Butildimetilsililóxi)but-1-inil)fenil)metanol

0 ,O, I "1 , /_ ~^

0"'{

Preparado pelo método do lntermediário aromático 18, etapa a usando terc-butildimetil(but-3-inilóxi)silano (0,92 g) no lugar de terc- 20 buti|dimeti|(prop-2-ini|óxi)si|ano.

As condições de HPLC preparativa foram trocadas para XBridge", Gradiente: 75-99% de metanol e, 0,2% de amônia aquosa para evitar o ammonia to avoid cIivagem do grupo de proteção de silil.

Rendimento 0,79 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCl:,) 6 7.40 (s, IH), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 25 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 6.0 Hz, IH), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

b) (3-(4-(terc-ButiIdimetiIsi|jIóxi)butiI)feniI)metano| Ho,)s{k Preparado pelo método do lntermediário aromático 18, etapa b usando (3-(4-(terc-buti|dimetilsi|i|óxi)but-1-ini|)feni|)metano| [lntermediário a- romático 19, etapa a] (0,79 g) no lugar de 3-(3-(hidroximetil)fenil)prop-2-in-1- 5 ol. Rendimento 0,72 g. 'H RMN (400 MHZ, cDcb) 6 7.30 - 7.10 (m, 4H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 0 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

" C) 3-(4-(terc-Butildimetilsililóxi)butil)benzaldeÍdo , 10 Preparado pelo método do lntermediário Aromático 18, etapa c usando (3-(4-(terc-buti|dimeti|si|i|óxi)buti|)feni|)metano| [lntermediário aromá- tico 19, etapa b] (0,72 g) no lugar de 3-(3-(hidroximetil)fenil)propan-1-ol. Rendimento 0,64 g. 'H RMN (400 MHz, CDCE,) õ 10.00 (s, IH), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 15 7.46 - 7.43 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.76 -

1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). lntermediário aromático 20 0 2-(4-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)tiofen-2-il)eWnol Si-O / oh a) (4-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)tiofen-2-il)metanol +si-o|^rÃ,°" 20 Boroidreto de sódio (1,40 g) foi adicionado porção a porção a uma solução agitada a O°C de 4-(2-(terc-buti|dimetilsi|i|óxi)etj|)tiofeno-2- carbaldeído [lntermediário aromático 6] (10 g) em etanol (70 mL). A mistura da reação foi agitada por 1 hora a O°C e depois particionada entre acetato de etila e salmoura aquosa e separada. A camada orgânicafoi seca, filtrada e o 25 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea usando 12% de acetato de etila em isohexano como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas para secagema fim de render o composto do subtítulo. Rendimento 6,00 g. 'H RMN (400 MHZ, D,-DMSO) õ 7.04 (s, IH), 6.82 (s, IH), 5.35 5 (t, J = 5.6 Hz, IH), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). b) 2-(4"(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)tiofen-2-il)acetonitrila +F' °~0-"°" 0 Trifenilfosfina (7,16 g) seguida por tetrabrometo de carbono (8,62 g) 'foiatn adicionados _em uma p"orção para (4"(2-(tere- 1O buti|djmeti|si|i|óxi)etil)tiofen-2-i|)metano| [lntermediário aromático 20, etapa a] (6,00 g) em DCM (50 mL) a O°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agi- tada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada para O°C e tratada com cianureto de tetraetilamônio (4,92 g), adicionado em uma porção. A mistura foi diluída adicionalmente com diclorometano (20 15 mL) e agitada a temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura da reação foi particionada entre diclorometano e salmoura aquosa, a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instan- 0 tânea, -gradiente de depúração 2 a 6% de acetato de etila em isohexano.

20 Fraçoes contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítulo. Rendimento 4,20 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC]3) õ 6.93 (s, IH), 6.92 (s, IH), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 25 c) ácido 2-(4-(2-Hidroxietil)tiofen-2-il)acético Ho1^rÁÁH Uma solução de 2-(4-(2-(terc-buti|dimeti|si|i|óxi)eti|)tiofen-2- il)acetonitrila [lntermediário aromático 20, etapa b] (4,20 g) dissolvida em e- tanol (30 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidróxido de potássio

(1,67 g) emn água (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 1OO°C por 3 horas. A mistura foi particionada entre salmoura aquosa e acetato de etila, e as fases separadas. A camada aquosa foi resfriada com gelo e acidificada por adição gota a gota de ácido clorídrico concentrado. A camada aquosa 5 foi depois extraída com acetato de etila (x 2), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa, secas sobre sulfato de sódio e o sol- vente evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo que foi triturado com éter (20 mL) para dar o composto do subtítulo. Rendimento 2,33 g. 0 10 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 12.46 (s, IH), 7.00 (s, IH),

6.81 (s, IH), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, IH), 3.73 (s, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.66 + (t, J = 7.0 Hz, 2H). d) 2-(4-(2-(terc-ButiIdimeti1siIilóxi)etiI)tiofen-2-iI)etanol CIoreto de terc-Butildimetilsilil (2,21 g) foi adicionado porção a 15 porção para uma mistura de imidazol (1,00 g) e ácido 2-(4-(2- hidroxietil)tiofen-2-il)acético [lntermediário aromático 20, etapa c] (1,3 g) em DMF (15 mL) a 20°C durante um período de 20 minutos. A solução resultan- te foi agitada a 20°C por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com THF (15 mL), resfriada em água de gelo, e tratada com uma solução de carbonato de 20 potássio (1,35 g) em água (15 mL). Esta mistura foi agitada a O°C por 20 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila e salmoura aquo- sa, e as fases separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura aquosa, seca, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (40 mL), resfriado em um banho de gelo e 25 tratado com complexo de tetra-hidrofurano borano (IM em THF, 21 mL), adi- cionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a 20°C por 2 horas. A mistura da reação foi esfriada pela adição gota a gota adição de metanol (10 mL) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea usando 17% de acetato 30 de etila em isohexano como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do título. Rendimento 1,25 g.

'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 6.94 (S, IH), 6.75 (S, IH), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, IH), 3.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.86 (t, J =

6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Intermediário aromático 21 5 2-(4-(2-(Metilsulfonilóxi)etil)tiofen-2-il)acetato de etila o A f ,S7 _0ll o '\ o fi_ o a) 2-(4-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)tiofen-2-il)acetato de etila o 0 Ao~t\:jL^o-i'+ © Uma solução de cloreto de acetila (0,36 mL) em THF seco (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos para uma soIução agitada a 20"C de 2-(4-(2-(terc-buti|dimeti|si|ilóxi)eti|)tiofen-2-i|)etanol [lntermediário 10 aromático 20] (1,10 g) e trietilamina (1,18 mL) em THF seco (30 mL). A mis- tura foi agitada a 20°C por 20 minutos e depois particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evapora- do sob pressão reduzida para dar o composto do subtítulo. Rendimento 1,20 g.

0 15 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) i5 6.81 (s, IH), 6.72 (s, IH), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J =

6.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). b) 2-(4-(2-Hidroxietil)tiofen-2-il)acetato de etila o ^o~r~~H TBAF (IM em THF, 3,65 mL) foi adicionado gota a gota para 20 uma solução de 2-(4-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)tiofen-2-il)acetato de etila [lntermediário aromático 21, etapa a] (1,2 g) em THF seco (30 mL). Esta so- lução foi deixada permanecer a 20°C por 1 hora, depois os soIventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sÍlica instantânea, usando 40% de acetato de etila em isohexano co-

mo solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítulo. Rendimento 0,63 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) 6 6.97 (s, IH), 6.80 (s, IH), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, IH), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.04 (t, J = 5 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H)- c) 2-(4-(2-(Metilsulfonilóxi)etil)tiofen-2-il)acetato de etila Uma soIução de 2-(4-(2-hidroxietil)tiofen-2-il)acetato de etila [In- termediário aromático 21, etapa b] (0,6 g) e trietilamina (0,47 mL) em DCM (30 mL) a O°C foi tratada gota a gota durante 20 minutos com uma solução 10 de cloreto de matanossulfonila (0.24 mL) em DCM (3 mL)- A mistura foi agi- 0 tada a 20°C-por 1 hora e depois Iavada com água. A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para render o composto do título. Rendimento 0,80 g. 'H RMN (500 MHZ, CDCl3) õ 6.91 (s, IH), 6.74 (s, IH), 4.40 (t, 15 J = 6.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J =

6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). lntermediário aromático 22 3-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2-metilbenzaldeÍdo omC),!s{F 0 a) 1-Bromo-3-(2-metoxivinil)-2-metilbenzeno (E/Z mistura).

,,JÇ<^,- 20 terc-butóxido de potássio (2,64 g) foi adicionado porção a por- ção, durante 20 minutos, para uma suspensão agitada de cloreto (metoxime- til)trifenilfosfônio (8,66 g) em THF (20 mL), pré-resfriada em água de gelo. Uma cor vermelha profunda se desenvolveu. O banho de resfriamento foi removido e a mistura deixada para agitar a temperatura ambiente por 1,75 25 hora. A mistura foi novamente resfriada em água de gelo e tratada com uma solução de 3-bromo-2-metilbenzaldeído [J.Am. Chem. Soc. 2009, 131(4),

1410] (3,87 g) em THF (20 mL), adicionada gota a gota durante 45 minutos. A mistura da reação foi agitada por 2,5 horas, depois despejada em HCl a- quoso (IM) e extraída duas vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados três vezes com água, uma vez com salmoura, 5 depois secos (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo para render um só- Iido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia instantânea em sÍlica depurado com 5°/0 de MeOH/DCM para remover o máximo de óxido de trife- nilfosfina, depois novamente em sÍlica depurada com iO°/o de DCM/isohexano seguido por 25% de DCld/isohexano. Frações contendo a 0 10 mistura do produto ER foram combinadas e concentradas sob pressão re- duzida -para- rerider- o- comp.osto -do- s.ubtítulo como um óleo incolor. Rendi- n mento 1,76 g. '< 'H RMN (400 MHZ, cDcb) õ 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.38 (t, J =8.0 Hz, 1H),7.18(d,j =7.7Hz,0.5H),6.97(dt,j=13.6,7.8 HZ,1H),6.80 15 (d,j = 12.6 Hz, 0.5H), 6.19(d, J =7.2 Hz, 0.5H), 5.93(d, J = 12.8 Hz, 0.5H),

5.34 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 2.40 (s, 1.5H),

2.39 (s, 1.5H). b) 2-(3-Bromo-2-metilfenil)etanol ,,jCm~ 0 Para uma solução resfriada em gelo de 1-bromo-3-(2- 20 metoxivinil)-2-metilbenzeno [lntermediário aromático 22, etapa a] (1,75 g) em THF (25 mL) foi adicionada uma solução de acetato de mercúrio(l!) (2,95 g) em água (30 mL) e a solução resultante foi agitada em água de gelo por 2,75 horas. Enquanto isto, carbonato de potássio (35 g) foi dissolvido em água (30 mL) e a solução foi filtrada. Boroidreto de sódio (1,17 g) foi parte disso1- 25 vido/parte suspenso em 35 mL da solução de carbonato de potássio resul- tante, e adicionado para a mistura da reação como acima. Uma mistura cin- za, nebulosa, de duas fases foi formada, que foi agitada a temperatura am- biente por 2,5 horas, depois despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal-

moura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo para render o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento 1,67 g. 'H RMN (400 MHZ, CDClj i5 7.45 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, IH), 7.12 (d,j = 7.4 Hz, IH), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, IH), 3.83 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 5 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H)- C) (3-Bromo-2-metilfenetóxi)(terc-butil)dimetilsilano ,, çÁ-ojs{r 0 Uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)etanol [lntermediário a- romático 22, etapa b] (1,67 g) e imidazol (1,60 g) em DMF (20 mL) foi resfri- . ada em água de gelo, tratada com terc-buti1dimetilclorossilano (1,31 g), de- " 10 pois removida do banho de resfriamento e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução foi despejada em água e extraída duas vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram Iavados duas ve- zes com água, uma vez com salmoura, depois secas sobre sulfato de mag- nésio anidroso e purificado por cromatografia instantânea em sÍlica depurada 15__ com 1O°/o de diclorometano em isohexano para render o composto do subtí- tulo como um óleo incolor. Rendimento 2,06 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ 7.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, IH), 7.11 0 (dd, J = 0.4, 7.3 Hz, IH), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, IH), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H),

2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 20 d) 3-(2-(terc-ButildimetilsiliIóxi)etil)-2-metilbenzaldeÍdo Uma solução incolor de (3-bromo-2-metilfenetóxi)(terc- butil)dimetilsilano [lntermediário aromático 22, etapa c] (2,06 g) em THF (40 mL) foi resfriada a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com butilítio (2,1M em hexanos, 3,3 mL), adicionada gota a gota durante 3 minu- 25 tos. A solução amarela pálida resultante foi agitada a -78°C por 30 minutos, tratada com NjV-dimetilformamida (0,73 mL) adicionada gota a gota durante 2 minutos para dar uma solução incolor, agitada a -78°C por um adicional de 30 minutos, depois removida do banho de resfriamento e deixada para a- quecer para a temperatura ambiente durante 45 minutos. A soIução foi esfri-

ada pela adição de 10°6 de cloreto de amônio aquoso (100 mL), e a mistura resultante foi extraída duas vezes com dietil éter. As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio ani- droso e concentradas in vacuo para render o composto do título como um 5 óleo amarelo claro. Rendimento 1,74 g. 'H RMN (400 MHz, CDC|3) 6 10.35 (s, IH), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz,1H), 7.44(dd,j = 7.6, 1.4 Hz, IH), 7.32 (t,j = 7.6 Hz, IH), 3.82 (t, J =

7.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.89 (t, J = 2.8 Hz, 9H),

0.00 (t, J = 3.1 Hz, 6H). 0 10 lntermediário aromático 23 2-(3-(Bromometil)-5-metilfenil)etanol :. .' ' ,^1 b ho ^~jl~ A~Br a) ácido 2-(3-(Bromometil)-5-metilfenil)acético ,,jt :J~b, NBS (3,12 g) foi adicionado porção a porção durante 1 hora para uma solução de ácido 2-(3,5-dimetilfenil)acético (3,6 g) e AIBN (0,015 g) em 0 15 acetato de etila (100 mL) a 50°C sob nitrogênio. Mais AIBN (0,015 g) foi adi- cionado e a mistura foi aquecida para refluxo por 3 horas. A mistura da rea- ção foi lavada com 1O°/o de solução de cloreto de sódio aquosa (2 x 200 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea usando 2Ó°/o de acetato 20 de etila em isohexano contendo 1°/0 de ácido acético como solvente. Fra- ções contendo o produto foram evaporadas para secagem para render um sólido que foi triturated'com ciclohexano (10 mL) para render o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento 2,10 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) Õ 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (S, 25 IH), 4.64 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). Um próton permutável não observado.

b) 2-(3-(Bromometil)-5-metilfenil)etanoj Complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 8,6 mL) foi adicionado gota a gota para uma solução de ácido 2-(3-(bromometil)-5- metilfenil)acético [lntermediário aromático 23, etapa a] (2,1 g) em THF (50 5 mL) a O°C e a mistura agitada por 10 minutos a esta temperatura e depois a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi esfriada pela adi- ção gota a gota de metanol, os solventes foram evaporados sob pressão re- duzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea u- sando 3Ó°/o de acetato de etila em isohexano como solvente. Frações con- D 10 tendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do

V 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) i5 7.07 (s, 2H), 6.97 (s, IH), 4.61 m (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). Um próton permutável não obseNado.

15 Intermediário aromático 24 3-(3-(terc-ButiIdimetiIsiIj|óxi)propiI)-2-f|uorobenzaldeÍdo "fsií, Cf ~O a) 3-(2-Fluorofenil)propan-1-ol

D F HO ~ L' Complexo de sulfeto de dimetil borano (2M em THF, 27,6 mL) foi adicionado gota a gota para uma solução de ácido 3-(2- 20 fluorofenil)propanoico (3,09 g) em tetra-hidrofurano (25 mL) e a mistura re- sultante foi deixada para aquecer para a temperatura ambiente e agitada du- rante a noite. A reação foi cuidadosamente esfriada com metanol e quando o borbulhar cessou, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea depurando com 4:1 a 1:1 de gradiente de isohexa- 25 no:acetato de etila para dar o composto do subtítulo como um óleo claro. Rendimento 2.72 g.

'H RMN (300 MHZ, cDcb) õ 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H). Um próton permutável não observado. b) terc-Buti|(3-(2-fIuorofeni|)propóxi)dimeti]si|ano As'ío If~ 5 . Preparado pelo método do lntermediário Aromático 5, etapa a, usando 3-(2-f|uorofeni|)propan-1-o| [Intermediário aromático 24, etapa a] 0 (2,72 g) no lugar de 2-(2-fluorofenil)etanol. Rendimento 4,4 g.

'H RMN (300 MHz, CDC13) C5 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, . 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 0.91 (s, - 10 9H), 0.05 (s, 6H). C) 3-(3-(terc-Butildimetilsililóxi)propil)-2-fluorobenzaldeÍdo terc-Buti|(3-(2-f|uorofeni|)propóxj)dimetilsi|ano [lntermediário a- romático 24, etapa b] (4,4 g) foi adicionado gota a gota durante 5 min para uma solução de sec-butilítio (1,4M em ciclohexano, 11,7 mL) e 1,1,4,7,7- 15 pentametildietilenotriamina (3,4 mL) em THF (25 mL) a -78°C. A mistura re- sultante foi agitada por 2 horas, depois DMF (6,4 mL) foi, cuidadosamente, adicionado e a mistura resultante deixada para aquecer para a temperatura 0 -a noite. -A reação foi esfriada com água (100- mL) e depois acetato de etila (250 mL) foi adicionado. As fases foram sepa- 20 radas e a fase orgânica lavada com água (2 x 100 mL), HCi aquoso (2M, 2 x 50 mL), e salmoura (100 mL), depois seca sobre sulfato de magnésio, filtra- da e evaporada. Purificação foi por cromatografia em sÍlica gel depurando com isohexano para 1O°/o de éter em gradiente de isohexano. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto 25 do título como um óleo claro. Rendimento 1,0 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC13) 6 10.38 (s, IH), 7.73 - 7.67 (m, IH),

7.48(td,j=7.4,1.8Hz,1H),7.18(t,j=7.7Hz,1H),3.66 (t,j=6.OHZ,2H),

2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

lntermediário aromático 25 3-((2-(terc-Butildimetilsililóxi)etóxi)metil)benzaldeÍdo íSi:OO | \ "O a) 2-(3-Bromobenzilóxi)etanol HOOj8,

Hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 1,23 g) foi 0 5 adicionado porção a porção para uma solução de etano-1,2-diol (4,7 mL) em THF (70 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. 1- Bromo-3-(bromometil)benzeno (7 g) foi adicionado, segido por iodeto de te- trabutilamônio (1,03 g) e a mistura da reação foi aquecida em refluxo por 90 min.

A mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etila (x 2). Os 10 orgânicos combinado foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados.

O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica usando 30 °/) de ace- tato de etila em isohexano como soIvente para render o composto do subtí- tulo como um óleo incolor.

Rendimento 4,90 g. 'H RMN (400 MHZ, D,-DMSO) õ 7.56 - 7.53 (m, IH), 7.47 (dt, J 15 = 7.3, 1.9 Hz, IH), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, IH), 4.50 (s, 2H), 0 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H). b) (2-(3-Bromobenzilóxi)etóxi)(terc-butil)dimetilsilano

)ijSi:OO I \ B'

Uma solução de 2-(3-bromobenzilóxi)etanol [lntermediário aro- mático 25, etapa a] (3 g), imidazol (2,2 g) e terc-buti|dimeti|c|orossi|ano (2,2 20 g) em DCM (50 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas.

A mis- tura da reação foi particionada entre acetato de etila e água.

A camada a- quosa foi extraída com acetato de etila (x 2). As fases orgânicas combina- das foram secas e evaporadas in vacuo.

O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica gel, depuração de gradiente 10 a 40°6 de acetato de 25 etila em isohexano.

Frações contendo o produto foram evaporadas para se-

cagem para render o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendi- mento 3,8 g. 'H RMN (400 MHZ, D,-DMSO) 6 7.54 - 7.52 (m, IH), 7.49 - 7.45 (m, IH), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J 5 = 4.9 Hz, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 9H), 0.07 - 0.02 (m, 6H). C) 3-((2-(terc-Butildimetilsililóxi)etóxi)metil)benzaIdeÍdo (2-(3-Bromobenzilóxi)etóxi)(terc-buti|)dimeti|sj|ano [Intermediário aromático 25, etapa b] (2,3 g) foi dissolvido em THF (15 mL) e a solução res- friada para -1O°C. Cloreto de isopropilmagnésio (2M em THF, 1,2 mL) foi 0 10 adicionado, seguido por butilítio (2,1M em hexanos, 2,4 mL). A mistura foi agitada por 10 min antes de ser adicionada para uma solução de morfolina- 4-carbaldeído (1,4 mL) em THF (15 mL). A mistura foi agitada por 1 hora, depois despejada em solução de cloreeto de amônio (30 mL) e extraída no - éter (2 x 30 mL). Os extratos de éter combinados foram lavados com água e 15 secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado in vacuo para dar o composto do título como um óleo incolor. Rendimento 1,8 g. 'H RMN (400 MHz, D,-DMSO) õ 10.02 (s, IH), 7.86 (s, IH),

7.83(d,j =7.4 Hz, 1H),7.66(d, J =7.7 Hz, 1H),7.59(t,j = 7.4 Hz, IH),

4.61 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 20 0.29 (s, 6H). 0 Intermediário aromático 26 3-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2-metoxibenzaldeÍdo o- CL-,)s{Y iO a) terc-Butil(2-metoxifenetóxi)dimetilsilano ^ Y——o)'{Y jO Preparado pelo método do lntermediário Aromático 5, etapa a, 25 usando 2-(2-metoxifenil)etanol (3 g) no lugar de 2-(2-fluorofenil)etanol. Ren- dimento 5,1 g.

'H RMN (400 MHZ, cDcb) 6 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). b) 3-(2-(terc-Butildimetijsililóxi)etil)-2-metoxibenzaldeÍdo 5 terc-Buti|(2-metoxifenetóxi)dimeti|si|ano [lntermediário aromático 26, etapa a] (2,0 g), como uma soIução em THF (1 mL), foi adicionado gota a gota durante 5 min para uma solução agitada de butilítio (2,5 M em hexanos, 4,5 mL) e TMEDA (1,7 mL) em tetra-hidrofurano (20 mL) a O°C. A mistura resultante foi agitada por 4 horas, e depois DMF (2,9 mL) foi adicionado. A 0 10 mistura foi agitada por um adicional de 30 min e deixada para aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi despejadaem HCl aquoso (0,5M, 2Q- mL) r extraída com éter (2 x 50 mL). As soIuções orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. A goma resultante foi purificado por cro- 15 matografia em sÍlica gel depurando com isohexano para gradiente 4:1 isohe- xano:acetato de etila a fim de dar o composto do título como um óleo cIaro. Rendimento 0,40 g. 'H RMN (300 MHz, CDC|3) õ 10.37 (s, IH), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H),7.53(dd,j=7.5, 1.5 Hz, 1H),7.18 (t,j=7.6 Hz, 1H),3.92(S, 3H), 20 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H). 0 B) Preparação de ácidos carboxílicos: Ácido Carboxílico 1 ácido 2-Etiltiazol-4-carboxílico

O Hj"í"r" a) Propanotioamida

S ,,,m 25 Pentassulfeto de fosforo (15,2 g) foi adicionado para uma sus- pensão de propionamida (20 g) em metil éter de t-butila (900 mL) e a mistura agitada por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada in vacuo para render o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Ren- dimento 15,8 g. 'H RMN (300 MHz, CDC|3) i5 7.59 (s, IH), 6.88 (s, IH), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 5 b) Etil 2-etiltiazol-4-carboxilato

O ^o^1'r" Etil 3-bromo-2-oxopropanoato (24,7 mL) foi adicionado gota a 0 gota durante 10 min para uma solução de propanotioamida [Ácido Carboxíli- co 1, etapa a] (15,8 g) in etanol (150 mL) a O-1O"C sob nitrogênio. Quando a adição estava completa a mistura foi agitada a tempertura ambiente por 18 10 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo diluído com água e ex- traído em acetato de etila (x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e o solvente removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea, gradi- ente de depuração 10, 15 e 20% de acetato de etila em isohexano. Frações 15 contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o compos- to do subtítulo como um sólido verde claro. Rendimento 16,0 g. 'H RMN (400 MHz, cDcl,j i5 8.06 (s, IH), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 0 2H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 6H). cTácÍdoQ"HiKiazo1^carboxíi"ico 20 HCl concentrado (75 mL) foi adicionado a uma suspensão de etil 2-etiltiazol-4-carboxilato [Ácido Carboxílico 1, etapa b] (16 g) em água (75 mL) e a mistura agitada a 1OO°C por 24 horas. A mistura foi resfriada con- centrada in vacuo. O resíduo foi triturado com acetona, o sólido coletado por filtração e seco in vacuo para render o composto do título como um sólido 25 cinza. Rendimento 14,4 g. M/Z 158 (M"H)"/ 156 (M-H)"(APCI). 'H RMN (400 MHz, D,-DMSO) õ 8.31 (s, IH), 3.01 (q, j = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Um próton permutável não observado.

Ácido Carboxílico 2 ácido 2-Ciclopentiltiazol-4-carboxÍIico Ho°R'"ro a) Etil 2-(ciclopentanecarboxamido)-3-mercaptopropanoato 0 ^°,j'f CDl (8,5 g) foi adicionado a uma solução de ácido ciclopentano- 5 carboxílico (5,2 mL) em DMF (40 mL). A mistura resultante foi agitada por 1 hora e resfriada em um banho de gelo. Cloridrato de Etil 2-amino-3- mercaptopropanoato (8,88 g) foi adicionado, seguido por trietilamina (10 mL). A mistura resultante foi deixada para aquecer para a temperatura am- biente e agitada durante a noite. A reação foi esfriada com solução de bi- lO carbonato de sódio saturada (50 mL) e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram Iavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O sóIido resultante foi purificado por cromatografia em sÍlica gel depurando com 4:1 para 1:1 isohexano: gradiente de acetato de etila. As 0 15 frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento 7,7 g. 'H RMN (400 MHZ, D,-DMSO) õ 8.15 (d, J = 7.7 Hz, IH), 4.41 -

4.34 (m, IH), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 9H),

1.18 (t,j = 7.0 Hz, 3H). 20 b) Etil 2-ciclopentil-4,5-di-hidrotiazoIA-carboxilato ^o!LCro Monohidrato de ácido tósico (0,78 g) foi adicionado a uma solu- ção de etil 2-(ciclopentanocarboxamido)-3-mercaptopropanoato [Ácido Car- boxílico 2, etapa a] (5 g) em tolueno (40 mL). A mistura resultante foi aqueci- da em refluxo sob condições de Dean e Stark por 6 horas. A reação foi dei-

xada para resfriar, depois a solução de tolueno foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) e o solvente evaporado. O resíduo foi azeotropado com tolueno. O sólido branco resultante foi purificado por cromatografia em sÍlica gel depurando com 9:1 isohexano:acetato de etila. 5 As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um óleo cIaro. Rendimento 3,2 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCh) õ 5.08 - 4.99 (m, IH), 4.26 (q, J =

7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, IH), 2.03 - 1.93 (m, 2H),

1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 0 10 C) Etil 2-ciclopentiltiazol-4-carboxilato /-ok':)Àj Dióxido de manganês (24 g) foi adicionado a uma solução de etil 2-ciclopentil-4,5-di-hidrotiazol-4-carboxilato [Ácido carboxílico 2, etapa b] (3,2 g) em acetonitrila (100 mL) e a mistura resultante aquecida em refluxo du- rante a noite. A reação foi deixada para resfriar e filtrada através de um forro 15 de Celite. O forro do filtro foi lavado com acetonitrila (2 x 100 mL) e o filtrado e lavagens combinados evaporados. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sÍlica gel depurando com 9:1 isohexano:acetato de etila. As fra- 0 ções contendo o produto foram combinadas, evaporadas e redissolvidas em etand- -(20 mL). Uma-pas-ta fluida de paládio em -carbono -(5%, 0,66 g) em 20 água (0,5 mL) foi adicionada e a suspensão resultante agitada sob uma at- mosfera de hidrogênio em pressão de 5 bar por 2 horas. A mistura foi filtra- da através de um forro de Celite que foi lavado com etanol (3 x 50 mL). O filtrado e as lavagens, combinados foram evaporados para dar o composto do subtítulo como um óleo claro. Rendimento 0,9 g. 25 'H RMN (400 MHZ, CDCl,) 6 8.04 (S, IH), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, IH), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 6H), 1.40 (t, J =

7.0 Hz, 3H). d) ácido 2-Ciclopentiltiazok4-carboxílico Monoidrato de hidróxido de lítio (0,67 g) foi adicionado a solução 30 de etil 2-ciclopentiltiazoP4-carboxilato [Ácido carboxílico 2, etapa c] (0,9 g)

em uma mistura de THF (40 mL) e água (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite. A reação foi acidificada com HCl aquoso (2M, 10 mL) e o solvente evaporado. O resíduo foi particionado entre salmoura (50 mL) e acetato de etila (50 mL) e as camadas separadas. A fase aquosa foi 5 extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As soluções orgânicas combina- das foram- secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para o com- posto do título com um sólido amarelo claro. Rendimento 0,77 g. 'H RMN (400 MHz, D,-DMSO) Õ 12.89 (S, IH), 8.30 (S, IH), 3.51 - 3.41 (m, IH), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 6H)- 0 10 Ácido carboxílico 3 Ácido 2-(Pentan-3-il)tiazolA-carboxílic-o H:Njj a) 2-Etilbutanamida H,Nj

O CIoreto de 2-Etilbutanoil (5 g) foi cuidadosamente adicionado go- ta a gota para 35°6 de amonia aquosa resfriada por gelo (50 mL) e a sus- 0 15 pensão resultante agitada por 1 hora. A mistura da reação foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento 3.4 g. 'H RMN (400 MHz, D6-DMSO) õ 7.23 (s, IH), 6.71 (S, IH), 1.98 - 20 1.88 (m, IH), 1.50 - 1.27 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H). b) 2-Etilbutanotioamida h,yG

S Preparado pelo método de Ácido Carboxílico 1, etapa a usando 2-etilbutanamida [Ácido Carboxílico 3, etapa a] (3,4 g) no lugar de propiona-

mida. Rendimento 3,8 g. Usado diretamente. c) Etil 2-(pentan-3-il)tiazol-4-carboxilato /-:'i7rC Preparado pelo método de Ácido Carboxílico 1, etapa b usando 2-etilbutanotioamida [Ácido Carboxílico 3, etapa b] (3,8 g) no lugar de pro- 5 panotioamida. Rendimento 2,8 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) çj 8.42 (s, IH), 4.29 (q, J = 7.1 * Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, IH), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H),

0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6H). d) ácido 2-(Pentan-3-il)tiazok4-carboxílico 10 Preparado pelo método de Ácido Carboxílico 2, etapa d usando

W etil 2-(pentan-3-il)tiazol-4-carboxilato [Ácido Carboxílico 3, etapa c] (2,8 g) no lugar de etil 2-cic|openti|tiazo|-4-carboxi|ato. Rendimento 2,3 g. 'H RMN (300 MHz, D,-DMSO) i5 12.91 (s, IH), 8.34 (s, IH), 2.98 - 2.86 (m, IH), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 15 Ácido carboxílico 4 Ácido 2Jsobutiltiazol-4-carboxÍIico o b '^'r Preparado pelo método do Ácido Carboxílico 3, usando cloreto de 3-metilbutanoil (10 mL) no lugar de cloreto de 2-etilbutanoil na etapa a. Rendimento 3,8 g. 20 'H RMN (300 MHZ, D,-DMSO) i5 12.90 (S, IH), 8.32 (S, IH), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, IH), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Ácido carboxílico 5 Ácido 2-Butiltiazol-4-carboxÍlico

O ^'r"" Preparado pelo método de Ácido Carboxílico 3, da etapa b u-

sando pentanamida (10 g) no lugar de 2-etilbutanamida na etapa b. Rendi- mento 4,6 g. 'H RMN (300 MHz, CDClj õ 8.18 (s, IH), 3.11-3.03 (m, 2H),

1.88-1.78 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, j=7.2Hz, 3H). Um próton per- 5 mutável não observado. C) Preparação de aminas: Amina 1 N-(2,2-Dietoxietil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina · Cig> Triacetoxiboroidreto de sódio (10,6 g) foi adicionado a uma solu- - 10 ção resfriada (0°C) de aminoacetaldeído dietil acetal (5,8 mL) e tetra-hidro- 4H-piran-4-ona (3,7 mL) em diclorometano (100 mL). A reação foi agitada por 18 horas, deixando a temperatura aquecer para condições do ambiente. Água (100 mL) foi adicionada, seguida pela adição porção a porção de bi- carbonato de sódio (16,8 g), causando efervescência. A mistura foi agitada 15 vigorosamente por 1 hora, e depois deixada para patição. As fases foram depois separadas e a fase aquosa extraída com mais diclorometano (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, 0 filtrados e concentrados in vacuo para render o composto do título como um óleo incolor. Rendimento 8,3 g. 20 'H RMN (300 MHz, CDCl,) õ 4.59 (t, j = 5.7 Hz, IH), 3.97 (ddd, J = 11.8, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 5.6 Hz,2H), 2.67(tt, J = 10.6,4.0 Hz, IH),

1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H). Amina 2 25 (R)-N-(2,2-Dimetoxietil)-3-metilbutan-2-amina JÁG;" 2,2-Dimetoxiacetaldeído (60% em água, 8,7 mL) foi adicionado a

(R)-3-metilbutan-2-amina (5,0 g) em metanol (25 mL) e a mistura agitada a tempertura ambiente durante a noite. Uma pasta fluida de paládio em car- bono (5°/o, 1,2 g) em água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi hidrogenada em pressão de 5 bar com agitação por 3 horas. A mistura foi filtrada através 5 de Celite e o forro do filtro lavado com metanol (3 x 100 mL). O filtrado e la- vagens combinados foram concentrados para um volume de -10 mL e de- pois tolueno (200 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada, mais tolue- no (200 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada mais uma vez para dar o composto do título como um óleo amarelo. Rendimento 8,0 g. D 10 'H RMN (300 MHZ, CDC|3) õ 4.46 (t, J = 2.4 Hz, IH), 3.38 (s, —

2.39 (m, IH), 1.76 - 1.62 (m, IH), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Um próton permutável não observado. Amina 3 15 N-(2,2-Dimetoxietil)propan-2-amina n" Preparado pelo método de Amina 2 usando propan-2-amina (5,0 g) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 3,0 g. 0 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) 6 4.48 (t, J = 2.8 Hz, IH), 3.39 (s, 6H), 2.84 - 2.78 (m, IH), 2.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 20 Um próton permutável não observado. Amina 4 N-(2,2-Dimetoxietil)-3,3-dimetilbutan-1-amina Aa7°" Preparado pelo método de Amina 2 usando 3,3-dimetilbutan-1- amina (1,0 g) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 1,85 g. 25 'H RMN (300 MHz, CDCl,) çj 4.47 (t, J = 5.6 Hz, IH), 3.40 (s, 6H), 2.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 0.90

(s, 9H). Um próton permutável não observado. Amina 5 (R)-N-(2,2-Dimetoxietil)-3,3-dimetilbubn-2-amina >rLrL°" Preparado pelo método de Amina 2 usando (R)-3,3-dimetilbutan- 5 2-amina (5,1 g) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 8,7 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCl,) Ci 4.47 (t, J = 5.6 Hz, IH), 3.38 (d, J = D 4.1 Hz, 6H), 2.86 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, IH), 2.58 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, IH),

2.23 (q, J = 6.4 Hz, IH), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H). Um próton permutável não observado. 10 Amina 6 N-(2,2-Dimetoxietil)ciclopentanamina 47°" Preparado pelo método de Amina 2 usando ciclopentanamina (5,0 g) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 9,4 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ 4.47 (t, J = 5.6 Hz, IH), 3.39 (s, _0_ 15 6H), 3.05 (quintet, J = 6.8 Hz, IH), 2.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H). Um pró- ton permutável não observado. Amina 7 N-(2,2-Dimetoxietil)-3,3,3-trifluoropropan-1 -amina :A_#7°" 20 A uma solução agitada de Cloridrato de 3,3,3-trifluoropropan-1- amina (0,165 g) em metanol (3 mL) foi adicionado 2,2-dimetoxiacetaldeÍdo (60% em água, 0,17 mL) seguido pelo bicarbonato de sódio (0,093 g) e a mistura foi agitada a tempertura ambiente durante a noite. Uma pasta fluida de paládio em carbono 1O°/o (50 mg) em metanol (1 mL) foi adicionada e a mistura foi hidrogenada em pressão de 5 bar por 4 horas. A mistura foi fil- trada e concentrada in vacuo. O sólido gomoso resultante foi suspenso em DCM (5 mL) e seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para dar o 5 composto do título como uma goma amarela. Rendimento 0,152 g. 'H RMN (500 MHZ, CDClj i5 4.45 (t, J = 5.4 Hz, IH), 3.40 (s, 6H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H). Um próton permutável não obseNado. Amina 8 0) 10 N-(2,2-Dimetoxietil)-2-metilpropan-1-amina Y"#7:" Preparado pelo método de Amina 2 usando 2-metilpropan-1- amina (10 mL) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Ao invés de ser seco pela co-evaporação de tolueno, o produto bruto foi dissolvido em DCM (500 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado Rendimento 14,2 g. 15 'H RMN (400 MHz, CDC|3) 6 4.45 (t, J = 5.6 Hz, IH), 3.36 (s, 6H), 2.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, IH),

0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Um próton permutável não observado. Amina 9 0 N-(2,2-Dimetoxietil)-3-metoxipropan-1-amina 20 "°"u:,°" Preparado pelo método de Amina 2 usando 3-metoxipropan-1- amina (5 g) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 8,4 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) 6 4.47 (t, J = 5.5 Hz, IH), 3.44 (t, J =

6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H),

2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H). Um próton permutável 25 não observado.

Amina 10 5-(2,2-Dimetoxietilamino)pentan-1-ol '°"G;" Preparado pelo método de Amina 2 usando 5-aminopentan-1-ol (5,2 g) no lugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 9,9 g. 5 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) 6 4.47 (t, J = 5.5 Hz, IH), 3.65 (t, J =

6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H),

1.63 - 1.36 (m, 6H). Dois prótons imutáveis não observados. 0 Amina 11 6-(2,2-Dimetoxietilamino)hexan-1 -OI '°"CÇ°" 10 Preparado pelo método de Amina 2 usando 6-aminoexan-1-ol (4,8 g) no Iugar de (R)-3-metilbutan-2-amina. Rendimento 7,3 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCl,) 6 4.47 (t, J = 5.5 Hz, IH), 3.64 (t, J =

6.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H),

1.61 - 1.31 (m, 8H). Dois prótons imutáveis não observados. 15 Amina 12 N-(2-FIuoroetil)-2,2-dimetoxietanamina 0 '"C::,°" Preparado pelo método de Amina 7 usando cIoridrato de 2- fluoroetanamina (1 g) no lugar de cloridrato de 3,3,3-trifluoropropan-1-amina. Rendimento 0,8 g. 20 'H RMN (400 MHZ, cDcb) õ 4.66 (t, J = 5.2 Hz, IH), 4.55 (q, j =

5.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.34 (s, IH), 3.06 (t, J = 4.7 Hz, IH), 2.99 (t, J =

4.7 Hz, IH), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

Amina 13 N-(2,2-Difluoroetil)-2,2-dimetoxietanamina

'rn;" Preparado pelo método de Amina 8 usando 2,2- difluoroetanamina (1,1 g) no Iugar de 2-metilpropan-1-amina.

Rendimento 5 1,8 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCÉ,) õ 6.00 - 5.66 (m, IH), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, IH), 3.39 (s, 6H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 0 IH). Amina 14 10 N-(2,2-Dimetoxietil)-2,2,2-triAuoroetanamina

:777°" Preparado pelo método de Amina 8 usando 2,2,2- trifluoroetanamina (1 g) no lugar de 2-metilpropan-1-amina.

Rendimento 1,2 g. 'H RMN (400 MHZ, CDCl,) i5 4.42 (t, J = 5.3 Hz, IH), 3.39 (s, 15 6H), 3.21 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, IH). Amina 15 ---- 0 N'(3qterc-ButjIdtmetIlsIli1óxi)propil)buWn-1-amina

\/ >rsi-oN h

Butan-l-amina (8 mL) foi adicionado a (3-bromopropóxi)(terc- butil)dimetilsilano (0,8 g) e a mistura resultante agitada durante a noite a 20 temperatura ambiente.

Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) e acetato de etila (25 mL). As fases foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas 25 sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar o composto do título como um óleo claro. Rendimento 0,75 g.

'H RMN (400 MHZ, CDC|3) i5 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J =

6.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 1.46 -

1.26 (m, 5H), 0.90 - 0.82 (m, 12H), 0.00 (s, 5H). Um próton permutável 5 não observado.

Preparação de Compostos Finais: Todos os compostos finais a seguir foram isolados como seus sais de ditrifluoroacetato, a menos que estabelecido de outra maneira.

Exemplo 1 0 10 Ditrifluoroacetato de N-EtiI-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d1tiazo|-7-il)etilamino)eti|)-3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazol-4- carbonoil)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida í '""'[°'7_ ° i : ;>=O "LJ \ ',' \ h oh Monoidrato de ácido tósico (0,54 g) foi adicionado em uma por- 0_ 15 ção para uma solução de N-(2,2-dimetoxietil)-N-etil-3-(4-(2-(4-(2- isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida (0,26 g) em DCM (7 mL). A mistura foi agitada por 2 horas a 20°C. Solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) foi adicionada cuidadosamente e a mistura resultante foi agitada vigorosamente 20 por 10 minutos. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica lava- da com solução de bicarbonato de sódio saturada (x 2) e saimoura, depois seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) e tratada com ácido acético (0,023 mL) seguido por clo- ridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona [Org. Proc. Res. 25 Dev. 2004, 8(4), 628] (0,15 g). Essa mistura foi agitada a 20°C por 10 minu- tos e depois resfriada em um banho de gelo. Cianoboroidreto de sódio

(0,038 g) foi adicionado e a mistura da reação agitada a 20°C por 18 horas. O soIvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, usando 8°/0 de metanol em diclorometa- no com 1°/0 de amônia '880' aquosa como soIvente. O resíduo foi ainda puri- 5 ficado por HPLC preparativa (Sunfire"", Gradiente: 40-70% de metanol em 0,2% de TFA aquoso). As frações contendo o produto desejado foram eva- poradas para secagem para render o composto do título como um sóIido branco. Rendimento 0,105 g. mlz 793 M" (Multimodo+).

0 10 'H RMN (400 MHz, D,-DMSO, 90°C) i5 7.96 (s, IH), 7.17 (s, 4H),6-85(d,j=8-2HL 1H),675(d,,l=8?H7, 1H),377-35?(m, 1?H),

3.43 - 3.27 (m, 7H), 3.20 - 3.08 (m, 6H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.88 -

1.73 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.7 Hz, 3H). Cinco pró- 15 tons imutáveis não observados. A N-(2,2-dimetoxietil)-N-etil-3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4- carbonoi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)propanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguiro: a) 4-(2-isopropiltiazoIA-carbonoi])-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9- 20 carboxilato de terc-Butila " +:"Uj ):t Uma solução de ácido 2-isopropiltiazok4-carboxÍlico (1 g) e clo- ridrato de 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila [WuXi PharmaTech] (1,71 g) em DMF (30 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com trietilamina (2,44 mL) seguida por HATU (2,89 g). O ba- 25 nho de gelo foi removido e a mistura foi agitada a 20°C por 1 hora. A mistu- ra foi particionada entre acetato de etila e salmoura, a camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea usando 70% de acetato de etila em iso-

hexano como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítulo. Rendimento 2,0 g. 'H RMN (400 MHZ, D,-DMSO, 90°C) ci 7.93 (S, IH), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, IH), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.74 - 5 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 (S, 9H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 6H).

b) triRuoroacetato de (2jsopropiltiazolA-il)(1-oxa-4,9- diazaspi- ro[5.5]undecan-4-il)metanona 'C):2 ,N, 0 ,~S Uma solução de terc4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila [Exemplo 1, etapa a] (2,3 g) em uma mistura de diclorometano (40 mL) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi deixada para permanecer a 20°C por 30 minutos. Tolueno (50 mL) 10 foi adicionado e os solventes foram evaporados, depois este processo foi repetido com tolueno (50 mL) adicional. O resíduo foi triturado com éter. A goma foi depois dissolvida em acetonitrila e o solvente evaporado para ren- der o composto do subtítulo. Rendimento 1,64 g. m/z 310 (M"H)" (APCl).

0 15 c) (9-(4-(2-Hidroxietil)fenetil)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]unde- can-4-il)(2-isopropiltiazolA-il)metanona

HO "'^ji yíí',, , Carbonato de potássio (0,634 g) foi adicionado a uma soIução de trifluoroacetato (2-isopropiltiazok4-il)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- il)metanona [Exemplo 1, etapa b] (0,971 g) e metanossulfato de 4-(2- 20 hidroxietil)fenetil [lntermediário Aromático 10] (0,56 g) em acetonitrila (20 mL) e água (0.3 mL). A mistura da reação foi aquecida a 60°C por 1 dia. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de sÍlica instantânea, usando 2% de metanol em diclorometano com 5 i°/o de trietilamina como solvente. Frações contendo o produto foram evapo- radas para secagem para render o composto do subtítulo. Rendimento 0,68 g. 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) i5 7.91 (s, IH), 7.08 (s, 4H), 4.20 (t, J = 4.7 Hz, IH), 3.70 - 3.58 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, IH), 2.71 - 0 10 2.65 (m, 4H), 2.57 - 2.32 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H),

1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H). d) 3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-butila )r°r"°"'3Ln",/ \ Hidróxido de benziltrimetilamônio (40% em metanol, 0,031 mL) 15 foi adicionado a uma solução de (9-(4-(2-hidroxietil)fenetil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-il)(2-isopropiltiazok4-il)metanona [Exemplo 1, eta- O pa C] (0,62 g) em tolueno (20 mL). O solvente foi removido sob pressão re- duzida e o resíduo azeotropado com tolueno. O líquido resultante, que foi logo móvel com traços de tolueno, foi tratado gota a gota com acrilato de 20 terc-butila (0,225 g). A mistura da reação foi agitada a 20°C por 18 horas. A mistura foi purificada por cromatografia de sÍlica instantânea usando 2°/0 de metanol em diclorometano com 1°/0 de trietilamina como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o compos- to do subtítulo. Rendimento 0,550 g. 25 m/z 586 (M"H)" (APCl).

e) ácido 3-(4-(2-(4-(24sopropiltiazoIA-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoico

'°j°'ZN4:Ü Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carbonoi|)-1-oxa-4,9- 5 diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato [Exemplo 1, etapa d] 0 (0,55 g) em DCM (20 mL) e a solução resultante deixada permanecer a 20°C pQr 1 hora.

Tolueno (30 mL) foi adicionado e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida.

O resíduo foi azeotropado com acetonitrila (x 2) para render o composto do subtítulo.

Rendimento 0,60 g. . 10 m/z 530 (M"H)" (APCI). f) N-(2,2-Dimetoxieti|)-N-etiI-3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazoI-4-carbonoiI)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida

-:LN')°trN:F:4 0) T3P (1,6M em THF, 0,33 mL) foi adicionado gota a gota para uma solução agitada de ácido 3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|A-carbonoi|)-1-oxa- 15 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 1, etapa e] (0,3 g) e N-etil-2,2-dimetoxietanamina [US 2707186] (0,062 g) e trietilamina (0,46 mL) em DMF (7 mL). A mistura da reação foi agitada a 20°C por 3 ho- ras.

A mistura foi particionada entre acetato de etila e salmoura, a camada orgânica foi lavado com salmoura (x 2), seca, filtrada e o solvente evaporada 20 sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo.

Rendimento 0,26 g. m/z 645 (M"H)" (APCl).

Exemplo 2 Ditrifluoroacetato de N-Ciclohexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etiI)-3-(4-(2-(4-(2-is'opropiItiazol-4- carbonoil)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 5 il)etil)fenetóxi)propanamida

Ç "'"'r"°|m, O 0 Cr::L 2)h h '<j'^r:d Preparado pelo método do Exemplo 1 usando N-ciclohexiljV- (2,2-dimetoxieti|)-3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carbonoi|)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida (0,32 g) no Iugar de N- (2,2-dimetoxieti|)-N-etj|-3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carbonoi|)-1-oxa-4,9- 10 diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida, e cloridrato de 8-(2- aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona jyvo 2008075025] (0,17 g) no lugar de cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidroxibenzo[d]tiazo1- 2(3H)-ona. Rendimento 0,102 g. 0) m/z 845 M" (Multimodo+).

15 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) Õ 9.39 (S, IH), 7.96 (S, IH), 7.17 (S, 4H),6.66(d, J= 8.5 Hz, 1H),6.49(d,j=8.2 Hz, 1H),4.52(S, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 11H), 3.50 - 3.26 (m, 7H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 3.02 -

2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H),

1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 20 8H), 1.11 - 1.05 (m, IH). Quatro prótons imutáveis não observados. A N-cic|ohexi|-N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4- carbonoi[)-1-oxa-4,9-diazaspjro[5.5]undecan-9-i|)etil)fenetóxi)propanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguir:

V a) N-ciclohexil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-(2-(4-(2- isopropiltiazoIA-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida -:LÇ|°y?-_d4:a HATU (0.23 g) foi adicionado em uma porção para uma solução 0 5 resfriada por gelo de ácido 3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 1, etapa e] (0,3 g) e N-(2,2-dimetoxietil)cicloexanamina [VVO 2008075025] (0,087 g) e trietilamina (0,26 mL) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 1 hora antes de ser particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada 10 orgânica foi lavada com salmoura (x 2), seca, filtrada e o soIvente evaporado sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo. Rendimento 0,32 g. m/z 699 (M"H)" (APCl). Exemplo 3 15 Ditrifluoroacetato de 3-(4-(2-(4-(2-Etiltiazol-4-carbonoil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)etil)fenetóxi)-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]thiazol-7-il)etilamino)etiI)-N-propilpropanamida } ""'1°'Õ — ° ' : ;>=O

H "u"Ym

OH Preparado pelo método do Exemplo 1 usando N-(2,2- dimetoxietil)-3-(4-(2-(4-(2-etiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9- 20 diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)-N-propilpropanamida (0,43 g) no

+ lugar de N-(2,2-djmetoxietj|)-N-eti|-3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carbonoi|)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida. Rendimento 0,11 g. m/z 793 M" (Multimodo+).

5 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) õ 7.92 (s, IH), 7.21 - 7.14 (m, 4H),

6.89 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, IH), 3.91 - 2.96 (m, 28H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2-30 -

2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Cinco prótons imutáveis não observados.

0 10 A N-(2,2-dimetoxjeti|)-3-(4-(2-(4-(2-eti|tiazo|-4-carbonoi|)-1-oxa- 4,9-diazaspiro [5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)-N-propi|prQpanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguir: a) 4-(2-etiltiazoIA-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9- carboxilato de terc-Butila G'_'Ú) ):Í 15 T3P (1,6M em THF, 51,3 mL) foi adicionado gota a gota a uma agitada suspensão de cloridrato de 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9- carboxilato de de terc-Butila [VVuXi PharmaTech] (18,1 g), ácido 2-etiltiazol- » 4-carboxílico [Ácido Carboxílico 1] (12 g) e trietilamina (52 ml-) em DMF (120 mL) sob nitrogênio e a mistura agitada a tempertura ambiente por 20 20 horas. Ela foi diluída com água e extraída em acetato de etila (x 3). Os ex- tratos combinados foram lavados sucessivamente com 1O°/o de salmoura, 30% de salmoura e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, fil- trada e o solvente removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea, depurando com acetato de etila. Frações contendo o 25 produto foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítu- lo como um óleo amarelo. Rendimento 24,0 g. m/z 340 (M-t8u"H)" (APCl).

m 114/297

W b) trifluoroacetato de (2-EtiltiazolA-il)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 4-il)metanona "Cx:2 ,~ ,~S Preparado pelo método do Exemplo 1, etapa b usando 4-(2- etiltiazo|-4-carbonoi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxi|ato de 5 terc-8utila [Exemplo 3, etapa a] (24,0 g) no lugar de 4-(2-isopropiltiazol-4- carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato de terc-Butila. 0 Trituração com éter rendeu um sólido branco, que foi coIetado por filtração e seco para dar o composto do subtítulo. Rendimento 27,7 g. 'H RMN (400 MHZ, D,-DMSO) õ 8.55 (s, IH), 8.39 (s, IH), 8.04 " 10 - 8.00 (m, IH), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C) (2-Etiltiazol-4-il)(9-(4-(2-hidroxietil)fenetil)-1-oxaA,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-il)metanona ,, )NÁU g3 ' 0 Uma--solução de 2=(4-(2-bromoetil)fenil)etanol [Organometallics 15 2002, 21(20), 4217] (1,71 g) em NMP (5 mL) foi adicionada a uma suspen- são de trifluoroacetato de (2-etiltiazoP4-il)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 4-il)metanona [Exemplo 3, etapa b] (3,0 g) e carbonato de césio (5,60 g) em NMP (10 mL) e a mistura agitada a 75°C sob nitrogênio por4 horas. Mais 2- (4-(2-bromoetil)fenil)etanol (0,65 g) foi adicionado e a mistura agitada a 75"C 20 por 18 horas. A mistura foi resfriada, diluída com água e extraída em aceta- to de etila (x 3). Os extratos combinados foram Iavados com 1O°/o de sal- moura, 3O°/o de salmoura e salmoura saturada, secos sobre sulfato de mag- nésio, filtrados e o solvente removido. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em sÍlica instantânea, sucessivamente depurado com 5Ô°/o de 25 acetato de etila em isohexano com 5°/0 de trietilamina, depois 100% de ace-

tato de etila com 5°/0 de trietilamina, depois 1O°/o de metanol em acetato de etila com 5°/0 de trietilamina.

Frações contendo o produto foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítulo como um óleo amarelo.

Rendimento 1,90 g. 5 m/z 444 (M"H)" (APCl). d) 3-(4-(2-(4-(2-eti|tiazoI-4-carbonoil)-1-oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan- 9-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-Butila

X°(°V7 ^ ° D ~,!, D \ ",' \ Hidróxido de N,N,N-Trimetil-1-fenilmetanaminio (40% em água, 0,51 mL) foi adicionado a uma solução de (2-etilthiazol-4-il)(9-(4-(2- 10 hidroxieti|)feneti])-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)metanona [Exemplo 3, etapa C] (1,9 g) e arilato de terc-butil (1,32 mL) em acetonitrila (1,5 mL) e a mistura agitada a tempertura ambiente por 4 horas.

A mistura foi concentra- da in vacuo e o produto bruto purificado por cromatografia em sÍlica instan- tânea, gradiente depuração 50 a 75% de acetato de etila em isohexano com 15 5°/0 de trietilamina.

Frações contendo o produto foram evaporadas para se- cagem para render o composto do subtítulo como um óleo incolor.

Rendi- O mento 2,19 g. m/z 572 (M"H)" (APCI). e) ácido 3-(4-(2-(4-(2-Etiltiazol-4-carbonoil)-1-oxaA,9- 20 diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoico

'°r"°uÀ^1i3N° 2/ , Preparado pelo método do Exemplo 1, etapa e usando 3-(4-(2- (4-(2-etiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-8utila [Exemplo 3, etapa d] (2,2 g) no lugar de 3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9-

diazaspiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-8utila. Rendi- mento 3,36 g. 'H RMN (400 MHZ, CDC|3) õ 7.90 (s, IH), 7.13 (dd, J = 29.9, 8.1 Hz, 4H), 3.97 - 3.92 (m, IH), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 5 3.56 (m, IH), 3.35 - 3.27 (m, IH), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.45 -

1.34 (m, 3H). Um próton permutável não observado. f) N-(2,2-DimetoxietiI)-3-(4-(2-(4-(2-etiltiazoIA-carbonoiI)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-j|)etil)fenetóxi)-N-propjIpropanamida D :LNd|°|L~ ,

O N O LJ' \ ",' \ 10 HATU (0,33 g) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(4-(2-(4- (2-etiltiazok4-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 3, etapa e] (0,50 g), N-(2,2- dimetoxietil)propan-1-amina [Liebigs Annalen der Chemie 1979, 11,, 1818] (0,12 g) e trietilamina (0,56 mL) em diclorometano (5 mL) a O°C sob nitrogê- ,0 15 nio, e a mistura agitada a tempertura ambiente por 2 horas. A mistura foi la- _ vada com água, a_fas"e orgânica foi separada, seca, "filtrada e concentrada in vacuo para render o composto do subtítulo como um óleo laranja. Rendi- mento 0,43 g. m/z 645 (M"H)"(APCI). 20 Os compostos a seguir foram preparados a partir de ácidos car- boxílicos apropriados e Aminas usando métodos análogos àqueles descritos nos exemplos 1 a 3.

Exemplo 4 Ditrifluoroacetato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)etilamino)etiI)-3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazolA- carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 5 il)etil)fenetóxi)propanamida -I3NJís , JL_ , k" à

D

HN m/z 819 M" (Multimodo+). 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) i5 7.92 (s, IH), 7.22 - 7.15 (m, 4H),

6.70 (s, IH), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.09 (m, 25H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 10 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 8H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). Cinco prótons imutá- veis não observados. 0 Exemplo 5 ditrifluoroacetato de N-Cicloheptil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro- 15 2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-iI)etilamino)etiI)-3-(4-(2-(4-(2-metiltiazoI-4- carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida Lj Jj o^-a~l—, ~j:jrA> tl '°ti^q° C)

O m/z 831 M" (Multimodo+). 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) çj 7.89 (s, IH), 7.21 - 7.16 (m, 4H),

6.71 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.59 (s, 2H), 3.90 - 2.96 (m, 23H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 5 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.84 - 1.44 (m, 16H). Cinco prótons imutáveis não observados. Exemplo 6 Ditrifluoroacetato de (R)-N-(Hexan-2-il)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etiIamino)etiI)-3-(4-(2-(4-(2-metiItiazoI- 0 4-carbonoil)-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- m W . W

N , ~ c, jc , £rA)CNf' '° 4° t"""

O m/z 819 M" (Multimodo"). 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) i5 7.89 (S, IH), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 0 10 6.72 (d,-j =-8-.5-HZ, IH), 6.48-(d, J = 8.2 Hz, IH), 4.59 (s, 2H), 4.03 - 2.97 (m, 27H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2-81 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Cinco prótons imutáveis não observados. 15 Exemplos 4 a 6 foram preparados usando os ácido carboxílicos e Aminas a seguir:

Número do Ex- Ácido Carboxílico Amina emMo Ácido 2-isopropiltiazol-4- N-(2,2-dimetoxietil)butan-1-amina 4 carboxílico [Obs 1] Ácido 2-metiltiazol-4- N-(2,2-dimetoxietil)cicloheptanamina 5 carboxllico [obs2j Ácido 2-metiltiazol-4- R)-N-(2,2-dimetoxietil)hexan-2-amina 6 carboxílico [Obs 2] 0 ObseNação 1: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6) , 2272. Observação 2: WO 2008075025.

Exemplo 7 5 Ditrifluoroacetato de N-Cicloheptil-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4- carbonoiI)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metiI)fenetóxi)-N-(2-(2- (5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida , ,, :ij, U--o~7-nCj,,°

O Monidrato de ácido p-Toluenossulfônico (0,219 g) foi adicionado 10 a uma solução de N-cicloheptikN-(2,2-dimetoxietil)-3-(2-fluoro-3-((4-(2- isopropi|tiazo|-4-carbonoj|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida (0,165 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) e a mis- tura resultante agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi depois adicionada a uma suspensão de cloridrato de 8-(2-aminoetil)-5- 15 hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona [WO 2008075025] (0,056 g) e bi- carbonato de sódio (0,116 g) em uma mistura de NMP (2 mL) e água (0,2 mL). A soIução nebulosa resultante foi agitada por 10 min. àcido acético (0,013 mL) foi depois adicionado, seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,122 g) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura da re-

ação foi particionada entre 2-metiltetra-hidrofurano (15 mL) e soIução de bi- carbonato de sódio saturada (15 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com 1O°/o de salmoura aquosa (2 x 15 mL), seca sobre sulfato de sódio, fil- trada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica ins- 5 tantânea , gradiente de depuração 97.25:2.5:0.25 a 92.3:7:0.7 diclorometa- no:metanol:amônia '880' aquosa. As frações contendo o produto foram com- binadas e evaporadas. A goma resultante foi ainda purificada por HPLC preparativa (Sunfire"", Gradiente: 35-60% de metanol em 0,2% de TFA a- quoso). As frações contendo o produto foram combinadas, evaporadas e 10 trituradas com éter para dar o composto do título como um sólido branco. 0 Rendimento-0,06ãg. , m/z 863 M" (Multimodo"). 'H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) õ 9.39 - 9.29 (m, IH), 8.81 - 8.40 (m, 2H), 7.99 - 7.87 (m, IH), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 15 IH), 6.73 - 6.61 (m, IH), 6.56 - 6.44 (m, IH), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.38 -

4.29 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 11H), 3.49 - 3.00 (m, 11H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.30 (m, 19H), 1.13 -

1.04 (m, IH). Dois prótons imutáveis não observados. A N-cic|oheptj|-N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(2-f|uoro-3-((4-(2- 20 isopropiitiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- 0 il)metil)fenetóxi)propanamida usada como um material de partida foi prepa- rada como a seguir: a) (9-(3-(2-(terc-Butildimetilsililóxi)etil)-2-fIuorobenzil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecanA-il)(2-isopropilthiazoIA-il)metanona r^i ¶'(-o'D C°Tn Õl n"

F 25 3-(2-(terc-Buti|dimeti[si|i|óxi)etil)-2-f|uorobenza|deÍdo [lntermediá- rio aromático 5] (4,07 g) foi adicionado a trifluoroacetato de (2- isopropjlthiazo|-4-i|)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-il)metanona [Exem- plo 1, etapa b] (6,10 g) em uma mistura de N-metil-2-pirrolidinona (50 mL) e ácido acético (0,83 mL) e agitado por 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (4,58 g) foi depois adicionado e a mistura agitada durante a noite. A mistura da reação foi despejada na água (100 mL), o pH foi ajustado para 8 usando solução de bicarbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com ace- 5 tato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea usando 77.5:17.5:5 isohexano:acetato de etila:trietilamina como solvente para dar o composto do subtítulo como um óleo claro. Rendimento 0 10 5,35 g. 1 O - (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, IH), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.50 -

2.34 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 15 6H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). b) (9-(2-FIuoro-3-(2-hidroxietiI)benziI)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 4-il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona ,,n~Nc:7?N" '

F TBAF (IM em THF, 13,9 mL) foi adicionado a uma solução de (9-(3-(2-(terc-buti|dimeti|si|i|óxi)eti|)-2-f|uorobenzi|)-1-oxa-4,9- 20 diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2-isopropj|tiazo|-4-i|)metanona [Exemplo 7, eta- pa a] (5,35 g) em THF (50 mL) e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ex- traída com acetato de etila (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas 25 foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtra- das e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, gradiente de purificação 4:1 isohexano:acetato de etila a 1OO°/, de acetato de etila para dar o composto do subtítulo como um óleo claro.

Rendimento 3,90 g. 'H RMN (300 MHZ, D6-DMSO) Õ 7.93 (S, IH), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, IH), 4.48 - 4.40 (m, IH), 3.69 - 3.56 (m, 8H), 3.48 (S, 2H), 3.38 - 3.24 (m, IH), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 4H), 5 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C) 3-(2Aluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato de terc-butila 0 ÁjL~, 7 N\ jjr," / Preparado pelo método do Exemplo 1, etapa d usando (9-(2- f|uoro-3-(2-hidroxieti|)benzil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2- 10 isopropiltiazol-4-il)metanona [Exemplo 7, etapa b] (3,85 g) no lugar de (9-(4- (2-hidroxieti|)feneti|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2-isopropi|tiazo|- 4-il)metanona. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sÍlica ins- tantânea , gradiente de depuração 1:1 de acetato de etila:isohexano com 5% de trietilamina a 95:5 de acetato de etila:trietilamina. Frações contendo o 15 produto foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítu- lo. Rendimento 3,95 g. m/z 590 (M"H)" (APCl).

d) ácido 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazolA-carbonoil)-1-oxaA,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico

O hoj|~~o~|~/'~nO (7 N>, t!,l ,:q

F 20 TFA (10 mL) fi cuidadosamente adicionado a uma solução de terc-butil 3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxaA,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato [Exemplo 7, etapa C] (3,95 g) em DCM (40 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo azeotropado duas vezes com acetonitrila. 25 O resíduo foi dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano recentemente destilado

(100 mL) e lavado 3 vezes com uma mistura de salmoura de solução de bi- carbonato de sódio saturada (10:1, 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi azeotropado 3 vezes com isohexano para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. 5 Rendimento 2,92 g. m/z 534 (M"H)" (APCl). e) N-Cic|oheptiI-N-(2,2Aimetoxietil)-3-(2-nuoro-3-((4-(2-isopropiltiazoIA- carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida 0 O ;i ú CglrN'; "'"jç

O

F 10 Uma solução de HATU (0,143 g) em DMF (0,5 mL) foi adiciona- da a uma solução de ácido 3-(2-f|uoro-3-((4-(2-isopropiltiazo|-4-carbonoi|)-1- - oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecarí-9-il)metil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 7, etapa d] (0,133 g), base de Hunig (0,22 mL) e N-(2,2- dimetoxietil)cicloheptanamina [WO 2008075025] (0,050 g) em DMF (0,5 mL). 15 A solução escura resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambi- 0 ente. O sotvente foi evaporado e o resíduo particionado entre acetato de eti- la (25 mL) e 2Õ°/o de salmoura aquosa (25 mL). A camada orgânica foi sepa- rada e lavada com 20% de salmoura aquosa (2 x 25 mL). A soiução orgâni- ca foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sÍlica gel, gra- 20 diente de depuração 65:30:5 a 47.5:47.5:5 isohexano:acetato de eti- la:trietilamina. As frações contendo o produto foram combinadas e evapora- das para dar o composto do subtítulo como um óleo. Rendimento 0,165 g. m/z 717 (M"H)" (APCl).

Exemplo 8 Ditrifluoroacetato de N-Benzil-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazolA- carbonoil)-1 -oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2- (5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- 5 il)etilamino)etil)propanamida

Í~-D—njL-o— çAj; HO~O \ ' s //

""Y) 'u 0 o Uma solução de N-benzil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(2-fluoro-3-((4-(2- isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida (0,114 g) em uma mistura de água (1 mL) e ácido acético (1 mL) foi aquecida a 50°C por 2 horas.

A mistura fui cuidado- lO samente adicionada a solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL) e a mistura aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seco sobre sulfa- to de sódio, filtradas e evaporadas.

O resíduo foi dissolvido em NMP (1 mL) e adicionada a uma solução de cloridrato de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H- 15 benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona [VVO 2008075025] (0,039 g) e bicarbonato de sódio (0,013 g) em uma mistura de NMP (1 mL) e água (0,2 mL). Acido acé- tico (1 mL) foi depois adicionada e a mistura foi agitada por 10 min.

Triace- toxiboroidreto de sódio (0,085 g) foi depois adicionada e a mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente.

A mistura da reação foi particiona- 20 da entre 2-metiitetra-hidrofurano (15 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (15 mL). A fase orgânica foi separada, Iavada com 10% de sal- moura aquosa (2 x 15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.

O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, gradiente de depuração 97.25:2.5:0.25 a 92.3:7:0.7 diclorometano:metanol:amônia '880' 25 aquosa.

As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas.

A goma resultante foi ainda purificada por HPLC preparativa (Sunfire"", Gra-

diente: 35-60% de metanol em 0,2% de TFA aquoso). As frações contendo o produto foram combinadas, evaporadas e trituradas com éter poara dar o composto do título como um sóIido branco. Rendimento 0,029 g. m/z 857 M" (Multimodo+). 5 'H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) i5 9.34 (s, IH), 8.64 - 8.27 (m, IH), 7.93 (s, IH), 7.42 - 7.14 (m, 8H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.73 - 2.98 (m, 21H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H),

1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H). Três prótons substituíveis não 0 10 observados. A NeenziI-N-Q,2-dimetoxieti|)-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropi[tiazo|- 4-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida usada como um material de partida foi prepa- rada como a seguir: 15 a) N-Benzil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(2-fIuoro-3-((4-(2-isopropiItiazoIA- carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida O (7 i°rNU,|~/mNj c°7 I d," ' jO ~ F Preparada pelo método do Exemplo 7, etapa e, usando N-benzil- 2,2-dimetoxietanamina [j. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, j9,, 2185] 20 (0,049 g) no lugar de N-(2,2-dimetoxietil)cicloheptanamina. Rendimento 0,114 g. m/z 711 (M"H)" (APCI).

ExemRlo 9 ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(2-fluoro-3-((4-(2-(pentan-3-il)tiazol-4- carbonoiI)-1-oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxj)-N-(2-(2- (5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- 5 il)etilamino)etil)propanamida iI §—,m,)L,c°F' , l n" 0 "°":Ç' o L ' Preparado a partir de (9-(2-fluoro-3-(2-hidroxietil)benzil)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2-(pentan-3-i|)thiazo|-4-il)metanona (0,32 g) usando métodos análogos àqueles descritos para os exemplos 1 a 3. Ren- dimento 0,11 g. 10 m/z 823 M" (Multimodo+). 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9.40 (s, IH), 7.96 (s, — 1H),7.41 (t,j=7.2 HZ,2H),7.19(t,j=7.7HZ, 1H),6.66(d,j=8.5Hz,1H),

6.48 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, IOH), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 8H), 15 2.97 - 2.90 (m, IH), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H). Quatro prótons substituíveis não observados. A (9-(2-fluoro-3-(2-h idroxietil)benzil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2-(pentan-3-i|)tiazo|-4-i|)metanona usada como 20 um material de partida foi preparada como a seguir: a) trifluoroacetato de 2,2,2-Trifluoro-1 -(1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-il)etanona hnTQ , o 6—E' f Uma solução de anidrido trifluoroacético (9,6 mL) em DCM (10 mt-) foi adicionada gota a gota, durante um período de 15 minutos, a uma solução agitada de trietilamina (15,2 mL) e cloridrato de terc-butil 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxilato [VVuXi PharmaTech] (9,95 g) em DCM (100 mL) a O°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a O°C por 30 5 minutos. Mais trietilamina (2,5 mL) foi adicionada, seguida por mais anidrido trifluoroacético (1,6 mL) em DCM (10 mL), e a agitação a O°C foi continuada por 1 hora. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agi- tada por 10 minutos. A camada orgânica foi separada, seca, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) 0 10 e a solução tratada com ácido trifluoroacético (25 mL). Essa mistura foi dei-

K

O . mL). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo azeo- tropado com mais tolueno (x 2) para render o composto do subtítulo. Ren- dimento 14,0 g. 15 m/z 253 (M"H)" (APCl). b) 2-(3-(1-OxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iImeti])-2-fIuorofeniI)etano| ,, jOÃG""

F 3-(2-(terc-Buti|dimeti|si|ilóxi)etil)-2-fIuorobenza|deÍdo [lntermediá- rio aromático 5] (5,0 g) foi adicionado a uma solução de trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-1-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-il)etanona [Exemplo 9, 20 etapa a] (9,3 g) e ácido acético (1,0 mL) em N-metil-2-pirrolidinona (50 mL). A mistura resultante foi agitada por 15 min, depois resfriada em um banho de gelo. Triacetoxiboroidreto de sódio (5,64 g) foi depois adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi esfriada pela adição da solução de bicarbonato de sódio saturada:salmoura (1:5) e extraída quatro 25 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo para render um óleo. O óleo foi dissolvido em THF (100 mL) e tratado com TBAF (IM em THF, 18,0 mL). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 50 minutos, de-

pois mais TBAF (IM em THF, 18,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 100 minutos adicionais. A solução foi depois concentrada in vacuo para render um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol (100 mL), a solução foi tra- tada com amônia '880' aquosa (20 mL), agitad a temperatura ambiente por 5 50 minutos, depois concentrado in vacuo para dar um óleo. O óleo foi dissol- vido em metanol e concentrado em sÍlica instantânea in vacuo. O pó resul- tante foi purificado por cromatografia instantânea em sÍlica depurado com amônia '880' aquosa:metanol:diclorometano (1:10:89) para render o compos- to do subtítulo como um óIeo amarelo. Rendimento 5,8 g, 6Q°/o puro. Usado 0 10 bruto. m/z 309 (M"H)" (AF'CI). C) (9-(2-Fluoro-3-(2-hidroxietil)benzi])-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 44I)(2-(pentan-3-i!)thiazol-4-il)metanona ,, Uj~ ,C't,,|,"\

F HATU (0,35 g) foi adicionado a uma solução incolor de 2-(3-(1- 15 oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-i|meti|)-2-f|uorofeniI)etano| [Exemplo 9, e- tapa b] (0,364 g), ácido 2-(pentan-3-il)tiazok4-carboxÍlico [Ácido Carboxílico 3] (0,141 g) e trietilamina (0,30 mL) em DMF (10 mL), pré-resfriado em água de gelo. A msitura amarela resultante foi agitada em água de gelo por 1 ho- ra, depois a temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi despejada em 20 uma mistura de água e salmoura e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados três vezes com água, uma vez com salmoura, depois secos (MgSO4), filtrados e concentrados em sÍlica instantânea in vacuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia instan- tânea em sÍlica depurado com trietilamina:metanoLdiclorometano (1:2:97) 25 para render o composto do subtítulo. Rendimento 0,324 g. m/z 490 (M"H)" (APCI). Os compostos a seguir foram preparados de ácidos carboxílicos e aminas apropriados usando métodos análogos àqueles descritos para os exemplos13a15. Exemplo 10 ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazolA- carbonoil)-1-oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2- 5 (4-hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazo1-7- il)etilamino)etil)propanamida "J ' 9ú 0 jj""r"° c 'U : :i: )=0

N H

OH m/z 797 M" (Multimodo+). 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) i5 7.94 (s, IH), 7.45 - 7.36 (m, 2H),7.18(t,j=7.6 Hz,1H),6.85(d,j=8.2Hz,1H),6.75(d,j=8.2Hz, 10 IH), 4.30 (s, 2H), 3.77 - 3.48 (m, 12H), 3.36 - 3.02 (m, 11H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H),

1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.13 - 1.01 (m, 3H). Cinco substituíveis prótons não observados. 0— ExempIoA4—- 15 Ditrinuoroacetato de 3-(2-FIuoro-3-((4-(2-isopropiltiazo1-4-carbonoil)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(4-hidróxi-2- oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]thiazoI-7-i|)eti|amino)etil)-N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)propanamida HNLÁi!rCE I : ;>O

H

OH m/z 853 M" (Multimodo+). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90"C) õ 8.70 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, IH), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 4.31 (s, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 3.76 - 3.60 (m, IOH), 5 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 3H), 3.25 - 2.99 (m, 8H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.60 -

1.49 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Quatro prótons trocáveis não obser- vados. Exemplo 12 0 Ditrifluoroacetato de R)-3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)- 1-oxa«9miazaspim5ímundecan-9-i[)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi- . 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-N-(3-

F metilbutan-2-il)propanamida Jv F t;j ""'r"^ G '>iv^o 'J ;t °"J 0 10 m/z 837 M" (Multimodo").

'H RMN (500 MHZ, D,-DMSO, 90°C) 6 9.33 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, IH), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.49 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.75 -

3.26 (m, 14H), 3.16 - 2.95 (m, 8H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 15 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 -

1.11 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H), 0.82 - 0.74 (m, 3H). Três prótons trocá- veis não observados.

Exemplo 13 ditrifluoroacetato de 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metiI)fenetóxi)-N-(2-(2-(4-hidróxi-2- oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]thiazo|-7-iI)etilamino)eti|)-N-meti|propanamida f P« ""'r"° G 'U 0 L, : ;>O h 5 m/z 783 M" (Multimodo+).

'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90"C) õ 7.93 (s, IH), 7.45 - 7.38 « (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, IH), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, IH), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 12H), 3.34 - 3.26 (m, IH), 3.22 -

2.80 (m, 15H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, " - 10 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Cinco exchangeable protons não observado.

Exemplo 14 Ditrifluoroacetato de (R)-3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi- 0 m m m .m . m m

N m 15 feniletil)propanamida , \ h_,m,~c~Na3"ei° HO -^0 \ e S // ÀY' 'ú

O m/z 871 M" (Multimodo+). 'H RMN (500 MHZ, D,-DMSO, 90°C) 6 9.33 (s, IH), 8.73 - 8.24 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, IH), 7.48 - 7.13 (m, 9H), 6.68 - 6.58 (m, IH), 6.48 (s, IH), 5.50 - 5.12 (m, IH), 4.50 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.79 -

2.66 (m, 28H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 6H). Exemplo 15 Ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4- 5 carbonoil)-1-oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)meti])fenetóxi)-N-(2-(2- (5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida D HO L,& UL-o~jjNcpt; HN,

O m/z 795 M" (Multimodo"). 'H RMN (500 MHZ, D,-DMSO, 90°C) i5 9.39 - 9.33 (m, IH), 8.54 10 - 8.24 (m, IH), 7.96 - 7.91 (m, IH), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, IH), 6.70 - 6.63 (m, IH), 6.52 - 6.45 (m, IH), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.27 (S, 2H), 3.66 - 2.80 (m, 27H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1-83 -

1.69 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 3H). Três prótons trocá- veis não observados.

D 15 Exemplo 16 ditrifluoroacetato de 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metiI)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-N- isopropilpropanamida ,, ',i), '"Amo~?~Nà?'c[,,°

O 20 m/z 809 M" (Multimodo"). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) Õ 9.41 - 9.26 (m, IH), 8.73

- 8.33 (m, IH), 7.98 - 7.88 (m, IH), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, IH), 6.72 - 6.62 (m, IH), 6.55 - 6.45 (m, IH), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.31 -

2.55 (m, 30H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.05 (m, 6H). Três prótons trocáveis não observado. 5 Exemplo 17 Ditrifluoroacetato de N-(3,3-Dimetilbutil)-3-(2-fluoro-3-((4-(2- isopropiltiazoIA-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)propanamida " ,, ,,JJ--o—Íá-O,:

O 10 m/z 851 M" (Multimodo+). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) i5 9.37 (S, IH), 7.95 (S, IH), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, IH), 6.69 - 6.60 (m, IH), 6.54 -

6.45 (m, IH), 4.53 (S, 2H), 4.25 - 3.95 (m, IH), 3.76 - 2.77 (m, 30H), 2.01 -

1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 8H), 0.91 (S, 9H). Four 0 15 exghal1geahle-prQtQns-nãQ observado.

Exemplo 18 ditrifluoroacetato de (R)-3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazoIA-carbonoil)- 1-oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metiI)fenetóxi)-N-(hexan-2-iI)-N-(2- (2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- 20 il)etilamino)etil)propanamida '° ,Hk^t° \ h—,m,~ç~Nd?"ú° 1 í :'Ç

O m/z 851 M" (Multimodo+). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) çj 9.38 - 9.29 (m, IH), 8.58 (S, IH), 7.98 - 7.91 (m, IH), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, IH), 6.72 -

6.62 (m, IH), 6.54 - 6.44 (m, IH), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 5 3.95 - 2.79 (m, 26H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.07 (m, 15H), 0.93 - 0.81 (m, 3H). Três prótons trocáveis não observados. Exemplo 19 ditrifluoroacetato de (R)-N-(3,3-Dimetilbutan-2-i1)-3-(2-fluoro-3-((4-(2- 0 10 isopropiltiazolA-carbonoil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)propanamida ,, ,, j, çUjiAAjj,:

O m/z 851 M" (Multimodo+). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9.36 (s, IH), 8.59 (s, 0 15 IH), 7.93 (s, IH), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.18 (t,j = 7.5 Hz, IH), 6.67 (d, J =

8.3 Hz, IH), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.54 (m, 13H), 3.33 - 3.24 (m, IH), 3.16 - 2.97 (m, 8H), 2.89 - 2.80 (m, 4H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H). Três prótons trocáveis 20 não obseNados.

Exemplo 20 ditrifluoroacetato de 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metiI)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etiI)-N-(3,3,3- 5 trifluoropropil)propanamida ,\ k_,L-,)C'A3' ;: f ho' / o 1 s // 0 '"Y) o ,-K', m/z 863 M" (Multimodo").

'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9.35 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.44 -7.34 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, IH),

6.49 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.52 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.75 - 2.80 (m, - 10 29H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Four exchangeable protons não observado.

ExemQI,o_2,1.

Ditrifluoroacetato de 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metiI)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- 0_ oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etiI)-N-(2- metilbenzil)propanamida ,\ k_,L-,~C~NS' J:

F '° :i^° JC '"

O m/z 871 M" (Multimodo+). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9.35 (s, IH), 7.93 (s, 15 IH), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, IH), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.27 -

4.17 (m, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 14H), 3.35 - 3.27 (m, IH), 3.13 - 2.96 (m,

8H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Quatro prótons trocados não obseNados. Exemplo 22 Ditrifluoroacetato de 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etilamino)etiI)-N-(4- metiibenzil)propanamida mL_,~çLNcF'Z 0 HO Ti

HN

O m/z 871 M" (Multimodo+). 5 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9.35 (s, IH), 7.96 (s, - IH), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.51 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.81 - 2.57 (m, 27H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 6H). Four ex- changeable protons não observado.

10 Exemplo 23 Ditrifluoroacetato de 3-(2-Fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetoxi)- - - - - i roxi- - oxo4,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etilamino)etiI)-N-(3- metoxibenzil)propanamida ,,j, 1,jjl^o '-,: cPfj O jO 15 m/z 887 M" (Multimodo"). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) Õ 9.34 (S, IH), 7.93 (S,

IH), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, IH), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.88 -

6.83 (m, IH), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, IH), 4.57 - 4.48 (m, 4H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.80 - 2.58 (m, 30H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Quatro prótons 5 trocados não observados. Exemplo 24 Ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(3-((4-(5-etiltiofeno-3-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metiI)-2-fluorofenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)propanamida 0 í HN~"NJÍ O

F O

O íj F: " 10 g;í, m/z 780 M" (Multimodo+). 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9.39 (s, IH), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.66 (d,j = 8.2 Hz, IH), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, IH), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 6H), 3.56 -

3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 0 15 3.14 - 3.05 (m, 6H), 2.90 - 2.77 (m, 6H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 3H). Four exchangeable protons não observado.

Exemplo 25 Ditrifluoroacetato de 3-(3-((4-(2-Ciclopentiftiazol-4-carbonoil)-1-oxaA,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metil)-2-fluorofenetóxi)-N-eti|-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8- 5 il)etilamino)etil)propanamida ( if o :'"'t°" C '",!, j\í",:"c 0 CjS]O m/z 821 M" (Multimodo+). 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9.39 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, IH),

6.48 (d, J = 8.2 Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 12H), µ 10 3.56 - 3.28 (m, 5H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 8H), 1.11 -

1.05 (m, 3H). Quatro prótons trocáveis não obseNado. Exemplos 10 a 25 foram preparados usando os Ácidos Carboxí- licos e Aminas a seguir: 0 Núm-ero -do -- . - -- Acido carboxílico Exemplo ácido 2-isopropiltiazol-4- N-etil-2,2-dimetoxietanamina 10 carboxílico [Observação 1] ácido 2-isopropiltiazol-4- 11 Amina 1 carboxílico ácido 2-isopropiltiazol-4- 12 Amina 2 carboxílico ácido 2-isopropiltiazok4- 13 N-metil-2,2-dimetoxiethanamina carboxílico ácido 2-isopropiltiazol-4- (R)-2,2-dimetóxijV-(1- 14 carboxílico feni1etil)etanamina

Número do . Acido carboxílico Amina Exemplo ! [Observação 2] ácido 2-isopropiltiazol-4- I N-etil-2,2-dimetoxietanamina 15 carboxílico I [ObseNação 1] ácido 2-isopropiltiazol-4- l 16 I Amina 3 carboxílico ácido 2-isopropiltiazol-4- | 17 I Amina 4 carboxílico l (R)-N-(2,2-dimetoxietil)hexan-2- ácido 2-isopropi|t|azo|-4- , 0 18 V V · amina [Observação 3] ácido 2-isopropiltiazol-4- I 19 I Amina 5 carboxílico ácido 2-isopropiltiazol-4- I 20 I Amina 7 carboxílico ) 2,2-dimetóxi-N-(2- ácido 2-isopropiltiazol-4 i . . 21 metdbenzil)etanamina carboxílico [Observação 4] 2,2-dimetóxi-N-(4- ácido 2-isopropiltiazoP4- 22 metilbenzil)etanamina carboxílico _ [Observaçao 4] 2,2-dimetóxi-N-(3- ácido 2-isopropiltiazok4- 23 metoxibenzil)etanamina carboxílico ~ [Observaçao 4] ácido 5-etiltiofeno-3- car- N-etil-2,2-dimetoxietanamina 24 boxílico [Observação 1] N-etil-2,2-dimetoxiethanamina 25 Ácido carboxílico 2 [ObseNação 1]

Observação 1: US 2707186. Observação 2: WO 2005085226. ObseNação 3: WO 2008075025. Observação 4: j.

Chem.

Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185.

Exemplo 26 Ditrifluoroacetato de 3-(2-CIoro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonoil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-etiI-N-(2-(2-(4-hidróxi-2- oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-7-il)etilamino)etil)propanamida :,, §—,m,_R_c:7?,:^ F Cl '°" k', 0 5 Mono-hidrato de ácido p-Toluenosulfônico (0,51 g) foi adicionado a uma solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazok4-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(2,2-dimetoxieti|)-N- etilpropanamida (0,35 g) em THF (5 mL) e a mistura resultante foi agitada por 15 min a temperatura ambiente. A solução foi depois adicionada a uma " 10 suspensão de cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona [Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8(4), 628] (0.20 g) e bicarbonato de sódio (0,29 g) em uma mistura de NMP (2 mL) e água (0,2 mL). A solução nebulosa re- sultante foi agitada por 10 min, depois triacetoxiboroidreto de sódio (0,34 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura 0 15 da reação foi particionada entre acetato de etila (15 mL) e solução de bicar- bonato de sódio saturada (15 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com 1O°/o de salmoura (2 x 15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evapo- rada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sÍlica instantânea, gradi- ente de depuração 97.25:2.5:0.25 a 92.3:7:0.7 diclorometa- 20 no:metanol:amônia '880' aquosa. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas. A goma resultante foi ainda purificada por HPLC preparativa (Gemini'" NX, Gradiente: 27-62% metanol em 0.1% de TFA a- quoso). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas pa- ra dar o composto do título como uma espuma branda. Rendimento 0,17 g.

25 m/z 799 M" (Multimodo"). 'H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) õ 11.35 (s, IH), 7.95 - 7.90

(m, IH), 7.53 - 7.47 (m, IH), 7.44 - 7.38 (m, IH), 7.36 - 7.30 (m, IH), 6.87 - 6.81 (m, IH), 6.77 - 6.71 (m, IH), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.75 - 2.54 (m, 30H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 3H), 1.16 -

1.03 (m, 3H). Quatro prótons substituíveis não observados.

5 A 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(2,2-dimetoxieti|)-N- etilpropanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguir: a) 4-(2-etiltiazo1-4-carbonoil)-1-oxaA,9- 0 10 diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-Butila +:"'miAí- T3P (1,6M em THF, 51 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de cloridrato de terc-butil 1-oxa-4,9- . diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato [WuXi PharmaTech] (18 g), ácido 2- etiltiazol-4-carboxÍlico [Ácido Carboxílico 1] (12,0 g) e trietilamina (52 mL) em 15 DMF (120 mL) sob nitrogênio e a mistura agitada a tempertura ambiente por 20 horas. A mistura foi diluída com água e extraída em acetato de etila (x 3). Os extratos combinados foram lavados sucessivamente com 10°/o de sal- " 0 " m"oura, 30%_de-salmoura e salmoura saturada, secos sobre sulfato de mag- nésio, filtrados e solvente removido. O produto bruto foi purificado por cro- 20 matografia de sílica instantânea, depurando com acetato de etila. Frações puras foram evaporadas para secagem para render o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento 24 g. m/z 340 (M-t8u"H)" (APCl).

b) trifluoroacetato de (2-Eti1thiazok4-il)(1-oxaA,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-il)metanona U=

Ácido trifluoroacético (20 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-(2-etiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9-d iazaspiro[5.5]undecano-9- carboxi!ato [Exemplo 26, etapa a] (24 g) em diclorometano (100 mL) e a mis- tura agitada a tempertura ambiente por 18 horas.

A mistura da reação foi 5 diluída com tolueno (50 mL) e concentrada in vacuo.

O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL), TFA (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agita- da por 4 horas.

A mistura foi diluída com tolueno (50 mL), concentrada in vacuo, o resíduo triturado com éter e o sólido precipitado coletado por filtra- ção e seco para render o composto do subtítulo como um sólido branco. 0 10 Rendimento 28 g. 'H RMN (4C)CI MH7, n,-nMso) n Fl 55 (s, IH), 8 39 (s, IH), 8 04 - 8.00 (m, IH), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.18 - 2.91 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). . c) (9-(2-CIoro-3-(2-hidroxietil)benzil)-1-oxa-4,9- 15 diazaspiro[5.5]undecanA-il)(2-etiItiazoI4-il)metanona

,, ~,ÇL_ ,C°^j, , l ,Á Cl

A uma suspensão de 2-cloro-3-(2-hidroxietil)benzaldeÍdo [fnter- D mediário aromático 11] (1,5 g) e trifluoroacetato de (2-etiltiazok4-il)(1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-il)metanona [Exemplo 26, etapa b] (4,25 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado trietilamina (2,5 mL) em uma porção. 20 A mistura foi agitada por 0,5 hora, triacetoxiboroidreto de sódio (2,58 g) foi depois adicionado em uma porção e a solução resultante foi agitada por 2 horas.

A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (100 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL). A mistura foi sacudida vigorosamente por 10 min e as camadas foram separadas.

A fase aquosa 25 foi extraída com acetato de etila (100 mL). As soluções orgânicas combina- das foram Iavads com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e e- vaporadas.

O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea usando 95:5 acetato de etila:trietilamina como solvente.

As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto do subtítulo como um óleo claro. Rendimento 3,40 g. 'H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) çj 7.89 (s, IH), 7.33 - 7.28 (m, IH), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, IH), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 5 3.55 (s, 2H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H). d) 3-(2-cIoro-3-((4-(2-etiltiazoiA-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato de terc-Butila J M ,C:7?nÁ 0 ÁL—, Cl Triton-8 (40% em água, 0,94 mL) foi adicionado a uma solução

V 10 de (9-(2-c|oro-3-(2-hidroxieti|)benzi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- il)(2-etiltiazok4-il)metanona [Exemplo 26, etapa c] (3,2 g) e acrilato de terc- butil (1,5 mL) em acetonitrila (1 mL) e a mistura resultante agitada durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de síiica instantânea, gradiente de depuração 15 1:1:0.05 acetato de etila:isohexano:trietilamina a 95:5 acetato de eti- la:trietilamina para dar o composto do subtítulo como um óIeo claro. Rendi- 0 mento 3,2 g. m/z 592 M" (APCI). e) ácido 3-(2-Cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonoil)-1-oxaA,9- 20 diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico ,,L-,D?~nC:7?nÁ Cl TFA (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3-(2- c|oro-3-((4-(2-eti|tiazo|-4-carbonoi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanoato [Exemplo 26, etapa d] (3,1 g) em DCM (30 mL) e a mistura resultante agitada por 2 horas, depois evaporada. O resíduo foi 25 particionado entre acetato de etila (100 mL) e solução de bicarbonato de só-

dio saturada (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com mais acetato de etila (2 x 100 mL). A fase aquosa foi depois acidificada com ácido acético e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evapo- 5 radas para dar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendi- mento 2,7 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 7.92 (s, IH), 7.60 - 7.53 (m, IH), 7.44 - 7.39 (m, IH), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, IH), 3.76 - 3.56 (m, 12H),

3.12 - 2.92 (m, 8H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.33 (t, J = 0 10 7.6 Hz, 3H). Um próton permutável não observado. f) 3-(2-CIoro-3-((4-(2-etiltiazol4-carbonoil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metiI)fenetóxi)-N-(2,2-dimetoxietiI)-N- etilpropanamida o í^, (~°^j,dl :>-, tm"o~^,d~N) HATU (1,06 g) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(2-cIoro- 15 3-((4-(2-eti|tiazol-4-carbonoi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 26, etapa e] (0,75 g), base de Hunig 0 (1,22 mL) e N-etil-2,2-dimetoxietanamina [US 2707186] (0,37 g) em DMF (5 mL). A solução escura resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (25 20 mL) e 2Õ°/o de salmoura (25 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com 20% de salmoura (2 x 25 mL). A solução orgânica foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sÍlica gel, depuração em gradiente isohexano:trietilamina 95:5 a acetato de etila:trietilamina 95:5. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar o composto 25 do subtítulo como um óleo. Rendimento 0,70 g. m/z 651 M" (APCl).

Exemplo 27 ditrifluoroacetato de 3-(2-CIoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4- carbonoiI)A-oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N- ciclohexiI-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- 5 il)etilamino)etil)propanamida /, g , Jij~ , ~Á?~,C'tn ó ' ,L{ 0 '°":Ç O CJi " Monoidrato de ácido p-Toluenosulfônico (0,29 g) foi adicionado a uma solução de 3-(2-c|oro-3-((4-(2-isopropi|tiazol-4-carbonoiI)-1-oxa-4,9- . diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-cic!ohexil-N-(2,2- dimetoxietil)propanamida (0,22 g) em DCM (5 mL) e a mistura resultante agi- - 10 tada por 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi depois adicionada a uma suspensão de cloridrato de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H- " benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona [WO 2008075025] (0,11 g) e bicarbonato de sódio (0,17 g) em uma mistura de NMP (2 mL) e água (0,2 mL) e a solução nebulosa resultante foi agitada por 10 min. Ácido acético (0,018 mL) foi de- e 15 pois adicionado, seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,16 g), e a mistu- ra resultante foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi particionada entre 2-metiltetra-hidrofurano (15 mL) e solução de bicarbonato de sódio sa- turada (15 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com iO°/o de salmoura (2 x 15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi 20 purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, gradiente de depuração

97.25:2.5:0.25 a 92.3:7:0.7 diclorometano:metanol:amônia '880' aquosa. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas. A goma resul- tante foi ainda purificada por HPLC preparativa (Sunfire'", Gradiente: 35- 60% de metanol em 0,2% de TFA aquoso). As frações contendo o produto 25 foram combinadas, evaporadas e trituradas com éter para dar o composto do título como um sóIido branco. Rendimento 0,037 g.

m/z 865 M" (Multimodo"). 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9.40 (br s, IH), 8.40 (br s, 1H),7.93(S, 1H),7.49 (d,j=7.2 Hz, IH), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H),7.32 (t,j=7.4 Hz, 1H),6.66(d,j= 8.2 Hz,1H),6.49(d,j = 8.2 HZ,1H),4.53(S, 5 2H), 4.26 (br s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 11H), 3.51 - 2.93 (m, 13H), 2.82 (t, J =

7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Três prótons trocáveis não observados. A 3-(2-cloro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9- 0 10 diazaspiro[5.5]undecan-9-i!)metil)fenetóxi)-N-ciclohexil-N-(2,2- dimetoxietil)propanamida uterial de partida foi preparado como a seguir: a) cIoridrato (24sopropiltiazol4-il)(1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-4-il)metanona ""7':ícz 15 Uma solução de ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxÍlico (12 g) e clo- ridrato de terc-butil 1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecano-9-carboxilato [VVuXi PharmaTech] (20 g) em 2-metiltetra-hidrofurano (140 mL) foi resfriada em D água-de--gelo--e tr-atad-a co "" " J THF, 54 mL). A mistura foi deixada para aquecer para a tempertura ambien- 20 te e foi agitada por 1 hora. Água (140 mL) foi adicionada com agitação, de- pois as fases foram separadas. A fase orgânica foi Iavada with água (80 mL), e depois concentrada para um volume de (~100 mL) sob pressão reduzida usando uma temperatura de <30°C. IPA (75 mL) foi adicionado, e a mistura foi concentrada para um voIume de (-100 mL). Mais IPA (75 mL) foi adicio- 25 nado, e a mistura foi novamente concentrada para um volume de (~100 mL). Uma solução de cIoreto de hidrogênio em IPA (-6M, 81 mL) foi adicionada com refrigeração em água de gelo, depois a mistura foi aquecida para 40°C e agitada por 3,5 horas. A mistura foi resfriada paraa temperatura ambiente, diluída com MTBE (34 mL) e agitada por 30 min. O sólido precipitado resul-

tante foi removido por filtração e seco em um forno a vácuo a 55°C durante a noite. Rendimento 20,5 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) i5 8.88 (d, J = 41.0 Hz, 2H), 8.05 (S, IH), 3.86 - 3.46 (m, 6H), 3.32 (quintet, J = 6.7 Hz, IH), 3.17 - 3.02 (m, 5 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 1.96 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H). b) (9-(2-CIoro-3-(2-hidroxietil)benzil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan4-il)(2jsopropiltiazoIA-il)metanona —o^jn l :' 0 HO ^>M Õ Cl Preparado pelo método do Exemplo 26, etapa c, usando clori- " 10 drato de (2-isopropilthiazok4-il)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- il)metanona [Exemplo 27, etapa a] (1,37 g) no lugar de trifluoroacetato de (2- eti|tiazol-4-i|)(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)metanona, e 2-metiltetra- hidrofurano (50 mL) no lugar de tetra-hidrofurano. Rendimento 1,00 g. 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO 90°C) çj 7.91 (d, J = 1.3 Hz, IH), 15 7.30 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, IH), 3.73 -

3.59 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.32 (septet, J = 6.8 Hz, IH), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 0) 2H), 2.46 - 2.40 (m, IH), 2.40 - 2.28 (m, IH), 2.17 (t, J = 8.1 Hz, IH), 1.91 (quintet, J = 7.5 Hz, IH), 1.77 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 20 C) terc-Butil 3-(2-cloro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato >L , JC , : N' j:' / Cl Preparado pelo método do Exemplo 7, etapa c usando (9-(2- c|oro-3-(2-hidroxieti|)benzi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2- isopropiltiazol-4-il)metanona [Exemplo 27, etapa b] (1,0 g) no lugar de (9-(2- 25 f|uoro-3-(2-hidroxieti1)benzi|)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-i|)(2-

isopropiltiazok4-il)metanona.

Rendimento 0,93 g. m/z 606 M" (APCl). d) ácido 3-(2-cloro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico

,,m,)c~cÍ7jN:4 Cl

5 Preparado pelo método do Exemplo 7, etapa d, usando terc-butil qi 3-(2-cIoro-3-((4-(2-isopropiltiazok4-carbonoil)-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato [Exemplo 27, etapa C] (0,93 g) no lugar de terc-butil 3-(2-fluoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoü)- 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato.

Rendimen- " 10 to 0,76 g. m/z 550 M" (APCl). e) 3-(2-CIoro-3-((4-(2-isopropiltiazolA-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-ciclohexiI-N-(2,2- dimetoxietil)propanamida

0, t!1iij-ojjL,cp , ' N" 15 Preparado pelo método do Exemplo 7, etapa e, usando ácido 3- (2-cloro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 27, etapa d] (0,28 g) no lugar de ácido 3-(2-f|uoro-3-((4-(2-isopropi|tiazo|A-carbonoi|)-1- oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metil)fenetóxi)propanoico, e N-(2,2-

20 dimetoxietil)ciclohexanamina [WO 2008075025] (0.10 g) no lugar de N-(2,2- dimetoxietil)cicloheptanamina.

Rendimento 0,11 g. m/z 719 M" (APCl). Os compostos a seguir foram preparados a partir de ácido car-

boxílicos e aminas apropriados usando métodos análogos àqueles descritos acima. Exemplo 28 ditrifluoroacetato de 3-(2-Cloro-3-((4-(2-isopropijtiazol-4-carbonoil)-1- 5 oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-iI)metiI)fenetóxi)-N-etil-N-(2-(2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-7-i|)etiIamino)etil)propanamida hÀ^, : ~ ,;;;'Ojj," ' L~ Ci 0 _ _ '°ü:', m/z 813 M" (Multimodo").

F 'H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 7.94 (s, IH), 7.50 (d, J =

6.9Hz,1H),7.43(d,j=7.2Hz,1H),7.33(t,j=7.6Hz, 1H),6.85(d,j=8.2 . 10 Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, IH), 4.32 (br s, 2H), 3.78 - 3.59 (m, IOH), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 5H), 3.22 - 3.04 (m, 6H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H),

1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Cinco exchangeable protons não observado. 15 Exemplo 29 0 ditrif|u9rQacetato de 3-(2-CIoro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4-carbonoil)-1- oxaA,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)metiI)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etilamino)etiI)-N- propilpropanamida , ~ h_,m,~c~Nd3'^Z° ho -^0 Ci HÁjJ y ' ' '( o 20 m/z 825 M" (Multimodo"). 'H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90"C) Õ 9.33 (S, IH), 8.45 (S,

1H),7.93 (s, IH), 7.56-7.49(m, IH), 7.43(d,j =7.5 Hz, 1H),7.33 (t, J =

7.6 Hz, 1H),6.66(d,j = 8.3 Hz, 1H),6.49(d, J= 8.3 Hz, 1H),4.55 (s, 2H),

4.36 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, IOH), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H),

3.15 - 3.05 (m, 8H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 (t, 5 J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Três prótons permutá- veis não observados. Exemplo 30 Ditrifluoroacetato de 3-(2-Cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- 0 10 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-eti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo- 3,4-di-hidrn-2H-henzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti1amino)eti|)Propanamida r<~miL~~"cLNcjC' :: ,o^, ;j , Ç '!' sAj - o - m/z 797 M" (MultiModo+). 1H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) õ 9,36 (s, IH), 8,33 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,51 - 7,46 (m, IH), 7,45 - 7,41 (m, IH), 7,36 - 7,31 (m, 0 15 IH), 6,68 - 6,63 (m, IH), 6,50 - 6,45 (m, IH), 4,53 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,72 - 2,96 (m, 26H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 3H). Três prótons permutáveis não observados. Exemplo 31 20 Ditrifluoroacetato de (R)-N-sec-Butil-3-(2-cloro-3-((4-(2-etiítiazol- 4-carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida

, \ k_,m,~ç~Nd3' ;: "° ,Á)° A) r Cl , ':

O m/z 825 M+ (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) çj 9,34 (s, IH), 8,53 (s, 1H),7,92(S, 1H),7,54(d,j=7,6 Hz,1H),7,45(d,j=7,5 HZ,1H),7,34(t,j =7,6 Hz,1H),6,67(d,j=8,3Hz, 1H),6,49(d,j=8,3Hz,1H),4,53(s, 3H), 0 5 4,41 (s, 3H), 3,73 - 3,62 (m, IOH), 3,53 - 3,42 (m, IH), 3,23 - 3,09 (m, 6H), 3,07 - 2,97 (m, 6H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,48 (quinteto, J = 7,3 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 " Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Três prótons per- mutáveis não observados.

, 10 Exemplo 32 Ditrifluoroacetato de N-Butil-3-(2-cIoro-3-((4-(2-etiltiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida "J ~ ,N, ^O ~N·. I~ NNO Cl çG,n "° HÍ)°í O 15 m/z 825 M" (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9,34 (s, IH), 8,45 (s, 1H),7,92(S, 1H),7,53(d,j=7,4 Hz, 1H),7,44(d,j=7,5 HZ,1H),7,33(t,j =7,5Hz,1H),6,66(d,j=8,2Hz,1H),6,49(d,j=8,2Hz,1H),4,52(s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,73 - 3,63 (m, IOH), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 20 3,21 - 3,06 (m, 8H), 3,04 - 2,97 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H),

1,36 - 1,23 (m, 5H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Três prótons permutáveis não observados. Exemplo 33 Ditrifluoroacetato de 3-(2-C|oro-3-((4-(2-eti|tiazo|-4-carboni|)-1- 5 oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|oPenti|-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- il)etilamino)eti1)propanamida k_,L-,~'jAí: A Cl S // 0 HO

H

O ¥ m/z 837 M" (MultiModo"). 1H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) çj 9,37 (s, IH), 8,41 (s, - 10 IH), 7,92 (s, IH), 7,52 - 7,48 (m, IH), 7,44 - 7,39 (m, IH), 7,36 - 7,30 (m, IH), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,34- 4,16 (m, 2H), 3,74 - 2,96 (m, 25H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,02 - 1,41 (m, 12H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Três prótons permu- táveis não observados.

0_ 15 Exemplo 33a Sal de sulfato de 3-(2-c|oro-3-((4-(2-eti|tiazo|-4-carboni|)-1-oxa- 4,9-diazaespiro[5-5]undecan-9-il)metii)fenetóxi)-N-cic|oPentil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etüamino)etil)propanamida HO ',lq7'"Amo|d?'t[;

O

A uma solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|oPenti|-N-(2,2- dimetoxietil)propanamida (9,6 g) em THF (80 mL) e NMP (8.0 mL) foi adicio- nado ácido tósico.H2O (13,25 g) e a reação foi agitada em temperatura am- 5 biente por 30 min. Enquanto isso, a uma solução de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.HCl (4,09 g) em NMP (48.0 mL) e água (4.8 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (7,84 g) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min.

0 10 A solução acima de aldeído foi adicionada à solução de amina e a reação foi agitada por 15 min antes da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (8.86 g). A reação foi a seguir agitada em temperatura ambiente por 90

T min. A mistura de reação foi diluída com EtOAC (30OmL) e lavada 15 com bicarbonato de sódio saturado (2x30OmL) e salmoura. A solução de a- cetato de etila foi a seguir evaporada em vácuo. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia de sÍlica, eluindo com DCM (30OmL) seguido por 6-9% NH3/metanol a 7N em diclorometano para render 3-(2-cloro-3-((4-(2- eti|tiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N- 20 cic|openti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- 0__ il)etilamino)etil)propanamida (4,90 g). A uma solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cicloPentil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8- 25 il)etilamino)etil)propanamida (4,9 g) in etanol (50 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (0,5 Molar aq.) (10,62 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. A mistura de reação foi evaporada em vácuo até cerca de 5- 1Oml, MeC.N foi adicionado e o solvente foi evaporado (X2) para render um 30 sólido branco 5,2 g. O material acima (5.2g) foi dissolvido em MeOH (1OOmL), seme- ado com material cristalino (veja abaixo)* e agitado em temperatura ambien-

te por 72 horas. O sólido foi filtrado, lavado com MeOH e seco em vácuo em temperatura ambiente durante a noite para render sal de sulfato de 3-(2- c|oro-3-((4-(2-eti|tiazo|-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan-9- i|)meti|)fenetóxi)-N-ciclopenti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 5 benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)propanamida (3,04 g) como um sólido branco cristalino. [M"H]+=837 (calc=837) (MultiModo") 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) Ci 9,96 - 9,90 (m, IH), 9,82 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,40 - 7,18 (m, 3H), 6,69 - 6,63 (m, IH), 6,51 - 6,45 (m, 0 10 IH), 4,54 (s, 2H), 4,17 (quinteto, J = 8,5 Hz, IH), 3,75 - 3,45 (m, 12H), 3,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,09 - 2,90 (m, 8H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69 - 2,22 (m, 8H), 1,84 - 1,21 (m, 16H) *Algum sal de ditrifluoroacetato (1.05g) (exemplo 33) foi dividido m entre DCM (30mL) e bicarbonato de sódio saturado (30mL). A camada a- 15 quosa foi a seguir extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e evaporados em vácuo para render 3-(2-cIoro-3-((4-(2- eti|tiazol-4-carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxi)-N- cic|opentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- i1)etilamino)etil)propanamida (0,82 g) como uma espuma branca.

20 A uma solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa- O 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|oPenti|-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- i1)etilamino)etil)propanamida (230 mg) em etanol (5 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (0,5 Molar aq.) (0,549 mL). Após 5 min a mistura foi evaporada em 25 vácuo e submetida à azeotropia com MeCN (X2) para render um sólido bran- co (280 mg). 50 mg deste material foram dissolvidos em metanol (5mL) e sob condições de experimento de difusão a vapor (usando dietil éter como antis- solvente) 15 mL de dietil éter adicionados durante 6 dias. O sóIido cristalino 30 (20 mg) foi coletado por filtração. 3-(2-cjoro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro [5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-ciclopentiI-N-(2,2-

dimetoxietil)propanamida

"/A-'ioÚ; A uma solução de ácido 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazok4-carbonil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico (9,8 g) em DCM (100 mL) foi adicionada Base de Hunig (9,58 mL). A reação foi agitada

0 5 por 10 min antes da adição de N-(2,2-dimetoxietil) ciclopentanamina (4,12 g) seguído por HATU""(7:65"g). Após lh, a mistura de reação foi diluída com DCM (20OmL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (30OmL) seguido por água (30OmL). A solução de DCM foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada em vácuo.

O produto bruto foi purificado por cromatografia de

10 sÍlica, eluindo com 2 a 5°/0 de 7N/NH3/metanol em diclorometano para render 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonii)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-cicloPentikN-(2,2- dimetoxietil)propanamida (12.0 g) como uma goma amarelo pálida. m/z = 691 [M"H]" 15 Exemplo 33b 0- 3-(2-Cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|openti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-

hidro-2H-benzo [b][1,4] oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)propanamida

ÇJ Cl ""'r"°'1j o

! : ;i o o"' Ni,,, oh a) 4-(4-etiltiazol-2-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro [5.5] undeca-

20 no-9-carboxilato de terc-butila o,cPf" ~,<0 Uma mistura de cloridrato de 1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (reagente de limitação), e ácido de 4-etiltiazol-2-carboxÍlico (1 equivalente molar) foi suspensa em DCM (4,5 vo- lumes) e resfriada até 16"C. A isto foi adicionado trietilamina (5 equivalentes 5 molares) em porções. A suspensão espessa foi resfriada até 6°C e T3P (1,1 0 equivalente molar de um 1,57 M em THF) foi adicionado em gotas a 5-15°C d 0,5 h. A mistura de reação foi deixada aquecer até 22°C e agitada a 22°C por 2 horas. A mistura foi diluída com água (6,5 volumes, 4°C exoter- ma) e a mistura foi agitada por 10 min; a mistura aquosa foi separada e ex- - 10 traída com DCM (4,5 volumes). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5,5 volumes) e 20% de solução de salmoura (1,5 volume). Os orgânicos foram secos sobre sulfa- to de sódio anidro, filtrados e evaporados para dar um óleo marrom. Rendi- mento: 96% do teórico. 15 m/z [M"H]+=296 -boc (calc=396) (MultiModo") 1H RMN (500 MHZ, CDCl3) 6 7,84 (s, IH), 4,08 - 3,51 (m, IOH), 3,22 (dd, J = 15,0, 25,7 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,55 (d, J = 26,2 Hz, IH), 1,45 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

b) (2-Etj|tiazo|A-j|)(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4- 20 il)metanona ,,}"Nt:'" A uma solução de 4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (reagente de Iimitação) (etapa a) em iPrOH (3 volumes) foi adicionado cloreto de hidrogênio (2 e- quivalentes molares de uma solução a 5-6N em iPrOH). A mistura de reação 25 foi aquecida e agitada a 49 °C (interno) por 18h antes de ser resfriado até

22°C.

TBME (4,3 volumes) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 22°C por 3 dias.

O sólido foi coletado por filtração, lavado com TBME (3,5 volu- mes) e seco a ar por 2 dias para dar um sólido esbranquiçado.

Rendimento

95°/o do teórico. 5 m/z [M"H]+=295 (calc=295) (MultiModo") 1H RMN (400 MHZ, DMSO) i5 8,03 (s, IH), 3,82 - 3,50 (m, 8H),

3,14 - 2,86 (m, 8H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H). c) (9-(2-Cloro-3-(2-hidroxietil)benzil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-4-il)(2-etiltiazol-4-il)metanona Cl

0 '°'L >-, "N"

cí^° " 10 A uma solução de 2-cloro-3-(2-hidroxietil) benzaldeído (1,1 equi- valente molar) em DCM (12 volumes) foi adicionada (2-etiltiazol-4-il)(1-oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)metanona ((reagente de limitação) (etapa b). Trietilamina (2 equivalentes molares) foi adicionado e a mistura foi agita- da por 1,15 h.

Triacetoxiboroidreto de sódio (2,5 equivalentes molares) foi

0_ 15 adicionado em porções durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 25°C.

A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22,5 h.

Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (8 volumes) foi adicio- nada Ientamente e a mistura foi agitada vigorosamente por 1 h; a aquosa foi separada e extraída com DCM (5,3 volumes). Os orgânicos combinados fo-

20 ram lavados com 2Ô°/o solução de salmoura (5,3 volumes), secos sobre sul- fato de sódio anidro, filtrados e evaporados para dar um óleo marrom.

Ren-

dimento 107% do teórico. m/z [M"H]+=465 (calc=465) (MultiModo+) 1H RMN (400 MHZ, CDCL3) õ 7,80 (s, IH), 7,38 (d, J = 4,7 Hz,

25 IH), 7,17 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 15,4, 22,0 Hz, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 3,04 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,49 (s, 4H), 1,85 (s, 3H),

1,66 (d, J = 74,8 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H). d) 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)ProPanoato de terc-butila Cl Yr"° < : 'Q;: Ci" D Triton-8 (0,3 equivalentes molares de uma solução a 4Õ°/o em 5 água) foi -adicionado a uma solução de (9-(2-cloro-3-(2-hidroxietil)benzil)-1- oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-4-il)(2-etiltiazol-4-il) metanona (reagente de limitação) (etapa C) e acrilato de terc-butila (5 equivalentes molares) em

W acetonitrila (3,4 volumes). A reação foi agitada em temperatura ambiente por lh. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre água (2 volumes) " 10 e 2-MeTF (2 volumes). As camadas foram separadas e os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtradÓs e evaporados para dar um óleo marrom. Rendimento: 94% do teórico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) õ 7,80 (s, IH), 7,44 - 7,31 (m, IH), 7,22 - 7,09 (m, 2H), 4,01 - 3,48 (m, 11H), 3,10 - 2,95 (m, 4H), 2,62 - 2,39 (m, 0__ 15 6H), 1,94 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,50 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 13H). e) ácido 3-(2-Cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro [5.5] undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico ci '°r"° C '?;J cr" A solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxaA,9- diazaespiro[5.5] undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoato de terc-butila (rea- 20 gente de Iimitação) (etapa d) em DCM (2,8 volumes) foi resfriada até 5°C.

Ácido trifluoroacético (10 equivalentes molares) foi adicionado durante 20min (exoterma até 15°C). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18h. Tolueno (3 volumes) foi adicionado e a mistura foi evaporada. A goma resultante foi triturada com tolueno (2 x 1,5 volume) 5 e evaporada para dar uma goma marrom. Rendimento: 2OÕ°/o do teórico. (le- vada através do bruto — o ensaio de RMN mostra -45% em pureza em peso com peso restante devido a TFA preso na goma) 1H RMN (500 MHZ, CDCl3) 6 7,88 (s, IH), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, IH), 4,42 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,82 D 10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 5,9, 10,6 Hz, 4H), 3,69 (dd, J = 6,2, 11,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 4H), 2,67 (dt, J = 5,8, 11,6 Hz, IH), 2,49(t,j = 5,7 HZ,2H), 2,16 (t,j = 14,1 Hz, 2H), 1,98 (dd, J = 8,5, 19,8 Hz, 2H), 1,45 - 1,31 (m, 3H).

V f) 3-(2-Cloro-3-((4-(2-etütiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro 15 [5.5] undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-cic1opentil-N-(2,2- dimetoxietil)propanamida , JçUrçi3jLíy A solução de ácido de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1- oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanoico (reagente de limitação) (etapa e) em DCM (6,4 volumes) foi resfriada até 13°C. Trieti- 20 lamina (15 equivalentes molares) foi adicionada durante 80 min (exoterma de 5°C). N-(2,2-dimetoxietil)ciclopentanamina (1,3 equivalente molar) foi adi- cionada durante 5 min (no exoterma). A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi agitada por 45 min a 22°C. T3P (2 equivalentes molares de uma solução a 1.57M em THF) foi adicionado em porções duran- 25 te 10 min (exoterma 8"C). A mistura de reação foi agitada a 22°C por 1,5h. Solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionado (4,2 volumes) e a mistura foi agitada por 5 min. As camadas foram divididas e a aquosa foi ex-

traída com DCM (1,4 volume). Os orgânicos combinados foram lavados com 20% de solução de salmoura (1,4 volume), secos sobre sulfato de sódio ani- dro, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de Si (150Og cartucho instantâneo de biotage) eluindo o produto 5 com 95% de DCM : 5% (9:1 MeOH:aq NH3) para dar um óIeo amarelo páli- do. Rendimento: 79% do teórico. m/z [M"H]"=691 (calc=691) (MultiModo+) 1H RMN (500 MHZ, CDCB) õ 7,81 (s, IH), 7,41 - 7,26 (m, IH), 7,15(d, J = 3,4 Hz, 2H),4,69-4,62(m, 1H),4,37 (dd, J =6,8, 12,0 Hz, IH), D 10 4,21 - 4,08 (m, IH), 3,99 - 3,52 (m, 12H), 3,45 - 3,36 (m, 8H), 3,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,1-L-2,q7 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,63 - 2,36 (m, 4H), 1,93 - 1,32 (m, 16H) g) 3-(2-Cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro t [5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|openti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- 15 hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-8-il)etilamino)etü)propanamida hn'Y^~°) Ç' Cl 0 / Og ° \

OH N^"O

H (: 'Gó JÍr'y A solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxaA,9- diazaespiro [5.5] undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-ciclopentikN-(2,2- dimetoxietil)propanamida (reagente de limitação) (etapa f) em THF (9,5 vo- lumes) foi aquecida a 40°C. Mono-hidrato de ácido P-toluenossulfônico (5 20 equivalentes molares) foi adicionado e a mistura foi mantida a 40°C por 10 min. A solução de bicarbonato de sódio (8 equivalentes molares) em água (16 volumes) foi adicionada lentamente a uma mistura de reação. Uma vez que a efervescência tenha cessado, a camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (2 x 16 volumes). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados.

O resíduo foi dissolvido em NMP (4 volumes) e adicionado a uma suspensão de 8-(2-aminoetil)-5- hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.HCl (1.2 equivalente molar) em NMP (4 volumes), água (0.4 volume) e bicarbonato de sódio (3 equivalentes

5 molares) os quais tinham sido anteriormente agitados por 3 h à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min.

Triacetoxiboroidreto de sódio (3 equivalentes molares) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada por 90 min à temperatura ambiente.

A uma mistura de reação foi adicionado lentamente uma solução de bicarbona-

0 10 to de sódio saturado (16 voIumes) (muita efervescência e exoterma de 1O"C). 2-MeTF (16 voÍumes) foi adicionado.

As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com 2-MeTF (16 volumes). Os orgânicos combinados foram lavados com água contendo bicarbonato de sódio (pH8) (2 x 16 volu- . mes de uma solução de 15 g de bicarbonato de sódio em 2000 mL de água)-

15 Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evapora- dos.

O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica de Si (750g de coIuna de biotage instantânea) Gradiente de eluição amônia a 1°/0 / 3°/0 de metanol em DCM aumentando até 1°/0 de amônial 5°/0 de metanol em DCM até o produto de eluição.

As frações puras foram evaporadas até a secura

20 para render uma espuma crocante esbranquiçada.

Rendimento: 33°/o do teó- rico. m/z [M"H]+=837 (calc=837) (MultiModo") 1H RMN (400 MHZ, DMSO, 90°C) õ 7,89 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,20 (dt, J = 7,3, 14,7 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz,

25 IH), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,46 (d, J = 1,4 Hz, 2H),4,29 -4,13 (m, IH), 3,71 - 3,49 (m, 12H), 3,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,08 - 2,90 (m, 7H), 2,71 - 2,29 (m, 12H), 1,67 (d, J = 14,9 Hz, 6H), 1,51 (d, J = 23,5 Hz, 6H), 1,33 (dd, J =

6,0, 7,5 Hz, 3H). h) 3{2-Cloro-3-((4-(2-etiltiazok4-carbonil)-1-oxa-4,9- 30 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|openti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida.ácido sulfúrico sal de mono-hidrato.

A solução de 3-(2-cloro-3-((4-(2-etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-cic|openti|-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|amino)etj|)ProPanamida (rea- gente de limitação) (etapa g) 37.,85 g, 45,20 mmols) em metanol (6 volumes)

5 foi aquecida até 50°C e ácido sulfúrico (1 equivalente molar) em metanol (6 volumes) foi adicionado em gotas durante 10 min.

A mistura foi semeada e agitada a 50°C por 1 h.

A mistura foi resfriada até temperatura ambiente du- rante 2 h e agitada por 18 h.

O precipitado foi coletado por filtração e seco no forno sob vácuo (nenhum aquecimento) para dar um sólido branco.

Ren-

0 10 dimento: 76 °/) do teórico. m/z [M"H]"=837 (calc=837) (MultiModo+) 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 7,99 (s, IH), 7,43 - 7,16 (m, 3H), 6,67 (t, J = 7,7 Hz, IH), 6,48 (t, J = 7,3 Hz, IH), 4,59 - 4,36 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, IH), 3,63 (dt, J = 27,8, 53,1 Hz, 12H), 3,37 (dd, J = 9,0, 16,1 Hz,

15 6H), 3,11 - 2,89 (m, 8H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 (dd, J = 33,4, 51,6 Hz, 4H), 1,83 - 1,38 (m, 12H), 1,32 (s, 3H). Exemplos 28 a 33a foram preparados usando os ácidos carboxí- Iicos e aminas,a seguir: ! Número do ) . | Acido carboxÍlico Amina ) exemplo ! ácido 2-isopropiltiazol-4- N-etil-2,2-dimetoxietanamina | 28 ! carboxílico [Nota 1]

N-(2,2-dimetoxietil)propan-1- ! ácido 2-isopropiltiazo1-4- l 29 I amina I carboxílico [Nota 2] N-etil-2,2-dimetoxietanamina ! 30 I Ácido carboxílico 1 [Nota 1] (R)-N-(2,2-dimetoxietil)butan-2-

! 31 | Ácido carboxílico 1 amina [Nota 3] N-(2,2-dimetoxietil)butan-1-amina i 32 l Ácido carboxílico 1 1Nota 41

Número do . Acido carboxílico Amina exemplo 33, 33a Ácido carboxílico 1 Amina 6 Nota 1: US 2707186. Nota 2: Liebigs Annalen der Chemie 1979, 11, 1818. Nota 3: WO 2008075025. Nota 4: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6) , 2272. 5 Exemplo 34 Ditrifluoroacetato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro- 0 2H-benzo[b] [1,4] oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPiltiazok4- - - earbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5-5] undeca,n 9-i!)etil)fenetóxi)propanamida J" °T NyO .

)'j)r"°ujy"' 91_ oh h N-Buti|-N-(2,2-dimetoxjeti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|A- 10 carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida 0— (Cl,45 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e ácido tósico (0.28 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, a se- guir adicionada a uma mistura de cloridrato de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H- benzo [b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona [)NO 2008075025] (0,245 g) e bicarbonato 15 de sódio (0.20 g) em NMP (4 mL) e água (0.5 mL) e agitada por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,35 g) e ácido acético (0,5 mL) foram a seguir adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi derramada sobre solução de bicarbonato de sódio saturado e ex- traída com acetato de etila. Os extratos foram combinados e evaporados sob 20 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instan- tânea usando 8°/0 de metanol em diclorometano contendo 1% de '880' amô- nia aquosa como solvente. Purificação adicional por HPLC preparativa (Sun-

fire"", Gradiente: 33-68°/o de metanol em 0,1% de TFA aquoso) rendeu o composto do título como um sólido branco. Rendimento 0,194 g.

m/z 819 M" (MultiModo"). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90"C) õ 9,44 - 9,34 (m, IH), 5 8,36 - 8,27 (m, IH), 7,97 (s, IH), 7,26 - 7,19 (m, IH), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,68 - 6,63 (m, IH), 6,51 - 6,45 (m, IH), 4,53 (s, 2H), 3,73 - 3,48 (m, 14H), 3,37 - 2,52 (m, 20H), 2,15 - 1,41 (m, 6H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,32 - 1,25 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Dois prótons permutáveis não obser- vados.

0 10 A N-butil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPiltiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)ProPanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguir: a) (9-(3-(2-Hidroxietil)fenetil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan- . 4-il)(2-isopropiltiazok4-il)metanona —oTn l N" HO~^~^W~À

O 15 Uma mistura de cIoridrato de (2-isopropiltiazok4-il)(1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-4-il)metanona [Exemplo 27, etapa a] (10 g) e 2-(3- 0_ (2-bromoetil)fenil)etanol [Organometallics 2002, 21(20), 4217] (10 g) e car- bonato de potássio (16 g) em acetonitrila (600 ml-) e água (10 mt) foi aque- cida a 60°C por 36 horas. O solvente foi decantado e evaporado sob pressão 20 reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e salmoura, a camada aquosa foi reextraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combi- nadas foram secas, filtradas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, usando 5% de metanol em acetato de etila contendo i°/o de trietilamina como solvente.

25 Frações contendo o produto foram evaporadas até a secura para render o composto do subtítulo. Rendimento 11 g. m/z 458 (M"H)" (APCl).

b) 3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanoato de terc butila —°^2 l ,:p x°r"°|rÀM Ó (9{3-(2-Hidroxietil)fenetil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan-4- il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona [Exemplo 34, etapa a] (2.4 g) foi dissolvida 5 em acetonitrila (2 mL) e acrilato de terc-butila (1.7 mL) adicionado, seguido 0 por hidróxido de benziltrimetilamônio (40% em água, 0.72 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sÍlica ins- tantânea eluindo com 3°/0 de metanol em diclorometano contendo i°/o de

V 10 '880' amônia aquosa para render o composto do subtítulo. Rendimento 2,7 g. m/z 586 (M"H)" (APCl). C) ácido 3-(3-(2-(4-(2-lsopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxaA,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanoico —o^jn I N" "°[°À" D 0" 3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazo1-4-carbonil)-1-oxa-4,9- 15 diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanoato de terc-butila [Exemplo 34, etapa b] (0.70 g) foi agitada em diclorometano (8 mL) e ácido trifluoroa- cético (2 mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 18 horas, a seguir os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo. Rendimento 1,0 g. 20 m/z 530 (M"H)" (APCl).

d) N-ButikN-(2,2-dimetoxietil)-3-(3{2-(4-(2-isoProPiltiazol-4- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida

-/j°g°7 , ' N"-( Àcido 3-(3-(2-(4-(2-lsopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoico [Exemplo 34, etapa c]

5 (0.50 g), Base de Hunig (0.58 mL), e N-(2,2-dimetoxietil)butan-1-amina [j. 0 Am.

Chem.

Soc. 1949, 71(6) , 2272] (0.12 g) foram dissolvidas em dicloro- metano (10 mL). HAIU (0.33 g) foi a seyuii adicionada e a mistura foi agita- da à temperatura ambiente por 24 horas.

A mistura foi derramada em água e

· extraída com diclorometano.

Os extratos orgânicos foram combinados e e- lO vaporados sob pressão reduzida para dar o composto do subtítulo.

Rendi- mento 0,45 g. m/z 673 (M"H)" (APCl). Exemplo 34a Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-

15 benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida

.. - A uma solução de N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-

20 carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)eti|)fenetóxi)ProPanamida (lOOmg) (veja abaixo para a preparação) em etanol (20mL) foi adicionado ácido sulfúrico (244 µ1 de soIução em água a 0.5M). Metade desta solução foi deixada por 16h e Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H-benzo{b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-

25 isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro [5.5] undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida Modificação A coletado por filtração.

Rendimento

5mg.

Mono-hidrato de ácido tósico (4.24 g) foi adicionado a uma solu-

ção de N-buti|-N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)-1- oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida (3 g) em THF (30 mL) e a mistura resultante agitada por 1 hora a TA . NMP (1 mL) foi adicionado e a solução foi a seguir adicionada a uma suspensão de 8-(2-

5 aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona HCI (1.636 g) e bicar- bonato de sódio (3.00 g) em uma mistura de NMP (16 mL) e água (1.6 mL) os quais tinham sido agitados por 45 min.

O frasco no qual o aldeído foi for- mado foi enxaguado com NMP (2mL) e as lavagens adicionadas à suspen- são e a solução turva resultante foi agitada por 20 min.

Triacetoxiboroidreto

0 10 de sódio (2.83 g) foi a seguir adicionado e a mistura resultante agitada por

A mistura de reação foi dividida entre 2-metilTF (20OmL) e solu- ção de bicarbonato de sódio saturada (150mL). Água (-1OOmL) foi adiciona- . da até que os precipitados tivessem dissolvido.

A mistura foi agitada por

15 lOmin (até que a evolução tivesse cessado). A soIução de 2-metilTF foi se- parada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada.

O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de sÍlica instantânea eluindo com 8% de metanol em diclorometano com i°/o de 880 amônia.

As frações puras foram evapora- das até a secura.

Esta goma foi dissolvida em etanol (30 mL) e tratada com

20 1 equiv de ácido sulfúrico (de uma solução aquosa a 0,5 molar). Os solven- D tes foram evaporados e o resíduo submetido à azeotropia com acetonitrila (X2). A goma resultante foi dissolvida"em etanol (15 mL) e semeada com o sulfato modificação A (Exemplo 34a, IOmg). A mistura foi agitada a TA por 2 dias, filtrada sob nitrogênio e lavada com etanol (5 mL) seguido por acetoni-

25 trila (5 mL) seguido por éter (10 mL). Rendimento 1.8 g. m/z 819.4 (MultiModo+) a) (9-(3-(2-Hidroxietil)fenetil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-

4-il)(2-isopropiltiazolAA)metanona hoNm °rjy O

Uma mistura de cloridrato de (2-isopropiltiazol-4-il)(1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-4-il)metanona [Exemplo 27, etapa a] (13.6 g) e 2- (3-(2-bromoetil)fenil)etanol [Organometallics 2002, 21(20), 4217] (13.51 g) e carbonato de potássio (21.7 g) em acetonitrila (700 mL) e água (13 mL) foi 5 aquecida a 60°C por 36 horas. O solvente foi decantado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e salmoura, a camada aquosa foi reextraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e o solvente evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, u- D 10 sando 5°/0 de metanol em acetato de etila contendo i°/o de trietilamina como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas até a secura para render o composto do subtítulo. Rendimento 13.2 g. m/z 458 (M"H)" (APCl). b) 3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- 15 diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanoato de terc-butila —?üj"' ' e

B X°r~~~^Y~Á ~,j"' ¶ "n" o o (9-(3-(2-Hidroxietil)fenetil)j-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4- il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona [Exemplo 34a, etapa a] (13.2 g) foi dissolvi- da em acetonitrila (20 mL) e acrilato de terc-butila (8.13 g) adicionado, se- guido por hidróxido de benziltrimetilamônio (4Õ°/o em água, 3.93 mL). A mis- 20 tura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sÍlica instantânea eluindo com 5°/0 de metanol e i°/o de trietilamina em aceta- to de etila para render o composto do subtítulo Rendimento 13.2 g. m/z 586 (M"H)" (APCI).

25 c) Sal de trifluoroacetato de ácido 3-(3-(2-(4-(2-lsopropiltiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)ProPanoico

—°">N I :' '°r"°|r"Am d

3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazo1-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanoato de terc-butila [Exemplo

5 34a, etapa b] (13.2 g) foi agitada em diclorometano (150 mL) e ácido trifluo-

0 roacético (50 mL) foi adicionado.

A soIução foi agitada por 1 hora.

Os solven- tes foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em ace- tonitrila e a solução evaporada sob pressão reduzida para render o compos- to do subtítulo.

Rendimento 14.4 g. " 10 m/z 530 (M"H)" (APCl). d) N-Butil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPiltiazol-4-

- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida

-:LN)ouy~N °">" , ' n"-(

e— T3P (15.67 mL de solução a 1.57M em THF) foi adicionado em gotas durante 15 minutos a uma soIução agitada de sal de trifluoracetato de

15 ácido 3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanoico [Exemplo 34a, etapa C] (14.4 g) e N-(2,2-dimetoxietil)butan-1-amina [j.

Am.

Chem.

Soc. 1949, 71(6) , 2272] (3.97 g) e trietilamina (21.83 mL) em DMF (180 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 3 horas e a seguir dividida entre acetato de etila e sal-

20 moura aquosa.

A camada orgânica foi Iavada com salmoura aquosa (x2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão re- duzida para dar o composto do subtítulo.

Rendimento 15.00 g. m/z 673.4 (M"H)"

n

Exemplo 34b N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carbonil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida

5 Sal de sulfato N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti1amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi1tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5-5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica-

ção A (Exemplo 34a) (1.73 g) foi dissolvido em DCM/metanol, filtrado e

0 10 evaporado até a secura.

A goma resultante foi dividida entre bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e MeTF fresco destilado (150 mL) e a mistura agi- tada vigorasamente por 10 min.

A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio fresco (X2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma

15 espuma.

Rendimento 1.2g . m/z 819.4 (MultiModo") 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90"C) 6 7,93 (s, IH), 7,13 (t, IH), 7,03-6,99 (m, 3H), 6,60 (d, IH), 6,42 (d, IH), 4,45 (s, 2H), 3,66-3,56 (m, IOH), 3,31-3,20 (m, 5H), 2,74 (t, 2H), 2,70-2,36 (m, 16H), 1,69-1,65 (m, 2H),

20 1,55-1,53 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 1,35 (d, 6H), 1,25-1,23 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). 0_ Mais 3 permutáveis não observados Exemplo 34c Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPiltiazo|-4-carboni|)-

25 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- ção B N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoproPi|tiazol-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida (Exemplo

30 34b)(O.1 g) em etanol (5 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0.244 ml de so- lução aquoas a 0.5M). Os solventes foram evaporados sob vácuo reduzido e o resíduo triturado com dietil éter para dar um sólido branco.

lOmg deste sólido foi suspenso em uma mistura de etanol e ace- tato de etila (9:1, 1mL) e agitado a TA por 1 semana. O sólido resultante foi coletado por filtração para dar sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2- 5 isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan-9- il)eti1)fenetóxi)propanamida Modificação B como um sólido branco. Rendi- mento 3mg. m/z 819.3 (M"H)" Exemplo 34d 0 10 Sal de sulfato de N-ButiI-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- . ção C N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 15 benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni1)- " 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida (Exemplo 34b)(O.1 g) em etanol (5 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0.244 ml de so- - lução aquoas a 0.5M). Os solventes foram evaporados sob vácuo reduzido e o resíduo triturado com dietil éter para dar um sólido branco.

20 lOmg deste sólido foi suspenso em uma mistura de dioxano e acetato de etila (9:1, 1mL) e agitado a TA por 1 semana. O sólido resultante foi coletado por filtração para dar sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi- 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti1)-3-(3-(2-(4-(2- isopropiltiazol-4-carboni1)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan-9- 25 il)etil)fenetóxi)propanamida Modificação C como um sólido branco. Rendi- mento 3mg m/z 819.3 (M"H)" Exemplo 34e Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 30 benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPiltiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- ção D é

GX 4

N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoproPiltiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida (Exemplo 34b)(O.1 g) em etanol (5 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0.244 ml de so- 5 lução aquosa a 0.5M).OS solventes foram evaporados sob vácuo reduzido e o resíduo triturado com dietil éter para dar um sóIido branco. IOmg deste sólido foi suspenso em 1,4-dioxano (1 mL) e agitado a TA por 12 dias. O sólido resultante foi coletado por filtração para dar sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 0 10 benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazol-4-carboni|)- - 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- ção D como um sólido branco. Rendimento 3mg. m/z 819.3 (M"H)"

W Exemplo 34f 15 Sal de sulfato de N-ButiI-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoproPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- "" ção E N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 20 benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni1)- 0 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida (Exemplo 34b)(O-1 g) em etanol (5 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0-244 ml de so- lução aquosa a 0.5M). Os solventes foram evaporados sob vácuo reduzido e o resíduo triturado com dietil éter para dar um sólido branco.

25 lOmg deste sólido foi suspenso em uma mistura de Dioxano e DMF (9:1, 1mL) e agitado a TA por 12 dias. O sóIido resultante foi coletado por filtração para dar sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)ProPanamida 30 Modificação E como um sólido branco. Rendimento 3mg. m/z 819.3 (M"H)"

Exemplo 34g Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo{b][1 ,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoproPiltiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- 5 ção F N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPiltiazol-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida (Exemplo 34b)(O.1 g) em etanol (5 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0.244 ml de so- O 10 Iução aquosa a 0.5M). Os solventes foram evaporados sob vácuo reduzido e o resíduo triturado com dietil éter para dar um sólido branco. lOmg deste sólido foram suspensos em uma mistura de metanol e acetonitrila (9:1, 1mL) e agitados a TA por 1 semana. O sólido resultante

W foi coletado por filtração para dar sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi- 15 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2- " isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan-9- il)eti1)fenetóxi)propanamida Modificação F como um sóIido branco. Rendi- ' ""mento 3mg. m/z 819.3 (M"H)" 20 Exemplo 34h Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti1)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespirof5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- ção G 25 N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)etiIamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i1)etil)fenetóxi)ProPanamida (Exemplo 34b)(O.1 g) em etanol (5 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0.244 ml de so- lução aquosa a 0.5M). Os soIventes foram evaporados sob vácuo reduzido e 30 o resíduo triturado com dietil éter para dar um sólido branco. lOmg deste sólido foram dissolvidos em água de refluxo (~0.2mL) e acetonitrila (~4mL) foi lentamente adicionada. A mistura resultan-

te foi deixada resfriar durante a noite. O precipitado resultante foi isolado por filtração e seco sob vácuo para dar sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti|)-3-(3-(2- (4-(2-isopropiltiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5.5]undecan-9- 5 il)etil)fenetóxi)propanamida modificação G como um sólido branco. Rendi- mento 2mg Sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida Modifica- 0 10 ção A (exemplo 34a)(O.117g) foi semeada Modificação G e 5°/0 de água em aeetonitrila (3mL) adicionados. Após 1h de agitação, uma goma tinha se formado e após 24h uma suspensão branca tinha se formado. Após 72h, sal de sulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- . benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti1)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazol-4-carboni|)- 15 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida modifica- ção G como um sólido branco foi coletado por filtração. Rendimento 1O1mg.

m/z 819.3 (M"H)" 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,33 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,16 (t, IH), 7,05-7,02 (m, 3H), 6,65 (d, IH), 6,47 (d, IH), 4,51 (s, 2H), 20 3,70-3,55 (m, IOH), 3,50-2,40 (m, 23H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 0_ 2H), 1,48 (s, 2H), 1,36 (d, 6H), 1,28-1,27 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). Mais 4 permu- táveis não observados Exemplo 34i Sal de napadissilato de N-ButiI-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- 25 hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)etil)fenetóxi)ProPanamida Modificação B N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 30 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida (exemplo 34b) (332 mg) foi dissolvida em IPA (3 mL) e uma solução de tetra-hidrato de ácido 1,5-naftalenodissulfônico (144 mg) em IPA (8 mL) foi adicionada. Após a agitação por 10 minutos, o sólido resultante foi filtrado e lavado com um pouco de IPA (1 mL) e a seguir éter. 20 mg em metanol (1 mL), semeado com Exemplo 39a (0.5 mg) e agitado por 1 dia a TA . Sal de napadissilato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi- 5 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2- isopropiltiazo1-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaesPiro[5-5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida Modificação B foi filtrado. Rendimento lOmg.

m/z 819.3 (M"H)" 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,36 (S, IH), 8,96 (d, 0 10 2H), 8,30 (S, IH), 7,97 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,21 (t, IH), 7,10-7,06 (m, 3H), 6,65 (d, IH), 6,48 (d, IH), 4,53 (S, 2H), 3,72-3,50 (m, 12H), 3,40-2,45 (m, 21H), 2,07 (S, 2H), 1,75 (S, 2H), 1,46 (S, 2H), 1,36 (d, 6H), 1,29-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). Mais 3 permutáveis. Exemplo 34j 15 N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)etilamino)eti1)-3-(3-(2-(4-(2-isoProPi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)ProPanamida a) 4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc butila 3N ,K jrNÁ "Y

ÇO 20 A uma suspensão de cloridrato de 1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila e trietilamina (5 equiva- lentes molares) em DCM (10 volumes sob nitrogênio) foi adicionado ácido 4- isopropiltiazol-2-carboxÍlico (1 equivalente molar) seguido por uma solução de T3P em THF (solução a 1.57M, 1.1 equivalente molar) adicionado em 25 gotas durante 50 min [exoterma de 23"C foi observado]. A mistura foi agitada por 4 horas, lavada com água (2x 1 L), seca (Na2SO4), filtrada e concentra- da em vácuo para deixar um xarope Iaranja. Rendimento: 99% do teórico.

1H RMN (400 MHZ, CDCl3) 6 7,86 (s, IH), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,48 (m, 6H), 3,30 (septeto, J 6,8 Hz, IH), 3,32 - 3,10 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, IH), 1,52 - 1,40 (m, 1H)1,45 (s, 9H) e 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 5 b) (24sopropiltiazol-4-il)(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4- il)metanona, sal de cloridrato ,3"n?:h 0 A uma solução de 4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-bu l a em r a 40°C sob nitrogênio foi adicionada uma soIução de 5-6N HCl em isopropa- " 10 nol (2-2.4 equivalentes molares). A mistura foi agitada a 40°C por 18 horas, resfriada até temperatura ambiente e diluída com TBME (4 volumes). Agita- do à temperatura ambiente por 2 horas, coletado por filtração, lavado com TBME e seco a ar para deixar um pó esbranquiçado. Rendimento: 97% do teórico. 15 1H RMN (400 MHZ, CDCB) õ 9,74 - 9,59 (m, IH), 9,59 - 9,44 (m, IH), 7,88 (s, IH), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,58 (m, 4H), 3,40 - 3,12 (m, ,,. 0 5H), 2,28 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 2H) and 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 6H). C) 2,2'-(1 ,3-fenileno)dietand hooh Uma solução de ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (1,50 kg, 7,72 20 mols, 1.0 equiv.) em Me-TF (21,0 L, 140 vol) foi carregada durante 2 h 06 min em uma suspensão de péletes de hidreto de lítio e alumínio (1.25 kg,

32.81 mols, 4.25 equiv.) em Me-TF (12.00 L, 8 vol) enquanto mantendo a temperatura na faixa de 31-40°C. A mistura de reação foi a seguir aquecida até 50°C Durante2 h 10 min e mantida a 50°C porum adicionalde 15 h 18 25 min. A mistura foi resfriada até 23°C e o excesso de hidreto de lítio e alumí- nio foi extinto pela adição de água (1.25 L) durante 2 h 21 min, 15% p/v de hidróxido de sódio (1.25 L) durante 41 min, e água (1.25 L) durante 13 min, enquanto mantendo a temperatura abaixo de 30°C através das adições. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi ressuspensa com DCM (2 x 15.00 L, 2 x 10 vol). Os filtrados combinados foram concentrados a 45°C para ren- 5 der 1.18 kg do material. Quando corrigido quanto ao teor de tolueno, isto deu um rendimento de 1.12 kg (87% T., 75 °/) em peso) e o material foi isolado como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) õ 7,0-7,25 (m, 4H), 3,75 (t, 4H), 2,80 (t, 4H) 0 10 d) 2-(3-(2-bromoetil)fenil)etanol H)^—B, Uma suspensão de 2,2'-(1,3-fenileno)dietanol (etapa C) (1.03 kg,

6.22 mols, 1.0 equiv.) em tolueno (13.49 L, 15.0 vol) e 48% de H8r (1.44 L,

12.75 mols, 2.05 equiv.) foi aquecida a 87°C por 14h. Um adicional de 48% em p/p de H8r (0.35 L 3.11 mol, 0.5 equiv.) foi carregado e a mistura foi agi- 15 tada em refluxo por um adicional de 24 h. A mistura foi resfriada até a tem- peratura ambiente e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada para render 1.39 kg do material. A purificação foi dividida em duas bateladas iguais de 800 g. O meta-bromoálcool bruto (80Og) foi dissolvido em DCM (1.6 L, 2 vols em peso 20 r.t. a massa do material bruto) e carregado em um chumaço seco de sÍlica gel (3.6 kg, 4 equiv. em peso). O chumaço foi eluído com 1O°/o de l- PAc/Heptano (16L) para remover as impurezas que fluem rapidamente, a seguir 50°6 de lPAc/Heptano (20L) para lavar o produto produto. O produto contendo frações de cada um dentre os chumaços de sÍlica foram combina- 25 dos, concentrados a 40-45°C e a seguir secos até um peso constante para render 1.32 kg (81% T.) de meta-bromoálcool como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) çj 7,0-7,25 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,82 (t, 2H)

e) (9-(3-(2-Hidroxietil)fenetil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 4-il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona h°-7UÇ|?n" " A uma suspensão de cloridrato de (2-isopropiltiazol-4-il)(1-oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)metanona em uma solução de 2-(3-(2- 5 bromoetil)fenil)etanol (1.15 equivalente molar) em acetonitrila (10 volumes) à 0 temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (4 equivalentes molares) seguido por água (0 167 \/o|[|me A misturaSoi agitada a 60"C por 66 horas, resfriada até temperatura ambiente, filtrada, lavada com MeCN e concentrada em vácuo para deixar uma goma laranja bruta. Esta goma foi 10 dissolvida em EtOAC (3 voIumes) e lavada com HCI a 2N (1.1 equivalente molar). A camada aquosa foi basificada usando NaOH a 2N (1.5 equivalente molar) e extraída com TBME (2x 2 volumes) [um óleo apareceu na interface

W o qual não dissolveria em TBME]. Os orgânicos combinados e o óleo foram diluídos com EtOAC (1 voIume) [óleo dissolvido], secos (Na2SO4), filtrados e 15 concentrados em vácuo para deixar uma goma laranja. Rendimento: 88°6 do teórico. D 1H RMN (400 MHZ, CDCl3) õ 7,84 (s, IH), 7,23 (t, j=8,0 Hz, IH), 7,08 - 7,06 (m, 3H), 4,03 - 3,93 (m, IH), 3,93 - 3,83 (m, IH), 3,85 (t, j=6,4 Hz, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 4H), 3,71 - 3,62 (m, IH), 3,32 (septeto, j=6,8 20 Hz, IH), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,84 (t, j=6,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,40 (m, 6H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,53 (m, 2H) e 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H). f) 3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-butila °Qn l n" )r°r"°ujm— " g

A uma suspensão de (9-(3-(2-hidroxietil)fenetil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5-5]undecan-4-il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona (reagente de limitação) em acetonitrila (5 voIumes) foi adicionado acrilato de terc-butila (5 equivalentes molares) seguido por solução de hidróxido de benziltrimetila- 5 mônio (40°/o em peso em água, 0,3 equivalente molar). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo para deixar um óleo marrom bruto o qual foi dividido entre MeTF e água (5 volumes cada um). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para deixar um 0 10 xarope amarelo pálido. Rendimento: 106% do teórico.

— — IH), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 4,03 - 3,92 (m, IH), 3,92 - 3,84 (m, IH), 3,82 - 3,72 (m, 3H), 3,684 (t, j=6,4 Hz, 2H), 3,675 (t, j=6,4 Hz, 2H), 3,64 (t, j=7,2 Hz, 2H),3,31 (septeto, j=6,8 Hz, IH), 2,84 (t, j=7,2 Hz, 2H), 2,81 - 2,71 (m, 2H), 15 2,68 - 2,50 (m, 3H), 2,48 (t, j=6,8 Hz, 2H), 2,47 (t, j=6,4 Hz, 2H), 1,94 - 1,90 (m, IH), 1,90 - 1,85 (m, IH), 1,81 - 1,65 (m, IH), 1,63 - 1,51 (m, IH), 1,44 (s, 9H) and 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H). g) N-(2,2-Dimetoxietil)butan-1-amina D "">U MeO A uma solução de butan-l-amina (reagente de limitação) em E- 20 tOH (5 volumes) foi adicionado 2,2-dimetoxiacetaldeído (60%) em água (1 equivalente molar) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Uma pasta fluida de 5% de paládio sobre carbono (0.01 equivalente molar) em EtOH (1 volume) foi adicionada e a mistura foi hidrogenada a uma pres- são de 0,3 MPa (3 bar) por 20 horas. A mistura foi filtrada através de um pa- 25 pel de filtro de fibra de vidro, lavada com EtOH (2x 3 volumes) e o licor mãe foi concentrada cuidadosamente para deixar um óleo marrom turvo. Este ó- leo foi dissolvido em DCM (15 volumes), seco (Na2SO4), filtrado e concen- trado cuidadosamente em vácuo para deixar um óleo laranja. Rendimento: 101% do teórico.

1H RMN (400 MHZ, CDCB) i5 4,48 (t, J = 5,6 Hz, IH), 3,39 (s, 6H), 2,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (sexteto, J = 7,2 Hz, 2H) e 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). h) N-butil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4- 5 carbonil)-1-oxa-4,9-d iazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida

,,,AN)Árrj, °^Jn , ' n:4 0 A uma solução de 3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-

4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato de"terc-butila (rea- gente de limitação) em diclorometano (4 volumes) a 22°C foi adicionado TFA (10 equivalentes molares) em gotas durante 1 hora [uma exoterma de 8°C 10 ocorreu após cerca de 5 mL de TFA terem sido adicionados e após 1 h, a temperatura foi reduzida até 25°C]. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas, concentrada em vácuo, redissolvida em acetonitrila (4 volumes) e rresfriada em um banho de gelo.

Trietilamina (10 equivalentes molares) seguida por N-(dimetoxietil)-N-butilamina (1.2 equivalente molar) foi 15 adicionada antes de uma solução a 1.57M de T3P em THF (1.3 equivalente

0 molar) ser adicionada em gotas.

A mistura foi agitada a 22°C por 20 horas, - - -goAceAtrada-em-vácuo-para deixar um ólee veFmelho bruto.

Redissdvida em DCM (4 volumes) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (4 volumes). Seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para deixar um 20 xarope vermeiho.

Rendimento: 106% do teórico. 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) õ 7,90 (s, IH), 7,17 (t, j=7,6 Hz, IH), 7,11 - 6,98 (m, 3H), 4,50 - 4,43 (m, IH), 3,90 - 3,59 (m, IOH), 3,41 - 3,32 (m, 13H), 2,78 (t, j=6,8 Hz, 4H), 2,68 - 2,54 (m, 8H), 2,00 - 1,86 (m, IH), 1,80 - 1,43 (m, 3H), 1,40 (d, j=6,8 Hz, 6H), 1,35 - 1,22 (m, 2H) e 0,97 - 25 0,88 (m, 3H). i) N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo [b][1,4] oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida

Í C°^J, ] NÁ( hn'y^~°'D ,3

O ;j ' j,

H

OH Mono-hidrato de ácido p-Toluenossulfônico (4 equivalentes mo- lares) foi adicionado a uma solução de N-butil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-(2-(4- (2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9- 0 il)etil)fenetóxi)propanamida (reagente de Iimitação) em THF (10 volumes) e a 5 mistura resultante agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi a seguir adicionada por meio de uma bomba peristáltica a uma suspensão de cloridrato de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (1 equivalente molar) e bicarbonato de sódio (6.5 equivalentes molares) em uma mistura de NMP (4 volumes) e água (0.45 volume) os quais tinham sido 10 agitados à temperatura ambiente por 1 hora. A soIução turva resultante foi agitada por 30 min antes de triacetoxiboroidreto de sódio (3 equivalentes molares) ser adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução de bicarbonato de 0 15 sódio saturada (10 volumes), ágLla (5 volumes) foi adicionada até qíie ns precipitados tivessem dissolvido e a evolução de gás tivesse cessado (-15 mins). Extraída com MeTF (2x 10 volumes) e os extratos combinados foram lavados com água (10 voIumes), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para dar um xarope marrom o qual foi purificado sobre sÍlica (10 20 vezes em peso de mistura de reação bruta), eluente DCM/8% de MeOH/1°6 de amônia. Rendimento: 29% do teórico. 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) 6 9,82 (S, IH), 8,01 (S, IH), 7,20 -7,10 (m, IH), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,60 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,41 (d,j=8,0 Hz, 25 IH), 4,46 (S, IH), 3,80 - 3,45 (m, 9H), 3,40 - 3,15 (m, 12H), 2,78 - 2,17 (m, 14H), 1,77 - 1,37 (m, 4H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,30 - 1,14 (m, 2H) e 0,91 -

0,82 (m, 3H). j) Sal de monossulfato de N-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo [b][1,4] oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazok 4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9- 5 il)etil)fenetóxi)propanamida HN—k))jouyjj??':H D CJÇ,

QH

H N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida (reagente de limitação) foi dissolvida em EtOH (15 vol) e ácido enxofreico a 4.9M (1 - 10 equivalente molar) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura " ambiente por 48 horas. O precipitado foi coIetado, lavado com EtOH (1 voI) e seco a vácuo (forno a 40°C, bomba de óleo) para deixar um sólido branco (70% de recuperação). 5°/0 de água em MeCN (20 volumes) foi adicionado e a mistura agitada por 6 dias. O sólido cristalino (formá G) foi a seguir 0 15 coletado poLfiLtr-ação- (95% de recuperação).

1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) õ (ppm) 9,92 (s, IH), 8,02 (s, IH), 7,22- 7,13 (m, IH), 7,12 -6,98 (m, 3H), 6,65 (d, j=8,0 Hz, IH), 6,47 (d, j=8,0 Hz, IH), 4,52 (d, j=8,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,14 (m, 20H), 3,04 - 2,90 (m, 4H), 2,83 - 2,64 (m, 7H), 2,63 - 2,47 (m, 4H), 1,85 - 1,37 (m, 4H), 1,35 (d, 20 j=6,8 Hz, 6H), 1,32 - 1,16 (m, 2H) e 0,92 - 0,83 (m, 3H).

Exemplo 35 Ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo [d] tiazol-7-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5] undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida í c°mLo ""'[°'" :J;_ : Jl:>° 0 OH

H 5 Preparado pelo método do exemplo 1 usando 3-(2- hidroxietil)fenetil metanossulfonato [lntermediário aromático 9] em lugar de . 4-(2-hidroxietil)fenetil metanossulfonato na etapa c. m/z 793 M+ (MultiModo"). < 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 7,96 (s, IH), 7,25 - 7,19 10 (m, IH), 7,13 - 7,05 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, - IH), 3,74 - 3,50 (m, 12H), 3,42 - 3,26 (m, 7H), 3,19 - 3,05 (m, 6H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 4H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,12 - 1,04 (m, 3H). Cinco pró- 0 tons permutáveis não observados. 15 Os compostos a seguir foram preparados a partir dos ácidos carboxílicos e das aminas apropriados usando métodos análogos àqueles descritos acima.

Exemplo 36 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b]{1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)propanamida HN—J-ony-Ntla?:A 0 ¢:1o 5 m/z 845 M+ (MultiModo+). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 9,38 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,25 -7,19 (m, IH), 7,13 -7,07 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 3,75 - 3,57 (m, 11H), 3,50 - 3,26 (m, 7H), 3,18 - 3,05 (m, 4H), 3,03 - 2,93 (m, 4H), 2,85 - 2,74 (m, 4H), 2,62 - 2,55 (m, 10 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 4H), 1,66 - 1,54 (m, 3H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1,39 - 1,25 (m, 8H), 1,12 - 1,02 (m, IH). Quatro prótons per- mutáveis não observados. Exemplo 37 0 Ditrifluoroacetato de (R)-N-sec-Butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- 15 di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)etilamino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2- isopropiltiazoI-4-carboniI)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida tY °TnyÁ:A hnY"on~ O : ' >,

OH H m/z 819 M" (MultiModo").

: &. -¶

)

-. r « 185/297

1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 9,81 - 9,76 (m, IH), 8,01 (s, IH), 7,17 - 7,09 (m, IH), 7,07 - 6,98 (m, 3H), 6,61 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, IH), 6,42 (d,j = 8,2 Hz, 1H),4,47(d, J = 2,8 HZ,2H), 4,22 -4,15 (m, IH), 4,11- 4,06 (m, IH), 3,77 - 3,50 (m, 12H), 3,34 - 3,27 (m, 6H), 3,21 - 3,00 (m, 5 11H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 1,73 - 1,38 (m, 7H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,10 - 1,00 (m, 3H), 0,81 - 0,70 (m, 3H). Dois prótons permutáveis não observa- dos.

Exemplo 38 Ditrifluoroacetato de (R)-N-(Hexan-2-il)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-

Ç« 10 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i[)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2- ! metiltiazol4-carbonil)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida

=;-~7yj:Pt:" G!

t ¥ ^O :1 YÇL ,

m/z 819 M" (MultiModo"). e 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) õ 7,89 (s, IH), 7,26 - 7,21 (m, 15 IH), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 6,74 - 6,69 (m, IH), 6,51 - 6,45 (m, IH), 4,61 (s, 2H), 4,01 - 3,31 (m, 14H), 3,25 - 2,56 (m, 20H), 2,29 - 2,20 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 3H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

" r . . m 186/297 Exemplo 39 Ditrifluoroacetato de N-Ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amjno)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi]tiazo|A- carboni|)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)propanamida ÇJ C°Tn I N" '""'[°"J 8 e 5 fjç'o m/z 831 M+ (MultiModo").

4, 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) Õ 7,95 - 7,91 (m, IH), 7,27 - 7,21 (m, IH), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 6,73 - 6,69 (m, IH), 6,49 - 6,46 (m, IH), 4,60 t (S, 2H), 4,28 - 4,19 (m, IH), 3,94 - 3,61 (m, IOH), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 6H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, í, 10 2H), 2,92 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,81 (m, 2H), 2,70 - 2,66 (m, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 1,91 - 1,71 (m, 6H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,40 (d, j = 6,9 Hz, 6H). Cinco prótons permutáveis não observados.

Exemplo 39a Of Sal de napadissilato N-Ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- 15 hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazol-4- carboni|)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)etil)fenetóxi)propanamida Modificação A gír-o-7yjtí??Ç4 Sal de trifluoroacetato de N-ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-

3,4-d i-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2- isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)etil)fenetóxi)propanamida (exemplo 39) (700 mg) foi dividido entre bicarbo- nato de sódio aquoso saturado e 2-metiltetra-hidrofurano recém destilado.

A 5 fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (x2), se- ca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido para render N- ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-h idro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropj|tiazoI-4-carboni|)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanamida como uma espuma 0 10 branca.

Rendimento 0.49 g.

Tetra-hidrato de ácido naftaleno-1,5-dissulfônico (52.5 mg) foi adicionado a uma solução de N-ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-

. hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti[)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)etiI)fenetóxi)propanamida ! 15 (121 mg) em metanol (5 mL). 0,55 mL desta solução foi evaporado até a se- " cura e etanol (0.5mL) adicionado.

A mistura foi aquecida até 70 °C e deixada resfriar até a temperatura ambiente durante 24h.

A mistura foi a seguir agita- . da à temperatura ambiente por 11 dias.

O sólido branco foi a seguir coletado por filtração. 20 Exemplo 40 0 Ditrifluoroacetato de N-(2-(2-(5-Hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)etilamino)etiI)-N-isobuti|-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|- 4-carboni|)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)propanamida

HN/JouyÁPl:4 : ' :Z oh h m/z 819 M+ (MultiModo"). 25 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) Õ 7,96 - 7,88 (m, IH), 7,26 - 7,20

(m, IH), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,73 - 6,69 (m, IH), 6,50 - 6,46 (m, IH), 4,60 (S, 2H), 3,95 - 3,30 (m, 16H), 3,26 - 2,97 (m, 8H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,91 - 2,86 (m, 2H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,91 5 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Cinco prótons permutáveis não observados. Exemplo 41 Ditrifluoroacetato de N-Benzil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-j|)eti|)fenetóxi)propanamida 0 « y r « -r" 3jn'; ""'r"°' ( O 1 f : ' >,

OH H - 10 m/z 853 M+ (MultiModo+). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 7,95 - 7,89 (m, IH), 7,37 - 7,18 (m, 6H), 7,15 - 7,07 (m, 3H), 6,72 - 6,67 (m, IH), 6,50 - 6,45 (m, IH), 4,62 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,91 - 3,43 (m, 14H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,25 - 3,06 0 (m, 6H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 3Hk 2,28 15 - 2,20 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Cinco prótons permutáveis não observados. Exemplos 36 a 41 foram preparados usando os ácidos carboxíli- cos e aminas a seguir: 20

Número do exem- Ácido carboxílico Amina

DÍO I N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- ácido 2-isopropiltiazol-4- car- i 36 I hexanamina boxílico i [Nota 1] Í (R)-N-(2,2-dimetoxietil)butan- ácido 2-isopropiltiazol-4- car- , 37 I 2-amina boxílico |[Nota 1] 0 I (R)-N-(2,2-dimetoxietil)hexan- -- - á-cido---- -- 2=metiltiazol-4- car- , 38 I 2-amina boxílico I [Nota 1] b ácido 2-isopropiltiazol-4- car- I 39 I Amina 6 boxílico ácido 2-isopropiltiazol-4- car- I 40 I Amina 8 boxílico I N-benzil-2,2- ácido 2-isopropiltiazol-4- car- i . 41 dimetoxietanamina boxílico [Nota 21 0 Nota 1: WO 2008075025. Nota 2: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 19, 2185. Exemplo 42 5 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di- hidroquino|in-5-j|)eti|amino)eti|)-3-(3-((4-(2-meti|tjazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanamida ct"7°|'KNEt <j>"O

A solução de N-Cic|o-hexil-3-(3-((4-(2-meti|tiazo|-4-carboni|)-1- oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(2- oxoetil)propanamida (0.122 g) em NMP (2 mL) foi adicionada a uma mistura de cloridrato de 5-(2-aminoetil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona [EP 0125052] 5 (0.072 g) e ácido acético (0.011 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 min a seguir resfriada até O°C. Cianoboroidreto de sódio (0.019 g) foi a se- guir adicionado e a mistura deixada aquecer até a TA e agitada por 2 h. O soivente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de sÍlica ins- tantânea, Gradiente de eluição 95:5:0.5 a 89:10:1 DCM:MeOH:'880' amônia 0- 10 aquosa. As frações contendo o produto foram combinadas, evaporadas e ----- -ainda purificadas -por HPLM" cetonitrila em 0,2% de TFA aquoso). As frações contendo o produto foram !" combinadas, evaporadas e trituradas com éter para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento 0,036 g. k 15 m/z 799 (M"H)" (APCl). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 8,04 (d, J = 9,7 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 7,39 - 7,28 (m, 4H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,54 (d, J = 9,7 Hz, IH), 4,29 (s, 2H), 3,72 - 3,57 (m, 11H), 3,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,26 - 2,97 (m, 11H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,10 20 - 1,96 (m, 2H), 1,83 - 1,56 (m, 6H), 1,49 - 1,23 (m, 5H), 1,14 - 1,01 (m, 0 IH). Cinco prótons permutáveis não observados.

A N-Ciclo-hexi|-3-(3-((4-(2-meti|tiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti[)fenetóxi)-N-(2-oxoeti|)propanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguir: 25 a) (2-Metiltiazol-4-il)(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4- il)metanona trifluoroacetato 'Ú,= Preparada pelo método do exemplo 3, as etapas a e b usando ácido 2-metiltiazol-4-carboxÍlico (1-9 g) em lugar de ácido 2-etiltiazol-4- carboxílico. Rendimento 4.6 g.

1H RMN (300 MHZ, D6-DMSO) Õ 8,59-8,18 (m, 2H), 8,00 (S, IH), 3,86-3,49 (m, 6H), 3,22-2,86 (m, 4H), 2,69 (S, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 2H). b) 9-(3-(2-Hidroxjeti|)benzi|)-1-oxa-4,9-diazaespirol5.5]undecan- 5 4-il)(2-metiltiazok4-il)metanona

,, ~jj ,3°3NtN'» Trifluoroacetato de (2-Metiltiazok4-il)(1-oxa-4,9- 0 diazaespiro[5.5]undecan-4-il)metanona [Exemplo 42, etapa a] (2-2 g) foi ad j-

cioríado a uma solução de 2-(3-(bromometil)fenil)etanol fEP 0472449] (1.2 g) e trietilamina (2.3 mL) em acetonitrila (30 mL)- A mistura resultante foi agita- lO da durante a noite a TA sob nitrogênio.

O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de sÍlica-gel, Gradiente de eluição 99:1:0.1 a 97:3:0.3 DCM:MeOH:'880' amônia aquosa para dar o composto do subtítulo como uma espuma clara.

Rendimento 1.72 g. 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO) õ 7,85 (s, IH), 7,18 (t, J = 7,4 15 Hz, 1Fl), /,TK7 04 (nr3H), 4,24 (t, J = 5 rHzT1"H), 571-3,54 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H). b c) N-Cic|o-hexi|-N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(3-((4-(2-meti|tiazo|-4-

carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxi)propanamida

":rimo|+7?,: 20 Preparada pelo método do exemplo 1, as etapas d, e, e f usando 9-(3-(2-hidroxieti|)benzil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-i|)(2- metiltiazok4-il)metanona [Exemplo 42, etapa b] (1,72 g) em lugar de (9-(4-(2- hidroxieti|)feneti|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-i[)(2-jsopropi|tiazo|-4- il)metanona e N-(2,2-dimetoxietil)ciclo-hexanamina [WO 2008075025] (0.93

Õf 192/297

T . . 0 ·: ..

·r g) em Iugar de N-etil-2,2-dimetoxietanamina. Rendimento 0,90 g. f m/z 657 (M"H)" (APCl). d) N-Ciclo-hexil4{3"((4-(2-metiltiazoM-carboniI)-1-oxaA,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)meti|)fenetóxi)-N-(2-oxoeti|)propanamida O " |AQ~o ' Àij:; 5" °_r="'" t^¢ Mono-hidrato de ácido tósico (1.38 g) foi adicionado a uma soIu- .r « "S .%: ~.ção de N-Cic|o-hexil-N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(3-((4-(2-meti|tiazo|A-carboni|)-1- oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanamida (0.68 g) em t$"' · DCM (10 mL) e a mistura resultante agitada a TA até o consumo do acetal k estar completo (4 h). A soIução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) j: 10 foi adicionada cuidadosamente e a mistura foi agitada até que o borbulha- mento cessasse (10 min). A mistura de reaçáo foi diluída com DCM (50 mL) e a fase aquosa separada- A fase orgãnica foi lavada com solução de bicar- bonato de sódio saturada (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar o composto do subtítulo como uma ^ 15 goma. Rendimento 0.61 g. O m/z 611 (M"H)" (APCl).

Exemplo 43 Ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(2-flúor-5-((4-(2-isopropiltiazolA- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(4- 20 hidróxj-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazoI-7-i|)eti|amino)eti|)propanamida r" . ççr"° . --' "kjjCy l" H

OH Preparado peb método do exemplo 1, da etapa d usando (9-(4- ¶úor-3-(2-hidroxieti|)benzi|)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecanA-i|)(2-

isopropiltiazol-4-il)metanona (0.25 g) em Iugar de (9-(4-(2-hidroxietil)fenetil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-j|)(2-jsopropi|tjazo|A-Í|)metanona na etapa d- Rendimento 0.13 g. m/z 797 M" (MultiModo"). 5 1H RMN (300 MHZ, D6-DMSO, 90"C) õ 11,45 (s, IH), 8,71 (s, IH), 7,96 (S, IH), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, IH), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,29 (s, 2H), 3,76 - 3,00 (m, 23H), 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,86 - 1,65 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,13 - 1,05 (m, 3H). Três prótons permutáveis qg, - 10 não observados.

A (9-(4-Húor-3-(2-hidroxietil)benziI)-1-oxaA,9- . . diazaespiro[5.5]undecan4-iI)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona que usava um $ material de partida foi preparada como a seguir: a) (9-(4-F|úor-3-(2-hidroxieti|)benzj|)-1-oxaA,9- f 15 diazae$piro[5.5]undecanA-i|)(2-isopropi|tiazol-4-i|)metanona

"° , :j "¢bk",n A soIução de 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenü)etanol [lntermediário aromático 2] (5.17 g) em etanol (20 mL) foi adicionada em gotas a uma sus-

u pensão de (2-isopropiltiazoIA4l)(1-oxa-4,9-diazaespiro[5-5]undecanA- il)metanona trifluoroacetato [Exemplo 1, etapa b] (9.4 g) e carbonato de po- 20 tássio (6.75 g) em etanol (75 mL) e a mistura resultante agitada durante a noite.

A mistura foi filtrada, a torta de filtro foi lavada com etanol (50 mL), e o filtrado e as lavagens combinadas e evaporadas.

O resíduo foi dividido entre água (100 mL) e acetato de etila (250 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio, 25 filtrada e evaporada.

O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica ins- tantânea usando 95:5 acetato de etila:trietilamina como solvente para dar o composto do subtítulo como um óIeo claro.

Rendimento 7.9 g. m/z 462 (M"H)" (APCl).

Exemplo 44 N-Etil-3-(4-núor-3-((4-(2-jsopropi|tiazo[A-carboni|)-1-oxaA,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(4-hid róxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazok7-il)etilamino)etil)propanamida í ,í!:'r"° z-' ,"3g""4"r

OH L¢ 5 Preparado pelo método do exemplo 1, da etapa d usando (9-(2- flúor-5-(2-hidroxieti|)benzi|)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecanA-iI)(2- . isopropiltiazol-4-il)metanona (0.19 g) em Iugar de (9-(4-(2-hidroxietil)fenetil)- i 1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecanA-i|)(2-isopropiltiazolA-il)metanona na etapa d. Rendimento 0.12 g. [ " 10 m/z 797 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 7,94 (s, IH), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,21 -7,14 (m, IH), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,24 (s, 2H), 3,76 - 3,50 (m, 12H), 3,41 - 3,28 (m, 3H), 3,20 - 3,00 (m, 8H), 2,88 - 2,77 (m, 4H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,81 - 15 1,70 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,13 - 1,05 (m, 3H). Cinco prótons L' permutáveis não observados.

A (9-(2-flúor-5-(2-hidroxietil)benzil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5-5]undecanA-il)(2-isopropiltiazoIA-il)metanona usava um mate- rial de partida que foi preparado como a seguir: 20 a) 1-(9-(5-(2-(terc-Buti|dimeti|sili|óxi)eti[)-2-¶uorobenzi|)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)-2,2,2-trifluoroetanona &'(°n:r"íb D"JlF: Cloreto de metanossulfonila (1.3 mL) em DCM (20 mL) foi adi- cionado em gotas a uma solução a O°C de (5-(2-(terc-butüdimetilsililóxi)etil)- 2-fluorofenii)metanol [lntermediário aromático 3] (4.66 g) e trietilamina (2.5 mL) em DCM (100 mL). A mistura foi agitada a O°C por 1 hora e a seguir la- vada com água.

A camada orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida.

O intermediário resultante (5.9 g) foi adicionado em porções durante 30 minutos a uma solução agitada a 20°C de 2,2,2-triflúor- 5 1-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan4-il)etanona trifluoroacetato [Exemplo 9, etapa a] (6 g) e trietilamina (9.1 mL) em acetonitrila (130 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas a 20°C.

O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo dividido entre acetato de etila e salmoura.

A camada orgânica foi seca, filtrada e o soIvente evaporado sob pressão redu- L, 10 zida para dar o composto do subtítulo.

Rendimento 8.5 g. m/z 519 (M"H)+ (APCl). b) 2,2,2-Trinúor-1-(9-(2-núor-5-(2-hidroxieti|)benzi[)-1-oxa4,9- ç diazaespiro[5-5]undecan-4-il)etanona

' '°='>nL' 4F

' o~j "

TBAF (IM em THF, 16.4 mL) foi adicionado a uma solução de 1- 15 (9-(5-(2-(terc-butildimetil$iliIóxi)eti|)-2-Auorobenzi|)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecanA-il)-2,2,2-trifluoroetanona [Exemplo 44, etapa a] (8.5 g) em THF (100 mL) e a solução resultante deixada descansar a 20°C 4w por 18 horas.

O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia de silica instantânea, usando 2°/0 de metanol 20 em diclorometano contendo 1°/j de trietilamina como solvente.

Frações con- tendo o produto foram evaporadas até a secura para render o composto do subtitulo.

Rendimento 4.2 g. m/z 405 (M"H)+ (APCI). c) 2-(3-(1-Oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilmetil)A- 25 f1uorofenil)etanol

'° :J fQj Uma solução de carbonato de sódio (1.4 g) em água (40 mL) foi adicionada a uma solução de 2,2,2-triflúor-1-(9-(2-flúor-5-(2- hidroxietil)benzil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4A)etanona [Exemplo 44, etapa b] (4.2 g) em acetonitrila (40 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 20 horas. A acetonitrila foi removida sob pressão reduzida e a so- 5 lução aquosa restante foi extraída com DCM (x 9). Os extratos de DCM combinados foram secos, filtrados e o solvente removido sob pressão redu- zida para render o composto do subtítulo. Rendimento 2.7 g. m/z 309 (M"H)" (APCl). d) (9-(2-Flúor-5-(2-hidroxietil)benzil)-1-oxa-4,9- 0- 10 diazaespiro[5.5]undecan-4-il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona ho- o Ü-, ÇN \ :,

V HATU (1.1 g) foi adicionado em uma porção a uma solução res- r friada de 2-(3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilmetil)-4- fluorofenil)etanol [Exemplo 44, etapa c] (0.7 g) e ácido 2-isopropiltiazol-4- carboxílico (0.39 g) e trietilamina (0.95 mL) em DMF (15 mL). A mistura de 15 reação foi agitada a 20°C por 1 hora e a seguir dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (x 2), seca, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado e por cromatografia de sÍlica instantânea, usando 3°6 de metanol em acetato de etila contendo 1°/j de trietilamina como solvente. Frações contendo o pro- 20 duto foram evaporadas até a secura para render o composto do subtítulo. Rendimento.61 g. m/z 462 (M"H)" (APCl). Os compostos a seguir foram preparados a partir dos intermedi- ários aromáticos, ácidos carboxílicos e aminas apropriados usando métodos 25 análogos a todos aqueles descritos acima.

Exemplo 45

Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(4-((4-(2-meti|tiazo|-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxi)propanamida

HO ,ij'"7° C \)9 0- 5 m/z 803 M" (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9,40 (s, IH), 7,90 (s,

f IH), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,73 - 3,56 (m, %

12H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 3,23 - 2,96 (m, 8H), 2,85 - 2,79 (m, 4H), 2,67 (s, 10 2H), 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,92 (m, 2H), 1,81 - 1,55 (m, 6H), 1,49 - 1,23 (m, 5H), 1,13 - 1,03 (m, IH). Quatro prótons permutáveis não obser- vados.

Exemplo 46

Ditrifluoroacetato de 3-(2-Cloro-5-((4-(2-metiltiazol-4-carbonil)-1- 0 oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-eti|-N-(2-(2-(4-hidróxi-

2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-7-il)etiIamino)etil)propanamida

,, ,àk—ímo|gP7t:" m/z 785 M" (MultiModo+). 15 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) çj 7,89 (s, IH), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,20 (br s, 2H), 3,78 - 3,58 (m, IOH), 3,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,44 - 3,21 (m, 6H), 3,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,9

Hz, 2H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,66 (m, 2H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

Exemplo 47 5 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-3-(3-flúor-5-((4-(2- isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- i|)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 8-il)etilamino)etil)propanamida

. hnny~o Ç .Z ^N^Í o

- °1 L n o ° "jj YJV'À ..'· Jh h m/z 849 M" (MultiModo+). 10 1H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) õ 9,35 (s, IH), 8,40 (s, IH), 7,93 (s, IH), 7,19 -7,09 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 11H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 3,33 - 3,27 (m, IH), 3,13 - 2,97 (m, 8H), 2,86 - 2,80 (m, 4H), 2,61 - 0 2,56 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,71 (m, 4H), 1,65 - 1,57 (m, 3H),

15 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 8H), 1,12 - 1,06 (m, IH). Três prótons permutáveis não observados.

Exemplo 48 Ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-7-i|)eti|amino)eti|)-3-(2-(5-((4-(2-isopropiltiazo|-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-iI)meti|)tiofen-3-i|)etóxi)propanamida ,,(r-~o^ ÁÇ,_ ,n °^J"?nÁ( o 0_ : L:>° oh h 5 m/z 785 M" (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) ci 7,94 (S, IH), 7,29 (S, IH), 7,13 (S, IH), 6,84 (d, J = 8,4HZ, IH), 6,74 (d, J = 8,4Hz, IH), 4,50-4,38 — (m, 2H), 3,78-3,50 (m, 12H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,25-2,95 (m, 8H), 2,90-2,78 (m, 4H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 2H), 1,35 (d, 10 j=6,8HZ, 6H), 1,09 (t, J= 7,2Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não obser- vados. Exemplo 49 Ditrifluoroacetato de 3-(4-Cloro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4- 0 carboni[)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-Cic|o-hexi|- 15 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida

Ç )'J)[°)'Kn"4:"/ \ Jh ' m/z 865 M+ (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) Õ 9,34 (S, IH), 8,59 (S,

2H), 7,93 (s, IH), 7,53 (s, IH), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,33 - 7,29 (m, IH), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 11H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,34 - 3,26 (m, IH), 3,19 - 3,06 (m, 6H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,85 - 2,78 (m, 4H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,04 5 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 4H), 1,65 - 1,57 (m, 3H), 1,48 - 1,39 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 8H), 1,13 - 1,03 (m, IH). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 50 3 Ditrifluoroacetato de -(3-Cloro-5-((4-(2-isopropiltiazok4- D, 10 carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5-5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-eti|-N-(2- (214=hjd[óxi2=QxQ23AiMdrQbenzQ[d]tiazo-|-7Til)etiIaminQ)etiI)propanamida---- .- --- - -- - -- .

í "'"'r"° C) 'a~° \ "j—t i : ;>O â °~) "

H

OH m/z 813 M" (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) i5 7,93 (s, IH), 7,42 (s, 1H),7,36(S, 1H),7,32(S, 1H),6,85 (d,j = 8,3HZ, 1H),6,75(d, J= 8,3 Hz, 0 15 IH), 4,24 (s, 2H), 3,73 - 3,61 (m, IOH), 3,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35 - 3,27 (m, 3H), 3,19 - 3,03 (m, 8H), 2,87 - 2,80 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,12 - 1,06 (m, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

Exemplo 51 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etiIamino)etil)-3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazoP4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)etóxi)fenetóxi)propanamida :'í"°uA_NcP?:H 0 " 5 ',í >O m/z 861 M+ (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,34 (s, IH), 8,52 (s, . 1H),7,95(S, 1H),7,15(d,j=7,9 Hz,2H),6,89(d,j =7,0 Hz,2H),6,66(d,j - = 7,9 Hz, IH), 6,49 (d, J = 7,9 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 9H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 4H), 3,41 - 3,29 (m, 3H), - 10 3,25 - 3,17 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,89 - 1,71 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (m, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,39 - 1,28 (m, 8H), 1,14 - 1,05 (m, IH). Três prótons permutáveis não observados. D Exemplo 52 15 Ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazo|-7-j|)eti|amino)eti|)-3-(2-(5-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)etj|)tiofen-2- il)etóxi)propanamida í C°^j, I N" hn'Y~°'"O

O

O I : ;>=O

H

OH m/z 799 M" (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 11,26 (s, IH), 8,70 (s, IH), 7,95 (s, IH), 6,90 - 6,83 (m, IH), 6,80 - 6,69 (m, 3H), 3,76 - 3,64 (m, 8H), 3,63 - 3,50 (m, 4H), 3,44 - 3,27 (m, 7H), 3,23 - 3,07 (m, 8H), 2,98 - 5 2,92 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,15 - 1,06 (m, 3H). Três pró- tons permutáveis não observados. Exemplo 53 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- 0 _ 10 hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(4-(2-isopropi|tiazoI-4- carbonil)-1-QxaA,9-=diazaespirol5-5]undecan7-9=iI)etóxi)fenetóxi)propanamida .-

C HN"jr~°°~7:> O )

O ÍH) > O O"" NÍJ, m/z 861 M+ (MultiModo+). 0 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9,42 - 9,37 (m, IH), 8,50 - 8,41 (m, IH), 7,96 (s, IH), 7,24 - 7,18 (m, IH), 6,88 - 6,80 (m, 3H), 15 6,66 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,54 - 4,52 (m, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 2H), 3,74 - 3,59 (m, 11H), 3,54 - 3,17 (m, IOH), 3,13 - 3,08 (m, 2H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 4H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 4H), 1,67 - 1,55 (m, 3H), 1,49 - 1,25 (m, IOH), 1,13 - 1,02 (m, IH). Dois prótons permutáveis não observados. 20

Exemplo 54 Ditrifluoroacetato de N-Ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazjn-8-i|)etj|amino)eti|)-3-(3-(3-((4-(2-isopropi|tiazo|- 4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- 5 il)metil)feniltio)propóxi)propanamida iI h—,mo, ~Ú~ ,çü , l ,á '°":ÇJ° Í) 0 O m/z 863 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) çj 9,40 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, IH), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,48 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 3,75 - 10 3,58 (m, 8H), 3,53 - 3,23 (m, 7H), 3,17 - 2,93 (m, 8H), 2,82 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 2H), 1,81 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 6H), 1,60 - 1,39 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Qua- tro prótons permutáveis não observados. Exemplo 55 0 15 Ditrifluoroacetato de N-(2,-(2-(4-Hidróxi-2-oxo-2,3-di- —h" - . . . . . . . 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metiI)feniltio)etóxi)-N- metilpropanamida , N^^r~o , ÁL 4"°^Jn l nj—(

O

O I : ;>=O

H

OH m/z 797 M+ (MultiModo+). 20 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) Õ 7,94 (S, IH), 7,48 (S,

IH), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, IH), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,23 (s, 2H), 3,73 - 3,60 (m, IOH), 3,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54 - 3,23 (m, 3H), 3,22 - 2,88 (m, 11H), 2,88 - 2,79 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,62 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 5 6H). Cinco prótons permutáveis não observados. Exemplo 56 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|amino)eti|)-3-(2-(4-((4-(2-isopropi|tiazo|- 4-carbonil)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)tiofen-2-

0. 10 il)etóxi)propanamida , o s7 F7 l n" / |" 'Nmo") " ,3 '° HtQ° C o m/z 837 M" (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,42 - 9,33 (m, IH), 8,66(S, 1H),7,96(d,j=2,3Hz,1H),7,49(s, 1H),6,99(S, 1H),6,69(d,j = 8,4 Hz, IH), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,61 - 4,54 (m, 2H), 4,33 - 4,22 (m, 0 15 2H), 3,82 - 3,00 (m, 24H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,16 - 2,00 (m, 2H), 1,88 - 1,61 (m, 6H), 1,54 - 1,31 (m, 11H), 1,18 - 1,09 (m, IH). Três prótons permutáveis não observados. Exemplo 57 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- 20 hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etiI)-3-(3-(3-((4-(2-isopropi]tiazo|- 4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenil)propóxi)propanamida ,, j, U I-" "q g'Í',A o m/z 845 M" (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) i5 7,91 (s, IH), 7,40 - 7,27 (m, 4H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,59 - 4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,90 - 3,07 (m, 20H), 2,88 (s, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 4H), 2,25 - 5 2,18 (m, 2H), 1,90 - 1,62 (m, IOH), 1,54 - 1,33 (m, IOH), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Cinco prótons permutáveis não observados. Exemplo 58 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzolb][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(4-(3-((4-(2-isopropi|tiazo|- 0 10 4-carbonil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- :~ ,'NUo~j~Nu O i dàX/'

O '° HÍ}° C)

O m/z 859 M" (MultiModo"). q 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) õ 7,90 (s, IH), 7,39 - 7,25 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,48 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,61 - 4,55 (m, 2H), 0' 15 4,27 (s, 2H), 3,91 - 3,05 (m, 20H), 2,88 (s, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 4H), 2,26 - 2,18 (m, 2H), 1,85 - 1,10 (m, 24H). Cinco prótons permutáveis não obser- vados.

Exemplo 59 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i1)etilamino)etil)-3-(2-(3-((4-(2-isopropiltiazol- 4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- 5 il)metil)fenóxi)etóxi)propanamida

Ç HNNtoo |y i N n CLLL)s j Ó o 0- ~ o 'j; r° m/z 847 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 9,37 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,11 (s, IH), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,01- 6,97 (m, IH), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,52 (s, 2H), 10 4,25 (s, 2H), 4,10 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,62 (m, 11H), 3,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 - 3,26 (m, IH), 3,21 - 2,98 (m, 8H), 2,82 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,83 - 1,54 (m, 7H), 1,49 - 1,37 0 (m, 2H), 1,36 - 1,23 (m, 8H), 1,13 - 1,04 (m, IH). Quatro prótons permutá- veis não observados. 15

Exemplo 60 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(3-((4-(2-isopropiltiazo|- 4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- 5 il)metil)fenóxi)propóxi)propanamida

Ç """'|°"°mN^j : 0 ,,O, O " O ~J i :,

OH m/z 861 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9,37 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,10 (s, IH), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,01 - 6,96 (m, IH), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 10 4,26 (s, 2H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 9H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,34 - 3,26 (m, IH), 3,22 - 2,98 (m, 8H), 2,84

W (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,85 - 1,55 (m, 7H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 8H), 1,12 - 1,04 (m, 0' IH). Quatro prótons permutáveis não observados.

15 Exemplo 61 Ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- h jdrobenzo[d]tiazo|-7-i|)etilamino)eti|)-3-(3-(3-(4-(2-isopropiltiazol-4-carboni|)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)propóxi)fenetóxi)propanamida > hn'y^~°°~^~nO m I N"

O

O : I ;>O

H

OH m/z 823 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) 6 11,36 - 11,28 (m, IH), 8,56 - 8,51 (m, IH), 7,97 (s, IH), 7,20 - 7,15 (m, IH), 6,87 - 6,73 (m, 5H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 - 3,51 (m, 14H), 3,39 - 3,01 (m, 14H), 2,87 - 5 2,73 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 3H), 1,82 - 1,69 (m, IH), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,13 - 1,05 (m, 3H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 62 Ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- 0 10 hid robenzo[d]tiazo|-7-i|)eti|amino)eti|)-3-(4-(3-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)- kdecan-9=il)propóx-i)fenetóxi)pr-opanamida HN'jr^~° > O lLÁoN^> ° çç>o H 'Yr^y

OH m/z 823 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 7,91 (s, IH), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, IH), 3,94 (t, J = 6,4 0 15 Hz, 2H), 3,70 - 3,58 (m, 8H), 3,54 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,40 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 5H), 2,80 - 2,24 (m, 14H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

Exemplo 63 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(2-(5-(2-(4-(2- isopropi|tiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-iI)eti|)tiofen-3- 5 il)etóxi)propanamida Ç c"ax/' HN'f°'Ü O O L,j 0 , \ O\ j; r° m/z 851 M+ (MultiModo"). 1H RMN (500 MHz, D6-DMSO, 90°C) õ 9,33 (s, IH), 7,96 (s, 1H),7,0O(S, 1H),6,82(S, 1H),6,66(d,j =8,3 Hz, 1H),6,49(d,j= 8,3 Hz, IH), 4,52 (s, 2H), 3,76 - 3,65 (m, 9H), 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 10 6,9 Hz, 2H), 3,41 - 3,28 (m, 5H), 3,22 - 3,09 (m, 6H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), q 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 4H), 1,68 - 1,58 (m, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 0 2H), 1,39 - 1,28 (m, 8H), 1,14 - 1,05 (m, IH). Quatro prótons permutáveis nâo observados. 15 Exemplo 64 Ditrifluoroacetato de N-Ciclopentil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-jI)eti]amino)etil)-3-(3-((4-(2-isopropj|tiazo|-4- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5-5]undecan-9-il)metil)-2- metilfenetóxi)propanamida ,,jiX) '"iL"o"C^SP7 , t;>-,'

O m

W 210/297 m/z 831 M-f (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,40 (s, IH), 7,94 (s, 1H),7,31 (d,j =6,7 Hz, IH), 7,25(d,j = 7,2 Hz, IH), 7,17(t, J = 7,5 Hz, IH), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,49(d, J = 8,5 Hz, 1H),4,53 (s, 2H),4,39- 5 4,15 (m, 3H), 3,71 (s, 4H), 3,70 - 3,62 (m, 4H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 3H), 3,36 - 3,20 (m, 4H), 3,11 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 4H), 2,62 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 1,60 - 1,41 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Quatro prótons permutáveis não observados. 0_ 10 Exemplo 65 - - -- Ditrifluoroacetato- de N=Buti[-N-(2=(2-(5rhidrÓxi-3-oxo-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)etil)-3-(3-((4-(2-isopropi|tiazo|-4-

" carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)-5- metilfenetóxi)propanamida

'""Ou:j^'qg1r:"m í ' >, oh h

0 15 m/z 819 M+ (MultiModo")-

1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,40 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,16-7,11 (m, 3H),6,66 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,74 - 3,02 (m, 23H), 2,86 - 2,76 (m, 4H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 2H), 1,54 - 20 1,43 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,32 - 1,25 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Quatro prótons permutáveis não observados.

^ m 211/297 «

Exemplo 66 Ditrifluoroacetato de N-Eti|-3-(3-(2-f|úor-3-((4-(2-isopropi|tiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)feni|)propóxi)-N-(2-(2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazo|-7-i|)eti|amino)etil)propanamida

,,Áa'"íL^° j 'q3"4':A 5 m/z 811 M" (MultiModo+). 0 1H RMN (400 MHz, CD3OD) i5 7,91 (s, IH), 7,44 - 7,33 (m,

__"_ 2H); 7,20 (s, TH), 6,88 (d, J = 8,2- Hz, IH), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 3,91 - 3,18 (m, 23H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 1,89 - 1,68 (m, 4H), 1,38

, 10 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

Exemplo 67 Ditrifluoroacetato de N-Ciclo-hexi1-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti])-3-(2-(3-((4-(2-isopropi|tiazo|-

15 4-carbonil)-1-

· Ç ""'r"°"° C 'Qj4:Á ç;í, m/z 861 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 9,40 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 6,71 - 6,63 (m, IH), 6,53 - 6,45 (m, IH), 4,58 - 4,49 (m, 4H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 8H), 3,62 - 2,94 (m, 20 20H), 2,87 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,56 (m, 2H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,54 (m, 4H), 1,49 - 0,99 (m, 4H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Quatro prótons a m 212/297 m permutáveis não observados. Exemplo 68 Ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-7-i|)eti|amino)etil)-3-(3-((4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)-1- 5 oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)-2-metoxifenetóxi)propanamida ,\ mjL—,~C<A3'u° , '° lj g " _" " _ "m/z"80g"ML"Mu]tiModo+). í- tg_ 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 7,94 (S, IH), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, IH), 6,88 - 6,82 (m, IH), 6,77 - 6,72 (m, IH), 4,29 - 4,23 (m, 2H), 3,79 - 3,06 (m, 24H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,64 - 2,53 (m, 10 4H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,38 - 1,31 (m, 6H), 1,14 - 1,03 (m, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados. Exemplo 69 Ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(2-flúor-3-((4-(2-isobutiltiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- 15 hidróxi-3-oxo-3,4-di-h idro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- - 0 —-- ij)etilamino)etil)propanamida ,, S—ZL-o í ' Á?°7 ijrN'ú-

O m/z 809 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) Õ 9,40 (S, IH), 7,98 - 7,90 (m, IH), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,14 (m, IH), 6,71 - 6,61 (m, IH), 6,53 20 - 6,44 (m, IH), 4,57 - 4,49 (m, 2H), 4,32 (S, 2H), 3,82 - 3,45 (m, 12H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 3,16 - 3,02 (m, 6H), 2,93 - 2,77 (m,

6H), 2,59 - 2,49 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 3H), 1,85 - 1,68 (m, 2H), 1,15 - 1,00 (m, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 6H). Quatro prótons permutáveis não obser- vados. Exemplo 70 5 D itrifluoroacetato de 3-(2-Cloro-3-((4-(2-isopropiltiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti[)-N-(2- metoxietil)propanam ida 0- CJ- :tS

O

N I~ NNO O '° ,í;j° ,,) Cl

O m/z 841 M+ (MultiModo+).

_ 10 1H RMN (500 MHZ, CD3OD) 6 7,96 (s, IH), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, IH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,64 (s, 2H), 4,59 - 4,54 (m, 2H), 3,97 - 3,30 (m, 24H), 3,25 - 3,19 (m, 4H), . 3,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Cinco prótons 15 permutáveis não obseNados.

Exemplo 71 Ditrifluoroacetato de 3-(2-Cloro-3-((4-(2-isopropiltiazoP4- carboniI)-1-oxaA,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)meti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etiI)-N-(3- 5 metoxipropil)propanamida i" ,'NAm"o~<ij~Nu o - r^CO-í' Cl

O 0 '° H:j' O Sj

O m/z 855 M" (MultiModo"). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) Ci 7,95 (s, IH), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, IH), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,64 (s, 2H), 4,56 - 4,52 (m, 2H), 3,95 - 3,38 (m, 24H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 10 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Cinco prótons permutáveis não observados. Exemplo 72 0 Ditrifluoroacetato de 3-(2-FNor-3-((4-(2-isopropiltiazoIA- 15 carbonil)-1-oxa-4,9-d iazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(2- f|uoroeti[)-N-(2-(2-(5-hjdróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida rj

F ;j;jr"° g "G'"4':'a

OH H m/z 813 M" (MultiModo").

1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) çj 9,38 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,46 -7,39 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, IH), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,60 (s, IH), 4,53 (s, 2H), 4,47 (s, IH), 4,33 (s, 2H), 3,73 - 3,57 (m, 14H), 3,35 - 3,26 (m, IH), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,15 - 5 3,06 (m, 6H), 2,89-2,81 (m, 4H), 2,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Quatro prótons permutá- veis nãÓ observados. Exemplo 73 Ditrifluoroacetato de N-(2,2-Difluoroetil)-3-(2-flúor-3-((4-(2- 0- 10 isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-d j-hidro-2H-ben=][1,4]nxa7in- 8-il)etilamino)etil)propanamida " í"j,í°"'i"L",D"4:A

OH H m/z 831 M+ (MultiModo"). 0 " 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO, 90°C) õ 9,39 (s, IH), 7,94 (s, 15 1H),7,41 (t,j =7,4HZ,2H),7,19(t,j =7,6Hz,1H),6,66(d,j=8,2 Hz, IH), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,35 - 5,92 (m, IH), 4,53 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 14H), 3,35 - 3,26 (m, IH), 3,20 - 3,02 (m, 8H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Quatro prótons permutáveis não observados. 20

Exemplo 74 Ditrifluoroacetato de N-Etil-3-(2-flúor-3-((4-(5-isopropiltiofeno-3- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i])metiI)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8- 5 il)etilamino)etil)propanamida

, ,)1°Qj"'çgYµ m/z 794 M" (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) 6 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, IH), 7,25 - 7,18 (m, IH), 6,91 (s, IH), 6,74 - 6,68 (m, IH), 6,50 - 6,45 (m, IH), 4,60 (s, 2H), 4,40 - 4,35 (m, 2H), 3,75 - 3,10 (m, 25H), 2,97 - 2,85 10 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

Exemplo 75 Diformiato de 3-(4-(2-(4-(2-Etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- - diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- 0 15 hidrobenzo[d]tiazo|-7-i|)eti|amino)eti|)-N-(5-hidroxjpenti|)propanamida

-I3NJís rrD_,jL^, |"áü ¥ "°íc, 'L-,, m/z 837 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) õ 8,40 (s, 2H), 7,90 (s, IH), 7,16 (s, 4H), 6,90 - 6,84 (m, IH), 6,75 - 6,70 (m, IH), 3,88 - 2,84 (m, 32H), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,88 - 1,69

(m, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 4H), 1,41 - 1,29 (m, 5H). Quatro prótons permutá- veis não obseNados.

Exemplo 76 Diformiato de 3-(4-(2-(4-(2-Etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- 5 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)fenetóxi)-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazo|-7-i|)eti|amino)eti|)-N-(6-hidroxihexi|)propanamida

-?3NÜ-t' h , JL, , ^rDu 2 0

'°" tji', m/z 851 M+ (MultiModo+). 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) Õ 0,40 (S, 2H), 7,91 (S, IH), 7,20 - 7,14 (m, 4H), 6,90 - 6,84 (m, IH), 6,75 - 6,70 (m, IH), 3,88 - 2,84 (m, 10 32H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 4H), 1,43 - 1,26 (m, 7H). Quatro pró- tons permutáveis não obseNados.

Exemplo 77 0 Ditrifluoroacetato de 3-(3-((4-(2-ButiltiazoP4-carbonil)-1-oxa-4,9- 15 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)metil)-2-c|orofenetóxi)-N-eti|-N-(2-(2-(5-hidróxi- 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)propanamida

,\ h_,m,Qgc{—TN?:/s < Ci '° H':")° o m/z 825 M" (MultiModo+). 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) 7,89 (s, IH), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, IH), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,60

(s, 2H), 4,56 - 4,50 (m, 2H), 3,85 - 2,98 (m, 26H), 2,89 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 4H), 1,44 - 1,36 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados. 5 Exemplos 45 a 77 foram preparados usando os intemediários aromáticos, ácidos carboxílicos e aminas a seguir: Número do lntermediário aromático Ácido carboxílico Amina exemD|o

N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- 2-(4-(bromometil)fenil)etanol ácido 2-metütiazol-4-

0 45 [Nota 1] carboxílico hexanamina

N-etil-2,2- ácido 2-metiltiazol-4- 46 lntermediário aromático 1 dimetoxietanamina carboxílico [Nota 3]

N-(2,2-dimetoxietil)Cicto- 2- ácido isopropiltiazol-4- 47 lntermediário aromático 4 hexanamina carboxílico [Nota 2]

N-etil-2,2- ácido 2-isopropiltiazol-4- 48 lntermediário aromático 6 dimetoxietanamina carboxítico [Nota 3] 0 N-(2,2-dimetoxietit)Ciclo-

ácido 2-isopropiltiazol-4- 49 lntermediário aromático 7 hexanamina carboxílico [Nota 2j

N-etil-2,2- ácido 2-isopropiltiazol-4- 50 lntermediário aromático 8 dimetoxietanamina I carboxílico [Nota 3]

N-(2,2-dimetoxietil)C iclo- ácido 2-isopropiltiazol-4- 51 lntermediário aromático 12 hexanamina carboxílico [Nota 2]

N-etil-2,2- ácido 2-isopropiltiazol-4- 52 lntermediário aromático 13 dimetoxietanamina carboxilico [Nota 31

Número do Intermediário aromático Ácido carboxílico Amina exemD|o

N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- ácido 2-isopropiltiazok4- 53 lntermediário aromático 14 hexanamina carboxílico 1Nota 21 ácido 2-isopropiltiazol-4- 54 lntermediário aromático 15 Amina 6 carboxílico ácido 2-isopropiltiazol-4- N-metil-2,2- 55 tntermediário aromático 16 carboxílico dimetoxietanamina

0 ácido 2-isopropiltiazol-4- N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo-

" - "" -56 - "-- "-" "" - lntermediário-aromáti . carboxíiico [Nota 2]

N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- ácido 2-isopropiltiazol-4- 57 lntermediário aromático 18 hexanamina carboxílico [Nota 2]

N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- ácido 2-isopropiltiazol-4- 58 lntermediário aromático 19 hexanamina carboxílico [Nota 2]

N-(2,2-dimetoxietil)Cic!o- 3-(2-hidroxietóxi)benzaldeído ácido 2-isopropiltiazol-4- 59 hexanamina [Nota 4] carboxílico [Nota 2]

3-(3- N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- ácido 2-isopropiltiazol-4- 60 hidroxipropóxi)benzddeído hexanamina carboxílico [Nota 5] [Nota 2]

2-(3-(3- N-etil-2,2- 61 ácido 2 isopropiltiazol-4- | bromopropóxi)fenil)etanol dimetoxietanamina carboxílico [Nota 6j [Nota 3]

2-(4-(3- N-etil-2,2- ácido 2-isopropiltiazol-4- 62 bromopropóxi)fenil)etanol dimetoxietanamina carboxílico [Nota 61 [Nota 3]

ácido 2-isopropiltiazol-4- N-(2,2-dimetoxietil)Cicio- 63 lntermediário aromático 20 carboxilico hexanamina

Número do Intermediário aromático Ácido carboxílico Amina exemMo ota 2 ácido 2-isopropiltiazol-4- 64 lntermediário aromático 22 Amina 6 carboxílico

N-(2,2-dimetoxietil)butan- ácido 2-isopropiltiazol-4- 65 lntermediário aromático 23 l-amina carboxílico [Nota 7]

N-etil-2,2- ácido 2-isopropiltiazo1-4- 0- 66 lntermediário aromático 24 carboxílico dimetoxietanamina

N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo- ácido 2-isopropiítiazol-4- 67 Intermediário aromático 25 hexanamina carboxílico [Nota 2]

N-etil-2,2- ácido 2-isopropiltiazol-4- 68 lntermediário aromático 26 dimetoxietanamina carboxílico [Nota 3j

N-etil-2,2-

69 lntermediário aromático 5 Ácido carboxílico 4 dimetoxietanamina

[Nota 3]

0 ácido 2-isopropiltiazol-4- 2,2-dimetóxi-N-(2-

70 lntermediário aromático 11 metoxieti1)etanamina carboxílico 1Nota 81 ácido 2-isopropiltiazo1-4- 71 Intermediário aromático 11 Amina 9 carboxílico ácido 2-isopropiítiazol-4- 72 lntermediário aromático 5 Amina 12 carboxílico ácido 2-isopropiltiazok4- 73 Intermediário aromático 5 Amina 13 carboxífico

N-etil-2,2- 5-isopropiltiofeno-3-ácido 74 lntermediário aromático 5 dimetoxietanamina carboxílico [Nota 3]

Número do lntermediário aromático Ácido carboxílico Amina exemplo 75 2-(4-(2-bromoetil)fenil)etanol Ácido carboxílico 1 Amina 10 [Nota 9] [Nota 10] 76 2-(4-(2-bromoetil)fenil)etanol Ácido carboxílico 1 Amina 11 1Nota 91 1Nota 101 N-etil-2,2- 77 lntermediário aromático 11 Ácido carboxílico 5 dimetoxietanamina 1Nota 31 0- Nota 1: Tet. Lett. 1987, 28(13), 1401.

Nota 3: US 2707186.

Nota 4: WO 9733202.

5 Nota 5: Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11(6), 1043.

Nota 6: WO 2008096127.

Nota 7: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71(6) , 2272.

Nota 8: EP 1852434.

Nota 9: Purificado por HPLC preparativa (Sunfire"", Gradiente: 30-70% , 10 de metanol em 0,2% de ácido fórmico aquoso). Nota 10: Organometallics 2002, 21(20), 4217. 0 Exemplo 78 D itrifluoroacetato de N-EtiI-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazo|-7-i[)eti|amino)eti])-3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4- 15 carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)tiofen-2- il)etóxi)propanamida HN'jí~°Nm í Í^Ç'nj-Í'

O , g9 I : ;>O

H OH

Preparado pelo método do exemplo 1, a partir da etapa e usan- do 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)tiofen-2-il)etóxi)propanoato de terc-butila (0.84 g) em lugar de 3-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- 5 diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-butila na etapa e. Rendimento 0,18 g. m/z 799 M+ (MultiModo"). 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) õ 7,95 (s, IH), 7,02 (s, IH), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, IH), 6,79 - 6,73 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 8H), 3,60 0- 10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,28 (m, 7H), 3,20 - 3,06 (m, 6H), 2,98 - 2,91 (m, 4H), 2,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, " 2H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Cinco prótons permutáveis não observados.

15 O 3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)tiofen-2-i|)etóxi)propanoato de terc-butila usado como um material de partida foi preparado como a seguir: a) 2-(4-(2-(4-(2-lsopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)tiofen-2-i|)acetato de etila 0 r|~STNS:/' 20 Preparado pelo método do exemplo 1, a etapa c usando o sal de cloridrato de (2-isopropiItiazol-4-il)(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4- il)metanona [Exemplo 27, etapa a] (1 g) em lugar de seu sal de trifluoroace- tato, e 2-(4-(2-(meti|sulfoni|óxi)eti|)tiofen-2-i|)acetato de etila [lntermediário aromático 21] (0.8 g) em lugar de 4-(2-hidroxietil)fenetil metanossulfonato. 25 Rendimento 1 g. m/z 506 (M"H)" (APCl).

b) (9-(2-(5-(2-HidroxietiI)tiofen-3-il)etil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-4-i|)(2-isopropi|tiazo|-4-i|)metanona HO 6yA-7+' Hidróxido de sódio aquoso (IM, 4.9 mL) foi adicionado a uma solução de 2-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazok4-carbonil)-1-oxa-4,9- 0 5 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)eti|)tiofen-2-i|)acetato de etila [Exemplo 78, eta- pa a] (1.0 g) em metanol (20 mL) e a mistura resultante foi agitada por 1 hora U a 20°C. A mistura foi dividida entre acetato de etila e salmoura e separada. A fase orgânica foi seca, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo. Rendimento 0.92 g.

· 10 1H RMN (400 MHZ, D6-DMSO, 90°C) çj 7,91 (s, IH), 6,86 (s, IH), 6,70 (s, IH), 4,39 (t, J = 5,3 Hz, IH), 3,70 - 3,58 (m, 8H), 3,35 - 3,27 (m, IH), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,52 - 2,30 (m, 6H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). C) 3-(2{4-(2-(4-(2-isopropiltiazok4-carbonil)-1-oxa-4,9- " 15 diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etiI)tiofen-2-il)etóxi)propanoato de terc-butila 0 aCnµj' x°r"°~7:rDÜ O Hidróxido de benziltrimetilamônio (40% em água, 0.27 mL) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de (9-(2-(5-(2- hidroxietil)tiofen-3-il)etil)-1-oxa-4,9-d iazaespiro[5.5]undecan-4-il)(2- isopropiltiazol-4-il)metanona [Exemplo 78, etapa b] (0.92 g) e acrilato de terc- 20 butila (0.38 g) em tolueno (1 mL). A mistura resultante foi agitada vigorosa- mente a 20°C por 4 horas. Acetonitrila (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 18 horas e a seguir purificada sem preparação. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, usando 6°/0 de metanol em acetato de etila com i°/o de trietilamina como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas até a secura para render o composto do subtítu- lo. Rendimento 0,84 g. m/z 592 (M"H)" (APCl). 5 Exemplo 79 ditrifluoroacetato de N-Etil-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzoId]tiazol-7-i|)eti|amino)eti|)-3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)tiofen-2- il)etóxi)propanamida

F 0 ,K F HN'f° O Y"Q"L':'a í ,ÇL, 10 Mono-hidrato de ácicido tósico (0.33 g) foi adicionado a uma so- lução de N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(2-f|úor-3-((4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)-1- oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(2,2,2- . trifluoroetil)propanamida (0.15 g) em DCM (3 mL) e a mistura resultante foi 0 agitada por 20 min a TA . A solução foi a seguir adicionada a uma suspen- 15 são de cIoridrato de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona [WO 2008075025] (0.078 g) e bicarbonato de sódio (0.17 g) em uma mistura de NMP (2 mL) e água (0.2 mL), e a solução turva resultante foi agi- tada vigorosamente por 10 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (0.14 g) foi a seguir adicionado e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 4 ho- 20 ras. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (15 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (15 mL). A fase orgânica foi separada, la- vada com 10% de salmoura (2 x 15 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Sunfire"", Gradiente: 20-55% de metanol em 0.1% de TFA aquoso). As frações con- 25 tendo o produto desejado foram evaporadas até a secura para render o pro-

instantânea, usando 5% de metanol em acetato de etila com i°/o de trietila- mina como solvente. Frações contendo o produto foram evaporadas até a secura para render o composto do subtítulo. Rendimento 0.15 g. m/z 703 (M"H)+ (APCl). 5 Exemplo 80 ditrifluoroacetato de N-EtiI-N-(2-(2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazo|-7-i|)eti|amino)eti|)-3-(2-(4-(2-(4-(2-isopropiltiazo|-4- carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etiI)tiofen-2- il)etóxi)propanamida Cl 0 H (~" I\ NN]í~o O Y"Z)Á1r':'r" '° HÇ'

O " 10 Uma soIução de trióxido de piridina enxofre (0.20 g) dissolvida em DMSO (5 mL) foi adicionada em gotas durante um período de 3 minutos a uma solução agitado de N-buti|-3-(2-c|oro-3-((4-(2-etiltiazo|-4-carbonil)-1- oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)-N-(3- hidroxipropil)propanamida (0.28 g) e trietilamina (0.18 mL) em DMSO (5 mL) " 15 e DCM (10 mL) a O°C. A solução resultante foi agitada a TA por 1 h. A mis- 0 tura de reação foi dividida entre acetato de etila (25 mL) e salmoura (25 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 25 mL), seca, filtrada e e- vaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL), cloridrato de 8-(2- aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona [VVO 2008075025] 20 (0.11 g) foi adicionado, seguido por ácido acético (0.025 mL), e a mistura foi agitada por 15 min. Cianoboroidreto de sódio (0.04 g) foi a seguir adiciona- do e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (25 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (25 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com 1O°/o de salmoura (2 x 25 25 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de sÍlica instantânea, Gradiente de eluição

97.25:2.5:0.25 a 92.3:7:0.7 OCM:metanol:'880' amônia aquosa. Frações con-

tendo o produto foram combinadas e evaporadas.

A goma resultante foi puri- ficada ainda por HPLC preparativa (Sunfire"", Gradiente: 40-60% de meta- nol em 0.2% de TFA aquoso). As frações contendo o produto foram combi- nadas, evaporadas, submetidas à azeotropia com acetonitrila e trituradas 5 com éter para dar o composto do título como um sólido branco.

Rendimento 0,10 g. m/z 839 M" (MultiModo"). 1H RMN (500 MHZ, D6-DMSO, 90°C) 6 9,35 (S, IH), 8,71 - 8,45 (m, 2H), 7,92 (S, IH), 7,59 - 7,52 (m, IH), 7,49 - 7,41 (m, IH), 7,37 - 7,30 0- 10 (m, IH), 6,71 - 6,64 (m, IH), 6,53 - 6,45 (m, IH), 4,49 (S, 2H), 4,42 (S, 2H), 3,78 - 3,61 (m, IOH), 3,39 - 2,80 (m, 18H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 2,11 - . 1,98 (m, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 4H), 1,55 - 1,43 (m, 2H), 1,38 - 1,23 (m, 5H), " 0,97 - 0,84 (m, 3H). Dois prótons permutáveis não observados.

A N-buti|-3-(2-c|oro-3-((4-(2-eti|tiazoI-4-carboni|)-1-oxa-4,9- 15 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)metj|)fenetóxi)-N-(3-hidroxipropi|)propanamida usada como um material de partida foi preparada como a seguir: a) N-Butj|-N-(3-(terc-buti|dimeti|si|i|óxi)propil)-3-(2-cloro-3-((4-(2- etiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

m il)metil)fenetóxi)propanamida

" 9'¶"°"çj° '; ÇbÁ'Íy 20 Preparado pelo método do exemplo 26, etapa f usando N-(3- (terc-butildimetilsililóxi)propil)butan-1-amina [Amina 15] (0.17 g) em lugar de N-etil-2,2-dimetoxietanamina.

Rendimento 0.47 g. m/z 763 M+ (APCl). b) N-Buti|-3-(2-c|oro-3-((4-(2-eti|tiazo|-4-carbonj|)-1-oxa-4,9- 25 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)-N-(3-hidroxipropi|)propanamida

) Cl

'°"'r"° C '):LAy TBAF (IM em THF, 0.62 mL) foi adicionado a uma solução de N- butij-N-(3-(terc-buti|dimeti|si|i|óxi)propil)-3-(2-cloro-3-((4-(2-etiItiazo|A- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespjro[5.5]undecan-9-il)metil)fenetóxi)propanam ida [Exemplo 80, etapa a] (0.47 g) em THF (10 mL) e a mistura agitada durante 5 a noite.

O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de

0 sÍlica instantânea, Gradiente de eluição 1:1:0.05 acetato de etila:iso- hexano:trietilamina a 95:5 acetato de etila:trietilamina, para dar o composto

' do subtítulo como um óleo claro.

Rendimento 0.40 g. m/z 649 M+ (APCl). 10 Exemplos 81-175 j' Ç/7cyrbjLR1 m

Y}o 0 a) 3-(3-cianofenetóxi)propanoato de terc-butila

X°f°)'" Preparado pelo método do exemplo 1, etapa d usando 3-(2- hidroxietil)benzonitrila [WO 2007069986] (4.3 g) em lugar de (9-(4-(2- hidroxieti|)feneti|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)(2-isopropi|tiazol-4- 15 il)metanona.

A purificação foi por cromatografia de sÍlica instantânea usando 15% de acetato de etila em iso-hexano como solvente.

Rendimento 7.0 g. 1H RMN (400 MHZ, CDCl3) õ 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, IH), 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).

b) ácido 3-(3-Cianofenetóxi)propanoico '°í°)"' Preparado pelo método do exemplo 1, etapa e usando 3-(3- cianofenetóxi)propanoato de terc-butila [Exemplos 81-175, etapa a] (7.0 g) em lugar de 3-(4-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9- 5 diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-butila. Após a concentração em vácuo, o resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno (x 2) para render o composto do subtítulo. Rendimento 2.8 g. 0" m/z 218 (M-H)- (APCl).

C) 3-(3-Cianofenetóxi)-N-Ciclo-hexil-N-(2,2-dimetoxietil)propana- 10 mida /ÁCr" Uma solução incolor de ácido 3-(3-cianofenetóxi)propanoico [E- xemplos 81-175, etapa b] (5.55 g) em diclorometano (110 mL) e N,N- dimetilformamida (0.22 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (2.7 mL) e agi- 0 tada àtemperatura ambiente por 1.75 hora, a seguir concentrada em vácuo. 15 O õleo resultante toi dissolvido em ma'is dic,orometanoj50 ml-) e adicionado em gotas durante 1 hora a uma solução resfriada em gelo de N-(2,2- dimetoxietil)Ciclo-hexanamina [VVO 2008075025] (5.68 g) e Base de Hunig (8.85 mL) em diclorometano (100 mL). A solução resultante foi removida do banho de resfriamento e agitada à temperatura ambiente por 2.5 horas, a 20 seguir lavada três vezes com água e uma vez com salmoura. A fase orgâni- ca foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sobre sÍlica instantânea (50 mL) em vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia instantânea sobre sÍlica eluída com 75°/o de acetato de etila em iso-hexano para render o com- posto do subtítulo. Rendimento 8.8 g. 25 m/z 389 (M"H)" (APCl).

d) 3-(3-Cianofenetóxi)-N-Ciclo-hexil-N-(2-oxoetil)propanamida

Ç O'Y~OCN

O Preparado pelo método do exemplo 42, etapa d usando 3-(3- cianofenetóxi)-N-Ciclo-hexil-N-(2,2-dimetoxietil)propanamida [Exemplos 81- 175, etapa c] (8.8 g) em lugar de N-Ciclo-hexil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-((4- 5 (2-metiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- 0" il)metil)fenetóxi)propanamida. Rendimento 8.0 g.

m/z 343 (M"H)" (APCij: e) 2-(3-(3-cianofenetóxi)-N-Ciclo-hexilpropanamido)etil(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)eti|)carbamato de terc- _ 10 butila >LjA"°"7Cr"" 0, A uma C,,Çl, solução de 3-(3-cianofenetóxi)-N-Ciclo-hexil-N-(2- oxoetil)propanamida [Exemplos 81-175, etapa d] (7-8 g) em NMP (450 mL) e água (23 mL) foi adicionado cloridrato de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona [VVO 2008075025] (6.1 g) e bicarbonato de 15 sódio (2.1 g). A mistura foi agitada por 5 minutos, antes da adição de triace- toxiboroidreto de sódio (7.3 g). A mistura foi agitada durante a noite, a seguir diluída com acetato de etila (900 mL) e água (900 mL). Bicarbonato de sódio (9.6 g) foi adicionado, junto com dicarbonato de di-terc-butila (5.0 g), e a mis- tura de duas fases foi agitada à temperatura ambiente durante um final de 20 semana. A mistura foi a seguir separada, e a fase aquosa extraída uma vez mais com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com três vezes com água e uma vez com salmoura, a seguir secas (MgSO4) e concentradas sobre sílica instantânea (50 mL) em vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia instantânea sobre sÍlica eluída com 75% de aceta- to de etila em iso-hexano, seguido por 10O°/o de acetato de etila para render 5 o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento 7.3 g. m/z 633 (M-H)- (APCl). f) 2-(N-Cic|o-hexi|-3-(3-formi|fenetóxi)propanamido)eti|(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etil)carbamato de terc- butila 0 ,ANÁt°'j

O C, ,í;j, 10 A uma solução agitada de 2-(3-(3-cianofenetóxi)-N-Ciclo- hexi|propanamido)eti|(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin- 8-il)etil)carbamato de terc-butila [Exemplos 81-175, etapa e] (7.3 g) em piri- dina (115 mL), ácido acético (58 mL) e água (58 mL), pré-resfriados em água _0 _ gelada sob nitrogênio, foi adicionado mono-hidrato de hipofosfito de sódio 15 (14.6 g) seguido por níquel de Raney" (50% em água, 3.0 g). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 8 horas, a seguir deixada resfriar e descansar durante um final de semana. Celite foi adicionado e a suspensão foi filtrada através de um chumaço de Celite, lavando bem o resíduo com ácido acético e acetato de etila. O filtrado foi lavado três vezes com água, uma vez com 20 salmoura, a seguir seco (MgSO4), filtrado e concentrado em vácuo. O resí- duo foi submetido à azeotropia duas vezes com tolueno para render o com- posto do subtítulo como uma espuma amarelo pálida. Rendimento 6.6 g. m/z 636 (M-H)- (APCl). g) 2{N-Ciclo-hexiI-3-(3-((4-(2,2,2-trif1uoroacetil)-1-oxaA,9- 25 diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti1)fenetóxi)propanamido)eti|(2-(5-hidróxi-3-

oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etil)carbamato de terc-butila

0 "2i)°"""" A solução de trifluoroacetato de 2,2,2-triflúor-1-(1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-4-il)etanona [Exemplo 9, etapa a] (4.5 g) em NMP (30 mL) foi tratada com ácido acético (0.6 mL), agitada por 5 minutos, e a 5 seguir adicionada em uma porção a 2-(N-Ciclo-hexil-3-(3- . formi]fenetóxi)propanamido)eti|(2-(5-hidróxj-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etil)carbamato de terc-butila [Exemplos 81-175, eta- pa f] (6.6 g), completando a transferência com mais NMP (30 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e a seguir resfria- lO da em água gelada e tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (3.3 g) em uma porção.

A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente du- rante a noite, a seguir mais boroidreto de sódio (2-2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por um adicional de 5 horas.

A mistura foi cuidadosamen-

. 0 te derramada na solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída duas 15 vezes com acetato de etila.

As fases orgânicas combinadas foram lavadas com três vezes com água, uma vez com salmoura, a seguir seca (MgSO4), filtrada e concentrada sobre sÍlica instantânea (100 mL) em vácuo.

O pó re- sultante foi purificado por cromatografia instantânea sobre sÍlica eluída com ácido acético:metanol:diclorometano (1:5:94) para eluir o álcool benzílico 20 que corresponde ao material de partida reduzido, 1OO°/o de diclorometano para lavar a coluna Iivre de ácido acético, a seguir trietilami- . na:metanol:diclorometano (1:5:94) para eluir o produto.

Frações contendo o produto desejado foram combinados e concentrados em vácuo para render o composto do subtítulo como uma espuma esbranquiçada.

Rendimento 4.6 g. 25 m/z 873 (M-H)- (APCl).

h) 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilmetil)fenetóxi)- N-Ciclo-hexilpropanamido)etil(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etil)carbamato de terc-butila Áoj)°uyq^T ,_ A 'Jl solução de 2-(N-Cic|o-hexi|-3-(3-((4-(2,2,2-trifluoFoaeeti|)-1- 5 oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)meti|)fenetóxi)propanamido)eti|(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hjdro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-iI)eti|)carbamato de terc- butila [Exemplos 81-175, etapa g] (1.1 g) em metanol (10 mL) foi tratada com 35% de amônia aquosa (2.5 mL) e agitada à temperatura ambiente por 4,25 horas, a seguir concentrada em vácuo para render o composto do subtítulo --- 10 como uma espuma amarelo pálida. Rendimento 0.97 g. m/z 778 M+ (APCl).

i) 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilmetil)fenetóxi)- N-Ciclo-hexilpropanamido)eti|(2-(5-(terc-butj|dimeti|si|i|óxi)-3-oxo-3,4-di-hidro- 0_ 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etil)carbamato de terc-butila ))'jj)"q^"' /\ 15 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-ilmetil)fenetóxi)-N- Ciclo-hexilpropanamido)etil(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)etil)carbamato de terc-butila [Exemplos 81-175, eta-

pa h] (0.97 g) foi dissolvido em NMP (10 mL) e tratado com Base de Hunig (1.0 mL) seguido por cloreto de terc-buti|dimeti|si|iIa (0.45 g). A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.

A solução foi derrama- da em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída três vezes com 5 acetato de etila.

Os extratos combinados foram Iavados três vezes com á- gua, uma vez comsalmoura, a seguir secos (MgSO4) e concentrados sobre sÍlica instantânea (20 mL) em vácuo.

O pó resultante foi purificado por cro- matografia instantânea sobre sílica eluída com trietilami- na:metanol:diclorometano (1:5:94) para render o composto do subtítulo co- 0 10 mo uma espuma branca.

Rendimento 0.81 g. m/z 892 M+ (APCl). j) SÍntese Paralela — Preparação dos exemplos 81-175 A solução de 2-(3-(3-(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- i|meti|)fenetóxi)-N-Cic|o-hexi|propanamido)eti|(2-(5-(terc-buti|dimeti|si|i|óxi)-3- " 15 oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-i|)eti[)carbamato de terc-butila [E- xemplos 81-175, etapa i] (1.04 g) e trietilamina (0.5 mL) em NMP (2.5 mL) foi dispensada como alíquotas de 30 µL do volume total em soluções ou sus- pensões dos ácidos carboxílicos apropriados (0.01 mmol) em NMP (80 µL)- A cada mistura de reação foi a seguir adicionada uma solução de HATU (4.9 20 mg) em NMP (30 µL). As misturas de reação foram agitadas para misturar e 0 deixadas descansar à temperatura ambiente durante a noite.

Acetonitrila (800 µL) foi adicionada e as misturas foram passadas através da resina tósi- ca-65 (350 mg). A resina foi Iavada com acetonitrila (800 µL) e as lavagens combinadas coletadas e passadas novamente através da resina tósica-65. 25 As lavagens combinadas foram coletadas e passadas duas vezes através de uma segunda batelada de resina tósica-65 (350 mg). As duas bateladas de resina foram a seguir separadamente lavadas com acetonitrila (3 mL)- A so- lução de amônia em metanol (3.5M, 2.4 mL) foi separadamente passada a- través de duas bateladas da resina e dos dois conjuntos de lavagens coleta- 30 dos e evaporados sob um fluxo de gás nitrogênio.

Os dois conjuntos resul- tantes de resíduos foram combinados em metanol e evaporados sob um flu- xo de gás nitrogênio.

Os resíduos foram dissolvidos em ácido fórmico (300 µL), agitados para misturar, e deixados descansar à temperatura ambiente durante a noite. Acetonitrila (800 µL) foi adicionada e as soluções foram passadas através da resina tósica-65 (350 mg). A resina foi lavada com ace- tonitrita (800 µL) e as lavagens combinadas coletadas e passadas através 5 da resina tósica-65 duas vezes mais. A resina foi a seguir lavada com aceto- ' nitrila (3 mL). A solução de amônia em metanol (3.5M, 2.4 mL) foi passada através da resina e as lavagens resultantes coletadas e evaporadas sob um fluxo de gás nitrogênio. DMSO (360 µL) foi adicionado aos resíduos e as so- luções resultantes foram purificadas por HPLC preparativa usando a coluna 0 10 Waters Sunfire'" Prep C18 (19 x 50 mm, 5 µm) eluída com um gradiente de -- -- ----ace-A-aquo-so.- As frações- co-nte-ndo-- o- --produto foram evaporadas para dar os compostos do título como seus sais de ácido trifluo- roacético.

Ç ""Y"°'>,À,, :I), " t o,j

OH H 0 Número Massa |Massa jTempo d molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emplo lar jtrada * I** (min) 3-(3-((4-(Benzo[b]tiofeno-2- * carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- I lj, ,r1\o i|)meti|)fenetóxi)-N-Cic|o-hexi|- 1 838,08 837,41 1,50 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- i|)eti[amino)eti[)propanamida lúmero Massa |Massa [Tempo de molecu- jencon- jretenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mplo lar krada * I** (min) N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- ,,é"> hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- | 1^,) benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2- )~_ * |865,11 j864,42 |1,51 2 Ç;' fen iltiazol-4-carbonil)-1-oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 9- il)metil)fenetóxi)propanamida 0 N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(5- etiltiofeno-2-carbonil)-1-oxa- 3 "^1"J? 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- )816,07 )815,43 )1 ,47 // O hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- ! benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etü)propanamida 3-(3-((4-(Benzofuran-5- O carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- 0 " 'cÀi il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik I N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di hidro-2H |822,02 |821,44 j1,42 benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- 7'} hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5-

I )802,05 |801,41 )1,39 5 )r *

O metiltiofeno-3-carbonil)-1-oxa- l 4,9-diazaespiro[5-5]undecan- 9- j|)meti|)fenetóxi)propanamida

Número Massa |Massa jTempo de molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emplo lar jtrada * I** (min) 3-(3-((4-(2-terc-8utiltiazok4- 'J~Ò carbonil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- h~*

O il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- I |845,12 )844,46 j1,44 6 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida 0 3-(3-((4-(2-Ciclobutiltiazol-4- ""\-- "é:í""" N—^\ carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- K* O i|)meti[)fenetóxi)-N-Cic|o-hexiI- I |843,10 |842,44 |1,45 7 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etüamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2- 13 ciclopentiltiazol-4-carbonil)-1- oxa-4,9- \ .. * diazaespiro[5.5]undecan-9-

O 857,13 856,46 1,49 0 il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)eti|amino)eti[)propanamida N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(4,5- dimetiltiofeno-2-carbonil)-1- oxa-4,9- "á-* diazaespiroj5.5]undecan-9- |816,07 )815,43 j1,44 9 il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida

Número Massa |Massa [Tempo de molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome empio lar ttrada * I** (min) N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- . / hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I S fÇ/ benzo[b][1 ,4]oxazin-8- |* il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- po // |830,10 )829,44 |1,51 O isopropiltiofeno-2-carbonil)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida 0 N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- \ , lj _~<S> " " " hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I \,\ /'/ benzo[b][1 ,4]oxazin-8- P1 'b—* il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- |830,10 |829,44 |1,52 O isopropiltiofeno-3-carbonil)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- i1)metil)fenetóxi)propanamida 3 (3 ((4 (Benzo[b]tiofeno 5

O carbonil)-1-oxa-4,9- * ~ \ diazaespiro[5.5]undecan-9- "~>~ S il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- ! p2 j838,08 j837,41 |1,46 D N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- i|)eti|amino)eti|)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- s hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I ) ? benzo[b][1 ,4]oxazin-8- \ * V" il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- |93 o |830,10 |829,44 |1,53 propiltiofeno-3-carbonil)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5-5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida lúmero Vlassa |Massa [Tempo d "nolecu- jencon- jretenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mDlo ar krada * l** (min) N-Ciclo-hexiI-N-(2-(2-(5-

i~, /Sy hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- i " /" \} 1( benzo[b][1,4]oxazin-8-

r . il)etüamino)etil)-3-(3-((4-(2- P4 I O |845,12 j844,46 j1,49 isobutiltiazol-4-carbonil)-1-

oxa-4,9-

diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)metil)fenetóxi)propanamida 0 N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2- j>S\ """ etiltiazol 4 carbonil) 1 oxa 4,9 I "\\ \ // '

N-Â, diazaespiro[5.5]undecan-9- \ * |95 I ,T_ il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- :817,06 j816,42 |1,37 O hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- 7 s\ hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I "J"1( i? benzo[b][1 ,4]oxazin 8

N"j_* I i1)etlam no)et I) 3 (3 ((4 (2 p6 ! O I (pentan-3-il)tiazol-4-carbonil)- I|859,14 !858,47 |1,51

0 ! 1-oxa-4,9-

) diazaespiro[5.5]undecan-9-

| il)metil)fenetóxi)propanamida

I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

^ I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I l benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

P7 I '- J% ' ' "K""' ) il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(6- |825,06 |824,48 |1,43

"O.í I isopropi|pico[inoi|)-1-oxa-4,9- I diazaespiro[5.5]undecan-9-

| il)metil)fenetóxi)propanamida jNúmero I I |Massa |Massa FemPo d€ µo ex4 Grupo c(o)r1 I Nome |molecu- jencon- jretenção

|emplo ! ! jlar Èrada * I** (min)

I N-Ciclo-hexiI-N-(2-(2-(5-

I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- |

I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- C) I "l)etilamino)etil)-3-(3-((4-(4-

P8 | \ j; I' , |830,10 |329,44 |1,48 S ' , isopropiltio eno-2-carbonil)-1-

* I oxa-4,9- r I diazaespiro[5 5]undecan-9-

| i1)metil)fenetóxi)propanamida 0 I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

O hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- *>>^,^, ! ben'o[b][1,4]oxazin-8-

| il)etüamino)etil)-3-(3-((4- P9 I <"~ I |833,04 |832,45 |1,35 I (quinoline-3-carbonil)-1-oxa-

. I 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-

| 9- | il)metil)fenetóxi)propanamida

O ~1 * l N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

~ iN~ I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- l I >"" ] I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

~ "~.. I i|)eti|amino)eti[)-3-(3-((4-

D |100 | Ii (quinoline-8-carbonil)-1-oxa- |833,04 j832,45 j1,35 ! 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-

l 9- ! il)metil)fenetóxi)propanam ida

I N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2-

| etoxinicotinoii)-1-oxa-4,9- N~~ ^i|O I diazaespiro[5.5]undecan-9-

|101 I 1 [ l il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- |827,04 j826,46 |1,38 O ) hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I ( I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

| i|)eti|amino)eti[)propanamida

Número Massa |Massa jTempo de molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emplo lar jtrada * I** (min) 3-(3-((4-(5-Bromonicotinoil)-1- I pN", oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-9- 102 ,,^GÍ' il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik I |861,88 j860,35 j1,35 O N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etüamino)etil)propanamida 0 3-(3-((4-(3-(1H- Benzo[d]imidazol-2- CC':m ,i il)propanoil)-1-oxa-4,9- O diazaespiro[5,5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- !850,O7 :849,48 )1 ,23 103 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(3- J]y_oh hidróxi-2-fenilpropanoil)-1- oxa-4,9- - -—--0 --—---- - 104 *^"o diazaespiro[5.5]undecan-9- i82Eím8=47 1,33 il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- i benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanam ida 3-(3-((4-(Ciclo-hex-3-

UJ enecarbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik I |786,03 |785,47 1,38 105 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- O di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida lúmero Massa |Massa [Tempo de molecu- kncon- jretenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mDlo lar krada * I** (min)

3-(3-((4-(5-Clorotiofeno-2-

C,j;"j * carbonil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- I|822,47 j821,36 |1,39 106 // O N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida 0 N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(5-¶úor- I

" . "~: í- j: .'* 1H-indole-2-carbonil)-1-oxa- U'ng % 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- |839,02 :838,44 |1,41 107 hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- l benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida

N-Cic1o-hexil-3-(3-((4-(2,7- * dimetilpirazolo[1,5-

108 ^'Ç:J- a]pirimidine-6-carbonil)-1-oxa- I 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- |851,06 j850,47 |1,36 9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5-

0 hidróxi 3 oxo-3,4-di hidro-2H l benzo[b][1 ,4]oxazin-8- i|)eti|amino)eti|)propanamida

N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- <")7 hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

109 il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2- :802,05 )801,41 |1,41

*"<"0 (tiofen-3-il)acetil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida jNúmero Massa |Massa [Tempo d jdo ex Grupo C(O)R1 Nome molecu- jencon- )retenção |emplo Iar Èrada * i** (min) N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2,3- i difluorobenzoil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- |110 FÀYÁyO il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- 817,97 j817,42 |1,40

F hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida e'> N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2- 0 L~. . |, o etoxibenzoil)-1-oxa-4,9- Í) I diazaespiro[5.5]undecan-9- |111 ( il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- 826,05 |825,47 j1,44 hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- it)etilamino)etil)propanamida 3-(3-((4-(6-(1 H-Pirazol-l- V il)nicotinoil)-1-oxa-4,9- \>hj diazaespiro[5 5]undecan 9 k~j~* il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- 112 ll 849,05 848,46 1,37 o I N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- | di-hidro-2H- 0 I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- i|)eti|amino)eti|)propanamjda I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- | il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(1- 113 ! ) I |822,06 |821,47 j1,43 * ~~O I feni[cjc|opropanecarboni|)-1- I oxa-4,9- | diazaespiro[5.5]undecan-9- l il)metil)fenetóxi)propanamida

Massa |Massa [Tempo d ;:::|GruPo C(O)R1 molecu- jencon- jetenção Nome Iar jtrada * I** (min) I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- I jijj> i I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I * benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

O O I il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(3- )818,07 j817,50 )1,36 114 I metoxiCiclo-hexanecarboni1)- | 1-oxa-4,9- | diazaespiro[5.5]undecan-9- I il)metil)fenetóxi)propanamida 0 I N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2,3-di- * A j o~ hidrobenzo[b][1 ,4]dioxine-2- i I I carbonil)-1-oxa-4,9- | diazaespiro[5.5]undecan-9- ~o I |840,03 |839,45 |1,42 115 I il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- | il)etilamino)etil)propanam ida I N-Ciclo-hexil-3-[2-[3-[[10-[2- *- I (3-hidróxi-1-adamantil)acetil]- j;j) Jf'° I '"°'""'"°" diazaespiro[5-5]undecan 3 " "" f |870,14 j869,53 !1,32 116 0 il]metil] enil]etoxi]-N-[2-[2-(5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4- benzoxazin-8- il)etilamino]eti1]propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- o hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I ' ! " Ny benzo[b][1 ,4]oxazin-8- J"nh j|)eti|amino)eti|)-3-(3-((4-(2- |836,05 !835,46 j1,14 117 metil-l H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida lúmero Massa |Massa jTempo d molecu- jencon- )retenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mplo Iar krada * I** (min)

Br 3-(3((4-(5-Bromo-2-

metilnicotinoil)-1-oxa49-

i > diazaespiro[5.5]undecan-9-

j[)meti|)fenetóxj)-N-Ciclo-hexi[- |118 I N~\^CO N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4, 875,91 j874,36 1,23 di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

i|)eti|amino)eti[)propanamjda 0 N-Ciclo-hexiI-N-(2-(2-(5-

o hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- Jljj"~ ~ ::nzo[b][1,4]oxazin-8-

C i etilamino)eti!)-3-(3-((4- |119 l n 834,03 |833,45 1,42 (quinoxaline-2-carbonil)-1-

. oxa-4,9-

diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)metil)fenetóxi)propanamida

3-(3-((4-(1 H-lndazol-3- Í^mNF1N carbon I) 1 oxa-4,9

< I "~9' diazaespiro[5.5]undecan-9- '\= O il)metil)fenetóxi)-N Ciclo-hexil l

0 |120 I *./ N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- 822,02 j821,45 1,40 di-hidro-2H-

benzo[bj[1 ,4]oxazin-8-

il)etüamino)etil)propanamida

(>N~ N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-

>>O benzo[b][1,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(4- |121 ! 1L l 850.98 )850.42 1.38 F I F (trifluorometil)nicotinoil)-1-oxa- F 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-

9-

j|)meti|)fenetóxi)propanamida

Número Massa |Massa fTempo de molecu- jencon- jretenção omp[oexl Grupo C(O)R1 Nome Iar krada * I** (min) 3-(3-((4-(4-(1 H-Pirazol-l- / "~ \ il)benzoil)-1-oxa-4,9- "N"N>-^ diazaespiro[5.5]undecan-9- * il)metü)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- l j848.06 j847.46 |1.39 122 O N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida 0 N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- >,= N, hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-

NH ~ / benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4- j826.05 !825.48 |1.36 |123 I * )= O (4,5,6,7-tetra-hidro-2H- indazol-3-carbonil)-1-oxa-4,9- I diazaespiro[5.5]undecan-9- i1)metil)fenetóxi)propanamida 3-(3-((4-(2-(Benzo[d]isoxazol- I O, 3-il)acetil)-1-oxa-4,9- ~.<Á-L'" * d iazaespiro[5.5]undecan-9- 124 I _1 il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik I |837-03 836-45 1-39 0 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,'4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- i|)eti|amino)eti|)propanamida 3-(3-((4-(2-(1H- çí;'M* Benzo[d]imidazol-1-il)acetil)-1- | oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik |836.05 j835.46 |1.19 125 O N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida lúmero Massa |Massa jTempo d molecu- jencon- jretenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mD[o Iar jtrada * I** (min) I 3-(3-((4-(2-(Benzo[d]tiazol-2-

| ilmetóxi)acetil)-1-oxa-4,9- O"^o _j= l diazaespiro[5-5]undecan-9-

° i|)meti|)fenetóxi)-N-Cic|o-hexi|- I 126 I I |883.12 |882.43 |1.37 j N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

| di-hidro-2H-

I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

| il)etilamino)etil)propanamida

0 I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

j l hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I

~ ' ~ o ÍyO I :e::o[b][1,4]oxazin-8- 127 ) i 'l)e amino)etil)-3-(3-((4-(2-(o- j826.05 |825.47 |1.33

| toji[óxi)aceti|)-1-oxa-4,9-

; diazaespiro[5.5]undecan-9-

! il)meti1)fenetóxi)propanamida

I 3-(3-((4-(2-(2-C!orofenil)-2-

i" * I hidroxiacetil)-1-oxa-4,9- '"Y^yAO I diazaespiro[:.5]undecan-9-

ci oh I il)metil)fenetoxi)-N-Ciclo-hexik I 128 I I |846.47 |845.41 j1.42 i N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

_ 0 __ di hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

(S)-N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2- CjLYoH oxa-4,9- Ciclo-hexil-2-hidroxiacetil)-1-

diazaespiro[5.5]undecan-9- 129 I *>~ ~ O il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- j818.07 |817.50 |1.40 hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

i[)etilamino)eti|)propanamida

Número Massa jMassa [Tempo d molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emplo lar jtrada * I** (min) (R)-3-(3-((4-(2-(3-Clorofenil)- CÁJ OH 2-hidroxiacetil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- I 130 *-~ N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- |846.47 |845.41 j1.43 di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida 0 *~ .m. O 3-(3-((4-(2-((1S,4R)- Biciclo[2.2.1]heptan-2- il)acetil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- < i|)meti|)fenetóxi)-N-Cic|o-hexi|- j814.08 j813.50 |1 .51 131 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida Br 3-(3-((4-(4-Bromo-1 H-pirrole- 2-carbonil)-1-oxa-4,9- 0 zí '\

O -t diazaespiro[5.5]undecan-9- i|)meti[)fenetóxi)-N-Cic|o-hexi|- I N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- |849.87 |8~2 di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida 3-(3-((4-(4-Cloro-1H-pirazol-3- I

NH \ ;/N carbonil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- CÍ )=O il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik I |806.40 |80539 j1.28 133 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- i|)etilamjno)eti|)propanamida

Número Massa jMassa [rempo d molecu- (encon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emplo lar hrada * I** (min) CL> (S)-N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- oH~r" - il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2- j134 ) O . f j826.05 |825.47 |1.35 htdróxi-3- enilpropanoil)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- 0 i l il)metil)fenetóxi)propanamida 3-(3-((4-(4-(1 H-lmidazol-1- y" N~1 :""" il)benzoil)-1-oxa-4,9- ~ I ,, diazaespiro[5.5]undecan-9- g if)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexiF I |135 I |848.06 |847.46 |1.17 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- . di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- ! ·* I ~ \' \(" benzo[b][1 ,4]oxazin-8- J " NFÍ' o il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- 0 )136 ) metil-l H-indole-2-carbonil)-1- j835.06 |834.47 )1.44 oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida (S)-N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- * hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I O^ benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

OH i|)eti|amino)etj[)-3-(3-((4-(2- |137 I j792.03 j791.48 |1.32 hidróxi-4-metilpentanoil)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida lúmero Massa jMassa [Tempo de molecu- )encon- jretenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mD|o lar jtrada * i*" (min) I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

) hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- ] '\Ú I benzo[b][1,4]oxazin-8-

|138 I S )/ :, ) il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(4- f j802.05 )801.41 |1.27 " metiltio eno-2-carbonil)-1-oxa- i

O I 4s9-diazaespiro[5.5]undecan-

I 9- | il)metil)fenetóxi)propanamida

0 l N-Ciclo-hexiI-N-(2-(2-(5-

""" J * hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- LRjÁ~AO I benzo[b][1,4]oxazin-8-

|139 | I i|)eti|amino)eti|)-3-(3-((4-(2-o- j810.05 )809.47 j1.48 l tolüacetil)-1-oxa-4,9-

| diazaespiro[5-5]undecan-9-

| il)metil)fenetóxi)propanamida

I 3-(3-((4-(2- Y* i (Benzo[d][1,3]díoxo 5

>(~rj o il)acetil) 1 oxa 4,9 A~ O) diazaespiro[5.5]undecan-9-

|140 I " il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik |840.03 :839.45 |1 .40

0 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

3-(3-((4-(2-(1 H-lndol-3- ~NH il)acetil)-1-oxa-4,9-

i / diazaespiro[5.5]undecan-9- * il)metil)fenetóxi)-N-C iclo-hexil- I 141 ) u j835.06 |834.47 |1.42 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida lúmero Massa )Massa [Tempo de molecu- jencon- jretenção o ex Grupo C(O)R1 Nome mplo lar jtrada * I** (min) l N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(5,7-

Y^r=j ,,/" I dimetilpirazolo[1,5- <. N" 'Ò I a]pirimidine-2-carbonil)-1-oxa- |

I 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- |142 I I f j851.06 :850.47 |1.33 I 9-il)metil) enetóxi)-N-(2-(2-(5-

hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

0 N-Ciclo-hexil-3-[2-[3-[[10-(3,5-

difluoroadamantane-l- F) j,O carbonil)-7-oxa-3,1O-

é r I diazaespiro[5.5]undecan-3- |143 I I |876.10 j875.50 |1.41 l il]metil]fenil]etoxi]-N-[2-[2-(5- l hidróxi-3-oxo-4H-1,4-

benzoxazin-8- I il)etilamino]etil]propanamida

I N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(5-

^~_ /S\ I etiltiofeno-3-carbonil)-1 -oxa- '" 1\> /' ,, I 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- I

*i

|144 I //" I 9-il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- |816.07 j815.43 j1.23 o- l hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- Í<^ I s N\ I hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I

T>"" ) I benzo[b][1,4]oxazin-8- NÀ" /' I ,l)et am'no)ett) 3 (3 ((4 (2

|145 I ,J ! |848.06 |847.46 j1.30 ' ; j" | fenil-l H-imidazol-5-carbonil)- O" 1-oxa-4,9-

diazaespiro[5.5]undecan-9-

! il)metil)fenetóxi)propanamida lúmero Massa |Massa [Tempo d molecu- jencon- jretenção o ex Grujjo C(O)R1 Nome mplo lar jtrada * I** (min) N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- * hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I ClÍx)~ò benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etü)-3-(3-((4- j822.02 j821.45 |1.36 146 (pirazolo[1 ,5-a]piridine-2- carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida D N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- >-" hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- JL,N—Ç benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- |815D2 j814.46 j1.45 147 'K__" // isopropilisoxazol-3-carbonil)-

O 1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- J)OH hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

I il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2-(1- I 0 1148 *"7{ hidroxicicloheptil)acetil)-1-oxa- l j832-10 831.51 1.42 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 9- il)metil)fenetóxi)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

F hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I 149 U:c- o benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- |850.98 j850.42 )1.40 (trifluorometil)picolinoil)-1-oxa- i 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 9- il)metil)fenetóxi)propanamida b' 253/297 iP

T 4 Número Massa |Massa [Tempo d molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emD|o lar jtrada * I** (min) N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I * '^'= ,,)) Q(o benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(7- ;836.05 j835.46 j1.19 150 metilimidazo[1 ,2-a]piridine-2- carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- i|)meti|)fenetóxj)propanamjda 0 3-(3-((4-(4- GA (Benzilóxi)butanoil)-1-oxa-4,9- I i Cj'g diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- I |854.10 |853.50 |1.43 151 ^>0 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- : I I- F F hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- l O^>~ j" F benzo[b][1 ,4]oxazin-8- OH i|)etj1amino)etj|)-3-(3-((4- 1152 803-92 803-41 1-20 (3,3,3-triflúor-2- hidroxipropanoil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 153 ,ü-* O benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)-3-(3-((4- (tiofeno-2-carbonil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undemn-9- ü)metil)fenetóxi)propanamida

788.02 787.40 1.37 b

«

&

Número Massa jMassa jTempo d molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emD|o lar jtrada * I** (min) N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

-O hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

154 )/ *' il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(5- |802.C)5 j801.41 |1.4D O metiltiofeno-2-carbonil)-1-oxa- I

4,9-diazaespiro[5.5]undecan-

9-

il)metil)fenetóxi)propanamida

D * N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- O,<X J benzo[b][1,4]oxazin-8-

155 il)etilamino)etil)-3-(3-((4- j762.00 |761.47 |1.37 pivaloil-1-oxa-4,9-

diazaespiro[5-5]undecan-9-

il)metil)fenetóxi)propanamida

3-(3-((4-(4-Cianobenzoil)-1- N&. oxa-4,9- "~ ^^- diazaespiro[5.5jundecan-9- ~ Y* il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- I |807.00 j806.44 |1.36 156 O N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

0 di hidro-2H benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

Cb 3-(3-((4-(Benzo[d][1 ,3]dioxole- l

--"-1í>: :> 5-carbonil)-1-oxa-4,9-

diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexik I |826.00 |825.43 j1.36 157 N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

Número Massa |Massa Jempo de molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O}R1 Nome emplo Iar ttrada * I** (min) I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

I" i hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I

I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

|158 i )j+o i il)etüamino)etil)-3-(3-((4-(2- )796.02 j795.46 |1.37 i metilbenzoil)-1-oxa-4,9-

| diazaespiro[5.5]undecan-9-

i il)metil)fenetóxi)propanamida

0 i | J O ) N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- ', / , hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I

/ \ benzo[b][1,4]oxazin-8-

/= O I il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(3- |159 I J I j785.98 |785.44 |133 I metilfuran-2-carbonil)-1-oxa-

l 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-

| 9- - . i il)metil)fenetóxi)propanamida

I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

-" ' i hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- i

O<"" ' ' - I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

|160 I ' i il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2- j776.03 )775.49 |1.36 metilpentanoil)-1-oxa-4,9-

0 diazaespiro[5-5]undecan-9-

il)metil)fenetóxi)propanamida

3-(3-((4-(1,8-Naphtiridine-2-

o carbonil)-1-oxa-4,9-

* lLX:j """""p"o['-']undecan-9-

il)metil)fenetóxi)-N-Cic!o-hexil- )161 834.03 |833.45 1.23

N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilam ino)etil)propanam ida jNúmero I |Massa |Massa [Tempo d po exq Grupo c(o)r1 Nome jmolecu- jencon- jretenção

|emplo I |iar P"acia * i** (min)

N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2,4-

F i> difluorobenzoit)-1-oxa-4,9-

diazaespiro[5.5]undecan-9-

j162 ! 7-- ii O il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- |817.97 j817.42 |1.34 F hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2,6-

0 ) ) Í"ü"' 1 difluorobenzoil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-

- |163 i 7 >" il)metil)fenetóxi) N (2 (2 (5 j817.97 |81742 |1 25 F O hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

- . il)etilamino)etil)propanamida

3-(3-((4-(3-Clorobenzoil)-1-

oxa-4,9-

cí^"- ^ ^-" diazaespiro[5.5]undecan-9-

|| il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- I |816.44 j815.40 |1.45 164 O N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

di-hidro-2H-

0 benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

il)etilamino)etil)propanamida

N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-

hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- i ~O benzo[b][1 ,4]oxazin-8-

165 il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(3- !826.05 |825.47" j1.45 fenoxipropanoil)-1-oxa-4,9- ·^0 diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)meti1)fenetóxi)propanamida

Número Vlassa |Massa [Tempo de molecu- jencon- jretenção do ex Grupo C(O)R1 Nome emplo ar jtrada * i** (min) (R)-N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2- hidróxi-2-fenilacetil)-1-oxa-4,9- I diazaespiro[5.5jundecan-9- "- )OH il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- j812.02 j811.45 |1.36 166 hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I ^0 benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- 0 :" Í hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etü)-3-(3-((4- 167 ((1R,2R)-2- j822.06 )821.47 )1.47 feni|cic|opropanecarboni|)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- il)metil)fenetóxi)propanamida * O~"ml 3-(3-((4-(1 H-lndole-4- carbonil)-1-oxa-4,9- i"7> diazaespiro[5-5]undecan-9- . 168 <>>- NH il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexiP I N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4- |821.03 |82C).45 |135 di hidro 2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2-(2- J "> * fluorofenil)acetil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9- ~- ~O 169 il)metil)fenetóxi)-N-(2-(2-(5- )814.01 j813.45 j1.38

F hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilamino)etil)propanamida

Número I Vlassa jMassa [Tempo d "nolecu- jencon- jretenção do exq Grupo C(O)R1 Nome emplo | ar krada * F* (min) l N-Ciclo-hexil-3-(3-((4-(2-(2- " I · *'· I etoxifenil)acetil)-1-oxa-4,9- ">- ~ O I diazaespiro[5.5]undecan-9- (Ò I il)meti1)fenetóxi) N (2 (2 (5 |840 07 |839 48 |1 42 170 | hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- i I benzo[b][1 ,4]oxazin-8- | il)etilamino)etil)propanamida | N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- ^ 0 l hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I ·~ ~ benzo[b][1 ,4]oxazin-8- | il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2- j826.05 |825.47 |1.34 171 ^"0' l metóxi-2-fenilacetil)-1 -oxa-4,9- I .

I diazaespiro[5.5]undecan-9- | il)metil)fenetóxi)propanamida l N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- U3=:y"so . II hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8- I | il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(6- 836-05 835-46 1.19 172 I metilimidazo[1,2-a]piridine-2- | carbonil)-1-oxa-4,9- ! diazaespiro[5.5]undecan-9- 0 : il)metil)fenetóxi)propanamida I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- ! hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- "oo i l í >TÍ-" j benzo[b][1 ,4]oxazin-8- o I il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(4-(2- 173 856.07 855.48 1.32 l metoxietóxi)benzoil)-l-oxa- | 4,9-diazaespiro[5.5]undecan- ! 9- ) il)metil)fenetóxi)propanamida

Número Massa |Massa [Tempo de molecu- jencon- jretenção omp|oex) Grupo C(O)R1 Nome

Iar hrada * I** (min)

I N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5- F=/""~íS> ! hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- I f" b n //, , | benzo[b][1 ,4]oxazin-8- /T" I il)etilamino)etil)-3-(3-((4-(2- 174 ° I |871.03 )870.40 j1.36 I (2,2,2-trifluoroetil)tiazol-4- | carbonil)-1-oxa-4,9- | diazaespiro[5.5]undecan-9-

| il)metil)fenetóxi)propanamida

0 I 3-(3-((4-(2-Butiltiazol-4-

| carbonil)-1-oxa-4,9- /~ |S) I diazaespiro[5.5]undecan-9-

L* I il)metil)fenetóxi)-N-Ciclo-hexil- i |845.12 !844.46 |1.35 175 6/ I N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-

| di-hidro-2H-

benzo[b][1 ,4]oxazin-8- il)etilam ino)etil)propanamida

* A massa molecular encontrada corresponde a um fragmento (M-2+H)+ e varia com a calibração do instrumento. ** Condições de HPLC analíticas: coluna Waters SunfireTM C18 (4,6 x 30

0 mm, 2,5 µm), Gradiente de eluição 5-95% de acetonitrila em 0,1% de tam- Wijão de TFA aquoso de acordo com a tabela mostrada"abaixõ: °/) de aceto- Tempo (min) °/) de tampão aquoso : Fluxo (ml/min) I nitrila

0,3 95 )5 2,5

2,7 5 I 95 2,5

2,8 5 I 95 2,5

2,9 95 _r 5 2,5 Exemplo 176 Sal de trifluoroacetato de N-Ciclo-hexil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-il)etilamino)etil)-3-(3-(2-(8-(2- isopropiltiazol-4-carbonil)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-

il)eti1)fenetóxi)propanamida HN—7oNcLn:,° S /( : ' :J,

OH H Mono-hidrato de ácido tósico (0.383 g) foi adicionado a uma so- lução de N-Ciclo-hexi|-N-(2,2-dimetoxieti|)-3-(3-(2-(8-(2-isopropi|tiazo|-4- 0 carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-i|)eti|)fenetóxi)propanamida 5 (0.27 g) (exemplo 176 etapa i) em THF (8 ml) e a mistura resultante agitada por 1 hora a TA . NMP (1 mL) foi adicionado e a solução foi a seguir adicio- nada uma suspensão de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- . 3(4H)-ona HCl (0.148 g) e bicarbonato de sódio (0.270 g) em uma mistura de "· NMP (4 mL) e água (0.4 mL) os quais tinham sido agitados por 45 min. O 10 frasco de aldeído foi enxaguado com NMP (1 mL) e as lavagens adicionadas à suspensão e a solução tuNa resultante foi agitada por 20 min. Triacetoxi- -—· boroidreto de sódio (0.256 g) foi a seguir adicionado e a mistura resultante agitada por lh. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e solu- . ção de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi agitada por lOmin (até 15 que a evolução tivesse cessado). A solução de acetato de etila foi lavada com bicarbonato de sódio (X2), separada, seca sobre sulfato de sódio, filtra- da e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instantâ- nea eluindo com metanol:diclorometano:880 amônia, 8:91:1. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa sobre uma coluna Sunfire usando um 20 gradiente a 12-47°6 de 0.1% de ácido trifluoroacético aquoso em acetonitrila como o eluente. As frações contendo o composto desejado foram evapora- das até a secura para render o composto do título. Rendimento 0.091 g. m/z 817.2 (MultiModo") 1H RMN (400 MHZ, DMSO, 90°C) 6 9,46 (S, IH), 8,38 (S, IH), 25 7,99(s,1H),7,23(t,j=7,6Hz,1H),7,1O(t,j=9,9Hz,3H),6,66(d,j=8,3 Hz, IH), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,53 (S, 2H), 4,14 (S, 2H), 4,04 (S, 2H), 3,91

(S, 2H), 3,79 - 3,20 (m, 14H), 3,10 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,66 - 1,55 (m, 3H), 1,46 - 1,27 (m, IOH), 1,16 - 1,02 (m, IH). Mais 3 permutáveis não observados a) 2-Benzhidril-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano ÍJ -g:?NH :>"" " « / 5 O complex de borano=sulfeto de metila em THF (13.38 mL) foi 0 adicionado em uma porção a 2-benzhidrii-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan- 7-ona--(2-5-g-)ANO20O9098448, exemplo 33,-etapa e)--e-m- THF (50 mL) à temperatura ambiente sob argônio. A solução resultante foi agitada a refluxo

R por 90 minutos. A reação foi resfriada até temperatura ambiente em seguida 10 a mistura de reação foi extinta com metanol (50.0 mL). N,N'- "" Dimetiletilenediamina (5.18 mL) foi adicionada e a mistura de reação deixada agitar à temperatura ambiente por 1 semana. A mistura de reação foi evapo- rada até a secura e redissolvida em acetato de etila (250 mL), e Iavada com água (250 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evapo- 15 rada para render o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em iso- . hexano (10 mL) e foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, elu- 0 indo com 10% de amônia metanólica em DCM. As frações puras foram eva- poradas até a secura para render 2-benzhidril-5-oxa-2,8- diazaespiro[3.5]nonano. Rendimento 1.647 g. 20 O produto (1.647 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio (2.95 mL de 4M em 1,4-dioxano) à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo a seguir triturada com dietiléter (20 mL) para render o composto do subtítulo. Rendimento

2.403 g. 25 m/z 295.5 (M"H)+ b) 2-benzhidril-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8- carboxilato de terc-butila

|n37X°Y

Ô Uma mistura de 2-benzhidril-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano 2HCl (1.52 g) (exemplo 176 etapa a) e trietilamina (1.730 mL) em DCM (30 mL) foi tratada com BOC-anidrido (0.961 mL) e a mistura de reação agitada a TA por 18 horas. A mistura foi Iavada com água e a camada orgânica foi 5 seca, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto 0 foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, 1°/0 de metanol em di- clorometano contendo 1°/0 de trietilamina. As frações puras foram evapora- . __ , _ _.. das até a secura para render o composto do subtítulo. Rendimento 0.880 g. m/z 395.1 (M"H)+ 3 10 C) 5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de terc-butila -. ""4D ';ç°jY Uma mistura de 2-benzhidril-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano- 8-carboxilato de terc-butila (0.85 g) (exemplo 176 etapa b), formiato de amô- nio (0.883 g) e paládio sobre carbono JM tipo 87L (0.459 g) em etanol (50 mL) foi submetida ao refluxo por 30 minutos. A mistura foi resfriada até TA e 0 15 filtrada atFavés de eelite, o soIvente foi evaporado sob pressão reduzida. O chumaço de celite foi lavado com 10 mL de DMF) e a seguir com 50 mL de acetonitrila. Estas lavagens foram usadas para dissolver o resíduo obtido da evaporação da mistura inicial. Esta solução foi passada através de um cartu- cho de lOg de SCX, seguido por lavagem com acetonitrila. O cartucho foi 20 eluído com uma solução de 10°6 de 880 amônia em acetonitrila (80 mL) para levar o produto. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetonitrila e evaporado sob pressão reduzida para ren- der o composto do subtítulo. Rendimento 0.490 g. m/z 229.3 (M"H)" 25 d) 2-(3-(2-hidroxietil)fenetil)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8- carboxilato de terc-butila

HOA°¥

Uma mistura de 5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de terc-butila (0.49 g) (exemplo 176 etapa c), 2-(3-(2-bromoetil)fenil)etanol (0.738 g) [Organometallics 2002, 21(20), 4217] e carbonato de potássio (1.187 g) em acetonitrila (30 mL) e água (0.5 mL) foi aquecida a 60°C por 24 5 horas.

A mistura foi resfriada até TA e filtrada.

O solvente foi passado atra- vés de um cartucho de 10 g de SCX e ainda acetonitrila a seguir eluída atra-

D vés dele.

O cartucho foi a seguir eluído com uma solução a 1O°/j de 880 a- L-) para Jevar o produto.

Os solventes foram eva- porados sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetonitrila e a se-

.- 10 guir evaporado até a secura para render o composto do subtítulo.

Rendimen- to 0.61Og. m/z 377.3 (M"H)" e) 2-(3-(2-(5-Oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etil)fenil)etanol, 2HCl ,, ,~,~^mj~ g?NH i0 - 15 A sdução de HCl a 4M em dioxano (3 mL) foi adicionada a uma solução de 2-(3-(2-hidroxietil)fenetil)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8- carboxilato de terc-butila (0.61 g) (exemplo 176 etapa d) em metanol (10 mL) e a mistura de reação foi deixada descansar a TA por 8 horas.

O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo submetido à azeotropia com 20 acetonitrila para render o composto do subtítulo.

Rendimento 0.560 g. (M"H)+ é 277 f) (2-(3-(2-Hidroxietil)fenetil)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-8- il)(2-isopropiltiazol-4-il)metanona

'°uy—NÁ£L° / N

"S- HATU (0.792 g) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada a O°C de 2-(3-(2-(5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2- i|)eti|)fenil)etano| 2HCl (0,56 g) (exemplo 176 etapa e), ácido 2- isopropiltiazol-4- carboxílico (0.275 g) e trietilamina (1.117 ml) em DMF (7 5 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 3 horas e a seguir dividida entre aceta- 0 to de etila e salmoura, a camada orgânica foi lavada com salmoura (X2), se- - - ca, filtrada e o-solveríte ev-aporado sob press-ão--reduzida.-O produto bruto foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, 5°/0 de metanol em aceta- to de etila com 1°/0 de trietilamina.

As frações puras foram evaporadas até a - 10 secura para render o composto do subtítulo.

Rendimento 0.475 g m/z 430.1 (M"H)" d g) 3-(3-(2-(8-(2-isopropiltiazok4-carbonil)-5-oxa-2,8- diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-butila

> Yr"°uy-'£" ;: —e-— '1'- (2-(3-(2-hidroxietil)fenetil)-5-oxa-2,8-diazaespiro[35]nonan-8- 15 i|)(2-isopropi|tiazo|-4-i|)metanona (475 mg) (exemplo 176 etapa f) foi dissolvi- da em acetonitrila (2 mL) e acrilato de terc-butila (312 mg) foi adicionado se- guido por hidróxido de benziltrimetilamônio (0.15mL de 40 °/) em peso da so- lução aquosa). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.

Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado (SÍ- 20 lica) eluindo com 5% de metanol e 1°/, de trietilamina em acetato de etila pa- ra render o composto do subtítulo.

Rendimento 460 mg. m/z 558.3 (M"H)" h) Sal de trifluoroacetato de ácido 3-(3-(2-(8-(24sopropiltiazol-4- carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3-5]nonan-2-ij)eti1)fenetóxi)propanoico

'°r""7Crmg3't";

A solução de 3-(3-(2-(8-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-5-oxa-2,8- diazaespiro[3-5]nonan-2-il)etil)fenetóxi)propanoato de terc-butila (460 mg) (exemplo 176 etapa g) em DCM (6 mL) foi tratada com TFA (2 mL) e a solu- ção deixada descansar a TA por 1 hora.

Tolueno (10 mL) foi adicionado e 5 os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido 0 em acetonitrila e a solução evaporada sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo.

Rendimento 500 mg. m/z 502.3 (M"H)" i) N-Ciclo-hexil-N-(2,2-d jmetoxjeti|)-3-(3-(2-(8-(2-isopropi|tiazoI-4- 10 carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespjro[3.5]nonan-2-i|)eti|)fenetóxi)propanamida — 4

-:LtoN*7,í,: HATU (0.201 g) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada a O°C de sal de trifluoroacetato de ácido 3-(3-(2-(8-(2-isopropiltiazol- 4-carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-i|)eti|)fenetóxi)propanoico (0.25 g) (exemplo 176 etapa h), N-(2,2-dimetoxietil)Ciclo-hexanamina (0.076 15 g) (\NO2008075025) e trietilamina (0.283 ml) em DMF (4 mL) a O°C.

A mistu- ra foi agitada a 20°C por 3 horas e a seguir dividida entre acetato de etila e salmoura, a camada orgânica foi lavada com salmoura (x2), seca sobre sul- fato de sódio, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo.

Rendimento 0.270 g. 20 m/z 671.3 (M"H)+ Exemplo 177 Sal de trifiuoroacetato de N-etil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(3-(2-(8-(2-isopropi|tiazo|-4-

carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-i|)eti|)fenetóxi)propanamida í),'j"°uy_"°"7 tjj

Mono-hidrato de ácido tósico (0.385 g) foi adicionado a uma so- lução de N-(2,2-dimetoxietil)-N-eti|-3-(3-(2-(8-(2-isopropi|tiazo|-4-carbonil)-5- oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etil)fenetóxi)propanamida (0.25 g) (exem- D 5 plo 177 etapa a) em THF (8 mL) e a mistura resultante agitada por 1 hora a

. m oi adicionado e a solução foi a seguir adicionada a uma suspensão de 8-(2-aminoetil)-5-hidróxi-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-3(4H)-ona ' HCl (0.149 g) e bicarbonato de sódio (0.272 g) em uma mistura de NMP (4

" 4 mL) e água (0.4 mL) os quais tinham sido agitados por 45 min.

O frasco de 10 aldeído foi enxaguado com NMP (1 mL) e as Iavagens adicionadas à sus- pensão e a solução turva resultante foi agitada por 20 min.

Triacetoxiboroi- dreto de sódio (0.258 g) foi a seguir adicionado e a mistura resultante agita- da por lh.

A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada.

A mistura foi agitada por lOmin (até que a . 15 evolução tivesse cessado). A fase orgânica foi lavada com solução de bicar- 0 bonato de sódio (x2), separada, seca sobre sulfato de sódio, fiitrada e eva-

porada.

O resíduo foi purificado por cromatografia de sÍlica instantânea, 8:91:1 metanol:diclorometano:880 amônia.

As frações puras foram evapora- das até a secura para render o produto bruto.

O produto foi a seguir purifica- 20 do sobre uma coluna SunFire Prep C8 lOum 30x1OO OBD eiuindo sobre o gradiente 18 a 53 de MeOH em água (0,1% de TFA) para render o composto do título.

Rendimento 0.096 g. m/z 763.3 (M"H)+ 1H RMN (400 MHZ, DMSO, 90°C) õ 9,46 (s, IH), 8,37 (s, IH), 25 7,99 (s, IH), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,15 - 7,04 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,48 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,78 - 3,27 (m, 15H), 3,14 - 3,02 (m, 4H), 2,88 - 2,74 (m, 6H), 2,56 (t, J

= 6,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,09 (s, 3H). Hs distribuído: 53. Mais 3 permutáveis não observados. a) N-(2,2-dimetoxietil)-N-etil-3-(3-(2-(8-(2-isopropiltiazol-4- carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)etiI)fenetóxi)propanamida :Lfi-ouy-N£?i 5 HATU (0.201 g) foi adicionado em uma porção a uma solução 0 agitada a O°C de sal de trifluoroacetato de ácido 3-(3-(2-(8-(2-isopropiltiazol- 4-carboni|)-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan-2-i|)eti])fenetóxi)propanojco (0.25 g) (exemplo 176 etapa b), N-etil-2,2-dimetoxietanamina (0.059 g) (US : 2707186) e trietilamina (0.283 ml) em DMF (4 mL). A mistura foi agitada a 10 20°C por 3 horas e a seguir dividida entre acetato de etila e salmoura aquo- r « sa, a camada orgânica foi lavada com salmoura (X2), seca, filtrada e o sol- vente evaporado sob pressão reduzida para render o composto do subtítulo. Rendimento 0.250 g. m/z 617.4 (M"H)+ 15 Exemplo 178 ^ Sal de trifluoroacetato de N-butil-N-(2-(2-(5-hidróxi-3-oxo-3,4-di- 0 hidro-?H-hen7o[h][1,4]nxa7in-8-i|)eti|amino)eti|)-3-(2-(2-(4-(2-isopropi|tiazol-4- carboni|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-i|)etóxi)fenetóxi)propanamida 7 í! ,Ç2 ó i;>j ""':G"° C : ' ;í,

OH H TS-OH (0.179 g) foi adicionado a uma solução agitada de N-butil- 20 N-(2,2-d jmetoxieti|)-3-(2-(2-(4-(2-isopropi|tiazo|-4-carboni|)-1-oxa-4,9-

diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etóxi)fenetóxi)propanamida (0.130 g) (exemplo 178 etapa e) em THF (1 mL). Após 1,5h, a solução foi adicionada a 5- hidróxi-8-(2-hidroxietil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0.070 g)(sal de HCl) e bicarbonato de sódio (0.127 g) em NMP (0.5 mL) e água (0.05 mL) os 5 quais tinham sido agitados por lh.

O frasco de aldeído foi lavado com NMP (0.3ml) e adicionado a uma mistura de reação.

Após 20min, triacetoxiboroi- dreto de sódio (0.120 g) foi adicionado.

Após 3h, a mistura de reação foi di- vidida entre metiITHF (6 ml) e bicarbonato de sódio saturado (5ml) e a mistu- ra agitada vigorosamente por 5min.

Água (4ml) foi adicionada seguida por

0 10 metilTHF (4ml) apara ajudar a separação.

A camada de metilTHF foi seca

- (sulfata-de sódio),--filtrada e-evaporada.

A -purificação foi por- HPLC preparati- va (coluna SunFire Prep C8 lOum 30x1OO OBD eluindo sobre um gradiente m 18 a 53 de MeOH em água (0.1°/o de TFA)) para render o composto do título.

Rendimento 0,05g "' 15 m/z 836 (M"H)+ 1H RMN (40OMHZ, DMSO, 90OC) 6 7,97 (s, IH), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,4HZ, IH), 6,91 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,65 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,48 (d, J = 6,4 Hz, IH), 4,53 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 2H), 3,80-3,00 (m, 25H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, " 20 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,35-1,20 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), Hs permutável ausente a) 2-(2-(2,2-dietoxietóxi)fenil)etanol

,, cÍí 2-bromo-1,1-dietoxietano (5.13 g) foi adicionado a uma mistura agitada de carbonato de césio (8.49 g) e 2-(2-hidroxietil)fenol (3.00 g) em 25 DMF (20 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi aquecida a 80°C. 16h, a mistura de reação foi deixada resfriar e dividida entre acetato de etila e á- gua.

A camada de acetato de etila foi lavada com água (x3) a seguir evapo- rada.

A purificação por cromatografia de sÍlica-gel eluindo com acetato de etila:iso-hexanos, 1:3 deu o composto do subtítulo como um óleo verde.

Rendimento 3.6g. 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) õ 7,23-7,10 (m, 2H), 7,95-7,80 (m, 2H), 4,78 (t, J = 7,2 Hz, IH), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90-3,70 (m, 6H), 2,92 5 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 8,0 Hz, IH), 1,25 (t, J = 9,2 Hz, 6H). b) (9-(2-(2-(2-hidroxietil)fenóxi)etil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecanA-il)(2-isopropiltiazoI-4-il)metanona

0 HO , ,+"Nt:4 ~

G» Ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado a uma solu- . ção agitada de 2-(2-(2,2-dietoxietóxi)fenil)etanol (2.70 g) (exemplo 178 etapa "' 10 a) em 1,4-dioxano (10 mL). Após 0.5h, a solução foi derramada em água e

" extraída com acetato de etila.

As soluções de acetato de etila foram combi- nadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evapora- das em vácuo.

A goma resultante foi dissolvida em DCM (30 mL) e (2- isopropi|tiazo|-4-i|)(1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-iI)metanona (1.0 g) 15 e triacetoxiboroidreto de sódio (2.0 g) adicionados.

Após 2h, a solução de 0_ bicarbonato de sódio foi adicionada e a mistura extraída com DCM (X2). Os extratos de DCM combinados foram evaporados e aplicados a uma coluna de sÍlica-gel eluindo com 1O°/o de trietilamina em acetato de etila para dar lg do produto bruto.

O produto foi repurificado por cromatografia de sÍlica-gel 20 eluindo com 10% de metanol em DCM para dar o composto do subtítulo.

Rendimento 0.6g. m/z 474 (M"H)" C) 3-(2-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etóxi)fenetóxi)propanoato de terc-butila

, ,+"Nt:4 Yr"°"uj Hidróxido de benziltrimetilamônio (0.2 mL) foi adicionado a (9-(2- (2-(2-hidroxieti|)fenóxi)eti|)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5-5]undecan-4-i|)(2- isopropiltiazol-4-il)metanona (0.60 g) (exemplo 178 etapa b) e acrilato de terc-butila (0.244 g) em tolueno (1 mL) e a mistura de reação agitada vigoro- 5 samente. Após 16h, mais hidróxido de benziltrimetilamônio (0.2 mL) e acrila- 0 to de terc-butila (0.244 g) foi adicionado. Após um adicional de 48h, a mistu- ra de reação foi evaporada em vácuo e aplicada a uma coluna de sÍlica-gel eluindo com 5°/0 de metanol em DCM. Rendimento como uma goma 0.52g. . 1H RMN (40OMHz, DMSO) i5 8,00 (s, IH), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, "" 10 2H), 7,96-7,89 (m, IH), 6,83 (t, J = 7,6 Hz, IH), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, IOH), 3,30 (m, IH), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H), Hs sob o pico de

DMSO d) ácido 3-(2-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4-carbonil)-1-oxa-4,9- 15 diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etóxi)fenetóxi)propanoico " , ,Snzá:4 '°r"°"~4

O Ácido trifluoroacético (2mL) foi adicionado a uma solução agita- da de 3-(2-(2-(4-(2-isopropiltiazok4-carbonil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)etóxi)fenetóxi)propanoato de terc-butila (0.320 g) (exemplo 178 etapa C) em DCM (5 mL). Após 16h, a solução foi evapora- 20 da a uma goma. A goma foi dissolvida em acetonitrila (5mL) e evaporada em vácuo (repetida 3 vezes). Rendimento 0.4g. m/z 546 (M"H)+ e) N-butil-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(2-(2-(4-(2-isopropiltiazok 4-carbonil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)etóxi)fenetóxi)propanamida ,, > "oL'jt~°)

O , ,+TNt:4 HATU (0.337 g) foi adicionado a uma solução agitada de N-(2,2- 0 5 dimetoxietil)butan-1-amina (0.105 g), ácido 3-(2-(2-(4-(2-isopropiltiazol-4- ---- -- -carboni|)-1-oxa-4;9-diazaes-piFo[5:5]uRdecaR-9-i|)etóx-i)fenetóxi)pFopaRoico - (0.390 g) (exemplo 178 etapa d) e Base de Hunig (0.516 mL) em N,N- dimetilformamida (3 mL). Após lh, a solução foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (X3) " 10 e evaporada em vácuo. A purificação foi por cromatografia de sÍlica-gel elu- indo com 1O°/o de trietilamina em acetato de etila. Rendimento 0.4 g. m/z 689 (M"H)" Os compostos da invenção podem ser testados quanto à ativi- dade farmacêutica usando ensaios conhecidos na técnica, tais como por e- 15 xemplo: 0 Ensaio quanto à produção de CAMP mediada por j32 adrenérgico Preparação da Célula As células H292 são desenvolvidas em incubadoras com frascos de 225cm2 a 37°C, 5% de CO2 em meio RPMI contendo 1O°/o (v/v) de FBS 20 (soro bovino fetal) e L-glutamina a 2 mM. Método Experimental As células H292 aderentes são removidas dos frascos de cultura do tecido pelo tratamento com solução de separação de célula AccutaseTM por 15 minutos. Os frascos são incubados por 15 minutos em uma incubado- 25 ra umidificada a 37°C, 5°/0 de CO2. As células separadas são resuspensas em meio RPMI (contendo 10°6 (v/v) de FBS e L-glutamina a 2mM) a 0.1 x 106 células por mL. 10000 células em 100 µL São adicionadas a cada poço de uma pIaca de 96 poços tratados com cultura de tecido e as células incu- badas durante a noite em uma incubadora umidificada a 37°C, 5°/0 de CO2. O meio de cultura é removido e as células são lavadas duas vezes com 100 µL de tampão de ensaio e substituídas com 50 µL de tampão de ensaio (so- 5 lução de HBSS contendo 1OmM HEPES pH7.4 e 5 mM glicose). As células descansam à temperatura ambiente por 20 minutos após cujo tempo 25 µL de rolipram (1.2 mM constituído em tampão de ensaio contendo 2.4°/o (v/v) de dimetilsulfóxido) são adicionados.

As células são incubadas com rolipram por 10 minutos após cujo tempo os compostos de teste são adicionados e as 0 10 células são incubadas por 60 minutos à temperatura ambiente.

A concentra- ção final de rolipram no ensaio é 300 µM e a concentração final do veículo é 1°/0 (V/V) de dimetilsuifóxido.

A reação é interrompida pela remoção dos so- brenadantes, Iavagem uma vez com 100 µL de tampão de ensaio e substitu- -. ição com 50 µL de tampão de lise.

A monocamada de célula é congelada a -

"" 15 80°C por 30 minutos (ou durante a noite). Detecção de AlphaScreen® CAMP

A concentração de CAMP (monofosfato de adenosina cÍclico) no lisato de célula é determinado usando a metodologia AlphaScreenTM.

A pla- ca de célula congelada é descongelada por 20 minutos sobre um agitador de " 20 placa a seguir 10 µL do lisato de célula são transferidos para uma placa 0 brance de 96 poços. 40 µL de contas de detecção AlphaScreenTM mistura- das pré-incubadas com cAMP biotinilado, são adicionados a cada poço e a placa incubada à temperatura ambiente por 3 horas no escuro.

O sinal Al- phaScreenTM é medido usando um espectrofotômetro EnVision (Perkin- 25 Elmer lnc.) com as configurações do fabricante recomendadas.

As concen- trações de CAMP são determinadas por referência a uma curva de calibra- ção determinada no mesmo experimento usando concentrações de CAMP padrão.

As curvas de resposta de concentração para os agonistas são cons- truídas e os dados são ajustados a uma equação logística de 4 parâmetros 30 para determinar tanto o pEC50 quanto a atividade intrínseca- A atividade in- trínseca é expressa como uma fração relativa à atividade máxima determi- nada para formoterol em cada experimento.

Ensaio de ligação do receptor 3 muscarínico A afinidade (plC50) dos compostos de ligação ao receptor M3 é determinada pela ligação de competição de [3H]N-metil escopolamina (NMS) a membranas de célula de CHO-KI (Ovário de Hamster Chinês) que ex- 5 pressam o receptor de M3 acetilcolina muscarínico humano (M3-ACh) em um formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA). As contas SPA são pré-revestidas com membranas e a seguir incubadas a 2mg de contas por poço com diluições seriais de compostos da invenção, [3H]NMS a O.1nM, Kd trimestral (constante de dissociação expe- D 10 rimentalmente determinada) e tampão de ensaio (20 mM HEPES pH 7.4

- contendo 5- mM MgCl2- e 0.-1% (p/v)- de-ajbumina de--sor-o--bo-vino)-- O- ens-aio -é- - -- - conduzido em um volume final de 200 µL, na presença de 1°/0 (V/V) de sulfó- xido de dimetila (DMSO). A ligação total de [3H]NMS é detrminada na au- . sência de composto de competição e ligação não específica de [3H]NMS é " 15 determinada na presença de 1 µM atropina.

As placas são incubadas por 16 horas à temperatura ambiente e a seguir lida sobre Walíac Microbeta"" u- sando um protocolo de 3H normalizado.

O plC50, definido como o logaritmo negativo da concentração molar do composto necessária para a redução de 50% em ligação de [3H]-NMS específica, é determinado. " 20 Os compostos da invenção foram testados nos ensaios acima e 0 os resultados a seguir obtidos: ítividade inj . B2 rínseca de Í32|:):5ç0ã° d" M3 N9 do Exemplo pEC50

1 ,5 0,7 8,7 ,5 0,9 9,0 3 ,7 1,0 9,0 ,6 0,8 9,1 5 ,7 0,9 9,7 ,5 1,0 10 ,4 1,0 9,2 ,4 1,1 9,6 µtividade in-| '2 jrínseca de Í32|Ligação de M3 do Exemplo lEC50 I jPlC50

,5 kj8 |9,3 10 y' i"' I" 11 y' |'7' p' 12 g' |'j° jz' 13 14 "3 i"' |'7° g" pa 0 15 7' i" Ba ;7- p,8 |9,6 7 y' |"° p' 8 J' |'7° È" 9 y' i"' È" .1 j1j p7 1 3' !'j' I" g' j'2 È" j ;'j' È"

5 " i"' |"° " y !"' J i"y

3' µ p' 8 J' µ Èj'

" k" !"' 1 " !"' !"' 7 |':° !"'

3 "y' í"' |"° !"' È" 3a :' !"° È" |'}° !"° ,8 |i,o K2 µtividade in-| jf32 l |Ligação de M |Nq do Exemplo i iLrÍnseca de Í32| |pÉC50 ! )piC50 I" |"' 1"° !"' I" h" !"° i"' I" t' !" !" l" |"' i"° g" |39 k |',o k° |U |'}° i'j' " k' p;' P' Èj' 2 ,4 1,0 |>10,5 k'— I')' i"' y . k' í'j' |'¶' I"' k' )" i"' i"' k' i'^ !" P' k' |'7' i" !"

W k F' P' !" - k' í'j' P' P' )'° !"' Iq' È" · ;: I" ,j; l" ;: |'y° K:: g" !" l' I"' |'q° )" !' µ I"' |56 ji' j1,2 j10,2 I" È" !"' |"'°" )" h |"' |'°2 )" l" k" I"' j'o i'j' I'j' È" 1 ,7 ,7 ,7 62 17 b,7 b,i µtividade in-| '2 jrínseca de l32|Ligação de Mj do Exemplo EC50 i |piC50 À/U, 0 )j) '3_" )"°""" " """"""""µ_ """ P '1 'j' |"° p' '2 'y' j"' p' '3 ',6 |i,i |10

P '4 Yy' p7 « '5 '}' i"' I" '6 ',3 |':0 p2 '7 'y' µ !"' '8 '7' )"° È" '9 '7' |"° È" "' " È" 'J' !"' È" i,3 !'jQ p9 i,6 i'j' ?Y' ':' |'7° È" 'Y' i"' È" 'T' |"° p' '¶' j'3° !"' u )'y° !" 'T' |'^ !"' 1,6 |i,o K3

:ividade in- Ligação de M do Exemplo nseca de Í32p|C50 EC50 :ividade in- Ligação de M do Exemplo nseca de l32p|c50 EC50 |91 ,6 |1,2 ,7 I" " —À'J f" |93 ,6 )1,1 j9,7 0 I" y' j'7° í' j95 --- - ---- -)1;0 ------- -- --- --ju,9 )96 ,8 1,0 f,6 : |97 ,8 1,0 fy' |98 ,7 1,1 p,1 o procedimento experimental a seguir foi usado para medir o e- ' feito de beta-2 °/) em 1µM para os compostos dos Exemplos 99-175. j32 adrenérgico mediado pela produção de CAMP Preparação da Célula 5 As células H292 são desenvolvidas em incubadoras de frascos de 225cm2 em 37°C, 5°/0 de CO2 em meio de RPMI contendo 1O°/o (V/V) de 0 F8&(snrn ho\/inc) fetal) e L-glutamina_a 2 mM.

Método Experimental Os compostos são preparados por uma primeira diluição inicial 10 em DMSO para dar 1mM de concentração de estoque. Este é seguido por uma diluição de 1 em 10 da concentração de estoque (10µ1 de composto de estoque +90µ1 de DMSO) para dar O.1mM de composto. Uma placa de adi- ção do composto é preparada pela fabricação de uma diluição adicional de 1 em 25 no tampão de ensaio (solução de HBSS contendo 1OmM HEPES 15 pH7.4 e 5 mM glicose) contendo 4% de dimetilsulfóxido. A concentração do composto final no ensaio é 1µM. As células H292 aderentes são removidas dos frascos de cultura de tecido pelo tratamento com solução de separação de célula AccutaseTM por 15 minutos.

Os frascos são incubados por 15 minutos em uma incubado- ra umidificada a 37°C, 5°/0 de CO2. As células separadas são ressuspensas em meio RPMI (contendo 10% (V/V) de FBS e L-glutamina a 2mM) a 0.1 x 106 células por mL. 10000 células em 100 µL São adicionadas a cada poço 5 de uma placa de 96 poços tratada com cultura de tecido e as células incuba- das durante a noite em uma incubadora umidificada a 37°C, 5°/0 de CO2. O meio de cultura é removido e as células são lavadas duas vezes com 100 µL de tampão de ensaio e substituídas com 50 µL de tampão de ensaio (solu- ção de HBSS contendo 1OmM HEPES pH7.4 e 5 mM glicose). As células

0 10 descansam à temperatura ambiente por 20 minutos após cujo tempo 25 µL de---rolipram (1-.2 mM constituído em tampão d.e ensaio) são adicionados.

As células são incubadas com rolipram por 10 minutos após cujo tempo 25µ1 dos compostos de teste são adicionados e as células são incubadas por 60 « minutos à temperatura ambiente.

A concentração final de rolipram no ensaio

"' 15 é 300 µM e a concentração final do veículo é 1°/0 (V/V) de dimetilsulfóxido.

A

. reação é interrompida pela remoção de sobrenadantes, lavagem uma vez com 100 µL de tampão de ensaio e substituição com 50 µL de tampão de lise.

A monocamada de célula é congelada a -80°C por 30 minutos (ou du- rante a noite). " 20 Detecção AlphaScreen" cAMP A concentração de CAMP (monofosfato de adenosina cÍclica) no lisato de célula é determinada usando metodologia AlphaScreenTM- A pIaca de célula congelada é descongelada por 20 minutos em um agitador de pla- ca a seguir 10 µL do lisato de célula são transferidos para uma placa branca 25 de 96 poços. 40 µL de contas de detecção misturadas AlphaScreenTM (contendo volumes iguais de contas doadoras (pré-incubadas com cAMP bi- otinilado no escuro por 30 minutos) e contas aceitantes são adicionadas a cada poço e a placa incubada à temperatura ambiente por 3 horas no escu- ro.

O sinal AlphaScreenTM é medido usando um espectrofotômetro EnVision 30 (Perkin-Elmer lnc.) com as configurações do fabricante recomendadas.

A concentração de cAMP produzida por poço foi calculada com referência à cuNa padrão de CAMP determinada no mesmo experimento e expresso co-

mo a porcentagem da resposta máxima gerada por 1 E-07M formoterol.

O procedimento experimental a seguir foi usado para determinar a inbição °/) de M3 em 1µM dos compostos do exemplos 99-175 Ensaio de ligação do receptor 3 muscarínico 5 A atividade (°/0 de ligação específica de inibição) dos compostos sobre o receptor de M3 é determinada pela Iigação de competição de [3H]N- metil escopolamina (NMS) a membranas de célula de CHO-KI (Ovário de Hamster Chinês) que expressam o receptor de M3 acetilcolina muscarínico humano (M3-ACh) em um formato de ensaio de proximidade de cintilação 0 10 (SPA). As contas de SPA são pré-revestidas com membranas e a seguir in- cubadas a 2mg _de contas por poço com 1 µM composto da _invenção, [3H]NMS a 0.1 nM, Kd trimestral (constante de dissociação experimental-

q 0 mente determinada) e tampão de ensaio (20 mM HEPES pH 7.4 contendo 5 mM MgCl2 e 0.1% (p/v) de albumina de soro bovino). O ensaio é conduzido "" 15 em um volume final de 200 µL, na presença de 1°/0 (V/V) de dimetil sulfóxido

- (DMSO). A ligação total de [3H]NMS é determinada na ausência de compos- to de competição e ligação não específica\ de [3H]NMS é determinada na presença de 1 µM atropina.

As placas são incubadas por 16 horas à tempe- ratura ambiente e a seguir lidas sobre Wallac Microbeta"" usando um proto- " 20 colo de 3H normalizado.

A atividade do composto a 1 µM, definido como a °/, 0 ,de inibição da ligação çie [3H]-NMS ,específica, SãQ detrminadas., htividade in-| Nq do xem 2 L lLigação de M3jlnibição de M3jf3, °/) de |LrÍnseca Í32| p,, ' jEc50 I plC50 'h @1uM bfeito @1uM

99 9 j12 100 k' j05 101 95 99 '108 102 103 90 109 104 101 100 105 99 109 106 3 1.0 ,2 100 102 µtividade in-| Iq do ExemP2 L )Ligação de M3jlnibição de M3j3, °/0 de |Lrínseca Í32i lo pec50 l |pic50 É/q @1uM bfeito @1uM

07 ) I j |100 |101

°' I ) I k° N °' I Í I µ h' 10 I I l |100 p9

" i I I i" |'°' 12 I i I j'8 |105 0 13 I I I 1100 1112

|115 .9 .6 00

: |116 |117 - . |118 ' j119 ,8 0,9 j120 |121 °° :: 01

|122 ?IU |123 97 0 j124 00 101 |125 114 |126 01 103 )127 110 |128 125 |129 110 |130 114 |131 j132 01 j133 01 1134 7 jEc50 Iµtividade in- plC50 )6 @1uM jkito @1uM do Exem 2 L Ligação de M3jnibição de m3 , % de prínseca B2

35 36 37 00 38 9 R9 00 39 00 40 7 |1,0 00 100

0 41 108

43 01 105

44 4 |1,0 00 100

45 117

46 '}' |Í9 4 00 47 l,8 |1,0 8 07

48 08

49 9 j1,o 3 50 1 K5 5 04 51 7 13 0 00 12 153 01 8 154 ,0 |1,0 ,5 01 01 155 9 3 156 3

157 2 P,8 01

158 8

159 1 R9 00

160 9

161 4 |1,0 00

162 00 tividade do ação de M3jlnibição de M3)j3, °/) de Ínseca C50 )50 F/q @1uM bfeito @1uM 163 7 164 1 ,6 165 1 1 ,0 00 166 00 167 0 4 ,5 01 05 168 03 0 169 01 02 171 172 i1 173 )5 174 3 0 6 00 175 2 0 5 00 idade inbtrí do Exemplo XC50 igação de lC50 j)]j ii j)j]

DADOS DE XRD ii I Detalhes do lnstrumento: o Difração de raios X em pó (XRPD) - máquina PANalitical X'Pert em configuração 20 - 0 ou uma máquina PANalitical Cubix em confi- 5 guração 0 - 0 durante a faixa de varredura 2° a 40° 20 com exposição de 100 segundos por incremento 0.02°. Os raios X foram gerados por um tubo com foco fino longo de cobre operado a 45kV e 40mA. O comprimento de onda dos raios X de cobre foi de 1.5418 Â. Os dados foram coletados em retentores de fundo zero nos quais - 2mg do composto foram colocados. O retentor foi feito de um cristal único de silício, o qual tinha sido cortado ao longo de um plano de não difração e a seguir polido em um acabamento oti- camente plano.

Os raios X que incidem sobre esta superfície foram negados pela extinção Bragg. 5 o Termogramas de Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foram medidos usando um calorímetro de varredura diferencial TA QlOOO com panelas de alumínio.

Os pesos da amostra variaram entre 0.5 a 5mg.

O procedimento foi realizado sob um fluxo de gás nitrogênio (50ml/min) e a temperatura estudada de 25 a 300°C em uma taxa constante de aumento de

0 10 temperatura de 1O°C por minuto. ----. -.---. -q.. ----.Termogramco (TGA) foram medidos usando um analisador termogravimétrico TA Q500, com pa- nelas de platina.

Os pesos da amostra variaram entre 1 e 5mg.

O procedi- mento foi realizado sob um fluxo de gás nitrogênio (60ml/min) e a temperatu- 15 ra estudada de temperatura ambiente a 300°C em uma taxa constante de

. aumento de temperatura de 1O°C por minuto. o Perfis de sorção de vapor gravimétrico (GVS) foram medidos usando um instrumento Surface Measurements Sistems Dinamic Vapour Sorption DVS-l ou um DVS Advantage.

A amostra sólida de cerca de 1- " 20 5mg foi colocada em um vaso de vidro ou metal e o peso da amostra foi gra- vado durante um método de etapa de ciclo dual (40 a 90 a 0 a 90 a 0°/0 de umidade relativa (RH), nas etapas de 1O°/o de RH). Exemplo 33a Sal de sulfato (o espectro de XRD é mostrado na figura 1 Dados de XRPD Exemplo 33a Sal de sulfato 20 Int.

Rel °/) Espaçamento d 4,4 4,51 20.30048 6,1 100 14.50763 6,9 11,28 12.73003 7,8 14,82 11.26734 9,1 8,3 9.72695 9,5 3,59 9.29727

Dados de XRPD Exemplo 33a Sal de sulfato I 20 I lnt.

Rel °/, Espaçamento d i 9,9 ) 9,72 8.89847

I 11,8 Í 35,65 7.48101 ) 12,2 ) 26,49 7.24933

I 13,1 i 10,86 6.77877

I 13,5 I 2,98 6.54974 l 14,0 I 11,03 6.34316

I 14,8 ) 20,25 5.98558

0 I 15,4 i 8,96 5.76719 --—i --'15,7- -------- ---- -)---88,25 -- ------ ------t ---5-64579-- --- I 16,4 i 10,06 i 5.4091 ) 16,7 ) 11,03 I 5.30622 I 17,3 I 6,3 j 5.12687

I 17,5 i 11,35 I 5.0547

! 18,0 I 16,65 I 4.91905

| 18,3 ) 12,72 i 4.85584 I 19,0 I 7,3 I 4.7

I 19,7 I 49,7 ) 4.5 i 20,2 l 17,4 I 4.4

20,8 9,5 4.3

21,4 61,6 4.2 i 21,9 I 8,1 I 4.1 22,1 9,1 4.0

22,4 19,4 4.0

22,7 18,3 3.9

23,6 23,0 3.8

24,2 9,7 3.7

24,5 47,9 3.6

25,0 10,3 3.6

25,6 2,5 3.5

26,1 8,4 3.4

Dados de XRPD Exemplo 33a Sal de sulfato 20 lnt.

Rel °/) Espaçamento d 26,9 10,2 3.3 27,2 8,5 3.3 27,5 9,8 3.2 29,7 2,2 3.0 30,8 21,6 2.9 Exemplo 34a Sulfato Forma A (o espectro de XRD é mostrado na figura 2) 0 ) XRPD Exemplo 34 sulfato forma A -20 -- --- -- - -- ------ --- - ----)-l-nt Rel -°/) - E

4,8 100,0 18,6 8,0 6,0 11,1 9,5 15,6 9,3 11,3 2,8 7,8 14,1 15,3 6,3 15,7 8,5 5,6 16,2 7,1 5,5 17,9 13,6 5,0 18,6 8,4 4,8 21,4 20,2 4,1 23,0 8,0 3,9 24,7 4,4 3,6 28,7 2,8 3,1 31,9 1,0 2,8 34,2 0,9 2,6 Precisão - +/- 0,1

Exemplo 34C Sulfato forma B (o espectro de XRD é mostrado na figura 3 XRPD Exemplo 34 sulfato forma B 20 lnt Rel % ±spa! 4,6 67,8 19,1

7,9 20,7 11,1

9,3 84,0 9,6

10,0 10,7 8,9

11,2 7,0 7,9

0 12,1 4,2 7,3

--- - -1-3,9-- - - - - - 100,0 15,3 29,3 5,8 16,2 15,7 5,5 . 18,0 14,1 4,9 18,5 22,2 4,8 - 20,1 24,0 4,4 21,2 19,4 4,2 22,2 15,0 4,0 23,2 10,7 3,8 24,7 15,7 3,6 0 25,7 15,1 3,5 26,6 8,0 3,4 27,9 27,8 3,2 30,1 4,3 3,0 34,4 3,2 2,6 Precisão - +/- 0.1

Exemplo 34d Sulfato forma C (o espectro de XRD é mostrado na figura 4) XRPD o 34 Sulfato forma C 20 lnt Rel °/) espaçamento d 4,4 100 20,3 5,8 5,34 15,2 7,8 7,62 11,4 8,7 5,48 10,2 9,5 16,14 9,3

0 12,0 7,09 7,4 1Rn

14,2 7,97 6,2 15,6 6,32 5,7 16,6 15,22 5,3 17,4 27,82 5,1 17,8 30,16 5,0 18,4 19,39 4,8 20,7 21,31 4,3 21,8 23,55 4,1 23,4 10,81 3,8 24,7 9,78 3,6 26,0 7,53 3,4 26,8 6,45 3,3 28,4 3,69 3,1 31,4 2,19 2,8 33,7 2,26 2,7 37,0 1,65 2,4 Precisão - +/- 0,1

Exemplo 34e Sulfato forma D (o espectro de XRD é mostrado na figura 5 r

XRPD Exemplo 34 sulfato forma D 20 lnt Rel °/) mento d 4,3 100,0 20,3 4,7 69,7 18,8 5,8 9,7 15,2 7,7 9,5 11,4 8,7 4,1 10,2

0 9,5 ) 24,3 9,3 11,6 5,4 7,6

12,0 8,6 7,4 13,0 3,4 6,8 13,5 6,5 6,6 14,2 13,3 6,3 14,8 6,1 6,0 15,1 4,4 5,9 15,8 8,9 5,6 16,5 14,5 5,4 17,3 10,1 5,1 17,9 23,9 4,9 18,4 14,8 4,8 19,0 5,6 4,7 19,9 3,9 4,5 20,6 15,8 4,3 21,3 14,9 4,2 21,8 14,8 4,1 22,5 9,7 4,0 23,4 7,0 3,8 24,7 8,4 3,6 26,8 4,2 3,3 28,6 4,1 3,1

XRPD Exemplo 34 sulfato forma D 20 lnt Rel °/) espaçamento d 29,5 6,4 3,0 31,9 1,7 2,8 33,9 1,5 2,6 Precisão - +/- 0,1 Exemplo 34f Sulfato forma E (o espectro de XRD é mostrado na figura 6) XRPD Exemplo 34 sulfato forma E 20 lnt Rel °/) mento d 0 4,3 ----93;2 -- --20,5------ - -- - - 5,8 11,8 15,2 7,8 15,0 11,4 8,6 11,1 10,2 9,5 55,5 9,3 11,6 22,5 7,6 12,1 18,0 7,3 13,0 35,6 6,8 13,6 6,4 6,5 14,3 28,3 6,2

15,1 60,5 5,9 15,5 18,1 5,7 16,5 23,8 5,4 17,3 100,0 5,1 17,7 59,3 5,0 18,0 29,0 4,9 18,4 15,8 4,8 19,0 26,9 4,7 19,7 26,7 4,5 20,5 72,7 4,3 20,8 18,2 4,3

XRPD Exemplo 34 sulfato forma E 20 lnt Rel °/) espaçamento d 21,3 20,0 4,2 21,7 60,4 4,1 22,0 44,7 4,0 22,6 74,2 3,9 23,4 60,8 3,8 24,1 22,4 3,7 24,6 43,0 3,6 25,7 14,8 3,5 0 26,7 - ---53,0-- - -- - -- - -3,3---- ----- --- --- ---- 27,2 15,6 3,3 28,1 17,6 3,2 29,2 12,9 3,1 30,4 16,3 2,9 31,3 10,3 2,9 32,7 5,1 2,7 33,3 7,4 2,7 34,4 8,6 2,6 36,3 8,4 2,5 37,0 9,9 2,4 Precisão - +/- 0,1

Exemplo 34g Sulfato forma F (o espectro de XRD é mostrado na figura 7) dados de XRPD lo 34 sulfato forma F 20 lnt Rel °/) espaçamento d 4,7 100,0 18,8 7,9 18,7 11,3 9,4 10,2 9,4 9,7 19,6 9,1 11,3 14,5 7,8 13,6 12,3 6,5 0 15,5 -- --- -- ---- --6,3- - -- -- - - 15,3 12,6 5,8 15,8 23,4 5,6 17,1 13,8 5,2 17,9 51,2 5,0 18,6 20,0 4,8 19,8 38,6 4,5 20,3 9,7 4,4 21,4 37,8 4,1 22,9 14,5 3,9 24,8 14,3 3,6 26,3 9,7 3,4 28,1 8,2 3,2 Precisão - +/- 0,1

Exemplo 34h Sulfato forma G (o espectro de XRD é mostrado na figura dados de XRPD Exerrjplo 34 sulfato forma G

20 l lnt Rel °/) espaçamento d

6,0 I 7,8 14,6 6,3 I 7,6 14,1 7,5 I 4,6 11,7 8,0 I 9,7 11,1 9,3 I 45,8 9,5 10,9 I 84,6 8,1 0 12,5 - ------- -------)- 16,5---- ------- 7,1 13,3 I 36,9 6,7 13,9 I 41,2 6,4 14,2 I 9,9 6,2 15,0 I 41,7 5,9 16,0 I 47,0 5,5 16,2 I 100,0 5,5 17,0 | 15,9 5,2 17,6 i 15,2 5,0 18,3 l 79,7 4,8 18,7 ! 68,4 4,8 18,9 l 67,4 4,7 19,2 ! 21,4 4,6 19,5 | 19,3 4,6 19,8 16,9 4,5

20,7 13,8 4,3

21,1 40,1 4,2

21,3 28,0 4,2

21,7 16,4 4,1

22,4 46,7 4,0

22,7 18,4 3,9

23,5 6,2 3,8 dados de XRPD Exemplo 34 sulfato forma G 20 lnt Rel °/) I espaçamento d 24,4 27,8 I 3,7 25,0 20,6 I 3,6 25,2 75,5 i 3,5 25,8 13,9 I 3,5 27,5 20,5 ) 3,2 28,5 23,6 i 3,1 31,2 4,7 I 2,9 0 32,8 10,6 I 2,7 - ---34,0------ --- ------ 4,2 --- --- ---— -1---2,6 Precisão - +/- 0,1 Exemplo 34i Napadissilato forma B (o espectro de XRD é mos- trado na figura 9) dados de XRPD Exemplo 34 napadissilato forma B 20 lnt Rel °/) espaçamento d

- 4,6 1,8 19,2 6,3 28,1 14,0 7,7 5,5 11,5 8,6 15,7 10,3 9,5 9,1 9,3 10,5 27,8 8,4 10,7 8,1 8,2 11,2 27,1 7,9 11,8 20,1 7,5 12,7 13,8 7,0 14,1 4,8 6,3 14,7 14,0 6,0 15,0 8,8 5,9 15,4 43,3 5,8 15,6 51,1 5,7 16,0 100,0 5,5 dados de XRPD Exemplo 34 napadissilato forma B 20 lnt Rel °/) espaçamento d 17,2 16,0 5,1 17,7 10,2 5,0 18,3 9,7 4,8 18,8 31,8 4,7 19,2 75,6 4,6 19,8 19,3 4,5 20,2 10,2 4,4 21,0 46,2 , r 4,2 0 --38,4- ---------- - 21,6 26,1 4,1 22,2 53,7 4,0 22,5 16,4 3,9 23,6 25,8 3,8 24,3 11,7 3,7 25,4 53,8 3,5 25,9 8,6 3,4 26,8 2,8 3,3 27,3 12,3 3,3

0 27,5 8,5 3,2 28,0 6,1 3,2 28,4 5,1 3,1 29,3 9,1 3,1 29,6 10,6 3,0 30,5 7,0 2,9 31,9 2,0 2,8 32,9 1,9 2,7 33,5 3,7 2,7 35,9 1,4 2,5 37,6 _ 3,9 2,4 Precisão - +/- 0,1

Exemplo 39a Napadissilato Forma A (o espectro de XRD é mos- trado na figura 10 dados de XRPD Exemplo 39 napadissilato forma A 20 lnt Rel °/) espaç nto d 6,3 36,8 14,0 7,6 11,8 11,7 8,5 26,7 10,4 9,4 7,6 9,4 10,4 31,6 8,5 10,8 19,8 8,2 0 11,3 --46,4--- ----------- ------ 7,8 11,9 4,5 7,4 12,3 12,6 7,2 12,6 10,5 7,0 12,9 3,9 6,9 13,9 8,2 6,4 15,1 63,8 5,9 15,5 78,0 5,7 15,9 85,3 5,6 16,6 4,7 5,3 17,1 19,3 5,2 17,4 24,8 5,1 17,9 14,2 5,0 18,2 7,8 4,9 18,5 5,3 4,8 19,1 18,8 4,6 19,5 100,0 4,6 20,0 45,9 4,4 20,2 26,6 4,4 20,9 41,6 4,3 21,2 31,1 4,2 21,5 11,2 4,1 dados de XRPD o 39 napadissilato forma A 20 lnt Rel °/) espaçamento d 21,9 31,5 4,1 22,1 51,2 4,0 22,8 32,4 3,9 23,3 29,5 3,8 23,7 10,6 3,8 23,9 11,0 3,7 24,2 11,0 3,7 24,7 22,5 3,6

B 25,6 12,7 3,5 26,2 6,0 3,4 26,6 4,1 3,4 27,4 5,2 3,3 27,9 5,4 3,2 28,5 5,4 3,1 . . - 29,7 14,9 3,0 30,4 6,7 2,9 31,7 3,9 2,8 i0 32,2 7,8 2,8 34,9 1,7 2,6 36,3 1,8 2,5 Precisão - +/- 0,1 A figura 1 mostra o espectro de XRD para o sal de sulfato do Exemplo 33a; A figura 2 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma A do 5 Exemplo 34a; A figura 3 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma B do exemplo 34c; A figura 4 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma C do exemplo 34d;

A figura 5 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma D do exemplo 34e; A figura 6 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma E do exemplo 34f; 5 A figura 7 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma F do exemplo 34g; A figura 8 mostra o espectro de XRD para o sulfato forma G do exemplo 34h; A figura 9 mostra o espectro de XRD para o napadissilato forma 0 10 B do exemplo 34i; e - -A figura--lO mostra -o espectro -de XRD para o napadissilato for- ma A do exemplo 39.

0

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula: f oí ~N~O~~N~O I ~ N

HN o 11 / s-)- ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

2. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula: ~ Cl HN~N~0~7J/o o v~)

O N )~'o

H 0~s N~ OH ) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

3. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revela- 1O da no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.