BR112019024950A2 - Compostos contendo nitrogênio substituído - Google Patents

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Abstract

São descritos compostos de Fórmula (I) (I) (I) ou um sal dos mesmos, em que R1 é: ou ; cada W é independentemente NR1b ou O; Z é uma ligação ou CHR1d; e R1, R2, Rd, R3a, R3b, L1, B, V, Y, e n são definidos aqui. São também descritos métodos de utilização de tais compostos como inibidores de ROMK, e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS CONTENDO NITROGÊNIO SUBSTITUÍDO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este Pedido reivindica o benefício de Pedido Provisional Indiano No. 201811004486, arquivado em 6 de fevereiro de 2018 e Pedido Provisional Indiano Nº. 201711019293, arquivado em 1 de junho de 2017, o teor dos quais é especificamente incorporado aqui por referência.
[002] A presente invenção geralmente refere-se a compostos heterocíclicos contendo nitrogênio substituído úteis como inibidores de atividade de canal ROMK. São fornecidas aqui compostos contendo nitrogênio substituído, composições que compreendem tais compostos, e métodos de seu uso. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção, que são úteis para o tratamento de condições relacionadas com a atividade de canal ROMK, que incluem doenças cardiovasculares.
ANTECEDENTES
[003] O canal de potássio medular externo renal (ROMK, Kir1,1) é um canal K+ de retificação interna fraca com um papel chave em reciclo e secreção de K+ renal (Ho et al., Nature, 1993, 362, 31˗38; Shuck et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(39), 24261˗24270; Lee e Hebert, American Journal of Physiology˗Renal Physiology, 1995, 268(6), F1124˗F1131; Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881˗37887; e Hebert et al., Physiological Reviews, 2005, 85:319˗371). No membro ascendente espesso (TAL) de um néfron, atividade de canal ROMK fornece o gradientE K+ necessário para reabsorção de Na e Cl pelo cotransportador Na+˗ K+˗ 2Cl˗ (NKCC2). No tubule convoluído distal (DCT) e duto de coleta cortical (CCD), canais
ROMK da maior via secretória para K+ e como um resultado, desempenham um importante papel em homeostase K+ sob condições fisiológicas (Welling e Ho, American Journal of Physiology˗Renal Physiology, 2009, 297(4): F849˗F863).
[004] Múltiplas linhas de evidência indicam que a inibição de atividade de canal ROMK resulta em natriurese, diurese e pressão sanguínea reduzida. Portanto, inibição de ROMK pode oferecer um novo mecanismo de regulação da pressão sanguínea e diurese em pacientes que estão sofrendo de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou quaisquer outras condições de doença edematosa. A atividade de transportador NKCC2 está fortemente associada com a atividade de ROMK na região TAL e perda homozigótica de mutações de função em ROMK em humanos resulta em um fenótipo de doença (perda de sal renal, níveis aumentados de aldosterona, alcalose metabólica, redução da pressão sanguínea) muito similar àquela de mutações homozigóticas de NKCC2, porém com uma hipocalemia mais leve (Simon et al., Nature Genetics, 1996, 14: 152˗156). Além disso, humanos identificados com mutações ROMK heterozigóticas do Estudo Cardíaco Framingham com pressão sanguínea reduzida (Ji et al., Nature Genetics, 2008, 40(5): 592˗599). Similar às genéticas humanas, genéticas de camundongo também suportam o papel de ROMK em reabsorção de Na+ nos rins e regulação geral da pressão sanguínea (Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881˗37887; e Lorenz et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277: 37871˗37880). Além disso, o bloqueio farmacológico do canal de ROMK foi mostrado induzir a natriurese e diurese em ratos após dosagem aguda e em cães após tanto dosagem aguda quanto prolongada (Tang et al., Bioorganic e Medicinal Chemistry Letter, 2013, 23: 5829˗5832; Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153˗164; Walsh et al., ACS Medicinal
Chemistry Letters, 2015, 6: 747˗752; e Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397). Visto que o canal de ROMK está também implicado em regulação de secreção líquida de K+ na parte do néfron, acredita-se que a inibição de ROMK nesta região mitigará a perda de K+ e hipocalemia associada com diuréticos de alça e tiazida. Antagonismo de ROMK agudo ou prolongado (até 122 dias) não leva à caliurese ou hipocalemia em cães (Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153˗164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747˗752; Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397). Juntos, estes dados sugerem que a inibição de ROMK pode produzir a eficácia diurética que é equivalente a, ou melhor que os diuréticos de alça atualmente disponíveis e com incidência potencialmente menor de hipocalemia.
[005] WO 2015/095097 descreve compostos úteis como inibidores de ROMK. Outras publicações que descrevem compostos úteis como inibidores de ROMK incluem WO 2010/129379, WO 2010/136144, WO 2012/058116, WO 2012/058134, WO 2013/028474, WO 2013/039802, WO 2013/062892, WO 2013/062900, WO 2013/066714, WO 2013/066717, WO 2013/066718, WO 2013/090271, WO 2014/015495, WO 2014/018764, WO 2014/085210, WO 2014/099633, WO 2014/126944, WO 2014/150132, WO 2015/017305, WO 2015/065866, WO 2015/095097, WO 2015/100147, WO 2015/105736, WO 2016/008064, WO 2016/010801, WO 2016/010802, WO 2016/060941, WO 2016/065582, WO 2016/065602, WO 2016/065603, WO 2016/069426, WO 2016/069427, WO 2016/069428, WO 2016/069430, WO 2016/091042, WO 2016/122994, WO 2016/127358, WO 2016/130444, CN105693706, e WO 2016/091042.
[006] Em vista de numerosas condições que são contempladas para se beneficiarem de tratamento envolvendo a inibição de ROMK, é imediatamente evidente que novos compostos capazes de inibir ROMK e métodos de uso destes compostos devem fornecer substanciais benefícios terapêuticos para uma ampla variedade de pacientes.
[007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos descobertos ser inibidores eficazes de ROMK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são úteis como inibidores de ROMK, e são úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares e promoção de diurese ou natriurese.
[009] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0010] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos.
[0011] A presente invenção também fornece um método para inibir ROMK que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0012] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doença cardiovascular que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0013] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doença cardiovascular que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, ou sozinho ou em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais outros agentes. Uma modalidade fornece um método para o tratamento de doença cardiovascular. Doenças cardiovasculares particulares incluem, porém não estão limitadas a, hipertensão, doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca descompensada aguda, sobrecarga de volume pós-operatória, edema idiopático, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica, e insuficiência renal aguda.
[0014] Uma modalidade fornece um método para promoção de diurese ou natriurese.
[0015] A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, para uso em terapia.
[0016] A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença cardiovascular ou promoção de diurese ou natriurese. A presente invenção também fornece um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica em um kit com instruções para uso do composto ou composição.
[0017] A presente invenção também fornece processos e intermediários para a fabricação dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos.
[0018] Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados também abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0019] O primeiro aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I): (I)
[0020] ou estereoisômero, tautômero, sal, sal farmaceuticamente aceitável, solvate, ou profármaco do mesmo, em que:
[0021] R1 é: ou ; cada W é independentemente NR1b ou O;
[0022] Z é uma ligação ou CHR1d ;
[0023] X é independentemente N ou CR1a, em que X é N em apenas 0, 1, ou 2 posições;
[0024] cada R1a é independentemente H, F, Cl, ˗OH, ˗CN, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi;
[0025] cada R1b é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila
[0026] R1c é independentemente H, deutério, C1˗4 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0027] R1d é H, C1˗3 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0028] Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(=O)˗, ou –SO2˗;
[0029] V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou ˗C(=O)˗; em que se V é –O˗, ˗S˗, ˗S(O)-, -SO2-, ou –C(=O)˗, então Y não é –SO2-, e em que se V é –O˗, ˗S˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2, e em que se V é –S(O)-, -SO2-, ou C(=O)-, então Y não é –C(=O)-, –C(=O)-C(R6)2-;
[0030] L1 é –C(R)2˗, ˗C(=O)˗, ou -C(R)2–C(R)2˗ ; em que R é independentemente H, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila; em que R não é –OH ou F se estiver ligado a um átomo de carbono que é adjacente a um átomo de nitrogênio:
[0031] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, pirazinila, oxazolila, piridazinila, pirrolidinila, ou imidazolidinila,
[0032] R2 é uma C6˗10 arila, ou um anel heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S, o heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo, a arila ou heterociclo são substituídos com 0 a 3 R2a;
[0033] R2a é independentemente OH, =O, CN, halo, C1˗4 alquila, C1˗4 deuteroalquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, C1˗4 deuteroalcóxi, C1˗4 fluoroalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C(=O)N(R4bR4b), C(=O)C1- 4 alquila, SO2Re, NR4bSO2R4b, ou um heterociclo de 4 a 6 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, o heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo e é substituído com 0 a 3 R2b;
[0034] R2b é independentemente C1-3 alquila C1-3 fluoralquila, C1-3 hidroxialquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 fluorocicloalquila;
[0035] R3a é H, halo, OH, CN, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C3˗6 cicloalquila, em que se V é –O˗, ˗NR4˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou –C(=O)˗, então R3a não é halo, em que se V é –O- , -NR4-, -S-, então R3a não é OH, CN;
[0036] R3b é H, =O, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C3˗6 cicloalquila;
[0037] R4 é H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C2˗3 hidroxialquila, CO2R4a, C(=O)R4a, SO2R4a, C(=O)N(R4bR4b), SO2N(R4bR4b), ou OH;
[0038] R4a é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, a arila ou heterociclo sendo substituído com 0 a 3 R4c;
[0039] R4b é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N;
[0040] alternativamente, 2 R4b's, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo um adicional de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N;
[0041] R4c é independentemente H, F, Cl, ou C1˗3 alquila;
[0042] R5 é independentemente H, F, OH, C1˗3 alcóxi, C1˗3 fluoroalcóxi, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 hidroxialquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, NR5bR5b, ou O-R5c, ou 2 R5s são =O; em que se um R5 é F, OH ou NR5bR5b, então o outro R5 não é OH, ou NR5bR5b.
[0043] R5b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb;
[0044] alternativamente, 2 R5b's, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[0045] R5c é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, ou C(O)NRbRb;
[0046] R6 é independentemente H, OH, F, C1˗3 alquila, C1˗3 deuteroalquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C1˗3 alcóxi, C1˗3 hidroxialquila, C1-3 hidroxideuteroalquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalcoxialquila, ou NR6bR6b; em que se um R6 sobre um átomo de carbono é F, OH ou NR6bR6b, então o outro R6 sobre o mesmo átomo de carbono não é OH ou NR6bR6b.
[0047] R6b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb; alternativamente, 2 R6s junto com o mesmo átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N;
[0048] Ra é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N;
[0049] Rb é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N;
[0050] alternativamente, 2 Rb’s junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros, contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N;
[0051] cada Rd é independentemente H, F, C1˗3 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C1-3 fluoroalcóxi, C1-3 hidroxialquila, C3-6 cicloalquila, halo, OH, =O, CN, OCF3, OCHF2, CHF2 CF3, ou C(O)NReRe;
[0052] cada Re é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C2˗3 hidroxialquila, C2˗3 alcoxialquila, C6˗10 arila, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N;
[0053] alternativamente, 2 Re’s junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros, contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N; e
[0054] n é 0, 1, ou 2.
[0055] O outro aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I): (I) ou estereoisômero, tautômero, sal, sal farmaceuticamente aceitável, solvate, ou profármaco do mesmo, em que:
[0056] R1 é: ou ;
[0057] cada W é independentemente NR1b ou O;
[0058] Z é uma ligação ou CHR1d;
[0059] X é N ou CR1a, em que X é N em apenas 0, 1, ou 2 posições;
[0060] cada R1a é independentemente H, F, Cl, ˗OH, ˗CN, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi;
[0061] cada R1b é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0062] R1c é H, C1˗4 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0063] R1d é H, C1˗3 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0064] V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou ˗C(=O)˗; em que se V é –O˗, ˗S˗, -S(O)-, -SO2-, ou –C(=O)˗, então Y não é –SO2, e em que se V é –O˗, ˗S˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2;
[0065] Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(=O)˗, ou –SO2˗;
[0066] L1 é –C(R)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(R)2˗CH2˗, ˗CH2–C(R)2˗, ou – C(R)2˗C(R)2; em que R é independentemente hidrogênio, F, OH, C1˗3alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3fluoroalquila; em que R não é –OH ou F se estiver ligado a um átomo de carbono que é adjacente a um átomo de nitrogênio:
[0067] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, indolila, indazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, oxazolila, piridazinila, furanila, tiofenila, pirrolila, triazinila, azaindolila, benzimidazolila, bezoxazolila, bezotiazolila, benzofuranila, ou benzotiofenila.
[0068] R2 é uma C6˗10 arila, ou um anel heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S, o heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo, a arila ou heterociclo são substituídos com 0 a 3 R2a;
[0069] R2a é independentemente OH, =O, CN, halo, C1˗4 alquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, C1˗4 fluoroalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C(=O)N(R4bR4b), C(=O)C1-4 alquila, SO2Re, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, em que o heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b;
[0070] R2b é independentemente C1-3 alquila C1-3 fluoralquila, C1-3 hidroxialquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 fluorocicloalquila;
[0071] R3a é H, halo, OH, CN, C1˗3alquila, C1˗3hidroxialquila, C1˗3fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C3˗6 cicloalquila, em que se V é –O˗, ˗NR4˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou –C(=O)˗, então R3a não é halo;
[0072] R3b é H, OH, CN, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C3˗6 cicloalquila
[0073] R4 é H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C2˗3 hidroxialquila,
CO2R4a, C(=O)R4a, SO2R4a, C(=O)N(R4bR4b), ou SO2N(R4bR4b);
[0074] R4a é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N, a arila ou heterociclo sendo substituído com 0 a 3 R4c;
[0075] R4b é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N,
[0076] alternativamente, 2 R4b's, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo e adicional de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[0077] R4c é independentemente H, F, Cl, ou C1˗3 alquila;
[0078] R5 é independentemente H, F, OH, C1˗3 alcóxi, C1˗3 fluoroalcóxi, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 hidroxialquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, ou NR5bR5b;
[0079] R5b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb;
[0080] alternativamente, 2 R5b's, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[0081] R6 é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 deuteroalquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C1˗3 hidroxilalquila, C1-3 hidroxideuteroalquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalcoxialquila;
[0082] alternativamente, 2 R6s ligados ao mesmo átomo podem formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[0083] Ra é H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N;
[0084] Rb é H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N;
[0085] cada Rd é independentemente H, C1˗3 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C1-3 fluoroalcóxi, C2-3 hidroxialquila, halo, OH, =O, CN OCF3, OCHF2, CHF2 e CF3; cada Re é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, C6˗10 arila, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N; e
[0086] n é 0, 1, ou 2.
[0087] Em outro aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I): (I) ou estereoisômero, tautômero, sal, sal farmaceuticamente aceitável, solvate, ou profármaco do mesmo, em que:
[0088] R1 é: ou ;
[0089] cada W é independentemente NR1b ou O;
[0090] Z é uma ligação ou CHR1d;
[0091] X é N ou CR1a, em que X é N em apenas 0, 1, ou 2 posições;
[0092] cada R1a é independentemente H, F, Cl, ˗OH, ˗CN, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi;
[0093] cada R1b é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0094] R1c é H, C1˗4 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0095] R1d é H, C1˗3 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[0096] V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou ˗C(=O)˗; em que se V é –O˗, ˗S˗, -S(O)-, -SO2-, ou –C(=O)˗, então Y não é –SO2, e em que se V é –O˗, ˗S˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2;
[0097] Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(=O)˗, ou –SO2˗;
[0098] L1 é –C(R)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(R)2˗CH2˗, ˗CH2–C(R)2˗, ou –C(R)2˗C(R)2; em que R é independentemente hidrogênio, F, OH, C1˗3alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3fluoroalquila; em que R não é –OH ou F se estiver ligado a um átomo de carbono que é adjacente a um átomo de nitrogênio:
[0099] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, indolila, indazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, oxazolila, piridazinila, furanila, tiofenila, pirrolila, triazinila, azaindolila, benzimidazolila, bezoxazolila, bezotiazolila, benzofuranila, ou benzotiofenila.
[00100] R2 é uma C6˗10 arila, ou um anel heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S, o heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo, a arila ou heterociclo são substituídos com 0 a 3 R2a;
[00101] R2a é independentemente OH, =O, CN, halo, C1˗4alquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, C1˗4 fluoroalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C(=O)N(R4bR4b), C(=O)C1-4 alquila, SO2Re, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, em que o heterociclo é substituído com 0 a 3 R2b;
[00102] R2b é independentemente C1-3 alquila C1-3 fluoralquila, C1-3 hidroxialquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 fluorocicloalquila;
[00103] R3a é H, halo, OH, CN, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C3˗6 cicloalquila, em que se V é –O˗, ˗NR4˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou –C(=O)˗, então R3a não é halo;
[00104] R3b é H, OH, CN, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C3˗6 cicloalquila;
[00105] R4 é H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C2˗3 hidroxialquila, CO2R4a, C(=O)R4a, SO2R4a, C(=O)N(R4bR4b), ou SO2N(R4bR4b);
[00106] R4a é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N, a arila ou heterociclo sendo substituído com 0 a 3 R4c;
[00107] R4b é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N,
[00108] alternativamente, 2 R4b's, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo e adicional de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[00109] R4c é independentemente H, F, Cl, ou C1˗3 alquila;
[00110] R5 é independentemente H, F, OH, C1˗3 alcóxi, C1˗3 fluoroalcóxi, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 hidroxialquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, ou NR5bR5b;
[00111] R5b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb;
[00112] alternativamente, 2 R5b's, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[00113] R6 é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C1˗3 hidroxilalquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalcoxialquila;
[00114] alternativamente, 2 R6s ligados ao mesmo átomo podem formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N;
[00115] Ra é H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N;
[00116] Rb é H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros que possuem 1, 2 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, N;
[00117] cada Rd é independentemente H, C1˗3 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C1-3 fluoroalcóxi, C2-3 hidroxialquila, halo, OH, =O, CN OCF3, OCHF2, CHF2 e CF3; cada Re é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, C6˗10 arila, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N; e
[00118] n é 0, 1, ou 2.
[00119] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00120] R1 é : ;
[00121] cada R1a é independentemente selecionado de F, Cl, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, e C3˗6 cicloalquila;
[00122] R1c é H, deutério, C1˗2 alquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[00123] n é zero, 1, ou 2.
[00124] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00125] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d]oxazol˗onila, pirazolo [4,3˗b]piridinila, piridin˗2˗onila, pirazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a] piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiazolila, tiofenila, 1,2,3˗triazolila, benzo[d][1,2,3]triazolila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b] piridazinila, benzo[d]imidazolila, imidazolila, pirazolo[3,4˗b]piridinila, pirazolo[3,4˗c]piridinila, pirazolo[4,3˗c]piridinila, pirrolila, pirrolo[2,3˗b]piridinila, pirrolo[2,3˗c]piridinila, pirrolo[3,2˗b]piridinila, pirrolo[3,2˗c]piridinila, pirazolo [1,5˗a]pirimidinila, tetrazolila, 1,2,4˗triazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, piridazinila, pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2˗onila, triazolila, oxadiazolila, pirrolopiridinila cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a.
[00126] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00127] Anel B é piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, pirazinila, oxazolila, ou piridazinila.
[00128] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00129] V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗, ou ˗C(=O)˗;
[00130] em que se V é –O˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2;
[00131] Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗ ou ˗C(R6)2˗C(=O)˗;
[00132] L1 é –C(R)2˗, ˗C(=O)˗, ou ˗CH2–C(R)2˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila.
[00133] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00134] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d] oxazol˗2(3H)˗onila, pirazolo[4,3˗b]piridinila, piridin˗2(1H)˗onila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a] piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiofenila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b]piridazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ apenas, cada um sendo substituído com 0 a 3 R2a; e
[00135] R2a é OH, =O, CN, halo, SO2C1-4 alquila, oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b;
[00136] R2b é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi.
[00137] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00138] R1 é
[00139] R1a é H ou ˗CH3.
[00140] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00141] Anel B é piridinila, triazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila, ou pirazolila; e
[00142] R2 é Fenila, piridinila, pirimidinila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou oxadiazolila., cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a.
[00143] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00144] V é –O˗, ˗NR4˗, ou ˗CR5R5˗;
[00145] Y é ˗C(R6)2˗C(R6)2˗ ou -C(R6)2-;
[00146] L1 é –C(R)2˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila; e
[00147] R6 é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila.
[00148] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que: R1 é: ou ;
[00149] um W é NR1b e o outro W é O;
[00150] cada R1a é independentemente selecionado de F, Cl, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, e C3˗6 cicloalquila;
[00151] R1b é H, C1˗3 alquila, ou C1˗3 fluoroalquila;
[00152] R1c é H, C1˗2 alquila, ou C3˗6 cicloalquila;
[00153] n é zero, 1, ou 2.
[00154] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00155] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d] oxazol˗onila, pirazolo [4,3˗b]piridinila, piridin˗2˗onila, 1H˗pirazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a] piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiazolila, tiofenila, 1,2,3˗triazolila, benzo[d] [1,2,3]triazolila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b]piridazinila, benzo[d]imidazolila, imidazolila, pirazolo[3,4˗b]piridinila, pirazolo[3,4˗c]piridinila, pirazolo [4,3˗c]piridinila, pirrolila, pirrolo[2,3˗b]piridinila, pirrolo[2,3˗c]piridinila, pirrolo[3,2˗b]piridinila, pirrolo[3,2˗c]piridinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tetrazolila, 1,2,4˗triazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, piridazinila, pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2˗onila, cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a.
[00156] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00157] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, indolila, indazolila, tiazolila, imidizolila, piridinonila, 1,2˗di-hidro˗3H pirazol˗3˗onila, 1H˗1,2,3˗triazolila, pirazinila ou piridazinila, ou Oxazolila.
[00158] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00159] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, indolila, indazolila, tiazolila, imidizolila, piridinonila, 1,2˗di-hidro˗3H-pirazol˗3˗onila, 1H˗1,2,3˗triazolila, 2H˗1,2,3˗triazolila, pirazinila ou piridazinila ou Oxazolila.
[00160] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00161] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, pirazinila, oxazolila, piridazinila, pirrolidinila, oxazolonila, oxazolidinonila, pirazolinonila, imidazolidinila, imidazolonila, pirrolidinonila, pirimidinonila, piridazinonila, ou piridinonila.
[00162] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00163] Anel B é pirazolila, triazolila, oxadiazolila, isoxazolila, imidazolila, ou imidazolonila .
[00164] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis,
hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00165] V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗ ou ˗C(=O)˗;
[00166] em que se V é –O˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2;
[00167] Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗ ou ˗C(R6)2˗C(=O)˗;
[00168] L1 é –C(R)2˗, ˗C(=O)˗, ou ˗CH2–C(R)2˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila.
[00169] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00170] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d] oxazol˗2(3H)˗onila, 1H˗pirazolo[4,3˗b]piridinila, piridin˗2(1H)˗onila, 1H˗pirazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a]piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiofenila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b] piridazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila ou benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ apenas, cada um sendo substituído com 0 a 3 R2a; e
[00171] R2a é OH, =O, CN, halo, SO2C1-4 alquila, oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b;
[00172] R2b é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi.
[00173] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00174] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, 1H˗pirazolo[4,3˗b]piridinila,
piridin˗2(1H)˗onila, 1H˗pirazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a]piridinila, imidazo [1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiofenila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b]piridazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, ou benzo[d] oxazol˗2(3H)˗ apenas, cada um sendo substituído com 0 a 3 R2a; e
[00175] R2a é OH, =O, CN, halo, C1˗4 alquila, SO2C1-4 alquila, oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b;
[00176] R2b é C1˗3alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi.
[00177] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00178] R1 é ou ;e
[00179] R1a é H ou ˗CH3.
[00180] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00181] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, indolila, ou pirazolila, indazolila; e
[00182] R2 é Fenila, indolila, piridinila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, piridin˗2(1H)˗onila, ou indazolila.
[00183] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis,
hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00184] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d] oxazol˗2(3H)˗onila, pirazolo[4,3˗b]piridinila, piridin˗2(1H)˗onila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a] piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiofenila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b]piridazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ apenas, cada um sendo substituído com 0 a 3 R2a; e
[00185] R2a é OH, =O, CN, halo, SO2C1-4 alquila, oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b;
[00186] R2b é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi.
[00187] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00188] V é –O˗, ˗NR4˗, ou ˗CR5R5˗;
[00189] Y é ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗, ou ˗C(R6)2˗C(=O)˗;
[00190] L1 é –C(R)2˗, ˗C(=O)˗, ou ˗CH2–CH(R)˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila;
[00191] R6 é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila.
[00192] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00193] V é –O˗, ˗NR4˗, ou ˗CR5R5˗;
[00194] Y é ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ou -C(R6)2- ;
[00195] L1 é –C(R)2˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila; e
[00196] R6 é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila.
[00197] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que: R6 é independentemente H ou C1-3 alquila; ou R6 é independentemente H ou metila; ou R6 é metila.
[00198] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00199] R2a é OH, =O, CN, halo, C1˗4alquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, ou C1˗4 fluoroalcóxi. Alternativamente, R2a é OH, =O, CN, halo, SO2C1-4 alquila, oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b;
[00200] R2b é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi.
[00201] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00202] R4 é H, C1˗3˗alquila, CO2R4a, C(=O)R4a, SO2R4a, C(=O)N(R4bR4b), SO2N(R4bR4b);
[00203] R4a é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila;
[00204] R4b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila,
[00205] R5 é independentemente H, F, OH, C1˗3 alcóxi, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, NR5bR5b;
[00206] R5b é independentemente H, C1˗3˗alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb.
[00207] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00208] R4 é H, C1˗3˗alquila, CO2R4a, C(=O)R4a, SO2R4a, C(=O)N(R4bR4b), SO2N(R4bR4b);
[00209] R4a é C1˗3˗alquila, C1˗3˗fluoroalquila, C3˗6˗cicloalquila;
[00210] R4b é independentemente H, C1˗3˗alquila, C3˗6˗cicloalquila,
[00211] R5 é independentemente H, F, OH, C1˗3˗alquila.
[00212] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é ou .
[00213] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00214] R1 é ; e R1a é H ou ˗CH3; ou
[00215] R1 é .
[00216] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00217] R1 é ; e R1a é H ou ˗CH3; e R1c é independentemente H ou deutério; ou
[00218] R1 é R1c é independentemente H ou deutério.
[00219] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00220] R3a e R3b são H.
[00221] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00222] R1 é .
[00223] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00224] R1 é ou ;
[00225] R1a é H ou –CH3; R1b é H ou ˗CH3; L1 é uma ligação, ˗CH2˗, ˗CH2CH2˗, ˗CH(CH2OH)˗, ou ˗CH(OH)CH2˗.
[00226] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que: R1a é H, F, C1˗3 alquila, ou CF3; ou R1a é H.
[00227] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que: cada R1b é independentemente H, ou C1˗3 alquila; ou cada R1b é H.
[00228] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros,
diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00229] Anel B é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[00230] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00231] Anel B é , , , , , , , , , ,e .
[00232] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00233] Anel B é , , , , , , , , , ou , qualquer dos quais são substituídos com 0 a 1 Rd.
[00234] Em um nono aspecto da invenção, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00235] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, indolila, pirazolila, ou indazolila; and
[00236] R2 é Fenila, indolila, piridinila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, piridin˗2(1H)˗onila, ou indazolila.
[00237] Em um nono aspecto da invenção, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00238] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, indolila, pirazolila, triazolila ou indazolila; e
[00239] R2 é fenila, indolila, piridinila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, piridin˗2(1H)˗onila, ou indazolila.
[00240] Em outro aspecto da invenção, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00241] Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, imidazolila, oxadiazolila, pirazolila, ou triazolila.
[00242] Em outro aspecto da invenção, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00243] R2 é fenila, imidazolila, piridinila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, piridin˗2(1H)˗onila, pirazinila, pirazolila, pirazolopirimidinila, pirimidinila, tiazolila, tiofenila, ou triazolila.
[00244] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que: R2a é CN, halo, ou C1˗4 alquila.
[00245] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00246] R2a é OH, =O, CN, halo, C1˗4alquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, C1˗4 fluoroalcóxi, SO2Re, ou Oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b.
[00247] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00248] R2a é independentemente OH, =O, CN, halo, C1˗4 alquila, C1˗4 deuteroalquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, C1˗4 deuteroalcóxi, C1˗4 fluoroalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C(=O)N(R4bR4b), C(=O)C1- 4 alquila, SO2Re, NR4bSO2R4b, ou um heterociclo de 4 a 6 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, em que o heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo e é substituído com 0 a 3 R2b; alternativamente, dois R2a em átomos adjacentes unem-se para formar –O-CH2-O-, ou –O-CF2-O-;
[00249] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00250] L1 é –CH2˗, ˗C(=O)˗, ou ˗CH2–CH(R)˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3fluoroalquila; ou
[00251] L1 é –CH2˗, ˗C(=O)˗, ou ˗CH2–CH(R)˗; em que R é independentemente de hidrogênio, ou OH; ou
[00252] L1 é –CH2˗, ou ˗CH2–CH2˗.
[00253] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é: i. , ,
, , , , ou .
[00254] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é: , , , , ,e .
[00255] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é:
, ou , ou , ou , ou , ou , ou , ou .
[00256] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que o composto de Fórmula (I) é: , ou , ou
, ou .
[00257] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00258] R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d]oxazol˗ -2(3H)˗onila, 1H˗pirazolo[4,3˗b]piridinila, piridin˗2(1H)˗onila, 1H˗pirazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a]piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo [1,5˗a]pirimidinila, tiazolila, tiofenila, 1H˗1,2,3˗triazolila, 1H˗benzo[d][1,2,3] triazolila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b]piridazinila, 1H˗benzo[d]imidazolila, 1H˗imidazolila, 1H˗pirazolo[3,4˗b]piridinila, 1H˗pirazolo[3,4˗c]piridinila, 1H˗pirazolo[4,3˗c] piridinila, 1H˗pirrolila, 1H˗pirrolo[2,3˗b]piridinila, 1H˗pirrolo[2,3˗c]piridinila, 1H˗pirrolo[3,2˗b]piridinila, 1H˗pirrolo[3,2˗c]piridinila, pirazolo[1,5˗a] pirimidinila, 1H˗tetrazolila, 4H˗1,2,4˗triazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, piridazinila, pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ apenas, cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a.
[00259] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00260] R2 é fenila, , , , , , , , , , , , , ,
, ou , cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a (como a valência permitir).
[00261] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00262] R2 é fenila, , , , , , , , , , ou , cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a (como a valência permitir).
[00263] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00264] R2 é fenila, , , cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a (como a valência permitir).
[00265] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que:
[00266] R2 é fenila, , , cada qual sendo substituído com 0 a 2 R2a (como a valência permitir).
[00267] Em outro aspecto, são descritos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos, que incluem sais, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos dos mesmos, em que: os compostos são selecionados dos Exemplos.
[00268] Em outro aspecto, é descrita uma composição farmacêutica, que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer um ou mais compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I), como descrito por qualquer das outras modalidades ou aspectos ou exemplos, ou a sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00269] Em outro aspecto, é descrito um método para o tratamento de uma ou mais doenças ou distúrbios que podem ser modulados pela inibição de ROMK, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou profilaxia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I) como descrito por qualquer uma das outras modalidades ou aspectos ou exemplos, em que a doença ou distúrbio é tratado por promoção de diurese ou natriurese.
[00270] Em outro aspecto, é descrito um método para o tratamento ou profilaxia, de uma ou mais doenças ou distúrbios que podem ser modulados por inibição de ROMK, em que o composto de qualquer uma das modalidades é administrado em combinação com pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[00271] Em outro aspecto, é descrito um método para o tratamento ou profilaxia, de múltiplas doenças ou distúrbios, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou profilaxia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I) como descrito por qualquer uma das outras modalidades ou aspectos, em que a doença ou distúrbio é tratado para a promoção de diurese ou natriurese, ou para distúrbios associados com ROMK.
[00272] Em outro aspecto, é descrito um método para o tratamento ou profilaxia, de doenças ou distúrbios, em que o composto de qualquer uma das modalidades é administrado em combinação com pelo menos um outro tipo de agente terapêutico. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado dos exemplos exemplificados ou a estereoisômero, a tautômero, a sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
[00273] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de qualquer lista de subconjunto de compostos dentro do escopo dos exemplos.
[00274] Em outro aspecto, a presente invenção provê o tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca para pacientes em necessidade de diurese ou natriurese.
[00275] Em outro aspecto, a presente invenção provê o tratamento de hipertensão.
[00276] Em outro aspecto, a presente invenção provê o tratamento de hipertensão, hipertensão idiopática, hipertensão regrativa, e/ou hipertensão pulmonar.
[00277] Em outro aspecto, a presente invenção provê o tratamento de insuficiência cardíaca.
[00278] Em outro aspecto, a presente invenção provê o tratamento de edema, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, e/ou insuficiência cardíaca descompensada aguda.
[00279] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais dos mesmos. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção aqui mencionados. Entende-se que todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Entende-se também que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade é destinado a ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DEFINIÇÕES
[00280] Os aspectos e vantagens da invenção podem ser mais facilmente entendidos por aqueles versados na técnica após a leitura da descrição detalhada a seguir. Deve ser apreciado que certos aspectos da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, também podem ser combinadas para formar uma única modalidade. Ao contrário, vários aspectos da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser combinados de modo a formar subcombinações dos mesmos. Modalidades identificadas neste documento como exemplares ou preferidas devem ser ilustrativas e não limitativas.
[00281] A menos que especificamente indicado de outra forma neste documento, as referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um, uma (a)" e "um, uma (an)" podem referir-se a qualquer um, ou um ou mais.
[00282] Como usada aqui, a palavra "compostos" refere-se a pelo menos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) inclui um composto de Fórmula (I); e dois ou mais compostos de fórmula (I).
[00283] A menos que indicado em contrário, qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas é assumido como tendo átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.
[00284] As definições aqui mencionadas têm precedência sobre as definições mencionadas em qualquer patente, pedido de patente, e/ou publicação de pedido de patente incorcorporados aqui como referência.
[00285] São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Essas definições aplicam-se aos termos à medida que são usados em todo o relatório descritivo (a menos que sejam de outro modo limitados em casos específicos) individualmente ou como parte de um grupo maior.
[00286] Em todo o relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções e compostos estáveis. Onde uma definição de substituinte representa mais de um substituinte, cada substituinte é independentemente selecionado dos outros substituintes.
[00287] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado em fórmulas estruturais neste documento para representar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte à estrutura do núcleo ou cadeia principal.
[00288] Os termos "halo" e "halogênio", conforme aqui utilizados, referem-se a F, Cl, Br, e I.
[00289] O termo "ciano" refere-se ao grupo ˗CN.
[00290] O termo "amino" refere-se ao grupo ˗NH2.
[00291] O termo "oxo" refere-se ao grupo = O.
[00292] O termo "alquila", como aqui usado, refere-se a ambos os grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada que contêm, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 átomos de carbono, e destina-se a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n˗propil e i˗propila), butila (por exemplo, n˗butila, i˗butila, sec˗butila, e t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila e 4- metilpentila. Quando os números aparecem em um índice após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, "C1˗6 alquila" denota grupos alquila de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono.
[00293] O termo "haloalquila", como aqui usado, deve incluir ambos os grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada, substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, "C1˗4 haloalquila" é deve incluir grupos C1, C2, C3 e C4 alquila substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Exemplos representativos de grupos haloalquila incluem, porém não estão limitados a, ˗CF3, ˗CCl3, ˗CFCl2 e ˗CH2CF3.
[00294] O termo "fluoroalquila", como aqui usado, deve incluir ambos os grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada, substituídos por um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "C1˗4 fluoroalquila" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 alquila substituídos por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos fluoroalquila incluem, porém não estão limitados a, ˗CF3 e ˗CH2CF3.
[00295] O termo "hidroxialquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia linear e ramificada substituídos por um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui ˗CH2OH, ˗CH2CH2OH e C1˗4 hidroxialquila.
[00296] O termo "cicloalquila", como aqui usado, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Quando os números aparecem em um índice após o símbolo "C", o índice define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo cicloalquila particular pode conter. Por exemplo, "C3˗6 cicloalquila" indica grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.
[00297] O termo "alcóxi", como aqui usado, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metóxi (˗OCH3). Por exemplo, "C1˗3 alcóxi" denota grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.
[00298] Os termos "haloalcóxi" e "˗O(haloalquila)" representam um grupo haloalquila como definido acima, ligado por meio de uma ligação de oxigênio (˗O˗). Por exemplo, "C1˗4 haloalcóxi" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 haloalcóxi.
[00299] Os termos "fluoroalcóxi" e "˗O(fluoroalquila)" representam um grupo fluoroalquila como definido acima, ligado por meio de uma ligação de oxigênio (˗O˗). Por exemplo, "C1˗4 fluoroalcóxi" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3 e C4 fluoroalcóxi.
[00300] O termo "arila", como aqui usado, refere-se a um grupo de átomos derivados de uma molécula contendo anel(is) aromático(s) removendo um hidrogênio que está ligado ao(s) anel(is) aromático(s), contendo 4 a 10 ou 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila que possuem dois ou mais anéis devem incluir apenas anéis aromáticos. Exemplos representativos de grupos arila incluem, porém não estão limitadas a, fenila e naftila. O anel arila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes, como a valência permitir.
[00301] O termo "benzila", como aqui usado, refere-se a um grupo metila no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenil. O anel fenil pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes, como a valência permitir.
[00302] O termo "heteroátomo" refere-se a oxigênio (O), enxofre (S) e nitrogênio (N).
[00303] Os termos "heterociclila" ou "heterociclo", como aqui usados, referem-se a grupos monocíclicos substituídos e não substituídos, saturados, parcialmente saturados e aromáticos de 3 a 7 membros, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros, e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o referido anel contendo heteroátomo tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S e N. Cada anel de tal grupo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou de enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos, e ainda contanto que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter outros heteroátomos ou apenas átomos de carbono; e podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos. O grupo heterociclo pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível no grupo heterociclo. O termo "heterociclila" inclui grupos "heteroarila". Como uma valência permitir, se o referido anel adicional é cicloalquila ou heterociclo, é adicionalmente opcionalmente substituído por = O(oxo).
[00304] O termo "heteroarila" refere-se a grupos monocíclicos aromáticos substituídos e não substituídos de 5 ou 6 membros, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros, e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N ) em pelo menos um dos anéis, o referido anel contendo heteroátomo preferivelmente tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, S, e/ou N. Cada anel do grupo heteroarila que contém um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel possua pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam o grupo bicíclico são aromáticos e podem conter outros heteroátomos ou apenas átomos de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Grupos heteroarila bicíclicos e tricíclicos devem incluir apenas anéis aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. O sistema de anel heteroarila pode ser não substituído ou pode conter um ou mais substituintes.
[00305] Grupos heteroarila monocíclicos exemplificativos incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tiofenila, oxadiazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, e triazinila.
[00306] Grupos heteroarila bicíclicos exemplificativos incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, e pirrolopiridila.
[00307] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir a esses compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurada com uma relação benefício/risco razoável.
[00308] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. A liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (I) como sólidos amorfos.
[00309] Deve-se também entender que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) também se incluem no escopo da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas solventes, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução quanto solvatos isoláveis. Os solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrila e solvatos de acetato de etila. Os métodos de solvatação são conhecidos na técnica.
[00310] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na arte e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard–Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 – 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley˗VCH, 2003).
[00311] Além disso, os compostos de Fórmula (I), subsequentes à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual ou superior a 99% de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro"), que é então usado ou formulado como descrito aqui. Tais compostos de fórmula (I) "substancialmente puros" são também contemplados aqui como parte da presente invenção.
[00312] Os compostos da fórmula I e/ou os exemplos aqui apresentados podem em alguns casos formar sais que também se incluem no escopo desta invenção.
A referência a um composto da fórmula I e/ou exemplos citados neste documento entende-se incluir referência a sais dos mesmos, a menos que de outro modo indicado.
O termo "sal(is)", como aqui utilizado, denota sais acídidos e/ou básicos formados com bases e ácidos orgânicos e/ou inorgânicos.
Zuitérions (sais internos (internal) ou internos (inner)) estão incluídos no termo "sal(is)", como aqui usados (e podem ser formados, por exemplo, onde os substituintes R compreendem uma porção de ácido, tal como um grupo carboxils). São também aqui incluídos os sais de amônio quaternário, tais como os sais de alquilamônio.
Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam úteis, por exemplo, em etapas de isolação ou purificação que podem ser empregues durante a preparação.
Sais dos compostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto original é modificado fazendo sais de ácido ou base sais dos mesmos.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais minerais ou de ácidos orgânicos de grupos básicos, tal como aminas; sais de álcali ou sais orgânicos de grupos acídicos, tais como ácidos carboxílicos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos.
Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos,
tais como clorídrico, bromídricos, sulfúricos, sulfâmicos, fosfóricos e nítricos; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico e similares.
[00313] "Sal de adição de base" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não estão limitados a, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Em um aspecto, os sais inorgânicos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas a, sais de amina primária, secundária e terciária, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-di-etilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, histidina, arginina, histamina, arginina cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e similares. Em outro aspecto, as bases orgânicas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[00314] "Composto estável" e "estrutura estável" devem indicar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver à isolação até um grau útil de pureza útil de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção visa incorporar compostos estáveis. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00315] "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade do composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para agir como um inibidor de ROMK, ou eficaz para tratar ou prevenir doenças cardiovasculares.
[00316] Em outro aspecto, é descrito um método para o tratamento ou profilaxia de uma ou mais doenças ou distúrbios que podem ser modulados por inibição de ROMK, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou profilaxia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I), ou compostos de Fórmula (I) como descrito por qualquer uma das outras modalidades ou aspectos, em que doença ou distúrbio é tratado para promoção de diurese ou natriurese.
[00317] Em outro aspecto, é descrito um método para o tratamento de uma ou mais doenças ou distúrbios que podem ser tratados pela promoção de diurese ou natriurese, em que as doenças cardiovasculares incluem, porém não estão limitadas a, hipertensão, doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca descompensada aguda, sobrecarga de volume pós-operatória, edema idiopático, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca por hipertensão refratária, síndrome nefrótica e insuficiência renal aguda.
[00318] Como usado aqui, "tratando" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir a ocorrência de um estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo-o; (b) inibir o estado de doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, ou seja, causar regressão do estado de doença.
[00319] Os compostos da presente invenção destinam-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos, quer esses isótopos ocorram em sua abundância natural, ou sejam enriquecidos para um nível superior à sua abundância natural. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém com diferentes números de massa. A título de exemplo geral e, sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Isótopos de carbono incluem 13 C e 14 C. Por exemplo, metil (˗CH3) também inclui grupos metila deuterados tais como ˗CD3, -CHD2, ou –CH2D.
[00320] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer meio adequado à condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento específico do sítio ou quantidade de composto de Fórmula (I) a ser liberada.
[00321] É também abrangida por esta invenção uma classe de composições farmacêuticas que compreende um composto de Fórmula (I) e um ou mais veículos, e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos (coletivamente aqui referidos como materiais "veículo") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, mucosal ou parenteral, incluindo-se intravascular, intravenosa, intraperitoneal subcutânea, intramuscular e intrasternalmente em formulações de unidades de dosagem contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais, tais como um agente lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio e um agente desintegrante, tal como crospovidona. A mistura veículo pode ser carregada em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão, por exemplo.
[00322] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente, dependendo da condição do paciente e de outros fatores, porém pode ser determinada usando métodos de rotina.
[00323] Qualquer composição farmacêutica aqui contemplada pode, por exemplo, ser liberada por via oral através de quaisquer preparações orais aceitáveis e adequadas. Preparações orais exemplificativas incluem, porém, não estão limitadas a, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas e oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas moles e duras, cápsulas líquidas,
xaropes e elixíres. As composições farmacêuticas destinadas à administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para fabricação de composições farmacêuticas destinadas à administração oral. Para fornecer preparações farmaceuticamente palatáveis, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado de agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, demulcentes, antioxidantes e conservantes.
[00324] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando-se pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinilpirrolidona, e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Além disso, um comprimido pode ser não revestido, ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o mau gosto de um fármaco de sabor desagradável, ou retardar a desintegração e a absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, desse modo sustentando os efeitos do ingrediente ativo por um perído mais longo. Exemplos de materiais de mascaramento de sabor solúveis em água incluem, porém não estão limitados a, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Exemplos de materiais de retardo do tempo incluem, porém não estão limitados a, etil celulose e butirato de acetato de celulose.
[00325] Cápsulas de gelatina dura podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caulim.
[00326] Cápsulas de gelatina mole podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polietilenoglicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e óleo de oliva.
[00327] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tal como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, heptadecaetileno˗oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, mono- oleato de polietileno sorbitano. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um conservante, tais como, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um agente corante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante,
que inclui, porém não está limitado a, por exemplo, sacarose, sacarina e aspartame.
[00328] As suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim; óleo de oliva; óleo de sésamo; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool cetílico. De modo a fornecer uma suspensão oleosa palatável, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos acima, e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode ainda conter pelo menos um conservante, que inclui, porém não está limitado a, por exemplo, um antioxidante, como, por exemplo, hidroxianisol butilado e alfa-tocoferol.
[00329] Grânulos e pós dispersíveis podem, por exemplo, ser preparados misturando-se pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um agente dispersante e/ou umectante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Agentes dispersantes adequados, agentes umectantes e agentes de suspensão adequados são como já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, grânulos e pós dispersíveis podem também conter pelo menos um excipiente, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.
[00330] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) dos mesmos pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase oleosa pode ser fornecida, porém não se limita a, por exemplo, a um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Embora a fase possa compreender apenas um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Os agentes emulsificantes adequados incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) formam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, distearato de glicerila sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00331] Os compostos de fórmula (I) podem também, por exemplo, ser liberados intravenosa, subcutânea e/ou intramuscularmente por meio de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e adequada. Exemplos de formas injetáveis incluem, porém não estão limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis compreendendo veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica; microemulsões estéreis de óleo em água; e suspensões aquosas ou oleaginosas.
[00332] As formulações para administração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões de injeção estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com veículos adequados que incluem salina, dextrose ou água, ou com ciclodextrina (isto é, Captisol), solubilização de cossolvente (ou seja, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80). A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não-tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, que incluem mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como o ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[00333] Uma microemulsão de óleo em água estéril injetável pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a Fórmula (I) contendo fase oleosa com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combinação para formar uma microemulsão.
[00334] Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como, por exemplo, 1,3-butanodiol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com solvente ou meio de suspensão aceitável não tóxico estéril, tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tais como, por exemplo, ácido oleico.
[00335] Veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármaco autoemulsificantes (SEDDS), tal como d˗alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000 sucinato, tensoaticos usados em formas de dosagem farmacêuticas como tais Tweens, óleo de rícino polietoxilado tal como o tensoativo CREMOPHOR (BASF), ou outras matrizes de liberação poliméricas similares, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol,
carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno˗polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas tal como alfa-, beta- e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem também ser vantajosamente usados para realçar a liberação de compostos das fórmulas aqui descritas.
[00336] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em um dispositivo de embalagem ou dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária que incluem o composto de fórmula (I). A embalagem pode, por exemplo, compreender folhas de metal ou plástico, tal como uma embalagem blister. O dispositivo de embalagem ou dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração.
[00337] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, que incluem humanos e outros mamíferos. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00338] As quantidades de compostos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, tais como idade, peso, sexo, condição médica do indivíduo, tipo de doença, a severidade da doença, a via e frequência de administração e composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente, porém pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferência entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. Outros esquemas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.
[00339] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados à via de administração indicada. Se administrados por via oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma arábica, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e então formados em forma de comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada, como pode ser fornecido em uma dispersão do composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
[00340] As composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) e opcionalmente um agente adicional selecionado de qualquer veículo , adjuvante e veículo farmaceuticamente aceitáveis. As composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) aqui descrita, ou um profármaco do mesmo e um veículo , adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00341] As composições farmacêuticas podem conter outros agentes terapêuticos e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes e saborizantes) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
[00342] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como aqui usado, o artigo de fabricação destina-se a incluir, porém não se limita a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e, (c) um folheto informativo da embalagem estabelecendo que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um distúrbio cardiovascular, diurese e/ou natriurese. Em outra modalidade, o folheto informativo da embalagem estabelece que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para tratar distúrbios cardiovasculares, diurese e/ou natriurese. O artigo de fabricação pode ainda compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente retém o item dentro de seus limites.
[00343] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para reter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricação, armazenamento, expedição e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger uma garrafa, jarra, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricação, reter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
[00344] O segundo recipiente é aquele usado para reter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo da embalagem. Exemplos do segundo recipiente incluem, porém não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, sacolas (por exemplo, sacolas de papel ou plástico), bolsas, e sacos. O folheto informativo da embalagem pode ser fixada fisicamente à parte externa do primeiro recipiente por meio de fita, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode repousar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo está localizado na parte externa do segundo recipiente. Quando localizado na parte externa do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo esteja fisicamente presa através de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, ele pode estar adjacente a, ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente fixado.
[00345] O folheto informativo é um rótulo, etiqueta, marcador ou outra folha escrita que menciona informações relacionadas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação mencionada geralmente será determinada pela agência reguladora que governa a área na qual o artigo de fabricação deve ser vendido (por exemplo, o United States Food and Drug Administration). De preferência, o folheto informativo menciona especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo pode ser feita de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações nele contidas. De preferência, o folheto informativo é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, papel ou plástico adesivo) no qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
UTILIDADE
[00346] Os compostos da invenção inibem uma atividade de ROMK. Por conseguinte, os compostos de fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas à inibição de ROMK.
[00347] Os compostos aqui descritos destinam-se ao tratamento e/ou profilaxia, de quaisquer distúrbios que se beneficiem de excreção aumentada de água e sódio do corpo, ou para qualquer paciente em necessidade de diurese ou natriurese. Os distúrbios específicos incluem qualquer forma de hipertensão ou insuficiência cardíaca (descompensada aguda e crônica, diastólica e sistólica). Para o tratamento da insuficiência cardíaca, os compostos seriam usados para tratar a insuficiência cardíaca descompensada aguda para reduzir o edema e outros sintomas e/ou para superar a resistência a outras classes de diuréticos, ou para reduzir a permanência em hospital. Os compostos também podem ser usados na insuficiência cardíaca após a alta hospitalar ou durante a terapia crônica para tratar os sintomas e reduzir as recorrências de descompensações agudas e admissões hospitalares. Outros distúrbios para os quais um diurético ou natriurético ou ambos teriam benefício terapêutico ou profilático incluem sobrecarga de volume pós-operatório, quaisquer estados edematosos que incluem edema idiopático, hipertensão pulmonar incluindo hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica e insuficiência renal aguda.
[00348] Os compostos de acordo com a presente invenção são benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças humanas. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser benéficos como terapia autônoma ou em combinação com outras terapias que, terapeuticamente, poderiam proporcionar maior benefício. As doenças para as quais os compostos da presente invenção podem ser benéficas incluem doença cardiovascular; e promoção de diurese ou natriurese.
[00349] Uma modalidade fornece um método para tratar doenças cardiovasculares. Doenças cardiovasculares particulares incluem, porém não estão limitadas a, hipertensão, doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca descompensada aguda, sobrecarga de volume pós-operatória, edema idiopático, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica e insuficiência renal aguda. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de um distúrbio pode ser administrada no método da presente modalidade.
[00350] Uma modalidade fornece um método para a promoção de diurese ou natriurese.
[00351] Um ou mais agentes farmacologicamente ativos adicionais podem ser administrados em combinação com os compostos descritos neste documento que incluem qualquer outro diurético de qualquer outra classe de diurético (tiazidas, alças, poupador de potássio, osmóticos, inibidores de anidrase carbônica, osmóticos, inibidores da anidrase carbônica, antagonistas de receptor mineralocorticoide), inibidores da acetilcolinesterase, bloqueadores do receptor de angiotensina, inibidores de endopeptidase neutros, antagonistas de receptor de angiotensina duais e inibidores de endopeptidase neutros, antagonistas da aldosterona, peptídeos natriuréticos, bloqueadores do canal de cálcio, relaxina ou miméticos de relaxina, agentes inotrópicos, vasodilatadores periféricos, ou antagonistas de receptor de mineralocorticóide. Uma modalidade fornece os compostos de fórmula (I) para uso em terapia. Na presente modalidade, o uso em terapia pode incluir a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).
[00352] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença cardiovascular. Na presente modalidade, o uso para a fabricação de um medicamento pode incluir a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de doença cardiovascular.
[00353] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para promoção de diurese ou natriurese.
[00354] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem a atividade de ROMK com valores de IC50 inferiores a 10 μM, por exemplo, de 0,001 a menos de 10 μM, conforme medido pelo ensaio de Fluxo de Tálio. De preferência, os compostos de fórmula (I) inibem a atividade de ROMK com valores de IC50 inferiores a 1 µM, por exemplo, de 0,001 a menos de 1 µM. Outros compostos inibem a atividade de ROMK com valores de IC50 de 100 nM e menos, por exemplo, de 1 a 100 nM.
[00355] Exemplos de compostos de fórmula (I), como especificado na seção "Exemplos" abaixo, foram testados em um ou mais dos ensaios descritos abaixo.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00356] As seguintes são as definições dos símbolos usados.
Ar Arila ACN Acetonitrila BF3.OEt2 Eterato de trifluoreto de boro CH2Cl2 Diclorometano CHCl3 Clorofórmio CDCl3 Clorofórmio deuterados CD3OD Metanol deuterado DCM Diclorometano DMAP 4˗Dimetilaminopiridina DMF N,N˗dimetil formamida DMSO Sulfóxido de dimetila DMSO˗d6 Sulfóxido de dimetila deuterados
Et Etila EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol HATU (O˗(7˗azabenzotriazol˗1-il)˗N,N,N′,N′˗ tetrametil urônio hexafluorofosfato) HCl Ácido clorídrico HCOOH Ácido fórmico HCOONH4 Formiato de amônio KI Iodeto de potássio K2CO3 Carbonato de potássio KOAc Acetato de potássio K3PO4 Fosfato de potássio LiOH Hidróxido de lítio Me Metila MeOH Metanol NaH Hidreto de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NaNO2 Nitrito de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio Na2S2O3 Tiossulfato de sódio NH3 Amônia NH4OAc Acetato de amônio Pd/C Paládio sobre carbono Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) Pd(dppf)2Cl2:CH2Cl2 [1,1′Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexado com diclorometano POCl3 Oxicloreto de fósforo THF Tetra-hidrofurano TFA Ácido trifluoroacético XANTPHOS 4,5˗Bis(difenilfosfino)˗9,9˗dimetilxanteno IPA Álcool isopropílico DEA Dietilamina STAB Triacetoxiboro-hidreto de sódio
SÍNTESE:
[00357] Um compêndio particularmente útil de métodos sintéticos que podem ser aplicáveis à preparação de compostos da presente invenção pode ser encontrado em Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova Iorque (1989). Os métodos preferidos incluem, porém não estão limitados àqueles descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são elo presente incorporadas em sua íntegra por referência.
[00358] Os novos compostos desta invenção podem ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas nesta seção. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, são escolhidos como sendo as condições padrão para essa reação, que devem ser facilmente reconhecidas por alguém versado na técnica. Restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica e métodos alternativos devem então ser usados.
[00359] Será também reconhecido que outra maior consideração no planejamento de qualquer rotina sintética nesse campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relato autoritário descrevendo as muitas alternativas para o profissional treinado é Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley e Sons (1991)).
Esquema 1:
[00360] Intermediários de fórmula geral D podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1.
[00361] Os epóxidos substituídos (A) foram convertidos em (B) por reação com amina apropriada. B foi submetido a reações de alquilação, acilação ou inversão de mitsunobu com alquil aminas apropriadamente substituídas ou alquila/acil-haletos para gerar (C). O composto C foi desprotegido usando cloroetilcloroformiato, TFA ou hidrogenação na presença de Pd/C seguido por ciclização para gerar o Intermediário (D). O intermediário D (X = N) também foi sintetizado por uma rotina alternativa usando haletos de arila apropriadamente substituídos (E), onde E foi convertido em (F) usando o acoplamento Suzuki de halo pirazinas apropriadamente substituídas, seguido de redução de F sob pressão de hidrogênio na presença de acetato de Paládio(II) para gerar o Intermediário (D).
Esquema 2:
[00362] Intermediários de fórmula geral I podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 2.
[00363] Os haletos de arila (E) apropriadamente substituídos foram submetidos à reação de ativação de C˗H na presença de N˗protegido e apropriadamente substituída piperidinona/pirrolidinona para gerar H. O composto H foi submetido à redução e/ou fluoração seguida por N- desproteção para gerar intermediários de Fórmula geral (I). Esquema 3:
[00364] Os compostos de fórmula geral K, L, N e O podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3.
[00365] Os aldeídos J e M foram sintetizados de acordo com os procedimentos da literatura e J e M foram submetidos a aminação redutiva com reagentes de borano como triacetoxiboro-hidreto de sódio e intermediários apropriadamente substituídos (D ou I) para gerar compostos da fórmula geral K, L, N e O.
Esquema 4:
[00366] Os compostos de fórmula geral Q e R podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 4.
[00367] Os intermediários P e C foram sintetizados de acordo com os procedimentos da literatura. Os intermediários P e C foram submetidos à desprotecção e aminação redutiva de amina desprotegida com aldeídos apropriadamente substituídos (J ou M) na presença de reagentes de borano como cianoboro-hidreto de sódio, seguidos por ciclização para gerar compostos da fórmula geral Q e R. Métodos Gerais:
[00368] Os seguintes métodos foram usados nos Exemplos de trabalho, exceto onde indicado ao contrário.
[00369] Métodos analíticos de HPLC e HPLC/MS empregados na caracterização de exemplos:
[00370] A HPLC/MS analítica de fase reversa foi realizada em sistemas Shimadzu LC10AS acoplados com espectrômetros de massa Waters ZMD ou sistema Waters Aquity acoplado a um espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ. LC analítica quiral foi realizada em um instrumento Berger Analytical SFC.
[00371] Método A: Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm) 2,7 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,1%; Solvente B: acetonitrila a 95%, água a 5%, TFA a 0,1%; Temperatura: 50ºC;
Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida retenção de 1 minuto a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00372] Método B: Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm) 2,7 mícrons; Solvente A: água a 95%, 5% de acetonitrila com acetato de amônio a 10 mM; Solvente B: acetonitrila a 95%, água a 5% com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50ºC; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida retenção de 1 minuto a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00373] Método C: SunFire C18 (4,6 x 150 mm) 5,0 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B: água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 50 a 100% de B durante 15 minutos, em seguida retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00374] Método D: Kinetex, XB C18 (2,6 μm x 75,3 mm); Solvente A: 10 mM de NH4CO2H em água a 98%, acetonitrila a 2%; Solvente B: 10 mM de NH4CO2H em água a 2%, acetonitrila a 98%, Gradiente: 20 a 100% de B durante 4 minutos, em seguida retenção de 0,6 minuto a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00375] Método E: Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B: água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 10 a 100% de B durante 25 minutes, em seguida retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 254 nm.
[00376] Método F: Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B: água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 10 a 100% Solvente B durante 18 minutos, em seguida retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00377] Método G: XBridge Fenil (4,6 x 150 mm) 3,5 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B:
água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 10 a 100% Solvente B durante 18 minutos, em seguida retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00378] Método H: ZORBAX SB C18 (4,6 x 50 mm) 5,0 mícrons; Solvente A: 10 mM de NH4CO2H em água a 98%, acetonitrila a 2%; Solvente B: 10 mM de NH4CO2H em água a 2%, acetonitrila a 98%, Gradiente: 30 a 100% de B durante 4 minutos, em seguida retenção de 0,6 minuto a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min, UV 220 nm.
[00379] Método I: Acquity BEH C8 (2,1 x 50 mm) 1,7 mícron; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM em água a 95%, acetonitrila a 5%; Solvente B: acetato de amônio a 10 mM em água a 5%, acetonitrila a 95%, Gradiente: 20 a 90% de B durante 1,1 minuto, em seguida retenção de 0,7 minuto a 90% de B; Vazão: 0,5 mL/min, UV 220 nm.
[00380] Método J: Kinetex XB-C18 (3 x 75 mm) 2,6 mícrons; Solvente A: HCOOH a 0,1% em água; Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 20 a 90% de B durante 1,1 minuto, em seguida retenção de 0,7 minuto a 90% de B; Vazão: 0,5 mL/min, UV 220 nm.
[00381] Método K: Kinetex C18 (2,1 x 50 mm) 2,6 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 5 mM em água a 95%, acetonitrila a 5%; Solvente B: acetato de amônio a 5 mM em água a 5%, acetonitrila a 95%, Gradiente: 20 a 90% de B durante 1,1 minuto, em seguida retenção de 0,6 minuto a 90% de B; Vazão: 0,7 mL/min, UV 220 nm.
[00382] Método L: Acquity BEH C18 (3 x 50 mm) 1,7 mícron; Solvente A: TFA a 0,1% em água, Solvente B: TFA a 0,1% em ACN, Gradiente: 20 a 90% de B durante 1,0 minutos, em seguida retenção de 0,6 minuto a 90% de B; Vazão: 0,7 mL/min, UV 220 nm.
[00383] Método M: Xbridge Fenila (21,2 x 250 ID) 5 mícrons, Solvente A: TFA a 0,1% em água, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 5 a 25% de B durante 1,0 minutos, em seguida retenção de 0,6 minuto a 90% de B Vazão: 0,7 mL/min, UV 220 nm.
[00384] Método N: ZORBAX SB C18 (4,6 x 50 mm) 5,0 mícrons; Solvente A: TFA a 0,1% em água a 95%, acetonitrila a 5%; Solvente B: TFA a 0,1% em água a 5%, acetonitrila a 95%, Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00385] Método O: Acquity UPLC BEH C18 (3 x 50 mm) 1,7 mícron; Solvente A: acetato de amônio a 5 mM em água a 95%, acetonitrila a 5%; Solvente B: acetato de amônio a 5 mM em água a 5%, acetonitrila a 95%, Gradiente: 20 a 90% de B durante 1,1 minuto, em seguida retenção de 0,6 minuto a 90% de B; Vazão: 0,7 mL/min, UV 220 nm.
[00386] Método P: Kinetex EVO C18 (4,6 x 100 mm) 2,6 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B: água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 20 a 100% de B durante 11 minutos, em seguida retenção a 1,5 minuto a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min, UV 300 nm.
[00387] Método Q: Kinetex Bifenil (4,6 x 11 mm) 2,6 mícrons; Solvente A: TFA a 0,05% em água; Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 20 a 100% de B durante 11 minutos, em seguida retenção a 1,5 minuto a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min, UV 300 nm.
[00388] Método R: XBidge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm) 2,5 mícrons; Solvente A: TFA a 0,1% em água a 95%, acetonitrila a 5%; Solvente B: TFA a 0,1% em água a 5%, acetonitrila a 95%, Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00389] Método S: XBidge BEH XP C18 (2,1 x 50 mm) 2,5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM em água a 95%, acetonitrila a 5%; Solvente B: acetato de amônio a 10 mM em água a 5%, acetonitrila a 95%, Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos; Vazão: 1,1 mL/min, UV 220 nm.
[00390] Método T: DAD-1 Kinetix bifenila (4,6 x 100 mm) 2,6 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B: água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 0 a 100% de B durante 12,5 minutos, em seguida retenção de 1,5 minutos a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min, UV 300 nm.
[00391] Método U: DAD-1 Kinetex EVO C18 (4,6 x 100 mm) 2,6 mícrons; Solvente A: água a 95%, acetonitrila a 5%, TFA a 0,05%; Solvente B: água a 5%, acetonitrila a 95%, TFA a 0,05%; Gradiente: 0 a 100% de B durante 12,5 minutos, em seguida retenção de 1,5 minutos a 100% de B; Vazão: 1,0 mL/min, UV 300 nm. Métodos de SFC e Pureza Quiral:
[00392] Método I: Lux Amylose 2 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em n-hexano: EtOH: 5:95, Vazão: 2,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 270 nm.
[00393] Método II: Chiralpak AS-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em n-hexano: EtOH: 5:95, Vazão: 2,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 270 nm.
[00394] Método III: Chiralpak IE (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; DEA a 0,2% em EtOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00395] Método IV: Chiralcel IE (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em n-hexano: EtOH: 50:50, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 260 nm.
[00396] Método V: Chiralpak IB (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,1% em EtOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 270 nm.
[00397] Método VI: Chiralpak ID (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,1% em EtOH, Vazão: 1,0 mL/min. Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00398] Método VII: Chiralpak IF (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em EtOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00399] Método VIII: Chiralpak IA (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 4,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 280 nm.
[00400] Método IX: Chiralpak ID (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, TEA a 0,2% em n-hexano: EtOH (10:90) Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00401] Método X: Chiralcel OJ-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 4,0 mL/min, Temperatura: 30°C, UV: 296 nm.
[00402] Método XI: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,1% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00403] Método XII: Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH + IPA (1:1), Vazão: 1,2 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 233 nm.
[00404] Método XIII: Chiralpak AS-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 1,2 mL/min, Temperatura: 23,3°C, UV: 271 nm.
[00405] Método XIV: Chiralpak IB (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00406] Método XV: Chiralpak ID (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min. Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00407] Método XVI: Lux Amylose 2 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,1% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00408] Método XVII: Chiralpak IF (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00409] Método XVIII: Chiralpak IE (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; DEA a 0,2% em MOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00410] Método XIX: Lux Celulose 4 (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; DEA a 0,1% em EtOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00411] Método XX: Chiralcel OD-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00412] Método XXI: Chiralcel OD-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, 0,2% NH4OH em MeOH e ACN (1:1), Vazão: 4,0 mL/min, Temperatura: 30°C, UV: 290 nm.
[00413] Método XXII: Lux Celulose C2 (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; 0,2 % DEA em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00414] Método XXIII: Phenomenex IC (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,2% em EtOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00415] Método XXIV: Whelk-1(R,R) (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, DEA a 0,1% em MeOH, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00416] Método XXV: Celulose-4 (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; DEA a 0,1% em ACN, Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 254 nm.
[00417] Método XXVI: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; 0,2% ammonia em ACN: MeOH (1:1) Vazão: 1,0 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm.
[00418] Método XXVII: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, 0,2% NH4OH em MeOH + ACN (1:1), Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm.
[00419] Método XXVIII: Lux Celulose-2 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons, 0,2% NH4OH em MeOH, Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 240 nm. RMN Empregada em Caracterização de Exemplos:
[00420] Espectros de RMN foram obtidos com espectrômetros de transformação Bruker ou JEOL Fourier operando nas frequências como segue: 1H RMN: 400 MHz ou 300 MHz (Bruker). 13C RMN: 100 MHz ou 75 MHz (Bruker). Dados espectrais são reportados no formato: deslocamento químico (multiplicidade, constantes de acoplamento, e número de hidrogênios). Deslocamentos químicos são especificados em ppm a jusante de um padrão interno de tetrametilsilano (unidades , tetrametilsilano = 0 ppm) e/ou referenciados para picos solventes, que em espectros de 1H RMN aparecem a 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 13 ppm para CD2HOD, e 7,24 ppm para CHCl3, e que em espectros C RMN aparecem a 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD, e 13 77,0 ppm para CDCl3. Todos os espectros C RMN eram próton desacoplado.
Intermediário 1˗I: (R)˗4˗metil˗5˗(oxiran˗2-il) isobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 1˗II : (S)˗4˗metil˗5˗(oxiran˗2-il) isobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00421] Ambos os enantiômeros foram sintetizados de acordo com os procedimentos de literatura (WO 2010/129379). Intermediário 2˗I:
[00422] (R)˗4˗metil˗5˗(piperazin˗2-il)isobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 2˗II: (S)˗4˗metil˗5˗(piperazin˗2-il)isobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 2A: 5˗bromo˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00423] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (PCT Int. Appl., 2015095097). Intermediário 2B: 4˗metil˗5˗(4,4,5,5˗tetrametil˗1,3,2˗dioxaborolan˗2- il)isobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00424] Uma solução de Intermediário 2A (12,50 g, 55,10 mmols),
bispinacolatodiboro (20,97 g, 83,00 mmols) e acetato de potássio (16,21 g, 165,00 mmols) em dioxano (200 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 minutos. PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (4,50 g, 5,51 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos, e em seguida foi aquecida a 100°C durante 12 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com n˗hexano para obter o Intermediário 2B (8,55 g, 56,70%) como um sólido preto. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem nova purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,28 - 1,43 (m, 12 H), 2,46 (s, 3 H), 5,41 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,72 - 7,87 (m, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,43 min, [M+H] 275,1. Intermediário 2C: 4˗metil˗5˗(pirazin˗2-il)isobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00425] Uma solução de 2˗cloropirazina (7,94 g, 69,30 mmols), Intermediário 2B (19,00 g, 69,30 mmols), e fosfato de potássio tribásico (36,80 g, 173,00 mmols) em uma mistura de 1,4˗dioxano (100 mL) e H2O (20 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (2,83 g, 3,47 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos, e em seguida foi aquecida a 100°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através da Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Redisep 330 g, 40% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 2C (13,00 g, 83,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 5,50 (s, 2 H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H),
8,73 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,77 - 8,87 (m, 1 H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,06 min, [M+H] 227,0. Intermediários 2˗I e 2˗II:
[00426] A uma solução agitada de Intermediário 2C (13,00 g, 57,50 mmol) em ácido acético (150 mL) foi adicionado acetato de paládio(II) (1,94 g, 8,62 mmols). A mistura de reação foi agitada sob pressão de gás H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)) em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de DEA em MeOH + IPA (1:1), Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 23,8°C, UV: 235 nm]. Primeiro composto eluído (tempo de retenção de 2,98 min), designado como o Intermediário 2˗I, foi obtido (4,00 g, 30,00%) como um semissólido amarelo . 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 2,37 ˗ 2,39 (m, 1 H), 2,57 ˗ 2,68 (m, 2 H), 2,71 ˗ 2,85 (m, 4 H), 2,91 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 9,79, 2,76 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-H) tempo de retenção de 0,74 min, [M+H] 233,0. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 3,00 min, 99,0% ee. SOR: [α]25 D = ˗ 52,00 (c 0,05, MeOH). Segundo composto eluído (tempo de retenção de 3,90 min), designado como o Intermediário 2˗II, foi obtido (4,00 g, 30,00%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 2,37 ˗ 2,39 (m, 1 H), 2,57 ˗ 2,68 (m, 2 H), 2,71 ˗ 2,85 (m, 4 H), 2,91 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 9,79, 2,76 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-H) tempo de retenção de 3,73 min, [M+H] 233,0. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 3,73 min, 100% de ee. SOR: [α]25 D = + 62,00 (c 0,05, MeOH).
Intermediário 3˗I: (R)˗4˗metil˗5˗(morfolin˗2-il) isobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 3A˗I: (R)˗5˗(2˗(benzil(2˗hidroxietil)amino)˗1˗hidroxietil)˗4˗metilisobenzo- furan˗1(3H)˗ona
[00427] A uma solução agitada de Intermediário 1˗I (1,00 g, 5,26 mmols) em etanol (5 mL) foi adicionado 2˗(benzilamino)etanol (0,75 mL, 5,26 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada a 85°C durante 48 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com n˗hexano (50 mL) para obter o Intermediário 3A˗I (1,20 g, 66,90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,11 (s, 3 H), 2,56 ˗ 2,72 (m, 4 H), 3,40 ˗ 3,53 (m, 3 H), 3,72 (s, 2 H), 4,45 ˗ 4,51 (m, 1 H), 4,98 (dd, J = 7,53, 4,52 Hz, 1 H), 5,27 ˗ 5,37 (m, 2 H), 5,75 (s, 3 H), 7,18 ˗ 7,34 (m, 3 H), 7,62 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,48 min, [M+H] 342,2.
Intermediário 3B˗I: (R)˗5˗(4˗benzilmorfolin˗2-il)˗4˗ metilisobenzofu- ran˗1(3H)˗ona
[00428] A uma solução de Intermediário 3A˗I (1,20 g, 3,51 mmols) em THF (25 mL) foi adicionado tri˗N˗butilfosfina (1,42 g, 7,03 mmols) seguida por DIAD (0,82 mL, 4,22 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (40 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Redisep 40 g, 55% de EtOAc/n˗hexanos) para produzir o Intermediário 3B˗I (0,75 g, 66,00%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,18 ˗ 2,22 (m, 3 H), 2,23 ˗ 2,28 (m, 1 H), 2,51 ˗ 2,56 (m, 1 H), 2,75 (d, J = 12,55 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 3,73 ˗ 3,80 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,55, 2,01 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 7,24 ˗ 7,29 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 4,52 Hz, 4 H), 7,58 ˗ 7,70 (m, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,74 min, [M+H] 324,2. Intermediário 3˗I:
[00429] Uma solução de Intermediário 3B˗I (0,75 g, 2,32 mmols) em etanol (50 mL) foi purgada com nitrogênio durante 2 minutos. 10% de Pd/C (0,25 g, 2,32 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, neutralizada por NaHCO3 aquoso e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Alumina 24 g, 5% de MeOH/DCM) para obter o Intermediário 3˗I (0,25 g, 46,20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,45 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 2,77 ˗ 2,81 (m, 2 H), 2,93 (dd, J = 12,55, 2,51 Hz, 1 H), 3,63 ˗ 3,70 (m, 1 H), 3,90 ˗ 3,95 (m, 1 H), 4,71 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 3,01 Hz, 2 H), 7,60 ˗ 7,63 (m, 1 H), 7,66 ˗ 7,69 (m, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,89 min, [M+H] 234,2. Intermediário 4: 5˗(1˗((1H˗pirazol˗4-il) metil)˗4,4˗difluoropiperidin˗ -3-il)˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 4A: terc˗butil 3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- hidroisobenzofuran˗5-il)˗4˗oxopiperidina˗1-carboxilato
[00430] Uma solução de 5˗bromo˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona (1,70 g, 7,53 mmols), terc˗butil 4˗oxopiperidina˗1˗carboxilato (2,50 g, 12,55 mmols) e Cs2CO3 (4,91 g, 15,06 mmols) em tolueno (50 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 minutos. PdCl2(dtbpf) (0,81 g, 1,25 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos e em seguida aquecidas a 110°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 24 g, 60% de EtOAc/n˗hexanos) para obter o Intermediário 4A (0,90 g, 20,77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,41 ˗ 1,47 (m, 9 H), 2,21 (s, 3 H), 2,39 ˗ 2,48 (m, 1 H), 2,65 ˗ 2,76 (m, 1 H), 3,47 (br. s., 2 H), 4,04 ˗ 4,21 (m, 3 H), 5,41 (d, J = 3,01 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,92 min, [M+H2O] 363,2 Intermediário 4B: terc˗butil 4,4˗difluoro˗3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- hidroisobenzofuran˗5-il)piperidina˗1-carboxilato
[00431] A uma solução agitada de Intermediário 4A (0,05 g, 0,14 mmol) em DCM (5 mL) a 0° C foi adicionado DAST (0,19 mL, 1,44 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (10 mL), neutralizada por NaHCO3 aquoso (10 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 12 g, 35% de EtOAc/n˗hexanos) para obter o Intermediário 4B (0,02 g, 37,60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,12 ˗ 2,19 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 3,09 (br. s., 1 H), 3,37 ˗ 3,44 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 17,07 Hz, 1 H), 4,13 (br. s., 1 H), 5,43 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). 19F RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm ˗ 93,57, ˗ 111,02. LCMS (Método-H): tempo de retenção de 2,45 min, [M+H] 368,2.
Intermediário 4C: 5˗(4,4˗difluoropiperidin˗3-il)˗4˗ metilisobenzofu- ran˗1(3H)˗ona
[00432] A uma solução de Intermediário 4B (0,24 g, 0,65 mmol) em DCM (25 mL) a 0°C foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (5 mL, 1,14 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 20 mL), basificada com solução de NaHCO3 a 10% e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 4C (0,12 g, 68,70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,94 ˗ 2,12 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,76 (td, J = 12,93, 3,26 Hz, 1 H), 2,96 ˗ 3,06 (m, 2 H), 3,14 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 3,51 ˗ 3,63 (m, 1 H), 5,38 ˗ 5,43 (m, 2 H), 7,52 ˗ 7,57 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) (Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm ˗ 88,62, ˗ 110,24. LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,34 min, [M+H] 268,0. Intermediário 4:
[00433] A uma solução de Intermediário 4C (0,10 g, 0,37 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado 1H˗pirazol˗4˗carbaldeído (0,030 g, 0,37 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mistura foi adicionado NaCNBH3 (0,071 g, 1,12 mmol) e a agitação foi continuada durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter (20 mL) para obter o Intermediário 4 (0,08 g, 61,60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,08 ˗ 2,18 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 11,04 Hz, 1 H) 2,86 (d, J = 11,55 Hz, 1 H) 3,45 (s, 2 H) 3,65 ˗ 3,80 (m, 2 H) 4,78 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 5,33 ˗ 5,43 (m, 2 H) 7,41 (br. s., 1 H) 7,52 ˗ 7,71 (m, 3 H) 12,64 (br. s., 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,121 min, [M+H] 348,2. Intermediário 5˗I: (R)˗5˗(4˗((6˗bromopiridin˗3-il)metil)morfolin˗2- il)˗4˗metilisobenzofuran-1(3H)˗ona
[00434] Intermediário 5˗I foi preparado (0,25 g, 72,30%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do 6˗bromonicotinaldeído (0,15 g, 0,85 mmol) e Intermediário 3˗I LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,68 min, [M+H] 403,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 6: 6˗(4˗formil˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00435] A uma solução agitada de 1H˗pirazol˗4˗carbaldeído (1,00 g, 10,40 mmols) e 6˗bromo˗4˗metilnicotinonitrila (2,05 g, 10,40 mmols) em dioxano (15 mL) foram adicionados K2CO3 (4,31 g, 31,20 mmols). A mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos em seguida iodeto de cobre (I) (0,59 g, 3,12 mmols) foi adicionado, seguida por trans˗N,N'˗dimetilciclo-hexano˗1,2˗diamina (2,59 mL, 16,4 mmols). A mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos e aquecida a 110°C durante uma hora sob irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 24 g, 20 a 40% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 6 (1,15 g, 52,10%) como um sólido amarelo- pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,62 (s, 3 H), 8,10 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H). LCMS (Método- D), tempo de retenção de 1,68 min, [M+H] 213,2. Intermediário 7: 5˗bromo˗3˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00436] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (PCT Int. Appl., 2010130773). Intermediário 8: 3˗metil˗5˗(4,4,5,5˗tetrametil˗1,3,2˗dioxaborolan˗2- il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00437] O intermediário 8 foi preparado (1,30 g, 59,80%) como um sólido amarelo, usando o Intermediário 7 (1,50 g, 6,44 mmols) de uma maneira similar àquela descrita para o Intermediário 2A. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,31 (s, 12 H), 3,37 (s, 3 H), 7,34 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,41 ˗ 7,54 (m, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,79 min, [M˗H] 292,2 (aduto de água).
Intermediário 9: 6˗(4˗formil˗5˗metóxi-1H˗pirazol˗1-il) ˗ 4˗metilnicotinonitrila Intermediário 9A: dimetil 2˗((dimetilamino)metileno)malonato
[00438] A uma solução de dimetil malonato (10,00 g, 76,00 mmols) em tolueno (100 mL) foi adicionado DMF˗DMA (20,27 mL, 151,00 mmols) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 9A (13,00 g, 84,00%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,92 ˗ 3,07 (m, 6 H), 3,66 ˗ 3,72 (br.s., 3 H), 3,74 ˗ 3,79 (br.s., 3 H), 7,53 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,63 min, [M+H] 188,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 9B: metil 5˗metóxi-1H˗pirazol˗4˗carboxilato
[00439] A uma solução de Intermediário 9A (13,00 g, 69,40 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionado NH2NH2·2HCl (7,29 g, 69,40 mmols) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (250 mL) e basificado com solução de NaHCO3 saturada (0,5 L). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 120 g, 45 a 50% de EtOAc/n˗hexanos) para obter o Intermediário 9B (2,50 g, 13,14 %) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,67 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 8,11 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 12,56 (br. s., 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,48 min, [M+H] 157,0. Intermediário 9C: metil 1˗(5˗ciano˗4˗metilpiridin˗2-il)˗5˗metóxi- 1H˗pirazol˗4˗carboxilato
[00440] Intermediário 9C foi preparado (0,80 g, 15,42%) como um sólido bege, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 9B (2,50 g, 16,01 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,64 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,11 (s, 3 H), 7,81 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,81 min, [M+H] 273. Intermediário 9D: ácido 1˗(5˗ciano˗4˗metilpiridin˗2-il)˗5˗metóxi- 1H˗pirazol˗4˗carboxilico
[00441] A uma solução de Intermediário 9C (0,80 g, 2,94 mmols) em
THF (25 mL) foi adicionado (CH3)3SiOK (1,50 g, 11,75 mmols) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (80 mL), neutralizada com ácido cítrico sólido e extraída com acetato de etila (2 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 9D (0,75 g, 61,30%) como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 7,86 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 12,37 ˗ 12,91 (br. s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,40 min, [M+H] 259,5. Intermediário 9E: 6˗(4˗(hidroximetil)˗5˗metóxi-1H˗pirazol˗1-il)˗4˗me- tilnicotinonitrila
[00442] A uma solução de Intermediário 9D (0,75 g, 2,90 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado TEA (1,21 mL, 8,71 mmols) seguida por cloroformiato de isobutila (0,76 mL, 5,81 mmols) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através um funil de vidro sinterizado e o filtrado foi resfriado para 0°C e tratado com uma solução de NaBH4 (0,22 g, 5,81 mmols) em água (2 mL) durante 10 minutos. A mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 a 10% (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 9E (0,43 g, 53,30%) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm
2,54 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,30 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 4,97 (t, J = 5,52 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,681 min, [M+H] 245,0. Intermediário 9:
[00443] A uma solução de Intermediário 9E (0,40 g, 1,64 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (1,39 g, 3,28 mmols) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e a agitação foi continuada durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e 10% de NaHCO3 (50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 9 (0,30 g, 68,10%) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,61 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,91 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 2,13 min, [M+H] 243,0. Intermediário 10: 6˗bromo˗4˗ciclopropilnicotinonitrila Intermediário 10A: 6˗bromo˗4˗iodonicotinonitrila
[00444] A uma solução de di-isopropilamina (7,79 mL, 54,60 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado n˗BuLi (21,86 mL, 54,60 mmols) a ˗78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, 6˗bromonicotinonitrila (10,00 g, 54,6 mmols) em THF (20 mL) seguida por Iodo (15,26 g, 60,10 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante duas horas. A mistura de reação resultante foi diluída com NH4Cl saturado (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 80 g, 10 a 15% de EtOAc/n˗hexanos) para obter o Intermediário 10A (6,50 g, 38,50%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 8,51 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 10:
[00445] A uma solução de Intermediário 10A (0,60 g, 1,94 mmol) em uma mistura de tolueno (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (0,20 g, 2,33 mmols) seguida por K3PO4 (0,82 g, 3,88 mmols) e a mistura resultante foi desgaseificada durante 15 minutos. Acetato de paládio(II) (0,05 g, 0,19 mmol) e triciclo-hexilfosfina (0,11 g, 0,39 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos e aquecida a 140°C durante uma hora no micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 12 g, 15 a 20% de EtOAc/n˗hexanos) para obter o Intermediário 10 (0,10 g, 23,08%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 0,93 ˗ 1,02 (m, 1 H), 1,04 ˗ 1,13 (m, 1 H), 1,19 ˗ 1,35 (m, 2 H), 2,05 ˗ 2,21 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,25 min, [M+2H] 223,0. Intermediário 11: 6˗(4˗formil˗1H˗imidazol˗1-il)˗4˗metoxinicotinonitrila
[00446] A uma solução de 1H˗imidazol˗4˗carbaldeído (0,50 g, 5,20 mmols) e 6˗cloro˗4˗metoxinicotinonitrila (1,05 g, 6,24 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (1,08 g, 7,81 mmols) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 90°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água gelada (30 mL). O precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com etanol (2 mL) para obter o Intermediário 11 (0,30 g, 25,00%), 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,13 (s, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 8,83 (s, 2 H), 8,95 (d, J = 1,19 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 229,1. Intermediário 12˗I: (R)˗6˗(4˗(((2˗hidróxi-2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroiso- benzofuran˗5-il) etil)amino)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila Intermediário 12A˗I: (R)˗5˗(2˗amino˗1˗hidroxietil)˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00447] A uma solução de Intermediário 1˗I (1,00 g, 5,26 mmols) em MeOH (40 mL) a ˗10 0C foi purgado o excesso de gás de amônia e a mistura de reação resultante foi agitada a 50°C durante 16 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter (30 mL) para obter o Intermediário 12A˗I (0,75 g, 68,80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,52 ˗ 2,56 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 13,05, 4,02 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 8,03, 3,51 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 1,51 Hz, 3 H), 7,65 (s, 2 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,54 min, [M+H] 208,2.
Intermediário 12˗I:
[00448] A uma solução de Intermediário˗6 (0,20 g, 0,94 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado ácido acético (0,08 mL, 1,42 mmol) seguido por Intermediário 12A˗I (0,23 g, 1,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À reação foi adicionado NaCNBH3 (0,18 g, 2,83 mmols) e a agitação foi continuada durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), basificada com solução de NaHCO3 a 10% e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [Luna C18 (250 x 30ID) 5 mícrons; Solvente A : 0,1% de TFA em H 2O, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 20˗100 durante 14 minutos, Vazão: 25 mL/min, tempo de retenção de 11,16 min, UV 220 nm] para obter o Intermediário 12˗I (0,09 g, 22,86%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,28 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,77 ˗ 2,67 (m, 1 H), 3,03 ˗ 2,93 (m, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,86 (d, J = 6,00 Hz, 2 H), 5,10 ˗ 5,03 (m, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 7,80 ˗ 7,74 (m, 3 H), 7,95 (d, J = 0,80 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 0,80 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-H): tempo de retenção de 1,80 min, [M+H] 404,2, pureza: 99,7%. (Método-C): tempo de retenção de 10,54 min, pureza: 99,70%. Pureza quiral (Método-VI): tempo de retenção de 9,44 min, 100% ee. Intermediário 13˗I: (R)˗N˗((1˗(5˗ciano˗4˗metilpiridin˗2-il)˗1H˗pirazol˗4-il) metil)˗2˗hidróxi-N˗(2˗hidróxi-2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran- ˗5-il)etil)acetamida
[00449] A uma solução agitada de Intermediário 12˗I (0,23 g, 0,57 mmol) e ácido 2˗hidroxiacético (0,05 g, 0,57 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HATU (0,43 g, 1,14 mmol) seguido por DIPEA (0,29 mL, 1,71 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (30 mL) foi adicionado à mistura de reação, que foi em seguida extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 12 g, 10 a 12% de MeOH em DCM), para obter o Intermediário 13˗I (0,15 g, 57,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,21 ˗ 2,35 (m, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 3,14 ˗ 3,29 (m, 1 H), 3,37 ˗ 3,68 (m, 1 H), 4,10 ˗ 4,36 (m, 2 H), 4,41 ˗ 4,78 (m, 3 H), 5,08 ˗ 5,30 (m, 1 H), 5,31 ˗ 5,45 (m, 2 H), 5,66 ˗ 5,92 (m, 1 H), 7,61 ˗ 7,77 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,94 ˗ 8,02 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método- A): tempo de retenção de 1,382 min, [M+H] 462,1, pureza: 98,52%. (Método-B): tempo de retenção de 1,372 min, [M+H] 462,1, pureza: 99,62%. Intermediário 14˗I: (R)˗5˗(4˗((1H˗pirazol˗4-il)metil)morfolin˗2- il)˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)-ona
[00450] O Intermediário 14˗I foi preparado (0,75 g, 27,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 3˗I (2,00 g, 8,57 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,78 ˗ 1,87 (m, 1 H), 2,11 ˗ 2,20 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 2,86 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 3,45 (s, 2 H), 3,67 ˗ 3,79 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 7,41 (br. s., 1 H), 7,57 ˗ 7,62 (m, 2 H), 7,64
˗ 7,69 (m, 1 H), 12,64 (br. s., 1 H). LCMS/HPLC (Método-H): tempo de retenção de 0,767 min, [M+H] 314,2. Intermediário 15: 4˗metóxi-6˗(4˗(2˗oxoetil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila Intermediário 15A: 3˗(dietoximetil)˗2˗etoxitetra-hidrofurano
[00451] FeCl3 (0,02 g, 0,14 mmol) foi adicionado a um frasco contendo trietoximetano (23,26 g, 157,00 mmols) e resfriado para 10°C. A mistura de reação resultante foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos e 2,3˗di-hidrofurano (10,00 g, 143,00 mmols) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a 10°C durante uma hora, diluída com DCM (100 mL) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 15A (30,00 g, 96,00%) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,09 ˗ 1,29 (m, 9 H), 1,76 (dd, J = 12,55, 5,52 Hz, 1 H), 1,84 ˗ 2,13 (m, 1 H), 2,29 ˗ 2,57 (m, 1 H), 3,38 ˗ 3,81 (m, 6 H), 3,82 ˗ 4,14 (m, 2 H), 4,33 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 4,88 ˗ 5,09 (m, 1 H). Intermediário 15B: 2˗(1H˗pirazol˗4-il)etanol
[00452] A uma solução de NH2NH2 · 2HCl (18,75 g, 179,00 mmols) em uma mistura de água (50 mL) e etanol (25 mL) foi adicionado o Intermediário 15A (30,00 g, 137,00 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante uma hora e em temperatura ambiente durante uma hora. Carbonato de sódio (30,00 g) foi adicionado à mistura de reação e evaporado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com etanol (100 mL) e evaporado para obter o Intermediário 15B (15,00 g, 92,00%) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,78 (t, J = 6,38 Hz, 2 H), 3,72 (d, J = 7,25 Hz, 1 H), 3,77 ˗ 3,88 (m, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 9,52 ˗ 10,74 (m, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,40 min, [M+H] 113,0. Intermediário 15C: 6˗(4˗(2˗hidroxietil)˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗meto- xinicotinonitrila
[00453] A uma solução de Intermediário 15B (0,50 g, 4,46 mmols) e 6˗bromo˗4˗metoxinicotinonitrila (0,95 g, 4,46 mmols) em dioxano (20 mL) foi adicionado K2CO3 (1,54 g, 11,15 mmols) e XANTPHOS (0,52 g, 0,89 mmol) e a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. Pd2(dba)3(0,41 g, 0,45 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 5 minutos em seguida aquecidas a 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 24 g, 2 a 2,5% de MeOH em DCM), para obter o Intermediário 15C (0,40 g, 36,70%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,65 (t, J = 6,78 Hz, 2 H), 3,61 (td, J = 6,78, 5,02 Hz, 2 H), 4,10 (s, 3 H), 4,62 ˗ 4,76 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,83 min, [M+H] 245,3.
Intermediário 15:
[00454] A uma solução agitada de Intermediário 15C (0,20 g, 0,82 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (0,52 g, 1,23 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com 10% de NaHCO3 (30 mL) e extraída com DCM (3 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 15 (0,20 g, 45,32%). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,95 min, [M+H] 243,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 16: 6˗(5˗(clorometil)˗1,3,4˗oxadiazol˗2-il)nicotinonitrila Intermediário 16A: metil 5˗cianopicolinato
[00455] A uma solução agitada de 6˗bromonicotinonitrila (3,00 g, 16,39 mmols) em MeOH (80 mL) e DMF (80 mL) foi adicionado PdCl2(dppf)˗CH2Cl2 (2,68 g, 3,28 mmols) e TEA (5,71 mL, 41,00 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de CO (pressão de 3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40,00 g, 60% de EtOAc/n˗hexanos) para obter o Intermediário 16A (2,25 g, 85,00%) as an off white solid. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,93 (s, 3 H), 8,20 (dd, J = 8,03, 1,00 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,03, 2,01 Hz, 1 H), 9,09 ˗ 9,25 (m, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,70 min, [M+H] 163,1. Intermediário 16B: 5˗cianopicolinohidrazida
[00456] A uma solução agitada de Intermediário 16A (2,25 g, 13,88 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (3,39 mL, 69,40 mmols). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 14 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O recipitado resultante foi filtrado e lavado com EtOH (30 mL) para obter o Intermediário 16B (1,90 g, 84,00%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,68 (d, J = 4,02 Hz, 2 H), 7,91 ˗ 8,23 (m, 1 H), 8,42 ˗ 8,61 (m, 1 H), 8,92 ˗ 9,24 (m, 1 H), 10,21 (br. s., 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,45 min, [M+H] 163,1. Intermediário 16:
[00457] A uma solução agitada de Intermediário 16B (1,00 g, 6,17 mmols) em POCl3 (15 mL) foi adicionado ácido cloroacético (0,58 g, 6,17 mmols). A mistura de reação resultante foi refluxada a 100°C durante 14 horas, em seguida foi resfriada para a temperatura ambiente. POCl3 foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com água gelada (100 mL). A solução acídica foi basificada por lenta adição de NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (50 mL), secados sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 20% de EtOAc/n˗Hexano) para obter o Intermediário 16 (0,25 g, 18,37%)
como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 5,20 (s, 2 H), 8,38 (dd, J = 8,53, 1,00 Hz, 1 H), 8,55 ˗ 8,64 (m, 1 H), 9,24 (dd, J = 2,01, 1,00 Hz, 1 H). (Método-I): tempo de retenção de 0,84 min, [M+H] 221,4. Intermediário 17: 6˗(5˗(clorometil)˗1,3,4˗oxadiazol˗2-il)˗4˗metilnicotino-nitrila Intermediário 17A: metil 5˗ciano˗4˗metilpicolinato
[00458] Intermediário 17A foi preparado (1,05 g, 39,10%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 16A e iniciando a partir do 6˗bromo˗4˗metilnicotinonitrila (3,00 g, 15,23 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 7,85 ˗ 8,33 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H). (Método-I): tempo de retenção de 0,76 min, [M+H] 177,2. Intermediário 17B: 5˗ciano˗4˗metilpicolinohidrazida
[00459] Intermediário 17B foi preparado (0,45 g, 82,00%) como sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 16B e iniciando a partir do Intermediário 17A (0,55 g, 3,12 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 4,67 (br. s., 2 H), 8,07 (s, 1 H), 8,74 ˗ 9,05 (m, 1 H), 10,15 (br. s., 1 H).
(Método-I): tempo de retenção de 0,51 min, [M+H] 177,2. Intermediário 17:
[00460] Intermediário 17 foi preparado (0,20 g, 25,03%) como sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 16 e iniciando a partir do Intermediário 17B (0,60 g, 3,41 mmols). a. 1 H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H), 5,20 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H). (Método-I): tempo de retenção de 0,93 min, [M˗H] 232,9. Intermediário 18˗I: terc˗butil (R)˗(2˗amino˗2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- hidroisobenzofuran˗5-il)etil)carbamato Intermediário 18A˗II: (S)˗5˗(2˗amino˗1˗hidroxietil)˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00461] Intermediário 18A˗II foi preparado (40,00 g, 68,80%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 12A˗I e iniciando a partir do Intermediário 1˗II (40,00 g, 210,00 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,52 ˗ 2,56 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 13,05, 4,02 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 8,03, 3,51 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 1,51 Hz, 3 H), 7,65 (s, 2 H). (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,54 min, [M+H] 208,2.
Intermediário 18B˗II: terc˗butil (S)˗(2˗hidróxi-2˗(4˗metil˗1˗oxo˗ 1,3˗di-hidroisobenzofuran˗5-il)etil)carbamato
[00462] Uma solução agitada de Intermediário 18A˗II (40,00 g, 145,00 mmols) em DCM (400 mL) foi resfriada para 0°C. TEA (60,50 mL, 434,00 mmols) seguida por BOC2O (40,30 mL, 174,00 mmols) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com água (200 mL) e extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (150 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 750 g, 2% de MeOH em clorofórmio) para obter o Intermediário 18B˗II: (48,00 g, 80,00%) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 2,29 (s, 3 H), 2,96 (ddd, J = 13,70, 7,90, 6,00 Hz, 1 H), 3,20 ˗ 3,06 (m, 1 H), 4,89 - 5,02 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,54 (d, J = 4,50 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 5,80 Hz, 1 H), 7,66 (s, 2 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,93 min, [M+H] 308,4. Intermediário 18C˗I: terc˗butil (R)˗(2˗(1,3˗dioxoisoindolin˗2- il)˗2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran˗5-il)etil)carbamato
[00463] A uma solução agitada de Intermediário 18B˗II (47,00 g, 113,00 mmols) em THF (800 mL) foram adicionados trifenilfosfina (65,30 g, 249,00 mmols) seguida por DIAD (39,60 mL, 204,00 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, diluída com água (1,5 L) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (300 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Redisep ˗ 1,5 kg, 40% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 18C˗I (50,00 g, 91,00%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,19˗1,33 (m, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 3,63 (dt, J = 13,79, 5,57 Hz, 1 H), 3,94˗4,15 (m, 1 H), 5,26˗5,46 (m, 2 H), 5,65 (dd, J = 9,44, 4,15 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,78˗7,94 (m, 5 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,23 min, [M+H] 437,2. Intermediário 18˗I:
[00464] A uma solução agitada de Intermediário 18C˗I (40,00 g, 92,00 mmols) em MeOH (500 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (44,80 mL, 916,00 mmols). A mistura de reação resultante foi aquecida a 60°C durante 14 horas, resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (200 mL). O sólido resultante foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Redisep ˗ 330 g, 2% de MeOH/clorofórmio) para obter o Intermediário 18˗I (28,50 g, 91,00%) como um óleo esverdeado. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,35 (s, 9 H), 1,87˗2,01 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,85˗2,97 (m, 1 H), 3,10 (dd, J = 12,30, 6,27 Hz, 1 H), 4,24˗4,34 (m, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 6,87˗6,98 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,84 min, [M+H] 307,1.
Intermediário 19˗I: (R)˗N˗(2˗amino˗1˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroiso- benzofuran˗5-il)etil)˗2-cloroacetamida Intermediário 19A˗I: terc˗butil (R)˗(2˗(2˗cloroacetamido) ˗2˗(4˗ metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran˗5-il)etil)carbamato
[00465] A uma solução agitada de Intermediário 18˗I (0,50 g, 1,63 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionado TEA (0,68 mL, 4,90 mmols) seguida por cloreto de cloroacetila (0,13 mL, 1,63 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas, diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 12 g, 2% de MeOH em clorofórmio) para obter o Intermediário 19A˗I (0,40 g, 64,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,34 (s, 9 H), 2,34 (s, 3 H), 3,15 ˗ 3,26 (m, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 5,25 (q, J = 7,36 Hz, 1 H), 5,34 ˗ 5,45 (m, 2 H), 7,00 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 7,53 Hz, 1 H). (Método-H): tempo de retenção de 1,53 min, [M+H)] 383,0. Intermediário 19˗I:
[00466] A uma solução agitada de Intermediário 19A˗I (0,05 g, 0,13 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1,00 ml, 12,98 mmols) e mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN (10 mL), água (0,3 mL) e Na2CO3 (0,07 g, 0,65 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de carbonato de sódio sólido foi filtrado. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 19˗I (0,04 g, 95,00%) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H), 3,04 ˗ 3,27 (m, 2 H), 4,04 ˗ 4,23 (m, 2 H), 5,37 ˗ 5,53 (m, 3 H), 7,61 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,01 (br. s., 2 H), 8,91 (d, J = 8,53 Hz, 1 H). (Método-I): tempo de retenção de 0,53 min, [M˗1] 281,3. Intermediário 20: 6˗(4˗metil˗1H˗imidazol˗1-il)nicotinaldeído
[00467] A uma solução em agitação de 6˗bromonicotinaldeído (1,25 g, 6,72 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (2,32 g, 16,80 mmols) e 4˗metil˗1H˗imidazol (0,55 g, 6,72 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante uma hora em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A reação foi despejada em água gelada (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Redisep 40 g, 0 a 100% de EtOAc/n˗Hexano)) para obter o Intermediário 20 (0,50 g, 39,70%) como sólido marrom-claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,50 (s, 3 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 6,00, 1,20 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 6,60, 1,80 Hz, 1 H), 8,55 (d, 1,20 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), LCMS:(Método-H) tempo de retenção de :1,03 min, [M+1]: 188,0.
Intermediário 21: 1˗(5˗formilpiridin˗2-il)˗1H˗imidazol˗ 4˗carbonitrila
[00468] Intermediário 21 foi preparado (0,40 g, 37,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6˗bromonicotinaldeído (1,00 g, 5,38 mmols) e 1H˗imidazol˗4˗carbonitrila. 1 H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 8,11 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,28, 2,26 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 9,05 ˗ 9,10 (m, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (Método-H) tempo de retenção de 0,85 min, [M+1]: 199,2. Intermediário 22: 6˗(3˗metil˗1H˗1,2,4˗triazol˗1-il)nicotinaldeído
[00469] Intermediário 22 foi preparado (0,30 g, 59,30%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6˗bromonicotinaldeído (0,50 g, 2,69 mmol) e 3˗metil˗1H˗1,2,4˗triazol (0,33 g, 4,03 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 7,99 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,53, 2,01 Hz, 1 H), 9,02 ˗ 9,04 (m, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (Método-H) tempo de retenção de 0,88 min, [M+1]: 189,0. Intermediário 23˗I: (R)˗5'˗(((2˗hidróxi-2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidro- isobenzofuran˗5-il)etil)amino)metil)˗4˗metóxi-[2,2'˗bipiridina]˗5˗ carbonitrila
Intermediário 23A: 4˗metóxi-6˗(trimetilestanil)nicotinonitrila
[00470] Uma solução de 6˗cloro˗4˗metoxinicotinonitrila (2,00 g, 11,86 mmols) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 minutos. Hexametildiestanho (2,71 mL, 13,05 mmols) e 1,1'˗ bis(di˗terc˗butilfosfino)ferroceno paládio (II) cloreto (0,77 g, 1,19 mmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos, aquecida a 100°C durante 12 horas e foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 23A: (5,00 g, 39,50%) como um óleo escuro. LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,26 min, [M+H] 299,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 23B: 5'˗formil˗4˗metóxi-[2,2'˗bipiridina]˗5˗carbonitrila
[00471] Uma solução de 6˗bromonicotinaldeído (1,10 g, 5,91 mmols) e Intermediário 23A (4,83 g, 6,51 mmols) em dioxano (20 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 minutos. À solução em agitação foi adicionado tetracistrifenilfosfina paládio (0,68 g, 0,59 mmol) seguida por iodeto de cobre (I) (0,11 g, 0,59 mmol) e a mistura resultante foi desgaseificada novamente durante 10 minutos. A mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C durante 16 horas em seguida resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 0 a 40% de EtOAc/n˗Hexano)
para obter o Intermediário 23B (1,60 g, 79,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,16 (s, 3 H), 8,22 (d, J = 14,35 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,55 ˗ 8,72 (m, 1 H), 8,99 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (Método H) tempo de retenção de: 1,63 min, [M+1]: 240,0. Intermediário 23˗I:
[00472] A uma solução de Intermediário 23B (0,60 g, 1,75 mmol) em uma mistura de DCM (20 mL) e MeOH (6 mL) foram adicionados 12A˗I (0,36 g, 1,75 mmol) seguida por AcOH (0,40 mL, 7,02 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, seguida por adição de NaBH(CH3CO2)3 (0,37 g, 1,75 mmol). A agitação foi continuada durante 12 horas. A reação foi em seguida diluída com água (15 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Symmetry C8 (300 x 19 ID) 9 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 0 a 100% de B durante 21 minutos, Vazão: 18 mL/min, tempo de retenção de 12,50 min, UV 220 nm] para obter o Intermediário 23˗I (0,10 g, 13,76%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 2,58 ˗ 2,71 (m, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 4,12 (s,3 H), 5,04 (br. s., 1 H), 5,30 ˗ 5,42 (m, 2 H), 5,52 (br. s., 1 H), 7,59 ˗ 7,71 (m, 2 H), 7,94 (dd, J = 8,19, 2,32 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS/HPLC :( Método-D) tempo de retenção de: 1,70 min, [M+1]: 431,0. Intermediário 24: 4˗metil˗6˗(4˗(oxiran˗2-il)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila)
Intermediário 24A: 4˗metil˗6˗(1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00473] Intermediário 24A foi preparado (0,85 g, 60,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H˗pirazol (0,52 g, 7,61 mmols). 1 H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,50 (s, 3 H), 6,65 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,02 (s, 1H), 8,66(s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (Método- H) tempo de retenção de: 1,63 min, [M+1]: 185,0. Intermediário 24B: 6˗(4˗bromo˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila
[00474] A uma solução de Intermediário 24A (0,85 g, 4,61 mmols) em AcOH (20 mL) foi adicionado bromo (0,59 mL, 11,54 mmols) em AcOH (3 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada seguida por adição de tiossulfato de amônio saturado (10 mL). O precipitado obtido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 24B (1,12 g, 92,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H), 8,02 (s, 1 H), 8,08(s, 1 H), 8,88(s, 2 H). LCMS/HPLC: (Método-D) tempo de retenção de: 2,89 min, [M+2]: 265,0. Intermediário 24C: 4˗metil˗6˗(4˗vinil˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00475] A uma solução em agitação de Intermediário 24B (1,12 g, 4,37 mmols) em THF (25 mL) foi adicionado tributilvinilestanho (1,66 g,
5,25 mmols) e a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. Trifenilfosfina (0,34 g, 1,31 mmol) seguida por acetato de paládio(II) (0,15 g, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada novamente durante 10 minutos. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C durante 48 horas em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 0 a 10% de EtOAc/n˗Hexano) para obter o Intermediário 24C (0,80 g, 87,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 5,76 (d, J = 17,70 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 11,10 Hz, 1 H), 6,61 ˗ 6,71 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (Método-H) tempo de retenção de: 2,06 min, [M+1]: 211,2. Intermediário 24:
[00476] A uma solução em agitação de Intermediário 24C (0,40 g, 1,90 mmol) em terc˗butanol (10 mL) e água (20 mL) foi adicionado NBS (0,40 g, 2,28 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 40°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriado para 0°C e NaOH (0,23 g, 5,71 mmols) em água (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duas horas, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 24 (0,30 g). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 1,06 min, [M+1]: 227,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 25˗I: (R)˗5˗(4˗((2˗bromotiazol˗5-il) metil)morfolin˗2- il)˗4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 25A: (2˗bromotiazol˗5-il)metanol
[00477] A uma solução em agitação de metil 2˗bromotiazol˗5˗carboxilato (2,00 g, 9,01 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado LiBH4 (1,96 g, 90 mmols) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com DCM (3 x 75 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 0 a 35% de EtOAc/n˗Hexano) para obter o Intermediário 25A (0,65 g, 37,20%) como sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,63 (d, J = 5,60 Hz, 2 H), 5,67 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 0,68 min, [M+2]: 196,0. Intermediário 25B: 2˗bromotiazol˗5˗carbaldeído
[00478] Intermediário 25B foi preparado (0,38 g, 64,00%) de Intermediário 25A (0,60 g, 3,09 mmols) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele da preparação do Intermediário 9 de 9E. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 8,55 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem.
Intermediário 25˗I:
[00479] Intermediário 25˗I foi preparado (0,35 g, 45,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23˗I e iniciando a partir do Intermediário 25B (0,18 g, 0,93 mmol) e intermediário 3˗I (0,22 g, 0,94 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,27˗2,36 (m, 1 H), 2,76 ˗ 2,85 (m, 1 H), 2,89 ˗ 2,95 (m, 1 H), 3,68 ˗ 3,77 (m, 1 H), 3,78 (br. s., 2 H), 3,95 ˗ 4,05 (m, 1 H), 4,64 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 4,76 ˗ 4,85 (m, 1 H), 5,39 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H) 7,59 ˗ 7,63 (m, 1 H), 7,64 ˗ 7,70 (m, 1 H). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 1,23 minutos, [M+2]: 411,0. Intermediário 26˗I: (R)˗5˗(4˗(2˗bromotiazol˗5˗carbonil)morfolin˗2-il)˗ 4˗metilisobenzofuran˗1(3H)˗ona Intermediário 26A: ácido 2˗bromotiazol˗5˗carboxílico
[00480] A uma solução em agitação de metil 2˗bromotiazol˗5˗carboxilato (1,50 g, 6,75 mmols) em THF (10 mL), MeOH (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH (0,81 g, 33,80 mmols) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (10 mL) e acidificada com HCl a 2 N. O precipitado sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 26A (0,70 g, 49,80%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 8,21 (s, 1 H), 13,83 (br.s., 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 0,38 min, [M+2]: 208,0. Intermediário 26˗I:
[00481] A uma solução em agitação de Intermediário 26A (0,40 g, 1,92 mmol) e Intermediário 3˗I (0,45 g, 1,92 mmol) em DCM (10 mL)
foi adicionado TEA (0,80 mL, 5,77 mmols) seguido por anidrido propilfosfônico (1,22 g, 3,85 mmols) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM/n˗hexano para obter o Intermediário 26˗I (0,80 g, 67,80%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 2,06 min, [M+2]: 425,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 27: 1˗(5˗formiltiazol˗2-il)˗1H˗imidazol˗4˗carbonitrila
[00482] Intermediário 27 foi preparado (0,12 g, 37,80%) como um sólido marrom-claro, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do Intermediário 25B (0,20 g, 1,04 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 8,65 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 0,96 min, [M+1]: 205,0. Intermediário 28: 6˗(4˗formil˗2H˗1,2,3˗triazol˗2-il)˗4˗metilnico- tinonitrila
Intermediário 28A: (1H˗1,2,3˗triazol˗4-il)metanol
[00483] A uma solução de prop˗2˗in˗1˗ol (2,00 g, 35,70 mmols) em uma mistura de DMF (18 mL) e MeOH (0,50 mL) em um tubo selado foram adicionados TMS˗N3 (7,10 mL, 53,50 mmols) e iodeto de cobre (I) (0,34 g, 1,78 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 95°C durante 12 horas, resfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM (100 mL) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 28A (3,30 g 93,00%) como um líquido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,55 (d, J = 3,51 Hz, 2 H), 5,12 ˗ 5,27 (m, 1 H), 7,70 (br. s., 1 H), 14,58 ˗ 15,07 (br. s., 1 H). GCMS: tempo de retenção de 9,36 min, [M] 99,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem outra purificação. Intermediário 28B: 6˗(4˗(hidroximetil)˗2H˗1,2,3˗triazol˗2-il)˗4˗metilnico- tinonitrila
[00484] Intermediário 28B foi preparado (0,50 g, 20,95%) como um sólido marrom-claro, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 28A (1,00 g, 10,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,62 (s, 3 H), 4,67 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,49 ˗ 5,54 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,951 min, [M+H] 216,2.
Intermediário 28:
[00485] Intermediário 28 foi preparado (0,90 g, 64,20%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 28B (1,40 g, 6,51 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,67 (s, 3 H), 8,29 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,32 min, [M+H] 214,2. Intermediário 29: 2˗(3˗metil˗2˗oxo˗2,3˗di-hidrobenzo[d]oxazol˗5- il)˗2H˗1,2,3˗triazol˗4˗carbaldeído Intermediário 29A: 5˗(4˗(hidroximetil)˗2H˗1,2,3˗triazol˗2-il)˗3˗metil- benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00486] Intermediário 29A foi preparado (0,65 g, 13,78%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 28A (1,50 g, 15,14 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,42 (s, 3 H), 4,65 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,43 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,04 min, [M+H] 247,2. Intermediário 29:
[00487] Intermediário 29 foi preparado (0,12 g, 79,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do
Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 29A (0,15 g, 0,60 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,44 (s, 3 H), 7,57 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,687 min, [M+H] 245,2. Intermediário 30: 6˗(4˗formil˗1H˗1,2,3˗triazol˗1-il)˗4˗metilnicotino- nitrila.
Intermediário 30A: 6˗azido˗4˗metilnicotinonitrila.
[00488] A uma solução em agitação de 6˗bromo˗4˗metilnicotinonitrila (2,00 g, 10,15 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionada azida de sódio (1,32 g, 20,30 mmols) e a agitação foi continuada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 20 a 35% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 30A (0,87 g, 54,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,62 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 8,28 (t, J = 1,00 Hz, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,88 min, [M+H] 160,2.
Intermediário 30B: 6˗(4˗(hidroximetil)˗1H˗1,2,3˗triazol˗1-il)˗ 4˗metilnicotinonitrila.
[00489] Intermediário 30B foi preparado (0,21 g, 31,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 28A e iniciando a partir do Intermediário 30A (0,50 g, 3,14 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 4,63 (d, J = 6,53 Hz, 2 H), 5,33 ˗ 5,39 (m, 1 H), 8,30 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,87 min, [M+H] 216,2. Intermediário 30:
[00490] Intermediário 30 foi preparado (0,13 g, 65,60%) de Intermediário 30B, usando um protocolo sintético similar àquele da preparação do Intermediário 9 de Intermediário 9E. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,64 ˗ 2,70 (m, 3 H), 8,39 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). LCMS (Método- D): tempo de retenção de 1,42 min, [M+H] 214,2. Intermediário 31: 6˗(4˗formil˗1H˗1,2,3˗triazol˗1-il)˗4˗metoxini- cotinonitrila Intermediário 31A: 6˗azido˗4˗metoxinicotinonitrila
[00491] Intermediário 31A foi preparado (1,40 g, 67,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 30A e iniciando a partir do 6˗cloro˗4˗metoxinicotinonitrila (2,00 g, 11,86 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,10 (s, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,79 min, [M+H] 176,0. Intermediário 31B: 6˗(4˗(hidroximetil)˗1H˗1,2,3˗triazol˗1-il)˗4˗meto- xinicotinonitrila
[00492] Intermediário 31B foi preparado (0,23 g, 13,40%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 28A e iniciando a partir do Intermediário 31A (1,30 g, 7,42 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,15 ˗ 4,19 (m, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,01 min, [M+H] 232,2. Intermediário 31:
[00493] Intermediário 31 foi preparado (0,12 g, 60,50%) de Intermediário 31B (0,20 g, 0,86 mmol) usando um protocolo sintético similar àquele da preparação do Intermediário 9 de Intermediário 9E. 1 H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 4,19 (s, 3 H), 7,99 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,1,42 min, [M+H] 230,2.
Intermediário 32: 1˗(3˗metil˗2˗oxo˗2,3˗di-hidrobenzo[d]oxazol˗5- il)˗1H˗1,2,3˗triazol˗4˗carbaldeído Intermediário 32A: 5˗nitrobenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00494] A uma solução agitada de 2˗amino˗4˗nitrofenol (5,00 g, 32,40 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado CDI (6,84 g, 42,20 mmols) a 70°C e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (80 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 32A (5,50 g, 94,00%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 7,49 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H). (Próton permutável não observado). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,69 min, [M˗H] 179,0. Intermediário 32B: 3˗metil˗5˗nitrobenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00495] A uma solução em agitação de Intermediário 32A (5,00 g,
27,80 mmols) em DMSO (55 mL) foi adicionado K2CO3 (4,22 g, 30,50 mmols), seguido por iodeto de metila (5,21 mL, 83,00 mmols) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e diluída com água gelada (150 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O sólido que se formou foi filtrado, secado sob pressão reduzida, para obter o Intermediário 32B (4,50 g, 83,00%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 7,57 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3 H). LCMS (Método- H): tempo de retenção de 1,23 min, [M+H] 195,2. Intermediário 32C: 5˗amino˗ 3˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona.
[00496] A uma solução de Intermediário 32B (1,80 g, 9,27 mmols) em ácido acético (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,10 g, 0,93 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite®, em seguida lavada com 10% de MeOH em DCM (20 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 32C (1,20 g, 80,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,23 (s, 3 H), 5,06 (br. s., 2 H), 6,28 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,53 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,59 min, [M+H] 165,2. Intermediário 32D: 5˗azido˗3˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00497] A uma solução de Intermediário 32C (1,50 g, 9,14 mmols) em ACN (20 mL) a 0°C foi adicionado nitrito de terc˗butila (3,26 mL, 27,40 mmols) seguido por azidotrimetilsilano (3,61 mL, 27,40 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Ela foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e evaporada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 32D (1,00 g, 57,20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,34 (s, 3 H), 6,85 (dd, J = 8,53, 2,01 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,53 Hz, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 2,30 min, [M+H] 191,2. Intermediário 32E: 5˗(4˗(hidroximetil)˗1H˗1,2,3˗triazol˗1-il)˗3˗metil- benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00498] A uma solução em agitação de Intermediário 32D (1,30 g, 6,84 mmols) e prop˗2˗in˗1˗ol (0,83 g, 6,84 mmols) em uma mistura de t˗butanol (8 mL) e água (8 mL) foi adicionada uma solução a 1 M recentemente preparada de ascorbato de sódio (0,55 mL, 0,55 mmol), seguida por penta-hidrato de sulfato de cobre (II) (0,014 g, 0,055 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, diluída com DCM (200 mL), e lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 24 g, 20 a 35% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 32E (1,40 g, 83,00%). 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,32 (s, 3 H), 4,62 (d, J = 5,67 Hz, 2 H), 5,35 (t, J =
5,67 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,50, 2,08 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,62 min, [M+H] 247,0. Intermediário 32:
[00499] Intermediário 32 foi preparado (1,00 g, 78,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 32E (1,30 g, 5,28 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,41 (s, 3 H), 7,58 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,69 ˗ 7,80 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,55 min, [M+H] 245,0. Intermediário 33: 1˗(7˗fluoro˗3˗metil˗2˗oxo˗2,3˗di-hidrobenzo[d] oxazol˗5-il)˗1H˗pirazol˗4˗carbaldeído Intermediário 33A: 5˗bromo˗ 7˗fluorobenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00500] Uma solução de 2˗amino˗4˗bromo˗6˗fluorofenol (2,00 g, 9,71 mmols) e CDI (1,73 g, 10,68 mmols) em THF (20 mL) foi aquecida a 70°C durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e diluída com água (30 mL). O sólido precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 33A (2,00 g, 89,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO˗d6) δ 7,13 (d, J = 1,50 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 10,00, 2,0 Hz, 1 H), 7,82 (br.s, 1 H). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 1,17 min, [M+2]: 232,0.
Intermediário 33B: 5˗bromo˗7˗fluoro˗3˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00501] Intermediário 33B foi preparado (1,90 g, 90,00%) como um sólido preto, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 32B e iniciando a partir do Intermediário 33A (2,00 g, 8,62 mmols). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ3,40 (s, 3 H), 6,94 (dd, J = 1,60, 0,90 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1 H). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 1,17 min, [M+2]: 248,0. Intermediário 33:
[00502] Intermediário 33 foi preparado (0,06 g, 11,30%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 33B (0,50 g, 2,03 mmol) e pirazol˗4˗carbaldeído (0,49 g, 5,08 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,41 (s, 3 H), 7,73 (dd, J = 11,55, 2,01 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H). LCMS: (Método-L) tempo de retenção de: 0,95 min, [M+1]: 262,0. Intermediário 34: 1˗(3,7˗dimetil˗2˗oxo˗2,3˗di-hidrobenzo[d]oxazol- ˗5-il)˗1H˗pirazol˗4˗carbaldeído Intermediário 34A: 4˗bromo˗2˗metil˗6˗nitrofenol
[00503] A uma suspensão de 4˗bromo˗2˗metilfenol (3,00 g, 16,04 mmols) em água (25 mL) foi adicionado AcOH (1,84 mL, 32,10 mmols) seguido por ácido nítrico (3,58 mL, 80,00 mmol) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 0 a 15% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 34A (1,20 g, 30,00%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 8,38 (dd, J = 3,02, 0,76 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 3,02 Hz, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS (Método-D) tempo de retenção de: 2,93 min, [M+2]: 234,0 Intermediário 34B: 2˗amino˗4˗bromo˗6˗metilfenol
[00504] A uma solução de cloreto de estanho (II) (5,31 g, 28,00 mmols) e HCl concentrado (6,00 mL, 197,00 mmols) em MeOH (25 mL) a 0°C foi adicionado o Intermediário 34A (1,30 g, 5,60 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas, concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (100 mL). A mistura foi basificada usando NaHCO3 saturado, filtrada através de Celite® e o filtrado foi extraído com DCM (2 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados sob pressão reduzida para obter o Intermediário 34B (0,90 g, 80,00%) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 4,83 (br. s., 2 H), 6,44 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,06 (br. s., 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 2,93 min, [M+2]: 204,0
Intermediário 34C: 5˗bromo˗7˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00505] Intermediário 34C foi preparado (0,85 g, 84,00%) como um sólido marrom-claro, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 33A e iniciando a partir do Intermediário 34B (0,90 g, 4,45 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 7,08 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H), 11,80 (br.s., 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 2,93 min, [M+2]: 230,0. Intermediário 34D: 5˗bromo˗ 3,7˗dimetilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00506] Intermediário 34D foi preparado (0,90 g, 89,00%) como um sólido marrom-claro, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 32B e iniciando a partir do Intermediário 34C (0,95 g, 4,17 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,35 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 6,94 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,08 ˗ 7,10 (m, 1 H). LCMS: (Método-H) tempo de retenção de: 2,09 min, [M+H2O]: 260,0. Intermediário 34:
[00507] Intermediário 34 foi preparado (0,08 g, 15,06%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 34D (0,50 g, 2,07 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 7,58 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H). LCMS: (Método-L) tempo de retenção de: 0,94 min, [M+1]: 258,4.
Intermediário 35: 1˗(7˗metóxi-3˗metil˗2˗oxo˗2,3˗di-hidrobenzo[d]- oxazol˗5-il)˗1H˗pirazol˗4˗carbaldeído Intermediário 35A: 4˗bromo˗2˗metóxi-6˗nitrofenol
[00508] A uma solução agitada de 4˗bromo˗2˗metoxifenol (4,50 g, 22,16 mmols) em uma mistura de dietil éter (30 mL) e água (10 mL), foi adicionado ácido nítrico (1,19 mL, 26,6 mmols) durante 5 minutos. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep 40 g, 0 a 20% de EtOAc/n˗hexano) para obter o Intermediário 35A (2,50 g, 45,50%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,90 (s, 3 H), 7,43 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 7,60 ˗ 7,64 (m, 1 H), 10,70 (br. s., 1 H). LCMS: (Método I) tempo de retenção de: 0,94 min, [M+2]: 250,2. Intermediário 35B: 2˗amino˗4˗bromo˗6˗metoxifenol
[00509] Intermediário 35B foi preparado (1,50 g, 68,30%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do
Intermediário 34B e iniciando a partir do Intermediário 35A (2,50 g, 10,08 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,73 (s, 3 H), 4,79 (br. s., 2 H), 6,36 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 6,43 ˗ 6,47 (m, 1 H), 8,34 (br. s., 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 1,51 min, [M+2]: 220,0. Intermediário 35C: 5˗bromo˗ 7˗metoxibenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00510] Intermediário 35C foi preparado (1,50 g, 82,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 33A e iniciando a partir do Intermediário 35B (1,63 g, 7,48 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,90 (s, 3 H), 6,89 (d, J = 1,13 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 11,80 (br. s., 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 1,79 min, [M+2]: 246,0. Intermediário 35D: 5˗bromo˗7˗metóxi-3˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00511] Intermediário 35D foi preparado (1,40 g, 88,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 32B e iniciando a partir do Intermediário 35C (1,50 g, 6,15 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,31 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 7,06 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 1,13 Hz, 1 H). LCMS: (Método-H) tempo de retenção de 1,84 min, [M+H2O]: 275,0. Intermediário 35:
[00512] Intermediário 35 foi preparado (0,24 g, 45,30%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 35D (0,50 g, 1,94 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 3,34 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 7,42 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 9,28
(s, 1 H), 9,93 (s, 1 H). LCMS: (Método-L) tempo de retenção de: 0,90 min, [M+1]: 274,1. Intermediário 36: 6˗(4˗formil˗3˗metil˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila
[00513] Intermediário 36 foi preparado (0,21 g, 25,60%) como um sólido bege, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 3˗metil˗1H˗pirazol˗4˗carbaldeído (0,40 g, 3,63 mmols) e 6˗bromo˗4˗metilnicotinonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H), 2,6 (s, 3 H), 8,01 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS: (Método-H) tempo de retenção de 1,85 min, [M+H] 227,0. Intermediário 37: 6˗(3˗formil˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila a.
[00514] Intermediário 37 foi preparado (0,27 g, 30,50%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H˗pirazol˗3˗carbaldeído (0,40 g, 4,16 mmols) e 6˗bromo˗4˗metilnicotinonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,50 ˗ 2,68 (s, 3 H), 7,20 ˗ 7,22 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,09 ˗ 8,17 (s, 1 H), 8,95 ˗ 8,99 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de 1,00 min, [M+H] 213,0.
Intermediário 38-I: 5-((2R,6R)-6-(hidroximetil)piperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 38A: metil 6-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)pirazina-2-carboxilato
[00515] Intermediário 38A foi preparado (6,20 g, 75,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2B (8,74 g, 31,90 mmols) e 6-cloropirazina-2-carboxilato (5,00 g, 29,00 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 5,52 (s, 2 H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 1,15 min, [M+H] 285,2. Intermediário 38B: metil 6-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-2-carboxilato
[00516] Intermediário 38B foi preparado (4,00 g, 97,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e iniciando a partir do Intermediário 38A (4,00 g, 14,07 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 - 2,32 (m, 4 H), 2,54 - 2,62 (m, 1 H), 2,82 (d, J =
12,55 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,06 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,32 - 5,43 (m, 2 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,76 - 7,83 (m, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,49 min, [M+H] 291,5. Intermediário 38C: 1-(terc-butil) 3-metil 5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1,3-dicarboxilato
[00517] Intermediário 38C foi preparado (4,50 g, 95,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 18B-II e iniciando a partir do Intermediário 38B (3,50 g, 12,06 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,51 (m, 9 H), 2,26 - 2,39 (m, 3 H), 2,74 - 2,95 (m, 1 H), 3,06 (br. s., 1 H), 3,58 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,82 - 3,94 (m, 1 H), 4,03 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 4,13 - 4,28 (m, 1 H), 5,38 - 5,46 (m, 2 H), 7,64 - 7,76 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,17 min, [M+H] 391,6. Intermediário 38D-I, II, III e IV: terc-butil 3-(hidroximetil)-5-(4-metil- 1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato
[00518] A uma solução de Intermediário 38C (6,20 g, 11,12 mmols) em uma mistura de THF (50 mL) e EtOH (50 mL) foram adicionados LiCl (0,94 g, 22,23 mmols) e NaBH4 (0,84 g, 22,23 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com 10% de solução aquosa de bicarbonato de sódio (150 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Sunfire OBD (250 x 30 ID) 5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 nM em água, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 30 a 100% de B durante 16 minutos, Vazão: 25 mL/min] para obter diastereômero-I e II. O diastereômero-I foi separado em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 3,0 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 210 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 2,67 min), designado como o Intermediário 38D-I, foi obtido (1,10 g, 27,30%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,78 (dd, J = 10,79, 3,26 Hz, 1 H), 3,37 - 3,43 (m, 3 H), 3,79 - 4,11 (m, 4 H), 4,73 (br. s., 1 H), 5,41 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,97 min, [M+H] 363,2. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 2,69 min, 100% ee. SOR: [α]25 D = -26,00 (c 0,1, MeOH).
[00519] Segundo composto eluído (tempo de retenção de 3,72 min), designado como o Intermediário 38D-II, foi obtido (1,10 g, 27,30%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,78 (dq, J = 13,62, 2,99 Hz, 1 H), 3,38 - 3,44 (m, 3 H), 3,82 - 4,12 (m, 4 H), 4,74 (br. s., 1 H), 5,41 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,97 min, [M+H] 363,2. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 3,81 min, 100% ee.
[00520] O diastereômero-II foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Luxcellulose-2 (250 x 21,5 mm) 5 mícrons; 0,2% de
NH4OH em MeOH + ACN (1:1) Vazão: 3,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 6,64 min), designado como o Intermediário 38D-III, foi obtido (0,25 g, 6,21%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 2,26 - 2,37 (m, 3 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,39 (br. s., 2 H), 3,57 (d, J = 10,54 Hz, 2 H), 3,70 - 3,92 (m, 3 H), 4,67 (br. s., 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,92 min, [M+H] 363,2. Pureza quiral (Método-XIX): tempo de retenção de 6,69 min, 100% ee. SOR: [α]25 D = + 26,00 (c 0,1, MeOH). Segundo composto eluído (tempo de retenção de 8,49 min), designado como o Intermediário 38D-IV, foi obtido como um sólido branco (0,25 g, 6,21%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 2,28 - 2,36 (m, 3 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,35 - 3,46 (m, 2 H), 3,58 (br. s., 3 H), 3,75 (d, J = 14,05 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 5,27 Hz, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,92 min, [M+H] 363,2. Pureza quiral (Método-XIX): tempo de retenção de 8,62 min, 100% ee. Intermediário 38-I:
[00521] A uma solução de Intermediário 38D-I (1,50 g, 4,14 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (20 mL, 80 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e foi concentrada até a secura. O resíduo foi diluído com MeOH (100 mL), resfriado para 0°C e amônia foi purgada através disso durante 5 min. A solução clara resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 38-I (1,00 g, 92,00%). O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 2,59 - 2,77 (m, 2 H), 2,82 - 2,95 (m, 2 H), 3,38 - 3,44 (m, 2 H), 3,73 (br. s., 1
H), 3,87 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 4,04 - 4,23 (m, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,40 min, [M+H] 263,2. Para determinar a estereoquímica de Intermediário 38-I, 5-((2R,6R)-4-(4-bromobenzoil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona foi preparado de acordo com procedimento de literatura (US2002/156081A1, 2002), e a configuração absoluta foi determinada por método de difração de raio X de cristal único. Intermediário 39-I: 5-(6-(hidroximetil-d2) piperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 39A-I, II, III e IV: terc-butil 3-(hidroximetil-d2)-5-(4- metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato
[00522] Intermediário 39A-I, II, III e IV foi preparado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 38A-I, II, III e IV e iniciando a partir do Intermediário 38C (1,40 gm, 2,51 mmols e NaBD4 (0,21 g, 5,02 mmols). O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa [Sunfire OBD (250 x 30 ID) 5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 nM em água, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 30 a 100% de B durante 16 minutos, Vazão: 25 mL/min] para obter diastereômero-I e II. O diastereômero-I foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 3,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 210 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 2,67 min), designado como o Intermediário 39A-I, foi obtido (0,20 g, 21,80%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (s, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 2,39 - 2,47 (m, 2 H), 2,65 - 2,81 (m, 2 H), 3,86 - 4,14 (m, 3 H), 4,72 (s, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,97 min, [M+H] 365,3. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 2,27 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 3,72 min), designado como o Intermediário 39A-II, foi obtido (0,20 g, 21,80%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (s, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 2,38 - 2,47 (m, 2 H), 2,67 - 2,83 (m, 2 H), 3,84 - 4,08 (m, 3 H), 4,69 - 4,75 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,97 min, [M+H] 365,3. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 2,97 min, 95,40% ee.
[00523] O diastereômero-II foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Luxcellulose-2 (250 x 21,5 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + ACN (1:1) Vazão: 70,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 6,59 min), designado como o Intermediário 39A-III, foi obtido (0,05 g, 5,47%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,28 - 2,36 (m, 3 H), 2,64 - 2,74 (m, 2 H), 2,87 - 3,02 (m, 1 H), 3,18 (s, 2 H), 3,70 - 3,94 (m, 2 H), 4,26 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,93 min, [M+H] 365,3. Pureza quiral (Método-XIX): tempo de retenção de 6,56 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 8,32 min), designado como o Intermediário 39A-
IV, foi obtido (0,05 g, 5,47%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,28 - 2,37 (m, 3 H), 2,66 - 2,72 (m, 2 H), 2,87 - 3,02 (m, 1 H), 3,18 (s, 2 H), 3,70 - 3,94 (m, 2 H), 4,26 (d, J = 10,54 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,53 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,93 min, [M+H] 365,3. Pureza quiral (Método-XIX): tempo de retenção de 8,32 min, 98% ee. Intermediário 39-I:
[00524] Intermediário 39-I foi preparado (0,13 g, 93,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 38-I e iniciando a partir do Intermediário 39A-I (0,20 g, 0,55 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 2,57 - 2,69 (m, 2 H), 3,17 (d, J = 10,54 Hz, 1 H), 3,21 - 3,31 (m, 2 H), 4,59 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,96 (br. s., 1 H), 5,33 - 5,48 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,39 min, [M+H] 265,2. Intermediário 40-I: 5-(6,6-dimetilpiperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 40A: 5-(2-bromoacetil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)- ona
[00525] Sintetizado de acordo com similar procedimento de literatura (WO2010/129379, A1, 2010)
Intermediário 40B: 2-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)- 2-oxoacetaldeído
[00526] A uma solução de Intermediário 40A (2,65 g, 7,88 mmols) em uma mistura de DMSO (15 mL) e água (0,142 mL) foi adicionado HBr a 48% em água (0,018 mL, 0,158 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (50 mL), basificada por 10% de solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 40B (1,00 g, 43,50%) como um sólido esbranquiçado. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 5,54 (br. s., 2 H), 7,20 (dd, J = 8,07, 0,98 Hz, 1 H), 7,74 - 7,88 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 8,31 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,82 min, [M-H] 203,0. Intermediário 40C: terc-butil 3,3-dimetil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato
[00527] A uma solução de Intermediário 40B (0,95 g, 3,72 mmols) em uma mistura de THF (24 mL) e MeOH (6 mL) foi adicionado 2- metilpropano-1,2-diamina (0,33 g, 3,72 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. NaBH4 (0,28 g, 7,44 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. TEA (1,556 mL, 11,17 mmols) seguido por BOC2O (0,864 mL, 3,72 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas, diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 50% de EtOAc/n-hexano) para obter racemato (1,10 g). O racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak ADH (250 x 21,5 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + ACN (1:1), Fluxo; 3,0 g /min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 3,02 min), designado como o Intermediário 40C- I, foi obtido (0,40 g, 29,80%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J = 16,56 Hz, 6 H), 1,37 - 1,48 (m, 9 H), 2,34 (s, 3 H), 2,64 - 2,77 (m, 2 H), 3,71 (br. s., 1 H), 3,97 (br. s., 1 H), 4,26 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,33 - 5,48 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,61 min, [M+H] 361,4. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 3,04 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 4,42 min), designado como o Intermediário 40C-II, foi obtido (0,40 g, 29,80%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J = 16,56 Hz, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 2,30 - 2,40 (m, 3 H), 2,68 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 3,73 (br. s., 1 H), 3,94 (s, 1 H), 4,26 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,61 min, [M+H] 361,4. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 4,44 min, 100% ee. Intermediário 40-I:
[00528] Intermediário 40-I foi preparado (0,26 g, 90,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do
Intermediário 38-I e iniciando a partir do Intermediário 40C-I (0,40 g, 1,11 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,06 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,46 (dd, J = 12,01, 10,51 Hz, 1 H), 2,54 - 2,60 (m, 1 H), 2,64 - 2,71 (m, 1 H), 2,95 (dt, J = 12,01, 1,50 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 10,51, 2,75 Hz, 1 H), 5,12 - 5,20 (m, 2 H), 7,63 - 7,70 (m, 1 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método- I): tempo de retenção de 0,47 min, [M-H] 261,3. Intermediário 41: 6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrila Intermediário 41A: 6-cloro-2-metoxinicotinonitrila e Intermediário 41B: 2-cloro-6-metoxinicotinonitrila
[00529] A uma solução de 2,6-dicloronicotinonitrila (0,50 g, 2,89 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,62 g, 2,89 mmols) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Xbridge Fenil (250 x 21,2 ID) 5 mícrons; Solvente A: 0,1% de TFA em água, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 0 a 100% de B durante 20 minutos, Vazão: 20 mL/min, UV 220 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 15,34 min), designado como o Intermediário 41A, foi obtido (0,10 g, 19,70%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,08 (s, 3 H), 7,02 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,83 Hz, 1 H). LCMS ( Método-D): tempo de retenção de 1,94 min, [M+1H] 169,2. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 16,74 min), designado como o Intermediário 41B, foi obtido (0,04 g, 1,64%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,95 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,89 min, [M+1H] 169,2. Estrutura de Intermediário 41A e 41B foi determinada por método de difração de raio X de cristal único. Intermediário 41:
[00530] Intermediário 41 foi preparado (0,15 g, 62,20%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do Intermediário 41A (0,16 g, 0,98 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,15 (s, 3 H), 7,65 - 7,67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,45 - 8,47 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 42: 2-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-4,6-dimetilpirimidina- 5-carbonitrila
Intermediário 42A: 5-bromo-4,6-dimetilpirimidin-2-amina
[00531] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (WO2011/103536 A1, 2011). Intermediário 42B: 2-amino-4,6-dimetilpirimidina-5-carbonitrila
[00532] A uma solução de Intermediário 42A (6,00 g, 29,70 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado cianeto de cobre (I) (3,99 g, 44,55 mmols) e a mistura resultante foi aquecida a 180°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e acetato de etila (100 mL). A mistura resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 42B (3,00 g, 54,00%). O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem outra purificação. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32-2,41 (m, 6 H), 7,533 (s, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,72 min, [M+H] 149,1. Intermediário 42C: 2-bromo-4,6-dimetilpirimidina-5-carbonitrila
[00533] A uma solução de nitrito de isoamila (4,91 mL, 36,4 mmols) em acetonitrila (50 mL) a 0°C foi adicionado brometo de cobre (II) (8,14 g, 36,40 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e Intermediário 42B (2,70 g, 18,22 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 10 a 20% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 42C (0,90 g, 23,90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,50-2,63 (m, 6 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,692 min, [M+H] 211,9. Intermediário 42:
[00534] A uma solução de 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,50 g, 5,20 mmols) e Intermediário 42C (1,10 g, 5,20 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionada trietilamina (2,18 mL, 15,61 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 40% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 42 (0,25 g, 21,14 % ) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,89-2,73 (s, 6 H), 8,80 (s, 2 H), 9,88 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,41 min, [M+H] 228,2.
Intermediário 43: 2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-metilpirimidina-5- carbonitrila
Intermediário 43A: (E)-2-((dimetilamino)metileno)-3- oxobutanonitrila
[00535] A uma solução de 3-oxobutanonitrila (10,00 g, 120,00 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado DMF-DMA (19,34 mL, 144,00 mmols) e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com n-hexano (200 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 43A (13,00 g, 78,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 7,83 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,54 min, [M+H] 139,2. Intermediário 43B: 2-amino-4-metilpirimidina-5-carbonitrila
[00536] A uma solução agitada de Intermediário 43A (12,00 g, 87,00 mmols) em EtOH (25 mL) foram adicionados carbonato de guanidina (31,30 g, 174,00 mmols) e acetato de sódio (21,37 g, 261,00 mmols) e a reação foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura e diluída com n-hexano (200 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com EtOH (30 mL) e secado sob vácuo para obter o Intermediário 43B (9,50 g, 82,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (s, 3 H), 7,62 (s, 2 H), 8,53 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,54 min, [M+H] 135,1.
Intermediário 43C: 2-bromo-4-metilpirimidina-5-carbonitrila
[00537] A uma solução de Intermediário 43B (5,00 g, 37,30 mmols) em uma mistura de THF (75 mL) e DMF (15 mL) foram adicionados brometo de cobre (II) (16,65 g, 74,50 mmols), nitrito de isoamila (7,53 ml, 55,9 mmols) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi refluxada durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com DCM (200 mL), o precipitado sólido foi filtrado e lavado com THF (200 mL). O filtrado orgânico combinado foi lavado com 10% de solução aquosa de bicarbonato de sódio (150 mL) e solução salina (50 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 120 g, 0 a 15 % de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 43C (0,75 g, 10,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 9,08 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,92 min, [M+2H] 199,1. Intermediário 43:
[00538] Intermediário 43 foi preparado (0,04 g, 14,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do Intermediário 43C (0,30 g, 1,56 mmol) e 1H-pirazol-4- carbaldeído (0,18 g, 1,89 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 (s, 3 H), 8,37 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,74 min, [M+H] 214,1.
Intermediário 44: 2-(4-formil-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4-metilpirimidina-5- carbonitrila Intermediário 44A: 2-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- metilpirimidina-5-carbonitrila
[00539] A uma solução de (2H-1,2,3-triazol-4- il)metanol (0,75 g, 0,76 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (1,08 g, 7,81 mmols), Intermediário 43C (0,10 g, 0,50 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 44A (0,02 g, 18,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (s, 3 H), 4,68 (s, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,74 min, [M-H] 215,1. Intermediário 44:
[00540] Intermediário 44 foi preparado (0,19 g, 77,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 44A (0,25 g, 1,16 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,61 g, 1,44 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,80 (s, 3 H),
8,80 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,59 min, [M+H] 215,1. Intermediário 45: 2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-metoxipirimidina-5- carbonitrila Intermediário 45A: 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrila
[00541] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (US2015/291629 A1, 2015). Intermediário 45:
[00542] Intermediário 45 foi preparado (0,15 g, 55,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do Intermediário 45A (0,20 g, 1,18 mmol) e 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,17 g, 1,77 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,20 (s, 3 H), 8,38 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 230,1. Intermediário 46: 2-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-4-metoxipirimidina-5- carbonitrila
[00543] Intermediário 46 foi preparado (0,75 g, 55,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do Intermediário 45A (1,00 g, 5,90 mmol)) e 1H-imidazol-4-carbaldeído (1,13 g, 11,79 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,23 (s, 3 H), 8,84 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,80min, [M+H] 230,2. Intermediário 47: 6-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila
[00544] Intermediário 47 foi preparado (0,10 g, 9,28%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (1,0 g, 5,08 mmol) e 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,61 g, 6,34 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 8,17 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,73 min, [M+H] 213,1. Intermediário 48: 4-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxibenzonitrila
[00545] A uma solução agitada de 1H-imidazol-4-carbaldeído (1,00 g, 10,41 mmols) em dioxano (5 mL) foram adicionados 4-bromo-2- metoxibenzonitrila (2,20 g, 10,41 mmols), N,N-dimetilglicina (1,073 g, 10,41 mmols) e Cs2CO3 (3,39 g, 10,41 mmols) seguidos por iodeto de cobre (I) (1,98 g, 10,41 mmols). A mistura de reação resultante foi aquecida a 110°C durante 16 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob vácuo, diluída com água (40 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 48 (0,80 g, 33,80%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,04 (s, 3 H), 7,56 (dd, J = 8,35, 1,95 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,44 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 8,67 - 8,72 (m, 1 H), 8,85 - 8,89 (m, 1 H), 9,84 - 9,87 (m, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,76 min, [M+H] 228,1. Intermediário 49: 1-(2-metilpiridin-4- il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00546] Intermediário 49 foi preparado (0,50 g, 49,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 48 e iniciando a partir do 4-bromo-2-metilpiridina (1,00 g, 5,81 mmols) e 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,84 g, 8,72 mmols). O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,69 min, [M+H] 188,2. Intermediário 50: 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-5-carbaldeído
Intermediário 50A: 4,5-dimetil-1H-imidazol
[00547] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (Angewandte Chemie, 49, (2010), 5322 - 5326). Intermediário 50:
[00548] A uma solução de 4,5-dimetil-1H-imidazol (0,15 g, 1,60 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados K2CO3 (0,44 g, 3,21 mmol), 2-bromopirimidina-5-carbaldeído (0,20 g, 1,07 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 40% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 50 (0,18 g, 86,00%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (d, J = 0,49 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 8,47 (s, 1 H), 9,27 (s, 2 H), 10,11 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 51-I: 4-metil-5-((2R,6S)-6-metilpiperazin-2-il)isoben- zofuran-1(3H)-ona e 4-metil-5-(6-metilpirazin-2-il)isobenzofuran- 1(3H)-ona e Intermediário 51-II: 4-metil-5-((2S,6R)-6-metilpiperazin- 2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona
Intermediário 51A: 4-metil-5-(6-metilpirazin-2- il)isobenzofuran- 1(3H)-ona
[00549] Intermediário 51A foi preparado (14,00 g, 80,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2B (20,00 g, 7,3,00 mmol) e 2-cloro-6-metilpirazina (9,38 g, 73,0 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H) 5,50 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,41 min, [M+H] 241,2. Intermediário 51-I e 51-II:
[00550] Intermediários 51-I e 51-II foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 51A (10,00 g, 41,6 mmols). O racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + ACN (1:1), Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 4,83 min), designado como o Intermediário 51-I, foi obtido (3,50 g, 41,00%) como um sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J = 6,02 Hz, 3 H) 2,14 - 2,22 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 2,74 - 2,84 (m, 3 H) 4,02 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H) 5,38 (s, 2 H) 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,636 min, [M+H] 247,2. Pureza quiral (Método-XXVII): tempo de retenção de 4,86 min, 99,30% ee. SOR: [α]25 D = - 38,00 (c 0,10, MeOH). Para determinar a estereoquímica de Intermediário 51-I, 5-((2R,6S)-4-(3,5-dibromobenzoil)-6-metilpiperazin-2-il)-4-metilisobenzo- furan-1(3H)-ona foi preparado de acordo com procedimento de literatura
(WO2011/012896, 2011), e a configuração absoluta foi determinada por método de difração de raio X de cristal único. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 6,12 min), designado como o Intermediário 51- II, foi obtido (3,10 g, 36,00%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 2,12 - 2,26 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,74 - 2,84 (m, 3 H), 4,02 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,548 min, [M+H] 247,2. Pureza quiral (Método-XXVII): tempo de retenção de 5,96 min, 96,00% ee. SOR: [α]25 D = + 32,00 (c 0,10, MeOH). Intermediário 52-I: cloridrato de 5-((3R, 4R)-4-hidroxipiperidin-3- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 52A-I, II, III e IV: terc-butil 4-hidróxi-3-(4-metil-1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1-carboxilato
[00551] A uma solução de Intermediário 4A (4,00 g, 11,58 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado NaBH4 (1,46 g, 23,16 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e diluída com água (100 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter diastereômero-I (2,7 gm). O filtrado foi extraído com 10% de MeOH em DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter diastereômero-II (0,8 g). O diastereômero-I foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Lux cellulose-2 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 1,2 mL/min.
Temperatura: 30°C, UV: 240 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 3,98 min), designado como o Intermediário 52A- I, foi obtido (1,20 g, 30,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,89 - 1,98 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 9,54 Hz, 3 H), 3,17 (d, J = 4,02 Hz, 1 H), 3,78 (br. s., 1 H), 3,95 (br. s., 2 H), 4,70 (br. s., 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). Pureza quiral (Método-XXVIII): tempo de retenção de 3,98 min, 100% ee.
SOR: [α]25 D = - 38,00 (c 0,1, MeOH). LCMS: O composto não ionizou bem.
O segundo composto eluído (tempo de retenção de 5,85 min), designado como o Intermediário 52A-II, foi obtido (1,30 g, 32,30%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,89 - 1,98 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 9,54 Hz, 3 H), 3,17 (d, J = 4,02 Hz, 1 H), 3,78 (br. s., 1 H), 3,95 (br. s., 2 H), 4,70 (br. s., 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). Pureza quiral (Método-XXVIII): tempo de retenção de 5,85 min, 99,3% ee.
LCMS: O composto não ionizou bem.
O diastereômero-II foi separado em dois enantiômeros individuais usando Método de SFC similar como aquele de diastereômero-I.
O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 8,61 min), designado como o Intermediário 52A-III, foi obtido (0,20 g, 5,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 1,64 - 1,82 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 3,06 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,17 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 3,52 (br. s., 1 H), 3,81 (br. s., 2 H), 3,97 (br. s., 1 H), 4,82 (br. s., 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,56 (br. s., 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H). Pureza quiral (Método-XXVIII): tempo de retenção de 8,61 min, 100% ee.
LCMS: O composto não ionizou bem.
O segundo composto eluído (tempo de retenção de 9,82 min), designado como o
Intermediário 52A-IV, foi obtido (0,21 g, 5,20%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 1,64 - 1,82 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 3,06 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,17 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 3,52 (br. s., 1 H), 3,81 (br. s., 2 H), 3,97 (br. s., 1 H), 4,82 (br. s., 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,56 (br. s., 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H). Pureza quiral (Método-XXVIII): tempo de retenção de 9,82 min, 97,80% ee. LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 52-I:
[00552] A uma solução de Intermediário 52A-I (1,20 g, 3,45 mmols) em DCM (50 mL) a 0°C foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (12,95 mL, 51,8 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, lavada com dietiléter (2 x 50 mL) e secada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 52-I (0,90 g, 92,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 - 1,85 (m, 1 H), 2,08 (d, J =13,05 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 3,08 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 3,12 - 3,20 (m, 2 H), 3,97 (br. s., 1 H), 4,99 (br. s., 1 H), 5,40 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,96 (br. s., 1 H), 9,05 (br. s., 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D) tempo de retenção de 0,395 min, [M+H] 248,0. Para determinar a estereoquímica de Intermediário 52-I, 5-((3R, 4R)-1-(4- bromobenzoil)-4-hidroxipiperidin-3-il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona foi preparado de acordo com procedimento de literatura (WO2011/012896, 2011), e a configuração absoluta foi determinada por método de difração de raio X de cristal único. Exemplo 1˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)morfolino)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00553] A uma solução de Intermediário 6 (0,05 g, 0,23 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado o Intermediário 3˗I (0,05 g, 0,23 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. NaCNBH3 (0,04 g, 0,71 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [XBridge C18 (19 x 150 mm) 5 mícrons; Solvente A: 0,1% de TFA; Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 10 a 100% de B durante 25 minutos, Vazão: 15 mL/min, tempo de retenção de 1,60 min, UV 220 nm] para obter Exemplo 1˗I (0,02 g, 17,10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,86 ˗ 1,96 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,23 ˗ 2,29 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 11,74 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,71 ˗ 3,81 (m, 1 H), 3,99 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 4,89 Hz, 2 H), 7,57 ˗ 7,63 (m, 1 H), 7,64 ˗ 7,71 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,25 min, [M+H] 430,0, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,90 min, [M+H] 430,0, pureza: 98,3%. Pureza quiral (Método-I): tempo de retenção de 10,04 min, 100% de Ee, Exemplo 2˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)piperazin˗1-il)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00554] Exemplo 2˗I foi preparado (0,11 g, 21,36%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 6 (0,25 g, 1,17 mmol) e Intermediário 2˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,79 (t, J = 10,29 Hz, 1 H), 2,03 ˗ 2,18 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,66 – 2,67 (m, 4 H), 2,79 (t, J = 9,04 Hz, 2 H), 2,84 ˗ 2,92 (m, 1 H), 2,94 ˗ 3,05 (m, 1 H), 3,45 ˗ 3,59 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 1,51 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H). HPLC (Método-F): tempo de retenção de 5,62 min, pureza: 98,55%. (Método-G): tempo de retenção de 5,62 min, pureza: 98,55%. LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,82 min, [M+H] 429,0. Pureza quiral (Método-VII): tempo de retenção de 4,29 min, 100% ee. Exemplo 3˗1: (R)˗3˗metil˗5˗(5˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofu- ran˗5-il)morfolino)metil)piridin˗2-il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00555] Exemplo 3˗I foi preparado (0,006 g, 5,13%) como sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2B e iniciando a partir do Intermediário 8 (0,06 g, 0,24 mmol) e Intermediário 5˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,99 (t, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,26 ˗ 2,35 (m, 1 H), 2,79 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 10,52 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,74 ˗ 3,83 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 3,67 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,60 ˗ 7,66 (m, 1 H), 7,66 ˗ 7,71 (m, 1 H), 7,83 ˗ 7,92 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,21 min, [M+H] 472,2, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,83 min, [M+H] 472,2, pureza: 99,40%. Pureza quiral (Método-XVIII): tempo de retenção de 24,29 min, 100% ee.
Exemplo 4: 5˗(4˗((4,4˗difluoro˗3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran˗5- il)piperidin˗1-il)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)˗3˗metilbenzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00556] Exemplo 4 foi preparado (0,01 g, 13,77%), usando o Intermediário 4 (0,05 g, 0,15 mmol) de uma maneira similar ao protocilo sintético descrito para Intermediário 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,16 (br. s., 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,33 (s, 1 H), 2,65 ˗ 2,73 (m, 1 H), 2,90 (br. s., 1 H), 3,01 (br. s., 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,68 ˗ 3,80 (m, 1 H), 5,40 (q, J = 15,41 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H), 7,62 ˗ 7,68 (m, 2 H), 7,69 ˗ 7,71 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,29 min, [M+H] 495,0, pureza: 94,70%. (Método- B): tempo de retenção de 1,87 min, [M+H] 495,1, 95,90%.
Exemplo 5: 6˗(4˗((4,4˗difluoro˗3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran˗5- il)piperidin˗1-il)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila
[00557] Exemplo 5 foi preparado (0,01 g, 12,92%), usando o Intermediário 6 (0,04 g, 0,19 mmol) e Intermediário 4C de uma maneira similar ao protocolo sintético descrito para Exemplo 1˗I. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 2,44 (br. s., 2 H), 2,66 (s, 3 H), 3,04 (d, J = 10,58 Hz, 1 H), 3,22 (t, J = 2,46 Hz, 1 H), 3,64 (t, J = 15,86 Hz, 2
H), 4,09 ˗ 4,18 (m, 1 H), 4,20 ˗ 4,40 (m, 2 H), 5,26 ˗ 5,33 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,69 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H). 19 F RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm ˗ 96,34, ˗ 110,26. LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,375 min, [M+H] 464,0, pureza: 95,80%. (Método-B): tempo de retenção de 2,11 min, [M+H] 464,0, 95,20%. Exemplo 6˗I: (R)˗6˗(5˗metóxi-4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran ˗5-il)piperazin˗1-il)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila
[00558] Exemplo 6˗I foi preparado (0,02 g, 22,08%), como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 9 (0,05 g, 0,20 mmol) e Intermediário 2˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 (t, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,14 (s, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 10,76 Hz, 2 H), 2,85 ˗ 2,93 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 3,40 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 4,09 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,73 ˗ 7,78 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,31 min, [M+H] 459, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,78 min, [M+H] 459, pureza: 99,40%. Pureza quiral (Método-XV): tempo de retenção de 9,83 min, 82,80% ee.
Exemplo 7˗I: (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(2˗metiltiazol˗5-il)˗1H˗pirazol˗4-il) metil)morfolin˗2-il)isobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00559] Exemplo 7˗I foi preparado (0,02 g, 17,25%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 14˗I (0,10 g, 0,319 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 ˗ 1,95 (m, 1H), 2,16 ˗ 2,22 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 2,91 (d, J = 11,74 Hz, 1 H), 3,49 (s, 2 H), 3,71 ˗ 3,80 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 11,49, 2,20 Hz, 1 H), 4,81 (dd, J = 10,03, 2,20 Hz, 1 H), 5,33 ˗ 5,44 (m, 2 H), 7,59 ˗ 7,70 (m, 3 H), 7,86 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,06 min, [M+H] 411,1, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,52 min, [M+H] 411,1, pureza: 99,60%. Pureza quiral (Método-XVI): tempo de retenção de 11,36 min, 100% ee. Exemplo 8˗1: (R)˗4˗ciclopropil˗6˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidro- isobenzofuran˗5-il)morfolino)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00560] Exemplo 8˗I foi preparado (0,003 g, 4,27%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 14˗I (0,05 g, 0,16 mmol) e intermediário 10 (0,05 g, 0,23 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,02 ˗ 1,11 (m, 2 H), 1,26 ˗ 1,40 (m, 2 H), 2,19 ˗ 2,30 (m, 4 H), 3,61 (s, 2 H), 3,90 (d, J = 11,49 Hz, 2 H), 4,18 (d, J = 11,25 Hz,
4 H), 5,05 (br. s., 1 H), 5,33 ˗ 5,52 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,72 ˗ 8,90 (m, 2 H) . LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,40 min, [M+H] 456,1, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 2,09 min, [M+H] 456,1, pureza: 94,50%. Pureza quiral (Método-V): tempo de retenção de 10,54 min, 100% ee. Exemplo 9˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((5˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzo- furan˗5-il)˗2-oxooxazolidin˗3-il)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00561] A uma solução de Intermediário 12˗I (0,06 g, 0,149 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados dipiridil˗2˗carbonato (0,03 mg, 0,15 mmol), TEA (0,04 mL, 0,29 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [ XBridge C18 (19 x 150 mm) 5 μm; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM, Solvente B: metanol, Gradiente: 15 a 57% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Vazão: 15 mL/min, tempo de retenção de 2,70 min, UV 220 nm] para obter Exemplo 9˗I (0,13 g, 19,34%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) d ppm 2,23 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 4,10 (t, J = 9,04 Hz, 1 H), 4,28 ˗ 4,53 (m, 3 H), 5,35 ˗ 5,48 (m, 2 H), 5,97 (dd, J = 9,04, 7,03 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,69 min, [M+H] 430,1, pureza: 95,30%. (Método-B): tempo de retenção de 1,70 min, [M+H] 430,1, pureza: 94,30%. Pureza quiral (Método-X): tempo de retenção de 5,58 min, 100% ee.
Exemplo 10˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)˗5-oxomorfolino)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00562] A uma solução agitada de Intermediário 13˗I (0,05 g, 0,11 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado tri˗n˗butilfosfina (0,08 mL, 0,32 mmol) seguido por di-isopropil azodicarboxilato (0,04 mL, 0,22 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e diluída com água (30 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (25 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [XBridge fenil (19 x 250 mm) 5 mícrons; Solvente A : 10 mM de CH3COONH4˗PH˗4,5, Solvente B : Acetonitrila; Gradiente: 40 a 65% durante 24 minutos; Fluxo: 17 mL/min, tempo de retenção de 11,24 min, UV 254 nm] para obter Exemplo 10˗I (0,001 g, 2,50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 3,36 ˗ 3,46 (m, 1 H), 3,57 (dd, J = 12,23, 3,18 Hz, 1 H), 4,28 ˗ 4,51 (m, 3 H), 4,60 (d, J = 14,92 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 10,52, 3,42 Hz, 1 H), 5,34 ˗ 5,50 (m, 2 H), 7,58 ˗ 7,66 (m, 1 H), 7,67 ˗ 7,76 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,67 min, [M+H] 444,1, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,65 min, [M+H] 444,1, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-I): tempo de retenção de 22,89 min, 100% ee.
Exemplo 11˗I: (R)˗4˗metóxi-6˗(4˗(2˗(2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroiso- benzofuran˗5-il)morfolino)etil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00563] Exemplo 11˗I foi preparado (0,05 g, 32,65%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 15 (0,07 g, 0,31 mmol) e Intermediário 3˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,85 ˗ 2,00 (m, 1 H), 2,22 ˗ 2,33 (m, 3 H), 2,60 (br. s., 3 H), 2,71 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), 2,89 (d, J = 11,98 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 3,75 (t, J = 11,13 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 4,80 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 5,30 ˗ 5,51 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,60 ˗ 7,76 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,29 min, [M+H] 460,1, pureza: 98,12%. (Método-B): tempo de retenção de 1,95 min, [M+H] 460,1, pureza: 97,20%. Pureza quiral (Método-I): tempo de retenção de 10,17 min, 100% ee. Exemplo 12˗I: (R)˗6˗(5˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzo- furan˗5-il)morfolino)metil)-1,3,4˗oxadiazol˗2-il)nicotinonitrila
[00564] A uma solução agitada de Intermediário 16 (0,04 g, 0,18 mmol) e Intermediário 3˗I (0,04 g, 0,18 mmol) em ACN (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,07 g, 0,54 mmol) seguido por KI (0,003 g, 0,02 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas, diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (15 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada.
O resíduo foi purificado por HPLC [XBridge C18 (19 x 150 mm) 5 mícrons; Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético; Solvente B: Acetonitrila; Gradiente: 5 a 32% durante 20 minutos, Vazão: 15 mL/min, tempo de retenção de 10,63 min, UV 220 nm] para obter Exemplo 12˗I (0,058 g, 76,31%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,18 (t, J = 10,64 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,39 ˗ 2,48 (m, 1 H), 2,89 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 3,69 ˗ 3,84 (m, 1 H), 3,96 ˗ 4,12 (m, 3 H), 4,85 (dd, J = 9,90, 2,08 Hz, 1 H), 5,31 ˗ 5,47 (m, 2 H), 7,57 ˗ 7,63 (m, 1 H), 7,65 ˗ 7,73 (m, 1 H), 8,35 (dd, J = 8,31, 0,98 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,19, 2,08 Hz, 1 H), 9,23 (dd, J = 2,08, 0,86 Hz, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,26 min, [M+H] 418,1, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,41 min, [M+H] 418,0, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-VII): tempo de retenção de 17,41 min, 100% ee. Exemplo 13˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(5˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)piperazin˗1-il)metil)˗1,3,4˗oxadiazol˗2-il)nicotinonitrila
[00565] Exemplo 13˗I foi preparado (0,02 g, 21,80%) usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 12˗I e iniciando a partir do Intermediário 17 (0,04 g, 0,17 mmol) e Intermediário 2˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,00 ˗ 2,10 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,63 (s, 4 H), 2,89 (t, J = 10,76 Hz, 4 H), 2,97 ˗ 3,06 (m, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 4,11 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,12 min, [M+H] 431,1, pureza: 100%. (Método- B): tempo de retenção de 1,66 min, [M+H] 431,1, pureza: 99,56%. Pureza quiral (Método-V): tempo de retenção de 8,77 min, 100% ee.
Exemplo 14˗I: (R)˗4˗metóxi-6˗(4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroiso- benzofuran˗5-il)piperazin˗1-il)metil)˗1H˗imidazol˗1-il)nicotinonitrila
[00566] Exemplo 14˗I foi preparado (0,10 g, 20,13%) usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 11 (0,25 g, 1,10 mmol) e Intermediário 2˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,89 (br. s., 1 H), 2,19 (br. s., 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,81 ˗ 3,05 (m, 5 H), 3,50 (s, 2 H), 4,03 ˗ 4,14 (m, 4 H), 5,37 (s, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método- A): tempo de retenção de 0,99 min, [M+H] 445,1, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,28 min, [M+H] 445,0, pureza: 99,56%. Pureza quiral (Método-V): tempo de retenção de 7,10 min, 84,55% ee. Exemplo 15˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofu- ran˗5-il)˗5-oxopiperazin˗1-il)metil)˗1H˗pirazol˗1-il)nicotinonitrila
[00567] Exemplo 15˗I foi preparado (0,008 g, 12,95%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 6 (0,03 g, 0,14 mmol) e Intermediário 19˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 2,41 (dd, J = 11,62, 6,24 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,90 (dd, J = 11,98, 4,16 Hz, 1 H), 3,05 ˗ 3,22 (m, 2 H), 3,47 ˗ 3,65 (m, 2 H), 4,94 (br. s., 1 H),
5,21 ˗ 5,34 (m, 1 H), 5,36 ˗ 5,46 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,68 ˗ 7,80 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,23 min, [M+H] 443,1, pureza: 96,48%. (Método-B): tempo de retenção de 1,51 min, [M+H] 443,1, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-V): tempo de retenção de 12,48 min, 92% ee. Exemplo 16˗I: (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((6˗(4˗metil˗1H˗imidazol˗1-il)piridin˗3- il)metil)morfolin˗2-il)isobenzofuran˗1(3H)˗ona
[00568] Exemplo 16˗I foi preparado (0,01 g, 9,26%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23˗I e iniciando a partir do Intermediário 20 (0,05 g, 0,26 mmol) e Intermediário 3˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,23 ˗ 2,36 (m, 2 H), 2,77 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 11,98 Hz, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,69 ˗ 3,85 (m, 1 H), 3,99 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 5,26 ˗ 5,45 (m, 2 H), 7,54 ˗ 7,75 (m, 4 H), 7,92 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 8,39 (s, 2 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 0,83 min, [M+H] 405,1, pureza: 99,20%. (Método-B): tempo de retenção de 1,56 min, [M+H] 405,0, pureza: 95,99%. Pureza quiral (Método-X): tempo de retenção de 12,55 min, 96,10% de Ee Exemplo 17˗I: (R)˗4˗metóxi-5'˗((5˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofu- ran˗5-il)˗2˗oxooxazolidin˗3-il)metil)˗[2,2'˗bipiridina]˗5˗carbonitrila
[00569] A uma solução de Intermediário 23˗I (0,15 g, 0,35 mmol) em THF (20 mL) a 70°C foi adicionado 1,1'˗carbonildiimidazol (0,06 g, 0,38 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e extraído com DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [Intertsil ODS (250 x 10 mm) 5 mícrons; Solvente A: NH4OAc a 10 mM em H2O, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 20 a 65% durante 14 minutos, Vazão: 17 mL/min, tempo de retenção de 15,06 min, UV 254 nm] para obter Exemplo 17˗I (0,02 g, 8,68%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 4,03 ˗ 4,07 (m, 2 H), 4,11( s,3 H), 4,51 (d, J = 16,00 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 16,00 Hz, 1 H), 5,22 ˗ 5,48 (m, 2 H), 6,02 (t, J = 8,19 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (Método-A) tempo de retenção de :1,59 min, [M+1]: 457,1, pureza: 100%. (Método- B) tempo de retenção de: 1,65 min, [M+1]: 457,0, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-XVII): tempo de retenção de 6,39 min, 100% de Ee Exemplo 18˗I: 6˗(4˗(1˗hidróxi-2˗((R)˗2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)morfolino)etil)˗1H˗pirazol˗1-il)˗4˗metilnicotinonitrila (Diastereômero˗I & II)
[00570] A uma solução de Intermediário 24 (0,12 g, 0,53 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado o Intermediário 3˗I (0,12 g, 0,53 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 85°C durante 48 horas. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC [XBridge fenil (250 x 19 ID) 5 mícrons; Solvente A : 10 mM de
NH4HCO3˗PH˗9,5, Solvente B : Acetonitrila; Gradiente: 0 a 62% durante 15 minutos; Fluxo: 16 mL/min, UV 254 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 15,33 min), designado como Exemplo 18˗I Dia˗I (Diastereômero˗1) foi obtido (0,009 g, 19,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,01 ˗ 2,08 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,31 ˗ 2,34 (m, 1 H), 2,36 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,65 ˗ 2,68 (m, 1 H) 2,85 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 3,72 ˗ 3,80 (m, 1 H), 3,95 ˗ 4,03 (m, 1 H), 4,79 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 6,53 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 5,39 (d, J,= 4,52 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,93 min, [M+H] 460,1, pureza: 98,60%. HPLC (Método-F): tempo de retenção de 5,12 min, pureza: 99,14%. (Método-G): tempo de retenção de 6,03 min, pureza: 99,42%. Pureza quiral (Método-X): tempo de retenção de 10,19 min, 97,70% ee.
[00571] Segundo composto eluído (tempo de retenção de 17,02 min), designado como Exemplo 18˗I Dia˗II (Diastereômero˗II) foi obtido (0,008 g 16,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,01 ˗ 2,08 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,31 ˗ 2,34 (m, 1 H), 2,36 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,65 ˗ 2,68 (m, 1 H) 2,96 (t, J =,11,80 Hz, 2 H), 3,72 ˗ 3,80 (m, 1 H), 3,95 ˗ 4,03 (m, 1 H), 4,79 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 6,53 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 5,39 (d, J,= 4,52 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,92 min, [M+H] 460,1, pureza: 95,43%. HPLC (Método-F): tempo de retenção de 5,11 min, pureza: 90,01%. (Método-G): tempo de retenção de 6,00 min, pureza: 88,76%. Pureza quiral (Método-X): tempo de retenção de 12,55 min, 96,10% ee.
Exemplo 19˗I: (R)˗3˗metil˗5˗(5˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofu- ran˗5-il)morfolino)metil)tiazol˗2-il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00572] Exemplo 19˗I foi preparado (0,01 g, 16,97%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 3˗I e iniciando a partir do Intermediário 25˗I (0,10 g, 0,12 mmol) e Intermediário 8. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,94 ˗ 2,07 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,28 ˗ 2,37 (m, 1 H), 2,83 ˗ 2,91 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 11,74 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,72 ˗ 3,83 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H) 4,03 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 5,38 (d, J = 2,45 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,70 (dd, J = 8,00 Hz, 1,60 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 1,71 Hz, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,23 min, [M+H] 478,1, pureza: 99,56%. (Método-B): tempo de retenção de 1,89 min, [M+H] 478,0, pureza: 99,59%. Pureza quiral (Método-X): tempo de retenção de 9,67 min, 100% ee. Exemplo 20˗I: (R)˗3˗metil˗5˗(5˗(2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofu- ran˗5-il)morfolina˗4-carbonil)tiazol˗2-il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ona
[00573] Exemplo 20˗I foi preparado (0,01 g, 5,29%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 3˗I e iniciando a partir do Intermediário 26˗I (0,15 g, 0,35 mmol) e Intermediário 8. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,08 (s, 3 H), 2,20 ˗ 2,37 (m, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,83 (dd, J = 11,49, 8,80 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 9,78 Hz, 1 H), 4,15 ˗ 4,31(br. s., 1 H), 4,94 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 5,42 (br. s., 2 H), 7,49 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,66 ˗ 7,83 (m, 3 H), 7,87 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,71 min, [M+H]
492,1, pureza: 96,82%. (Método-B): tempo de retenção de 1,73 min, [M+H] 492,0, pureza: 97,44%. Pureza quiral (Método-XVI): tempo de retenção de 3,40 min, 100% ee. Exemplo 21˗I: (R)˗1˗(5˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran˗5- il)piperazin˗1-il)metil)tiazol˗2-il)˗1H˗imidazol˗4˗carbonitrila
[00574] Exemplo 21˗I foi preparado (0,006 g, 9,11%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 27 (0,03 g, 0,17 mmol) e Intermediário 2˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,84 ˗ 2,00 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,78 ˗ 2,94 (m, 4 H), 3,02 (d, J = 12,23 Hz, 1 H), 3,69 ˗ 3,85 (m, 2 H), 4,07 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 5,27 ˗ 5,41 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,07 min, [M+H] 421,1, pureza: 100%. (Método-B): tempo de retenção de 1,32 min, [M+H] 421,0, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-XVIII): tempo de retenção de 11,69 min, 100% ee. Exemplo 22˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)piperazin˗1-il)metil)˗2H˗1,2,3˗triazol˗2-il)nicotinonitrila
[00575] Exemplo 22˗I foi preparado (0,01 g, 10,83%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 28 (0,04 g, 0,19 mmol) e Intermediário 2˗I (0,05 g, 0,206 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 ˗ 1,95 (m, 1 H), 2,17 ˗ 2,23 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,80 ˗ 3,03 (m, 4 H), 3,77 (s,
2 H), 4,10 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 5,37 (d, J = 2,45 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), (Próton permutável presente). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,15 min, [M+H] 430, pureza: 96,70%. (Método-B): tempo de retenção de 1,36 min, [M+H] 430, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-XVIII): tempo de retenção de 26,46 min, 100% ee. Exemplo 23˗I: (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisoben- zofuran˗5-il)piperazin˗1-il)metil)˗1H˗1,2,3˗triazol˗1-il)nicotinonitrila
[00576] Exemplo 23˗I foi preparado (0,008 g, 8,83%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1˗I e iniciando a partir do Intermediário 30 (0,04 g, 0,19 mmol) e Intermediário 2˗I. 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,86 ˗ 1,95 (m, 1 H), 2,15 ˗ 2,29 (m, 4 H), 2,64 (s, 3 H), 2,81 ˗ 3,03 (m, 4 H), 3,75 (s, 2 H), 4,09 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,32 ˗ 5,43 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,43 min, [M+H] 430,0, pureza: 98,88%, (Método-B): tempo de retenção de 1,23 min, [M+H] 430,1, pureza: 98,70%. Pureza quiral (Método- IX): tempo de retenção de 12,83 min. 98,50% ee.
Exemplo 24˗I: Metil (R)˗4˗((1˗(5˗ciano˗4˗metilpiridin˗2-il)˗1H˗ pirazol˗4-il)metil) ˗2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di-hidroisobenzofuran˗ 5-il)piperazina˗1˗carboxilato
[00577] A uma solução agitada de Exemplo 2˗I (0,03 g, 0,06 mmol) em DCM (3,00 mL) a 0°C foi adicionado TEA (0,03 mL, 0,18 mmol) seguido por cloroformiato de metila (4,52 µL, 0,06 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h, diluída com água (15 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (15 mL), secados sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [XBridge C18 (19 x 150 mm) 5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM; Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 20 a 100% de B durante 15 minutos, Vazão: 15 mL/min, tempo de retenção de 2,80 min, UV 220 nm] para obter Exemplo 24˗I (0,003 g, 9,15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,19 (br. s., 1 H), 2,20 ˗ 2,26 (m, 3 H), 2,46 (d, J = 4,89 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,89 ˗ 3,05 (m, 2 H), 3,43 ˗ 3,54 (m, 2 H), 3,57 (s, 4 H), 3,87 (d, J = 11,98 Hz, 1 H), 5,25 ˗ 5,33 (m, 1 H), 5,34 ˗ 5,43 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-A): tempo de retenção de 1,26 min, [M+H] 487,1, pureza: 98,94%. (Método-B): tempo de retenção de 2,02 min, [M+H] 487,1, pureza: 100%. Pureza quiral (Método- X): tempo de retenção de 25,56 min, 86,55% ee.
[00578] Os exemplos na Tabela 1 foram sintetizados usando os procedimentos em Exemplo 1 a 24˗I.
Método de LCMS HPLC/LCMS Ex.
Estrutura Nome RMN (M+H)+ TR (min.), Pureza 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,86 ˗ 1,96 (m, 1 H), 2,18 ˗ 2,29 (m, 4 H), 2,58 (s, 3 1˗II H), 2,81 (d, J = 11,74 (S)˗4˗metil˗6˗(4˗((2˗(4˗m A: 1,27, Hz, 1 H), 2,92 (d, J = etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 97,90% 11,49 Hz, 1 H), 3,56 (s, hidroisobenzofuran˗5- B: 1,89, 2 H), 3,71 ˗ 3,81 (m, 1 468,1 il)morfolino)metil)˗1H˗pira 97,30% H), 3,99 (d, J = 9,54 Hz, zol˗1-il)nicotinonitrila XVIII: 18,26, 1 H), 4,81 (d, J = 8,07 100% de ee Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 4,89 Hz, 2 H), 7,57 ˗ 7,63 (m, 1 H), 7,64 ˗ 7,71 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). 400 MHz, DMSO˗d6: δ 2,29 (s, 3 H), 3,03˗3,41 (m, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 25˗I 3,96 (d, J = 12,40 Hz, 2 (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((2˗(4˗m H), 4,23˗4,32 (m, 3 H), etil˗1˗oxo˗1,3˗di- A: 1,16, 5,11 (d, J = 10,40 Hz, 1 hidroisobenzofuran˗5- 96,80% H), 5,43 (d, J = 4,00 Hz, il)morfolino)metil)˗1H˗pira 461,1 B: 1,66, 2 H), 7,47 (d, J = 8,80 zol˗1- 98,20% Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o XIV: 11,59, 2,40, 8,60 Hz, 1 H), na 100% de ee 7,67 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,00 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,28 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 26˗I 3,01 ˗ 3,26 (m, 3 H), (R)˗6˗(5˗metóxi- 3,83 ˗ 3,95 (m, 1 H), A: 1,40, 4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ 4,01 (s, 3 H), 4,10 ˗ 100% di-hidroisobenzofuran˗5- 4,31 (m, 3 H), 4,99 ˗ 460,1 B: 2,12, il)morfolino)metil)˗1H˗pira 5,12 (m, 1 H), 5,42 (d, J 100% zol˗1- = 3,51 Hz, 2 H), 7,65 (s, XIV: 11,66, il)˗4˗metilnicotinonitrila 1 H), 7,72 ˗ 7,77 (m, 1 100% de ee H), 7,82 (s, 1 H), 8,67 ˗ 8,78 (m, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,15 ˗ 10,34 (m, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,98˗2,0 ( m,1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,27 ˗ 2,36 (m, 27˗I 1 H), 2,79 ˗ 2,90 (m, 1 (R)˗4˗metóxi- A: 1,57, H), 2,95 ˗ 3,02 (m, 1 H), 6˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, 100% 3,55 (br. s., 2 H), 3,71 ˗ 3˗di- 446,1 B: 1,19, 3,81 (m, 1 H), 3,96 ˗ hidroisobenzofuran˗5- 99,86 % 4,03 (m, 1 H), 4,10 (s, 3 il)morfolino)metil)˗1H˗imid V: 8,64, H), 4,80 ˗ 4,83 (m, 1 H), azol˗1-il)nicotinonitrila 100% de ee 5,39 (d, J = 4,28 Hz, 2 H), 7,58 ˗ 7,64 (m, 2 H), 7,65 ˗ 7,69 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,93 ˗ 2,03 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 28˗I H), 2,26 ˗ 2,34 (m, 1 H), 2,82 ˗ 2,88 (m, 1 H), 2,93 ˗ 3,01 (m, 1 H), (R)˗6˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗ox 3,54 (s, 2 H), 3,71 ˗ o˗1,3˗di- 3,80 (m, 1 H), 3,94 ˗ A: 1,43, hidroisobenzofuran˗5- 416,1 4,01 (m, 1 H), 4,79 ˗ 96,32 % il)morfolino)metil)˗1H˗imid 4,84 (m, 1 H), 5,38 (d, J V: 8,62, azol˗1-il)nicotinonitrila = 4,46 Hz, 2 H), 7,59 ˗ 100% de ee 7,63 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,10 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 2,08 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,95 ˗ 2,03 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,84 ˗ 2,91 (m, 1 H), 2,97 ˗ 3,03 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,39˗3,40 (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((2˗(4˗m A: 1,43, (m, 1 H), 3,50 ˗ 3,53 etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 98,01 % (m, 2 H), 3,71 ˗ 3,81 hidroisobenzofuran˗5- B: 1,08, 29˗I 461,1 (m, 1 H), 3,96 ˗ 4,03 il)morfolino)metil)˗1H˗imid 99,47 % (m, 1 H), 4,81 (dd, J = azol˗1- V: 10,25, 10,12, 1,80 Hz, 1 H), il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 99,38 % de ee 5,33 ˗ 5,35 (m, 2 H), na 7,36 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,60 ˗ 7,69 (m, 4 H), 8,17 (d, J = 1,22 Hz, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,22 ˗ 30˗I 2,33 (m, 4 H), 2,57 (br. s., 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,96 (d, J = 10,76 Hz, 1 A: 1,39, (R)˗4˗metil˗6˗(5˗((2˗(4˗m H), 3,11 (d, J = 11,74 98,15 % etil˗1˗oxo˗1,3˗di- Hz, 1 H), 3,75 ˗ 3,86 B: 1,54, hidroisobenzofuran˗5- 432,1 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 97,20% il)morfolino)metil)˗1,3,4˗o 8,80 Hz, 1 H), 4,13 (br.
X: 6,62, xadiazol˗2-il)nicotinonitrila s., 2 H), 4,79 ˗ 4,93 (m, 100% de ee 1 H), 5,40 (d, J = 2,93 Hz, 2 H), 7,58 ˗ 7,66 (m, 1 H), 7,66 ˗ 7,75 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,86 ˗ 2,00 (m, 1 H), 2,17 ˗ 2,26 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,58 ˗ 2,64 (m, 4 H), A: 1,84, 2,68 ˗ 2,77 (m, 2 H), (R)˗4˗metil˗6˗(4˗(2˗(2˗(4˗ 99,37 % 2,83 ˗ 2,92 (m, 2 H), metil˗1˗oxo˗1,3˗di- B: 2,04, 2,99 (d, J = 11,25 Hz, 1 31˗I hidroisobenzofuran˗5- 444,1 99,95 % H), 3,69 ˗ 3,83 (m, 1 H), il)morfolino)etil)˗1H˗pirazo XIX: 9,24, 4,00 (d, J = 11,00 Hz, 1 l˗1-il)nicotinonitrila 100% de ee H), 4,80 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 5,29 ˗ 5,46 (m, 2 H), 7,66 (q, J = 8,07 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,79 ˗ 8,87 (m, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,02 (t, J = 10,64 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,28 ˗ 2,37 (m, 1 H), 2,82 ˗ (R)˗4˗metóxi- A: 1,31, 3,00 (m, 2 H), 3,68 ˗ 6˗(5˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, 100% 3,88 (m, 1 H), 3,90 (s, 2 3˗di- B: 1,98, 32˗I 463,1 H), 4,02 (d, J = 13,21 hidroisobenzofuran˗5- 99,23 % Hz, 1 H), 4,13 (s, 3 H), il)morfolino)metil)tiazol˗2- XV: 11,34, 4,84 (d, J = 7,83 Hz, 1 il)nicotinonitrila 100% de ee H), 5,30 ˗ 5,45 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H), 7,66 ˗ 7,72 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,90 ˗ 8,01 (m, 1 H), 8,87 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H), 2,27 (br. s., 2 A: 1,61, H), 2,32 ˗ 2,36 (m, 1 H), (R)˗4˗metil˗6˗(5˗(2˗(4˗me 99,48 % 2,63 (s, 3 H), 2,66 ˗ til˗1˗oxo˗1,3˗di- A: 1,62, 2,70 (m, 1 H), 3,79 ˗ 33˗I hidroisobenzofuran˗5- 461,2 100% 3,88 (m, 1 H), 4,11 (br. il)morfolina˗4˗carbonil)tiaz V: 16,99, s., 1 H), 4,95 (d, J = ol˗2-il)nicotinonitrila 100% de ee 9,05 Hz, 1 H), 5,41 (br. s., 2 H), 7,68 ˗ 7,76 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H), 2,27 (br. s., 2 H), 2,31 ˗ 2,35 (m, 1 H), (R)˗4˗metóxi- A: 1,82, 2,67 (br. s., 1 H), 3,83 6˗(5˗(2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, 96,63 % (t, J = 11,62 Hz, 1 H), 3˗di- B: 1,81, 34˗I 477,1 4,04 ˗ 4,11 (m, 1 H), hidroisobenzofuran˗5- 96,20% 4,14 (s, 3 H), 4,94 (d, J il)morfolina˗4˗carbonil)tiaz V: 17,05, = 7,58 Hz, 1 H), 5,40 ol˗2-il)nicotinonitrila 100% de ee (br. s., 2 H), 7,65 ˗ 7,78 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,27˗2,36 (m, 1 H), 2,76 ˗ 2,85 (m, 1 H), 2,89 ˗ 2,95 (m, 1 H), 3,68 ˗ 3,77 (m, 1 H), A: 1,27, 3,78 (br. s., 2 H), 3,95 ˗ (R)˗4˗metóxi- 94,23 % 4,05 (m, 1 H), 4,64 (d, J 5'˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ B: 1,95, = 5,02 Hz, 1 H), 4,13 (s, 35˗I di-hidroisobenzofuran˗5- 457,1 95,37 % 3 H), 4,98 (br. s., 1 H), il)morfolino)metil)˗[2,2'˗bip X: 10,00, 5,34 ˗ 5,47 (m, 2 H), iridina]˗5˗carbonitrila 100% de ee 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 8,06 (br. s., 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,77 (br. s., 1 H), 8,94 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,22 ˗ 2,43 ( m, 2H), 2,85 (d, J = 11,00 Hz, 1 (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((2˗(4˗m A: 0,88, H), 2,95 (d, J = 11,25 etil˗1H˗imidazol˗1- 96,07 % Hz, 1 H), 3,73 (d, J = il)tiazol˗5- B: 1,59, 36˗I 411,1 9,78 Hz, 1 H), 3,80 (s, 2 il)metil)morfolin˗2- 94,02 % H), 4,02 (d, J = 9,78 Hz, il)isobenzofuran˗1(3H)˗on XIV: 6,91, 1 H), 4,80 (d, J = 7,83 a 100% de ee Hz, 1 H) 5,33 ˗ 5,47 (m, 2 H), 7,49 (s, 2 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 2,24 ˗ 2,36 (m, 2 H), 2,77 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 2,89 (d, J = 11,74 Hz, 1 H), 3,66 (s, (R)˗1˗(5˗((2˗(4˗metil˗1˗ox A: 0,92, 2 H), 3,72 ˗ 3,86 (m, 1 o˗1,3˗di- 95,02 % H), 4,00 (d, J = 11,74 hidroisobenzofuran˗5- B: 1,18, Hz, 1 H), 4,75 ˗ 4,93 37˗I 390,0 il)morfolino)metil)piridin˗2- 95,73 % (m, 1 H), 5,29 ˗ 5,46 il)˗1H˗imidazol˗4˗carbonit X: 2,76, (m, 2 H), 7,52 ˗ 7,73 rila 100% de Ee (m, 2 H), 7,88 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 1,22 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,83 ˗ 1,96 (m, 1 H), 2,18 – 2,21 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 11,49 (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(tiofe A: 0,96 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = n˗3-il)˗1H˗pirazol˗4- 96,60%, 11,49 Hz, 1 H), 3,50 il)metil)morfolin˗2- 38˗I 396,2,0 B: 1,50, (br. s., 2 H), 3,69 ˗ 3,82 il)isobenzofuran˗1(3H)˗on 97,10% (m, 1 H), 3,99 (d, J = a XVIII: 9,15, 11,74 Hz, 1 H), 4,81 (d, 100% de Ee J = 8,80 Hz, 1 H), 5,34 ˗ 5,44 (m, 2 H), 7,50 ˗ 7,56 (m, 1 H), 7,58 ˗ 7,70 (m, 5 H), 8,29 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,83 ˗ 1,96 (m, 1 H), 2,18 – 2,21 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(piraz A: 0,77, 11,49 Hz, 1 H), 3,50 in˗2-il)˗1H˗pirazol˗4- 95,20% (br. s., 2 H), 3,69 ˗ 3,82 il)metil)morfolin˗2- 39˗I 392,2 B: 1,31, (m, 1 H), 3,99 (d, J = il)isobenzofuran˗1(3H)˗on 95,20% 11,74 Hz, 1 H), 4,82 a XVIII: 21,35, (dd, J = 10,03, 2,20 Hz, 100% de Ee 1 H), 5,33 ˗ 5,45 (m, 2 H), 7,57 ˗ 7,69 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,49 ˗ 8,56 (m, 2 H), 8,60 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 9,20 (d, J = 1,22 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,92 (t, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,18 – 2,21 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 2,93 (R)˗4˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗ox A: 1,00, (d, J = 10,76 Hz, 1 H), o˗1,3˗di- 96,90% 3,53 (s, 2 H), 3,71 ˗ 40˗I hidroisobenzofuran˗5- 415,2 B: 1,55, 3,81 (m, 1 H), 3,99 (d, J il)morfolino)metil)˗1H˗pira 96,50% = 9,29 Hz, 1 H), 4,81 zol˗1-il)benzonitrila XVIII: 11,29, (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 100% de Ee 5,32 ˗ 5,43 (m, 2 H), 7,58 ˗ 7,70 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,92 ˗ 8,00 (m, 2 H), 8,00 ˗ 8,06 (m, 2 H), 8,60 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,84 ˗ 1,97 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,76 ˗ (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(6˗m A: 0,87, 2,85 (m, 2 H), 2,90 ˗ etilpirazin˗2- 99,10% 2,98 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 il)˗1H˗pirazol˗4- B: 1,44, H), 3,72 ˗ 3,84 (m, 1 H), 41˗I il)metil)morfolin˗2- 406,2 98,50% 3,96 ˗ 4,03 (m, 1 H), il)isobenzofuran˗1(3H)˗on XVIII: 20,05, 4,78 ˗ 4,87 (m, 1 H), a 100% de Ee 5,39 (d, J = 4,89 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 14,92 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,47 ˗ 8,52 (m, 2 H), 8,99 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 ˗ 2,01 (m, 1 H), 2,22 ˗ 2,29 (m, 4 H), 2,82 (br. s., 1 H), 2,94 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,55 (s, (R)˗5˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗ox A: 0,86, 2 H), 3,77 (dd, J = o˗1,3˗di- 93,10% 11,55, 9,04 Hz, 1 H), 42˗I hidroisobenzofuran˗5- 416,2 B: 1,50, 4,01 (d, J = 9,54 Hz, 1 il)morfolino)metil)˗1H˗pira 97,10% H), 4,82 (d, J = 8,03 Hz, zol˗1-il)nicotinonitrila 1 H), 5,34 ˗ 5,42 (m, 2 H), 7,59 ˗ 7,74 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,71 ˗ 8,78 (m, 1 H), 8,93 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 2,51 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,88 (s, 1 H), 2,22 ˗ 2,28 (m, 3 H), 2,83 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = A: 1,02, 10,54 Hz, 1 H), 3,53 (s, (R)˗3˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗ox 97,60%, 2 H) 3,77 (dd, J = o˗1,3˗di- B: 1,57, 11,29, 9,29 Hz, 2 H), 43˗I hidroisobenzofuran˗5- 415,2 96,70% 4,01 (d, J = 9,54 Hz, 1 il)morfolino)metil)˗1H˗pira XVIII: 11,61, H), 4,82 (d, J = 8,03 Hz, zol˗1-il)benzonitrila 100% de Ee 1 H), 5,39 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 7,59 ˗ 7,78 (m, 5 H), 8,19 (dt, J = 8,03, 1,76 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,88 ˗ 1,96 (m, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,82 (d, J = 11,04 (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(piridi Hz, 1 H), 2,93 (d, J = n˗4-il)˗1H˗pirazol˗4- A: 0,54, 11,55 Hz, 1 H), 3,53 (s, il)metil)morfolin˗2- 99,20% 2 H), 3,72 ˗ 3,80 (m, 1 44˗I 391,2 il)isobenzofuran˗1(3H)˗on B: 1,18, H), 4,00 (dd, J = 11,29, a 98,9 % 1,76 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 7,65 ˗ 7,69 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,85 (s, 2 H), 8,63 (s, 3 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 ˗ 2,01 (m, 1 H), 2,22 ˗ 2,29 (m, 3 H), 2,34 (dt, J = 3,76, 1,63 Hz, 1 H), (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(4˗(m 2,82 (br. s., 1 H), 2,94 etilsulfonil)fenil)˗1H˗piraz A: 0,86, (d, J = 11,04 Hz, 1 H), ol˗4-il)metil)morfolin˗2- 99,30%, 3,21 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 45˗I 468,2 il)isobenzofuran˗1(3H)˗on B: 1,32, H), 3,77 (dd, J = 11,55, a 97,80% 9,04 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,34 ˗ 5,42 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,54 – 7,67 (m, 6 H), 8,22 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 ˗ 1,97 (m, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,55 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), (R)˗2˗metil˗4˗(4˗((2˗(4˗m A: 1,09, 2,92 (d, J = 11,55 Hz, 1 etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 98,60% H), 3,52 (br. s., 2 H), hidroisobenzofuran˗5- B: 1,68, 46˗I 429,2 3,76 (t, J = 11,04 Hz, 1 il)morfolino)metil)˗1H˗pira 98,20% H), 4,00 (d, J = 10,04 zol˗1-il)benzonitrila XVIII: 13,04, Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 100% de Ee 9,04 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 7,59 ˗ 7,69 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,51 – 8,59 (m, 3 H), 9,19 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,91 (t, J = 11,04 Hz, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,83 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,53 (s, (R)˗3˗metil˗4˗(4˗((2˗(4˗m 2 H), 3,76 (td, J = etil˗1˗oxo˗1,3˗di- A: 1,01, 11,29, 2,51 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran˗5- 97,80% 47˗I 429,2 4,00 (dd, J = 11,04, il)morfolino)metil)˗1H˗pira B: 1,56, 2,01 Hz, 1 H), 4,81 (dd, zol˗1-il)benzonitrila 99,10% J = 10,04, 2,01 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 4,02 Hz, 2 H), 7,56 ˗ 7,64 (m, 2 H), 7,65 ˗ 7,70 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,03, 1,51 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,85 ˗ 1,99 (m, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,83 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 3,54 (s, (R)˗5˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗ox 2 H), 3,70 ˗ 3,83 (m, 1 o˗1,3˗di- A: 0,89, H), 4,00 (d, J = 11,04 hidroisobenzofuran˗5- 94,50% 48˗I 416,2 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J = il)morfolino)metil)˗1H˗pira B: 1,39, 10,04, 2,01 Hz, 1 H), zol˗1-il)picolinonitrila 94,60% 5,38 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 7,57 ˗ 7,71 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,28 (d, J = 2,01 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,85 ˗ 1,99 (m, 1 H), 2,24 (s, 4 (R)˗2˗metóxi- H), 2,83 (d, J = 11,55 4˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, Hz, 1 H), 2,94 (d, J = A: 1,32, 3˗di- 11,55 Hz, 1 H), 3,54 (s, 97,40% 49˗I hidroisobenzofuran˗5- 445,1 2 H), 3,70 ˗ 3,83 (m, 1 B: 1,83, il)morfolino)metil)˗1H˗pira H), 4,00 ˗ 4,05 (m, 4 H), 97,60% zol˗1-il)benzonitrila 4,82 (br. s., 1 H), 5,39 (d, J = 4,02 Hz, 2 H), 7,53 ˗ 7,70 (m, 4 H), 7,78 ˗ 7,84 (m, 2 H), 8,78 (s. 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,87 ˗ 1,98 (m, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,82 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 3,58 (s, (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((1˗(piraz 2 H), 3,77 (td, J = olo[1,5˗a]pirimidin˗5- A: 0,08, 11,42, 2,26 Hz, 1 H), il)˗1H˗pirazol˗4- 98,80% 3,95 ˗ 4,05 (m, 1 H), 50˗I 431,2 il)metil)morfolin˗2- B: 1,41, 4,83 (dd, J = 9,79, 2,26 il)isobenzofuran˗1(3H)˗on 99,30% Hz, 1 H), 5,34 ˗ 5,44 a (m, 2 H), 6,56 ˗ 6,64 (m, 1 H), 7,50 ˗ 7,73 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,19 (dd, J = 7,53, 1,00 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,86 ˗ 1,94 (m, 1 H), 2,22 ˗ 2,28 (m, 4 H), 2,81 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), (R)˗3˗metóxi- 3,53 (s, 2 H), 3,72 ˗ A: 1,03, 4˗(4˗((2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, 3,79 (m, 1 H), 3,98 (d, J 98,40% 3˗di- = 2,01 Hz, 1 H), 4,00 B: 1,59, 51˗I hidroisobenzofuran˗5- 445,2 (br. s., 3 H), 4,81 (dd, J 99,40% il)morfolino)metil)˗1H˗pira = 10,04, 2,01 Hz, 1 H), XVIII: 12,11, zol˗1-il)benzonitrila 5,38 (d, J = 3,51 Hz, 2 100% de Ee H), 7,55 (dd, J = 8,28, 1,76 Hz, 1 H), 7,60 ˗ 7,63 (m, 1 H), 7,65 ˗ 7,69 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,94 (s, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 A: 1,26, H) 2,77 ˗ 2,84 (m, 1 H) (R)˗4˗metil˗6˗(3˗metil˗4˗(( 100% 2,89 (s, 1 H) 3,49 (s, 2 2˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- B: 2,13, H) 3,75 (d, J = 1,71 Hz, 52˗I hidroisobenzofuran˗5- 444,1 98,47 % 1 H) 3,96 ˗ 4,03 (m, 1 H) il)morfolino)metil)˗1H˗pira XIV: 10,49, 4,80 (d, J = 8,31 Hz, 1 zol˗1-il)nicotinonitrila 99,69 % H) 5,38 (d, J = 3,91 Hz, 2 H) 7,60 ˗ 7,64 (m, 1 H) 7,66 ˗ 7,70 (m, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,98 ˗ 2,08 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,28 ˗ 2,36 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,75 ˗ 2,82 A: 1,17, (R)˗4˗metil˗6˗(3˗((2˗(4˗m (m, 1 H) 2,88 ˗ 2,94 (m, 100% etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 1 H) 3,56 ˗ 3,68 (m, 1 H) B: 2,04, 53˗I hidroisobenzofuran˗5- 430,2. 3,90 ˗ 3,97 (m, 1 H) 4,00 95,89 % il)morfolino)metil)˗1H˗pira ˗ 4,19 (m, 2 H) 4,64 ˗ XVIII: 11,72, zol˗1-il)nicotinonitrila 4,73 (m, 1 H) 5,39 (d, J 100% = 6,11 Hz, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,65 ˗ 7,71 (m, 1 H) 7,81 (d, J = 1,71 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,79 (t, J = 10,29 Hz, 1 H), 2,03 ˗ 2,18 (m, 1 H), 2˗II 2,25 (s, 3 H), 2,66 – 2,67 (m, 4 H), 2,79 (t, J (S)˗4˗metil˗6˗(4˗((3˗(4˗m E: 10,23, = 9,04 Hz, 2 H), 2,84 ˗ etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 99,23 % 2,92 (m, 1 H), 2,94 ˗ hidroisobenzofuran˗5- 429,2 G: 11,07, 3,05 (m, 1 H), 3,45 ˗ il)piperazin˗1- 99,52 % 3,59 (m, 2 H), 4,06 (d, J il)metil)˗1H˗pirazol˗1- II: 3,56 = 9,54 Hz, 1 H), 5,36 il)nicotinonitrila 100% ee. (d, J = 1,51 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,37 (s, 3 H), 2,72 ˗ 2,79 (m, 1 H), 2,95 ˗ 3,04 (m, 2 H), 54˗I 3,33 ˗ 3,39 (m, 1 H), (R)˗5˗(5˗metóxi- 3,46 (s, 3 H), 3,47 ˗ 4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ A: 1,19, 3,50 (m, 1 H), 3,51 ˗ di-hidroisobenzofuran˗5- 98,00% 3,60 (m, 2 H), 3,89 ˗ il)piperazin˗1- 490,1 B: 1,55, 3,96 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 il)metil)˗1H˗pirazol˗1- 98,47 % H), 4,19 ˗ 4,25 (m, 1 H), il)˗3˗metilbenzo[d]oxazol˗ XVIII: 14,42, 4,72 ˗ 4,77 (m, 1 H), 2(3H)˗ona 100% de ee 5,27 (s, 2 H), 7,22 ˗ 7,25 (m, 2 H), 7,32 ˗ 7,36 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 6,50 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,75 ˗ 1,85 (m, 1 H), 2,05˗2,15 (m, 1 H), (R)˗7˗fluoro˗3˗metil˗5˗(4˗ A: 1,18, 2,26 (s, 3 H), 2,75 ˗ ((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- 98,05 % 3,01 (m, 4 H), 3,39 (s, 3 hidroisobenzofuran˗5- B: 1,52, H), 3,49 (s, 2 H), 4,10 55˗I il)piperazin˗1- 478,0 98,34 % (d, J = 9,54 Hz, 1 H), il)metil)˗1H˗pirazol˗1- XI: 13,14, 5,37 (s, 2 H), 7,57 ˗ il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 100% de Ee 7,70 (m, 4 H), 7,78 (d, J na = 7,83 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,79 ˗ 1,91 (m, 1 H), 2,12 ˗ 2,20 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 (R)˗7˗metóxi- H), 2,86 ˗ 3,04 (m, 4 H), A: 0,90, 3˗metil˗5˗(4˗((3˗(4˗metil˗ 3,35 (s, 3 H), 3,51 (br. 92,18 % 1˗oxo˗1,3˗di- s., 2 H), 3,96 (s, 3 H), B: 1,20, hidroisobenzofuran˗5- 4,16 (br. s., 1 H), 5,38 56˗I 490,2 95,48 % il)piperazin˗1- (d, J = 2,20 Hz, 2 H), XX: 10,23, il)metil)˗1H˗pirazol˗1- 7,31 (d, J = 1,96 Hz, 1 100% de ee il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o H), 7,39 (d, J = 1,96 Hz, na 1 H), 7,64 ˗ 7,70 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), (Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,65 ˗ 2,78 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,45 ˗ 3,58 (m, 4 (R)˗3,7˗dimetil˗5˗(4˗((3˗(4 A: 1,61, H), 3,89 (s, 2 H), 4,77 ˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- 97,04 % (d, J = 2,51 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran˗5- B: 1,49, 5,42 (s, 2 H), 7,38 (d, J 57˗I il)piperazin˗1- 474,1 98,74 % = 1,51 Hz, 1 H), 7,41 il)metil)˗1H˗pirazol˗1- XIV: 9,11, (d, J = 2,01 Hz, 1 H), il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 100% de Ee 7,72 (d, J = 8,03 Hz, 1 na H), 7,76 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,91 (s, 1 H), 2,17 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,87 (br. s., 2 H), 2,98 (br. s., 1 (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((3˗(4˗m A: 1,08, H), 3,06 (br. s., 1 H), etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 95,95 % 3,38 (s, 3 H), 3,52 (br. hidroisobenzofuran˗5- B: 1,38, s., 2 H), 4,19 (br. s., 1 58˗I il)piperazin˗1- 460,0 95,74 % H), 5,38 (d, J = 2,45 Hz, il)metil)˗1H˗pirazol˗1- V: 9,53, 2 H), 7,41 (d, J = 8,56 il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 92,68 % de ee Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = na 8,68, 2,32 Hz, 1 H), 7,63 ˗ 7,71 (m, 2 H), 7,72 ˗ 7,80 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,93 (br. s., 1 H), 2,20 (br. s., (R)˗4˗metóxi- A: 1,15, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,85 6˗(4˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, 98,35 % (br. s., 2 H), 2,95 ˗ 3,12 3˗di- B: 1,51, (m, 2 H), 3,56 (br. s., 2 59˗I hidroisobenzofuran˗5- 445,1 98,43 % H), 4,10 (s, 3 H), 4,20 il)piperazin˗1- V: 8,30, (br. s., 1 H), 5,30 ˗ 5,47 il)metil)˗1H˗pirazol˗1- 98,31 % de ee (m, 3 H), 7,60 (s, 1 H), il)nicotinonitrila 7,65 ˗ 7,72 (m, 1 H), 7,73 ˗ 7,81 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,02 (br. s., 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,33 (s, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,90 (d, J = (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((3˗(4˗m 11,74 Hz, 2 H), 2,98 etil˗1˗oxo˗1,3˗di- A: 1,07, (br. s., 1 H), 3,08 (d, J = hidroisobenzofuran˗5- 96,74 % 11,00 Hz, 1 H), 3,40 (s, il)piperazin˗1- B: 1,24, 61˗I 461,0 3 H), 3,74 (s, 2 H), 4,19 il)metil)˗1H˗1,2,3˗triazol˗1 98,65 % (br. s., 1 H), 5,33 ˗ 5,44 - V: 8,68, (m, 2 H), 7,52 (d, J = il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 100% de ee 8,56 Hz, 1 H), 7,63 ˗ na 7,71 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,04 (t, J = 10,27 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,33 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 2,80 ˗ 2,94 (m, 3 H), 3,00 (d, J (R)˗6˗(5˗((3˗(4˗metil˗1˗ox A: 0,99, = 11,74 Hz, 1 H), 4,00 o˗1,3˗di- 100% (s, 2 H), 4,09 (d, J = hidroisobenzofuran˗5- B: 1,14, 10,03 Hz, 1 H), 5,38 (s, 62˗I 417,0 il)piperazin˗1- 98,88 % 2 H), 7,65 (d, J = 7,83 il)metil)˗1,3,4˗oxadiazol˗2 XX: 8,88, Hz, 1 H), 7,76 (d, J = -il)nicotinonitrila 100% de ee 7,83 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,19, 2,08 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), (Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,91 (br. s., 1 H), 2,16 ˗ 2,20 (br. s, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 11,13 Hz, 2 H), 2,87 ˗ 3,10 (m, 2 H), 3,53 ˗ 3,76 (R)˗4˗metóxi- A: 1,23, (m, 2 H), 4,12 (s, 3 H), 5'˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ 100% 4,12 ˗ 4,19 (br.s, 1 H), di-hidroisobenzofuran˗5- B: 1,63, 63˗I 456,1 5,26 ˗ 5,43 (m, 2 H), il)piperazin˗1- 100% 7,66 (d, J = 7,58 Hz, 1 il)metil)˗[2,2'˗bipiridina]˗5˗ VIII: 13,51, H), 7,78 (d, J = 7,83 Hz, carbonitrila 100% de ee 1 H), 7,96 (dd, J = 8,31, 1,96 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,85 (t, J = 10,39 Hz, 1 H), 2,15 (d, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,64 ˗ 2,84 (m, 2 H), 2,86 ˗ (R)˗1˗(5˗((3˗(4˗metil˗1˗ox A: 1,19, 3,04 (m, 2 H), 3,54 ˗ o˗1,3˗di- 100% 3,68 (m, 2 H), 4,08 (d, J hidroisobenzofuran˗5- B:1,54, = 10,76 Hz, 1 H), 5,36 64˗I il)piperazin˗1- 415,1 100% (d, J = 2,20 Hz, 2 H), il)metil)piridin˗2- IV: 14,93, 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 il)˗1H˗pirazol˗4˗carbonitril 99,42 % de ee H), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, a 1 H), 7,90 ˗ 7,97 (m, 1 H), 7,99 ˗ 8,07 (m, 1 H), 8,37 ˗ 8,48 (m, 2 H), 9,39 (s, 1 H), (Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,86 (t, J = 9,90 Hz, 1 H), 2,14 (d, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,76 (t, J = 8,07 Hz, 2 H), 2,90 (d, J = 10,52 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 11,00 (R)˗1˗(5˗((3˗(4˗metil˗1˗ox Hz, 1 H), 3,55 ˗ 3,69 A: 0,84, o˗1,3˗di- (m, 2 H), 4,08 (d, J = 98,26 % hidroisobenzofuran˗5- 7,83 Hz, 1 H), 5,36 (d, J 65˗I 415,2 B: 1,08, il)piperazin˗1- = 3,42 Hz, 2 H), 7,65 98,91 % il)metil)piridin˗2- (d, J = 8,07 Hz, 1 H), IV: 15,06, il)˗1H˗imidazol˗4˗carbonit 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 1 98,12 % de ee rila H), 7,87 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 8,56, 1,96 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=1,22 Hz, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,84 (t, J = 9,90 Hz, 1 H), 2,17 (s, 4 H), 2,33 (d, J = 1,71 Hz, 3 H), 2,71 ˗ 2,81 (m, 2 H), 2,86 ˗ F: 6,15, (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((6˗(4˗m 2,93 (m, 1 H), 2,99 (d, J 97,63 % etil˗1H˗imidazol˗1- = 11,25 Hz, 1 H), 3,51 ˗ G: 6,93, il)piridin˗3- 3,62 (m, 2 H), 4,07 (d, J 66˗I 404,2 98,08 % il)metil)piperazin˗2- = 9,54 Hz, 1 H), 5,36 (s, V: 6,36, il)isobenzofuran˗1(3H)˗on 2 H), 7,62 ˗ 7,66 (m, 2 100% de ee a H), 7,70 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,19, 2,08 Hz, 1 H), 8,33 ˗ 8,50 (m, 2 H), (Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ 1,75˗1,92 (m, 1 H), 2,08˗2,18 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,64˗2,82 (m, 2 H), 2,91 (d, J = 11,74 (R)˗4˗metil˗5˗(4˗((6˗(3˗m Hz, 1 H), 2,96˗3,05 (m, A: 1,01, etil˗1H˗1,2,4˗triazol˗1- 1 H), 3,48˗3,71 (m, 2 100% il)piridin˗3- H), 4,08 (d, J = 7,83 Hz, 67˗I 405,1 B: 1,25, il)metil)piperazin˗2- 1 H), 5,36 (s, 2 H), 7,64 99,51 % il)isobenzofuran˗1(3H)˗on (d, J = 8,07 Hz, 1 H), V: 6,16, a 7,78 (dd, J = 8,19, 3,30 96,66 % de ee Hz, 2 H), 7,99 (dd, J = 8,31, 1,96 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H), (Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,05 (d, J = 13,69 Hz, 3 H), 2,13 ˗ 2,31 (m, 4 H), A: 1,16, (R)˗6˗(4˗((4˗acetil˗3˗(4˗m 2,40 (br. s., 1 H), 2,57 100% etil˗1˗oxo˗1,3˗di- (s, 3 H), 2,91 ˗ 3,15 (m, B: 1,77, hidroisobenzofuran˗5- 2 H), 3,46 ˗ 3,66 (m, 3 68˗I 471,1 100% il)piperazin˗1- H), 3,72 (br. s., 1 H), X: 9,45, il)metil)˗1H˗pirazol˗1- 5,15 ˗ 5,42 (m, 2 H), 100% de ee il)˗4˗metilnicotinonitrila 5,72 (br. s., 1 H), 7,68 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,81 (br. s., 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,06 ˗ 8,51 (m, 2 H), 8,78 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,07 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,45 (dd, J = 11,37, 5,75 Hz, 1 H), 2,55 ˗ 2,69 (m, 3 H), 2,73 ˗ (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((3˗(4˗m A: 1,27, 2,84 (m, 4 H), 2,90 (d, J etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 100% = 10,76 Hz, 1 H), 3,44 ˗ hidroisobenzofuran˗5- B: 1,85, 3,51 (m, 1 H), 3,53 ˗ 69˗I 507,0 il)˗4˗(metilsulfonil)piperazi 100% 3,65 (m, 3 H), 5,15 (t, J n˗1-il)metil)˗1H˗pirazol˗1- XIX: 11,31, = 3,67 Hz, 1 H), 5,25 ˗ il)nicotinonitrila 87,54 % de ee 5,34 (m, 1 H), 5,37 ˗ 5,47 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 1,88 (br. s., 1 H), 1,94 (s, 3 H), 2,26 (br. s., 4 H), (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((4˗metil˗ F: 5,36, 2,30 ˗ 2,35 (m, 1 H), 3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- 95,73 % 2,57 (s, 3 H), 2,71 (d, J hidroisobenzofuran˗5- 70˗I XX: 6,21, = 10,54 Hz, 1 H), 2,81 ˗ il)piperazin˗1- 443,0 95,67 % 2,97 (m, 2 H), 3,41 ˗ il)metil)˗1H˗pirazol˗1- X: 4,82, 3,47 (m, 1 H), 3,50 (s, 2 il)nicotinonitrila 91,28 % de ee H), 5,30 ˗ 5,43 (m, 2 H), 7,65 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ 2,22 (s, 3 H), 2,33˗2,44 (m, 1 H), 2,94 (dd, J = 11,98, (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((3˗(4˗m 4,40 Hz, 1 H), 3,14 (s, 2 71˗I etil˗1˗oxo˗1,3˗di- A: 1,09, H), 3,39 (s, 3 H), hidroisobenzofuran˗5- 97,66 % 3,47˗3,63 (m, 2 H), il)˗5˗oxopiperazin˗1- 474,0 B: 1,32, 4,95 (br. s., 1 H), 5,29 il)metil)˗1H˗pirazol˗1- 94,12 % (s, 1 H), 5,36˗5,45 (m, il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o IV: 6,81, 1 H), 7,39 (d, J = 8,80 na 100% de ee Hz, 1 H), 7,44˗7,52 (m, 1 H), 7,54˗7,63 (m, 2 H), 7,67˗7,77 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ 2,25 (s, 3H), 2,43 (dd, J = (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((3˗(4˗m 11,74, 6,60 Hz, 1 H), 72˗I etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 3,04 (dd, J = 12,10, A: 1,21, hidroisobenzofuran˗5- 4,77 Hz, 1 H), 3,21 (s, 2 97,22 % il)˗5˗oxopiperazin˗1- H), 3,40 (s, 3 H), 3,78 475,0 B: 1,12, il)metil)˗1H˗1,2,3˗triazol˗1 (s, 2 H), 4,96 (br. s., 1 100% - H), 5,23˗5,42 (m, 2 H), V: 13,58, il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 7,46˗7,59 (m, 3 H), 88 % de ee na 7,72 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 3,01 (d, J = 9,78 Hz, 1 H), 3,11 ˗ (R)˗1˗(5˗((3˗(4˗metil˗1˗ox A: 1,35, 3,25 (m, 3 H), 3,76 (br. o˗1,3˗di- 100% s., 2 H), 4,98 (br. s., 1 hidroisobenzofuran˗5- B: 1,43, H), 5,38 (q, J = 15,65 73˗I il)˗5˗oxopiperazin˗1- 430,1 100% Hz, 2 H), 7,58 (d, J = il)metil)piridin˗2- XIV: 8,05, 7,83 Hz, 1 H), 7,74 (d, J il)˗1H˗1,2,4˗triazol˗3˗carb 91,59 % de ee = 8,07 Hz, 1 H), 7,83 ˗ onitrila 7,90 (m, 1 H), 7,91 ˗ 7,97 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,41 ˗ 2,45 (m, 1 H), 2,91 ˗ 2,94 (m, 1 H), 3,16 (q, J = 16,30 (R)˗4˗metóxi- A: 1,32, Hz, 2 H), 3,57 ˗ 3,76 5'˗((3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ 94,19 % (m, 2 H), 4,13 (s, 3 H), di-hidroisobenzofuran˗5- B: 1,51, 4,96 (br. s., 1 H), 5,20 ˗ 74˗I 470,1 il)˗5˗oxopiperazin˗1- 94,93 % 5,31 (m, 1 H), 5,33 ˗ il)metil)˗[2,2'˗bipiridina]˗5˗ XVIII: 14,74, 5,43 (m, 1 H), 7,58 (d, J carbonitrila 95,27 % de ee = 8,07 Hz, 1 H), 7,70 ˗ 7,80 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,41 ˗ 2,44 (m, 1 H), 2,93 ˗ 2,96 (m, 1 H), A: 1,06, (R)˗6˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ 3,05 ˗ 3,19 (m, 2 H), 100% di-hidroisobenzofuran˗5- 3,65 (s, 2 H), 4,96 (br.
B: 1,18, 75˗I il)˗4˗((6˗(3˗metil˗1H˗1,2,4 419,1 s., 1 H), 5,29 ˗ 5,46 (m, 100% ˗triazol˗1-il)piridin˗3- 2 H), 7,58 (d, J = 8,07 XIV: 7,21, il)metil)piperazin˗2˗ona Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 94,14 % de ee 15,77, 8,19 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J = 8,44, 2,08 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,44 (dd, J = 11,86, 6,48 Hz, 1 H), 2,93 (dd, A: 0,90, (R)˗6˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ J = 11,74, 4,40 Hz, 1 100% di-hidroisobenzofuran˗5- H), 3,03 ˗ 3,19 (m, 2 H), B: 1,21, 76˗I il)˗4˗((6˗(4˗metil˗1H˗imida 418,0 3,62 (s, 2 H) 4,95 (br. 100% zol˗1-il)piridin˗3- s., 1 H), 5,37 (q, J = IV: 13,83, il)metil)piperazin˗2˗ona 15,65 Hz, 2 H), 7,57 (d, 94,47 % de ee J = 8,07 Hz, 1 H), 7,60 ˗ 7,66 (m, 2 H), 7,67 ˗ 7,76 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,65 (s, 4 H), 2,67 ˗ 2,69 (m, 1 H), 2,86 ˗ (R)˗4˗metil˗6˗(4˗((4˗metil˗ 2,90 (m, 1 H), 3,07 ˗ A: 1,15, 3˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗di- 3,12 (m, 1 H), 3,31 ˗ 97,87 % hidroisobenzofuran˗5- 3,57 (m, 2 H), 4,97 (t, J 77˗I 457,2 B: 1,39, il)˗5˗oxopiperazin˗1- = 4,0 Hz, 1 H), 5,25 ˗ 99,90% il)metil)˗1H˗pirazol˗1- 5,29 (m, 1 H), 5,39 ˗ XI: 9,28, il)nicotinonitrila 5,43 (m, 1 H), 7,35 (d, J 100% de ee = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 3,33 ˗ 3,38 (m, (R)˗4˗metóxi- A: 1,45, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 4,10 6˗(4˗((5˗(4˗metil˗1˗oxo˗1, 95,92 % ˗ 4,14 (m, 2 H), 4,31 ˗ 3˗di- B: 1,31, 4,35 (m, 1 H), 5,41 (d, J 78˗I hidroisobenzofuran˗5- 446,0 95,39 % = 7,03 Hz, 2 H), 5,94 ˗ il)˗2˗oxooxazolidin˗3- III: 18,26, 6,01 (m, 1 H), 7,57 (d, J il)metil)˗1H˗imidazol˗1- 91,42 % de ee = 8,01 Hz, 1 H), 7,60 (s, il)nicotinonitrila 1 H), 7,75 (d, J = 7,95 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), A: 2,19, (R)˗6˗(5˗metóxi- 3,23 ˗ 3,28 (m, 1 H), 100% 4˗((5˗(4˗metil˗1˗oxo˗1,3˗ 3,95 (s, 3 H), 4,04˗4,08 B: 2,19, di-hidroisobenzofuran˗5- (m, 1 H), 4,28 (d, J = 79˗I 460,1 100% il)˗2˗oxooxazolidin˗3- 6,85 Hz, 2 H), 5,40 (d, J XVIII: 9,18, il)metil)˗1H˗pirazol˗1- = 7,58 Hz, 2 H), 5,92 ˗ 100% de ee il)˗4˗metilnicotinonitrila 5,98 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 ˗ 7,78 (m, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO˗d6) δ ppm 2,23, (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), (R)˗3˗metil˗5˗(4˗((5˗(4˗m A: 1,50, 4,05 ˗ 4,12 (m, 2 H), etil˗1˗oxo˗1,3˗di- 98,39 % 4,38 (d, J = 19,56 Hz, 2 hidroisobenzofuran˗5- B: 1,48, H), 5,40 (d, J = 7,58 Hz, 80˗I il)˗2˗oxooxazolidin˗3- 461,1 98,56 % 2 H), 5,92 ˗ 6,01 (m, 1 il)metil)˗1H˗pirazol˗1- V:13,40, H), 7,43 (s, 1 H), 7,51 ˗ il)benzo[d]oxazol˗2(3H)˗o 97,89 % de ee 7,59 (m, 2 H), 7,69 ˗ na 7,79 (m, 3 H), 8,48 (s, 1 H).
Exemplo 81-I: 6-(4-(((3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00579] Exemplo 81-I foi preparado (0,130 g, 30,10%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 38-I (0,35 g, 1,32 mmol) e Intermediário 6 (0,20 g, 0,94 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,73 (dt, J = 15,90, 10,15 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 2,88 - 3,02 (m, 2 H), 3,37 - 3,43 (m, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 4,17 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 4,61 (br. s., 1 H), 5,37 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-U): tempo de retenção de 4,78 min, pureza: 99,33%, (Método-T): tempo de retenção de 4,90 min, pureza: 98,18%, LCMS (Método D): tempo de retenção de 1,66 min, [M+H] 459,2. Pureza quiral (Método-XIX): tempo de retenção de 11,50 min, 100% ee. Exemplo 82-I: 6-(4-((3,3-dimetil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- metilnicotinonitrila
[00580] Exemplo 82-I foi preparado (0,25 g, 46,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 40-I (0,30 g, 0,117 mmol) e Intermediário 28 (0,25 g, 0,117 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,83 (t, J = 10,1 Hz, 1 H), 1,92 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 2,06 (br. s., 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,57 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,79 - 3,70 (m, 2 H), 4,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H). HPLC (Método- U): tempo de retenção de 4,84 min, pureza: 96,03%, (Método-T): tempo de retenção de 6,27 min, pureza: 97,15%, LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,15 min, [M+H] 458,4. Pureza quiral (Método-XV): tempo de retenção de 4,60 min, 100% ee. SOR: [α]25 D = -30,00 (c 0,1, DMSO). Exemplo 83-I: 4-metil-6-(4-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)nicotinonitrila
[00581] Exemplo 83-I foi preparado (0,045 g, 20,41%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 51-I (0,12 g, 0,49 mmol) e Intermediário 28 (0,102 g, 0,49 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,80 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,75 (s, 2 H), 4,15 (br. s., 1 H), 5,45 - 5,30 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-U): tempo de retenção de 6,50 min, pureza: 97,70%. (Método-T): tempo de retenção de 7,53 min, pureza: 98,10%. LCMS (Método-J): tempo de retenção de 1,86 min, [M+H] 444,2, pureza: 99,60%. Pureza quiral (Método-XIV): tempo de retenção de 7,27 min, 100% ee. Exemplo 84-I: 6-(4-(((3R, 4R)-4-hidróxi-3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidin-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00582] Exemplo 84-I foi preparado (0,02 g, 20,68%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 52-I (0,05 g, 0,49 mmol) e Intermediário 30 (0,04 g, 0,49 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,18 -2,06 (m, 1 H), 2,25 (s, 4 H), 2,67 - 2,60 (m, 3 H), 2,80 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,94 (br. s., 1 H), 3,07(br. s., 1 H), 3,75 (br. s., 3 H), 4,56 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,46 - 5,26 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz,1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-R): tempo de retenção de 0,89 min, [M+H] 445,2, pureza: 95,00%, (Método-S): tempo de retenção de 1,20 min, [M+H] 445,2, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-XVIII): tempo de retenção de 14,30 min, 98,40% ee.
[00583] Os exemplos na Tabela 2 foram sintetizados usando os procedimentos em Exemplo 1-I a 24-I e 81-I a 84-I.
Método LCMS HPLC/LCMS Exemplo Estrutura Nome RMN (M+H)+ TR (min.), Pureza S: 1,50, 1H RMN (400MHz, 96,42 % DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = R: 1,15, 5,9 Hz, 3 H), 1,84 (br. s., 2,4-dimetil-6-(4- 96,95 % 2 H), 2,24 - 2,31 (m, 3 H), (((3S, 5R)-3-metil-5- 85-I V: 7,33, 2,60 (s, 3 H), 2,69 - 2,74 (4-metil-1-oxo-1,3- 98,50% de (m, 3 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 di- ee H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,77 hidroisobenzofuran- 458,3 (s, 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), 5-il)piperazin-1- 5,31 - 5,46 (m, 2 H), 7,67 il)metil)-2H-1,2,3- (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 triazol-2- (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,94 il)nicotinonitrila (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400MHz, S: 1,50, DMSO-d6) δ 1,20 - 1,34 4-metóxi-2-metil-6- 94,55 % (m, 3 H), 2,37 (s, 4 H), 86-I (4-(((3S, 5R)-3- R: 1,49, 2,68 (s, 3 H), 3,18 (s, 2 metil-5-(4-metil-1- 99,47 % H), 3,94 - 3,99 (m, 2 H), oxo-1,3-di- XVIII: 13,27, 4,15 (s, 3 H), 4,78 (br. s., hidroisobenzofuran- 474,3 100% de ee 1 H), 5,37 - 5,56 (m, 2 H), 5-il)piperazin-1- 7,75 (s, 1 H), 7,78 (d, J = il)metil)-1H-1,2,3- 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = triazol-1- 7,8 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), il)nicotinonitrila 8,86 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400MHz, S: 1,39, DMSO-d6) δ 1,98 - 2,14 100% (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), R: 1,15, 2,41 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 87-III 6-(4-((3- 100% 2,58 (s, 3 H), 2,65 (d, J = (hidroximetil)-5-(4- XXIV: 5,80, 9,3 Hz, 1 H), 2,73 (d, J = metil-1-oxo-1,3-di- 100% de ee 7,1 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = hidroisobenzofuran- 15,7 Hz, 1 H), 3,46 - 3,58 5-il)piperazin-1- 459,3 (m, 3 H), 3,76 (br. s., 1 H), il)metil)-1H-pirazol- 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 1-il)-4- 4,58 (br. s., 1 H), 5,29 - metilnicotinonitrila, 5,45 (m, 2 H), 7,65 (d, J = (Enantiômero-III) 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,93 - 8,05 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
6-(4-((3- 1H RMN (400MHz, (hidroximetil)-5-(4- S: 1,28, DMSO-d6) δ 2,02 - 2,17 metil-1-oxo-1,3-di- 100% (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), hidroisobenzofuran- R: 1,09, 2,45 (br. s., 1 H), 2,63 - 5-il)piperazin-1- 97,86 % 2,69 (m, 4 H), 2,79 (d, J = il)metil)-1H-1,2,3- XIX: 7,63, 9,8 Hz, 1 H), 2,91 (d, J = triazol-1-il)-4- 100% de ee 12,5 Hz, 1 H), 3,53 (br. s., metilnicotinonitrila, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,40 88-III 460,2 (Enantiômero-III) (br. s., 1 H), 4,59 (br. s., 1 H), 5,38 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 1,99 - 2,11 (m, 2 H), 2,21 - 2,31 (m, 3 H), 2,40 (dd, J = 11,1, 3,8 6-(4-((3- Hz, 1 H), 2,64 (d, J = 8,1 (hidroximetil)-5-(4- S: 1,34, Hz, 1 H), 2,73 (d, J = 7,6 metil-1-oxo-1,3-di- 96,27 % Hz, 1 H), 2,90 - 2,96 (m, 1 hidroisobenzofuran- R: 1,11, H), 3,51 (s, 3 H), 3,75 (d, 89-III 5-il)piperazin-1- 475,3 97,98 % J = 8,3 Hz, 1 H), 4,11 (s, il)metil)-1H-pirazol- VI: 17,65, 3 H), 4,36 - 4,43 (m, 1 H), 1-il)-4- 100% de ee 4,57 (br. s., 1 H), 5,32 - metoxinicotinonitrila, 5,42 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 (Enantiômero-III) H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H). S: 1,33, 1H RMN (400MHz, 100% DMSO-d6) δ 1,73 (br. s., 6-(4-((3- R: 1,05, 2 H), 1,92 (s, 1 H), 2,27 (hidroximetil-d2)-5- 99,36 % (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), (4-metil-1-oxo-1,3- XVIII: 14,17, 2,83 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), di- 100% de ee 2,88 - 3,03 (m, 2 H), 3,54 hidroisobenzofuran- (br. s., 2 H), 4,18 (d, J = 90-I 5-il)piperazin-1- 461,3 10,0 Hz, 1 H), 4,60 (br. s., il)metil)-1H-pirazol- 1 H), 5,30 - 5,49 (m, 2 H), 1-il)-4- 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), metilnicotinonitrila, 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), (Enantiômero-I) 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 1,80 (d, J = 10,3 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 1-(5-(((3R,5R)-3- H), 2,42 (s, 3 H), 2,81 (d, (hidroximetil)-5-(4- J = 9,0 Hz, 1 H), 2,92 (d, S: 1,13, metil-1-oxo-1,3-di- J = 11,5 Hz, 2 H), 3,37 (br. 100% hidroisobenzofuran- s., 2 H), 3,65 (s, 2 H), 4,21 R: 0,96, 91-I 5-il)piperazin-1- 460,3 (br. s., 1 H), 4,65 (br. s., 1 100% il)metil)piridin-2- il)- H), 5,30 - 5,47 (m, 2 H), XV: 5,55, 3-metil-1H-pirazol-4- 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 100% de ee carbonitrila 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,84 (s, 2 H), 9,36 (s, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). 1H RMN (400 MHz, S: 1,47, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 99,34 % 1,70 (m, 1 H), 1,93 (d, J = R:1,06, 9,78 Hz, 1 H), 1,98 - 2,10 100% (m, 1 H), 2,18 (t, J = 10,76 6-(4-(((3R, 4R)-4- XXI: 3,85, Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), hidróxi-3-(4-metil-1- 100% de ee 2,54 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 oxo-1,3-di- H), 2,73 (d, J = 10,03 Hz, hidroisobenzofuran- 92-I 458,2 1 H), 2,92 (d, J = 12,23 5-il)piperidin-1- Hz, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 1 il)metil)-1H-pirazol- H), 3,43 - 3,57 (m, 2 H), 1-il)-2,4- 3,72 (br. s., 1 H), 4,56 (br. dimetilnicotinonitrila s., 1 H), 5,26 - 5,44 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 8,49 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (d, S: 1,60, J = 5,1 Hz, 3 H), 1,76 (br. 95,30% s., 2 H), 2,31 - 2,19 (m, 3 93-I 2-metóxi-6-(4-(((3S, R: 1,12, H), 2,83 (d, J = 9,5 Hz, 2 5R)-3-metil-5-(4- 95,10% H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,52 metil-1-oxo-1,3-di- (s, 2 H), 4,13 - 3,99 (m, 4 hidroisobenzofuran- 459,2 H), 4,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 5-il)piperazin-1- H), 5,49 - 5,26 (m, 2 H), il)metil)-1H-pirazol- 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 1-il)nicotinonitrila 7,64 - 7,66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) .
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 5-((2R,6S)-4-((2- 6,1 Hz, 3 H), 1,81 (d, J = (4,5-dimetil-1H- 10,3 Hz, 2 H), 2,11 (s, 3 S: 1,44, imidazol-1- H), 2,31 - 2,20 (m, 3 H), 100% il)pirimidin-5- 2,46 (s, 3 H), 2,80 (br. s., R: 0,77, il)metil)-6- 3 H), 3,61 (s, 2 H), 4,20 94-I 433,3 98,00% metilpiperazin-2- il)- (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,52 XXI: 6,06 4- - 5,30 (m, 2 H), 7,67 (d, J 96,51 % de metilisobenzofuran- = 7,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J ee 1(3H)-ona = 8,1 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,77 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J = 4,6-dimetil-2-(4- 10,8 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 (((3S, 5R)-3-metil-5- S: 1,36, H), 2,70 (s, 6 H), 3,09 (4-metil-1-oxo-1,3- 100% (br. s., 2 H), 3,69 (br. s., di- R: 0,96, 4 H), 4,63 (br. s., 1 H), 95-I hidroisobenzofuran- 458,2 100% 5,55 - 5,33 (m, 2 H), 7,15 5-il)piperazin-1- XIX: 9,54 (br.s., 1 H), 7,80 (br. s., 2 il)metil)-1H-imidazol- 92,65 % de H), 7,89 (br. s., 1 H), 8,60 1-il)pirimidina-5- ee (br. s., 1H), (1 Próton carbonitrila permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, S: 1,21, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 100% 4,6 Hz, 3 H), 1,76 (br. s., 4-metil-2-(4-(((3S, B: 0,86, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,69 5R)-3-metil-5-(4- 100% (s, 3 H), 2,82 (br. s., 2 H), metil-1-oxo-1,3-di- XVIII : 3,01 (br. s., 1 H), 3,17 (d, 96-I hidroisobenzofuran- 444,3 14,76, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,54 (br. 5-il)piperazin-1- 97,78 % de s., 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), il)metil)-1H-pirazol- ee 5,45 - 5,30 (m, 2 H), 7,66 1-il)pirimidina-5- (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,78 carbonitrila (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, S: 1,25, DMSO-d6) δ 1,28 (d, J = 99,45 % 6,4 Hz, 3 H), 2,36 (s, 3 R: 8,78, H), 2,63 - 2,55 (m, 1 H), 4-metóxi-6-(4-(((3S, 100% 2,81 - 2,70 (m, 1 H), 3,30 5R)-3-metil-5-(4- (d, J = 11,0 Hz, 2 H), metil-1-oxo-1,3-di- 3,66 (br. s., 1 H), 3,92 97-I hidroisobenzofuran- 459,3 (br. s., 3 H), 4,13 (s, 3 H), 5-il)piperazin-1- 4,79 (d, J = 12,2 Hz, 1 il)metil)-1H-imidazol- H), 5,57 - 5,35 (m, 2 H), 1-il)nicotinonitrila 7,66 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,88 - 8,75 (m, 2 H). R: 0,85, 1H RMN (400 MHz, 97,18 % DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = S: 1,25, 6,1 Hz, 3 H), 1,84 (br. s., 98,65 % 2 H), 2,32 - 2,23 (m, 3 4-metil-6-(4-(((3S, XVIII : H), 2,56 (s, 3 H), 2,90 - 5R)-3-metil-5-(4- 13,30, 2,78 (m, 2 H), 3,00 (br. metil-1-oxo-1,3-di- 95,52 % de s., 1 H), 3,52 (s, 2 H), 98-I hidroisobenzofuran- 443,3 ee 4,18 (br. s., 1 H), 5,50 - 5-il)piperazin-1- 5,26 (m, 2 H), 7,66 (d, J il)metil)-1H-imidazol- = 8,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J 1-il)nicotinonitrila = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,63 - 8,45 (m, 1 H), 8,86 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 4-metóxi-2-(4-(((3S, R: 0,92, 1H RMN (400MHz, 5R)-3-metil-5-(4- 96,64 % DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = metil-1-oxo-1,3-di- S: 1,27, 6,1 Hz, 3 H), 1,73 (td, J = hidroisobenzofuran- 98,14 % 10,5, 3,8 Hz, 2 H), 1,88 5-il)piperazin-1- XVIII : (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), il)metil)-1H-pirazol- 14,63, 2,80 (d, J = 10,5 Hz, 2 99-I 1-il)pirimidina-5- 460,3 100% de ee H), 2,97 (br. s.,1 H), 3,52 carbonitrila (s, 2 H), 4,26 - 4,08 (m, 4 H), 5,48 - 5,28 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, S: 1,14, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = 94,5 % 6,4 Hz, 3 H), 1,87 - 1,69 4-metil-2-(4-(((3S, R: 8,87, (m, 2 H), 2,30 - 2,21 (m, 5R)-3-metil-5-(4- 97,32 % 3 H), 2,78 - 2,70 (m, 3 metil-1-oxo-1,3-di- XI : 16,27, H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, hidroisobenzofuran- 100% de ee 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 100-I 5-il)piperazin-1- 445,2 3,78 (s, 2 H), 4,18 (d, J = il)metil)-2H-1,2,3- 8,1 Hz, 1 H), 5,45 - 5,27 triazol-2- (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,1 il)pirimidina-5- Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,1 carbonitrila Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, S: 1,28, DMSO-d6) δ 1,10 - 0,93 95,64 % (m, 4 H), 1,83 - 1,68 (m, 2-metóxi-4-(4-(((3S, R: 0,88, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,84 5R)-3-metil-5-(4- 100% (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,00 - metil-1-oxo-1,3-di- XI : 5,88, 2,91 (m, 1 H), 3,46 (s, 2 101-I hidroisobenzofuran- 458,2 100% de ee H), 4,08 - 3,95 (m, 3 H), 5-il)piperazin-1- 4,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), il)metil)-1H-imidazol- 5,37 (s, 2 H), 7,41 (dd, J 1-il)benzonitrila = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,92 - 7,75 (m, 3 H), 8,40 (s, 1 H). S: 1,21, 1H RMN (400 MHz, 100%. DMSO-d6) δ 1,34 - 1,23 R: 0,63, (m, 3 H), 2,44 - 2,34 (m, 100%. 3 H), 2,59 (br. s., 1 H), XI : 4,31, 2,69 - 2,63 (m, 3 H), 3,17 4-metil-5-((2R,6S)- 100% de ee (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,67 6-metil-4-((1-(2- (br. s., 1 H), 3,80 (br. s., metilpiridin-4- il)-1H- 102-I 2 H), 4,77 (d, J = 10,8 pirazol-4- 418,2 Hz, 2 H), 5,46 (q, J = il)metil)piperazin-2- 15,5 Hz, 2 H), 7,90 - 7,76 il)isobenzofuran- (m, 2 H), 8,05 - 7,91(m, 2 1(3H)-ona H), 8,09 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
4-metóxi-2-(4-(((3S, S: 1,28, 1H RMN (400MHz, 5R)-3-metil-5-(4- 97,98 %. DMSO-d6) δ 1,03 (d, J = metil-1-oxo-1,3-di- R: 0,90, 6,1 Hz, 3 H), 1,88 - 1,74 hidroisobenzofuran- 97,82 %. (m, 2 H), 1,92 (s, 1 H), 5-il)piperazin-1- XVIII :18,68, 2,31 - 2,24 (m, 3 H), 2,85 il)metil)-1H-imidazol- 100% de ee (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 2,97 103-I 1-il)pirimidina-5- 460,2 (br. s., 1 H), 3,56 - 3,48 carbonitrila (m, 2 H), 4,24 - 4,07 (m, 4 H), 5,47 - 5,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,87 - 7,74 (m, 2 H), 8,62 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 1,94 - 1,72 2-(4-(((3R,5R)-3- (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), (hidroximetil)-5-(4- 2,79 - 2,70 (m, 4 H), 3,05 metil-1-oxo-1,3-di- S: 0,95, - 2,80 (m, 4 H), 3,45 - hidroisobenzofuran- 96,95 %. 3,35 (m, 1 H), 3,80 (s, 2 104-I 5-il)piperazin-1- 461,2 R: 0,82, H), 4,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 il)metil)-2H-1,2,3- 100%. H), 4,64 (t, J = 5,3 Hz, 1 triazol-2- il)-4- H), 5,48 - 5,32 (m, 2 H), metilpirimidina-5- 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), carbonitrila 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H). R: 1,01, 1H RMN (400MHz, 100% DMSO-d6) δ ppm 1,02 S: 1,48, (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,72 105-I 100% (br. s., 2 H), 2,25 (s, 3 H), 4-metil-6-(4-(((3S, XXV: 6,28, 2,58 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 5R)-3-metil-5-(4- 97,70% de 11,2 Hz, 2 H), 2,96 (br. metil-1-oxo-1,3-di- ee s., 1 H), 3,52 (s, 2 H), hidroisobenzofuran- 443,3 4,16 (br. s., 1 H), 5,44 - 5-il)piperazin-1- 5,27 (m, 2 H), 7,64 (d, J il)metil)-1H-pirazol- = 8,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J 1-il)nicotinonitrila = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
R: 0,99, 1H RMN (400 MHz, 100% DMSO-d6) δ ppm 1,02 106-I S: 1,29, (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,80 4-metil-6-(4-(((3S, 98,10% (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 5R)-3-metil-5-(4- XII: 19,17, 2,64 (s, 3 H), 2,84 (br. s., metil-1-oxo-1,3-di- 98,2 % de 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), hidroisobenzofuran- ee 3,75 (s, 2 H), 4,15 (br. s., 444,3 5-il)piperazin-1- 1 H), 5,45 - 5,30 (m, 2 il)metil)-1H-1,2,3- H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 triazol-1- H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1 il)nicotinonitrila H), 8,28 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). R: 1,02, 1H RMN (400 MHz, 95,00% DMSO-d6) δ ppm 1,02 107-I S: 1,30, (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 1,83 4-metóxi-6-(4-(((3S, 94,00% (br. s., 2 H), 2,26 (s, 3 H), 5R)-3-metil-5-(4- XVIII: 16,50, 2,81 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), metil-1-oxo-1,3-di- 100% de ee 2,97 (br. s., 1 H), 3,77 hidroisobenzofuran- (br. s., 2 H), 4,23 - 4,07 460,3 5-il)piperazin-1- (m, 4 H), 5,50 - 5,28 (m, il)metil)-2H-1,2,3- 2 H), 7,72 - 7,49 (m, 2 triazol-2- H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 il)nicotinonitrila H), 8,22 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, R: 1,01, DMSO-d6) δ ppm 1,03 108-I 99,20% (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,91 3-metil-1-(5-(((3S, S: 1,33, - 1,67 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 5R)-3-metil-5-(4- 99,00% H), 2,42 (s, 3 H), 2,79 (t, metil-1-oxo-1,3-di- XII: 8,83, J = 9,3 Hz, 2 H), 2,99 (br. hidroisobenzofuran- 100% de ee s., 1 H), 3,63 (s, 2 H), 444,1 5-il)piperazin-1- 4,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), il)metil)pirimidin-2- 5,50 - 5,24 (m, 2 H), 7,66 il)-1H-pirazol-4- (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 carbonitrila (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,83 (s, 2 H), 9,35 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, R: 1,26, DMSO-d6) δ ppm 1,93 - 100% 1,74 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 109-I S: 1,05, H), 2,74 (s, 2 H), 3,03 - 95,00% 2,80 (m, 2 H), 3,37 (br.s., 5-(4-(((3R,5R)-3- XXVI: 3,72, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 3,80 - (hidroximetil)-5-(4- 100% de ee 3,68 (m, 2 H), 4,20 (d, J metil-1-oxo-1,3-di- = 8,1 Hz, 1 H), 4,65 (t, J hidroisobenzofuran- = 5,5 Hz, 1 H), 5,46 - 5-il)piperazin-1- 491,2 5,33 (m, 2 H), 7,49 (d, J il)metil)-2H-1,2,3- = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J triazol-2- il)-3- = 7,8 Hz, 1 H), 7,75 (dd, metilbenzo[d]oxazol- J = 8,9, 2,1 Hz, 1 H), 2(3H)-ona 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 110-I C: 6,01, 1H RMN (400 MHz, 99,30% DMSO-d6) δ ppm 1,62 (d, G: 6,78, J = 12,47 Hz, 1 H), 1,93 99,30% (d, J = 10,76 Hz, 1 H), X: 6,97 2,04 (t, J = 11,25 Hz, 1 99 % de ee H), 2,14 - 2,20 (m, 1 H), 6-(4-(((3R, 4R)-4- 2,25 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 hidróxi-3-(4-metil-1- H), 2,74 (d, J = 11,74 Hz, oxo-1,3-di- 1 H), 2,93 (d, J = 10,03 hidroisobenzofuran- Hz, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 444,2 5-il)piperidin-1- 1 H), 3,49 - 3,56 (m, 2 il)metil)-1H-pirazol- H), 3,71 (br. s., 1 H), 4,59 1-il)-4- (br. s., 1 H), 5,37 (d, J = metilnicotinonitrila 7,34 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 (d, J=1,71 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 0,73 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 1,96 Hz, 1 H).
1H RMN (400 MHz, 6-(4-(((3R, 4R)-4- R: 0,90, DMSO-d6) δ ppm 1,70 - hidróxi-3-(4-metil-1- 95,30% 1,54 (m, 1 H), 1,93 (d, J oxo-1,3-di- S: 1,20, = 10,3 Hz, 1 H), 2,16 (t, J hidroisobenzofuran- 94,00% = 11,2 Hz, 1 H), 2,35 - 5-il)piperidin-1- XVIII: 16,31, 2,21(m, 4 H), 2,75 (d, J = il)metil)-2H-1,2,3- 100% de ee 11,0 Hz, 1 H), 2,93 (d, J triazol-2- il)-4- = 11,7 Hz, 1 H), 3,16 - 111-I 461,1 metoxinicotinonitrila 3,03 (m, 1 H), 3,88 -3,59 (m, 3 H), 4,12 (s, 3 H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,50 - 5,22 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H). R: 0,94, 1H RMN (400 MHz, 100% DMSO-d6) δ ppm 1,63 112-I S: 1,30, (br. s., 1 H), 1,91 (s, 1 H), 100% 2,05 (br. s., 1 H), 2,25 (s, 6-(4-(((3R, 4R)-4- XVIII: 12,2, 4 H), 2,75 (br. s., 1 H), hidróxi-3-(4-metil-1- 99,1 % de 2,92 (br. s., 1 H), 3,07 oxo-1,3-di- ee (br. s., 1 H), 3,53 (br. s., hidroisobenzofuran- 460,2 2 H), 3,72 (br. s., 1 H), 5-il)piperidin-1- 4,10 (s, 3 H), 4,57 (br. s., il)metil)-1H-pirazol- 1 H), 5,45 - 5,26 (m, 2 1-il)-4- H), 7,54 (br. s., 1 H), 7,72 metoxinicotinonitrila - 7,57 (m, 2 H), 7,87 (br. s., 1 H), 8,52 (br. s., 1 H), 8,74 (s, 1 H).
Intermediário 53: 4-metil-6-(trimetilestanil)nicotinonitrila
[00584] Intermediário 53 foi preparado (1,80 g, bruto) como um xarope preto, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23A e iniciando a partir do 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (1,00 g, 5,08 mmol). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,40 min, [M+H] 283,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 54-I: 5-((3R, 4R)-1-((2-bromotiazol-5-il)metil)-4- hidroxipiperidin-3- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00585] Intermediário 54-I foi preparado (0,30 g, 21,77%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23-I e iniciando a partir do Intermediário 52-I (0,36 g, 1,30 mmol) e Intermediário 25B (0,25 g, 1,30 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,56 - 1,58 (m, 1 H), 1,89 - 1,90 (m, 1 H), 2,10 (br. S., 1 H), 2,20 - 2,22 (m, 4 H), 2,80 (br. S., 1 H), 2,90 (br. S., 1 H), 3,10 (br. S., 1 H), 3,80 - 3,85 (m, 3 H), 4,62 (br. S., 1 H), 5,25 - 5,27 (m, 2 H), 7,50 - 7,52 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,00 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,01 min, [M+H] 423,2. Intermediário 55-I: 5-((2R,6S)-4-((2-bromotiazol-5-il)metil)-6- metilpiperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00586] Intermediário 55-I foi preparado (0,40 g, 60,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23-I e iniciando de Intermediário 51-I (0,38 g, 1,56 mmol) e Intermediário 25B (0,30 g, 1,56 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (s, 3 H), 1,80 (br. s, 2 H), 2,30 ( s, 3 H), 2,80 (br. s, 2 H), 2,84 (br. s., 1 H), 3,85 (s, 2 H), 4,16 (br. s., 1 H), 5,37 (br. s., 2 H), 7,79 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,91 - 7,92 ( m, 2 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,10 min, [M+H] 422,2.
Intermediário 56: 1-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carbaldeído
[00587] Intermediário 56 foi preparado (0,20 g, 19,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,51 g, 5,32 mmol) e 4-bromo-2-metoxipiridina (1,00 g, 5,32 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (s, 3 H), 7,36 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 7,48 - 7. 50 (m, 1 H), 8,31 (d, J = 6,00 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,20 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 6,00 Hz, 1 H), 9,82 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,08 min, [M+H] 204,2. Intermediário 57: 1-(2-(difluorometil)piridin-4- il)-1H-pirazol-4- carbaldeído
[00588] Intermediário 57 foi preparado (0,12 g, 55,90%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,11 g, 1,15 mmol) e (4-bromo-2-(difluorometil)piridina (0,20 g, 0,96 mmol). LCMS (Método-S): tempo de retenção de 0,49 min, [M+H] 224,3. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 58: 1-(1-(difluorometil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)- 1H-pirazol-4-carbaldeído
Intermediário 58A: 4-bromo-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona
[00589] A uma solução de 4-bromo-2-cloropiridina (1,25 g, 6,72 mmols) em ACN (100 mL) foi adicionado NaHCO3 (8,73 g, 10 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C durante 30 minutos. Uma solução de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (5,38 mL, 52,00 mmols) em MeCN (15 mL) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL), basificada com NaHCO3 aquoso a 10% e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 58A (3,00 g, 25,80%) como um líquido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz DMSO- d6) δ ppm 6,6 (dd, J = 1,20, 3,20 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 3,20 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 3,20 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,64 min [M+H] 224,2. Intermediário 58:
[00590] Intermediário 58 foi preparado (0,10 g, 50,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,09 g, 0,89 mmol) e Intermediário 58A (0,20 g, 0,90 mmol). LCMS (Método- D): tempo de retenção de 0,73 min. [M+H] 240,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 59: (2-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)oxazol-4- il)metil metanossulfonato Intermediário 59A: etil 2-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)oxazol-4- carboxilato
[00591] A uma solução de 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (1,34 g, 7,09 mmols) em tolueno (10 mL) foram adicionados etil oxazol-4-carboxilato (1,00 g, 7,09 mmols), Cs2CO3 (4,62 g, 14,17 mmols) e tri-o-tolilfosfina (0,21 g, 0,80 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 minutos. Pd(OAc)2 (0,16 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada novamente durante 10 minutos e em seguida aquecida a 110°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 30% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 59A (0,25 g, 13,71%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 4,34 (q, J = 7,00 Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,99 min, [M+H] 258,2.
Intermediário 59B: 6-(4-(hidroximetil)oxazol-2-il)-4-metilnicotinonitrila
[00592] A uma solução de Intermediário 59A (0,13 g, 0,51 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado DIBAL-H (2,10 mL, 2,53 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl (2 mL), água (10 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 59B (0,06 g, 55,20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 4,49 (br. s., 2 H), 5,32 (br. s., 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H). LCMS (Método D): tempo de retenção de 0,93 min [M+H] 216,2. Intermediário 59:
[00593] A uma solução de Intermediário 59B (0,04 g, 0,19 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (0,08 mL, 0,56 mmol) e cloreto de mesila (0,02 mL, 0,24 mmol) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 60 a 70% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 59 (0,04 g, 73,40%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 5,75 (s, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,65 min, [M+H] 294,0.
Intermediário 60: 6-(5-formiloxazol-2- il)-4-metilnicotinonitrila Intermediário 60A: Etil 2-(5-ciano-4-metilpiridin-2-il)oxazol-5- carboxilato
[00594] Intermediário 60A foi preparado (0,50 g, 34,30%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59A e iniciando a partir do etil oxazol-5-carboxilato (0,80 g, 5,67 mmol) e 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (1,11 g, 5,67 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J = 7,00 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 4,34 (q, J = 7,00 Hz, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,26 min, [M+H] 258,2. Intermediário 60B: 6-(5-(hidroximetil)oxazol-2-il)-4-metilnicotinonitrila.
[00595] A uma solução de Intermediário 60A (0,10 g, 0,34 mmol) em uma mistura de THF (10 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado NaBH4 (0,05 g, 1,17 mmol) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 4 g, 60 a 70% de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 60B (0,04 g, 47,80%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H), 5,65 (t, J = 5,60 Hz, 1 H), 5,85 - 5,99 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,70 min, [M+H] 216,2. Intermediário 60:
[00596] Intermediário 60 foi preparado (0,06 g, 87,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 60B (0,07 g, 0,32 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,18 g, 0,43 mmol). LCMS (Método- I): tempo de retenção de 0,60 min, [M+H] 214,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 61: 1-(6-(difluorometil)piridin-3- il)-1H-imidazol-4- carbaldeído:
[00597] Intermediário 61 foi preparado (0,03 g, 13,98%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 4-bromo-2-(difluorometil)piridina (0,20 g, 0,96 mmol) e 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,09 g, 0,96 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,00 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,94 - 7,91 (m, 1 H), 8,44 - 8,41 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H)), 8,80 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 9,16 (d, J = 3,20 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,66 min [M+H] 224,0.
Intermediário 62: 4-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)nicotinaldeído
[00598] Intermediário 62 foi preparado (0,21 g, 54,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 4-metil-1H-imidazol (0,24 g, 2,89 mmol) e 6-cloro-4- metilnicotinaldeído (0,30 g, 1,93 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (d, J = 0,98 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 7,75 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,20 min, [M+H] 202,2. Intermediário 63: 2-metil-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)nicotinaldeído
[00599] Intermediário 63 foi preparado (0,25 g, 64,40%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 4-metil-1H-imidazol (0,24 g, 2,89 mmol) e 6-cloro-2- metilnicotinaldeído (0,30 g, 1,93 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (d, J = 0,98 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 7,75 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,20 min, [M+H] 202,2. Intermediário 64: 5'-formil-4,6'-dimetóxi-[2,2'-bipiridina]-5- carbonitrila
Intermediário 64A: 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído
[00600] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (EP1405859 A1, 2004). Intermediário 64:
[00601] Intermediário 64 foi preparado (0,15 g, 39,10%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23B e iniciando a partir do Intermediário 23A (0,62 g, 2,09 mmol) e Intermediário 64A (0,30 g, 1,75 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,14 - 4,24 (m, 6 H), 8,15 - 8,22 (m, 2 H), 8,28 - 8,36 (m, 1 H), 8,95 - 9,01 (m, 1 H), 10,27 - 10,35 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,603 min, [M+H] 270,1. Intermediário 65: 5-fluoro-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)nicotinaldeído
[00602] Intermediário 65 foi preparado (0,18 g, 59,70%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 11 e iniciando a partir do 4-metil-1H-imidazol (0,18 g, 2,20 mmol) e 6-bromo-5-fluoronicotinaldeído (0,30 g, 1,47 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 - 2,24 (m, 3 H), 7,63 - 7,72 (m, 1 H), 8,31 - 8,44 (m, 2 H), 8,87 - 8,92 (m, 1 H), 10,04 - 10,13 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,16 min, [M+H] 206,0.
Intermediário 66: 6-(4-formil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila
[00603] Intermediário 66 foi preparado (0,09 g, 14,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,40 g, 3,63 mmol) e 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (0,54 g, 2,72 mmol). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 7,89 - 7,94 (m, 1 H), 7,97 - 8,07 (m, 1 H), 8,38 - 8,46 (m, 1 H), 8,75 - 8,83 (m, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,14 min, [M+H] 227,0. Intermediário 67: 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-4-(trifluorometil)nicotinaldeído Intermediário 67A: (6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[00604] A uma solução agitada de 6-cloro-4-(trifluorometil)nicotinato (2,00 g, 8,35 mmols) em tolueno (25 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL- H a 1 M em touleno (12,52 mL, 12,52 mmols) e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante duas horas. A mistura de reação resultante foi diluída com NH4Cl saturado (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 67A (2,20 g, 87,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,70 (s, 2 H), 5,65 - 5,77 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 67B: 6-cloro-4-(trifluorometil)nicotinaldeído
[00605] Intermediário 67B foi preparado (0,97 g, 75,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 67A (1,30 g, 6,14 mmols) e periodinano Dess- Martin (2,61 g, 6,14 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,24 (q, J = 1,71 Hz, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 67:
[00606] Intermediário 67 foi preparado (0,23 g, 47,20%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do Intermediário 67B (0,30 g, 1,43 mmol) e 4-metil-1H-imidazol (0,17 g, 2,15 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,72 - 3,76 (m, 3 H), 6,88 - 6,95 (m, 2 H), 7,10 - 7,17 (m, 2 H), 7,77 - 7,81 (m, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,05 min, [M+H] 256,4. Intermediário 68: 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-5- carbaldeído Intermediário 68A: 4,5-dimetil-1H-imidazol
[00607] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (Angewandte Chemie, 5322 -5326, 49, 2010).
Intermediário 68:
[00608] A uma solução de 2-bromopirimidina-5-carbaldeído (0,20 g, 1,07 mmol) em ACN (20 mL) foi adicionado K2CO3 (443 mg, 3,21 mmols) seguido por Intermediário 68A (0,16 g, 1,60 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 50°C durante 1,5 h. A mistura de reação resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 mL) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 68 (0,19 g, 86,00%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (d, J = 0,49 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 8,47 (s, 1 H), 9,27 (s, 2 H), 10,11 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 69: 4-metóxi-6-(4-metil-1H-imidazol-1- il)nicotinaldeído Intermediário 69A: metil 6-cloro-4-metoxinicotinato
[00609] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (US2015/166505 A1, 2015). Intermediário 69B: (6-cloro-4-metoxipiridin-3- il)metanol
[00610] A uma solução em agitação de Intermediário 69A (2,20 g, 10,91 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado DIBAL-H a 1 M em heptano (16,37 mL, 16,37 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação resultante foi diluída com NH4Cl saturado (40 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 20% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 69B (1,20 g, 63,30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,88 (s, 3 H) 4,46 (dd, J = 5,52, 1,00 Hz, 2 H), 5,19 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,69 min, [M+H] 174,4. Intermediário 69C: 6-cloro-4-metoxinicotinaldeído
[00611] Intermediário 69C foi preparado (0,75 g, 63,20%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 69B (1,20 g, 6,91 mmols) e periodonano Dess- Martin (2,93 g, 6,91 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,02 (s, 3 H), 7,45 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,06 min, [M+H] 172,2. Intermediário 69:
[00612] Intermediário 69 foi preparado (0,12 g, 37,80%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 68 e iniciando a partir do Intermediário 69C (0,25 g, 1,46 mmol) e 4-metil-1H-imidazol (0,24 g, 2,91 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 7,49 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,89 min, [M+H] 218,3.
Intermediário 70: 2-(5-(difluorometil)-4-metil-1H-imidazol-1- il)pirimidina-5-carbaldeído Intermediário 70A: terc-butil 5-formil-4-metil-1H-imidazol-1- carboxilato
[00613] Intermediário 70A foi preparado (2,80 g, 73,30%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 18B-II e iniciando a partir do 4-metil-1H-imidazol-5- carbaldeído (2,00 g, 18,16 mmols) e BOC2O (5,06 mL, 21,80 mmols). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,07 min, [M-56] 155,9. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 70B: terc-butil 5-(difluorometil)-4-metil-1H-imidazol- 1-carboxilato
[00614] Intermediário 70B foi preparado (0,85 g, 51,30%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4B e iniciando a partir do Intermediário 70A (1,50 g, 7,14 mmols) e DAST (1,89 mL, 14,27 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 (s, 9 H), 2,44 (t, J = 2,26 Hz, 3 H), 6,82 - 7,18 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H ). O composto não ionizou bem.
Intermediário 70C: 5-(difluorometil)-4-metil-1H-imidazol
[00615] Intermediário 70C foi preparado (0,48 g, 99,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4C e iniciando a partir do Intermediário 70B (0,85 g, 3,66 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (t, J = 2,08 Hz, 3 H), 7,06 - 7,52 (m, 1 H), 9,02 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,58 min, [M+H] 133,4. Intermediário 70:
[00616] Intermediário 70 foi preparado (0,10 g, 20,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 68 e iniciando a partir do Intermediário 70C (0,28 g, 1,68 mmol) e 2-cloropirimidina-5- carbaldeído (0,20 g, 1,40 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,69 (t, J = 2,32 Hz, 3 H), 6,92 - 7,26 (m, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,34 (s, 2 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,50 min, [M+H] 239,0. Intermediário 71-I e 71-II: 4-metil-5-(3-metilpiperazin-2- il)isobenzofuran- 1(3H)-ona
Intermediário 71A: 4-metil-5-(3-metilpirazin-2- il)isobenzofuran- 1(3H)-ona
[00617] Intermediário 71A foi preparado (3,00 g, 65,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2B (5,00 g, 18,24 mmols) e 2-cloro-3-metilpirazina (2,81 g, 21,89 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,03 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 5,49 (s, 2 H), 7,51 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 8,56 - 8,64 (m, 2 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,77 min, [M+H] 241,4. Intermediário 71-I e 71-II:
[00618] Intermediários 71-I e 71-II foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 71A (10,00 g, 41,6 mmols). O racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm), 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + ACN (1:1), Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 27°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 3,37 min), designado como o Intermediário 71-I, foi obtido (0,65 g, 21,13%) como um sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,7 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 2,14 - 2,22 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,74 - 2,84 (m, 3 H), 4,02 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,77 min, [M+H] 241,4. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 4,79 min), designado como o Intermediário 71-II, foi obtido (1,20 g, 39,00%) como um sólido marrom. LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,77 min, [M+H] 241,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 2,14 - 2,22
(m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,74 - 2,84 (m, 3 H), 4,02 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). Intermediário 72: 5-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-3- il)-4-metilisobenzofu- ran-1(3H)-ona Intermediário 72A: terc-butil 4-hidróxi-4-metil-3-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1-carboxilato
[00619] A uma solução em agitação de Intermediário 4A (1,80 g, 5,21 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de metilmagnésio a 3 M em THF (5,21 mL, 15,63 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado (40 mL ) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 20 a 40% de EtOAc/n- hexano) para obter o Intermediário 72A (1,00 g, 53,10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 1,59 (br. s., 2 H), 1,89 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,88 - 2,96 (m, 1 H), 3,52 - 3,65 (m, 1 H), 3,79 - 3,94 (m, 1 H), 4,61 - 4,72 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,61 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,82 - 7,93 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,22 min, [M+H] 362,2.
Intermediário 72:
[00620] Intermediário 72 foi preparado (0,90 g, 87,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 19-I e iniciando a partir do Intermediário 72A (1,00 g, 2,77 mmols) e TFA (4 mL, 51,9 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (s, 3 H), 1,71 - 1,84 (m, 1 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,96 - 3,02 (m, 1 H), 3,26 (br. s., 2 H), 3,37 (br. s., 2 H), 5,41 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-O) tempo de retenção de 0,52 min, [M+H] 262,2. Intermediário 73-I: cloridrato de 5-(4-hidróxi-5,5-dimetilpiperidin-3- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (Diastereômero-I:Enantiômero- I) Intermediário 73A: terc-butil 3,3-dimetil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-4-oxopiperidina-1-carboxilato
[00621] Intermediário 73A foi preparado (2,30 g, 28,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4A e iniciando a partir do Intermediário 2A (5,00 g, 22,02 mmols) e terc-butil 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (10,01 g, 44,0 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 - 1,07 (m, 3 H), 1,21 - 1,26 (m, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 2,11 - 2,18 (m, 4 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 5,35 - 5,44 (m, 2 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,60 -
7,70 (m, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,29 min, [M+H] 374,6. Intermediário 73B-I e 73B-II: terc-butil 4-hidróxi-3,3-dimetil-5-(4- metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1-carboxilato
[00622] A uma solução em agitação de Intermediário 73A (3,50 g, 9,37 mmols) em MeOH (20 mL) foi adicionado LiBH4 a 2 M em THF (4,69 mL, 9,37 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL), e extraída com 10% de MeOH em DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [Sunfire C18 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; acetato de amônio a 10 nM em água, Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 30 a 100% de B durante 16 minutos, Vazão: 25 mL/min UV: 250 nm] para obter diastereômero-I e II. O diastereômero-I foi separado em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm), 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 240 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 4,17 min), designado como o Intermediário 73B-I, foi obtido (0,75 g, 21,31%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,98 (m, 6 H), 1,41 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 2,61 - 2,85 (m, 2 H), 3,01 - 3,14 (m, 1 H), 3,54 - 3,69 (m, 1 H), 3,79 -
3,99 (m, 1 H), 4,53 - 4,67 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,69 min, [M-55] 320,2. Pureza quiral (Método-XXXII): tempo de retenção de 4,3 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 7,81 min), designado como o Intermediário 73B- II, foi obtido (0,80 g, 22,73%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,98 (m, 6 H), 1,41 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 2,61 - 2,85 (m, 2 H), 3,01 - 3,14 (m, 1 H), 3,54 - 3,69 (m, 1 H), 3,79 - 3,99 (m, 1 H), 4,53 - 4,67 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,47 min, [M-55] 320,2. Pureza quiral (Método-XXXII): tempo de retenção de 8,43 min, 99,50% de ee. Intermediário 73-I:
[00623] Intermediário 73-I foi preparado (0,60 g, 96,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 52-I e iniciando a partir do Intermediário 73B-I (0,75 g, 1,20 mmol) e HCl a 4 N em dioxano (6 mL, 24,00 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 2,31 (s, 4 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 3,07 - 3,17 (m, 3 H), 3,42 - 3,49 (m, 1 H), 3,70 - 3,80 (m, 1 H), 4,81 - 4,91 (m, 1 H), 5,36 - 5,45 (m, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,72 - 7,77 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,53 min, [M+H] 276,2. Intermediário 74: 2-(4-formil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-4,6- dimetilpirimidina-5-carbonitrila
Intermediário 74A: 2-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4,6- dimetilpirimidina-5-carbonitrila
[00624] Intermediário 74A foi preparado (0,80 g, 9,84%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 42 e iniciando a partir do Intermediário 28A (3,50 g, 35,30 mmols) e Intermediário 42C (7,49 g, 35,30 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,68 - 2,76 (m, 6 H), 4,69 (s, 2 H), 8,21 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). Intermediário 74:
[00625] Intermediário 74 foi preparado (0,81 g, 86,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 74A (0,95 g, 4,13 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,79 (s, 6 H), 8,79 (s, 1 H), 10,24 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,706 min, [M+H] 229,0. Intermediário 75: 5-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)oxazol-2(3H)-ona Intermediário 75A: etil 2-oxo-3-tritil-2,3-di-hidro-oxazol-5- carboxilato
[00626] A uma solução agitada de etil 2-oxo-2,3-di-hidro-oxazol-5- carboxilato (1,50 g, 9,55 mmols, comercial) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (3,99 mL, 28,6 mmols) seguido por cloreto de tritila (2,66 g, 9,55 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 10 a 20% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 75A (3,20 g, 84,00%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (t, J = 7,10 Hz, 3 H), 4,22 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 7,22 - 7,42 (m, 15 H), 7,50 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 75B: 5-(hidroximetil)-3-tritiloxazol-2(3H)-ona
[00627] Intermediário 75B foi preparado (1,70 g, 59,40%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 75A (3,20 g, 8,01 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,15 (d, J = 4,79 Hz, 2 H), 5,24 (t, J = 5,04 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 7,18 - 7,44 (m, 15 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 75C: 2-oxo-3-tritil-2,3-di-hidro-oxazol-5-carbaldeído a.
[00628] Intermediário 75C foi preparado (1,00 g, 59,20%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 75B (1,7 g, 4,76 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,18 - 7,44 (m, 15 H), 8,167 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 75D: 5-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-tritiloxazol-2(3H)- ona
[00629] Intermediário 75D foi preparado (0,52 g, 63,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 75C (0,50 g, 1,41 mmol) e Intermediário 51-I (0,45 g, 1,83 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 - 1,04 (m, 3 H), 1,64 - 1,79 (m, 2 H), 2,24 (s, 4 H), 2,61 - 2,74 (m, 3 H), 2,83 - 2,95 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,63 - 6,71 (m, 1 H), 7,13 - 7,38 (m, 15 H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 7,74 - 7,82 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 3,12, [M+H] 586,6. Intermediário 75:
[00630] A uma solução de Intermediário 75D (0,52 g, 0,89 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38,9 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluída com dietil éter (100 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter (0,32 g, 64,25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (d, J = 6,53 Hz, 3 H), 2,37 (s, 5 H), 3,02 - 3,14 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 3,61 - 3,74 (m, 1 H), 4,74 - 4,83 (m, 1 H), 5,47 (d, J = 10,54 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,87 (s, 1
H), 10,49 - 10,56 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,57 min, [M+H] 344,4. Intermediário 76: 1-(3-metil-5-(2-oxooxazolidin-3- il)fenil)-1H- pirazol-4-carbaldeído Intermediário 76A: 2-cloroetil (3-bromo-5-metilfenil)carbamato
[00631] A uma solução em agitação de 3-bromo-5-metilanilina (5,00 g, 26,9 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (11,14 g, 81 mmols) seguido por cloroformiato de 2-cloroetila (4,16 mL, 40,3 mmols) e a mistura de reação resultante foi refluxada durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com 5% de solução de NaHCO3 (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 76A (7,00 g, 89,00%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 3,81 - 3,95 (m, 2 H), 4,32 - 4,42 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H). LCMS (Método-D ): tempo de retenção de 2,99 min, [M+H] 291,0. Intermediário 76B: 3-(3-bromo-5-metilfenil)oxazolidin-2-ona
[00632] A uma solução de Intermediário 76A (7,00 g, 23,93 mmols) em THF (80 mL) foi adicionado NaH (2,39 g, 59,80 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 50% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 76B (4,20 g, 68,50%) como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 3,98 - 4,08 (m, 2 H), 4,41 - 4,49 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 1 H), 7,69 (t, J = 1,76 Hz, 1 H). LCMS (Método-D ): tempo de retenção de 2,37 min, [M+H] 257,4. Intermediário 76:
[00633] Intermediário 76 foi preparado (0,06 g, 7,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 76B (0,96 g, 3,75 mmols) e 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,30 g, 3,12 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 - 2,43 (m, 3 H), 3,99 - 4,19 (m, 2 H), 4,31 - 4,53 (m, 2 H), 6,47 - 6,62 (m, 1 H), 7,06 - 7,14 (m, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,41 - 7,58 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,05 min, [M+H] 272,3. Intermediário 77: 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)nicotinaldeído
[00634] Intermediário 77 foi preparado (0,3 g, 49,30%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromonicotinaldeído (0,50 g, 2,69 mmols) e 4H-1,2,4-triazol (0,204 g, 2,96 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (d, J
= 8,31 Hz, 1 H), 8,41 (br. s., 1 H), 8,51 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 9,07 (br. s., 1 H), 9,52 (br. s., 1 H), 10,15 (br. s., 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,62 min, [M+H] 175,2. Intermediário 78: 6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-isopropóxi nicotinonitrila
[00635] Intermediário 78 foi preparado (0,45g, 54,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-cloro-4-isopropóxi nicotinonitrila (0,61g, 3,12 mmols) e 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,30 g, 3,12 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J = 6,05 Hz, 6 H), 5,09 - 5,16 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 0,55 Hz, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 2,36 min, [M+H] 257,2. Intermediário 79: 1-(5-formilpiridin-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida Intermediário 79A: 2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2- il)piridina (Intermediário-I)
[00637] A uma solução agitada de 6-cloronicotinaldeído (5,00 g, 35,30 mmols) em tolueno (100 mL) foram adicionados etano-1,2-diol (2,63 g, 42,4 mmols), p-TsOH (0,67 g, 3,53 mmols) e a mistura de reação foi refluxada sob condições Dean-Stark durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e lavada com NaHCO3 saturado (50 mL) e solução salina (50 mL). A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 79A (5,50 g, 77,00%) como um líquido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,95 - 4,00 (m, 4 H), 5,85(s, 1H), 7,56 (m, J = 8,25, 0,43 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,25, 2,45 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 1,83, 0,49 Hz, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,85 min, [M+H] 188,3. Intermediário 79B: etil 1-(5-(1,3-dioxolan-2- il)piridin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato
[00638] Intermediário 79B foi preparado (0,80 g, 27,40%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 79A (1,50 g, 8,08 mmols) e 1H-pirazol-4-carboxilato (1,25 g, 8,89 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 3 H), 3,98 - 4,02 (m, 2 H), 4,08 - 4,13 (m, 2 H), 4,28 (q, J = 7,09 Hz, 2 H), 5,90 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,44, 0,60 Hz, 1 H), 8,08 - 8,11 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 0,69 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,13 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 0,69 Hz, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 2,39 min, [M+H] 290,1. Intermediário 79C: 1-(5-(1,3-dioxolan-2- il)piridin-2- il)-1H-pirazol-4- carboxamida
[00639] A uma solução agitada de Intermediário 79B (0,35 g, 1,21 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (10 mL, 257 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 40 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura, diluída com água (20 mL) e extraída com 10%
de MeOH em DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 79C (0,20 g, 55,30%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,98 - 4,03 (m, 2 H), 4,09 - 4,13 (m, 2 H), 5,90 (s, 1 H), 7,24 (br. s, 1 H), 7,84 (br. s, 1 H), 7,98 - 8,01 (m, 1 H), 8,09 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 0,55 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 0,61 Hz, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 0,60 min, [M+H] 261,1. Intermediário 79:
[00640] A uma solução agitada de Intermediário 79C (0,20 g, 0,77 mmol) em uma mistura de tolueno (3 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado p-TsOH (0,22 g, 1,15 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluída com água (30 mL) e o precipitado sólido obtido foi isolado por filtração por sucção e secado sob vácuo para obter o Intermediário 79 (0,120 g, 62,80%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 (br. s., 1 H), 7,88 (br. s., 1 H), 8,13 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 0,69 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,53, 2,20 Hz, 1 H), 9,05 (dd, J = 2,13, 0,69 Hz, 1 H), 9,24 (d, J = 0,69 Hz, 1 H), 10,12 (s, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 0,60 min, [M+H] 216,1. Intermediário 80: 1-(5-formilpiridin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonitrila
[00641] Intermediário 80 foi preparado (0,45 g, 84,00%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 1H-pirazol-3-carbonitrila (0,02 g, 2,96 mmols) e 6-bromonicotinaldeído (0,05 g, 2,69 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,00
Hz, 1 H), 8,49 - 8,52 (M, 1 H), 8,99 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 9,07 (d, J = 1,20 Hz, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,95 min, [M+H] 199,0. Intermediário 81: 4-etóxi-6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)nicotinonitrila Intermediário 81A: 6-cloro-4-etoxinicotinonitrila
[00642] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (PCT 2016091042, 2016). Intermediário 81:
[00643] Intermediário 81 foi preparado (0,30 g, 41,70%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 81A (0,30 g, 1,66 mmol) e 1H-pirazol-4- carboxilato (0,20 g, 1,66 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J = 7,20 Hz, 3 H), 4,40 (q, J = 7,20 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,12 min, [M+H] 243,2.
Intermediário 82: 1-(3,4-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol- 5-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído Intermediário 82A: 5-bromo-3,4-dimetilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona
[00644] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (PCT2017/001991, 2017). Intermediário 82:
[00645] A uma solução agitada de 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,25 g, 2,60 mmols) e Intermediário 82A (0,69 g, 2,86 mmols) em DMSO (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,90 g, 6,50 mmols) e foi desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos. À mistura de reação resultante foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,25 g, 1,30 mmol) seguido por N,N- dimetilglicina (0,13 g, 1,30 mmol) e foi aquecido a 110°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 20 a 40% de EtOAc/n-hexano) para obter (0,35 g, 40,80%) como um sólido marrom. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 7,42 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 0,84 min, [M+1]: 258,4.
Intermediário 83: 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridazina-3-carbaldeído Intermediário 83A: etil 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridazina-3- carboxilato
[00646] Intermediário 83A foi preparado (0,18 g, 72,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 4-metil-1H-imidazol (0,11 g, 1,34 mmol) e etil 6-cloropiridazina- 3-carboxilato (0,20 g, 1,07 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (t, J = 7,12 Hz, 3 H), 2,22 (d, J = 0,94 Hz, 3 H), 4,41- 4,47 (m, 2 H), 7,86 (t, J = 1,19 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 9,20 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,32 Hz, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 83B: (6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)piridazin-3- il)metanol
[00647] A uma solução de Intermediário 83A (0,10 g, 0,43 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,17 g, 0,43 mmol) em temperatura ambiente. MeOH (0,2 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi interrompida bruscamente com solução de cloreto de amônio saturada, concentrada até a secura,
diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 83B (0,05 g, 61,00%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H), 4,77 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,69 (t, J = 5,95 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9,07 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,11 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 83:
[00648] Intermediário 83 foi preparado (0,04 g, 85,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 83B (0,04 g, 0,21 mmol). LCMS: O composto não ionizou bem. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 84: 6-(3-formilpirrolidin-1-il)-4-metoxinicotinonitrila Intermediário 84A: 6-(3-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)-4- metoxinicotinonitrila
[00649] Intermediário 84A foi preparado (0,30 g, 68,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromo-4-metoxinicotinonitrila (0,40 g, 1,88 mmol) e pirrolidin- 3-ilmetanol (0,19 g, 1,88 mmol). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,26 min, [M+H] 234,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90- 1,92 (m, 1 H), 2,01-2,10 (m, 1 H), 2,32 - 2,35 (m, 1 H), 2,39 - 2,47 (m, 2 H), 2,52 - 2,54 (m, 3 H), 3,37 - 3,49 (m, 1H), 3,92 (s, 3 H) 4,73 - 4,78 (m,
1 H), 6,00 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H). Intermediário 84:
[00650] Intermediário 84 foi preparado (0,05 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 84A (0,05 g, 0,214 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,09 g, 0,214 mmol). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,47 min, [M+H] 232,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 85: 6-(3-formilpirrolidin-1-il)-4-metilnicotinonitrila Intermediário 85A: 6-(3-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00651] Intermediário 85A foi preparado (0,30 g, 25,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (0,40 g, 2,03 mmols) e pirrolidin- 3-ilmetanol (0,20 g, 2,03 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 - 1,80 (m, 1 H), 1,97 - 2,07 (m, 1H), 2,37 - 2,45 (m, 1 H), 2,55 - 2,58 (m, 1 H), 2,66 - 2,69 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,17 - 3,26 (m, 2 H), 3,38 (s, 1 H), 3,50 - 3,60 (m, 2 H), 4,74 (t, J = 4,98 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 7,95 - 7,97 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,30 min, [M+H] 218,2. Intermediário 85:
[00652] Intermediário 85 foi preparado (0,50 g, 68,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 85A (0,05 g, 0,230 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,10 g, 0,230 mmol). LCMS: O composto não ionizou bem. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 86: 6-(4-formil-2-oxopirrolidin-1-il)-4-metilnicotinonitrila Intermediário 86A: metil 1-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)-5- oxopirrolidina-3-carboxilato a.
[00653] Intermediário 86A foi preparado (0,50 g, 76,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (0,50 g, 2,54 mmols) e metil 5-oxopirrolidina-3-carboxilato (0,36 g, 2,54 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,45-2,55 (m, 4 H), 2,82 - 3,00 (m, 2 H), 3,43 - 3,52 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,03 min, [M+1] 260,1.
Intermediário 86B: 6-(4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00654] Intermediário 86B foi preparado (0,10 g, 22,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 86A (0,50 g, 1,93 mmol) e NaBH4 (0,18 g, 4,82 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 - 2,35 (m, 3 H), 2,70 - 2,80 (m, 2 H), 3,37 - 3,45 (m, 3 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 4,00 - 4,10 (m, 1 H), 4,80 - 4,90 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS (Método- O): tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 232,1. Intermediário 86:
[00655] Intermediário 86 foi preparado (0,08 g, 68,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 86B (0,08 g, 0,346 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,15 g, 0,346 mmol). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,72 min, [M+H] 230,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 87: 6-(4-formil-2-oxopirrolidin-1-il)-4- metoxinicotinonitrila
Intermediário 87A: metil 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-5-oxopir- rolidina-3-carboxilato a.
[00656] Intermediário 87A foi preparado (0,50 g, 59,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 6-bromo-4- metoxinicotinonitrila (0,50 g, 2,35 mmols) e metil 5-oxopirrolidina-3- carboxilato (0,34 g, 2,35 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,82 - 3,00 (m, 2 H), 3,43 - 3,52 (m, 1 H), 3,70 (m, 2 H), 3,90 (s,1 H), 4,00 (s, 3 H), 4,22 - 4,35 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,01 min, [M+H] 276,9. Intermediário 87B: 6-(4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-1-il)-4- metoxinicotinonitrila
[00657] Intermediário 87B foi preparado (0,20 g, 44,50%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 87A (0,50 g, 1,82 mmol) e NaBH4 (0,17 g, 4,54 mmols). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,73 min, [M+H] 248,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 87:
[00658] Intermediário 87 foi preparado (0,15 g, 68,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 87B (0,18 g, 0,73 mmol) e periodinano Dess-Martin
(0,31 g, 0,73 mmol). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,71 min, [M+H] 246,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 88: 6-(5-formil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4- metilnicotinonitrila Intermediário 88A: 5-(hidroximetil) oxazolidin-2-ona
[00659] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (US2014/206677 A1, 2014). Intermediário 88B: 6-(5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3- il)-4- metilnicotinonitrila
[00660] Intermediário 88B foi preparado (0,35 g, 35,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do Intermediário 88A (0,50 g, 4,27 mmols) e 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (0,72 g, 4,27 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,45 (s, 3 H), 3,53 - 3,61 (m, 1 H), 3,66 - 3,73 (m, 1 H), 3,99 (dd, J = 10,38, 5,93 Hz, 1 H), 4,15 - 4,23 (m, 1 H), 4,72 - 4,79 (m, 1 H), 5,22 (t, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,82 min, [M+1] 234,2. Intermediário 88:
[00661] Intermediário 88 foi preparado (0,16 g, 64,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 88B (0,25 g, 1,07 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,57 g, 1,34 mmol). LCMS: O composto não ionizou bem. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 89: 1-(5-(metilsulfonil)piridin-2- il)-1H-pirazol-4- carbaldeído
[00662] Intermediário 89 foi preparado (0,40 g, 75,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (0,50 g, 2,12 mmols) e 1H- pirazol-4-carbaldeído (0,20 g, 2,12 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,43 - 3,90 (s, 3 H), 8,20 - 8,22 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,54 - 8,57 (m, 1 H), 9,00 - 9,04 (m, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,76 min, [M+H] 252,1. Intermediário 90: 2-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-4-metilpirimidina-5- carbonitrila
[00663] Intermediário 90 foi preparado (0,05 g, 9,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do Intermediário 43C (0,62 g, 3,12 mmols) e 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,25 g, 2,60 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,70 (s, 3 H), 8,80 (s, 2 H), 9,30 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,76 min, [M+H] 214,4. Intermediário 91: 6'-(metilsulfonil)-[2, 3’-bipiridina]-5-carbaldeído
Intermediário 91A: 2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)piridina
[00664] Intermediário 91A foi preparado (0,05 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2B e iniciando a partir do 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina (0,05 g, 0,21 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,07 g, 0,26). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,94 min, [M+H] 284,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 91:
[00665] Intermediário 91 foi preparado (0,30 g, 64%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 91A (0,50 g, 1,77 mmol) e 6-bromonicotinaldeído (0,33 g, 1,77 mmol). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,94 min, [M+H] 263,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 92: 2-(4-formil-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- metoxipirimidina-5-carbonitrila Intermediário 92A: 2-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- metoxipirimidina-5-carbonitrila
[00666] Intermediário 92A foi preparado (0,90 g, 65,70%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 42 e iniciando a partir do Intermediário 45A (1,00 g, 5,90 mmols) e Intermediário 28A (0,88 g, 8,85 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,18 (s, 3 H), 4,69 (d, J = 5,84 Hz, 2 H), 5,59 (t, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,60 min, [M+H] 233,2. Intermediário 92:
[00667] Intermediário 92 foi preparado (0,02 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 92A (0,03 g, 5,90 mmols) e periodinano Dess-Martin (0,06 g, 0,129 mmol). LCMS: O composto não ionizou bem. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 93: 6-(4-formil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazol-1-il)-4-metoxinicotinonitrila Intermediário 93A: metil 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00668] Intermediário 93A foi preparado (4,20 g, 70,70%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 6-cloro-4-metoxinicotinonitrila (4,27 g, 25,3 mmols) e metil 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-4- carboxilato (3,00 g, 21,11 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 7,9 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), (1 Próton permutável não foi observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,81 min, [M+1] 275. Intermediário 93B: metil 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00669] A uma solução agitada de Intermediário 93A (2,00 g, 7,29 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (4,75 g, 14,59 mmols) seguido por iodometano (0,91 mL, 14,6 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. DMF foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi diluída com água (50 mL). O precipitado sólido foi filtrado e lavado com água (50 mL), dietil éter (50 mL) e secado sob vácuo para obter o Intermediário 93B (1,70 g, 81,00%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,44 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 8,02 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,34 min, [M+1] 289,2. Intermediário 93C: 6-(4-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-imidazol-1-il)-4-metoxinicotinonitrila
[00670] Intermediário 93C foi preparado (0,85 g, 92,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 93B (1,00 g, 3,47 mmols) e NaBH4 (0,26 g, 6,94 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,24 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 4,36 (br.s, 2 H), 5,25 (br.s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,24 min, [M+1] 261. Intermediário 93:
[00671] Intermediário 93 foi preparado (0,100 g, 50,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 93C (0,20 g, 0,76 mmol) e periodinano Dess- Martin (0,39 g, 0,92 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,46 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 8,25 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,91 min, [M+1] 259.
Intermediário 94: 6-(4-formil-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazol-1-il)-4-metoxinicotinonitrila Intermediário 94A: metil 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-3-isopropil- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00672] Intermediário 94A foi preparado (0,48 g, 41,00%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 93B e iniciando a partir do Intermediário 93A (1,00 g, 3,65 mmols) e 2-iodopropano (1,24 g, 7,29 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (d, J = 8,00 Hz, 6 H), 3,8 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 5,0 (t, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,70 min, [M+1] 317,2. Intermediário 94B: 6-(4-(hidroximetil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-imidazol-1-il)-4-metoxinicotinonitrila
[00673] Intermediário 94B foi preparado (0,35 g, 96,00%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 94A (0,40 g, 1,26 mmol) e NaBH4 (0,10 g, 2,53 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6) δ ppm 1,45 (d, J = 8,00 Hz, 6 H), 4,01 (s, 3 H), 4,26 - 4,35 (m, 3 H), 5,25 (br.s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), LCMS (Método- O): tempo de retenção de 0,9 min, [M+1] 289,2. Intermediário 94:
[00674] Intermediário 94 foi preparado (0,25 g, 49,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 94B (0,38 g, 1,32 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,67 g, 1,58 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (d, J = 8,00 Hz, 6 H), 4,01 (s, 3 H), 5,0 (t, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,3 min, [M+1] 287,2. Intermediário 95: 3-metil-1-(2-metilpirimidin-4- il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-imidazol-4-carbaldeído Intermediário 95A: metil 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00675] A uma solução de metil 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-4- carboxilato (1,50 g, 10,55 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado 4- cloro-2-metilpirimidina (1,63 g, 12,67 mmols) seguido por Cs2CO3 (6,88 g, 21,11 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida e diluída com água (50 mL). O precipitado sólido obtido foi filtrado e secado sob vácuo para produzir o Intermediário 95A (1,20 g, 36,40%). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 2,67 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 7,85 (s, 1 H), 8,3 (d, 6,0 Hz, 1 H), 8,6 (d, 6,0 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não foi observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,06 min, [M+1] 235,2. Intermediário 95B: metil 3-metil-1-(2-metilpirimidin-4- il)-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00676] Intermediário 95B foi preparado (0,50 g, 47,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 93B e iniciando a partir do Intermediário 95A (1,00 g, 4,27 mmols) e 2-iodometano (0,5 mL, 8,54 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,63 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 8,04 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 6,00 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 6,00 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,54 min, [M+1] 249,2. Intermediário 95C: 4-(hidroximetil)-3-metil-1-(2-metilpirimidin-4- il)- 1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona
[00677] Intermediário 95C foi preparado (0,20 g, 45,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 95B (0,50 g, 2,014 mmols) e NaBH4 (0,15 g, 4,03 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 4,36 (d, 5,2 Hz, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 6,00 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 6,00 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,55 min, [M+1] 221,5. Intermediário 95:
[00678] Intermediário 95 foi preparado (0,13 g, 64,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 95C (0,20 g, 0,91 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,46 g, 1,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 8,2 (d, 6,0 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,81 (d, 6,0 Hz, 1 H), 9,54 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,08 min, [M+1] 219,2. Intermediário 96-I: 5-((2R,6S)-4-((6-bromopiridin-3- il)metil)-6- metilpiperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00679] A uma solução agitada de 6-bromonicotinaldeído (0,300 g, 1,61 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado o Intermediário 51-I (0,44 g, 1,77 mmol) e a mistura de reação foi continuada a agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,68 g, 3,23 mmols) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 65 a 70% de EtOAc/n-Hexano) para produzir o Intermediário 96-I (0,32 g, 47,00%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 1,70 - 1,79 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,72 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 2,96 (td, J = 6,53, 3,01 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2 H), 4,15 (dd, J = 10,04, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,95 min, [M+H] 417.
Intermediário 97: 5-((2R,6S)-4-((1H-1,2,4-triazol-3- il)metil)-6- metilpiperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 97A: Metil 1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato
[00680] Intermediário 97A foi preparado (8,00 g, 45,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 75A e iniciando a partir do 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato (5,00 g, 39,30 mmols) e cloreto de tritila (13,16 g, 47,20 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,83 (s, 3 H), 7,05 - 7,09 (m, 5 H), 7,40 - 7,42 (m, 10 H), 8,38 (s, 1 H), LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 97B: (1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3- il)metanol
[00681] Intermediário 97B foi preparado (1,00 g, 50,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 97A (2,00 g, 5,41 mmols) e NaBH4 (0,60 g, 16,24 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4,45 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 5,30 (t, J = 6,02 Hz, 1 H), 7,05 - 7,09 (m, 5 H), 7,37 - 7,42 (m, 10 H), 8,04 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 97C: 1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-carbaldeído
[00682] Intermediário 97C foi preparado (0,75 g, 90,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 97B (0,80 g, 2,34 mmols) e periodinano Dess- Martin (2,00 g, 4,70 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,05 - 7,09 (m, 5 H), 7,40 - 7,42 (m, 10 H), 8,38 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 97D: 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil-4-((1-tritil-1H-1,2,4- triazol-3- il)metil)piperazin-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona
[00683] Intermediário 97D foi preparado (0,90 g, 71,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 96-I e iniciando a partir do Intermediário 97C (0,75 g, 2,21 mmols) e Intermediário 51-I (0,60 g, 2,43 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J = 6,28 Hz, 3 H), 1,69 - 1,86 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,68 - 2,78 (m, 2 H), 2,90 (br. s., 1 H), 3,60 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 7,10 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,01 - 7,07 (m, 6 H), 7,31 - 7,38 (m, 9 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,75 - 7,79 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 4,045 min, [M+H] 570,4. Intermediário 97:
[00684] Intermediário 97 foi preparado (0,18 g, 28,20%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4C e iniciando a partir do Intermediário 97D (1,00 g, 1,75 mmol) e HCl a 4 M em dioxano (0,88 ml, 3,51 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (d, J = 6,28 Hz, 3 H), 1,72 - 1,85 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,76 (d, J = 10,24 Hz, 2 H), 2,94 (br. s., 1 H), 3,62 (s, 2 H), 4,14 (d, J = 9,25 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,26 Hz, 1 H), 8,12 (br. s., 1 H), 13,9 (br. s., 1 H). (1 Próton permutável não observado). LCMS
(Método-D): tempo de retenção de 0,63 min, [M+H] 328,2. Intermediário 98: 6-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-4-metoxinicotinonitrila
[00685] Intermediário 98 foi preparado (0,30 g, 25,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,50 g, 5,20 mmols) e 6-cloro-4- metoxinicotinonitrila (1,05 g, 6,24 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4,13 (s, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 8,83 (s, 2 H), 8,95 (d, J = 1,19 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 229,1. Intermediário 99: 6-(4-formil-5-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-4- metilnicotinonitrila Intermediário 99A: Etil 5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
[00686] Intermediário 99A foi preparado (5,20 g, 35,70%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 28A e iniciando a partir do etil but-2-inoato (10,00 g, 89,00 mmols) e azidotrimetilsilano (17,76 mL, 134,00 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 3 H), 2,51 (br. s., 3 H), 4,30 (q, J = 6,93 Hz, 2 H), 15,36 (br. s., 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,68 min, [M+H] 156,2.
Intermediário 99B: etil 1-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)-5-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxilato e Intermediário 99C: etil 2-(5-ciano-4- metilpiridin-2- il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4- carboxilato
[00687] Intermediários 99B e 99C foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 99A (5,00 g, 32,20 mmols) e 6-bromo-4- metilnicotinonitrila (7,62 g, 38,70 mmols). Os regioisômeros foram separados em isômeros individuais por HPLC [YMC Triart (250 x 20 mm) 5 mícrons; Solvente A: NaHCO3 a 10 mM; Solvente B: Acetonitrila: MeOH (1:1), Gradiente: 50 a 100% de B durante 15 minutos, Vazão: 20 mL/min, UV: 254]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 10,42 min), designado como o Intermediário 99B, foi obtido (0,50 g, 5,50%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,38 (m, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 4,39 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H). LCMS (Método-D ): tempo de retenção de 2,37 min, [M+H] 272,0. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 11,65 min), designado como o Intermediário 99C, foi obtido (3,10 g, 28,40%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,38 (m, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 4,39 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,45 min, [M+H] 272,0.
Intermediário 99D: 6-(4-(hidroximetil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-2- il)- 4-metilnicotinonitrila
[00688] Intermediário 99D foi preparado (0,25 g, 48,80%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 99C (0,60 g, 2,21 mmol) e NaBH4 (0,17 g, 4,43 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 4,62 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,39 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,16 min, [M+H] 230,0. Intermediário 99:
[00689] Intermediário 99 foi preparado (0,25 g, 48,80%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 99D (0,20 g, 0,87 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,74 g, 1,75 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 8,24 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H). LCMS (Método- D): tempo de retenção de 1,95 min, [M-H] 226,1. Intermediário 100: 6-(4-formil-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
Intermediário 100A: 6-(4-(hidroximetil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)- 4-metilnicotinonitrila
[00690] Intermediário 100A foi preparado (0,28 g, 71,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 99B (0,40 g, 1,47 mmol) e NaBH4 (0,11 g, 2,95 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 4,55 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,19 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,0 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,22 min, [M+H] 230,2. Intermediário 100:
[00691] Intermediário 100 foi preparado (0,20 g, 56,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 100A (0,25 g, 1,09 mmol) e periodinano Dess- Martin (0,70 g, 1,64 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 8,24 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,97 min, [M+H] 228,2. Intermediário 101: 1-(2-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)-2H-1,2,3-triazol- 4- il)etil metanossulfonato
Intermediário 101A: 6-(4-(1-hidroxietil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- metilnicotinonitrila
[00692] Intermediário 101A foi preparado (0,74 g, 80,00%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 72A e iniciando a partir do Intermediário 28 (0,80 g, 3,75 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 (d, J = 6,53 Hz, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,93 - 5,00 (m, 1 H), 5,58 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 8,10 - 8,11 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,05 min, [M+H] 230,0. Intermediário 101:
[00693] Intermediário 101A foi preparado (0,20 g, 56,70%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 101A (0,25 g, 1,09 mmol) e cloreto de mesila (0,102 mL, 1,31 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (d, J = 6,80 Hz, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 6,03 (q, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,56 min, [M+H] 308,2. Intermediário 102: 2-metil-6-(trimetilestanil)piridazin-3(2H)-ona
Intermediário 102A: 6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
[00694] A uma solução em agitação de 6-cloropiridazin-3(2H)-ona (0,35 g, 2,68 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,93 g, 6,70 mmol) seguido por metiliodeto (0,20 mL, 3,22 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação resultante foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 102A (0,25 g, 56,10%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,75 (s, 3 H), 6,92 (d, J = 9,76 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 9,76 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,66 min, [M+1] 145,2. Intermediário 102:
[00695] Intermediário 102 foi preparado (0,15 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23A e iniciando a partir do Intermediário 102A (0,10 g, 0,69 mmol) e 1,1,1,2,2,2- hexametildiestanano (0,16 mL, 0,76 mmol). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,30 min, [M+1] 275,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 103: 5-(5-(hidroximetil)piperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona (Diastereômero-I)
Intermediário 103A: 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-cloropirazina
[00696] A uma solução agitada de (5-cloropirazin-2-il)metanol (0,50 g, 3,46 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado imidazol (0,94 g, 13,84 mmols) seguido por TBDMS-Cl (1,04 g, 6,92 mmols) e a agitação continuada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação resultante foi diluída com água (40 mL) e extraída com DCM (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 5 a 10% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 103A (0,85 g, 89,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,11 (s, 6 H), 0,91 (s, 9 H), 4,84 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 1,00 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 3,69 min, [M+H] 259. Intermediário 103B: 5-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi) metil)pirazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00697] Intermediário 103B (1,80 g, 44,0%) foi preparado como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 103A (2,83 g, 10,94 mmols) e Intermediário 2B (3,00 g, 10,94 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,15 (s, 6 H), 0,94 (s, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 4,93 (s, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 7,71 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 1,51 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 3,78 min, [M+H] 371,2.
Intermediário 103C e 103D: 5-(5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)piperazin-2-il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00698] Intermediários 103C e 103D foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 103B (2,30 g, 6,21 mmols). Os dois diastereômeros foram separados por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 5 a 10% de EtOAc/n-hexano). O primeiro composto eluído designado como o Intermediário 103C, foi obtido (0,35 g, 30,40%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,06 (s, 6 H), 0,89 (s, 9 H), 2,29 (s, 3 H), 2,43 (br. s., 2 H), 2,73 - 2,75 (m, 1 H), 2,90 - 2,92 (m, 1 H), 3,02 - 3,07 (m, 1 H), 3,43 - 3,54 (m, 2 H), 3,88 - 3,93 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D) tempo de retenção de 2,34 min, [M+H] 377,3. O segundo composto eluído designado como o Intermediário 103D, foi obtido (0,08 g, 7,00%) como um xarope incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,08 (s, 6 H), 0,89 (s, 9 H), 2,26 (s, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,55 - 2,68 (m, 1 H), 2,85 - 2,98 (m, 2 H), 3,78 (dd, J = 9,54, 7,03 Hz, 1 H), 3,90 - 3,99 (m, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D) tempo de retenção de 2,61 min, [M+H] 377,3. Intermediário 103:
[00699] A uma solução agitada de Intermediário 103C (0,15 g, 0,40 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl a 1,4 M em dioxano (0,011 mL, 0,362 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com dietiléter (2 x 10 mL). O sólido obtido foi novamente dissolvido em ACN (3 mL) e K2CO3 (0,30 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 103 (0,08 g, 79,00%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 - 2,23 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 2,99 - 3,04 (m, 1 H), 3,27 - 3,31 (m, 3 H), 3,89 - 3,93 (m, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,56 Hz, 1 H). (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,55 min, [M+H] 263,2. Intermediário 104: 6-(4-(clorometil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila Intermediário 104A: 6-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00700] Intermediário 104A foi preparado (0,30 g, 41%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 6 (0,50 g, 2,36 mmols) e NaBH4 (0,09 g, 2,36 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,6 (s, 3 H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,1 (t, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,33 min, [M+H] 215,2.
Intermediário 104:
[00701] Intermediário 104 foi preparado (0,02 g, 69,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 104A (0,20 g, 0,93 mmol) e cloreto de mesila (0,087 mL, 1,120 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,6 (s, 3 H), 4,8 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,24 min, [M+ 2] 234,9. Intermediário 105-I e 105-II: 5-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 105A: 2-(6-cloropirazin-2- il)propan-2-ol
[00702] A uma solução em agitação de metil 6-cloropirazina-2- carboxilato (2,50 g, 14,49 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio a 3 M em dietil éter (12,07 mL, 36,2 mmols) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 0 a
40% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 105A (0,70 g, 28,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 6 H), 5,58 (br,s 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 105B: 5-(6-(2-hidroxipropan-2- il)pirazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00703] Intermediário 105B foi preparado (0,65 g, 78,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 105A (0,50 g, 2,92 mmols) e Intermediário 2B (0,80 g, 2,92 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 (s, 6 H), 2,27 - 2,37 (m, 3 H), 5,50 (s, 2 H), 5,54 (s, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,82 min, [M+H] 285,1. Intermediário 105-I e 105-II:
[00704] Intermediários 105-I e 105-II foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 105B (0,65 g, 2,28 mmols). O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa [Lux-cellulose C5 (250 x 30 mm) 5 mícrons; Solvente: 0,1% de DEA + ACN : IPA (90:10), Gradiente: 100% durante 17 min, Vazão: 30 mL/min, UV: 254] para obter racematos puros. A mistura racêmica foi separada em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak ADH (250 x 21 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 60,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 5,16 min), designado como o Intermediário 105- I, foi obtido (0,04 g, 5,27%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J = 3,01 Hz, 6 H), 2,23 - 2,34 (m, 6 H), 2,55 - 2,72 (m, 2 H), 2,84 (t, J = 9,79 Hz, 2 H), 4,03 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,62 min, [M+H] 291,2. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 3,89 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 6,50 min), designado como o Intermediário 105-II, foi obtido (0,04 g, 5,27%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (d, J = 3,01 Hz, 6 H), 2,20 - 2,36 (m, 6 H), 2,57 - 2,70 (m, 2 H), 2,84 (t, J = 8,53 Hz, 2 H), 4,03 (d, J = 7,03 Hz, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,613 min, [M+H] 291,2. Pureza quiral (Método- XII): tempo de retenção de 4,94 min, 100% ee. Intermediário 106: cloridrato de 5-(4-hidroxipirrolidin-3- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona (Diastereômero-I) Intermediário 106A: terc-butil 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato
[00705] Intermediário 106A foi preparado (0,80 g, 10,96%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4A e iniciando a partir do Intermediário 2A (5,00 g, 22,02 mmols) e terc-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato (6,93 g, 37,4 mmols). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 - 1,59 (m, 9 H), 2,15 - 2,30 (m, 3 H), 3,62 (dd, J = 10,79, 8,78 Hz, 1 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 3,94 -
4,09 (m, 1 H), 4,22 - 4,33 (m, 1 H), 4,37 - 4,48 (m, 1 H), 5,32 - 5,41 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,11 min, [M-H] 330,3. Intermediário 106B e 106C: terc-butil 3-hidróxi-4-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)pirrolidina-1-carboxilato
[00706] Intermediários 106B e 106C foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 106A (0,80 g, 2,41 mmols) e NaBH4 (0,18 g, 4,83 mmols). Os dois diastereômeros foram separados por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak AD-H (250 x 21 mm) 5 mícrons; 0,2 % de NH4OH em MeOH, Vazão: 70,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 240 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 4,08 min), designado como o Intermediário 106B, foi obtido (0,29 g, 36,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN: Mostrou mistura diastereomérica. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,96 min e 2,02 min, [(M-100)+H] 334,1. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 2,44 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 7,31 min), designado como o Intermediário 106C, foi obtido (0,30 g, 37,30%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN: Mostrou mistura diastereomérica. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,95 min e 2,02 minutos, [(M-100)+H] 334,1. Pureza quiral (Método-XII): tempo de retenção de 4,55 min, 100% ee.
Intermediário 106:
[00707] Intermediário 106 foi preparado (0,20 g, 99,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 52-I e iniciando a partir do Intermediário 106B (0,25 g, 0,75 mmol). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,46 min, [M+H] 234,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 107: cloridrato de 5-(4-fluoropirrolidin-3-il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 107A: terc-butil 3-fluoro-4-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)pirrolidina-1-carboxilato
[00708] Intermediário 107 foi preparado (0,22 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4B e iniciando a partir do Intermediário 106A (0,35 g, 1,05 mmol) e DAST (0,69 mL, 5,25 mmols). LCMS: O composto não ionizou bem. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 107:
[00709] Intermediário 107 foi preparado (0,18 g, 99,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 52-I e iniciando a partir do Intermediário 108A (0,25 g, 0,75 mmol). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,47 min e 0,57 min, [M+H] 216,5. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 108: 6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-(trifluorometil)nicotinonitrila Intermediário 108A: 6-cloro-4-(trifluorometil)nicotinonitrila
[00710] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (WO2006/68618 A1, 2006). Intermediário 108:
[00711] Intermediário 108 foi preparado (0,40 g, 48,10%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 107A (0,77 g, 3,75 mmols) e 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,30 g, 3,12 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 109-I: (5R,8aR)-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)hexa-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona
Intermediário 109A-I: terc-butil (5R,8aR)-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroiso- benzofuran-5-il)-3-oxotetra-hidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazina-7(1H)- carboxilato
[00712] A uma solução em agitação de Intermediário 38D-I (0,75 g, 2,07 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (0,86 g, 6,21 mmols) seguido por trifosgênio (0,61 g, 2,07 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 12 g, 50% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 109A-I (0,700 g, 87,00%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 - 1,23 (m, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,49 (dd, J = 12,00, 4,00 Hz, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 3 H), 4,44 - 4,50 (m, 1 H), 4,78 - 4,80 (m, 1 H), 5,15 (d, J = 5,00 Hz, 1 H), 5,35 - 5,41 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 6,50 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 6,50 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,34 min, [M+H] 389,2. Intermediário 109-I:
[00713] Intermediário 109-I foi preparado (0,40 g, 77,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4C e iniciando a partir do Intermediário 109A-I (0,70 g, 1,80 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 - 2,38 (m, 3 H), 3,00 - 3,23 (m, 2 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,60 (br. s., 2 H), 3,90 - 4,07 (m, 1 H), 4,25 - 4,37 (m, 1 H), 4,43 - 4,54 (m, 1 H), 5,10 (dd, J = 11,55,
3,51 Hz, 1 H), 5,35 - 5,52 (m, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,5 min, [M+H] 289,2. Intermediário 110: 6-(5-formilisoxazol-3- il)-4-metilnicotinonitrila Intermediário 110A: 6-formil-4-metilnicotinonitrila
[00714] A uma solução agitada de 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (2,00 g, 10,15 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado Na2CO3 sólido (1,08 g, 10,15 mmols) em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi desgaseificada com gás de nitrogênio durante 10 minutos e adicionados isocianeto de terc-butila (1,01 g, 12,18 mmols), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,13 g, 0,30 mmol), acetato de paládio(II) (0,07 g, 0,30 mmol) e trietilsilano (1,18 g, 10,15 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 5 horas e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e o filtrado foi diluído com água (100 mL) e extraído com etilacetato (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 110A (0,30 g, 20,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,61 (s, 3 H), 8,01 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,45 min, [M+H] 147,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 110B: (E)-6-((hidróxi-imino)metil)-4-metilnicotinonitrila
[00715] A uma solução agitada de Intermediário 110A (0,50 g, 3,00 mmols) em EtOH (10 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (0,26 g, 3,70 mmols) e acetato de sódio (0,30 g, 3,70 mmols) em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida para 75°C durante 25 minutos. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso com DCM (5 mL) e o sólido foi coletado por filtração por sucção e secado sob vácuo para obter o Intermediário 110B (0,30 g, 60,00%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H), 7,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 12,13 (s, 1 H). LCMS (Método H): tempo de retenção de 0,77 min, [M+H] 162,2. Intermediário 110C: 6-(5-(hidroximetil)isoxazol-3- il)-4- metilnicotinonitrila
[00716] A uma solução de Intermediário 110B (0,20 g, 1,24 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (0,17 mg, 1,24 mmol) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 50°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e prop-2-in-1-ol (0,07 g, 1,24 mmol) seguido por TEA (0,17 mL, 1,24 mmol) foram adicionados e agitados durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 12 g, 30% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 110C (0,08 g, 30,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 - 2,63 (m, 3 H), 4,67 (dd, J = 6,02, 1,00 Hz, 2 H), 5,76 (t, J = 6,02 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,9 min, [M+H] 216,0. Intermediário 110:
[00717] Intermediário 110 foi preparado (0,75 g, 95,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 110C (0,08 g, 0,37 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,24 g, 0,56 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,50 - 2,51 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 111: 6-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-2,4- dimetilnicotinonitrila
[00718] Intermediário 111 foi preparado (0,08 g, 29,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-cloro-2,4-dimetilnicotinonitrila (0,20 g, 1,18 mmol) e 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,12 g, 1,12 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 - 2,61 (m, 3 H), 2,73 (s, 3 H),
7,98 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,92 min, [M+1] 227,5. Intermediário 112: 6-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,4- dimetilnicotinonitrila Intermediário 112A: 6-(4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,4- dimetilnicotinonitrila e Intermediário 112B: 6-(4-(hidroximetil)-2H- 1,2,3-triazol-2- il)-2,4-dimetilnicotinonitrila
[00719] Intermediário 112A e Intermediário 112B foram preparados, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 28A (1,00 g, 10,09 mmols) e 6-cloro-2,4-dimetilnicotinonitrila (1,85 g, 11,10 mmols). O primeiro composto eluído, designado como o Intermediário 112A foi obtido (0,30 g, 12,97%), como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,63 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 4,64 (d, J = 6,00 Hz, 2 H), 5,37 (t, J = 6,00 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,77 min, [M+1] 230,4. O segundo composto eluído, designado como o Intermediário 112B foi obtido (0,32 g, 13,83%), como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 4,67 (d, J = 6,00 Hz, 2 H), 5,53 (t,
J = 6,00 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,74 min, [M+1] 230,4. Intermediário 112:
[00720] Intermediário 112 foi preparado (0,30 g, 66,20%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 112A (0,32 g, 1,40 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 8,21 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,98 min, [M-1] 228,4. Intermediário 113: 6-(4-formil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2,4- dimetilnicotinonitrila
[00721] Intermediário 113 foi preparado (0,40 g, 86,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 112B (0,32 g, 1,40 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,93 min, [M+H] 228,4. Intermediário 114: 6-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metóxi-4- metilnicotinonitrila
Intermediário 114A: 6-cloro-2-metóxi-4-metilnicotinonitrila e Intermediário 114B: 2-cloro-6-metóxi-4-metilnicotinonitrila
[00722] A uma solução agitada de 2,6-dicloro-4-metilnicotinonitrila (15,00 g, 80,00 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado metóxido de sódio (14,89 mL, 80,00 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e extraída com DCM (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SFC [Coluna: Lux cellulose- 2 (50 x 250 mm) 5 mícrons; 10% de 0,2% de DEA em IPA; Vazão total: 150 g/min; UV: 220nm] para obter o Intermediário 114A (5,50 g, 32,30%) como um sólido esbranquiçado, (tempo de retenção de: 6,3 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,46 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 7,27 (s, 1 H). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 1,22 min, [M+1] 183,3. Intermediário 114B (6,50 g, 40,40%) como um sólido esbranquiçado, (tempo de retenção de: 5,8 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 6,94 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,29 min, [M+1] 183,4.
Intermediário 114C: 6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-2- metóxi-4-metilnicotinonitrila e Intermediário 114D: 6-(4- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metóxi-4-metilnicotinonitrila
[00723] Intermediário 114C e Intermediário 114D foram como preparados, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 114A (2,21 g, 12,11 mmols) e Intermediário 28A (1,00 g, 10,09 mmols). O primeiro composto eluído, designado como o Intermediário 114C, foi obtido (0,15 g, 5,45%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H), 4,07 (s, 3 H), 4,67 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,51 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,82 min, [M+1] 246,4. O segundo composto eluído, designado como o Intermediário 114D, foi obtido (0,25 g, 9,60%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 - 2,62 (m, 3 H), 4,05 - 4,15 (m, 3 H), 4,61 - 4,72 (m, 2 H), 5,38 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,81 min, [M+1] 246,4. Intermediário 114:
[00724] Intermediário 114 foi preparado (0,08 g, 36,90%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 114D (0,23 g, 0,89 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,67 (s, 3 H), 4,18 (s, 3 H), 7,86 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,03 min, [M+1] 244,4.
Intermediário 115: 6-(4-formil-2H-1,2,3-triazol-2- il)-2-metóxi-4- metilnicotinonitrila
[00725] Intermediário 115 foi preparado (0,38 g, 82,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 114C (0,40 g, 1,63 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,62 (s, 3 H), 4,11 (s, 3 H), 7,85 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,06 min, [M+H] 244,0. Intermediário 116-I e 116-II: 4-metil-5-(piperidin-3-il)isobenzofuran- 1(3H)-ona Intermediário 116A: 4-metil-5-(piridin-3-il)isobenzofuran-1(3H)-ona
[00726] Intermediário 116A foi preparado (0,42 g, 85,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2A (0,50 g, 2,20 mmols) e ácido piridin-3- ilborônico (0,27 g, 2,20 mmols). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 5,45 (s, 2 H), 7,52 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,56 - 7,70 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,93 (dt, J = 7,91, 1,82 Hz, 1 H), 8,46 - 8,76
(m, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,71 min, [M+H] 226,2. Intermediário 116-I e 116-II:
[00727] A uma solução de Intermediário 116A (0,42 g, 1,87 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado HCl (0,57 mL, 18,65 mmols) e desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos. Óxido de platina (IV) (0,09 g, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de gás de H2 em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e lavada com EtOH (40 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; 0,2% de DEA em MeOH, Vazão: 1,6 mL/min, Temperatura: 25°C, UV: 220 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 8,18 min), designado como o Intermediário 116-I, foi obtido (0,12 g, 27,80%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,61 - 2,02 (m, 4 H), 2,26 - 2,47 (m, 3 H), 2,69 - 2,85 (m, 2 H), 3,02 - 3,26 (m, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 7,29 - 7,60 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,47 min, [M+H] 232,2. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 10,32 min), designado como o Intermediário 116-II, foi obtido (0,08 g, 18,55%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,62 - 1,79 (m, 2 H), 1,81 - 2,01 (m, 2 H), 2,23 - 2,43 (m, 3 H), 2,59 - 2,84 (m, 2 H), 2,95 - 3,24 (m, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), (1 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,52 min, [M+H] 232,2.
Intermediário 117: 2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)isonicotinonitrila
[00728] Intermediário 117 foi preparado (0,03 g, 22,99%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,05 g, 0,55 mmol) e 2- bromoisonicotinonitrila (0,10 g, 0,55 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,51 (dd, J = 4,88, 1,38 Hz, 1 H), 8,09 - 8,38 (m, 2 H), 8,64 (dd, J = 5,00, 0,75 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 0,75 Hz, 1 H), 10,02 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,42 min, [M+H] 199,0. Intermediário 118A e 118B: 5-(5-hidroxipiperidin-3- il)-4-metiliso- benzofuran-1(3H)-ona Intermediário 118C: 5-(5-metoxipiridin-3- il)-4-metilisobenzofuran- 1(3H)-ona
[00729] Intermediário 118C foi preparado (1,30 g, 24,15%) como um sólido amarelo-pálido usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2A (3,12 g, 13,73 mmols) e ácido (5-metoxipiridin-3- il)borônico (3,00 g, 19,62 mmols). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H), 7,38 - 7,47 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 3,01 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,58 min, [M+H] 256,2. Intermediário 118D: 5-(5-hidroxipiridin-3-il)-4-metilisobenzofuran- 1(3H)-ona
[00730] Uma solução de Intermediário 118C (1,70 g, 6,66 mmols) em 33% de HBr em AcOH (28,2 mL, 166 mmols) foi aquecida a 120°C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida para obter o Intermediário 118D (1,20 g, 31,40%) como um sólido marrom. LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,71 min, [M+H] 242,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 118A e 118B:
[00731] Uma solução de Intermediário 118A (1,20 g, 4,97 mmols) em AcOH (100 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. Óxido de platina (IV) (0,01 mL, 0,50 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob pressão de gás de H2 (3,51 Kg/cm2 (50 psi)) em temperatura ambiente durante 28 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e lavada com MeOH (40 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Dois diastereômeros foram separados por HPLC [Xterra RP 18 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; Solvente A: bicarbonato de amônio a 10 mM, Solvente B: ACN + MeOH (1:1), Gradiente: 0 a 100% de B durante 18 min, Vazão: 1 mL/min, UV: 254 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 10,33 min), designado como o
Intermediário 118A: Dia-I, foi obtido (0,20 g, 16,26%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 2,02 (m, 2 H), 2,18 - 2,36 (m, 3 H), 2,81 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 2,94 - 3,08 (m, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 3,45 - 3,58 (m, 1 H), 4,69 (br. s., 1 H), 5,37 (s, 2 H), 6,66 (br. s., 1 H), 7,45 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,49 min, [M+H] 248,1. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 12,13 min), designado como o Intermediário 118B: Dia-II, foi obtido (0,07 g, 5,69%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,75 (s, 2 H), 1,92 (s, 2 H), 2,28 - 2,38 (m., 4 H), 2,81 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 3,61 - 4,21 (m, 2 H), 5,37 (br. s., 2 H), 6,65 (br. s., 1 H), 7,06 - 7,32 (m, 1 H), 7,38 - 7,95 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,50 min, [M+H] 248,2. Intermediário 119A e 119B: 5-(5-metoxipiperidin-3- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00732] Intermediários 119A e 119B foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 118A e 118B e iniciando a partir do Intermediário 118C (1,27 g, 4,97 mmols). Dois diastereômeros foram separado por HPLC [Xterra RP 18 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; Solvente A: bicarbonato de amônio a 10 mM, Solvente B: ACN + MeOH (1:1), Gradiente: 0 a 100% de B durante 18 minutos, Vazão: 1 mL/min, UV: 254 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 14,48 min), designado como o Intermediário 119A: Dia-I, foi obtido (0,20 g, 15,39%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 - 1,85 (m, 5 H), 2,16 - 2,38 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 4,09 (d, J = 9,54 Hz, 2 H), 4,46 (br. s., 1 H), 5,39 (d, J = 2,93 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,31 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,78 min, [M+H] 262,2. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 17,38 min), designado como o Intermediário 119B: Dia-II, foi obtido (0,20 g, 15,39%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 - 1,85 (m, 5 H), 2,16 - 2,38 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 4,09 (d, J = 9,54 Hz, 2 H), 4,46 (br. s., 1 H), 5,39 (d, J = 2,93 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,31 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,77 min, [M+H] 262,2. Intermediário 120: 2-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4- il)pirimidina-5- carbaldeído
[00733] Intermediário 120 foi preparado (0,10 g, bruto) usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 2-bromopirimidina-5-carbaldeído (0,10 g, 0,54 mmol) e 3,5- dimetil-4H-1,2,4-triazol (0,05 g, 0,54 mmol). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,49 min, [M+H] 204,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 121: 2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-3-metilisonicotinonitrila
Intermediário 121A: 1-óxido de 4-ciano-3-metilpiridina
[00734] A uma solução de 3-metilisonicotinonitrila (5,00 g, 42,30 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (14,61 g, 85,00 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), basificada com solução de NaHCO3 a 10% e extraída com acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 121A (3,50 g, 61,30%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (s, 3 H), 7,84 - 7,85 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,21 - 8,23 (dd, J = 1,20 Hz, 6,80 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,44 min, [M+H] 135,2. Intermediário 121B: 2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-3-metilisonicotinonitrila
[00735] Uma solução em agitação de Intermediário 121A (3,5 g, 26,1 mmols) em POCl3 (48,6 mL, 52 mmols) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em água fria (50 mL), basificada com solução de NaHCO3 a 10% e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 80 g, 0 a 20% de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 121B
(0,62 g, 15,57%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,41 - 2,83 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 5,00 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 5,00, 0,75 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,66 min, [M+H] 153,2. Intermediário 121:
[00736] Intermediário 121 foi preparado (0,03 g 30,25%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,03 g, 0,33 mmol) e Intermediário 121B (0,05 g, 0,33 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 - 2,69 (m, 3 H), 7,82 - 8,07 (m, 1 H), 8,12 - 8,40 (m, 1 H), 8,48 - 8,82 (m, 1 H), 8,90 - 9,29 (m, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,43 min, [M+H] 213,2. Intermediário 122-I: 5-(5-fluoropiperidin-3-il)-4-metilisobenzofuran- 1(3H)-ona Intermediário 122A: etil (4-metoxibenzil)glicinato
[00737] A uma solução agitada de (4-metoxifenil)metanamina (19,05 mL, 146 mmols) em DCM (250 mL) foi adicionado TEA (20,32 mL, 146 mmols) seguido por etil bromoacetato (16,13 mL, 146 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (250 mL) e extraída com DCM (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 220 g, 35 a 40% de EtOAc/n-hexano)) para obter o Intermediário 122A (21,00 g, 63,90%) como um líquido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 - 1,30 (m, 3 H), 3,39 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,19 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 6,68 - 6,96 (m, 2 H), 7,13 - 7,30 (m, 3 H). LCMS (Método- D): tempo de retenção de 1,80 min, [M+H] 224,0. Intermediário 122B: etil N-(4-metoxibenzil)-N-(2-oxopropil)glicinato
[00738] A uma solução agitada de Intermediário 122A (21,00 g, 71,90 mmols) em EtOH (250 mL) foi adicionado NaHCO3 (11,29 g, 134 mmols) seguido por 1-cloropropan-2-ona (11,04 mL, 134 mmols) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e lavada com EtOH (50 mL) e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 220 g, 20% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 122B (21,00 g, 80,00%) como um líquido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,25 Hz, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3,44 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,16 (q, J = 7,09 Hz, 2 H), 6,70 - 6,98 (m, 2 H), 7,26 (s, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,19 min, [M+H] 280,2. Intermediário 122C: 1-(4-metoxibenzil)-5-oxo-1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-il trifluorometanossulfonato
[00739] A uma solução em agitação de Intermediário 122B (16,30 g, 58,40 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio a 1 M em THF (58,4 mL, 58,4 mmols) seguido por 2-[n,n- bis(trifluorometanossulfonil)amino]-5-cloropiridina (22,91 g, 58,4 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com solução de NH4Cl (50 mL) e extraída com dietil éter (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 80 g, 12 a 15% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 122C (4,40 g, 20,64%) como um líquido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,25 (s, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,71 - 4,02 (m, 3 H), 6,15 (t, J = 1,25 Hz, 1 H), 6,74 - 6,96 (m, 2 H), 7,12 - 7,24 (m, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,81 min, [M+H] 366,2. Intermediário 122D: 1-(4-metoxibenzil)-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-1,6-di-hidropiridin-3(2H)-ona
[00740] A uma solução de Intermediário 122C (4,20 g, 11,50 mmols) em dioxano (100 mL) foi adicionado o Intermediário 2B (3,15 g, 11,50 mmols) seguido por fosfato de potássio tribásico (4,88 g, 22,99 mmols) e a mistura resultante foi desgaseificada com argônio durante 15 minutos. PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (0,47 g, 0,58 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 40°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 70% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 122D (3,20 g, 72,80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 3,31 (s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,78 - 3,83
(m, 3 H), 5,08 - 5,34 (m, 2 H), 6,07 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 6,84 - 6,89 (m, 2 H), 7,22 - 7,24 (m, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,39 min, [M+H] 364,2. Intermediário 122E e 122F: 5-(5-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)piperidin- 3- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00741] A uma solução de Intermediário 122D (2,00 g, 5,50 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionado hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (2,62 g, 11,01 mmols) seguido por NaBH4 (0,416 g, 11,01 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada a 50°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com 10% de solução de NH4Cl (50 mL) e extraída com 10% de MeOH em CHCl3 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura diastereomérica foi separada por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 10% de MeOH/CHCl3). O primeiro composto eluído, designado como o Intermediário 122E: Dia-I, foi obtido (0,70 g, 34,60%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,80 (m, 4 H), 2,06 - 2,27 (m, 4 H), 3,39 - 3,60 (m, 4 H), 3,63 - 3,78 (s, 3 H), 3,82 (br. s., 1 H), 4,60 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 5,13 - 5,43 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,13 - 7,36 (m, 2 H), 7,62 (s, 2 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 1,14 min, [M+H] 368,1. O segundo composto eluído, designado como o Intermediário 122F: Dia-II, foi obtido (0,90 g,
44,50%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (q, J = 12,05 Hz, 1 H), 1,70 - 1,97 (m, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,63 - 2,82 (m, 1 H), 2,98 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 3,04 - 3,21 (m, 1 H), 3,38 - 3,56 (m, 3 H), 3,60 - 3,81 (m, 3 H), 4,82 (d, J = 5,02 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 6,73 - 6,95 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,93 min, [M+H] 368,1. Intermediário 122G-I e 122G-II: 5-(5-fluoro-1-(4- metoxibenzil)piperidin-3- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00742] Intermediários 122G-I e 122G-II foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4B e iniciando a partir do Intermediário 122E (0,03 g, 0,33 mmol) e DAST (0,43 mL, 3,27 mmols). O racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; 0,2% de NH4OH em ACN + MaOH (1:1), Vazão: 70,0 g/min, Temperatura: 30°C, UV 230 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 5,0 min), designado como o Intermediário 122G-I, foi obtido (0,120 g, 20,00%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,57 (s, 1 H), 1,72 (t, J = 12,22 Hz, 1 H), 2,00 (t, J = 11,06 Hz, 1 H), 2,12 (td, J = 9,91, 5,28 Hz, 1 H), 2,24 (s, 2 H), 2,26 - 2,32 (m, 1 H), 2,36 (s, 1 H), 2,82 (d, J = 11,23 Hz, 1 H), 3,12 - 3,36 (m, 1 H), 3,50 - 3,63 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,65 - 4,89 (m, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 6,81 - 6,89 (m, 2 H), 7,15 - 7,24 19 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 7,93 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,93 Hz, 1 H). F RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm -180,45. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 3,09 min, [M+H] 370,2. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 7,0 min), designado como o Intermediário 122G-II, foi obtido (0,110 g, 18,23%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,55 (br. s., 1 H), 1,61 - 1,81 (m, 1 H), 2,00 (t, J = 11,29 Hz, 1 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 2,24 (s, 2 H), 2,27 (br. s., 1 H), 2,35 (s, 1 H), 2,82 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,18 (br. s., 1 H), 3,32 (br. s., 1 H, 3,46 - 3,65 (m, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 4,58 - 4,92 (m, 1 H), 5,15 - 5,28 (m, 2 H), 6,73 - 6,94 (m, 2 H), 7,11 - 7,24 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,91 min, [M+H] 370,5. 19F RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm -180,46. Intermediário 122-I:
[00743] Uma solução de Intermediário 122G-I (0,12 g, 0,33 mmol) em AcOH (10 mL) foi purgada com nitrogênio durante 5 minutos. À mistura de reação resultante, 20% de Pd(OH)2/C (0,01 g, 0,06 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 12 horas sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada através Celite®, lavada com EtOH (10 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com NaHCO3 aquoso (20 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 122-I (0,08 g, 95,00%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (br. s., 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,31 (s, 1 H), 2,34 (br. s., 1 H), 2,37 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,82 (d, J = 12,55 Hz, 1 H), 3,10 (t, J = 10,79 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 12,55 Hz, 2 H), 4,48 - 4,77 (m, 1 H), 5,39 19 (s, 2 H), 7,54 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). F RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -175,06. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,32 min, [M+H] 250,2.
Intermediário 123-I, II, III e IV: 5-(6-(1-hidroxietil)piperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 123A: 5-(6-(hidroximetil)pirazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00744] Intermediário 123A foi preparado (6,00 g, 87,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2B (7,02 g, 25,60 mmols) e (6-cloropirazin-2- il)metanol (3,70 g, 25,60 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,23 (m, 2 H), 2,24 - 2,36 (m, 3 H), 5,49 (s, 2 H), 7,42 - 7,60 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 6,53 Hz, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,92 min, [M+H] 257,0. Intermediário 123B: 6-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)pirazina-2-carbaldeído
[00745] Intermediário 123B foi preparado (4,40 g, 55,40%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 123A (8,00 g, 31,20 mmols) e periodinano Dess-
Martin (26,50 g, 62,40 mmols). 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 10,12 - 10,29 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,18 min, [M+H] 255,0. Intermediário 123C: 5-(6-(1-hidroxietil)pirazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00746] Intermediário 123C foi preparado (0,95 g, 89,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 72A e iniciando a partir do Intermediário 123B (1,00 g, 3,93 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (d, J = 6,53 Hz, 3 H), 2,22 - 2,39 (m, 3 H), 4,90 (dd, J = 6,53, 4,52 Hz, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 5,69 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,82 (s, 2 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,78 min, [M+H] 271,2. Intermediário 123-I, II,III e IV:
[00747] Intermediário 123-I foi preparado usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 123C (0,90 g, 3,33 mmols). O racemato foi separado em quatro enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak IC (250 x 4,6 mm) 5,0 mícrons; 0,2% de NH4OH em ACN + MeOH (1:1), Vazão: 4,0 mL/min, Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 12,40 min), designado como o Intermediário 123- I, foi obtido (0,08 g, 8,69%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 - 1,11 (m, 3 H), 1,56-1,76 (m, 2 H), 2,15 - 2,27 (m, 3 H), 2,29 - 2,36 (m, 3 H), 2,82 (d, J = 11,74 Hz, 2 H), 3,17 (s, 1 H), 4,00 (dd, J = 9,78, 2,45 Hz, 1 H), 4,66 (br. s., 1 H), 5,28 - 5,44 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,75 - 7,89 (m, 1 H). LCMS
(Método-D): tempo de retenção de 0,51 min, [M+H] 277,2. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 12,80 min), designado como o Intermediário 123-II, foi obtido (0,03 g, 3,26%) como um sólido amarelo- pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 - 1,17 (m, 3 H), 1,33 (dt, J = 13,76, 7,18 Hz, 1 H), 2,05 (s, 1 H), 2,12 - 2,25 (m, 2 H), 2,25 - 2,37 (m, 4 H), 2,75 - 2,92 (m, 2 H), 3,82 - 4,13 (m, 2 H), 4,51 - 4,72 (m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,56 - 7,72 (m, 1 H), 7,82 (dd, J = 7,95, 4,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,51 min, [M+H] 277,2. O terceiro composto eluído (tempo de retenção de 15,0 min), designado como o Intermediário 123-III, foi obtido (0,18 g, 19,56%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 - 1,15 (m, 3 H), 2,10 - 2,37 (m, 4 H), 2,59 - 2,72 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 13,05 Hz, 1 H), 2,96 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,45 - 3,61 (m, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,79, 2,76 Hz, 1 H), 4,46 (br. s., 1 H), 5,19 - 5,49 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,74 - 7,89 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,59 min, [M+H] 277,2. O quarto composto eluído (tempo de retenção de 17,47 min), designado como o Intermediário 123-IV, foi obtido (0,15 g, 16,30%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 2,21 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 2,26 - 2,34 (m, 3 H), 2,57 - 2,70 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 12,05 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 10,04 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 3,51 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 3,91 - 4,18 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 4,02 Hz, 1 H), 5,27 - 5,48 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,59 min, [M+H] 277,2. Intermediário 124: 5-(6-(difluorometil)piperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran- 1(3H)-ona
Intermediário 124A: 5-(6-(difluorometil)pirazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00748] Intermediário 124A foi preparado (0,07 g, 64,40%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4B e iniciando a partir do Intermediário 123B (0,10 g, 0,39 mmol) e DAST (0,10 mL, 0,78 mmol). 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,39 (s, 3 H), 5,35 (s, 2 H), 6,46 - 6,98 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,79 - 9,07 (m, 2 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,16 min, [M+H] 277,2. Intermediário 124:
[00749] Intermediário 124 foi preparado (0,30 g, bruto) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 124A (0,28 g, 1,01 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 - 1,05 (m, 1 H), 1,84 - 1,95 (m, 3 H), 2,15 - 2,40 (m, 2 H), 2,74 - 3,00 (m, 2 H), 3,06 - 3,22 (m, 2 H), 4,00 - 4,22 (m, 1 H), 5,27 - 5,43 (m, 2 H), 5,67 - 6,02 (m, 1 H), 7,57 - 7,73 (m, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,03, 4,02 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,87 min, [M+H] 283,2. Intermediário 125: 1-(5-metilpirazin-2- il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00750] A uma solução de 2-cloro-5-metilpirazina (2,00 g, 15,56 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado 1H-pirazol-4-carbaldeído (2,24 g, 23,34 mmols) seguido por Cs2CO3 (10,14 g, 31,10 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 80 g, 0 a 100% de EtOAc/n- hexano) para obter o Intermediário 125 (1,10 g, 37,10%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 8,36 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,25 min, [M+H] 189,2. Intermediário 126: 1-(6-metoxipirimidin-4- il)-1H-pirazol-4- carbaldeído
[00751] Intermediário 126 foi preparado (1,50 g, 53,10%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 4-cloro-6-metoxipirimidina (2,00 g, 13,84 mmols) e 1H-pirazol-4-carbaldeído (1,99 g, 20,75 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,03 (s, 3 H), 7,30 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,60 min, [M+H] 205,2.
Intermediário 127: 1-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirazol-4- carbaldeído
[00752] Intermediário 127 foi preparado (0,20 g, 18,51%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,76 g, 7,94 mmols) e 5-bromo-2-metoxipirimidina (1,00 g, 5,29 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,99 (s, 3 H), 8,36 (s, 1 H), 9,14 (s, 2 H), 9,22 (s, 1 H), 9,94 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,0 min, [M+H] 205,2. Intermediário 128: 1-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00753] Intermediário 128 foi preparado (0,02 g, 18,39%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,08 g, 0,87 mmol) e 5-bromo-2-metilpirimidina (0,10 g, 0,58 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,62 - 2,89 (m, 3 H), 8,39 (s, 1 H), 9,25 (s, 2 H), 9,34 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,71 min, [M+H] 189,2.
Intermediário 129: 6-(3-formilisoxazol-5-il)-4-metilnicotinonitrila Intermediário 129A: etil 5-(tributilestanil)isoxazol-3-carboxilato
[00754] A uma solução de etil 2-cloro-2-(hidróxi-imino)acetato (0,72 g, 4,76 mmols) em dietil éter (15 mL) foi adicionado tributilestanilacetileno (0,92 mL, 3,17 mmols) seguido por TEA (0,88 mL, 6,35 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e lavada com dietil éter (50 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 129A (0,60 g, 43,90%) como um líquido amarelo-pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,76 - 0,95 (m, 12 H), 1,02 - 1,11 (m, 2 H), 1,13 - 1,24 (m, 3 H), 1,24 - 1,35 (m, 5 H), 1,37 - 1,47 (m, 4 H), 1,48 - 1,72 (m, 4 H), 4,27 - 4,58 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,76 min, [M+H] 432,2. Intermediário 129B: etil 5-(5-ciano-4-metilpiridin-2-il)isoxazol-3- carboxilato
[00755] Uma solução em agitação de Intermediário 129A (0,06 g, 1,27 mmol) e 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (0,25 g, 1,27 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 20 minutos. À solução em agitação foi adicionado bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (0,09 g, 0,13 mmol) e foi desgaseificado novamente durante 10 minutos. A mistura de reação resultante foi aquecida a 110°C durante 16 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 12 a 14% de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 129B (0,07 g, 21,45%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 - 1,52 (m, 3 H), 2,55 - 2,81 (m, 3 H), 4,35 - 4,67 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,72 - 8,96 (m, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 2,71 min, [M+1] 258,2. Intermediário 129C: 6-(3-(hidroximetil)isoxazol-5-il)-4- metilnicotinonitrila
[00756] Intermediário 129C foi preparado (0,01 g, 71,70%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 129B (0,02 g, 0,58 mmol) e NaBH4 (0,09 mg, 2,33 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 - 2,64 (m, 3 H), 4,60 (br. s., 2 H), 5,61 (d, J = 4,02 Hz, 1 H), 7,40 - 7,66 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,96 - 9,10 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,79 min, [M+H] 216,2. Intermediário 129:
[00757] Intermediário 129 foi preparado (0,08 g, 55,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 129C (0,01 g, 0,46 mmol) e periodinano Dess-
Martin (26,5 g, 62,40 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,01 - 2,20 (m, 3 H), 7,39 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 214,0. Intermediário 130-I: 5-((2R,6S)-4-((1H-imidazol-4-il)metil)-6- metilpiperazin-2- il)-4-metilisobenzo- furan-1(3H)-ona Intermediário 130A: terc-butil 4-formil-1H-imidazol-1-carboxilato
[00758] A uma solução em agitação de 1H-imidazol-4-carbaldeído (2,00 g, 20,81 mmols) em THF (20 mL) foram adicionados DMAP (0,64 g, 5,20 mmols) e TEA (5,80 ml, 41,60 mmols) seguidos por anidrido de Boc (5,80 mL, 24,98 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e diluída com água (50 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 130A (2,50 g, 49,00%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (s, 9 H), 8,37-8,39 ( d, J = 5,40 Hz, 2 H), 9,80 (s., 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,00 min, [M-56] 141,2. Intermediário 130B-I: terc-butil 4-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-1- carboxilato
[00759] Intermediário 130B-I foi preparado (0,8 g, 22,39%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 51-I (1,30 g, 5,28 mmols) e Intermediário 130A (1,24 g, 6,33 mmols). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,60 - 0,62 (d, J = 6,00 Hz, 3 H), 1,59 (s, 9 H), 1,37-1,43 (m, 2 H), 2,29-2,31(m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,94 (s, 2 H), 3,69-3,71 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 7,05-7,07 (m,1 H), 7,12-7,14 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,51(s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,17 min, [M+1] 427,3. Intermediário 130-I:
[00760] Intermediário 130-I foi preparado (0,65 g, 99,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 38-I e iniciando a partir do Intermediário 130B-I (0,70 g, 1,64 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,82 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 4,9 (br. s., 1 H), 5,40-5,53 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 9,1 (s, 1 H), 10,20 (b.s, 2 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,51 min, [M+H] 327,4. Intermediário 13I-I: (R)-6-(4-(((2-amino-2-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)etil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
Intermediário 131A-I: (R)-2-(2-amino-1-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)etil)isoindolina-1,3-diona
[00761] Intermediário 131A-I foi preparado (0,15 g, 97,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 19-I e iniciando a partir do Intermediário 18C-I (0,20 g, 0,458 mmol) e TFA (2 mL, 26,0 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 - 2,37 (m, 3 H), 3,16 (dd, J = 13,05, 5,02 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 13,05, 9,54 Hz, 1 H), 5,35 - 5,41 (m, 2 H), 5,50 (dd, J = 9,79, 5,27 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 4 H). (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,81 min, [M+H] 337,3. Intermediário 131B-I: (R)-6-(4-(((2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)-2-(4- metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)etil)amino)metil)-1H- pirazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila
[00762] Intermediário 131B-I foi preparado (1,1 g, 45,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 131A-I (1,7 g, 3,03 mmols) e 6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila (0,98 g, 3,03 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 - 2,36 (m, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 3,13 (dd, J = 12,30, 5,27 Hz, 1 H), 3,63 - 3,75 (m, 3 H),
5,37 (d, J = 3,01 Hz, 2 H), 5,67 (dd, J = 10,04, 5,02 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,84 (s, 4 H), 7,94 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,46 min, [M+H] 533,5. Intermediário 131-I:
[00763] Intermediário 131-I foi preparado (0,03 g, 51,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 18-I e iniciando a partir do Intermediário 131B-I (0,13 g, 0,12 mmol) e hidrato de hidrazina (0,06 mL, 1,22 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,15- 2,29 (m, 5 H), 2,32 - 2,38 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,60 - 2,70 (m, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 3,59 - 3,76 (m, 2 H), 4,31 (dd, J = 8,56, 4,16 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 7,63 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-R): tempo de retenção de 0,98 min, [M+H] 403,1, pureza: 98,53%. (Método- S): tempo de retenção de 1,28 min, [M+H] 403,1, pureza: 98,81%. Pureza quiral (Método- XVIII): tempo de retenção de 5,86 min, 100% ee. Intermediário 132-I: (R)-5-(4-((5-bromopirimidin-2-il)metil)piperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 132A: 5-bromo-2-(bromometil)pirimidina
[00764] A uma solução agitada de 5-bromo-2-metilpirimidina (5,00 g, 28,90 mmols) em CCl4 (40 mL) foram adicionados AIBN (0,48 g, 2,89 mmols) e N-bromossuccinimida (5,14 g, 28,9 mmols) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 48 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 80 g, 0 a 15% de EtOAc/n- hexano) para obter o Intermediário 132A (1,05 g, 12,98%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,68 (s, 2 H), 9,03 (s, 2 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,03 min, [M+1] 252,9. Intermediário 132-I:
[00765] A uma solução em agitação de Intermediário 123A (0,38 g, 1,63 mmol) e Intermediário 2-I (0,41 g, 1,63 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado DIPEA (0,69 mL, 3,97 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 2 a 4% de MeOH/CHCl3) para obter o Intermediário 132-I (0,32 g, 28,40%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,89 - 2,06 (m, 1 H), 2,20 - 2,36 (m, 4 H), 2,74 - 3,01 (m, 4 H), 3,74 (s, 2 H), 4,01 - 4,13 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,96 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,17 min, [M+H] 405,0. Intermediário 133: 6-(4-formil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-4-metóxi-2- metilnicotinonitrila
Intermediário 133A: bis(2,4,6-triclorofenil) malonato
[00766] Uma mistura de ácido malônico (20,00 g, 192,00 mmols), 2,4,6-triclorofenol (76,00 g, 384,00 mmols) e POCl3 (50 mL) foi refluxada durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para 70°C e vertida em água gelada. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo para obter o Intermediário 133A (70,30 g, 67,20%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,91 - 4,17 (m, 2 H), 7,33 - 7,59 (m, 4 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 133B: 4-hidróxi-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carbonitrila
[00767] Uma mistura de 3-aminoacrilonitrila (10,25 g, 151,00 mmols) e Intermediário 133A (70,30 g, 152,00 mmols) em diglima (75 mL) foi aquecida a 120°C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em Et2O (40 mL) e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O (15 mL) para obter o Intermediário 133B (13,50 g, 59,70%) como um sólido marrom escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 - 2,41 (m, 3 H), 5,49 (s, 1 H), 11,85 (br. s., 2 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,32 min, [M+1] 151,3. Intermediário 133C: 4,6-dicloro-2-metilnicotinonitrila
[00768] Uma solução em agitação de Intermediário 133B (10,70 g, 71,30 mmols) em POCl3 (6,64 ml, 71,3 mmols) foi aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água diluída (200 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 120 g, 0 a 5 % de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 133C (8,50 g, 57,40%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,69 (s, 3 H), 8,02 (s, 1 H). LCMS: (Método-I): tempo de retenção de 1,16 min, [M+1] 188,3. Intermediário 133D: 6-cloro-4-metóxi-2-metilnicotinonitrila e Intermediário 133E: 4-cloro-6-metóxi-2-metilnicotinonitrila
[00769] Intermediário 133D e Intermediário 133E foram preparados, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 114A e iniciando a partir do Intermediário 133C (8,50 g, 45,40 mmols). O primeiro composto eluído, designado como o Intermediário 133D, foi obtido (5,50 g, 66,30%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 7,35 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,99 min, [M+1] 183,3. O segundo composto eluído, designado como o Intermediário 133E, foi obtido (1,50 g, 18,07%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,62 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 7,17 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,24 min, [M+1] 183,3.
Intermediário 133F: 6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- metóxi-2-metilnicotinonitrila e Intermediário 133G: 6-(4- (hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metóxi-2-metilnicotinonitrila
[00770] Intermediário 133F e Intermediário 133G foram preparados, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 133D (1,84 g, 10,09 mmols) e Intermediário 28A (1,00 g, 10,09 mmols). O primeiro composto eluído, designado como o Intermediário 133F, foi obtido (0,37 g, 10,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 4,11 (s, 3 H), 4,68 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 5,55 (t, J = 5,77 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,75 min, [M+1] 246,1. O segundo composto eluído, designado como o Intermediário 133G, foi obtido (0,27 g, 9,33%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,67 (s, 3 H), 4,14 (s, 3 H), 4,64 (d, J = 4,02 Hz, 2 H), 5,27 - 5,42 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,80 min, [M+1] 246,1. Intermediário 133:
[00771] Intermediário 133 foi preparado (0,35 g, 94,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 133F (0,38 g, 1,53 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,70 (s, 3 H), 4,15 (s, 3 H), 7,73 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,92 min, [M+H] 244,1.
Intermediário 134: 6-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metóxi-2- metilnicotinonitrila
[00772] Intermediário 134 foi preparado (0,26 g, 95,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 133G (0,28 g, 1,12 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,70 (s, 3 H), 4,17 (s, 3 H), 7,84 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,00 min, [M-H] 242,1. Intermediário 135: 1-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2- il)-1H-pirazol-4- carbaldeído
[00773] Intermediário 135 foi preparado (0,70 g, 32,80%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (1,00 g, 10,41 mmols) e 2-cloro-4-metóxi-1,3,5-triazina (1,52 g, 10,41 mmols). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,11 (s, 3 H), 8,39 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,62 min, [M+H] 206,2.
Intermediário 136-I: 5-((2R,6R)-6-(hidroximetil)-1-metilpiperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 136A-I: terc-butil (3R,5R)-3-(hidroximetil)-4-metil-5-(4- metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato
[00774] A uma solução agitada de Intermediário 38D-I (0,15 g, 0,41 mmol) e paraformaldeído (0,05 g, 1,63 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,51 g, 8,16 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 0 a 2% de MeOH/CHCl3) para obter o Intermediário 136A-I (0,15 g, 96,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (d, J = 2,20 Hz, 9 H), 1,98 (d, J = 2,20 Hz, 3 H), 2,20 (br. s., 1 H), 2,33 (br. s., 3 H), 2,61 - 2,80 (m, 3 H), 3,17 (dd, J = 5,26, 3,06 Hz, 1 H), 3,46 (d, J = 10,52 Hz, 2 H), 3,73 (br. s., 2 H), 4,11 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 4,71 (br. s., 1 H), 5,43 (br. s., 1 H), 7,72 (br. s., 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,06 min, [M+H] 377,3.
Intermediário 136-I:
[00775] Intermediário 136-I foi preparado (0,10 g, 91,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 38-I e iniciando a partir do Intermediário 136A-I (1,00 g, 10,41 mmols) e HCl a 4 M em dioxano (5 mL, 20,00 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,98 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,55 (br. s., 1 H), 2,77 (t, J = 11,86 Hz, 1 H), 2,90 (t, J = 11,98 Hz, 1 H), 3,07 - 3,21 (m, 2 H), 3,36 - 3,53 (m, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 1 H), 3,91 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 4,85 (t, J = 5,14 Hz, 1 H), 5,31 - 5,48 (m, 2 H), 7,73 (s, 2 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,46 min, [M+H] 277,2. Intermediário 137: 1-(5-formilpirimidin-2-il)-1H-imidazol-4- carbonitrila
[00776] Intermediário 137 foi preparado (0,40 g, 37,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (1,00 g, 5,38 mmols) e 1H-imidazol-4-carbonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 8,90 (s, 2 H), 9,26 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,91 min, [M+1] 200,05. Intermediário 138: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidina-5- carbaldeído
[00777] A uma solução em agitação de 2-cloropirimidina-5- carbaldeído (3,00 g, 21,05 mmols) em DMSO (20 mL) foi adicionado K2CO3 (7,27 g, 52,60 mmols) seguido por 4-metil-1H-imidazol (2,59 g, 31,6 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água resfriada (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 80% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 138 (1,40 g, 34,30%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H), 7,72 (t, J = 1,2 Hz 1 H), 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,26 (s, 2 H) 10,09 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,07 min, [M+H] 189,1. Intermediário 139: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-3-metil-1H-pirazol-4- carbonitrila
[00778] Intermediário 139 foi preparado (0,30 g, 40,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,50 g, 3,51 mmols) e 4-metil- 1H-pirazol-3-carbonitrila (0,41 g, 3,86 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 8,65 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS (Método-D), tempo de retenção de 1,54 min, [M+H] 214,0. Intermediário 140: 6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)nicotinaldeído
[00779] Intermediário 140 foi preparado (0,25 g, 46,70%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromonicotinaldeído (0,50 g, 2,69 mmols) e 4-metil-1H-1,2,3-
triazol (0,38 g, 4,03 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 - 2,40 (m, 3 H), 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,44 - 8,54 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,10 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS: (Método-D) tempo de retenção de: 1,119 min, [M+1]: 189,2. Intermediário 141: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-1H-1, 2, 4-triazol-3- carbonitrila
[00780] Intermediário 141 foi preparado (0,25 g, 46,70%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,50 g, 2,69 mmols) e 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (0,38 g, 4,03 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 - 81,6 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 9,13 (s, 2 H), 10,18 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,27 min, [M+H] 201,2. Intermediário 142: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-3-metóxi-1H-pirazol-4- carbonitrila
[00781] Intermediário 142 foi preparado (1,15 g, 93,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromonicotinaldeído (1,00 g, 5,42 mmols) e 3-metóxi-1H-pirazol-4-carbonitrila (0,80 g, 6,50 mmols). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,07 (s, 3 H), 7,95 - 8,00 (m, 1 H), 8,45 -8,48 (m, 2 H), 9,37 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,21 min, [M+H] 229,0.
Intermediário 143: 3-etil-1-(5-formilpiridin-2- il)-1H-pirazol-4- carbonitrila Intermediário 143A: ((E)-2-(etoximetileno)-3-oxopentanonitrila
[00782] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (Australian Journal of Chemistry, 44, 1263 - 1273, 1991). Intermediário 143B: 3-etil-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00783] A uma solução de Intermediário 143A (5,00 g, 32,60 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (5,12 mL, 163 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por combiflash (Redisep - 40 g, 50% de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 143B (3,10 g, 78,00%) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 13,4 (br. s, 1 H). LCMS (Método-L), tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 122,1. Intermediário 143:
[00784] Intermediário 143 foi preparado (0,22 g, 68,70%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 143B (0,19 g, 1,61 mmol) e 6- bromonicotinaldeído (0,25 g, 1,34 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,47(dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H). LCMS (Método-L), tempo de retenção de 1,18 min, [M+H] 227,1. Intermediário 144: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-3-metóxi-1H-pirazol-4- carbonitrila
[00785] A uma solução em agitação de 2-cloropirimidina-5- carbaldeído (0,25 g, 1,75 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 3- metóxi-1H-pirazol-4-carbonitrila (0,32 g, 2,63 mmols) seguido por K2CO3 (0,36 g, 2,63 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 0 a 50% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 144 (0,24 g, 60,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,06 (s, 3 H), 9,29 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem.
Intermediário 145: 3-etil-1-(5-formilpirimidin-2- il)-1H-pirazol-4- carbonitrila
[00786] Intermediário 145 foi preparado (0,23 g, 57,70%) usando protocolo sintético similar como aquele de Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 143B (0,32 g, 2,63 mmols) e 2-cloropirimidina- 5-carbaldeído (0,25 g, 1,75 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,82 (q, J = 3,6 Hz, 2 H), 9,34 (s, 2 H), 9,49 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,55 min, [M+18+H] 246,1. Intermediário 146: 3-ciclopropil-1-(5-formilpirimidin-2- il)-1H- pirazol-4-carbonitrila Intermediário 146A: 3-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00787] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (Pedido Internacional PCT, 2015052264).
[00788] Intermediário 146 foi preparado (0,22 g, 51,90%) como um sólido esbranquiçado, usando protocolo sintético similar como aquele de Intermediário 144 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5- carbaldeído (0,25 g, 1,75 mmol) e Intermediário 146A (0,35 g, 2,63 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 - 1,06 (m, 2 H), 1,12 (dt, J = 8,53, 3,01 Hz, 2 H), 2,00 - 2,20 (m, 1 H), 9,23 - 9,36 (m, 2 H), 9,46 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,70 min, [M+H] 240,2. Intermediário 147: 3-(difluorometóxi)-1-(5-formilpiridin-2- il)-1H- pirazol-4-carbonitrila Intermediário 147A: 1-(5-formilpiridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazol-4-carbonitrila
[00789] A uma solução de Intermediário 142 (0,60 g, 2,63 mmols) em DCM (25 mL) foi adicionado BBr3 (0,75 mL, 7,89 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida e diluída com água (50 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 147A (0,80 g, bruto). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,57 min, [M+H] 294,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 147:
[00790] A uma solução em agitação de Intermediário 147A (0,80 g, 2,71 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado clorodifluoroacetato de sódio (0,62 g, 4,07 mmols) seguido por Cs2CO3 (2,65 g, 8,13 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (30 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 12 (0,25 g, 16,41%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,33 - 7,86 (m, 1 H), 7,93 - 8,13 (m, 1 H), 8,33 - 8,63 (m, 1 H), 9,03 (dd, J = 17,32, 1,76 Hz, 1 H), 9,29 - 9,59 (m, 1 H), 10,12 (d, J = 9,54 Hz, 1 H). LCMS (Método- L): tempo de retenção de 2,20 min, [M+H] 265,2. Intermediário 148: 3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carbonitrila Intermediário 148A: (E)-3-(dimetilamino)acrilonitrila
[00791] A uma solução de ácido 2-cianoacético (5,00 g, 58,8 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado DMF-DMA (8,66 mL, 64,7 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida para obter o Intermediário 148A (5,90 g, bruto). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,73 (s, 6 H) 6,89 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H). Intermediário 148B: (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-4,4-difluoro-3- oxobutanonitrila
[00792] A uma solução de Intermediário 148A (2,00 g, 20,81 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionado TEA (5,80 mL, 41,6 mmols) seguido por ácido 2,2-difluoroacético (1,99 g, 20,81 mmols) a 0°C. Em seguida,
20% de fosgênio em tolueno (10 mL, 22,89 mmols) foram adicionados e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com NaHCO3 saturado (120 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 148B (1,70 g, 46,90%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,35 (s, 6 H), 6,31 - 6,75 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,62 min, [M-H] 175,3. Intermediário 148:
[00793] Intermediário 148 foi preparado (0,65 g, 32,60%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 143B e iniciando a partir do Intermediário 148B (1,70 g, 9,76 mmols) e hidrato de hidrazina (1,53 mL, 48,80 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,72 - 7,44 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,11 - 9,87 (m, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,28 min, [M-H] 141,9. Intermediário 149-I: (R)-5-(4-((2-cloropirimidin-5-il)metil)piperazin- 2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00794] Intermediário 149-I foi preparado (0,38 g, 80,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 143B e iniciando a partir do Intermediário 2-I (0,27 g, 1,17 mmol) e 2-cloropirimidina-5- carbaldeído (0,20 g, 1,40 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 - 2,39 (m, 4 H), 2,95 (d, J = 11,98 Hz, 3 H), 3,52 - 3,67 (m, 1 H), 4,17 - 4,39 (m, 1 H), 4,46 - 4,75 (m, 2 H), 4,85 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 5,31 - 5,50 (m, 2 H), 7,67 - 7,81 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 8,59
- 8,77 (m, 1 H), 8,85 (br. s., 2 H), 9,66 - 9,89 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,91 min, [M+H] 359,0. Intermediário 150: 6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-morfolinonicotinonitrila Intermediário 150A: 4-cloro-6-(4-formil-1H-pirazol-1- il)nicotinonitrila e Intermediário 150B: 6-cloro-4-(4-formil-1H- pirazol-1-il)nicotinonitrila
[00795] Intermediários 150A e 150B foram preparados, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 4,6-dicloronicotinonitrila (2,50 g, 14,45 mmols) e 1H-pirazol-4- carbaldeído (1,26 g, 13,14 mmols). O primeiro composto eluído, designado como o Intermediário 150A, foi obtido (0,60 g, 19,63%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). O segundo composto eluído, designado como o Intermediário 150B, foi obtido (0,40 g, 13,09%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). Intermediário 150:
[00796] A uma solução de Intermediário 150A (0,15 g, 0,65 mmol)
em THF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,22 mg, 1,61 mmol) seguido por morfolina (0,14 g, 1,61 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 150 (0,05 g, 37,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 - 2,35 (m, 2 H), 2,41 (br. s., 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,77 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,97 (br. s., 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,89 min, [M+H] 284,0. Intermediário 151: 6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-(pirrolidin-1- il)nicotinonitrila
[00797] Intermediário 151 foi preparado (0,08 g, 46,40%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 150 e iniciando a partir do Intermediário 150A (0,15 g, 0,65 mmol) e pirrolidina (0,12 g, 1,61 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,99 (dt, J = 6,27, 3,39 Hz, 4 H), 3,69 (br. s., 4 H), 7,11 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,09 min, [M+1] 268,4.
Intermediário 152: 1-(5-formilpiridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4- carbonitrila Intermediário 152A: metil 6-azidonicotinato
[00798] A uma solução em agitação de metil 6-fluoronicotinato (9,00 g, 58,00 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado azida de sódio (3,77 g, 58,0 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e o precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 152A (6,80 g, 65,80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,96 (s, 3 H), 8,20 (dd, J = 9,35, 1,53 Hz, 1 H), 8,30 (m, J = 0,98 Hz, 1 H), 9,89 (t, J = 1,25 Hz, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,73 min, [M+H] 179,1. Intermediário 152B: metil 6-(4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)nicotinato
[00799] A uma solução em agitação de Intermediário 152A (3,50 g, 19,65 mmols) e prop-2-in-1-ol (3,30 g, 58,90 mmols) em uma mistura de DMF (50 mL) e MeOH (12 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,37 g, 1,96 mmol) e a agitação foi continuada a 90°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 152B (4,50 g, 98,00%) como um sólido marrom.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 (s, 3 H), 4,64 (d, J = 5,32 Hz, 2 H), 5,38 (t, J = 5,69 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,71 min, [M+H] 235,1. Intermediário 152C: metil 6-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)nicotinato
[00800] A uma solução de Intermediário 152B (4,50 g, 11,91 mmols) em acetona (100 mL) foi adicionado dióxido de manganês (10,36 g, 119 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com DCM (250 mL) e filtrada através de Celite®. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 152C (1,90 g, 68,70%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,98 (s, 3 H), 8,36 (dd, J = 8,53, 0,76 Hz, 1 H), 9,08 - 9,10 (m, 1 H), 9,13 (dd, J = 2,20, 0,73 Hz, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 152D: metil 6-(4-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)nicotinato
[00801] A uma solução em agitação de Intermediário 152C (1,90 g, 5,73 mmols) em uma mistura de piridina (10 mL) e anidrido acético (10 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,59 g, 8,59 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 110°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com solução de
NaHCO3 (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 152D (1,00 g, 76,00%) como um sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H), 8,34 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 9,90 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,10 min, [M+H] 230,1. Intermediário 152E: 1-(5-(hidroximetil)piridin-2- il)-1H-1,2,3-triazol-4- carbonitrila
[00802] Intermediário 152E foi preparado (0,45 g, 46,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 152D (1,00 g, 2,79 mmols) e NaBH4 (0,53 g, 13,96 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4,61 - 4,67 (m, 2 H), 5,53 (t, J = 5,59 Hz, 1 H), 8,06 - 8,17 (m, 2 H), 8,58 (m, 1 H), 9,79 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,81 min, [M+H] 202,1. Intermediário 152:
[00803] Intermediário 152 foi preparado (0,18 g, 74,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 152E (0,42 g, 1,21 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,51 g, 1,21 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (d, J = 8,41 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,44, 2,16 Hz, 1 H), 9,16 (dd, J = 2,13, 0,69 Hz, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem.
I
Intermediário 153-I e 153-II: 4-metil-5-(5-metilpiperazin-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona.
Intermediário 153A: 5-(5-metilpirazin-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona
[00804] Intermediário 153A foi preparado (3,20 g, 49,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2B (7,46 g, 27,2 mmols) e 2-cloro-5-metilpirazina (3,50 g, 27,20 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 5,50 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 1,51 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,22 min, [M+H] 241,1. Intermediário 153-I e 153-II:
[00805] Intermediários 153-I e 153-II foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 153A (3,20 g, 13,32 mmols). O racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + ACN (1:1), Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 3,1 min), designado como o Intermediário 153-I, foi obtido (0,60 g, 25,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J = 6,36
Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,31 - 2,46 (m, 2 H), 2,66 - 2,74 (m, 1 H), 2,86 (dd, J = 11,74, 2,69 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 10,88, 2,81 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 9,90, 2,81 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,56 min, [M+H] 247,2. Pureza quiral (Método-XXXII): tempo de retenção de 3,11 min, 97,10% de ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 4,5 min), designado como o Intermediário 153-II, foi obtido (0,55 g, 23,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J = 6,36 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,31 - 2,46 (m, 2 H), 2,66 - 2,74 (m, 1 H), 2,86 (dd, J = 11,74, 2,69 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 10,88, 2,81 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 9,90, 2,81 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,65 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,38 min, [M+H] 247,2. Pureza quiral (Método-XXXII): tempo de retenção de 4,82 min, 90,00% de ee. Intermediário 154-I: 5-((2R,6S)-1-hidróxi-6-metilpiperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 154A-I: terc-butil (3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato
[00806] A uma solução em agitação de Intermediário 51-I (0,20 g, 0,81 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 1,22 mmol) seguido por anidrido de Boc (0,23 mL, 0,97 mmol) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com solução de NaOH a 10% (40 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM ( 2 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep -24 g, 35% de EtOAc/n-hexanos) para obter o Intermediário 154A-I (0,20 g, 71,10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 2,33 (s, 4 H), 2,75 - 2,83 (m, 2 H), 3,82 - 3,92 (br. s., 1 H), 3,94 - 4,01 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,42 min, [M+H] 347,2. Intermediário 154B-I: terc-butil (3S, 5R)-4-hidróxi-3-metil-5-(4-metil- 1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato.
[00807] A uma solução agitada de Intermediário 154A-I (0,20 g, 0,57 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado m-CPBA (0,10 g, 0,57 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [YMC Triart (150 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,1% de NH4OH em água + ACN (1:1), Vazão: 1,2 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm] para obter o Intermediário 154B-I (0,06 mg, 26,30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 2,26 - 2,36 (m, 3 H), 2,68 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 2,72 (br. s., 1 H), 3,80 (d, J = 10,54 Hz, 2 H), 3,93 (br. s., 1 H), 5,42 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,44 min, [M+H] 363,4.
Intermediário 154-I:
[00808] A uma solução em agitação de Intermediário 154B-I (0,03 g, 0,08 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (0,04 mL, 0,16 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dietil éter (100 mL) e o precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 154-I (0,02 g, 89,00%). LCMS (Método-P) tempo de retenção de 0,45 min, [M+H] 263,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização Intermediário 155: 4-formil-4'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-5'- carbonitrila.
[00809] Intermediário 155 foi preparado (0,25 g, 25,10%) usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 2-hidróxi-isonicotinaldeído (0,50 g, 4,06 mmol) e 6-bromo-4- metilnicotinonitrila (0,80 g, 4,06 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 6,63 - 6,66 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 8,05 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 9,03 (s, 1 H), 9,95 (s,1 H), LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,44 min, [M-H] 238,0. Intermediário 156: 6-(4-formil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila
Intermediário 156A: metil 1-(5-ciano-4-metilpiridin-2-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00810] Intermediário 156A foi preparado (4,30 g, 79,00%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 6-bromo-4-metilnicotinonitrila (4,16 g, 21,11 mmols) e metil 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-4- carboxilato (3,00 g, 21,11 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 7,89 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 11,52 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,88 min, [M+1] 259,1. Intermediário 156B: metil 1-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-4-carboxilato
[00811] Intermediário 156B foi preparado (1,15 g, 99,00%) como um sólido cor de vinho, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 93B e iniciando a partir do Intermediário 156A (1,10 g, 4,26 mmols) e iodometano (2,65 mL, 42,6 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 8,01 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,07 min, [M+1] 273,5.
Intermediário 156C: 6-(4-(hidroximetil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-imidazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila
[00812] Intermediário 156C foi preparado (0,80 g, 69,00%) como um sólido cor de vinho, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 156B (1,30 g, 4,77 mmol) e NaBH4 (0,90 g, 23,87 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 4,36 (br.s, 2 H), 5,25 (br.s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,69 min, [M+1] 245,4. Intermediário 156:
[00813] Intermediário 156 foi preparado (0,070 g, bruto) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 156C (1,50 g, 6,20 mmols). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,92 min, [M+1] 243,5. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 157: 6-(3-(difluorometil)-4-formil-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
Intermediário 157A: (3-(difluorometil)-1H-pirazol-4- il)metanol
[00814] Intermediário 157A foi preparado (1,40 g, 71,90%) usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 67A e iniciando a partir do etil 3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato (2,50 g, 13,15 mmols) e DIBAL-H (39,40 mL, 39,40 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,48 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 5,27 Hz, 1 H), 6,77 - 7,15 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 13,06 (br. s., 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,394 min, [M+H] 149,2. Intermediário 157B: 3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00815] Intermediário 157B foi preparado (1,00 g, 50,70%) usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 152C e iniciando a partir do Intermediário 157A (1,00 g, 6,75 mmols) e dióxido de manganês (1,17 g, 13,50 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,01 - 7,38 (m, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,94 (s, 1 H), 13,94 (br. s., 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,54 min, [M-H] 145,0. 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -112,87. Intermediário 157:
[00816] Intermediário 157 foi preparado (0,50 g, 43,50%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 157B (0,25 g, 1,71 mmol) e 6-bromo-4- metilnicotinonitrila (0,34 g, 1,711 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 (s, 3 H), 7,30 - 7,41 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 10,04 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,48 min, [M-H] 261,0.
Intermediário 158: 6-(3-ciclopropil-4-formil-1H-pirazol-1-il)-4-metil- nicotinonitrila Intermediário 158A: (3-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)metanol
[00817] Intermediário 158A foi preparado (2,60 g, 67,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 157A e iniciando a partir do etil 3-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilato (5,00 g, 27,7 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,90 (m, 4 H), 1,78 - 1,94 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 5,14 Hz, 2 H), 4,65 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,24 - 7,43 (m, 1 H), 12,16 (br. s., 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 0,54 min, [M+H] 208,2. Intermediário 158B: 3-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00818] Intermediário 158B foi preparado (1,20 g, 39,30%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 157B e iniciando a partir do Intermediário 158A (2,00 g, 14,48 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,90 (m, 4 H), 2,08 - 2,14 (m, 1 H), 7,98 - 8,19 (m, 1 H), 9,90 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,57 min, [M+H] 137,1. Intermediário 158:
[00819] Intermediário 158 foi preparado (0,03 g, 52,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do Intermediário 158B (0,03 g, 1,83 mmol) e 6-bromo-4- metilnicotinonitrila (0,04 g, 1,836 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 - 1,12 (m, 4 H), 2,50 - 2,52 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 2,72 min, [M+H] 253,1. Intermediário 159: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00820] Intermediário 159 foi preparado (0,10 g, 58,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,10 g, 0,70 mmol) e 4- (trifluorometil)-1H-imidazol (0,10 g, 0,77 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (t, J = 1,60 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 9,36 (s, 2 H), 10,16 (s, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 1,80 min, [M+H] 243,0. Intermediário 160: 2-(4-formil-2-metil-1H-imidazol-1-il)-4- metoxipirimidina-5-carbonitrila
[00821] A uma solução em agitação de 2-metil-1H-imidazol-4- carbaldeído (0,24 g, 2,21 mmols) em ACN (25 mL) foi adicionado 2- cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrila (0,25 g, 1,47 mmol) seguido por K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmol) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com água
(30 mL). O precipitado sólido foi filtrado, lavado com EtOH (2 mL) e secado sob vácuo para obter o Intermediário 160 (0,15 g, bruto). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,81 min, [M+H] 244,1. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 161: 6-(4-formil-1H-imidazol-1-il)-4-metoxinicotinonitrila
[00822] Intermediário 161 foi preparado (0,30 g, 25,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,50 g, 5,20 mmols) e 6-cloro-4- metoxinicotinonitrila (1,05 g, 6,24 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 4,13 (s, 3 H), 7,81 (s, 1 H), 8,83 (s, 2 H), 8,95 (d, J = 1,19 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,75 min, [M+H] 229,1. Intermediário 162: 3-(4-(trimetilestanil)piridin-2-il)oxazolidin-2-ona Intermediário 162A: 3-(4-bromopiridin-2- il)oxazolidin-2-ona
[00823] A uma solução agitada de 4-bromopiridina-2-amina (5,00 g, 28,90 mmols) em THF (50 mL) foram adicionados 2-cloroetil cloroformiato (4,47 mL, 43,30 mmols) e K2CO3 (11,98 g, 87,00 mmols)
e a mistura resultante foi aquecida para 70°C durante 10 hoeA. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 10 a 20% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 162A (1,40 g, 20,00%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,13 - 4,20 (m, 2 H), 4,44 - 4,50 (m, 2 H), 7,41 (dd, J = 5,27, 1,76 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,51 Hz, 1 H). LCMS (Método- D), tempo de retenção de 1,86 min, [M+H] 243. Intermediário 162:
[00824] Intermediário 162 foi preparado (0,15 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23A e iniciando a partir do Intermediário 162A (0,15 g, 0,62 mmol). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,30 min, [M+1] 328,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização Intermediário 163-I e 163-II: 5-(piperazin-2-il) isobenzofuran-1(3H)- ona.
Intermediário 163A: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona
[00825] Sintetizado de acordo com os procedimentos de literatura (Pedido Internacional PCT, 2012037132). Intermediário 163B: 5-(pirazin-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona
[00826] Intermediário 163B foi preparado (3,20 g, 49,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 163A (20,44 g, 79,00 mmolS) e 2-cloropirazina (9,00 g, 79,00 mmolS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,51 (s, 2 H), 8,00 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 8,03, 1,51 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 8,81 (dd, J = 2,51, 1,51 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 1,51 Hz, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,11 min, [M+H] 213,0. Intermediário 163-I e 163-II:
[00827] Intermediários 163-I e 163-II foram preparados usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2-I e 2-II e iniciando a partir do Intermediário 163B (5,50 g, 25,90 mmols). O racemato foi separado em dois enantiômeros individuais por SFC [Lux Amilose-2 (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,4% de DEA em EtOH, Vazão: 3,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 230 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 1,8 min), designado como o Intermediário 163-I, foi obtido (0,50 g, 16,70%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H),
2,72 - 2,86 (m, 2 H), 2,92 (d, J = 11,55 Hz, 2 H), 3,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,58 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método- D): tempo de retenção de 0,39 min, [M+H] 219,1. Pureza quiral (Método- XVI): tempo de retenção de 3,11 min, 95,80% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 2,40 min), designado como o Intermediário 163-II, foi obtido (0,70 g, 23,30%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (d, J = 11,55 Hz, 1 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,72 - 2,86 (m, 2 H), 2,92 (d, J = 11,55 Hz, 2 H), 3,81 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,58 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), (2 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D) tempo de retenção de 0,53 min, [M+H] 219,1. Pureza quiral (Método-XVI): tempo de retenção de 4,82 min, 90,00% ee. Intermediário 164-I e 164-II: 4-metil-5-((2R)-6-metilmorfolin-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário 164A-I: 5-((1R)-1-hidróxi-2-((2- hidroxipropil)amino)etil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00828] A uma solução em agitação de Intermediário 1-I (10,00 g, 52,60 mmols) em EtOH (150 mL) foi adicionado 1-aminopropan-2-ol
(11,85 g, 158,0 mmols) e a agitação foi continuada a 50°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com dietil éter (50 mL). O precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 164A-I (8,00 g, 57,40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 - 1,05 (m, 3 H), 1,98 (br. s., 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 2,55 - 2,69 (m, 1 H), 3,47 (br. s., 1 H), 4,46 (br. s., 1 H), 4,97 (br. s., 1 H), 5,38 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 5,42 (br. s., 1 H), 7,65 - 7,70 (m, 2 H), (2 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,43 min, [M+H] 266,5. Intermediário 164-I e 164-II:
[00829] Uma solução agitada de Intermediário 164A-I (5,00 g, 18,85 mmols) em 63% de HBr (50 mL, 921 mmols) em água foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com solução de NaOH a 10% (100 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O diastereômero foi separado em isômero individual por SFC [Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 4,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 6,20 min), designado como o Intermediário 164-I, foi obtido (0,80 g, 32,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,97 - 3,09 (m, 2 H), 3,32 (br. s., 2 H), 3,83 (ddd, J = 10,42, 6,15, 2,51 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 10,29, 2,26 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 3,51 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), (1 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D) tempo de retenção de 0,83 min, [M+H] 248,2. Pureza quiral (XXXII): tempo de retenção de 6,00 min, 99,00% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 7,80 min), designado como o Intermediário 164-II, foi obtido (1,00 g, 40,00%) como sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J = 6,02 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,97 - 3,09 (m, 2 H), 3,32 (br. s., 2 H), 3,83 (ddd, J = 10,42, 6,15, 2,51 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 10,29, 2,26 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 3,51 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), (1 Prótons permutáveis não observados). LCMS (Método-D) tempo de retenção de 0,80 min, [M+H] 248,2. Pureza quiral (Método- XXXII): tempo de retenção de 7,62 min, 95,00% ee. Intermediário 165: 5-(4-((5-bromopiridin-2- il)metil)piperazin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona.
[00830] Intermediário 165 foi preparado (0,18 g, 15,54%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 2-I (0,19 g, 0,81 mmol) e 5-bromopicolinaldeído (0,15 g, 0,81 mmol). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,416 min, [M+2H] 404,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 166: 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-5-carbaldeído.
[00831] Intermediário 166 foi preparado (0,30 g, 33,20%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 144 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,50 g, 3,51 mmols) e 4H- 1,2,4-triazol (0,266 g, 3,86 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 9,38 (s, 2 H), 9,58 (s, 1 H), 10,16 (s, 1 H). LCMS (Método- D): tempo de retenção de 0,43 min, [M+H] 174,2.
Intermediário 167: 1-(5-formilpiridin-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00832] Intermediário 167 foi preparado (1,15 g, 52,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromonicotinaldeído (0,30 g, 1,61 mmol) e 4-metil-1H-pirazol- 3-carbonitrila (0,19 g, 1,77 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 8,15 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,45 - 8,50 (m, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,03 - 9,07 (m, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,164 min, [M+H] 213,2. Intermediário 168: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00833] Intermediário 168 foi preparado (0,30 g, 40,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 144 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,50 g, 3,51 mmols) e 4- metil-1H-pirazol-3-carbonitrila (0,41 g, 3,86 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 8,85 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,54 min, [M+H] 214,0.
Intermediário 169: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00834] Intermediário 169 foi preparado (0,10 g, 58,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 144 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,10 g, 0,70 mmol) e 4- (trifluorometil)-1H-imidazol (0,11 g, 0,77 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (t, J = 1,60 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 9,36 (s, 2 H), 10,16 (s, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 1,80 min, [M+H] 243,0. Intermediário 170: 1-(5-formilpiridin-2- il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00835] Intermediário 170 foi preparado (0,20 g, 58,40%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do 6-bromonicotinaldeído (0,3 g, 1,61 mmol) e 4-metil-1H-pirazol- 3-carbonitrila (0,19 g, 1,77 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 8,15 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 8,45 - 8,50 (m, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,03 - 9,07 (m, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,16 min, [M+H] 213,2.
Intermediário 171: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00836] Intermediário 171 foi preparado (0,30, 40,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 144 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,50 g, 3,51 mmols) em 4- metil-1H-pirazol-3-carbonitrila (0,413 g, 3,86 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 8,85 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,54 min, [M+H] 214,0. Intermediário 172: 1-(5-formilpirimidin-2- il)-4-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila
[00837] Intermediário 172 foi preparado (0,10 g, 58,90%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 144 e iniciando a partir do 2-cloropirimidina-5-carbaldeído (0,10 g, 0,70 mmol) e 4- (trifluorometil)-1H-imidazol (0,10 g, 0,77 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 9,36 (s, 2 H), 10,16 (s, 1 H). LCMS (Método-J), tempo de retenção de 1,80 min, [M+H] 243,0. Intermediário 173: 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)nicotinaldeído.
[00838] Intermediário 173 foi preparado (0,30 g, 49,30%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 138 e iniciando a partir do 6-bromonicotinaldeído (0,50 g, 2,69 mmols) e 4H-1,2,4-triazol (0,204 g, 2,96 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,41 (br. s., 1 H), 8,51 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 9,07 (br. s., 1 H), 9,52 (br. s., 1 H), 10,15 (br. s., 1 H), LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,62 min, [M+H] 175,2. Intermediário 174-I: (R)-5-(4-((6-bromopiridin-3-il)metil)piperazin-2- il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00839] Intermediário 174-I foi preparado (0,22 g, 24,50%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 2-I (0,18 g, 0,77 mmol) e 5-bromopicolinaldeído (0,12 g, 0,64 mmol). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,02 min, [M+2H] 404,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 175: N-(3-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)piperidin-4-il)acetamida Intermediário 175A: terc-butil 4-amino-3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1-carboxilato
[00840] A uma solução agitada de Intermediário 4A (0,20 g, 0,58 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado acetato de amônio (0,13 g, 1,74 mmol) e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 12 horas. À solução resultante, NaCNBH4 (0,07 g, 1,16 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (30 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em dietil éter (30 mL), e o precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 175A (0,201 g, 99,10%). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,91 min, [M-H] 291,5. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 175B: terc-butil 4-acetamido-3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1-carboxilato
[00841] A uma solução agitada de Intermediário 175A (0,18 g, 0,52 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (0,22 mL, 1,56 mmol) seguido por cloreto de acetila (0,06 mL, 0,78 mmol) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em dietil éter (20 mL), e o precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 175B (0,20 g, 99,00%) como um sólido amarelo. LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,19 min, [M+1] 387,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 175:
[00842] Intermediário 175 foi preparado (0,160 g, bruto) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 19-I e iniciando a partir do Intermediário 175B (0,15 g, 0,38 mmol) e TFA (0,300 mL, 3,86 mmols). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,38 min, [M+1] 289,6. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 176: 1-(6-metil-4-(2-oxo-oxazolidin-3- il)piridin-2- il)- 1H-pirazol-4-carbaldeído Intermediário 176A: 1-(4-amino-6-metilpiridin-2- il)-1H-pirazol-4- carbaldeído
[00843] Intermediário 176 foi preparado (2,10 g, 64,70%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (1,54 g, 16,04 mmols) e 2-bromo-6- metilpiridin-4-amina (3,00 g, 16,04 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 6,21 - 6,26 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 9,94 (s, 1 H). LCMS (Método- I): tempo de retenção de 0,74 min, [M+1] 203,4.
Intermediário 176B: 2-cloroetil (2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-6- metilpiridin-4- il)carbamato
[00844] Intermediário 176B foi preparado (1,10 g, 72,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76A e iniciando a partir do Intermediário 176A (1,00 g, 4,95 mmols) e carbonocloridato de 2-cloroetila (0,70 mL, 6,43 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3 H), 3,90 - 3,93 (m, 2 H), 4,41 - 4,43 (m, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,14 min, [M+1] 309,2. Intermediário 176:
[00845] Intermediário 176 foi preparado (0,60 g, 68,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76B e iniciando a partir do Intermediário 176B (1,00 g, 3,24 mmols) e NaH (0,26 g, 6,48 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s, 3 H), 4,14 (dd, J = 9,04, 7,03 Hz, 2 H), 4,52 (dd, J = 9,04, 7,03 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,90 min, [M+1] 273,1. Intermediário 177: 1-(6-(2-oxo-oxazolidin-3- il)piridin-2- il)-1H- pirazol-4-carbaldeído
Intermediário 177A: 1-(6-aminopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00846] Intermediário 177A foi preparado (2,00 g, 51,10% ), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (2,00 g, 20,81 mmols) e 6- bromopiridin-2-amina (3,60 g, 20,81 mmols). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 0,72 min, [M+H] 189,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 177B: 2-cloroetil (6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)piridin-2- il)carbamato
[00847] Intermediário 177B foi preparado (0,09 g, 60,00%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76A e iniciando a partir do Intermediário 177A (0,05 g, 0,27 mmol) e carbonocloridato de 2-cloroetila (0,04 mL, 0,35 mmol). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,06 min, [M+1] 295,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização Intermediário 177:
[00848] Intermediário 177B foi preparado (0,01 g, 99,90%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76B e iniciando a partir do Intermediário 177B (0,08 g,
0,27 mmol) e NaH (0,02 g, 0,41 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,20 - 4,41 (m, 2 H), 4,43 - 4,68 (m, 2 H), 7,69 (dd, J = 6,53, 2,01 Hz, 1 H), 7,87 - 8,16 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,92 min, [M+1] 259,2. Intermediário 178: N-(6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)piridin-2- il)-N- metilmetanossulfonamida Intermediário 178A: N-(6-(4-formil-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)metanossul- fonamida
[00849] Intermediário 178A foi preparado (0,52 g 92,00%) como um sólido amarelo, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 177A (0,40 g, 2,13 mmols) e mesil-Cl (0,23 mL, 2,76 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,76 (s, 3 H), 7,82 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,04 Hz, 1 H), 8,25 - 8,32 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,94 min, [M-1] 265,2. Intermediário 178:
[00850] Intermediário 178 foi preparado (0,150 g, 71,20%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do
Intermediário 93B e iniciando a partir do Intermediário 178A (0,20 g, 0,75 mmol) e iodometano (1,07 g, 7,51 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,10 (s, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 7,48 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,08 (t, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,93 min, [M+1] 281,1. Intermediário 179: 1-(4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)-6-metilpiridin- 2- il)-1H-pirazol-4-carbaldeído Intermediário 179A: 3-cloro-N-((3-cloropropil)sulfonil)-N-(2-(4- formil-1H-pirazol-1-il)-6-metilpiridin-4- il)propano-1-sulfonamida
[00851] Intermediário 179A foi preparado (0,85 g, 53,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 176A (0,40 g, 1,97 mmol) e cloreto de 3-cloropropano-1-sulfonila (0,70 g, 3,96 mmol). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t, J = 7,28 Hz, 4 H), 2,64 (s, 3 H), 3,71 - 3,82 (m, 4 H), 3,86 - 3,96 (m, 4 H), 7,62 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,69 min, [M+2H] 485,2.
Intermediário 179B: 3-cloro-N-(2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)-6- metilpiridin-4- il)propano-1-sulfonamida
[00852] A uma solução de Intermediário 179A (0,85 g, 1,76 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaH (0,141 g, 3,52 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com solução de NH4Cl saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado por dietil éter (30 mL) e secado sob vácuo para obter o Intermediário 179B (0,50 g, 83,00%) como um sólido amarelo. LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,11 min, [M+H] 343,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 179:
[00853] Intermediário 179 foi preparado (0,35 g, 79,54%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76B e iniciando a partir do Intermediário 179B (0,50 g, 1,46 mmol) e NaH (0,12 g, 2,92 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 - 2,49 (m, 3 H), 3,60 - 3,69 (m, 3 H), 3,83 - 3,92 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,13 min, [M+H] 307,2.
Intermediário 180: (1-(2-metoxipiridin-4- il)-5-oxopirrolidin-3- il)metil metanossulfonato Intermediário 180A: metil 1-(2-metoxipiridin-4-il)-5-oxopirrolidina- 3-carboxilato
[00854] Intermediário 180A foi preparado (1,50 g, 86,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do 4-bromo-2-metoxipiridina (1,31 g, 6,99 mmols) e metil 5-oxopirrolidina-3-carboxilato (1,00 g, 6,99 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,71 - 2,90 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,97 (dd, J = 10,04, 5,52 Hz, 2 H), 4,03 - 4,13 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 6,02, 2,01 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 5,52 Hz, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 0,90 min, [M+H] 251,4. Intermediário 180B: 4-(hidroximetil)-1-(2-metoxipiridin-4- il)pirrolidin-2-ona
[00855] Intermediário 180B foi preparado (0,85 g, 96,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 180A (1,00 g, 4,00 mmols) e NaBH4 (0,45 g, 11,99 mmols). 1H RMN (400 MHz,
CD3OD) δ ppm 2,48 (dd, J = 16,56, 6,02 Hz, 1 H), 2,61 - 2,80 (m, 2 H), 3,55 - 3,69 (m, 2 H), 3,73 (dd, J = 10,04, 5,52 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,00 (dd, J = 9,54, 8,03 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,25 - 7,47 (m, 1 H), 8,06 (d, J = 6,02 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,58 min, [M+H] 223,3. Intermediário 180:
[00856] Intermediário 180B foi preparado (0,45 g, 83,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 180B (0,40 g, 1,80 mmol) e cloreto de mesila (0,17 mL, 2,16 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (dd, J = 17,32, 6,78 Hz, 1 H), 2,69 - 2,80 (m, 1 H), 2,83 - 2,95 (m, 1 H), 3,02 - 3,14 (m, 1 H), 3,16 - 3,26 (m, 3 H), 3,64 (dd, J = 10,04, 6,02 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,98 (dd, J = 10,04, 8,03 Hz, 1 H), 4,12 - 4,44 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,24 - 7,54 (m, 1 H), 8,10 (d, J = 5,52 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,84 min, [M+H] 301,3. Intermediário I81: (R)-5-(6,6-dimetilmorfolin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona Intermediário I81A-I: (R)-5-(1-hidróxi-2-((2-hidróxi-2- metilpropil)amino)etil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00857] Intermediário 181A-I foi preparado (1,00, 34,70%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 164A-I e iniciando a partir do Intermediário 1-I (1,00 g,
5,26 mmols) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,00 g, 11,22 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,19 (m, 6 H), 2,21 - 2,32 (s, 3 H), 2,60 - 2,67 (m, 2 H), 2,70 - 2,75 (m, 2 H), 4,14 - 4,31 (m, 1 H), 4,97 - 5,12 (m, 1 H), 5,34 - 5,40 (m, 2 H), 5,42 - 5,48 (m,1 H), 7,53-7,80 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,57 min, [M+H] 280,0. Intermediário I81B-I: (R)-5-(2-(benzil(2-hidróxi-2-metilpropil) amino)-1-hidroxietil)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00858] Intermediário 181B-I foi preparado (1,30 g, 38,30%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4 e iniciando a partir do Intermediário 181A-I (2,00 g, 7,16 mmols) e benzaldeído (0,91 g, 8,59 mmols). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,78 min, [M+1] 370. Intermediário 181C-I: (R)-5-(4-benzil-6,6-dimetilmorfolin-2- il)-4- metilisobenzofuran-1(3H)-ona
[00859] Intermediário 181C-I foi preparado (0,45 g, 26,90%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 164-I e iniciando a partir do Intermediário 181B-I (1,30 g, 3,52 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 1,88 - 2,01 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,56 - 2,70 (m, 1 H), 2,75 - 2,97 (m, 1 H), 3,43 - 3,66 (m, 2 H), 4,97 - 5,15 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,33 - 7,35 (m, 5 H), 7,61 - 7,65 (m, 2 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,67 min, [M+1] 352,4.
Intermediário 181-I:
[00860] Uma solução de Intermediário 181B-I (0,40 g, 1,14 mmol) em uma mistura de MeOH (40 mL) e THF(10 mL) foi purgada com nitrogênio durante 2 minutos. Pd/C a 10% (0,100 g, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi triturado com dietil éter (50 mL) e secado sob vácuo para obter o Intermediário 181-I (0,350 g, 99,00%) como um sólido marrom pálido. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,50 - 2,57 (m, 2 H), 2,68 - 2,71 (m, 1 H), 2,95 (dd, J = 12,80, 2,26 Hz, 1 H), 4,97 (dd, J = 10,54, 2,51 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,50 - 7,80 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,81 min, [M+1] 262,4. Intermediário 182: 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-4-formil-N-metil- 1H-pirazol-3-carboxamida Intermediário 182A: Etil 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-4-formil- 1H-pirazol-3-carboxilato
[00861] Intermediário 182A foi preparado (0,50 g, 21,05%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 6-cloro-4-metoxinicotinonitrila
(1,00 g, 5,93 mmols) e etil 4-formil-1H-pirazol-3-carboxilato (1,49 g, 8,90 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, J = 7,60 Hz, 3 H), 4,18 (s, 3 H), 4,43 (q, J = 7,20 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,11 min, [M+1] 301,4. Intermediário 182B: ácido 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-4-formil- 1H-pirazol-3-carboxílico
[00862] A uma solução de Intermediário 182A (0,30 g, 0,99 mmol) em uma mistura de água (5 mL) e THF (15 mL) foi adicionado LiOH (0,48 g, 1,99 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diluída com água (30 mL), acidificada com solução de HCl a 1 N e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 182B (0,30 g, 56,30%) como um sólido esbranquiçado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,11 (s, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), (1 H Próton permutável não observado). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,03 min, [M+1] 273,1. Intermediário 182:
[00863] A uma solução em agitação de Intermediário 182B (0,10 g, 0,37 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (280 mg, 0,74 mmol), HCl de metanamina (0,12 g, 1,84 mmol) seguidos por TEA (0,26 ml, 1,84 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter Intermediário 182 (0,20 g, 51,50%) como um sólido marrom. LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,87 min, [M+1] 286,4. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 183: 1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-4-formil-1H- pirazol-3-carboxamida
[00864] Intermediário 183 foi preparado (0,30 g, 15,05%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 182 e iniciando a partir do Intermediário 182B (0,20 g, 0,74 mmol) e cloreto de amônio (0,39 g, 7,35 mmols). LCMS (Método- O): tempo de retenção de 0,78 min, [M+1] 272. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 184: 6-(4-formil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-(metóxi- d3)nicotinonitrila Intermediário 184A: 6-cloro-4-(metóxi-d3) nicotinonitrila
[00865] A uma solução em agitação de CD3OD (0,20 mL, 5,78 mmols) e NaH (0,116 g, 2,89 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado 4,6-dicloronicotinonitrila (1,00 g, 5,78 mmols) em DMA (20 mL) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 0 a 100% de EtOAc/n-hexano)) para obter o Intermediário 184A (0,25 g, 25,20%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,26 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,09 min, [M+1] 173,1. Intermediário 184B: 6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- (metóxi-d3)nicotinonitrila e Intermediário 184C: 6-(4-(hidroximetil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-(metóxi-d3)nicotinonitrila
[00866] Intermediários 184B e 184C foram preparados, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 184A (0,22 g, 1,28 mmol) e Intermediário 28A (0,25 g, 2,56 mmols). O primeiro composto eluído designado como o Intermediário 184B, foi obtido (0,12 g, 40,00%) como sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,68 (s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,70 min, [M+1] 235,5. O segundo composto eluído designado como o Intermediário 184C, foi obtido (0,06 g,
19,98%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,63 (s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,70 min, [M+1] 235,5. Intermediário 184:
[00867] Intermediário 184 foi preparado (0,05 g, 99,90%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 184B (0,05 g, 0,21 mm) e periodinano Dess-Martin (0,18 g, 0,43 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 185: 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)nicotinaldeído Intermediário 185A: metil 6-((((1-aminoetil)amino)óxi)carbonil)nicotinato
[00868] A uma solução de ácido 5-(metoxicarbonil)picolínico (0,60 g, 3,31 mmols) em DCM (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,580 mL, 6,62 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente uma hora. A reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente dissolvido em THF (20 mL) e adicionado TEA (2,31 ml, 16,56 mmols) seguido por (E)-N'- hidroxiacetimidamida (0,37 g, 4,97 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 0 a 100% de EtOAc/n- Hexano)) para obter o Intermediário 185A (0,18 g, 22,72%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1,83 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 6,47 (br.s, 2 H), 8,29 (dd, J = 0,80, 8,40 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 2,00, 8,00 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,61 min, [M+1] 238,1. Intermediário 185B: metil 6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)nicotinato
[00869] A uma solução em agitação de Intermediário 185 (0,15 g, 0,63 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada solução a 1 M de TBAF em THF (1,26 mL, 1,26 mmol) e mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 12 g, 0 a 40% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 185B (0,14 g, 100%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 8,26 (dd, J = 0,80, 8,40 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 2,00, 8,00 Hz, 1 H), 9,38 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,93 min, [M+1] 220,1. Intermediário 185C: (6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3- il)metanol
[00870] Intermediário 185C foi preparado (0,10 g, 96,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 185B (0,12 g, 0,55 mmol) e NaBH4 (0,04 g, 1,00 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3 H), 4,65 (d, J = 5,60, 2 H), 5,54 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 0,74 min, [M-H] 192,2. Intermediário 185:
[00871] Intermediário 185 foi preparado (0,10 g, 39,00%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 185C (0,07 g, 0,37 mm) e periodinano Dess-Martin (0,31 g, 0,73 mmol). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 0,78 min, [M+1] 190,0. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 186A e 186B: terc-butil (5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidin-3- il)carbamato Intermediário 186C: terc-butil (5-bromopiridin-3- il)carbamato
[00872] A uma solução em agitação de sal de HCl de ácido 5- bromonicotínico (4,00 g, 19,80 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado TEA (13,80 mL, 99 mmols) seguido por difenilfosforil azida (6,54 g, 23,76 mmols) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi aquecida a 100°C após adição de t- butanol (25 mL), durante 18 horas. A mistura de reação resultante foi evaporada sob vácuo, diluída com solução de NaHCO3 a 10% e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 40 a 80% de EtOAc/n-hexano)) para obter o Intermediário 186C (4,00 g, 74,00%) como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (s, 9 H), 8,17 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 9,82 (s, 1 H). LCMS (Método-L): tempo de retenção de 1,32 min, [M+2] 274,7. Intermediário 186D: terc-butil (5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piridin-3- il)carbamato
[00873] A uma solução em agitação de Intermediário 186C (4,00 g, 14,65 mmols) em uma mistura de dioxano (100 mL) e água (10 mL) foram adicionados o Intermediário 2B (4,82 g, 17,57 mmols) e Cs2CO3 (9,54 g, 29,3 mmols). A mistura de reação resultante foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos e Pd(Ph3P)4 (0,86 g, 0,73 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C durante 18 horas e foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 0 a 40% de EtOAc/n-Hexano)) para obter o Intermediário 186D (5,00 g, 94,00%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (s, 9 H), 2,22 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H), 7,47 (d, J =
7,60 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,93(d, J = 2,00 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), (1 H Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,12 min, [M+1] 341,5. Intermediário 186A e 186B:
[00874] Intermediário 186 foi preparado como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 118A e iniciando a partir do Intermediário 186D (5,00 g, 14,69 mmols). Dois diastereômeros foram separados por SFC [Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 1,2 mL/min, Temperatura: 27°C, UV: 210 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 4,08 min), designado como o Intermediário 186A: Dia-I, foi obtido (0,15 g, 2,96%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 1,45 -1,50 (m, 1 H), 1,81 - 1,96 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,40 - 2,45 (m, 2 H), 2,78 - 2,89 (m, 1 H), 2,94 - 3,11 (m, 2 H), 3,36 - 3,50 (m, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 6,73 - 6,75 (m, 1 H), 7,38 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,30 Hz, 1 H). (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,84 min, [M+1] 347,6. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 7,99 min), designado como o Intermediário 186B: Dia-II, foi obtido (0,12 g, 2,37%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H), 1,45 -1,50 (m, 1 H), 1,81 - 1,96 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,40 - 2,45 (m, 2 H), 2,78 - 2,89 (m, 1 H), 2,94 - 3,11 (m, 2 H), 3,36 - 3,50 (m, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 6,73-6,75 (m, 1 H), 7,38 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,86 min, [M+1] 347,6.
Intermediário 187: (5-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)metil metanossulfonato Intermediário 187A: ácido 5-ciano-4-metilpicolínico
[00875] Intermediário 187A foi preparado (0,70 g, 76,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 182B e iniciando a partir do metil 5-ciano-4- metilpicolinato (1,00 g, 5,68 mmols) e LiOH (0,27 g, 11,35 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H), 8,07 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), (1 H Próton permutável não observado). LCMS: (Método-I) tempo de retenção de: 0,41 min, [M+1]: 163,3. Intermediário 187B: etil 5-(5-ciano-4-metilpiridin-2- il)-1,2,4- oxadiazol-3-carboxilato
[00876] A uma solução agitada de Intermediário 187A (0,70 g, 4,32 mmols) em EtOAc (25 mL) foram adicionados TEA (2,41 mL, 17,27 mmols), etil (Z)-2-amino-2-(hidróxi-imino)acetato (0,07 g, 5,18 mmols) seguidos por anidrido 1-propanofosfônico (5,49 g, 8,63 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 35% de EtOAc/n-Hexano) para obter o Intermediário 187B (0,50 g, 44,90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,51 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), 2,66 - 2,77 (s, 3 H), 4,59 (q, J = 7,36 Hz, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 1,39 min, [M+H] 259,3. Intermediário 187C: 6-(3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4- metilnicotinonitrila
[00877] Intermediário 187C foi preparado (0,25 g, 42,70%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando a partir do Intermediário 187B (0,70 g, 2,71 mmols) e NaBH4 (0,20 g, 5,42 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,62 (s, 3 H), 4,67 (d, J = 4,60 Hz, 2 H), 5,83 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 0,74 min, [M-H] 217,0. Intermediário 187:
[00878] Intermediário 187 foi preparado (0,15 g, 6,61%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 187C (0,25 g, 1,16 mmol) e cloreto de mesila (0,09 mL, 1,16 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 7,95 (s,
1 H), 8,76 (d, J = 4,80 Hz, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,08 min, [M+1] 295,2. Intermediário 188: 1'-metil-6'-oxo-1',6'-di-hidro-[2,3'-bipiridina]-5- carbaldeído Intermediário 188A: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)piridin-2(1H)-ona
[00879] Intermediário 188A foi preparado (0,75 g, 60,00%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2B e iniciando a partir do 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)- ona (0,10 g, 0,53 mmol). LCMS (Método-H): tempo de retenção de 1,08 min, [M+1] 252,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização Intermediário 188:
[00880] Intermediário 188 foi preparado (0,25 g, 24,27%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 188A(0,61 g, 3,27 mmols) e 6-bromonicotinaldeído. LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,55 min, [M+1] 215. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização.
Intermediário 189-I, II, III e IV: terc-butil 3-(hidroximetil)-5-(4-metil-1- oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1-carboxilato Intermediário 189A: metil 5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)nicotinato
[00881] Intermediário 189A foi preparado (1,30 g, 63,00%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 2C e iniciando a partir do Intermediário 2B (2,00 g, 7,30 mmols) e metil 5-bromonicotinato (1,50 g, 6,90 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 7,43(d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,68 min, [M+1] 284,1. Intermediário 189B: metil 5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-3-carboxilato
[00882] Intermediário 189B foi preparado (1,30 g, 98,00%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 118A e iniciando de Intermediário 189A (1,30 g, 4,59 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 - 2,06 (m, 1 H), 2,08
- 2,16 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,68 - 2,73 (m, 1 H), 2,75 - 2,81 (m, 1 H), 2,83 - 2,92 (m, 1 H), 2,97 - 3,08 (m, 1 H), 3,11 - 3,23 (m, 1 H), 3,28 - 3,35 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 7,52 ( d, J = 8,00 Hz, 1 H ) 7,62 ( d, J = 8,00 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,65 min, [M+1] 290,1. Intermediário 189C: 1-(terc-butil) 3-metil 5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1,3-dicarboxilato
[00883] Intermediário 189C foi preparado (1,00 g, 70,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 154A-I e iniciando a partir do Intermediário 189B (1,30 g, 4,50 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,97 - 2,06 (m, 1 H), 2,08 - 2,16 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,68 - 2,73 (m, 1 H), 2,75 - 2,81 (m, 1 H), 2,83 - 2,92 (m, 1 H), 2,97 - 3,08 (m, 1 H), 3,11 - 3,23 (m, 1 H), 3,28 - 3,35 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 7,52 ( d, J = 8,00 Hz, 1 H ) 7,62 ( d, J = 8,00 Hz, 1 H ), LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,28 min, [M+H] 390,3. Intermediário 189-I, II, III e IV:
[00884] A uma solução em agitação de Intermediário 189C (2,00 g, 5,14 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada solução a 2 M de LiBH4 em THF (12,84 mL, 25,70 mmols) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com solução a 10% de NH4Cl (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O racemato foi separado em enantiômeros individuais por SFC [Chiralpak
ADH (250 x 4,6 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH, Vazão: 1,2 mL/min, Temperatura: 27 °C, UV: 210 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 6,12 min), designado como o Intermediário 189- I, foi obtido (0,12 g, 6,50%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,70 - 1,79 (m, 1 H), 1,77 (br. s., 1 H), 1,80 (br. s., 1 H), 2,29 (s, 3 H) 2,64 - 2,78 (m, 1 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,39 - 3,47 (m, 3 H), 4,00 (br. s., 1 H), 4,20 (br. s., 1 H), 4,70 (br. s., 1 H), 5,29 - 5,51 (m, 2 H), 7,48 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H ), 7,65 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,04 min, [M+1] 362,4. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 6,37 min), designado como o Intermediário 189-II, foi obtido (0,04 g, 2,16%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,70 - 1,79 (m, 1 H), 1,80-1,86 (m., 2 H), 2,32 (s, 3 H) 2,64 - 2,78 (m, 1 H), 2,96 - 2,99 (m., 1 H), 3,39 - 3,47 (m, 3 H), 3,82-3,90 (m., 1 H), 3,94 - 4,16 (m., 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 5,40 - 5,44 (m, 2 H), 7,48 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H ), 7,65 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,07 min, [M+1] 362,4. O terceiro composto eluído (tempo de retenção de 7,77 min), designado como o Intermediário 189-III, foi obtido (0,08 g, 4,33%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,77-1,92 (m., 3 H), 2,29 (s, 3 H) 2,64 - 2,78 (m, 1 H), 3,05 - 3,20 (m, 2 H), 3,42- 3,52 (m, 2 H), 3,80 - 4,00 (m, 2 H), 4,55 (br. s., 1 H), 5,4 (s, 2 H), 7,50 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H ), 7,65 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,04 min, [M+1] 362,4. O quarto composto eluído (tempo de retenção de 8,38 min), designado como o Intermediário 189-IV, foi obtido (0,03 g, 1,62%) como um sólido amarelo-pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1,77 - 1,92 (m, 3 H), 2,29 (s, 3 H) 2,64 - 2,78 (m, 1 H), 3,05 - 3,20 (m, 2 H), 3,42 - 3,52 (m, 2 H), 3,80 - 4,00 (m., 2 H), 4,55 (br. s., 1 H), 5,4 (s, 2 H), 7,50 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H ), 7,65 ( d, J = 8,30 Hz, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,07 min, [M+1] 362,4.
Intermediário 190: 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)piperidin-4-il metilcarbamato Intermediário 190A: terc-butil 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-4-((metilcarbamoil)óxi)piperidina-1- carboxilato
[00885] A uma solução em agitação de Intermediário 52A (0,30 g, 0,86 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado NaH (41,6 mg, 1,73 mmol) seguido por CDI (0,21 g, 1,30 mmol) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À mistura de reação resultante foi adicionado cloridrato de metilamina (0,23 g, 3,46 mmol) e a agitação em temperatura ambiente foi continuada durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 0 a 80% de EtOAc/n- Hexano)) para obter o Intermediário 190A (0,15 g, 43,00%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 2,04 - 2,13 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,77 - 3,17 (m, 3 H), 3,69 - 3,95 (m, 1 H), 3,98 - 4,19 (m, 2 H), 5,07 - 5,30 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 5,02
Hz, 2 H), 6,57 - 6,90 (m, 1 H), 7,54 ( d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,53 Hz, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,16 min, [M- 56] 349,5. Intermediário 190:
[00886] Intermediário 190 foi preparado (0,80 g, 0,55 mmol), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 38-I e iniciando a partir do Intermediário 190A (0,15 g, 0,37 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,04 - 2,13 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,77 - 3,17 (m, 3 H), 3,69 - 3,95 (m, 1 H), 3,98 - 4,19 (m, 2 H), 5,07 - 5,30 (m, 1 H), 5,40 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 6,57 - 6,90 (m, 1 H), 7,54 ( d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,44 min, [M+1] 305,5. Intermediário 191: 4-(5-formil-2H-tetrazol-2- il)-2-metilbenzonitrila Intermediário 191A: etil 2-(4-ciano-3-metilfenil)-2H-tetrazol-5- carboxilato
[00887] A uma solução agitada de 4-amino-2-metilbenzonitrila (1,00 g, 7,57 mmols) em uma mistura de EtOH (10 mL) e água (10 mL) a 0°C, foram adicionados HCl concentrado (4,60 mL, 151 mmols) e nitrito de sódio (1,04 g, 15,13 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada durante 20 minutos a 0°C. Em outro frasco de base redonda de 50 mL foram adicionados EtOH (20 mL), benzenossulfono-hidrazida (1,30 g, 7,57 mmols) seguidos por etil 2-oxoacetato (1,545 g, 15,13 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter etil (E)-2-(2-(fenilsulfonil)hidrazono)acetato, que foi dissolvido em piridina (12,24 mL, 15 mmols) e adicionado à mistura de reação contendo primeiro conjunto da reação (diazotização). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 35 a 55 % de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 191A (0,15 g, 7,71%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,48 (t, J = 7,20 Hz, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 4,55 (q, J = 6,90 Hz, 2 H), 8,0 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 8,22 (m, 1 H) 8,33 (s, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 1,60 min, [M+H] 258,1. Intermediário 191B: 4-(5-(hidroximetil)-2H-tetrazol-2-il)-2- metilbenzonitrila
[00888] Intermediário 191B foi preparado (0,12 g, 83,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando de Intermediário 191A (0,15 g, 0,58 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-
d6) δ ppm 2,50 (s, 3 H), 4,81 (d, J = 6,00 Hz, 2 H), 5,81 (t, J = 6,00 Hz, 1 H), 8,09 (s, 2 H) 8,25 (s, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 0,97 min, [M+H] 216,4. Intermediário 191:
[00889] Intermediário 191 foi preparado (0,08 g, 67,30%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando de Intermediário 191B (0,12 g, 0,56 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,35 g, 0,84 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 (s, 3 H), 8,11 - 8,16 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,87 min, [M-H] 212,0. Intermediário 192: 1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol- 4-carbaldeído Intermediário 192A: 1-(4-aminopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído
[00890] Intermediário 192A foi preparado (0,40 g, 26,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 6 e iniciando a partir do 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,80 g, 8,33 mmols) e 2-bromopiridin-4-amina (1,44 g, 8,33 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,49 - 6,53 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 5,52 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 9,93 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,73 min, [M+H] 189,1.
Intermediário 192B: 2-cloroetil (2-(4-formil-1H-pirazol-1-il)piridin-4- il)carbamato
[00891] Intermediário 192B foi preparado (0,20 g, 43,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76A e iniciando a partir do Intermediário 192A (0,30 g, 1,60 mmol) e cloroformiato de 2-cloroetila (0,27 g, 1,91 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,89 - 3,93 (m, 2 H), 4,41 - 4,45 (m, 2 H), 7,47 (dd, J = 5,52, 2,01 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 6,02 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 10,66 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,92 min, [M+H] 295. Intermediário 192:
[00892] Intermediário 192 foi preparado (0,10 g, 56,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 76B e iniciando a partir do Intermediário 192B (0,15 g, 0,51 mmol) e NaH (0,02 g, 1,018 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,16 (dd, J = 8,93, 6,97 Hz, 2 H), 4,50 - 4,55 (m, 2 H), 7,52 (dd, J = 5,75, 2,08 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,47 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,20 min, [M+H] 259,1.
Exemplo 113-I: 4,4-metil-6-(5-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)tiazol-2-il)nicotinonitrila.
[00893] Exemplo 113-I foi preparado (0,02 g, 32,30%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23B e iniciando a partir do Intermediário 55-I (0,20 g, 0,47 mmol) e Intermediário 53 (0,26 g, 0,98 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 3 H), 2,25 ( s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,60 (br. s, 2 H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 3,71 - 3,96 (m, 2 H), 4,16 (br. s., 1 H), 5,37 (br. s., 2 H), 7,65 (m, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,91 ( s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,98 ( s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-S): tempo de retenção de 1,69 min, [M+H] 460,2, pureza: 100%. (Método-R): tempo de retenção de 1,25 min, [M+H] 460,2, pureza: 96,09%. Exemplo 114-I: 6-(4-((4-hidróxi-4-metil-3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00894] Exemplo 114-I foi preparado usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 72 (0,02 g, 0,919 mmol) e Intermediário 6 (0,02 g, 0,707 mmol). O racemato foi separado em enantiômeros individuais por SFC [Luxcellulose-2 (250 x 21,5 mm) 5 mícrons; 0,1% de DEA em IPA + ACN
(10:90), Vazão: 1,0 g/min. Temperatura: 30°C, UV: 235 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 7,34 min), designado como Exemplo 114-I, foi obtido (0,01 g, 3,86%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 1,62 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 1,79 (td, J = 12,80, 4,3 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,46 -2,39 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 4 H), 2,64 - 2,60 (m, 1 H), 2,71 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 11,20, 3,4 Hz, 1 H), 3,58 - 3,50 (m, 2 H), 4,34 (br. s., 1 H), 5,45 - 5,23 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,88 - 7,75 (m, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). HPLC/ LCMS (Método-R): tempo de retenção de 1,14 min, [M+H] 458,2, pureza: 100%. (Método-S): tempo de retenção de 1,46 min, [M+H] 458,2, pureza: 100%. Pureza quiral (Método-XXVIII): tempo de retenção de 7,34 min, 100% ee. Exemplo 115-I: 4-metil-6-(4-((2-metil-3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-1- il)nicotinonitrila
[00895] Exemplo 115-I foi preparado (0,01g, 5,86%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 71-I (0,15 g, 0,61 mmol) e Intermediário 6 (0,10 g, 0,47 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,67 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,66 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 3,08 - 2,86 (m, 3 H), 3,17 (d, J = 5,10 Hz, 1 H), 3,61 (br. s., 2 H), 4,31 (br. s., 1 H), 5,35 (s, 2 H), 7,66 (s, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-R): tempo de retenção 1,04 min, [M+H] 443,2, pureza: 98,77%. (Método-S):
tempo de retenção de 1,46 min, [M+H] 443,2, pureza: 98,63%. Pureza quiral (Método-V): tempo de retenção de 7,99 min, 97,93% ee. Exemplo 116-I: 6-(4-((4-hidróxi-3,3-dimetil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila
[00896] Exemplo 116-I foi preparado (0,01 g, 15,60%), usando um protocolo sintético similar àquele do Exemplo 1-I e iniciando a partir do Intermediário 73-I (0,02 g, 0,92 mmol) e Intermediário 6 (0,03 g, 0,14 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,24 (s, 1 H), 2,03(t, J = 11,10 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,64 - 2,56 (m, 4 H), 2,78 (d, J = 10,30 Hz, 1 H), 3,29 (d, J = 4,20 Hz, 1 H), 3,54 - 3,38 (m, 3 H), 4,42 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), 5,44 - 5,29 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H). HPLC/LCMS (Método-R): tempo de retenção de 1,12 min, [M+H] 472,3, pureza: 96,20%. (Método-S): tempo de retenção de 1,82 min, [M+H] 472,3, pureza: 94,72%. Pureza quiral (Método-V): tempo de retenção de 4,17 min, 100% ee. Exemplo 117-I: 4-metil-6-(5-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-2-oxo-oxazol-3(2H)- il)nicotinonitrila
[00897] Exemplo 117-I foi preparado (0,02 g, 21,10%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do Intermediário 75 (0,07 g, 0,204 mmol) e 6-bromo-4- metilnicotinonitrila (0,05 g, 0,245 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,24 (s, 1 H), 1,95 - 1,74 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,61 - 2,53 (m, 3 H), 2,83 (d, J = 10,3 Hz, 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,48 (s, 2 H), 4,16 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 5,46 - 5,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,24 - 8,15 (m, 1 H), 8,84 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-R): tempo de retenção de 0,93 min, [M+H] 460,2, pureza: 97,01%. (Método-S): tempo de retenção de 1,42 min, [M+H] 460,2, pureza: 95,11%. Exemplo 118-I: (R)-4-metil-6-(4-((4-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1- il)nicotinonitrila
[00898] A uma solução em agitação de Intermediário 131-I (0,05 g, 0,12 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TEA (0,03 mL, 0,25 mmol) seguido por CDI (0,03 g, 0,18 mmol) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [XBridge C18 (19 x 150 mm) 5 mícrons; Solvente A: 0,1% de TFA; Solvente B: Acetonitrila; Gradiente: 10 a 40% de B durante 25 minutos, Vazão: 15 mL/min, tempo de retenção de 13,72 min, UV: 240 nm] para obter Exemplo 118-I (0,012 g, 20,41%). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,93 (dd, J = 8,93, 6,48 Hz, 1 H), 3,87 (t, J = 8,93 Hz, 1 H), 4,13 - 4,34 (m, 2 H), 5,06 (t, J = 7,09 Hz, 1 H), 5,31 - 5,45 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). LCMS/HPLC (Método-S): tempo de retenção de 1,60 min, [M+H] 429,1, pureza: 96,70%. (Método-R): tempo de retenção de 1,61 min, [M+H] 429,1, pureza: 97,92%. Pureza quiral (Método-XVIII:): tempo de retenção de 13,72 min, 95,00% ee. Exemplo 119-I: (R)-4-metil-6-(4-((4-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il)metil)- 1H-pirazol-1-il)nicotinonitrila.
[00899] A uma solução em agitação de Intermediário 131-I (0,06 g, 0,15 mmol) em piridina (0,50 mL) foi adicionada sulfamida (0,30 g, 0,30 mmol) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 125°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [Sunfire OBD-C18 (30 x 250 mm) 5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM; Solvente B: Acetonitrila; Gradiente: 20 a 50% de B durante 12 minutos, Vazão: 25 mL/min, tempo de retenção de 17,55 min, UV: 240 nm] para obter Exemplo 119-I (0,02 g, 24,55%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,94 (dd, J = 9,90, 7,70 Hz, 1 H), 3,92 - 4,08 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 14,43 Hz, 1 H), 5,11 (q, J = 7,42 Hz, 1 H), 5,30 - 5,43 (m, 2 H), 7,65 - 7,78 (m, 2 H), 7,91
(s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,09 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), LCMS/HPLC (Método-S): tempo de retenção de 1,42 min, [M+H] 465,1, pureza: 100%. (Método-R): tempo de retenção de 1,41 min, [M+H] 465,1, pureza: 100%. [M+H] 465,1, Pureza quiral (Método-XVIII): tempo de retenção de 17,55 min., 97,25% ee. Exemplo 120-I: 2-metil-6-(5-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)piridin-2- il)piridazin-3(2H)-ona
[00900] Exemplo 120-I foi preparado (0,02 g, 11,00%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 23B e iniciando a partir do de Intermediário 96-I (0,15 g, 0,36 mmol) e Intermediário 102 (0,01 g, 0,36 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 5,90 Hz, 3 H), 1,68 - 1,82 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,76 (t, J = 10,00 Hz, 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 3,52 - 3,65 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,17 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 5,27 - 5,46 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,20 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), 8,57 (br. s., 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-S): tempo de retenção de 1,17 min, [M+H] 446,2, pureza: 100%. (Método- R): tempo de retenção de 0,60 min, [M+H] 446,2, pureza: 99,60%. Pureza quiral (Método- XI): tempo de retenção de 12,50 min, 100% ee.
Exemplo 121-I: 4-metil-6-(4-(1-((R)-3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)etil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)nicotinonitrila (Dia-I : Ena-I) e Exemplo 121-I: 4-metil-6-(4-(1-((R)- 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)etil)- 2H-1,2,3-triazol-2- il)nicotinonitrila (Dia-II : Ena-I),
[00901] A uma solução em agitação de Intermediário 101 (0,100 g, 0,325 mmol) em ACN (6 mL) foi adicionado o Intermediário 2-I (0,08 g, 0,36 mmol) seguido por K2CO3 (0,09 g, 0,65 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída por ACN (20 mL) e filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC [Sunfire OBD (250 x 30 mm) 5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM; Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 30 a 100% de B durante 15,5 minutos, tempo de retenção 12,07, UV: 254 nm] para obter racemato, que foi separado em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Chiralpak OJ- H (250 x 21 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + ACN (1:1), Vazão: 70,0 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 290 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 5,9 min), designado como Exemplo 121-I, foi obtido (0,02 g, 12,20%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (d, J = 7,00 Hz, 3 H), 1,87 (t, J = 10,30 Hz, 1 H), 2,12 - 2,20 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,75 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 2,83 - 2,92 (m, 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 4,07 (d, J = 7,00 Hz, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,61 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-P): tempo de retenção de 7,92 min, pureza: 97,9%. (Método-Q): tempo de retenção de 6,98 min, pureza:
98,0%. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,73 min, [M+H] 444,2. Pureza quiral (Método-XX): tempo de retenção de 4,79 min, 99,5% de ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 7,70 min), designado como Exemplo 121-II, foi obtido (0,02 g, 12,90%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (d, J = 7,00 Hz, 3 H), 1,87 (t, J = 10,30 Hz, 1 H), 2,12 - 2,20 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,75 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 2,83 - 2,92 (m, 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 4,07 (d, J = 7,00 Hz, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,61 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-P): tempo de retenção de 7,83 min, pureza: 98,20%. (Método-Q): tempo de retenção de 7,02 min, pureza: 98,8%. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,84 min, [M+H] 444,2. Pureza quiral (Método-XX): tempo de retenção de 6,34 min, 98,60% de ee. Exemplo 122-I: 4-metil-6-(3-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-1- il)nicotinonitrila
[00902] Exemplo 122-I foi preparado (0,02 g, 28,40%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 20 e iniciando a partir do Intermediário 97 (0,03 g, 0,09 mmol) e 6-bromo-4- metilnicotinonitrila (0,02 g, 0,110 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 -1,35 (m, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,59 - 2,70 (m, 4 H), 3,14 - 3,26 (m, 3 H), 3,93 ( s., 3 H), 4,78 (br. s., 1 H), 5,38 - 5,56 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,92 - 8,99 (m, 1 H), 9,59 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-S): tempo de retenção de 1,86 min, [M+H] 444,2, pureza: 96,60%. (Método-R): tempo de retenção de 1,19 min, [M+H]
444,2, pureza: 93,30%. Pureza quiral (Método-VIII): tempo de retenção de 4,64 min, 100% ee. Exemplo 123-I: 6-(4-((2-(hidroximetil)-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroiso- benzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-4-metilnicotinonitrila (Dia-I:Ena-I) e Exemplo 123-II: 6-(4-((2-(hidroximetil)-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-4- metilnicotinonitrila (Dia-I:Ena-II)
[00903] À solução de 103 (Diastereômero-I) (0,06 g, 0,23 mmol) em ACN (5 mL) foi adicionado o Intermediário 104 (0,08 g, 0,34 mmol) seguido por K2CO3 (0,13 g, 0,91 mmol) e a mistura de reação resultante foi aquecida a 60°C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com ACN (20 mL) e filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC [Intersil ODS (250 x 20 mm) 5 mícrons; Solvente A: acetato de amônio a 10 mM; Solvente B: Acetonitrila, Gradiente: 20 a 100% de B durante 16 minutos, tempo de retenção de: 11,8, UV: 220] para obter mistura racêmica, que foi separada em dois enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercrítica (SFC) [Lux amilose-2 (250 x 21 mm) 5 mícrons; 0,2% de NH4OH em MeOH + Acetonitrila (1:1), Vazão: 70,0 mL/min. Temperatura: 30°C, UV: 240 nm]. O primeiro composto eluído (tempo de retenção de 6,38), designado como Exemplo 123-I, foi obtido (0,005 g, 4,60%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,84 - 1,90 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,58 (s, 4 H), 2,60 - 2,62 (m, 1 H), 2,75 (dd, J = 10,79, 2,26 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J = 11,55, 3,01 Hz, 1 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 3,78 - 3,83 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 15,06 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 5,27 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 7,59 - 7,63 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,83 (s,
1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-P): tempo de retenção de 9,77 min, pureza: 98,80%. (Método-Q): tempo de retenção de 7,95 min, pureza: 97,0%. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,55 min, [M+H] 459,2. Pureza quiral (Método-XIII) tempo de retenção de 7,20 min, 100% ee. O segundo composto eluído (tempo de retenção de 9,20 min), designado como Exemplo 123-II, foi obtido (0,005 g, 4,60%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 - 1,90 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,58 (s, 4 H), 2,60 - 2,62 (m, 1 H), 2,75 (dd, J = 10,79, 2,26 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J = 11,55, 3,01 Hz, 1 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 3,78 - 3,83 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 15,06 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 5,27 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 7,59 - 7,63 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-P): tempo de retenção de 9,96 min, pureza: 99,30%. (Método- Q): tempo de retenção de 8,13 min, pureza: 98,70%. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,55 min, [M+H] 459,2. Pureza quiral (Método- XIII), tempo de retenção de 10,25 min, 100% ee.
[00904] Os exemplos na Tabela 3 foram sintetizados usando os procedimentos de Exemplo 1-I a 24-I, 81-I a 84-I e 113-I a 123-I.
HPLC/LC
MS LCMS Método: Ex. Estrutura Nome RMN (M+H)+ TR (min.), Pureza 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (br. s., 1 H), 1,92 S: 1,52, (br. s., 1 H), 2,15 (t, J = 11,0 93,70% Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,32 (d, 125-I R: 1,03, J = 14,20 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 6-(5-(((3R, 4R)-4-hidróxi- 94,16 % H), 2,76 (d, J = 9,40 Hz, 1 H), 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- δ 2,97 (d, J = 11,80 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- 461,2 3,08 (t, J = 8,80 Hz, 1 H), 3,76 il)piperidin-1-il)metil)tiazol- (br. s., 1 H), 3,80 - 3,96 (m, 2 2- il)-4-metilnicotinonitrila. H), 4,62 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 5,26 - 5,47 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,20, δ ppm 1,03 (d, J = 6,1 Hz, 3 98,20% H), 1,78 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 R: 0,78, H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,97 (br. 5-((2R,6S)-4-((1-(2- 126-I 99,82 % s., 1 H), 3,47 (br. s., 2 H), 3,90 metoxipiridin-4- il)-1H- V: 5,73, (s, 3 H), 4,18 (br. s, 1 H), 5,38 imidazol-4- il)metil)-6- 434,2 100% de (s, 2 H), 7,19 (d, J = 1,70 Hz, 1 metilpiperazin-2- il)-4- ee H), 7,38 (dd, J = 2,00, 6,00 Hz, metilisobenzofuran-1(3H)- 1 H), 7,66 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), ona 7,73 - 7,88 (m, 2 H), 8,23 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 5-((2R,6S)-4-((1-(2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (difluorometil)piridin-4- il)- S: 1,29, δ ppm 1,03 (d, J = 6,00 Hz, 3 1H-pirazol-4- il)metil)-6- 96,29 % H), 1,64 - 1,81 (m, 2 H), 2,15 - metilpiperazin-2- il)-4- R: 0,72, 2,32 (m, 3 H), 2,81 (d, J = metilisobenzofuran-1(3H)- 97,83 % 11,20 Hz, 2 H), 2,98 (br. s., 1 ona H), 3,49 (s, 2 H), 4,17 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 5,28 - 5,47 (m, 2 127-I 454,2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,72 - 7,88 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 5,00 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,80 Hz, 1 H), 8,61- 8,82 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,9.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,16, δ ppm 1,04 (d, J = 5,60 Hz, 3 96,16 % H), 1,75 (br. s., 2 H), 2,15 - R: 0,92, 2,31 (m, 3 H), 2,82 (d, J = 8,30 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- 96,93 % Hz, 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 4-((1-(2- IX: 4,77, 3,50 (br. s., 2 H), 4,19 (br. s., 1 (trifluorometil)piridin-4- il)- 100% de H), 5,25 - 5,49 (m, 2 H), 7,66 128-I 1H-pirazol-4- 472,2 ee (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,80 (d, J il)metil)piperazin-2- = 8,10 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 8,14 (dd, J = 2,20, 5,60 Hz, 1 ona H), 8,31 (d, J = 2,00 Hz, 1 H), 8,72 - 8,88 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 66,70. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,80 S: 1,19, (br. s., 2 H), 2,85 - 3,13 (m, 1 1-(difluorometil)-4-(4- 94,05 % H), 3,48 (br. s., 2 H), 4,17 (br. (((3S, 5R)-3-metil-5-(4- R: 0,68, s., 1 H), 5,31 - 5,49 (m, 2 H), metil-1-oxo-1,3-di- 100% 6,87 (d, J = 2,00 Hz, 1 H), 7,09 129-I hidroisobenzofuran-5- 470,2 XIV: (dd, J = 2,00, 8,00 Hz, 1 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 2,70, 7,66 (d, J = 7,50 Hz, 1 H), 7,73 pirazol-1-il)piridin-2(1H)- 100% de - 7,89 (m, 3 H), 7,89 - 8,05 (m, ona ee 1 H), 8,54 - 8,66 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -102,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 2,32 1-(5-(((3R,5R)-3- (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,85 (d, (hidroximetil)-5-(4-metil-1- S: 1,31, J = 10,80 Hz, 2 H), 2,98 (d, J = oxo-1,3-di- 100% 10,50 Hz, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 130-I hidroisobenzofuran-5- 444,2 R: 0,99, 4,16 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,38 il)piperazin-1- 100% (d, J = 2,20 Hz, 2 H), 7,66 (d, J il)metil)piridin-2- il)-3-metil- = 7,80 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1H-pirazol-4-carbonitrila 8,10 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,08, δ ppm 1,02 (d, J = 6,10 Hz, 3 100% H), 1,66 - 1,85 (m, 2 H), 2,19 - R: 0,77, 2,33 (m, 3 H), 2,83 (d, J = 100% 11,00 Hz, 2 H), 2,96 (br. s., 1 1-(difluorometil)-4-(4- V: 2,77, H), 3,45 (s, 2 H), 4,16 (d, J = (((3S, 5R)-3-metil-5-(4- 100% de 8,6 Hz, 1 H), 5,29 - 5,45 (m, 2 metil-1-oxo-1,3-di- ee H), 6,81 - 6,93 (m, 1 H), 6,97 131-I hidroisobenzofuran-5- 470,2 (dd, J = 2,20, 7,80 Hz, 1 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 7,64 (d, J = 1,20 Hz, 1 H), imidazol-1-il)piridin-2(1H)- 7,55- 7,72 (m, 1 H), 7,75 - 7,91 ona (m, 2 H), 7,99 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -114,90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,25, δ ppm 1,58 - 1,70 (m, 1 H), 97,81 % 1,88 - 1,97 (m, 1 H), 2,16 (t, J R: 0,95 = 11,1 Hz, 1 H), 2,21 - 2,32 (m, 6-(4-(((3R, 4R)-4-hidróxi- 132-I 95,67 % 4 H), 2,55 (m, 3 H), 2,80 (d, J = 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- V: 4,37, 11,70 Hz, 1 H), 3,08 (td, J = hidroisobenzofuran-5- 445,2 100% de 3,40, 10,20 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 il)piperidin-1- ee H), 3,72 (td, J = 5,20, 9,8 Hz, 1 il)metil)oxazol-2- il)-4- H), 4,58 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), metilnicotinonitrila 5,25 - 5,46 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H), 1,84 S: 1,51, (br. s., 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,60 4-metil-6-(5-(((3S, 5R)-3- 100% (s, 3 H), 2,84 (br. s., 2 H), 2,97 metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- R: 1,19, (br. s., 1 H), 3,76 (br. s., 2 H), di-hidroisobenzofuran-5- 133-I 444,2 98,32 % 4,17 (br. s., 1 H), 5,39 (s, 2 H), il)piperazin-1- XI: 6,58 7,38 (s, 1 H), 7,67 (br. s.,1 H), il)metil)oxazol-2- 96,51 % 7,79 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,18 il)nicotinonitrila de ee (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,82 (br.s., 2 H), 2,32 (s, 3 S: 1,15, H), 2,87 (br. s., 2 H), 2,98 (br. 5-((2R,6S)-4-((1-(6- 100% s., 1 H), 3,49 (s, 2 H), 4,18 (d, (difluorometil)piridin-3- il)- R: 0,78, J = 9,00 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 1H-imidazol-4- il)metil)-6- 134-I 454,2 100% 7,02 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,80 metilpiperazin-2- il)-4- VII : 7,80 Hz, 1 H), 7,72 - 7,92 (m, 3 H), metilisobenzofuran-1(3H)- 100% de 8,31 (dd, J =, 2,70, 8,60 Hz, 1 ona ee H), 8,38 (d, J = 1,50 Hz, 1 H), 9,07 (d, J = 2,70 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). S: 1,31, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 98,71 % δ ppm 1,71 - 1,80 (m, 1 H), (R)-3,4-dimetil-5-(4-((3-(4- R: 1,02, 1,91 (br. s., 1 H), 2,10 (t, J = 135-I metil-1-oxo-1,3-di- 99,80% 9,66 Hz, 1 H), 2,24 (d, J = 4,16 hidroisobenzofuran-5- XIV: Hz, 6 H), 2,77 - 3,06 (m, 4 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 474,1 9,78, 3,41 - 3,52 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 pirazol-1- 98,00% H), 4,06 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), il)benzo[d]oxazol-2(3H)- de ee 5,38 (s, 2 H), 7,08 (d, J = 8,31 ona Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,58 - 7,70 (m, 2 H), 7,76 - 7,83 (m, 2 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,70, δ ppm 1,88 (t, J = 10,76 Hz, 1 98,44 % H), 2,12 - 2,29 (m, 4 H), 2,71 - R: 1,36, 2,85 (m, 2 H), 2,86 - 3,05 (m, 2 (R)-1-(5-((3-(4-metil-1- 136-I 99,60% H), 3,57 - 3,71 (m, 2 H), 4,10 oxo-1,3-di- XVIII: (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 5,33 - hidroisobenzofuran-5- 415,1 11,56, 5,41 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 2,69 il)piperazin-1- 98,10% Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,83 Hz, il)metil)piridin-2- il)-1H- de ee 1 H), 7,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), pirazol-3-carbonitrila 7,95 - 8,07 (m, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,74, δ ppm 1,42 (t, J = 6,97 Hz, 3 97,53 % H), 1,83 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 137-I R: 1,39, H), 2,26 (s, 3 H), 2,81 (d, J = (R)-4-etóxi-6-(4-((3-(4- 97,64 % 10,03 Hz, 2 H), 2,87 - 3,07 (m, metil-1-oxo-1,3-di- XVIII: 2 H), 3,53 (s, 2 H), 4,10 (br. s., hidroisobenzofuran-5- 459,1 16,38, 1 H), 4,41 (q, J = 7,09 Hz, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 99,23 % 5,37 (s, 2 H), 7,57 (s, 1 H), pirazol-1-il)nicotinonitrila. de ee 7,65 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,18, δ ppm 1,87 (t, J = 10,52 Hz, 1 100% H), 2,13 - 2,19 (m, 1 H), 2,23 R: 1,00, (s, 3 H), 2,78 (dd, J = 17,12, (R)-1-(5-((3-(4-metil-1- 138-I 100% 11,25 Hz, 2 H), 2,87 - 3,04 (m, oxo-1,3-di- XVIII: 2 H), 3,61 (q, J = 13,37 Hz, 2 hidroisobenzofuran-5- 433,1 13,07, H), 4,03 - 4,14 (m, 1 H), 5,35 il)piperazin-1- 98,77 % (s, 2 H), 7,21 (br. s., 1 H), 7,65 il)metil)piridin-2- il)-1H- de ee (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,75 - pirazol-4-carboxamida 7,85 (m, 2 H), 7,89 - 8,01 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,08, δ ppm 1,85 - 1,92 (m, 1 H), 97,08 % 2,09 (s, 3 H), 2,12 - 2,20 (m, 1 139-I R: 0,63, H), 2,24 (s, 3 H), 2,60 - 2,71 (R)-5-(4-((2-(2,4-dimetil- 96,86 % (m, 3 H), 2,78 (t, J = 9,41 Hz, 2 1H-imidazol-1-il)pirimidin- XVIII: H), 2,85 - 3,03 (m, 2 H), 3,55 - 5-il)metil)piperazin-2- il)-4- 419,2 14,89, 3,66 (m, 2 H), 4,08 (d, J = 8,31 metilisobenzofuran-1(3H)- 96,79 % Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 3,18 Hz, ona de ee 2 H), 7,54 (d, J = 0,98 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,70 - 8,80 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,44, δ ppm 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 7 98,04 % H), 1,80 (t, J = 10,1 Hz, 1 H), 140-I R: 1,35, 2,26 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 11,03 96,80% Hz, 2 H), 2,89 (d, J = 11,03 Hz, (R)-4-isopropoxy-6-(4-((3- XIV: 7,60 1 H), 2,96 - 3,03 (m, 1 H), 3,47 (4-metil-1-oxo-1,3-di- 99,25 % - 3,57 (m, 2 H), 4,07 (d, J = hidroisobenzofuran-5- 473,3 de ee 10,07 Hz, 1 H), 5,06 (dt, J = il)piperazin-1-il)metil)-1H- 12,0, 6,0 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 pirazol-1-il)nicotinonitrila H), 7,57 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,99, δ ppm 1,91 (s, 1 H), 2,17 (s, 3 100% H), 2,21 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), (R)-4-metil-5-(4-((4-metil- S: 1,49, 2,70 - 2,77 (m, 3 H), 2,85 - 6-(4-metil-1H-imidazol-1- 99,12 % 2,88 (m, 1 H), 2,96 - 3,02 (m, 1 il)piridin-3- V: 6,57 H), 3,52 (d, J = 7,09 Hz, 2 H), 418,1 il)metil)piperazin-2- 99,43 % 4,00 - 4,05 (m, 1 H), 5,36 (s, 2 141-I il)isobenzofuran-1(3H)- de ee H), 7,62 (s, 2 H), 7,66 (d, J = ona 8,07 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-4-metil-5-(4-((2-metil- R: 1,01, δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 6-(4-metil-1H-imidazol-1- 99,50% H), 2,54 (s, 3 H), 2,67 - 2,69 il)piridin-3- S: 1,55, (m, 1 H), 2,70 - 2,77 (m, 3 H), il)metil)piperazin-2- 99,05 % 2,85 - 2,92 (m, 1 H), 2,96 - il)isobenzofuran-1(3H)- V: 6,65 3,04 (m, 1 H), 3,48 - 3,55 (m, 2 142-I 418,1 ona 100% de H), 4,02 - 4,10 (m, 1 H), 5,36 ee (s, 2 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,58 - 7,67 (m, 2 H), 7,77 - 7,84 (m, 2 H), 8,31 - 8,42 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 9,90 Hz, 2 H), 2,93 - 3,03 (m, 2 R: 1,52, H), 3,57 (d, J = 3,18 Hz, 2 H), (R)-4,6'-dimetóxi-5'-((3-(4- 98,06 % 4,03 (s, 4 H), 4,10 - 4,16 (m, 5 metil-1-oxo-1,3-di- S: 1,98, H), 5,36 (d, J = 2,45 Hz, 2 H), 143-I hidroisobenzofuran-5- 486,1 95,85 % 7,65 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,79 il)piperazin-1-il)metil)-[2,2'- V: 8,55, (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,94 (d, J bipiridina]-5-carbonitrila 98,56 % = 7,58 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = de ee 7,58 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,95, δ ppm 2,18 (s, 3 H), 2,25 (s, 2 100% H), 2,31 - 2,34 (m, 1 H), 2,64 - S : 1,47, 2,70 (m, 2 H), 2,73 - 2,82 (m, 2 98,31 % H), 2,88 - 2,96 (m, 1 H), 2,97 - (R)-5-(4-((5-fluoro-6-(4- XVIII: 3,03 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 3,42 metil-1H-imidazol-1- 14,16, Hz, 2 H), 4,08 - 4,13 (m, 1 H), il)piridin-3- 144-I 422,1 98,50% 5,37 (d, J = 3,42 Hz, 2 H), 7,51 il)metil)piperazin-2- il)-4- de ee (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,78 (d, metilisobenzofuran-1(3H)- J = 8,07 Hz, 1 H), 7,92 - 7,97 ona (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 130,24. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,06, δ ppm 1,83 (t, J = 10,10 Hz, 1 96,45 % H), 2,17 - 2,07 (m, 1 H), 2,24 S : 1,46, (s, 3 H), 2,32 - 2,27 (m, 3 H), 97,52 % 2,56 (s, 3 H), 2,79 (t, J = 10,6 (R)-4-metil-6-(3-metil-4- V: 8,08, Hz, 2 H), 2,92 - 2,84 (m, 1 H), ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- 98,28 % 3,00 (d, J = 11,70 Hz, 1 H), 443,2 145-I hidroisobenzofuran-5- de ee 3,51 - 3,39 (m, 2 H), 4,06 (d, J il)piperazin-1-il)metil)-1H- = 7,60 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = pirazol-1-il)nicotinonitrila 7,60 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,80 Hz,1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,41-8,78 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,09, δ ppm 1,95 - 1,82 (m, 1 H), 100% 2,14 (d, J = 13,00 Hz, 1 H), S : 1,46, 2,25 (s, 3 H), 2,30 (s,3 H), 2,56 97,73 % (s, 3 H), 2,82 (t, J = 10,00 Hz, (R)-4-metil-6-(5-metil-4- V: 8,16, 2 H), 2,91 (d, J = 14,20 Hz, 1 ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- 100% de H), 3,04 (d, J = 11,50 Hz, 1 H), 146-I hidroisobenzofuran-5- 443,2 ee 3,54 - 3,42 (m, 2 H), 4,12 (d, J il)piperazin-1-il)metil)-1H- = 9,00 Hz, 1 H), 5,46 - 5,27 (m, pirazol-1-il)nicotinonitrila 2 H), 7,66 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,10 Hz,1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,80, δ ppm 2,18 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 95,13 % H), 2,35 (m, 2 H), 2,84 (d, J = S: 1,48, 13,40 Hz, 1 H), 3,08 (s, 2 H), (R)-4-metil-5-(4-((6-(4- 95,42 % 3,16 (br. s., 2 H), 3,82 - 3,69 metil-1H-imidazol-1-il)-4- V: 5,82, (m, 2 H), 5,47 - 5,31 (m, 2 H), (trifluorometil)piridin-3- 472,1 98,48 % 7,76 - 7,70 (m, 1 H), 7,83 - 147-I il)metil)piperazin-2- de ee 7,76 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 8,54 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), (1 ona Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 59,25, - 60,50, - 61,47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 - 1,87 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,20 - 2,13 (m, 1 R: 0,68, H), 2,25 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), (R)-5-(4-((2-(4,5-dimetil- 94,87 % 2,79 (t, J = 9,70 Hz, 2 H), 2,95 1H-imidazol-1-il)pirimidin- S: 1,17, - 2,86 (m, 1 H), 3,03 - 2,96 (m, 148-I 5-il)metil)piperazin-2- il)-4- 419,2 95,02 % 1 H), 3,64 - 3,53 (m, 2 H), 4,08 metilisobenzofuran-1(3H)- V: 8,32, (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 5,43 - ona 100% de 5,30 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,30 ee Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,77 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,64, δ ppm 1,94 - 1,85 (m, 1 H), 100% 2,17 (s, 4 H), 2,26 (s, 3 H), S: 1,08, 2,78 (d, J = 10,30 Hz, 2 H), (R)-5-(4-((4-metóxi-6-(4- 100% 2,91 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,01 metil-1H-imidazol-1- XII: 2,71, - 2,95 (m, 1 H), 3,52 (s, 2 H), il)piridin-3- 149-I 434,2 100% de 3,94 (s, 3 H), 4,07 (br. s., 1 H), il)metil)piperazin-2- il)-4- ee 5,37 (s, 2 H), 7,29 (s, 1 H), metilisobenzofuran-1(3H)- 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,69 ona (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,23, δ ppm 2,37 - 2,33 (m, 3 H), 97,70% 2,59 - 2,53 (m, 2 H), 2,63 (t, J R: 0,95, = 2,10 Hz, 3 H), 3,08 (d, J = (R)-5-(4-((2-(5- 99,03 % 10,50 Hz, 2 H), 3,43 (br. s., 2 (difluorometil)-4-metil-1H- XVIII: H), 3,79 (s, 2 H), 4,73 (br. s., 1 imidazol-1-il)pirimidin-5- 455,3 6,04, H), 5,42 (s, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 150-I il)metil)piperazin-2- il)-4- 100% de 7,14 - 7,00 (m, 1 H), 7,77 (d, J metilisobenzofuran-1(3H)- ee = 8,10 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = ona 7,80 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,89 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -110,99. R : 0,95, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 97,35 % δ ppm 1,04 (d, J = 5,60 Hz, 3 S: 1,19, H), 1,82 (br. s., 2 H), 2,28 (s, 3 4,6-dimetil-2-(4-(((3S, 5R)- 100% H), 2,76 - 2,66 (m, 6 H), 2,81 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- XXV: (br. s., 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 1,3-di-hidroisobenzofuran- 151-I 459,2 7,12, 3,78 (s, 2 H), 4,19 (br. s., 1 H), 5-il)piperazin-1-il)metil)- 100% de 5,46 - 5,30 (m, 2 H), 7,67 (d, J 2H-1,2,3-triazol-2- ee = 7,60 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = il)pirimidina-5-carbonitrila 8,30 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,50 Hz, 3 S: 1,42, H), 1,79 - 1,64 (m, 2 H), 2,32 - 100% 2,18 (m, 3 H), 2,43 - 2,35 (m, 3 3-(3-metil-5-(4-(((3S, 5R)- R: 0,90, H), 2,81 (d, J = 11,00 Hz, 2 H), 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 100% 2,97 (br. s., 1 H), 3,48 (s, 2 H), 152-I 1,3-di-hidroisobenzofuran- 502,2 4,24 - 4,03 (m, 3 H), 4,56 - 5-il)piperazin-1-il)metil)- 4,40 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 1H-pirazol-1- 7,30 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), il)fenil)oxazolidin-2-ona 7,69 - 7,58 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,90 - 7,84 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,13, δ ppm 1,90 - 2,01 (m, 1 H), 95,04 % 2,20 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), (R)-4-metil-5-(4-((6-(4- R: 0,75, 2,27 - 2,34 (m, 2 H), 2,73 - metil-1H-imidazol-1- 95,90% 2,80 (m, 2 H), 2,89 - 3,03 (m, 2 il)piridazin-3- 405,4 H), 3,85 (d, J = 5,32 Hz, 2 H), 153-I il)metil)piperazin-2- 4,05 - 4,10 (m, 1 H), 5,31 - il)isobenzofuran-1(3H)- 5,41 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,13 ona Hz, 1 H), 7,74 - 7,80 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) G: 9,96, δ ppm 1,00 - 1,06 (m, 1 H), 95,87 % 1,73 - 1,81 (m, 2 H), 2,04 - 4-metóxi-6-(3-(((R)-3-(4- F: 8,77, 2,14 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), metil-1-oxo-1,3-di- 96,16 % 2,34 - 2,40 (m, 3 H), 2,44 - hidroisobenzofuran-5- XIII: 3,39, 2,48 (m, 2 H), 2,53 - 2,62 (m, 1 154-I il)piperazin-1- 448,2 100% de H), 2,78 - 3,02 (m, 4 H), 3,92 il)metil)pirrolidin-1- ee (s, 3 H), 4,03 - 4,10 (m, 1 H), il)nicotinonitrila 5,38 (d, J = 5,77 Hz, 2 H), 6,00 (Diastereômero-I) (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,55 - 8,56 (m, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) F: 8,09 δ ppm 1,79 - 1,86 (m, 2 H), 96,88 % 2,02 - 2,08 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 4-metóxi-6-(3-(((R)-3-(4- G: 10,05, H), 2,34 - 2,39 (m, 4 H), 2,76 - metil-1-oxo-1,3-di- 96,44 % 2,81 (m, 2 H), 2,84 - 2,93 (m, 5 hidroisobenzofuran-5- XIII: 4,72, H), 2,95 - 3,01 (m, 1 H), 3,39 - 155-I il)piperazin-1- 448,2 97,82 % 3,46 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), il)metil)pirrolidin-1- de ee 4,07 (d, J = 9,79 Hz, 1 H), 5,38 il)nicotinonitrila (d, J = 4,14 Hz, 2 H), 6,00 (s, 1 (Diastereômero-II) H), 7,65 (d, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H). 4-metil-6-(3-(((R)-3-(4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) metil-1-oxo-1,3-di- F: 9,61 δ ppm 1,79 - 1,86 (m, 2 H), hidroisobenzofuran-5- 96,97 % 2,00 - 2,14 (m, 3 H), 2,30 (s, 3 il)piperazin-1- G: 10,62, H), 2,33 (m, 4 H), 2,34 - 2,39 il)metil)pirrolidin-1- 97,28 % (m, 2 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), 156-I il)nicotinonitrila XIII: 3,05, 2,77 - 2,93 (m, 4 H), 2,94 - 432,2 (Diastereômero-I) 99,92 % 3,01 (m, 1 H), 3,35 - 3,46 (m, 2 de ee H), 4,06 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 5,38 (d, J = 5,96 Hz, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 7,97 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H). F: 9,60 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 97,43 % δ ppm 1,10 - 1,16 (m, 1 H), G: 10,59, 1,79 - 1,87 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 4-metil-6-(3-(((R)-3-(4- 97,53 % H), 2,33 (m, 5 H), 2,33 - 2,37 metil-1-oxo-1,3-di- XIII: 3,86, (m, 3 H), 2,53 - 2,61 (m, 1 H), hidroisobenzofuran-5- 95,66 % 2,77 - 2,93 (m, 4 H), 2,94 - 157-I il)piperazin-1- 432,2 de ee 3,01 (m, 1 H), 3,08 - 3,15 (m, 1 il)metil)pirrolidin-1- H), 3,35 - 3,46 (m, 2 H), 4,06 il)nicotinonitrila (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 5,38 (d, J (Diastereômero-II) = 3,95 Hz, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) F: 9,97 δ ppm 1,12-1,20 (m, 1 H), 1,80 4-metil-6-(4-(((R)-3-(4- 95,67 % - 1,90 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, metil-1-oxo-1,3-di- G: 12,43, 1 H), 2,29 - 2,35 (m, 3 H), 2,45 hidroisobenzofuran-5- 96,68 % - 2,58 (m, 2 H), 2,54 - 2,58 (m, 158-I il)piperazin-1-il)metil)-2- 446,2 XIII: 4,57, 5 H), 2,65 - 2,90 (m, 5 H), 3,70 oxopirrolidin-1- 98,7 % - 3,80 (m, 1 H), 4,05 - 4,15 (m, il)nicotinonitrila de ee 2 H), 5,39 (d, J = 4,65 Hz, 2 H), (Diastereômero-II) 7,66 (d, J = 8,13 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,22 δ ppm 1,85 - 1,93 (m, 1 H), 97,06 % 2,07 - 2,11 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 4-metóxi-6-(4-(((R)-3-(4- R: 0,97, H), 2,37 - 2,45 (m, 2 H), 2,69 - metil-1-oxo-1,3-di- 96,87 % 2,81 (m, 3 H), 2,84 - 2,96 (m, 2 hidroisobenzofuran-5- XIII: 5,20, H), 2,98 - 3,05 (m, 3 H), 3,47 - 159-I il)piperazin-1-il)metil)-2- 462,3 97,50% 3,57 (m, 2 H), 3,72 - 3,78 (m, 3 oxopirrolidin-1- de ee H), 4,07 - 4,15 (m, 1 H), 5,38 il)nicotinonitrila (d, J = 3,91 Hz, 2 H), 7,66 (d, J (Diastereômero-I) = 7,83 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,01 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H). 4-metil-6-(5-(((R)-3-(4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) metil-1-oxo-1,3-di- Q: 8,61, δ ppm 1,99 (s, 1 H), 2,29 (s, 3 hidroisobenzofuran-5- 94,33 % H), 2,46 - 2,48 (m, 3 H), 2,59 - il)piperazin-1-il)metil)-2- D: 1,67, 2,62 (m, 2 H), 2,71 - 2,75 (m, 3 160-I oxo-oxazolidin-3- 99,28 % H), 2,81 - 2,87 (m, 4 H), 3,80 - 448,2 il)nicotinonitrila 3,89 (m, 1 H), 3,90 - 3,96 (m, 1 (Diastereômero-II) H), 4,23 - 4,29 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 7,72 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,03 Hz, 1 H ), 8,16 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,74 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 S: 1,26, H), 2,82 (d, J = 8,30 Hz, 2 H), 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- 95,63%. 2,98 (br. s., 1 H), 3,35 (s, 3 H), 4-((1-(5- R: 0,85, 3,55 (br. s., 2 H), 4,18 (br. s., 1 (metilsulfonil)piridin-2- il)- 161-I 96,50%. H), 5,46 -5,27 (m, 2 H), 7,66 1H-pirazol-4- 482,2 XVIII: (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,80 (d, J il)metil)piperazin-2- 17,07, = 7,80 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 100% de 8,10 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 8,46 ona ee (dd, J = 8,80, 2,40 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,19, δ ppm 1,96 (br. s., 1 H), 2,13- 4-(4-(((3R, 4R)-4-hidróxi- 100% 2,43 (m, 4 H), 2,74 (m, 1 H), 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- R: 0,97, 2,79-3,07 (m, 2 H), 3,07-3,20 hidroisobenzofuran-5- 100% (m, 2 H), 3,82 (br. s., 1 H), 3,94 459,2 162-I il)piperidin-1-il)metil)-1H- XXIX: - 4,12 (m, 4 H), 4,68 (br. s., 1 imidazol-1-il)-2- 3,00, H), 5,36 (br. s., 2 H), 7,46-7,56 metoxibenzonitrila 100% de (m, 4 H), 7,61-7,79 (m, 2 H), ee 7,94-8,13 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,80 (m, 1 H), 1,92 - 1,97 (m, 1 H), 2,23 - 6-(4-(((3R, 4R)-4-hidróxi- 2,30 (m, 1 H), 2,35 (S, 3 H), P: 4,27, 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- 2,76 - 2,91 (m, 3 H), 2,95 - 98,40% 163-I hidroisobenzofuran-5- 3,16 (m, 2 H), 3,44 - 3,61 (m, 2 444,5 Q: 5,59, il)piperidin-1-il)metil)-1H- H), 3,65 - 3,80 (m, 2 H), 4,51 98,86 % imidazol-1-il)-4- (s, 1 H), 5,37 (d, J = 6,40 Hz, 2 metilnicotinonitrila H), 7,54 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 7,85 (br. s., 1 H), 8,00 (s, 2 H), 8,55 (br. s., 1 H), 8,86 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,88 - 1,71 (m, 2 H), 2,20- S: 1,32, 2,32 (m, 3 H), 2,67-2,74 (m, 3 4-metil-2-(4-(((3S, 5R)-3- 100% H), 2,76-2,88 (m, 2 H), 2,96 metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- R: 0,98, (ddd, J = 9,60, 6,50, 2,70 Hz, 1 di-hidroisobenzofuran-5- 96,43 % 444,3 H), 3,52 (s, 2 H), 4,16 (dd, J = 164-I il)piperazin-1-il)metil)-1H- XXIX:3,4 10,00, 2,20 Hz, 1 H), 5,47 - imidazol-1-il)pirimidina-5- 5, 5,29 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 7,80 carbonitrila 93,48 % Hz, 1 H), 7,89 - 7,75 (m, 2 H), de ee 8,56 (d, J = 1,20 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,64-1,88 (m, 2 H), 2,25 (s, S: 1,27, 3 H), 2,99 (br. s., 2 H), 2,79 (d, 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- 99,27 % J = 10,30 Hz, 2 H), 3,34 (s, 3 4-((6'-(metilsulfonil)-[2,3'- R: 0,81, H), 3,64 (s, 2 H), 4,19 (d, J = bipiridin]-5- 98,46 % 9,50 Hz, 1 H), 5,46 - 5,28 (m, 2 493,2 165-I il)metil)piperazin-2- XXIX: H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 9,99, 7,81 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,93 ona 100% de (dd, J = 8,10, 2,00 Hz, 1 H), ee 8,09 - 8,25 (m, 2 H), 8,70 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J = 8,10, 2,20 Hz, 1 H), 9,39-9,49 (m, 1H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,21 Hz, 3 P: 6,75, H), 1,77 - 1,87 (m, 2 H), 2,26 4-metóxi-2-(4-(((3S, 5R)- 95,94 % (s, 3 H), 2,80 (d, J = 10,60 Hz, 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- Q: 8,64, 2 H), 2,94 - 3,01 (m, 1 H), 3,77 1,3-di-hidroisobenzofuran- 166-I 461,3 96,38 % (s, 2 H), 4,17 - 4,19 (m, 4 H), 5-il)piperazin-1-il)metil)- V: 5,85, 5,37 (d, J = 3,01 Hz, 2 H), 7,65 2H-1,2,3-triazol-2- 100% de (d, J = 7,97 Hz, 1 H), 7,79 (d, J il)pirimidina-5-carbonitrila ee = 7,97 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,73 - 1,84 (m, 3 H), 4-metóxi-2-(2-metil-4- 1,91 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), (((3S, 5R)-3-metil-5-(4- Q: 9,51, 2,54 - 2,58 (m, 2 H), 2,66 - metil-1-oxo-1,3-di- 99,30% 2,69 (m, 1 H), 2,72 (s, 1 H), 167-I hidroisobenzofuran-5- 474,3 P: 5,20, 2,79 - 2,88 (m, 3 H), 2,92 - il)piperazin-1-il)metil)-1H- 99,42 % 2,99 (m, 2 H), 4,15 (m, 4 H), imidazol-1-il)pirimidina-5- 4,16 - 5,38 (d, J = 1,51 Hz, 2 carbonitrila H), 7,65 (d, J = 7,84 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,91 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) E: 8,07, δ ppm 1,90 (t, J = 10,39 Hz, 1 99,40% H), 2,21 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 168-I (R)-4-metóxi-6-(4-((3-(4- G: 9,30, 2,27 (s, 3 H), 2,79 - 2,94 (m, 3 metil-1-oxo-1,3-di- 99,10% H), 2,96 - 3,03 (m, 1 H), 3,77 hidroisobenzofuran-5- XIV: (s, 2 H), 4,09 (d, J = 8,07 Hz, 1 446,2 il)piperazin-1-il)metil)-2H- 9,58, H), 4,13 (s, 3 H), 5,38 (d, J = 1,2,3-triazol-2- 99,00% 2,45 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,07 il)nicotinonitrila de ee Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,29, δ ppm 1,91 (t, J = 10,4 Hz, 1 97,2 % H), 2,13 - 2,23 (m, 1 H), 2,25 169-I R: 1,05, (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,59 (s, (R)-4-metil-6-(4-metil-5- 98,06 % 3 H), 2,78 (d, J = 11,20 Hz, 2 ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- XIV: H), 2,83 - 2,92 (m, 1 H), 2,96 - hidroisobenzofuran-5- 444,3 6,83, 3,04 (m, 1 H), 3,63 - 3,77 (m, 2 il)piperazin-1-il)metil)-2H- 100% de H), 4,06 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 1,2,3-triazol-2- ee 5,36 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 7,80 il)nicotinonitrila Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,49, δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 100% H), 1,74 (t, J = 9,80 Hz, 2 H), 170-I 4-metóxi-6-(4-(((3S, 5R)- R: 1,07, 2,31 (s, 3 H), 2,33 - 2,48 (m, 3 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 99,06 % H), 2,64 - 2,89 (m, 4 H), 2,96 1,3-di-hidroisobenzofuran- XXXI: (br. s., 1 H), 3,77 (dd, J = 11,0, 5-il)piperazin-1-il)metil)-2- 476,3 4,36, 5,40 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), oxopirrolidin-1- 100% de 4,12 (dd, J = 11,40, 7,70 Hz, 2 il)nicotinonitrila ee H), 5,31 - 5,50 (m, 2 H), 7,67 (Diastereômero-I) (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) P: 9,20, δ ppm 1,55 - 1,66 (m, 1 H), 99,40% 1,91 - 1,98 (m, 1 H), 2,07 - 6-(4-(((3R, 4R)-4-hidróxi- Q: 5,03, 2,15 (m, 1 H), 2,25 (s, 4 H), 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- 98,10% 2,74 - 2,81 (m, 1 H), 2,92 - hidroisobenzofuran-5- XXVII: 2,99 (m, 1 H), 3,01 - 3,08 (m, 1 171-I il)piperidin-1-il)metil)-3- 490,2 5,46, H), 3,30 (s, 3 H), 3,43 (d, J = metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 100% de 9,04 Hz, 2 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 1H-imidazol-1-il)-4- ee H), 4,01 (s, 3 H), 4,60 (d, J = metoxinicotinonitrila 5,52 Hz, 1 H), 5,36 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,63 - 7,66 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 1,51 (d, J = 6,80 Hz, 3 H), 1,50 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 1,67 S: 1,88, - 1,79 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 6-(3-isopropil-4-(((3S, 5R)- 98,00% 2,63 (br. s., 1 H), 2,72 - 2,80 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- R: 1,35, (m, 1 H), 2,85 (d, J = 10,00 Hz, 1,3-di-hidroisobenzofuran- 98,45 % 1 H), 2,88 - 2,99 (m, 1 H), 3,45 172-I 5-il)piperazin-1-il)metil)-2- 517,3 XXX: (d, J = 14,20 Hz, 1 H), 4,02 (s, oxo-2,3-di-hidro-1H- 6,78, 3 H), 4,10 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), imidazol-1-il)-4- 96,70% 4,36 - 4,48 (m, 1 H), 5,37 (s, 2 metoxinicotinonitrila de ee H), 7,26 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,29, δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 98,42 % H), 1,84 - 1,64 (m, 2 H), 2,26 R: 0,78, (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,83 (t, J 3-metil-4-(((3S, 5R)-3- 97,30% = 8,40 Hz, 2 H), 2,87 - 2,99 (m, metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- VI: 12,32, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,40 (s, 2 di-hidroisobenzofuran-5- 173-I 449,3 100% de H), 4,12 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), il)piperazin-1-il)metil)-1-(2- ee 5,38 (s, 2 H), 7,27 (s, 1 H), metilpirimidin-4- il)-1,3-di- 7,67 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,82 hidro-2H-imidazol-2-ona (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H), 1,78 (d, J = 13,00 Hz, 2 H), 1,92 (s, S: 1,37, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,80 (br. s., 3-(5-(((3S, 5R)-3-metil-5- 98,95 % 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 3,61 (4-metil-1-oxo-1,3-di- R: 0,66, (br. s., 2 H), 4,07 - 4,30 (m, 3 hidroisobenzofuran-5- 98,40% 174-I 500,3 H), 4,42 - 4,54 (m, 2 H), 5,29 - il)piperazin-1-il)metil)-[2,4'- XVII: 5,47 (m, 2 H), 7,47 - 7,56 (m, 1 bipiridin]-2'- il)oxazolidin-2- 11,04, H), 7,59 - 7,75 (m, 1 H), 7,75 - ona 100% de 7,88 (m, 2 H), 7,94 (d, J = 8,10 ee Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 3 H), 1,20 - 1,41 (m, 3 H), 1,82 (t, J = 9,00 Hz, 1 H), 1,93 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), 6-(4-((3,3-dimetil-5-(4- S: 1,96, 2,06 (d, J = 13,20 Hz, 1 H), metil-1-oxo-1,3-di- 98,70% 2,26 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), hidroisobenzofuran-5- R: 1,41, 2,54 - 2,64 (m, 3 H), 2,79 (d, J 175-I il)piperazin-1-il)metil)-5- 472,3 98,60% = 10,00 Hz, 1 H), 3,68 (s, 2 H), metil-2H-1,2,3-triazol-2- VIII: 3,60 4,38 (d, J = 9,50 Hz, 1 H), 5,37 il)-4-metilnicotinonitrila 100% de (s, 2 H), 7,66 (d, J = 8,60 Hz, 1 (Enantiômero-I) ee H), 7,79 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,69, δ ppm 1,02 (d, J = 6,10 Hz, 3 96,05 % H), 1,73 - 1,90 (m, 2 H), 2,21 - 4-metil-6-(5-metil-4-(((3S, R: 1,09, 2,31 (m, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 5R)-3-metil-5-(4-metil-1- 96,40% 2,64 (s, 3 H), 2,75 - 2,87 (m, 2 oxo-1,3-di- VIII: H), 2,95 (br. s., 1 H), 3,61 - 176-I hidroisobenzofuran-5- 458,3 10,08 3,74 (m, 2 H), 4,15 (d, J = 8,10 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 100% de Hz, 1 H), 5,31 - 5,43 (m, 2 H), 1,2,3-triazol-1- ee 7,66 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,80 il)nicotinonitrila (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) A:1,41, δ ppm 2,30 (s, 3 H), 3,15 - 3,20 98,80% (m, 2 H), 3,50 - 3,90 (m, 2 H), (R)-4-metil-5-(4-((1-(1- B: 0,95, 3,90 -3,40 (m, 5 H), 4,40 (br. metil-1H-pirrolo[2,3- 98,40% s., 2 H), 5,10 (br. s., 1 H), 5,40 b]piridin-4- il)-1H-pirazol- 177-I 444,2 - 5,50 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 4- il)metil)morfolin-2- 7,52 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 7,64 il)isobenzofuran-1(3H)- - 7,68 (m, 2 H), 7,75 (d, J = ona 8,00 Hz, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) A:1,35, δ ppm 1,03 (d, J = 6,02 Hz, 3 97,80% H), 1,72 - 1,83 (m, 2 H) 2,27 (s, B: 0,79, 3 H) 2,34 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- 99,10% 11,55 Hz, 2 H), 2,90 - 3,00 (m, 4-((1-(p-tolil)-1H-imidazol- 1 H), 3,45 (s, 2 H), 4,15 (dd, J 178-I 4- il)metil)piperazin-2- 417,3 = 10,04, 2,01 Hz, 1 H), 5,38 (s, il)isobenzofuran-1(3H)- 2 H), 7,30 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), ona 7,49 - 7,56 (m, 3 H), 7,65 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,06 - 8,07 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,02 Hz, 3 A: 0,97, H), 1,72 - 1,83 (m, 2 H), 2,24 - 96,90% 2,31 (m, 6 H), 2,85 (d, J = 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- B: 0,53, 11,55 Hz, 2 H), 2,90 - 3,00 (m, 4-((1-(3-metilpiridin-4- il)- 94,90% 1 H), 3,45 (s, 2 H), 4,15 (dd, J 1H-imidazol-4- 179-I 418,2 = 10,04, 2,01 Hz, 1 H), 5,38 (s, il)metil)piperazin-2- 2 H), 7,30 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 7,65 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,82 ona (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,02 Hz, 3 A: 1,00, H), 1,69 - 1,85 (m, 2 H), 2,23 98,60% (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,85 (br. 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- B: 0,59, s., 2 H), 2,95 (d, J = 3,51 Hz, 1 4-((1-(6-metilpiridin-3- il)- 95,40% H), 3,43 - 3,50 (m, 2 H), 4,15 180-I 1H-imidazol-4- 418,2 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 il)metil)piperazin-2- H), 7,39 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 2 H), 7,80 ona (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,12 - 8,32 (m, 1 H), 8,77 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 - 1,07 (m, 3 H), A: 0,99, 1,74 - 1,82 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 5-((2R,6S)-4-((1-(2,6- 99,50% H), 2,46 (s, 6 H), 2,83 (d, J = dimetilpiridin-4- il)-1H- B: 0,79, 10,80 Hz, 2 H), 2,96 (br. s., 1 181-I imidazol-4- il)metil)-6- 94,90% H), 3,39 - 3,41 (m, 2 H), 4,15 432,3 metilpiperazin-2- il)-4- (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 5,38 (br. metilisobenzofuran-1(3H)- s., 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,64 - ona. 7,66 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,95 - 7,97 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5-((2R,6S)-4-((1-(2,2- δ ppm 0,96 - 1,06 (m, 3 H), difluorobenzo[d][1,3]dioxol A: 1,48, 1,80 (br. s., 2 H), 2,27 (s., 3 H), -5-il)-1H-imidazol-4- 97,10% 2,80 - 2,90 (m, 3 H), 3,40 (br. 182-I il)metil)-6-metilpiperazin-2- 483,3 B: 0,92, s., 2 H), 4,10 (br. s., 1 H), 5,32 il)-4-metilisobenzofuran- 97,80% - 5,45 (m, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 1(3H)-ona 3 H), 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,85 - 7,90 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado). A: 0,93, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 97,97 % δ ppm 2,03 (t, J = 10,40 Hz, 1 B: 1,12, H), 2,27 (s, 3 H), 2,32 (d, J = (R)-4-metil-6-(2-((3-(4- 183-I 100% 3,4 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,81 metil-1-oxo-1,3-di- XVIII: - 3,05 (m, 4 H), 3,84 (s, 2 H), hidroisobenzofuran-5- 441,2 23,32, 4,10 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 5,37 il)piperazin-1- 95,58 % (s, 2 H), 7,64 (d, J = 7,80 Hz, 1 il)metil)pirimidin-5- de ee H), 7,79 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), il)nicotinonitrila 8,31 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,44 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) A: 1,04, δ ppm 1,84 - 1,97 (m, 1 H), 100% 2,16 - 2,24 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 184-I B: 1,27, H), 2,59 (s, 3 H), 2,69 - 2,73 (R)-2,4-dimetil-6-(4-((3-(4- 99,69 % (m, 3 H), 2,82 (d, J = 10,0 Hz, metil-1-oxo-1,3-di- XIV: 2 H), 2,88 - 2,95 (m, 1 H), 2,97 hidroisobenzofuran-5- 444,2 10,30 - 3,05 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-2H- 98,57 % 4,10 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 5,31 1,2,3-triazol-2- de ee - 5,48 (m, 2 H), 7,65 (d, J = il)nicotinonitrila 8,10 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,35, δ ppm 1,79 (t, J = 10,15 Hz, 1 100% H), 2,07 - 2,15 (m, 1 H), 2,25 R : 1,11, (s, 3 H), 2,77 - 3,01 (m, 3 H), (R)-3-(2-(4-((3-(4-metil-1- 100% 3,17 (d, J = 5,14 Hz, 1 H), 3,46 185-I oxo-1,3-di- XIV: - 3,56 (m, 2 H), 4,04 - 4,17 (m, hidroisobenzofuran-5- 15,72, 3 H), 4,47 - 4,54 (m, 2 H), 5,36 475,1 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 98,00% (s, 2 H), 7,42 (dd, J = 5,87, pirazol-1-il)piridin-4- de ee 2,20 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,07 il)oxazolidin-2-ona Hz, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). C: 6,15, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-2,4-dimetil-6-(4-((3-(4- 98,53 % δ ppm 1,87 (t, J = 10,39 Hz, 1 metil-1-oxo-1,3-di- G: 6,95, H), 2,12 - 2,22 (m, 1 H), 2,26 hidroisobenzofuran-5- 99,21 % (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,69 - il)piperazin-1-il)metil)-1H- V: 11,71, 2,75 (m, 3 H), 2,78 - 2,92 (m, 3 1,2,3-triazol-1- 99,21 % H), 2,95 - 3,02 (m, 1 H), 3,74 186-I 444,2 il)nicotinonitrila de ee (s, 2 H), 4,06 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 1,98 (m, 1 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 R: 1,06, H), 2,64 - 2,69 (m, 3 H), 2,85 (R)-4-metóxi-2-metil-6-(4- 100% (t, J = 9,50 Hz, 2 H), 2,92 (d, J ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- S: 1,27, = 10,00 Hz, 1 H), 2,97 - 3,05 hidroisobenzofuran-5- 187-I 460,3 99,47 % (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 4,04 - il)piperazin-1-il)metil)-1H- V: 10,37, 4,19 (m, 4 H), 5,31 - 5,46 (m, 2 1,2,3-triazol-1- 98,87 % H), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), il)nicotinonitrila de ee 7,73 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,02, δ ppm 1,91 (t, J = 10,30 Hz, 1 100% H), 2,13 - 2,25 (m, 1 H), 2,26 S: 1,20, (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,82 (d, (R)-4-metóxi-2-metil-6-(4- 98,54 % J = 11,20 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- V: 8,18, 11,20 Hz, 1 H), 3,00 (d, J = hidroisobenzofuran-5- 188-I 99,14 % 12,0 0Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-2H- 460,3 de ee 4,03 - 4,17 (m, 4 H), 5,27 - 1,2,3-triazol-2- 5,46 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), il)nicotinonitrila 7,65 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87 - 1,98 (m, 1 H), R: 1,13, 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 (R)-2-metóxi-4-metil-6-(4- 100% H), 2,59 (s, 3 H), 2,85 (t, J = ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- S: 1,35, 9,50 Hz, 2 H), 2,91 (br. s., 2 hidroisobenzofuran-5- 460,3 189-I 100% H), 3,78 (br. s., 2 H), 4,11 (s, 4 il)piperazin-1-il)metil)-1H- VI: 14,78, H), 5,39 (d, J = 3,70 Hz, 2 H), 1,2,3-triazol-1- 98,24 % 7,71 (br. s., 1 H), 7,80 - 7,74 il)nicotinonitrila de ee (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,10, δ ppm 1,07 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 97,63 % H), 1,85 (t, J = 10,40 Hz, 1 H), 6-(4-((3,3-dimetil-5-(4- S: 1,53, 1,93 (d, J = 10,50 Hz, 1 H), metil-1-oxo-1,3-di- 96,84 % 2,04 (br. s., 1 H), 2,29 (s, 3 H), hidroisobenzofuran-5- XVIII: 2,57 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 190-I il)piperazin-1-il)metil)-2H- 474,3 17,70, 2,88 (d, J = 10,00 Hz, 1 H), 1,2,3-triazol-2- il)-4- 100% de 3,65 - 3,88 (m, 2 H), 4,13 (s, 3 metoxinicotinonitrila ee H), 4,42 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), (Enantiômero-I) 5,32 - 5,47 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4-metil-6-(5-(((3S, 5R)-3- A: 0,95, δ 1,03 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- 100% 1,87 - 2,03 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 di-hidroisobenzofuran-5- B: 1,26, H), 2,63 (s, 3 H), 2,78 - 2,93 191-I il)piperazin-1-il)metil)- 100% (m, 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 4,00 1,3,4-oxadiazol-2- 445,2 XIV: (s, 2 H), 4,19 (d, J = 7,60 Hz, 1 il)nicotinonitrila 8,77, H), 5,40 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 100% 8,10 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,24 (s, 1 H), 1,65 - 1,82 R: 0,54, (m, 2 H), 2,27 - 2,34 (m, 3 H), 4-metóxi-6-(4-(2-((3S, 100% 2,56 (d, J = 7,10 Hz, 1 H), 2,59 5R)-3-metil-5-(4-metil-1- S: 1,26, - 2,65 (m, 3 H), 2,65 - 2,74 (m, oxo-1,3-di- 94,95 % 2 H), 2,88 (d, J = 10,30 Hz, 2 192-I 433,3 hidroisobenzofuran-5- XV: 6,26, H), 2,96 (br. s., 1 H), 4,16 (d, J il)piperazin-1-il)etil)-1H- 100% de = 9,80 Hz, 1 H), 5,32 - 5,47 (m, pirazol-1-il)nicotinonitrila ee 2 H), 7,62 - 7,72 (m, 2 H), 7,78 - 7,90 (m, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,70 (m, 1 H), R: 1,17, 1,94 (d, J = 9,50 Hz, 1 H), 2,16 100% – 2,41 (m, 5 H), 2,59 (s, 3 H), 6-(5-(((3R, 4R)-4-hidróxi- S: 1,58, 2,79 (d, J = 11,20 Hz, 1 H), 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- 100% 2,95 (d, J = 10,30 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- 445,3 XVIII: 3,09 (t, J = 10,40 Hz, 1 H), 193-I il)piperidin-1- 5,84, 3,64 - 3,77 (m, 1 H), 3,86 (br. il)metil)isoxazol-3- il)-4- 100% de s., 2 H), 4,61 (d, J = 5,40 Hz, 1 metilnicotinonitrila ee H), 5,30 - 5,49 (m, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 - 1,11 (m, 3 H), 1,73 (td, J = 10,6, 4,3 Hz, 2 H), R: 0,76, 2,26 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 10,80 5-((2R,6S)-4-((1-(4- 100% Hz, 2 H), 2,94 - 3,02 (m, 1 H), metóxi-1,3,5-triazin-2- il)- S: 1,09, 3,45 - 3,58 (m, 2 H), 3,98 - 1H-pirazol-4- il)metil)-6- 194-I 436,2 100% 4,11 (m, 3 H), 4,13 - 4,21 (m, 1 metilpiperazin-2- il)-4- VIII: 9,06, H), 5,31 - 5,47 (m, 2 H), 7,65 metilisobenzofuran-1(3H)- 100% de (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,79 (d, J ona ee = 8,10 Hz, 1 H), 7,95 - 7,86 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,10, δ ppm 1,88 (br. s., 1 H), 1,93 - 96,00% 2,08 (m, 4 H), 2,27 (br. s., 3 H), 6-(4-(((3R,5R)-3- S: 1,47, 2,36 (d, J = 10,00 Hz, 1 H), (hidroximetil)-4-metil-5-(4- 95,73 % 2,58 (s, 3 H), 2,72 (d, J = 11,70 metil-1-oxo-1,3-di- XV: 4,2Z, Hz, 1 H), 3,09 (d, J = 11,00 Hz, 195-I hidroisobenzofuran-5- 473,3 100% de 1 H), 3,18 (d, J = 4,60 Hz, 1 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- ee 3,43 - 3,54 (m, 2 H), 3,58 - pirazol-1-il)-4- 3,73 (m, 2 H), 4,55 (br. s., 1 H), metilnicotinonitrila 5,30 - 5,47 (m, 2 H), 7,59 - 7,73 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,64 - 1,81 (m, 2 H), 2,27 R: 1,91, (s, 3 H), 2,81 (d, J = 9,80 Hz, 2 6-(4-(((3S, 5R)-3-metil-5- 100% H), 2,97 (br. s., 1 H), 3,55 (s, 2 (4-metil-1-oxo-1,3-di- S: 2,07, H), 4,17 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- 100% 5,28 - 5,46 (m, 2 H), 7,65 (d, J 196-I il)piperazin-1-il)metil)-1H- 497,3 XXVIII: = 8,10 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = pirazol-1-il)-4- 4,19, 7,80 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), (trifluorometil)nicotinonitril 96,40% 8,24 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), a de ee 9,23 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 63,47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,98, δ ppm 1,51 (br. s., 1 H), 1,75 98,50% (br. s., 3 H), 2,04 (br. s., 2 H), 4-metil-6-(4-((3-(4-metil-1- 197-I R: 1,40, 2,24 (s, 3 H), 2,54 - 2,62 (m, 3 oxo-1,3-di- 94,37 % H), 2,73 - 3,00 (m, 2 H), 3,04 - hidroisobenzofuran-5- 428,1 V: 11,03, 3,24 (m, 1 H), 3,53 (br. s., 2 H), il)piperidin-1-il)metil)-1H- 97,37 % 5,36 (s, 2 H), 7,49 (d, J = 8,07 pirazol-1-il)nicotinonitrila de ee Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,09 Hz, (Enantiômero-I) 1 H), 7,87 (br. s., 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H), 8,83 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,20, δ ppm 1,83 (t, J = 10,90 Hz, 1 100% H), 2,14 (t, J = 9,80 Hz, 1 H), 198-I R: 0,87, 2,26 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 8,10 (R)-2-(4-((3-(4-metil-1- 100% Hz, 2 H), 2,94 - 2,86 (m, 1 H), oxo-1,3-di- 3,05 - 2,97 (m, 1 H), 3,59 - hidroisobenzofuran-5- 3,45 (m, 2 H), 4,10 (d, J = 9,30 415,1 il)piperazin-1-il)metil)-1H- Hz, 1 H), 5,45 - 5,30 (m, 2 H), pirazol-1- 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,80 il)isonicotinonitrila - 7,70 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 5,10 Hz, 1H), (1 Próton permutável não observado). S: 1,42, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 97,51 % δ ppm 1,70 (br. s., 2 H), 2,25 6-(4-((3-hidróxi-5-(4-metil- R: 1,01, (s, 4 H), 2,58 (s, 3 H), 2,77 (br. 1-oxo-1,3-di- 199-IV 96,70% s., 2 H), 3,57 (br. s., 3 H), 3,86 hidroisobenzofuran-5- XVIII : (br. s., 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), il)piperidin-1-il)metil)-1H- 459,3 19,33, 5,36 (s, 2 H), 7,67 - 7,52 (m, 2 pirazol-1-il)-4- 100% de H), 7,89 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), metilnicotinonitrila ee 8,57 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), (1 (Enantiômero-IV) Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6-(4-((3-metóxi-5-(4-metil- S: 1,66, δ ppm 1,41- 1,30 (m, 1 H), 1-oxo-1,3-di- 97,24 % 1,84 (t, J = 10,60 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- R: 1,13, 1,95 (t, J = 10,80 Hz, 1 H), il)piperidin-1-il)metil)-1H- 97,40% 2,14 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), pirazol-1-il)-4- XVIII : 2,58 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 11,70 metilnicotinonitrila 18,01, Hz, 1 H), 3,16 (d, J = 11,20 Hz, 200-II 458,2 (Enantiômero-II) 100% de 1 H), 3,24 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), ee 3,29 (s, 3 H), 3,48 (s, 1 H), 3,69 - 3,55 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,48 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 - 1,83 (m, 1 H), 2,23 - 2,08 (m, 2 H), 2,32 - (R)-5-(4-((2-(3,5-dimetil- 2,24 (m, 6 H), 2,70 (s, 3 H), S: 0,88, 4H-1,2,4-triazol-4- 2,80 (t, J = 10,90 Hz, 2 H), 97,02 % il)pirimidin-5- 2,92 (t, J = 10,30 Hz, 1 H), 201-I 420,2 R: 0,70, il)metil)piperazin-2- il)-4- 3,07 - 2,98 (m, 1 H), 3,73 - 96,77 % metilisobenzofuran-1(3H)- 3,54 (m, 2 H), 4,11 (d, J = 8,30 ona Hz, 1 H), 5,48 - 5,29 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,86 (s, 2 H). S: 1,41, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 99,79 % δ ppm 1,17 (t, J = 7,20 Hz, 3 R: 0,94, H), 2,36 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 3-metil-2-(4-(((3S, 5R)-3- 99,70% 2,99 - 2,87 (m, 2 H), 3,15 (br. metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- XVIII : s., 2 H), 3,64 (br. s., 1 H), 3,76 di-hidroisobenzofuran-5- 202-I 8,45, (br. s., 1 H), 3,84 (s, 1 H), 4,75 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 443,3 100% de (br. s., 1 H), 5,60 - 5,37 (m, 2 pirazol-1- ee H), 7,87 - 7,73 (m, 3 H), 7,90 il)isonicotinonitrila (d, J = 4,90 Hz, 1 H), 8,32 (br. s., 1 H), 8,42 (br. s., 1 H), 8,59 (d, J = 4,60 Hz, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 - 1,65 (m, 1 H), 2,24 - 2,03 (m, 3 H), 2,26 (s, 3 S: 1,66, H), 2,67 - 2,60 (m, 3 H), 2,86 6-(4-((3-fluoro-5-(4-metil- 100% (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 3,21 (t, 1-oxo-1,3-di- R: 1,17, J = 10,80 Hz, 1 H), 3,31 (d, J = hidroisobenzofuran-5- 100% 3,90 Hz, 1 H), 3,96 - 3,79 (m, 2 203-I il)piperidin-1-il)metil)-1H- 447,2 XXVIII : H), 4,95 - 4,68 (m, 1 H), 5,38 1,2,3-triazol-1-il)-4- 6,53, (s, 2 H), 7,54 (d, J = 8,10 Hz, 1 metilnicotinonitrila 100% de H), 7,65 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), (Enantiômero-I) ee 9,00 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 178,31. S: 1,38, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 99,33 % δ ppm 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3 6-(4-((3-(1-hidroxietil)-5- R:1,05, H), 1,77 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 (4-metil-1-oxo-1,3-di- 97,87 % H), 2,74 (s, 3 H), 3,01 (br. s., 1 hidroisobenzofuran-5- XXVIII : H), 3,54 (br. s., 3 H), 4,11 (s, 3 204-I il)piperazin-1-il)metil)-1H- 489,3 5,73, H), 4,15 (br. s., 1 H), 4,54 (br. pirazol-1-il)-4- 95,11 % s., 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,61 (s, metoxinicotinonitrila de ee 1 H), 7,66 (d, J = 6,40 Hz, 1 H), (Enantiômero-I) 7,80 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,53 (br. s., 1 H), 8,75 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,80, δ ppm 1,77 (br. s., 1 H), 2,01 94,40% (br. s., 1 H), 2,14 - 2,08 (m, 1 205-I R: 1,23, H), 2,27 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 6-(4-((3-(difluorometil)-5- 94,62 % 2,84 (br. s., 2 H), 2,94 (br. s., 1 (4-metil-1-oxo-1,3-di- X : 4,29, H), 3,62 (br. s., 2 H), 4,24 (br. hidroisobenzofuran-5- 89,07 % s., 1 H), 5,49 - 5,30 (m, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 479,2 de ee 5,96 (br. s., 1 H), 7,67 (d, J = pirazol-1-il)-4- 7,60 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,10 metilnicotinonitrila Hz, 1 H), 7,88 (br. s., 1 H), (Enantiômero-I) 8,00 (s, 1 H), 8,57 (br. s., 1 H), 8,84 (s, 1 H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 126,20, -126,07.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 R: 0,63, 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- H), 1,73 (br. s., 2 H), 2,31 - 94,20% 4-((1-(5-metilpirazin-2- il)- 2,18 (m, 3 H), 2,56 - 2,52 (m, 4 S: 1,40, 1H-pirazol-4- H), 2,81 (d, J = 10,30 Hz, 2 H), 95,10% 206-I il)metil)piperazin-2- 419,3 2,98 (br. s., 1 H), 3,53 (s, 2 H), VIII: 5,80, il)isobenzofuran-1(3H)- 4,16 (br. s., 1 H), 5,37 (d, J = 100% de ona 2,00 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 7,80 ee Hz, 1 H), 7,88 - 7,74 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 1,50 Hz, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 2,26 S: 1,34, (s, 3 H), 2,79 (d, J = 10,30 Hz, 5-((2R,6S)-4-((1-(6- 99,14 % 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,18 (d, metoxipirimidin-4- il)-1H- R: 0,73, J = 5,40 Hz, 1 H), 3,51 (s, 2 H), pirazol-4- il)metil)-6- 100% 207-I 435,2 3,99 (s, 3 H), 4,15 (d, J = 8,60 metilpiperazin-2- il)-4- XXV: Hz, 1 H), 5,47 - 5,29 (m, 2 H), metilisobenzofuran-1(3H)- 13,93, 7,16 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 7,65 ona 98,14 % (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,79 (d, J de ee = 8,10 Hz, 1 H), 7,88 - 7,81 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,71 (d, J =1,00 Hz, 1 H). S: 1,07, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 95,74 % δ ppm 1,03 (d, J = 5,60 Hz, 3 R: 0,55, H), 1,73 (d, J = 10,30 Hz, 2 H), 5-((2R,6S)-4-((1-(2- 98,67 % 2,27 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 10,30 metoxipirimidin-5-il)-1H- XIV: Hz, 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 208-I pirazol-4- il)metil)-6- 5,56, 3,48 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 435,3 metilpiperazin-2- il)-4- 100% de 4,18 (br. s., 1 H), 5,47 - 5,28 metilisobenzofuran-1(3H)- ee (m, 2 H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, ona 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 9,05 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 0,98, δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 93,79 % H), 1,72 (br. s., 2 H), 2,33 - 4-metil-5-((2R,6S)-6-metil- R: 0,50, 2,14 (m, 3 H), 2,70 - 2,60 (m, 3 4-((1-(2-metilpirimidin-5-il)- 98,28 % H), 2,82 (d, J = 8,60 Hz, 2 H), 1H-pirazol-4- XXVI: 2,98 (br. s., 1 H), 3,49 (s, 2 H), 209-I 419,2 il)metil)piperazin-2- 9,79, 4,16 (br. s., 1 H), 5,45 - 5,30 il)isobenzofuran-1(3H)- 100% de (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz, ona ee 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,22 - 9,09 (m, 2 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,50, δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 94,28 % H), 1,94 - 1,80 (m, 2 H), 2,27 4-metil-6-(3-(((3S, 5R)-3- S: 1,13, (s, 3 H), 2,64 - 2,54 (m, 4 H), metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- 95,39 % 2,82 (d, J = 10,30 Hz, 2 H), di-hidroisobenzofuran-5- 210-I 444,2 3,00 (br. s., 1 H), 3,72 (s, 2 H), il)piperazin-1- 4,19 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 5,38 il)metil)isoxazol-5- (s, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,66 (d, il)nicotinonitrila J = 8,10 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1H), 9,04 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 6-(4-((3-hidróxi-4-(4-metil- R: 0,99, H), 2,84 - 3,03 (m, 2 H), 3,19 1-oxo-1,3-di- 100% (dd, J = 10,10, 5,70 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- S: 1,25, 3,51 - 3,63 (m, 1 H), 3,70 (s, 2 il)pirrolidin-1-il)metil)-1H- 100% H), 4,38 - 4,48 (m, 1 H), 4,51 211-I 430,2 pirazol-1-il)-4- XVIII: (d, J = 4,90 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 metilnicotinonitrila 16,83, H), 7,54 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), (Diastereômero-I: 99,40% 7,59 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,91 Enantiômero-I) de ee (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,12, δ ppm 2,30 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 94,07 % H), 2,93 - 3,02 (m, 1 H), 3,05 6-(4-((3-fluoro-4-(4-metil- S: 1,80, (br. s., 1 H), 3,24 - 3,29 (m, 1 1-oxo-1,3-di- 93,34 % H), 3,39 (d, J = 6,10 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- VIII: 4,92, 3,69 (s, 2 H), 3,74 (d, J = 5,60 il)pirrolidin-1-il)metil)-1H- 432,2 212-II 99,73 % Hz, 1 H), 3,78 - 3,88 (m, 1 H), pirazol-1-il)-4- de ee 5,40 (s, 2 H), 7,53 (d, J = 8,30 metilnicotinonitrila Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,80 Hz, (Diastereômero-I: 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 Enantiômero-II) H), 8,60 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -164,03.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J = 3,90 Hz, 6 H), 1,71 (t, J = 10,40 Hz, 1 H), 1,82 (t, J = 10,50 Hz, 1 H), R: 1,18, 2,26 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 6-(4-((3-(2-hidroxipropan- 93,00% 2,73 - 2,85 (m, 2 H), 2,92 (d, J 2- il)-5-(4-metil-1-oxo-1,3- S: 1,61, = 10,00 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = di-hidroisobenzofuran-5- 487,3 93,00% 13,90 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 213-I il)piperazin-1-il)metil)-1H- XXV: 13,70 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = pirazol-1-il)-4- 6,47, 7,60 Hz, 1 H), 4,40 (br. s., 1 metilnicotinonitrila 100% de H), 5,37 (s, 2 H), 7,66 (d, J = (Enantiômero-I) ee 7,80 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,16, δ ppm 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 97,73 % H), 1,86 (dt, J = 13,60, 10,5 4-metil-6-(5-(((3S, 5R)-3- S: 1,56, Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,55 - metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- 97,61 % 2,65 (m, 4 H), 2,83 (d, J = di-hidroisobenzofuran-5- 444,2 XVIII: 10,80 Hz, 2 H), 2,93 - 3,04 (m, 214-I il)piperazin-1- 5,63, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 4,17 (d, J = il)metil)isoxazol-3- 100% de 8,10 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), il)nicotinonitrila ee 6,98 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,73 - 7,83 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) A : 1,07, δ ppm 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 99,60% 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 B: 1,32, H), 2,75 - 2,85 (m, 2 H), 2,94 (R)-4-metil-5-(4-((2-(4- 215-I 98,32 % (d, J = 12,96 Hz, 1 H), 3,02 (d, metil-1H-imidazol-1- XVIII: J = 11,98 Hz, 1 H), 3,54 - 3,65 il)pirimidin-5- 416,20 16,98, (m, 2 H), 4,12 (d, J = 8,80 Hz, il)metil)piperazin-2- 98,00% 1 H), 5,31 - 5,43 (m, 2 H), 7,62 il)isobenzofuran-1(3H)- de ee - 7,69 (m, 2 H), 7,77 (d, J = ona 7,83 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,75 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) E:7,08, δ ppm 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 97,55 % 2,12 - 2,17 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 216-I G: 8,03, H), 2,24 (s, 3 H), 2,75 - 2,85 (R)-1-(5-((3-(4-metil-1- 98,45 % (m, 2 H), 2,94 (d, J = 12,96 Hz, oxo-1,3-di- XIV: 1 H), 3,02 (d, J = 11,98 Hz, 1 hidroisobenzofuran-5- 405,20 7,18, H), 3,54 - 3,65 (m, 2 H), 4,12 il)piperazin-1- 98,01 % (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 5,31 - il)metil)pirimidin-2- il)-1H- de ee 5,43 (m, 2 H), 7,62 - 7,69 (m, 2 imidazol-4-carbonitrila H), 7,77 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,75 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S : 1,14, δ ppm 1,92 (t, J = 10,64 Hz, 1 98,53 % H), 2,15 - 2,22 (m, 1 H), 2,25 (R)-1-(5-((3-(4-metil-1- R: 1,34, (s, 3 H), 2,80 (t, J = 9,05 Hz, 2 217-I oxo-1,3-di- 99,21 % H), 2,87 - 2,96 (m, 1 H), 2,96 - hidroisobenzofuran-5- XVIII: 3,05 (m, 1 H), 3,58 - 3,74 (m, 2 417,5 il)piperazin-1- 24,93, H), 4,11 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), il)metil)pirimidin-2- il)-1H- 100% de 5,28 - 5,43 (m, 2 H), 7,65 (d, J 1,2,4-triazol-3-carbonitrila ee = 8,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,94 (s, 2 H), 9,78 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,08, δ ppm 1,03 - 0,88 (m, 2 H), 99,41 % 1,17 - 1,04 (m, 2 H), 1,87 (t, J 218-I R: 1,32, = 10,3 Hz, 1 H), 2,11 - 2,02 (m, (R)-3-ciclopropil-1-(5-((3- 99,66 % 1 H), 2,20 - 2,11 (m, 1 H), 2,24 (4-metil-1-oxo-1,3-di- XVIII: (s, 3 H), 2,77 (t, J = 12,00 Hz, hidroisobenzofuran-5- 19,26, 2 H), 2,94 - 2,84 (m, 1 H), 3,07 456,5 il)piperazin-1- 98,54 % - 2,96 (m, 1 H), 3,74 - 3,50 (m, il)metil)pirimidin-2- il)-1H- de ee 2 H), 4,07 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), pirazol-4-carbonitrila 5,48 - 5,24 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,81 (s, 2 H), 9,32 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,29, δ ppm 1,16 (t, J = 7,20 Hz, 3 99,02 % H), 2,32 (s, 3 H), 2,93 (dd, J = 219-I R: 1,60, 12,20, 7,1 Hz, 2 H), 3,03 (br. (R)-3-(difluorometóxi)-1- 99,41 % s., 2 H), 3,42 (br. s., 2 H), 3,78 (5-((3-(4-metil-1-oxo-1,3- XVIII: (br. s., 2 H), 4,73 (br. s., 1 H), di-hidroisobenzofuran-5- 7,03, 5,43 (d, J = 14,20 Hz, 1 H), 481,3 il)piperazin-1- 100% de 7,58 (t, J = 53,50 Hz, 1 H), il)metil)piridin-2- il)-1H- ee 7,80 - 7,67 (m, 1 H), 7,90 - pirazol-4-carbonitrila 7,81 (m, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,40, 2,10 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 84,69. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-6-(4-((3-(4-metil-1- S: 0,96, δ 2,33 (s, 3 H), 2,60 (br. s., 1 oxo-1,3-di- 99,62 % H), 3,16 (br.s., 2 H), 3,21 (br. hidroisobenzofuran-5- R: 1,27, s., 1 H), 3,48 - 3,34 (m, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 97,76 % 3,60 - 3,54 (m, 4 H), 3,80 - pirazol-1-il)-4- XIV: 3,74 (m, 4 H), 3,83 (br.s., 2 H), 220-I morfolinonicotinonitrila 500,2 10,79, 4,74 (d, J = 10,80 Hz, 1 H), 99,64 % 5,52 - 5,39 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 de ee H), 7,75 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,80 Hz,1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) G:11,37, δ ppm 1,91 (s, 1 H), 2,15 - 2,23 97,70% (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,41 (s, (R)-3-metil-1-(5-((3-(4- F: 10,57, 3 H), 2,72 - 2,85 (m, 2 H), 2,94 metil-1-oxo-1,3-di- 97,50% (d, J = 10,52 Hz, 1 H), 3,01 (d, 221-I hidroisobenzofuran-5- XVIII: J = 9,54 Hz, 1 H), 3,57 - 3,71 430,20 il)piperazin-1- 18,61, (m, 2 H), 4,11 (d, J = 9,54 Hz, il)metil)pirimidin-2- il)-1H- 98,90% 1 H), 5,29 - 5,43 (m, 2 H), 7,66 pirazol-4-carbonitrila de ee (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,83 (s, 2 H), 9,34 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) B: 1,42, δ ppm 1,93 (br. s., 1 H), 2,15 - 100% 2,22 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H) A: 1,18, 2,37 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 12,47 (R)-4-metil-5-(4-((6-(4- 100% Hz, 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), metil-1H-1,2,3-triazol-1- XIV: 3,03 (br. s., 1 H), 3,57 - 3,71 222-I il)piridin-3- 405,00 7,16, (m, 2 H), 4,17 (br. s., 1 H), 5,28 il)metil)piperazin-2- 98,10% - 5,43 (m, 2 H), 7,67 (d, J = il)isobenzofuran-1(3H)- de ee 7,34 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 ona Hz, 1 H), 8,01 - 8,14 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) B: 1,81, δ ppm 1,85 (t, J = 10,52 Hz, 1 100% H), 2,09 - 2,20 (m, 1 H), 2,22 A: 1,48, (s, 3 H) 2,71 - 2,81 (m, 2 H), (R)-3-metóxi-1-(5-((3-(4- 100% 2,92 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), metil-1-oxo-1,3-di- XIV: 2,96 - 3,03 (m, 1 H), 3,51 - 223-I hidroisobenzofuran-5- 7,96, 3,66 (m, 2 H), 4,04 (m, 4 H), 445,10 il)piperazin-1- 98,66 % 4,08 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 5,36 il)metil)piridin-2- il)-1H- de ee (d, J = 1,22 Hz, 2 H), 7,65 (d, J pirazol-4-carbonitrila = 8,07 Hz, 1 H), 7,73 - 7,83 (m, 1 H), 7,95 - 8,02 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). C: 7,89, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-4-metil-5-(4-((2-(4- 98,69 % δ ppm 1,95 - 2,04 (m, 1 H), metil-1H-imidazol-1- G: 8,99, 2,17 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), il)pirimidin-5- 98,54 % 2,23 - 2,36 (m, 1 H), 2,70 (d, J il)metil)morfolin-2- XVIII: = 9,60 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 224-I il)isobenzofuran-1(3H)- 20,31, 12,00 Hz, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 406,3 ona 100% de 3,65 - 3,77 (m, 1 H), 3,97 (d, J ee = 7,20 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 5,26 - 5,45 (m, 2 H), 7,61 - 7,68 (m, 3 H), 8,47 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 8,78 (s, 2 H).
B: 1,24, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 100% δ ppm 1,95 - 1,84 (m, 1 H), A: 0,99, 2,21 - 2,14 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 100% H), 2,78 (t, J = 9,80 Hz, 2 H), (R)-1-(5-((3-(4-metil-1- XIV: 2,92 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), 2,99 oxo-1,3-di- 225-I 7,96, (s, 1 H), 3,61 -3,73 (m, 2 H), hidroisobenzofuran-5- 416,2 97,30% 4,10 (d, J = 10,50 Hz, 1 H), il)piperazin-1- de ee 5,43 - 5,29 (m, 2 H), 7,65 (d, J il)metil)piridin-2- il)-1H- = 7,80 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 1,2,3-triazol-4-carbonitrila 8,10 Hz, 1 H), 8,21 - 8,08 (m, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) B: 1,67, δ ppm 1,30 (t, J = 7,60 Hz, 3 100% H), 1,85 (t, J = 10,30 Hz, 1 H), A: 1,25, 2,10 - 2,20 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 98,15 % H), 2,70-2,85 (m, 4 H), 2,94 - (R)-3-etil-1-(5-((3-(4-metil- XIV: 2,85 (m, 1 H), 3,06 - 2,95 (m, 1 1-oxo-1,3-di- 7,78, H), 3,60 (q, J = 13,50 Hz, 2 H), 226-I hidroisobenzofuran-5- 99,0% de 4,08 (d, J = 10,00 Hz, 1 H), 443,2 il)piperazin-1- ee 5,24 -5,48 (m, 2 H), 7,64 (d, J il)metil)piridin-2- il)-1H- = 7,80 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = pirazol-4-carbonitrila 8,10 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,40, 2,1 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 2,00 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) B: 1,17, δ ppm 1,87 (t, J = 10,50 Hz, 1 95,59 % H), 2,11-2,20 (m, 2 H), 2,21- (R)-3-metóxi-1-(5-((3-(4- A: 0,97, 2,30 (m, 3 H), 2,77 (t, J = metil-1-oxo-1,3-di- 94,45 % 12,30 Hz, 2 H), 2,84 -2,94 (m, 227-I hidroisobenzofuran-5- XVIII: 1 H), 2,95 -3,06 (m, 1 H), 3,53 446,2 il)piperazin-1- 18,87, -3,74 (m, 2 H), 4,03 (s, 3 H), il)metil)pirimidin-2- il)-1H- 97,5 % 4,07 (d, J = 7,50 Hz, 1 H), 5,27 pirazol-4-carbonitrila de ee -5,50 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,80 (s, 2 H), 9,30 (s, 1 H).
B: 1,24, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-3-etil-1-(5-((3-(4-metil- 99,34 % δ ppm 9,34 (s, 1 H), 8,83 (s, 2 1-oxo-1,3-di- A: 1,04, H), 7,78 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- 100% 7,65 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 5,47 il)piperazin-1- XVIII: - 5,26 (m, 2 H), 4,11 (d, J = il)metil)pirimidin-2- il)-1H- 18,45, 9,30 Hz, 1 H), 3,73 - 3,52 (m, 2 228-I pirazol-4-carbonitrila 444,3 98,08 % H), 3,06 - 2,97 (m, 1 H), 2,96 - de ee 2,87 (m, 1 H), 2,85 - 2,71 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 1,90 (t, J = 10,30 Hz, 1 H), 1,29 (t, J = 7,60 Hz, 3 H). (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90 (t, J = 9,80 Hz, 1 H), 2,09 - 2,22 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,79 (t, J = 11,00 Hz, B: 1,25, 2 H), 2,92 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), (R)-3-(difluorometil)-1-(5- 95,14 % 2,96 -3,05 (m, 1 H), 3,59 -3,76 ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- A: 1,02, (m, 2 H), 4,09 (d, J = 8,80 Hz, 229-I hidroisobenzofuran-5- 96,07 % 1 H), 5,21-5,48 (m, 2 H), 7,23- 466,3 il)piperazin-1- XIV: 7,49 (t, J = 52,80 Hz, 1 H), il)metil)pirimidin-2- il)-1H- 10,12, 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,78 pirazol-4-carbonitrila 98,00% (d, J = 8,10 Hz, 1H), 8,90 (s, 2 de ee H), 9,62 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado),19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 114,59. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) B: 1,05, δ ppm 1,91 (s, 1 H), 2,27 (s, 4 98,55 % H), 2,70 (s, 3 H), 2,86 (br. s., 2 (R)-4-metil-2-(4-((3-(4- A: 0,76, H), 2,99 (s, 1 H), 3,08 (br. s., 1 metil-1-oxo-1,3-di- 97,72 % H), 3,56 (br. s., 2 H), 4,23 (br. 230-I hidroisobenzofuran-5- 430,2 XVIII: s., 1 H), 5,22 -5,50 (m, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 18,27, 7,68 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,76 pirazol-1-il)pirimidina-5- 99,00% (d, J = 8,30 Hz,1 H), 7,89 (s, 1 carbonitrila de ee H), 8,59 (s, 1 H), ( 9,20 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 -2,01 (m, 4 H), B: 1,45, 2,34 (s, 4 H), 3,05 (d, J = 10,30 (R)-2-(4-((3-(4-metil-1- 99,72 % Hz, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 3,40 oxo-1,3-di- A: 1,09, (br. s., 1 H), 3,67 (br. s., 5 H), 231-I hidroisobenzofuran-5- 100% 484,3 4,72 (br.s., 1 H), 5,45 (d, J = il)piperazin-1-il)metil)-1H- XVIII: 12,70 Hz, 2 H), 7,03 (s, 1 H), pirazol-1-il)-5-(pirrolidin-1- 15,10, 7,69-7,76 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 il)isonicotinonitrila 100% de H), 7,85 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), ee 8,41 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 2,35 (d, J R: 1,34, = 14,43 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 4-metil-6-(4-((3-(4-metil-1- 62,00% 2,62 - 2,71 (m, 2 H), 2,73 - 232-I oxo-1,3-di- S: 1,86, 2,89 (m, 1 H), 3,20 (br. s., 2 H), hidroisobenzofuran-5-il)-4- 442,2 100% 3,75 (s, 2 H), 4,27 (dd, J = oxopiperidin-1-il)metil)-1H- 11,37, 5,50 Hz, 1 H), 5,30 - pirazol-1-il)nicotinonitrila 5,44 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 1,59, δ ppm 1,89 (br. s., 1 H), 2,19 99,30% (br. s., 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,60 S: 1,94, (s, 3 H), 2,76 - 2,89 (m, 2 H), 233-I (R)-6-(3-(difluorometil)-4- 98,00% 2,94 (br. s., 1 H), 3,03 (br. s., 1 ((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- XVIII: H), 3,51 - 3,67 (m, 2 H), 4,12 hidroisobenzofuran-5- 10,70, (br. s., 1 H), 5,36 (d, J = 3,18 479,1 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 100% de Hz, 2 H), 7,08 - 7,39 (m, 1 H), pirazol-1-il)-4- ee 7,66 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,77 metilnicotinonitrila (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -114,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,93, δ ppm 1,86 - 1,95 (m, 1 H), 97,00% 2,13 - 2,22 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 S: 1,06, H), 2,64 - 2,84 (m, 2 H), 2,86 - (R)-5-(4-((2-(1H-1,2,4- 234-I 93,50% 3,05 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 8,07 triazol-1-il)pirimidin-5- XIV: Hz, 2 H), 4,09 (d, J = 8,31 Hz, il)metil)piperazin-2- il)-4- 392,1 7,53, 1 H), 5,36 (d, J = 4,40 Hz, 2 H), metilisobenzofuran-1(3H)- 100% de 7,65 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,78 ona ee (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,87 (s, 2 H), 9,43 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-5-(4-((6-(4 R: 1,19, δ ppm 1,79 - 1,90 (m, 1 H), (difluorometil)-1H- 95,40% 2,09 - 2,19 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 imidazol-1-il)piridin-3- S: 1,45, H), 2,72 - 2,80 (m, 2 H), 2,86 - il)metil)piperazin-2- il)-4- 98,40% 2,93 (m, 1 H), 2,94 - 3,03 (m, 1 metilisobenzofuran-1(3H)- XIV: H), 3,49 - 3,53 (m, 2 H), 4,07 ona 6,79, (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 88,00% H), 6,82 - 7,14 (m, 1 H), 7,64 235-I 440,1 de ee (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm – 112,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 (br. s., 1 H), 2,21 (br. s., 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,82 A: 1,34, (br. s., 2 H), 2,91 - 3,08 (m, 2 (R)-4-metil-5-(4-((2-(4- 96,60% H), 3,66 (d, J = 5,87 Hz, 2 H), (trifluorometil)-1H- B: 1,65, 4,13 (br. s., 1 H), 5,37 (d, J = imidazol-1-il)pirimidin-5- 97,40% 236-I 459,1 6,36 Hz, 2 H), 7,67 (d, J,= 8,31 il)metil)piperazin-2- XIV: Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, il)isobenzofuran-1(3H)- 6,82, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 ona 97,00% H), 8,86 (s, 2 H). (1 Próton de ee permutável não observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 61,7. R: 1,57, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 97,90% δ ppm 0,89 - 0,99 (m, 4 H), S: 2,03, 1,84 (t, J = 10,03 Hz, 1 H), 98,00% 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 (R)-6-(3-ciclopropil-4-((3- XVII: H), 2,54 (s, 3 H), 2,76 - 2,95 (4-metil-1-oxo-1,3-di- 8,49, (m, 3 H), 3,01 (d, J = 12,23 Hz, hidroisobenzofuran-5- 237-I 100% de 1 H), 3,54 (d, J = 9,78 Hz, 2 H), il)piperazin-1-il)metil)-1H- 469,1 ee 4,08 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 5,36 pirazol-1-il)-4- (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,07 Hz, 1 metilnicotinonitrila H), 7,74 - 7,83 (m, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,46, δ ppm 1,15 - 1,24 (m, 3 H), 100% 2,20 - 2,24 (m, 4 H), 2,52 – 1'-metil-5-(((3S, 5R)-3- S: 1,02, 2,55 (m, 2 H), 2,96 (br. s., 3 H), metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- 96,10% 3,54 (s, 3 H), 3,68 (br. s., 2 H), di-hidroisobenzofuran-5- 238-I 445,2 5,54 - 5,31 (m, 2 H), 6,50 (d, J il)piperazin-1-il)metil)-[2,3'- = 9,30 Hz, 1 H), 7,79 (s, 4 H), bipiridin]-6'(1'H)-ona 8,16 (dd, J = 9,40, 2,60 Hz, 1 H), (8,53 (d, J = 2,70 Hz, 2 H). (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83-1,97 (m, 1 H), 2,06 - 2,18 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,75 - 2,92 (m, 3 H), 3,00 (d, J (R)-4-metil-6-(4-((3-(1- R: 0,93, = 10,5 Hz, 1 H), 3,53 (s, 2H), oxo-1,3-di- 95,50% 3,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,37 239-I hidroisobenzofuran-5- 415,2 S: 1,23, (s, 2 H), 7,61 (d, J = 8,10 Hz, 1 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 95,40% H), 7,69 (s, 1 H), 7,78 (d, J = pirazol-1-il)nicotinonitrila 7,80 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). R: 1,16, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 100% δ ppm 1,17 (d, J = 6,10 Hz, 3 S:1,78, H), 1,86 (br. s., 2 H), 2,24 (s, 3 4-metil-6-(4-(((6R)-2-metil- 94,30% H), 2,58 (s, 3 H), 2,88 (d, J = 6-(4-metil-1-oxo-1,3-di- XVIII: 11,50 Hz, 2 H), 3,56 (br. s., 2 hidroisobenzofuran-5- 240-I 444,2 14,40, H), 3,84 (br. s., 1 H), 4,87 (d, J il)morfolino)metil)-1H- 98,00% = 10,00 Hz, 1 H), 5,49 - 5,26 pirazol-1-il)nicotinonitrila de ee (m, 2 H), 7,61 (d, J = 8,10 Hz, (Diastereômero-I) 1 H), 7,68 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,55 (br. s., 1 H), 8,83 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-3-metil-1-(6-((3-(4- R: 0,94, δ ppm 2,34 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 metil-1-oxo-1,3-di- 98,10% H), 2,60 (d, J = 13,00 Hz, 2 H), 241-I hidroisobenzofuran-5- S: 1,18, 3,09 (d, J = 12,50 Hz, 2 H), il)piperazin-1- 94,30% 3,42 (br. s., 2 H), 3,89 (br. s., 2 il)metil)piridin-3- il)-1H- H), 4,78 (br. s., 1 H), 5,54 - 429,1 pirazol-4-carbonitrila 5,34 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,60, 2,4 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 2,20 Hz, 2 H), 9,29 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,85 (t, J = 9,66 Hz, 1 H), 2,11 - 2,19 (m, 1 H), 2,23 R: 1,54, (d, J = 4,16 Hz, 6 H), 2,71 - 97,80% (R)-4-metil-1-(5-((3-(4- 2,82 (m, 2 H), 2,90 (t, J = S: 1,89, metil-1-oxo-1,3-di- 11,37 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 95,10% hidroisobenzofuran-5- 11,00 Hz, 1 H), 3,54 - 3,68 (m, 242-I 429,1 XVIII: il)piperazin-1- 2 H), 4,08 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 14,07, il)metil)piridin-2- il)-1H- 5,36 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 8,07 100% de pirazol-3-carbonitrila Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,07 Hz, ee 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H). (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 - 1,82 (m, 1 H), R: 1,00, 2,13 - 2,21 (m, 1 H), 2,22 - 98,90% 2,29 (m, 6 H), 2,80 (t, J = (R)-4-metil-1-(5-((3-(4- S: 1,24, 11,60 Hz, 2 H), 2,88 - 2,96 (m, metil-1-oxo-1,3-di- 99,30% 1 H), 2,97 - 3,05 (m, 1 H), 3,55 hidroisobenzofuran-5- 243-I 431,0 XVIII: - 3,74 (m, 2 H), 4,10 (d, J = il)piperazin-1- 9,09, 8,60 Hz, 1 H), 5,26 - 5,48 (m, 2 il)metil)pirimidin-2- il)-1H- 100% de H), 7,65 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), pirazol-3-carbonitrila ee 7,78 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 0,70 Hz, 1 H), 8,86 (s, 2 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J = 6,10 Hz, 3 R: 1,35, H), 2,30 - 2,33 (m, 3 H), 2,58 100% (s, 3 H), 2,79 (br. s., 1 H), 3,06 4-metil-6-(4-((2-metil-5-(4- S: 1,73, - 3,15 (m, 3 H), 3,89 (d, J = metil-1-oxo-1,3-di- 100% 14,40 Hz, 2 H), 3,99 (d, J = hidroisobenzofuran-5- 244-II 443,2 XVIII: 14,90 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = il)piperazin-1-il)metil)-1H- 9,09, 8,80 Hz, 1 H), 5,50 - 5,39 (m, 2 pirazol-1-il)nicotinonitrila 100% de H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), (Enantiômero-II) ee 7,83 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 1,92 (br. s., R: 1,18, 1 H), 2,00 - 2,12 (m, 1 H), 2,23 100% (s, 4 H), 2,55 (s, 3 H), 2,58 - 6-(3-(difluorometil)-4- S: 1,71, 2,66 (m, 1 H), 2,72 (d, J = (((3R, 4R)-4-hidróxi-3-(4- 98,90% 11,70 Hz, 1 H), 2,95 (d, J metil-1-oxo-1,3-di- XXVI: =10,30 Hz, 1 H), 3,01 - 3,14 245-I hidroisobenzofuran-5- 494,2 4,36, (m, 1 H), 3,46 - 3,67 (m, 2 H), il)piperidin-1-il)metil)-1H- 100% de 3,75 (br. s., 1 H), 4,60 (d, J = pirazol-1-il)-4- ee 5,40 Hz, 1 H), 5,48 - 5,24 (m, 2 metilnicotinonitrila H), 7,54 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm – 114,00 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) R: 0,76, δ ppm 1,20 - 1,11 (m, 3 H), 97,20% 2,26 (s, 3 H), 2,30 - 2,33 (m, 1 6-(4-(((3S, 5R)-4-hidróxi- S: 1,30, H) 2,55 - 2,66 (m, 4 H), 2,74 (s, 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 93,30% 1 H), 2,80 (br. s., 1 H), 4,25 1,3-di-hidroisobenzofuran- 246-I 460,3 XXV: (br. s., 3 H), 5,31 - 5,49 (m, 2 5-il)piperazin-1-il)metil)- 15,22, H), 7,72 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 2H-1,2,3-triazol-2- il)-4- 98,00% 7,80 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,96 metilnicotinonitrila de ee. - 8,22 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,92 - 9,05 (m, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 2,32 - 2,25 (m, 3 H), 2,58 R: 1,18, (s, 3 H), 2,75 - 2,72 (m, 1 H), 96,30% 4'-metil-4-(((3S, 5R)-3- 2,79 (d, J = 11,50 Hz, 2 H), S: 1,52, metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- 2,90 (s, 1 H), 3,01 (br. s., 1 H), 100% 247-I di-hidroisobenzofuran-5- 3,42 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 10,30 470,2 XIV: il)piperazin-1-il)metil)-2- Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 6,51 - 3,45, oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-5'- 6,39 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 7,80 100% de carbonitrila Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,10 Hz, ee 1 H), 7,91 (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,28, δ ppm 1,56 (s, 3 H), 1,65 - 1,57 100% (m, 1 H), 1,98 - 1,79 (m, 2 H), 248-I N-(1-((1-(5-ciano-4- R: 0,94, 2,18 (t, J = 11,70 Hz, 1 H), metilpiridin-2- il)-1H- 100% 2,24 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), pirazol-4- il)metil)-3-(4- XXV: 2,98 - 2,85 (m, 2 H), 3,22 - metil-1-oxo-1,3-di- 4,99, 3,13 (m, 2 H), 4,13 - 4,04 (m, 1 485,3 hidroisobenzofuran-5- 100% de H), 4,17 (d, J = 4,60 Hz, 1 H), il)piperidin-4- il)acetamida ee 5,42 - 5,23 (m, 2 H), 7,39 (d, J (Diastereômero-II = 7,80 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = Enantiômero-I) 7,80 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,41, δ ppm 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 93,18 % H), 1,72-1,75 (m, 2 H), 2,31 (s, R: 1,01, 3 H), 2,80 (br. s., 2 H), 2,98 249-I 3-(6-(4-(((3S, 5R)-3-metil- 94,16 % (br. s., 1 H), 3,50 - 3,48 (m., 2 5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- VIII: 5,38, H), 4,17 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), hidroisobenzofuran-5- 100% de 4,39 - 4,23 (m, 2 H), 4,61 - 489,3 il)piperazin-1-il)metil)-1H- ee 4,39 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), pirazol-1-il)piridin-2- 7,59 (dd, J = 7,10, 1,70 Hz, 1 il)oxazolidin-2-ona H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,09 - 7,91 (m, 2 H), 8,47 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (s, 2 H), 1,69 - 1,54 S: 1,44, (m, 1 H), 2,03 - 1,87 (m, 1 H), 250-I 100% 2,11 (t, J = 11,40 Hz, 1 H), R: 0,95, 2,31 - 2,16 (m, 4 H), 2,78 (d, J 6-(4-(((3R, 4R)-4-hidróxi- 100% = 11,00 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- VIII: 5,92, 12,50 Hz, 1 H), 3,05 (td, J = hidroisobenzofuran-5- 100% de 10,40, 3,40 Hz, 1 H), 3,29 (s, 3 il)piperidin-1-il)metil)-3- 474,4 ee H), 3,50 - 3,36 (m, 2 H), 3,81 - metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 3,70 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 5,40 1H-imidazol-1-il)-4- Hz, 1 H), 5,45 - 5,24 (m, 2 H), metilnicotinonitrila 7,26 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,39, δ ppm 1,04 (d, J = 4,40 Hz, 3 100% H), 1,73 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 3-(2-metil-6-(4-(((3S, 5R)- R: 0,95, H), 2,48 (s, 4 H), 2,81 (d, J = 251-I 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 100% 9,00 Hz, 2 H), 2,98 (br. s., 1 1,3-di-hidroisobenzofuran- XV: 4,95, H), 3,52 (br. s., 2 H), 4,26 - 503,2 5-il)piperazin-1-il)metil)- 100% de 4,03 (m, 3 H), 4,57 - 4,44 (m, 2 1H-pirazol-1-il)piridin-4- ee H), 5,38 (s, 2 H), 7,27 (d, J = il)oxazolidin-2-ona 1,70 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,42, δ ppm 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 97,31 % H), 1,73 (br. s., 2 H), 2,26 (s, 3 252-I R: 1,00, H), 2,74 (s, 1 H), 2,82 (d, J = N-metil-N-(6-(4-(((3S, 5R)- 97,44 % 9,80 Hz, 2 H), 2,97 (br. s., 1 3-metil-5-(4-metil-1-oxo- XV: 3,94, H), 3,26 - 3,22 (m, 3 H), 3,38 1,3-di-hidroisobenzofuran- 511,3 98,52 % (s, 3 H), 3,55 - 3,46 (m, 2 H), 5-il)piperazin-1-il)metil)- de ee 4,17 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 5,44 1H-pirazol-1-il)piridin-2- - 5,29 (m, 2 H), 7,33 (d, J = il)metanossulfonamida 7,80 Hz, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,04 -7,95 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,41, δ ppm 1,03 (d, J = 6,40 Hz, 3 96,07% H), 1,24-1,20 (s, 2 H), 1,71 (t, J R: 0,99, = 10,10 Hz, 2 H), 2,48 - 2,40 253-I 97,18 % (m, 6 H), 2,80 (d, J = 10,80 Hz, 5-((2R,6S)-4-((1-(4-(1,1- XVII: 2 H), 2,97 (br. s., 1 H), 3,56 - dioxidoisotiazolidin-2- il)-6- 8,82, 3,44 (m, 2 H), 3,64 (t, J = 7,20 metilpiridin-2- il)-1H- 100% de Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 6,60 Hz, 2 pirazol-4- il)metil)-6- 537,3 ee H), 4,16 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), metilpiperazin-2- il)-4- 5,38 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 1,70 metilisobenzofuran-1(3H)- Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, ona 1 H), 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S: 1,23, δ ppm 1,09 (d, J = 4,40 Hz, 3 100% H), 1,73 (q, J = 10,60 Hz, 2 H), R: 0,47, 2,31 (s, 3 H), 2,43 - 2,32 (m, 3 254-I 100% H), 2,75 - 2,59 (m, 2 H), 2,81 1-(2-metoxipiridin-4- il)-4- XXV: (t, J = 11,50 Hz, 2 H), 2,96 (br. (((3S, 5R)-3-metil-5-(4- 7,16, s., 1 H), 3,55 (dd, J = 9,80, metil-1-oxo-1,3-di- 97,00% 5,60 Hz, 1 H), 3,87 - 3,77 (m, 3 hidroisobenzofuran-5- 451,3 de ee H), 3,92 (dd, J = 9,70, 7,70 Hz, il)piperazin-1- 1 H), 4,15 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), il)metil)pirrolidin-2-ona 5,48 - 5,30 (m, 2 H), 7,05 (d, J (Diastereômero-I) = 1,50 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 6,00, 1,80 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 5,90 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) G: 12,33, δ ppm 1,84 - 1,94 (m, 1 H), 99,40% 2,13 - 2,22 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 (R)-4-metóxi-6-(4-((3-(4- E: 10,51, H), 2,78 - 2,92 (m, 3 H), 2,93 - metil-1-oxo-1,3-di- 255-I 98,80% 3,01 (m, 1 H), 3,74 (s, 2 H), hidroisobenzofuran-5- 446,2 XVIII: 4,03 - 4,09 (m, 1 H), 4,16 (s, 3 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 20,06, H), 5,37 (s, 2 H), 7,64 (d, J = 1,2,3-triazol-1- 100% de 8,03 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,03 il)nicotinonitrila ee Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 6-(4-((2,2-dimetil-6-(4- G: 14,03, H), 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,87 - 256-II metil-1-oxo-1,3-di- 458,0 95,39 % 1,93 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), hidroisobenzofuran-5- C: 12,55, 2,60 (s, 3 H), 2,69-2,72 (m, 1 il)morfolino)metil)-1H- 95,71 % H), 2,93-2,96 (m, 1 H), 3,42 - pirazol-1-il)-4- XIII: 3,82, 3,67 (m, 2 H), 5,08 (d, J = 8,69 metilnicotinonitrila 95,27 % Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,64 (q, (Enantiômero-II) de ee J = 7,93 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 2,40 Hz 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 2,40 Hz 1 H), 8,84 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 - 1,37 (m, 1 H), 1,79 (s, 3 H), 1,88 (d, J = 12,00 257-I N-(1-((1-(5-ciano-4- R: 1,08, Hz, 1 H), 1,98 (t, J = 10,90 Hz, metilpiridin-2- il)-1H- 485,1 100% 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 pirazol-4- il)metil)-5-(4- S: 1,43, H), 2,86 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), metil-1-oxo-1,3-di- 100% 3,02 (br. s., 1 H), 3,21 (s, 1 H), hidroisobenzofuran-5- XXI: 3,61 (s, 2 H), 3,93 (s, 1 H), il)piperidin-3- il)acetamida 2,38, 5,38 (s, 2 H), 7,42 (d, J = 8,10 (Enantiômero-I) 100% de Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,30 Hz, ee. 1 H), 7,81 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 (d, J = 11,70 Hz, 1 H), 2,20 - 1,99 (m, 2 H), 2,33 - 1-((1-(5-ciano-4- R: 1,10, 2,23 (m, 4 H), 2,42 (d, J = 4,60 258-I metilpiridin-2- il)-1H- 95,00% Hz, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,84 (d, pirazol-4- il)metil)-3-(4- 501,5 S: 1,55, J = 9,50 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = metil-1-oxo-1,3-di- 96,00% 11,00 Hz, 1 H), 3,50 -3,68 (m, hidroisobenzofuran-5- XXII: 2 H), 5,00 - 4,75 (m, 1 H), 5,36 il)piperidin-4-il 6,23, (s, 2 H), 6,73 (d, J = 4,40 Hz, 1 metilcarbamato 94,05 % H), 7,52 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), (Enantiômero-I) de ee 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 0,93 (m, 3 H), 1,94 (dt, J = 17,20, 10,40 Hz, 2 259-I 4-metil-6-(3-(((3S, 5R)-3- 445,2 H), 2,23 -2,34 (m, 3 H), 2,68 - R: 1,05, metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- 2,60 (m, 3 H), 2,88 (t, J = 100% di-hidroisobenzofuran-5- 12,00 Hz, 2 H), 3,05 - 2,93 (m, S: 1,35, il)piperazin-1-il)metil)- 1 H), 3,84 (s, 2 H), 4,17 (d, J = 99,10% 1,2,4-oxadiazol-5- 8,10 Hz, 1 H), 5,47 - 5,32 (m, 2 il)nicotinonitrila H), 7,66 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,74 (br. s., 1 H), 9,15 (s, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 (br. s., 1 H), 2,21 R: 0,94, (br. s., 1 H), 2,27 (s, 4 H), 2,96 (R)-1-(5-ciano-4- 100% 260-I 502,2 - 2,77 (m, 6 H), 3,04 (br. s., 1 metoxipiridin-2- il)-N-metil- S: 1,22, H), 3,76 (br. s., 2 H), 4,14 (s, 3 4-((3-(4-metil-1-oxo-1,3-di- 98,74 % H), 5,42 - 5,33 (m, 2 H), 7,67 hidroisobenzofuran-5- XIV: (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 il)piperazin-1-il)metil)-1H- 9,16, H), 7,77 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), pirazol-3-carboxamida 98,74 % 8,60 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), de ee 9,17 (br. s., 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 - 1,45 (m, 1 H), 6-(4-((3-(hidroximetil)-5-(4- R: 1,08, 1,78 (d, J = 12,20 Hz, 1 H), 261-II metil-1-oxo-1,3-di- 100% 2,14 (br. s., 1 H), 2,28 (s, 3 H), hidroisobenzofuran-5- 458,2 S: 1,44, 2,59 - 2,54 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 il)piperidin-1-il)metil)-1H- 100% H), 3,11 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), pirazol-1-il)-4- XXVII: 3,37 - 3,28 (m, 2 H), 3,56 - metilnicotinonitrila 4,90, 3,46 (m, 1 H), 3,37-3,43 (m, 2 (Diastereômero-II: 100% de H), 4,39 (br. s., 2 H), 4,88 (br.
Enantiômero-II) ee. s., 1 H), 5,41 (s, 2 H), 7,53 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 9,01 - 8,86 (m, 2 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 4 H), 2,93 (dd, J 262-I = 12,20, 6,40 Hz, 1 H), 3,11 (d, R: 0,86, J = 11,70 Hz, 2 H), 3,97 (br. s., (R)-1-(5-ciano-4- 100% 2 H), 4,13 (s, 3 H), 4,74 (br. s., metoxipiridin-2- il)-4-((3- S: 1,13, 1 H), 5,57 - 5,28 (m, 2 H), 7,56 (4-metil-1-oxo-1,3-di- 100% 488,2 (br. s., 1 H), 7,72 (d, J = 8,10 hidroisobenzofuran-5- XIV: Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,80 Hz, il)piperazin-1-il)metil)-1H- 9,31, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,11 (br. s., pirazol-3-carboxamida 100% de 1 H), 8,65 (br. s., 1 H), 8,79 (s, ee 1 H), 8,87 (br. s., 1 H), 9,37 (br. s., 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 (R)-4-(metóxi-d3)-6-(4-((3- H), 2,45 (br. s., 1 H), 2,86 (br.
R: 0,95, 263-I (4-metil-1-oxo-1,3-di- s., 3 H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,76 100%, hidroisobenzofuran-5- (s, 2 H), 4,12 (br. s., 1 H), 5,44 449,2 S: 1,3, il)piperazin-1-il)metil)-1H- - 5,31 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 98,70% 1,2,3-triazol-1- 8,10 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,30 il)nicotinonitrila Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (R)-4-metil-5-(4-((6-(3- δ ppm 1,99 (br. S., 1 H), 2,25 metil-1,2,4-oxadiazol-5- (s, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 2,81 (t, J il)piridin-3- = 12,80 Hz, 2 H), 3,11 – 2,95 il)metil)piperazin-2- R: 0,85, (m, 2 H), 3,63-3,78 – (m, 2 H), il)isobenzofuran-1(3H)- 98,08 % 4,20 (br.s., 1 H), 5,44 – 5,30 264-I ona 406,2 S: 1,07, (m, 2 H), 7,68 (d, J = 7,60 Hz, 100% 1 H), 7,78 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,10, 2,00 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 1,50 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 5,90 Hz, 3 R: 1,23, H), 2,00 - 1,78 (m, 2 H), 2,32 - 97,88 % 2-metil-4-(5-(((3S, 5R)-3- 2,21 (m, 3 H), 2,66 - 2,56 (m, 3 S: 1,63, metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- H), 3,05 - 2,79 (m, 3 H), 4,04 - 100% 265-I di-hidroisobenzofuran-5- 444,2 3,86 (m, 2 H), 4,17 (d, J = 2,7 VIII: 4,75, il)piperazin-1-il)metil)-2H- Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,66 (d, 98,84 % tetrazol-2- il)benzonitrila J = 7,80 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = de ee 8,10 Hz, 1 H), 8,15 - 7,99 (m, 2 H), 8,23 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
Intermediário 193: 6-(5-formilisoxazol-3-il)-4-metoxinicotinonitrila Intermediário 193A: metil 5-ciano-4-metoxipicolinato
[00905] Intermediário 193A foi preparado (6,00 g, 52,60%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 16A e iniciando a partir do 6-cloro-4-metoxinicotinonitrila (10,00 g, 59,30 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 (s, 3
H), 4,11 (s, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,79 min, [M+H] 192,9. Intermediário 193B: 6-(hidroximetil)-4-metoxinicotinonitrila
[00906] A uma solução agitada de metil 5-ciano-4-metoxipicolinato (3,00 g, 15,61 mmols) em uma mistura de THF (50 mL) e EtOH (50 mL) foi adicionado cloreto de cálcio (4,33 g, 39,00 mmols) seguido por NaBH4 (2,36 g, 62,40 mmols) e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com solução saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e evaporada sob pressão reduzida para obter o Intermediário 193B (1,80 g, 70,20%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,02 (s, 3 H), 4,60 (d, J = 3,00 Hz, 2 H), 5,72 (t, J = 3,50 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,56 min, [M+H] 164,9. Intermediário 193C: 6-formil-4-metoxinicotinonitrila
[00907] Intermediário 193C foi preparado (1,70 g, 96,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 193B (1,80 g, 10,96 mmols) e periodinano Dess-Martin (6,98 g, 16,45 mmols). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,12 (s, 3 H), 7,70 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 193D: (E)-6-((hidróxi-imino)metil)-4-metoxinico- tinonitrila
[00908] Intermediário 193D foi preparado (0,90 g, 78,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 110B e iniciando a partir do Intermediário 193C (1,05 g, 6,48 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (0,54 g, 7,77 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,04 (s, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 12,14 (s, 1 H). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 0,73 min, [M+H] 177,9. Intermediário 193E: 6-(5-(hidroximetil)isoxazol-3-il)-4- metoxinicotinonitrila
[00909] Intermediário 193E foi preparado (0,15 g, 25,50%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 110C e iniciando a partir do Intermediário 193D (0,77 g, 3,75 mmols) e prop-2-in-1-ol (0,14 g, 2,54 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,12 (s, 3 H), 4,66 (d, J = 5,00 Hz, 2 H), 5,77 (t, J = 5,00 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H). LCMS (Método- I): tempo de retenção de 0,84 min, [M+H] 232,0. Intermediário 193:
[00910] Intermediário 193 foi preparado (0,17 g, 90,00%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do
Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 193E (0,19 g, 0,82 mmol) e periodinano Dess-Martin (0,52 g, 1,23 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,12 (s, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 194: 2-(1-(difluorometil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)- 2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído Intermediário 194A: 1-(difluorometil)-4-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3- triazol-2- il)piridin-2(1H)-ona
[00911] Intermediário 194A foi preparado (0,20 g, 61,70%) como um sólido esbranquiçado, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 42 e iniciando a partir do Intermediário 28A (0,13 g, 1,33 mmol) e Intermediário 58A (0,30 g, 1,33 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,62 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,42 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,85 - 8,04 (m, 1 H), 8,07 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H). 19 F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 101,0. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,54 min, [M+H] 243,0. Intermediário 194:
[00912] Intermediário 194 foi preparado (0,08 g, 40,40%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 194A (0,20 g, 0,82 mmol) e periodinano Dess- Martin (0,70 g, 1,65 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,16 -
7,23 (m, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 7,70 - 8,07 (m, 1 H), 8,12 - 8,18 (m, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 0,98 min, [M+H] 241,0. Intermediário 195: 1-(2-(difluorometil)pirimidin-4- il)-1H-imidazol-4- carbaldeído Intermediário 195A: 4-cloropirimidina-2-carbaldeído
[00913] A uma solução agitada de 4-cloropirimidina-2-carbonitrila (0,25 g, 1,79 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DIBAL-H a 1 M em heptano (1,79 mL, 1,79 mmol) a -78°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para obter o Intermediário 195A (0,100 g, bruto). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,42 min [M+H] 143,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 195B: 4-cloro-2-(difluorometil)pirimidina
[00914] Intermediário 195B foi preparado (0,80 g, 36,70%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 4B e iniciando a partir do Intermediário 195A (1,70 g, 11,93 mmols) e DAST (3,15 mL, 23,85 mmols). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,44 - 6,80 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 5,40 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 5,40 Hz, 1 H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -118,95. O composto não ionizou bem. Intermediário 195:
[00915] A uma solução em agitação de Intermediário 195B (0,01 g, 0,06 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,02 g, 0,122 mmol) seguido por 1H-imidazol-4-carbaldeído (0,01 g, 0,09 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 80°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila (10 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter o Intermediário 195 (0,005 g, 36,70%). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 0,92 min, [M+H] 225,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,54 - 6,81 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 10,01 (s, 1 H). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -119,25. Intermediário 196: 4-(5-formil-2H-tetrazol-2- il)-2-metoxibenzonitrila
Intermediário 196A: etil 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-2H-tetrazol-5- carboxilato
[00916] Intermediário 196A foi preparado (0,15 g, 7,71%) como um sólido marrom, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 191A e iniciando a partir do 4-amino-2-metoxibenzonitrila (1,00 g, 6,75 mmols). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 - 1,52 (t, J = 6,80 Hz, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 4,56 - 4,62 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 1,60 Hz, 1 H), 7,91 - 7,94 (m, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 1,60 min, [M+H] 274,2. Intermediário 196B: 4-(5-(hidroximetil)-2H-tetrazol-2-il)-2- metoxibenzonitrila
[00917] Intermediário 196B foi preparado (0,06 g, 54,50%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 60B e iniciando de Intermediário 196A (0,13 g, 0,48 mmol) e NaBH4 (0,07 g, 1,90 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,07 (s, 3 H), 4,82 (d, J = 7,20 Hz, 2 H), 5,84 (t, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 8,06 (m, 1 H). LCMS (Método-I) tempo de retenção de 1,52 min, [M+H] 232,2. Intermediário 196:
[00918] Intermediário 196 foi preparado (0,95 g, bruto), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 9 e iniciando a partir do Intermediário 196B (0,10 g, 0,43 mmol) e periodinano Dess-Martin
(0,37 g, 0,86 mmol). LCMS (Método-I): tempo de retenção de 1,29 min, [M-H] 228,2. O composto foi levado diretamente para a etapa subsequente sem uma nova purificação ou caracterização. Intermediário 197: (1-(5-ciano-4-metoxipiridin-2- il)-3-metil-2- oxoimidazolidin-4- il) metil metanossulfonato Intermediário 197A: 6-(4-(hidroximetil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)-4-metoxinicotinonitrila
[00919] Uma solução de Intermediário 93C (0,50 g, 1,92 mmol) em acetato de etila (20 mL) foi purgada com nitrogênio durante 2 minutos. Pd/C a 10% (0,10 g, 0,96 mmol) foi adicionado e mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o Intermediário 197A (0,25 g, 47,10%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 (s, 3 H), 3,46 - 3,53 (m, 1 H), 3,62 - 3,73 (m, 2 H), 3,79 (dd, J = 10,79, 5,27 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,97 - 4,04 (m, 1 H), 4,98 (t, J = 5,52 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,22 min, [M+H] 263,2. Intermediário 197:
[00920] Intermediário 197 foi preparado (0,24 g, 81,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 197A (0,20 g,
0,76 mmol) e cloreto de mesila (0,07 mL, 0,91 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,87 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,80 (dd, J = 10,79, 4,77 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 4,02 - 4,09 (m, 1 H), 4,10 - 4,16 (m, 1 H), 4,36 (dd, J = 11,04, 3,51 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J = 11,04, 3,01 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,69 min, [M+H] 340,9.
Intermediário 198: sal de TFA de 1-metil-5-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4- metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1,3- di-hidro-2H-imidazol-2-ona Intermediário 198A: 1-(terc-butil) 4-metil 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-imidazol-1,4-dicarboxilato
[00921] A uma solução agitada de metil 2-oxo-2,3-di-hidro-1H- imidazol-4-carboxilato (5,00 g, 35,20 mmols) em MeCN (25 mL) foi adicionado K2CO3 (4,86 g, 35,20 mmols) seguido por BOC2O (8,17 mL, 35,2 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com MeCN (50 mL) e K2CO3 (14,55 g, 105,00 mmols), iodometano (6,58 mL, 105,00 mmols) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante mais 14 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep
- 40 g, 10 a 20% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 198A (3,70 g, 41,10%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 (s, 9 H), 3,30 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 7,40 (s, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,17 min, [M-55] 201,2. Intermediário 198B: sal de TFA de metil 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-imidazol-4-carboxilato
[00922] A uma solução agitada de Intermediário 198A (3,70 g, 14,44 mmols) em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionado TFA (10 mL, 130 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dietil éter (50 mL) e o precipitado sólido foi filtrado e secado sob vácuo para obter o Intermediário 198B (0,22 g, 98,00%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,30 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 5,33 (br. s., 1 H), 7,38 (s, 1 H), 10,96 (br. s., 1 H). LCMS (Método- O): tempo de retenção de 0,16 min, [M+H] 156,9 Intermediário 198C: metil 3-metil-2-oxo-1-tritil-2,3-di-hidro-1H- imidazol-4-carboxilato
[00923] Intermediário 198C foi preparado (2,90 g, 56,80%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 75A e iniciando a partir do Intermediário 198B (2,00 g, 12,81 mmols) e cloreto de tritila (4,29 g, 15,37 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,27 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 7,11-7,40 (m, 16 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 3,28 min, [M+H] 399,2.
Intermediário 198D: 4-(hidroximetil)-3-metil-1-tritil-1,3-di-hidro-2H- imidazol-2-ona
[00924] A uma solução agitada de Intermediário 198C (5,00 g, 12,55 mmols) em THF (40 mL) foi adicionada solução a 2 M de LiBH4 em THF (18,82 mL, 37,6 mmols) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 50 a 80% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário 198D (3,30 g, 71,00%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,06 (s, 3 H), 4,21 (d, J = 6,80, 2 H), 5,03 (t, J = 14,00, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 7,09-7,17 (m, 6 H), 7,22 - 7,37 (m, 9 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,42 min, [M+H] 371,2. Intermediário 198E: (3-metil-2-oxo-1-tritil-2,3-di-hidro-1H-imidazol- 4- il)metil metanossulfonato
[00925] Intermediário 198E foi preparado (1,40 g 99,17%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 59 e iniciando a partir do Intermediário 198D (2,00 g, 5,40 mmols) e mesil-Cl (0,50 mL,
6,48 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,04-3,13 (s, 3 H), 3,16-3,28 (s, 3 H), 4,38 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,20-7,38 (m, 15 H). LCMS: O composto não ionizou bem. Intermediário 198F-I: 3-metil-4-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1-tritil-1,3-di- hidro-2H-imidazol-2-ona
[00926] A uma solução agitada de Intermediário 51-I (0,50 g, 2,02 mmols) em MeCN (40 mL) foram adicionados o Intermediário 198E (0,70 g, 1,56 mmol), iodeto de sódio (0,234 g, 1,561 mmol), K2CO3 (0,647 g, 4,68 mmols) seguidos por 4-metil-1H-imidazol (0,18 g, 2,21 mmols) e a mistura resultante foi aquecida a 65°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 5 a 10% de MeOH/CHCl3) para obter o Intermediário 198F-I (0,30 g, 32,10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98-1,11 (m, 3 H), 2,16 - 2,28 (m, 3 H), 2,34 - 2,47 (m, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, 2 H), 2,63 - 2,79 (m, 3 H), 2,87 (br. s., 1 H), 3,09 (s, 3 H), 3,17 - 3,30 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 14,00, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 7,10-7,32 (m, 15 H), 7,67 (d, J = 10,80, 1 H), 7,80 (d, J = 10,40, 1 H). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 1,87 min, [M+H] 599,3. Intermediário 198-I:
[00927] Intermediário 198-I foi preparado (0,55 g 93,20%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 198B e iniciando a partir do Intermediário 198F-I (1,00 g, 1,67 mmol) e TFA (5 mL, 64,90 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (d, J = 3,00, 3 H), 2,17 - 2,45 (m, 3 H), 2,96 - 3,26 (m, 5 H), 3,27 - 3,44 (m, 5 H), 4,70 (br.s., 1 H), 5,39 - 5,53 (m, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 7,29-7,33 (m, 1 H), 7,79 - 7,91 (m, 2 H), 8,49 - 8,84 (m, 1H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-O): tempo de retenção de 0,57 min, [M+H] 357,1. Exemplo 266-I: 3-metil-4-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)piperazin-1-il)metil)-1-(2-metilpiridin-4- il)- 1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona
[00928] Exemplo 266-I foi preparado (0,02 g, 18,73%), usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 15C e iniciando a partir do Intermediário 198-I (0,08 g, 0,23 mmol) e 4-bromo-2- metilpiridina (0,05 g, 0,27 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J = 4,90 Hz, 3 H), 1,75 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,87 (br. s., 2 H), 2,98 (br. s.,1 H), 3,28 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 4,18 (br. s., 1 H), 5,52 - 5,29 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,78 - 7,54 (m, 3 H), 7,82 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 5,40 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS/HPLC (Método-R): tempo de retenção de 0,83 min, [M+H] 448,3, pureza: 97,78%. (Método-S): tempo de retenção de 1,34 min, [M+H] 448,3, pureza: 97,09%. Pureza quiral (Método-XVIII:): tempo de retenção de 13,72 min, 95,00% ee.
[00929] Os exemplos na Tabela 4 foram sintetizados usando os procedimentos de Exemplo 1-I a 24-I, 81-I a 84-I, 113-I a 123-I e 266- I.
HPLC/LCMS
LCMS Método: Ex. Estrutura Nome RMN (M+H)+ TR (min.), Pureza 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6-(5-((3,3-dimetil-5-(4- ppm 1,07 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), R: 1,20, metil-1-oxo-1,3-di- 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 2,06 (d, J = 267- hidroisobenzofuran-5- 10,00 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 100% 2,63 (s, 4 H), 2,95 (d, J = 10,00 I il)piperazin-1-il)metil)- 1,3,4-oxadiazol-2- il)- 459,3 Hz, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 4,40 (d, J 4-metilnicotinonitrila S: 1,62, = 8,10 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 (Enantiômero-I) 100% H), 9,12 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,88 (t, R: 1,46, J = 10,60 Hz, 1 H), 1,97 (d, J = 6-(5-((3,3-dimetil-5-(4- 10,30 Hz, 1 H), 2,26 - 2,33 (m, 3 metil-1-oxo-1,3-di- H), 2,54 - 2,65 (m, 4 H), 2,88 (d, J 100% = 9,50 Hz, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 4,40 268- hidroisobenzofuran-5- 458,2 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), I il)piperazin-1- il)metil)isoxazol-3- il)- S: 1,98, 6,96 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 8,10 Hz, 4-metilnicotinonitrila 1 H), 7,77 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 100% 8,14 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), (1 Próton permutável não (Enantiômero-I) observado). XV: 8,87, 100% de ee R: 1,30, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), 96,82 % 1,74 - 1,94 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 4-metóxi-6-(5-(((3S, 2,83 (br. s., 2 H), 2,99 (br. s., 1 H), 5R)-3-metil-5-(4-metil- 3,86 (s, 2 H), 4,12 (s, 3 H), 4,18 1-oxo-1,3-di- 460,3 S: 1,67, (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 269- hidroisobenzofuran-5- 7,01 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,10 Hz,
I il)piperazin-1- 96,12 % 1 H), 7,89 - 7,72 - 7,89 (m, 2 H), il)metil)isoxazol-3- 8,94 (s, 1 H), (1 Próton il)nicotinonitrila permutável não observado). VIII: 6,79, 100% de ee 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (s, 1 H), 8,02 (d, J = R: 1,10, 7,80 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1-(difluorometil)-4-(4- 7,80 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 7,90, 100% 2,30 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 2,20 (((3S, 5R)-3-metil-5- (4-metil-1-oxo-1,3-di- Hz, 1 H), 5,47 - 5,27 (m, 2 H), 4,18 S: 1,55, (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), hidroisobenzofuran-5- 471,1 il)piperazin-1-il)metil)- 2,98 (br. s., 1 H), 2,81 (d, J = 9,80 2H-1,2,3-triazol-2- 100% Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,83 (d, J il)piridin-2(1H)-ona. = 9,00 Hz, 2 H), 1,03 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), (1 Próton permutável 270- XXIX: 3,35, não observado). 19F RMN (400
I MHz, DMSO-d6) δ ppm - 103,0. 100% de ee
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,10 Hz, 3 H), S: 1,31, 1,80 (q, J = 10,00 Hz, 2 H), 2,31 - 2,18 (m, 3 H), 2,91 - 2,69 (m, 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), 3,51 (s, 2 H), 100% 4,16 (d, J = 9,00 Hz, 1 H), 5,49 - 5-((2R,6S)-4-((1-(2- 5,26 (m, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,64 (difluorometil)pirimidin- R: 0,98, (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 4- il)-1H-imidazol-4- 7,80 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,08 271- il)metil)-6- 455,3 100% (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), I metilpiperazin-2- il)-4- 9,05 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), (1 metilisobenzofuran- Próton permutável não VIII: 3,83, 1(3H)-ona observado). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm – 119,33 100% de ee 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 - 1,56 (m, 1 H), 1,99 - 1,85 (m, 2 H), 2,31 - 2,19 (m, 4 H), 4-(5-(((3R, 4R)-4- 2,41 - 2,31 (m, 1 H), 2,85 (d, J = hidróxi-3-(4-metil-1- 10,80 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 10,80 oxo-1,3-di- S: 1,60, Hz, 1 H), 3,13 - 3,04 (m, 1 H), 3,17 hidroisobenzofuran-5- 461,2 (s, 1 H), 3,72 (br. s., 1 H), 3,98 (s, 272- il)piperidin-1-il)metil)- 100% 3 H), 4,59 (d, J = 5,40 Hz, 1 H), I 2H-tetrazol-2- il)-2- 5,47 - 5,28 (m, 2 H), 7,54 (d, J = metoxibenzonitrila R: 1,22, 7,80 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,60 100% Hz, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,02 (t, J = 10,50 Hz, 1 H), 6-(5-((3-(difluorometil)- 2,33 - 2,15 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H), 5-(4-metil-1-oxo-1,3- 2,88 (br. s., 1 H), 2,95 (d, J = di-hidroisobenzofuran- 10,80 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 9,00 S: 1,67, Hz, 1 H), 3,31 (br. s., 1 H), 4,10 (s, 273- 5-il)piperazin-1- I il)metil)-1,3,4- 2 H), 4,24 (d, J = 9,80 Hz, 1 H), oxadiazol-2- il)-4- 481,2 100% 5,45 - 5,37 (m, 2 H), 5,96 (d, J = metilnicotinonitrila 4,40 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,10 R: 1,27, Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H) (Enantiômero-I) 100% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,53 Hz, 3 H), P: 8,11, 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 4-metóxi-6-(3-metil-4- 2,60 - 2,66 (m, 2 H), 2,82 (d, J = (((3S, 5R)-3-metil-5- 10,54 Hz, 2 H), 2,86 - 2,93 (m, 4 99,10% H), 3,78 (dd, J = 10,79, 5,27 Hz, 1 (4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5- H), 3,85 - 3,92 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 274- il)piperazin-1-il)metil)- Q: 7,37, H), 4,02 - 4,14 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 491,2 I 2-oxoimidazolidin-1- H), 7,67 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,82 il)nicotinonitrila 99,30% (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H) (1 Próton permutável não observado). (Diastereômero-I) XXXIII: 14,00, 100% de ee
1-(2-metoxipiridin-4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ il)-3-metil-4-(((3S, 5R)- ppm 1,06 (br. s., 3 H), 2,27 (s, 3 3-metil-5-(4-metil-1- R: 1,00, H), 2,85 (br. s., 3 H), 2,95 (br. s., oxo-1,3-di- 3 H), 3,28 (s, 2 H), 3,32 (s, 3 H), hidroisobenzofuran-5- 3,86 (s, 3 H), 4,14 (br. s., 1 H), il)piperazin-1-il)metil)- 96,14 % 5,38 (s, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,34 275- 1,3-di-hidro-2H- 464,3 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J
I imidazol-2-ona S: 1,50, = 5,90, 2,00 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,80 97,76 % Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 5,90 Hz, 1 H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (d, J = 5,10 Hz, 3 H), R: 1,14, 1,72 (br. s., 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,86 (br. s., 2 H), 2,96 (br. s., 1 1-(2- H), 3,33 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 98,10% 4,14 (br. s., 1 H), 5,46 - 5,27 (m, (difluorometil)piridin-4- il)-3-metil-4-(((3S, 5R)- 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 3-metil-5-(4-metil-1- S: 1,52, 7,68 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,82 276- (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = oxo-1,3-di- 484,3 I 4,60 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,65 hidroisobenzofuran-5- 96,63 % il)piperazin-1-il)metil)- (d, J = 5,60 Hz, 1H) 1,3-di-hidro-2H- XV: 8,55 imidazol-2-ona 100% de ee Intermediário 199-I: Sal de TFA de 4-metil-5-((2R,6S)-6- metilpiperazin-2- il)isobenzofuran-1(3H)-ona-3,3-d2 Intermediário 199A-I: terc-butil (3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il-3-d)piperazina-1-carboxilato
[00930] A uma solução agitada de Intermediário 51-I (1,50 g, 4,33 mmols) em THF (150 mL) foi adicionado LiHMDS a 1 M em THF (21,65 mL, 21,65 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura de reação resultante foi adicionado D2O (5,09 mL, 281 mmols) e a agitação, em temperatura ambiente, foi continuada durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 40 g, 60 a 80% de EtOAc/n-hexano) para obter o Intermediário I99A-I (1,00 g, 33,20%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,42 (br s, 1 H), 2,70 - 2,88 (m, 2 H), 3,91 - 4,04 (m, 3 H), 5,37 - 5,44 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,46 min, [M+H] 348,2. Intermediário 199B-I e 199C-I: terc-butil (3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil- 1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il-3,3-d2)piperazina-1- carboxilato 199B-I: relação istotópica de mono-D e di-D de 28:72 199C-I: relação istotópica de mono-D e di-D de 17:83
[00931] Intermediário 199B-I foi preparado (0,40 g, 39,80%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 199A-I e iniciando a partir do Intermediário I99A-I (1,00 g, 2,89 mmols) e LiHMDS a 1 M (14,39 mL, 14,39 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,42 (br s, 1 H), 2,70 - 2,88 (m, 2 H), 3,91 - 4,04 (m, 3 H), 7,69 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,47 min, [M+H]
349,2. A relação isotópica de mono-D e di-D (28:72) foi determinada por 1 H RMN.
[00932] Intermediário 199C-I foi preparado (0,20 g, 19,88%) como um sólido branco, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 199A e iniciando a partir do Intermediário I99B-I (0,40 g, 1,15 mmol) e LiHMDS a 1 M (5,76 mL, 5,76 mmols). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 2,32 (s, 3 H), 2,42 (br., s., 1 H), 2,70 - 2,88 (m, 2 H), 3,91 - 4,04 (m, 3 H), 7,69 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), (1 Próton permutável não observado). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 2,47 min, [M+H] 349,2. A relação isotópica de mono-D e di-D (17:83) foi determinada por 1 H RMN. Intermediário 199-I:
[00933] Intermediário 199-I foi preparado (0,18 g, 87,00%) como um sólido amarelo-pálido, usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 198B e iniciando a partir do Intermediário 199C-I (0,20 g, 0,57 mmol) e TFA (0,88 mL, 11,48 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (d, J = 6,00 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,0 - 3,20 (m, 2 H), 3,55 - 3,68 (m, 3 H), 4,86 (br., s., 1 H), 7,88 - 7,82 (m, 2 H), (2 Próton permutável não observado). LCMS (Método-J): tempo de retenção de 0,40 min, [M+H] 249,2. Intermediário 200-I: 4-metil-6-(4-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il-3-d)piperazin-1-il)metil)-2H-1,2,3- triazol-2- il)nicotinonitrila
[00934] A uma solução agitada de Exemplo 83-I (0,10 g, 0,22 mmol)
em THF (10 mL) a -50°C foi adicionado LiHMDS a 1 M em THF (1,13 mL, 1,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos. À mistura de reação resultante foi adicionado D 2O (2,0 mL, 113 mmols) e a agitação a -50°C foi continuada durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Redisep - 24 g, 3-4% de MeOH/DCM) para obter Intermediário 200-I (0,045 g, 40,00%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 ( d, J = 5,60 Hz, 3 H), 1,75 (m, 2 H ), 2,27 (s, 3 H), 2,38 - 2,41 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,75 - 2,86 (m, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 4,05 - 4,29 (m, 1 H), 5,34 - 5,37 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,07 - 8,26 (m, 2 H), 8,87 - 9,03 (m, 1 H). LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,15 min, [M+H] 445,0. A relação isotópica de mono-D e di-D (27:73) foi determinada por 1H RMN. Exemplo 277-I: 4-metil-6-(4-(((3S, 5R)-3-metil-5-(4-metil-1-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-5-il-3,3-d2) piperazin-1-il)metil)-2H-1,2,3- triazol-2- il)nicotinonitrila
[00935] Exemplo 277-I foi preparado (0,01 g, 14,80%) como um sólido branco usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 96-I e iniciando a partir do Intermediário 199-I (0,05 g, 0,188 mmol) e Intermediário 28 (0,04 g, 0,188 mmol). 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 5,60 Hz, 3 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,74 - 2,86 (m, 2 H), 2,92 - 3,04 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 4,14 - 4,18 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-P): tempo de retenção de 7,71 min, pureza: 98,20%, (Método-Q): tempo de retenção de 5,65 min, pureza: 98,17%. LCMS (Método D): tempo de retenção de 1,93 min, [M+H] 446,2. A relação isotópica de mono-D e di-D (17:83) foi determinada por 1H RMN. Procedimento alternativo para o Exemplo 277-I :
[00936] Exemplo 277-I foi preparado (0,001 g, 2,82%) como um sólido branco usando um protocolo sintético similar àquele do Intermediário 199A-I e iniciando a partir do Intermediário 200-I (0,04 g, 0,101 mmol) e LiHMDS a 1 M (0,50 mL, 0,50 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 5,60 Hz, 3 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,74 - 2,86 (m, 2 H), 2,92 - 3,04 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 4,14 - 4,18 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), (1 Próton permutável não observado). HPLC (Método-P): tempo de retenção de 7,49 min, pureza: 92,50%, (Método-Q): tempo de retenção de 6,54 min, pureza: 93,04%. LCMS (Método-D): tempo de retenção de 1,84 min, [M+H] 446,2. Pureza quiral (Método-VIII): tempo de retenção de 4,99 min, 100% de ee. A relação isotópica de mono-D e di-D (5:95) foi determinada por 1H RMN.
[00937] Os exemplos na Tabela 5 foram sintetizados usando os procedimentos de Exemplo 1-I a 24-I, 81-I a 84-I, 113-I a 123-I, 266-I e 277-I.
Método de LCMS HPLC/LCMS: Exemplo Estrutura Nome RMN (M+H)+ TR (min.), Pureza 1H RMN (400 MHz, P: 4,83, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (d, 4-metil-6-(4-(((3S, 96,00% J = 6,00 Hz, 3 H), 1,69 5R)-3-metil-5-(4- Q: 6,29, (br., s., 2 H), 2,12 (s, 3 H), 278-I metil-1-oxo-1,3-di- 97,80% 2,56 (s, 3 H), 2,77 (d, J = hidroisobenzofuran-5- 9,50 Hz, 2 H), 2,94 (s, 1 il-3,3-d2) piperazin-1- H), 3,50 (s, 2 H), 4,13 (d, 445,2 il)metil)-1H-pirazol-1- J = 8,50 Hz, 1 H), 7,62 (d, il)nicotinonitrila J = 7,50 Hz, 1 H), 7,70 - (relação isotópica de 7,89 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 mono-D e di-D: H), 8,50 (s, 1 H), 8,81 (s, 17:83) 1 H), (1 Próton permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (d, 4-metil-6-(4-(((3S, P: 8,22, J = 6,00 Hz, 3 H), 1,66 - 5R)-3-metil-5-(4- 97,00% 1,87 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 metil-1-oxo-1,3-di- 279-I Q: 9,50, H), 2,56 (s, 3 H), 2,82 (t, J hidroisobenzofuran-5- 96,30% = 8,80 Hz, 2 H), 2,95 (br., il-3,3-d2) piperazin-1- s., 1 H), 3,73 (s, 2 H), 4,14 il)metil)-1H-1,2,3- 446,2 (d, J = 7,50 Hz, 1 H), 7,64 triazol-1- (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,78 il)nicotinonitrila (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 8,27 (relação isotópica de (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,98 mono-D e di-D: (s, 1 H), (1 Próton 17:83) permutável não observado). 1H RMN (400 MHz, 4-metil-6-(5-(((3S, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, 5R)-3-metil-5-(4- J = 6,50 Hz, 3 H), 1,84 - metil-1-oxo-1,3-di- 2,08 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 hidroisobenzofuran-5- T: 5,26, H), 2,80 - 3,94 (m, 3 H), il-3,3-d2) piperazin-1- 280-I 94,27 % 3,99 (s, 3 H), 4,18 (d, J = il)metil)-1,3,4- 447,2 S:12,13, 8,00 Hz, 3 H), 7,50 (d, J = oxadiazol-2- 95,10% 8,00 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = il)nicotinonitrila 8,00 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 (relação isotópica de H), 9,12 (s, 1 H), (1 mono-D e di-D: Próton permutável não 22:78) observado).
1H RMN (400 MHz, 4-metóxi-6-(5-(((3S, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, 5R)-3-metil-5-(4- P: 4,53, J = 6,50 Hz, 3 H), 1,75 - metil-1-oxo-1,3-di- 90,04 % 1,85 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 hidroisobenzofuran-5- R: 5,64, H), 2,81 - 2,90 (m, 2 H), 281-I il-3,3-d2) piperazin-1- 90,00% 2,95 - 3,0 (m, 1 H), 3,85 462,2 il)metil)isoxazol-3- (s, 2 H), 4,01 - 4,23 (m, 4 il)nicotinonitrila H), 7,01 (s, 1 H), 7,66 ( d, (relação isotópica de J = 8,00 Hz, 1 H ), 7,73 - mono-D e di-D: 7,85 (m, 2 H), 8,94 (s, 1 22:78) H), (1 Próton permutável não observado).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00938] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por diversos ensaios biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com compostos d invenção.
[00939] Quando mais um ponto de dados foi gerado para qualquer teste particular para um composto particular, ele é representado como uma média na tabela. Ensaio de Fluxo Thallium
[00940] Soluções e reagentes: Ensaio de fluxoThallium foi realizado usando o kit FluxOR (F10017, Life Technologies). Tampão de carga, tampão de ensaio e tampão de estímulo foram preparados usando os componentes do kit. HBSS (Solução de sal equilibrado de Hank, Catálogo # 14025˗092) foi adquirido separadamente de Life Technologies.
[00941] Para preparar 10 ml de tampão de carga: 10 µl de corante FluxOR (reconstituído em DMSO) foram primeiro adicionados a 100 µl deconcentrado de carga de força e esta mistura junto com 100 µl de Probenicid (100X) foi em seguida adicionada a 9,79 ml de HBSS. Tampão de ensaio (10 ml) foi preparado por adição de 2 ml de tampão livre de cloreto FluxOR (5X), 100 µl de Probenicid (100X), e 0,2 ml de Ouabain (13,77 mM) a 7,7 ml de água desionizada. O tampão Stimulus foi composto de Tl2SO4 a 15 mM, K2SO4 a 0,75 mM em tampão livre de cloreto FluxOR (diluído a 1X usando água desionizada). A concentração final de Tl2SO4 e K2SO4 na placa de ensaio foi de 3 mM e 0,15 mM, respectivamente.
[00942] Semeadura e indução de células: A linhagem celular estável CHO T˗Rex hROMK (Kir1,1 humana) foi mantida em meio Ham’s F12 suplementado com FBS a 10%, 1% de Penicilina˗Estreptomicina, 500 µg/ml de Zeocina e 10 µg/ml de Blasticidina a 37C em uma incubadora de CO2 a 5%. Um dia antes do experimento, as células foram dissociadas por incubação com solução Versene (15040˗066, Life Technologies) durante 10 minutos a 37C, seguida pela adição de meio de crescimento. A suspensão celular foi centrifugada a 1200 rpm durante 5 minutos. Após descarte do sobrenadante, as células foram ressuspensas em meio de crescimento fresco e a concentração celular foi determinada usando um hemocitômetro. Em seguida, 0,5 µg/ml de Doxiciclina foi adicionado à suspensão celular para induzir a expressão de canal hROMK e 50 µl (10,000 células/cavidade) da suspensão celular foram adicionados a ada cavidade de uma placa de base oticamente transparente, preta, de 384 cavidades revestida por poli˗D lisina (6007718, Perkin Elmer). A placa de ensaio foi mantida a 37C em uma incubadora de CO2 a 5%.
[00943] Protocolo de ensaio: No dia do experimento, o meio foi removido e tampão de carga foi adicionado (30 µl/cavidade) à placa de ensaio. As células foram incubadas no tampão de carga durante 30 minutos a 37C. O tampão de carga foi em seguida substituído por tampão de ensaio (30 µl/cavidade) seguido pela adição de compostos teste ou controles. As células foram incubadas com compostos durante 30 minutos e a placa foi em seguida montada sobre FlexStation (Molecular Devices) para leitura por fluorescência com comprimento e onda de excitação e emissão 488 e 525 nm, respectivamente. Cada cavidade foi lida durante 90 segundos com intervalo de 2 segundos e o tampão de estímulo foi adicionado após 20 segundos de registro de linha de base. A concentração final de DMSO foi de 0,5 ou 1% na placa de ensaio. Controles positivos e negativos foram definidos pela adição de DMSO ou 3 µM de um inibidor padrão ROMK, respectivamente, às cavidades em vez de um composto teste.
[00944] Análise de dados: A inclinação (durante um período de 15 segundos) de aumento de fluorescência após a adição de tampão de estímulo foi exportada de SoftMax Pro em um software feito sob encomenda, onde foi convertida para a inibição percentual. Uma curva de resposta à concentração de 10 pontos foi usada para estimar o valor IC50 de compostos teste.
[00945] Os dados na Tabela 6 são reportados com duas figuras significantes. Tabela 6 Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano 1˗I 14 2˗I 15 3˗I 210 4 640 5 270 6˗I 40 7˗I 1000 8˗I 280 9˗I 44 10˗I 620 11˗I 30 12˗I 530 13˗I 110 14˗I 36
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
15˗I 84
16˗I 33
17˗I 900
18˗I 870
19˗I 180
20˗I 490
21˗I 93
22˗I 26
23˗I 30
24˗I 500
1˗II 800
25˗I 51
26˗I 69
27˗I 32
28˗I 85
29˗I 120
30˗I 260
31˗I 190
32˗I 24
33˗I 690
34˗I 190
35˗I 120
36˗I 680
37˗I 16
38˗I 3400
39˗I 770
40˗I 27
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
41˗I 980
42˗I 490
43˗I 110
44˗I 200
45˗I 370
46˗I 26
47˗I 49
48˗I 62
49˗I 23
50˗I 670
51˗I 29
52˗I 2,8
53˗I 370
2˗II 1200
54˗I 110
55˗I 86
56˗I 150
57˗I 59
58˗I 60
59˗I 20
61˗I 57
62˗I 170
63˗I 60
64˗I 8,8
65˗I 14
66˗I 33
67˗I 110
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
68˗I 1700
69˗I 900
70˗I 59
71˗I 800
72˗I 550
73˗I 150
74˗I 570
75˗I 680
76˗I 300
77˗I 820
78˗I 810
79˗I 320
80˗I 490
81-I 22
82-I 13
83-I 23
84-I 52
85-I 45
86-I 64
87-III 62
88-III 36
89-III 30
90-I 49
91-I 56
92-I 35
93-I 44
94-I 39
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
95-I 26
96-I 27
97-I 28
98-I 45
99-I 33
100-I 40
101-I 26
102-I 48
103-I 25
104-I 36
105-I 26
106-I 57
107-I 26
108-I 30
109-I 56
110-I 25
111-I 23
112-I 18
113-I 25
114-I 32
115-I 23
116-I 39
117-I 34
118-I 290
119-I 140
120-I 160
121-I 31
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
122-I 50
123-I 74
125-I 30
126-I 34
127-I 21
128-I 66
129-I 26
130-I 52
131-I 75
132-I 170
133-I 84
134-I 43
135-I 170
136-I 28
137-I 26
138-I 670
139-I 36
140-I 26
141-I 69
142-I 76
143-I 63
144-I 24
145-I 15
146-I 25
147-I 87
148-I 27
149-I 52
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
150-I 100
151-I 43
152-I 490
153-I 84
154-I 12
155-I 11
156-I 14
157-I 12
158-I 36
159-I 16
160-I 130
161-I 170
162-I 260
163-I 29
164-I 31
165-I 67
166-I 30
167-I 26
168-I 20
169-I 23
170-I 39
171-I 27
172-I 160
173-I 55
174-I 220
175-I 31
176-I 120
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
177-I 500
178-I 220
179-I 360
180-I 77
181-I 150
182-I 260
183-I 180
184-I 30
185-I 100
186-I 18
187-I 43
188-I 37
189-I 25
190-I 17
191-I 29
192-I 16
193-I 44
194-I 60
195-I 66
196-I 35
197-I 15
198-I 83
199-IV 16
200-II 64
201-I 190
202-I 140
203-I 43
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
204-I 220
205-I 71
206-I 82
207-I 53
208-I 190
209-I 100
210-I 41
211-I 30
212-II 97
213-I 1200
214-I 6,6
215-I 11
216-I 25
217-I 24
218-I 33
219-I 21
220-I 29
221-I 22
222-I 60
223-I 18
224-I 27
225-I 19
226-I 14
227-I 28
228-I 14
229-I 21
230-I 32
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano
231-I 240
232-I 480
233-I 22
234-I 78
235-I 83
236-I 75
237-I 69
238-I 470
239-I 63
240-I 42
241-I 41
242-I 10
243-I 13
244-II 17
245-I 18
246-I 870
247-I 330
248-I 1500
249-I 120
250-I 27
251-I 61
252-I 72
253-I 400
254-I 1600
255-I 33
256-II 57
257-I 1400
Exemplo de Patente Número IC50 (nM) de Fluxo de ROMK Th Humano 258-I 250 259-I 53 260-I 430 261-II 27 262-I 120 263-I 23 264-I 580 265-I 22 266-I 36 267-I 16 268-I 20 269-I 24 270-I 580 271-I 100 272-I 65 273-I 720 274-I 58 275-I 42 276-I 35 277-I 38 Ensaio de Grampo de Emplastro Manual ROMK
[00946] Condições de cultura celular: As células foram mantidas em condições similares àquelas para o ensaio de fluxo Thallium. Expressão de canal hROMK foi induzida adicionando-se 0,6 µg/ml de Doxiciclina 16 a 24 horas antes dos experimentos. No dia de experimento, as células foram dissociadas usando Versene, ressuspensas em meio de crescimento e semeadas sobre lamínulas 15 minutos antes do uso.
[00947] Eletrofisiologia: A lamínula semeada com células foi colocada na câmara de experimento perfundida com solução de banho composta de (em mM): 135 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 5 Glucose (pH 7,4). Pipetas de emplastro com resistência entre 2˗5 Megaohms, quando carregadas com uma solução contendo (em mM): 135 KCl, 1 EGTA, 1 MgCl2, 10 HEPES, 2 Na2ATP (pH 7,3), foram usadas para formar gigaseals. As células foram grampeadas por voltage a ˗75 mV em configuração de célula inteira usando um amplificador Axopatch 200b ou Multiclamp 700b (Molecular Devices) controlado pelo Software pClamp (Molecular Devices). A corrente foi registrada aplicando uma etapa de voltage a ˗120 mV a cada 10 segundos. Para cada composto, 4 a 6 concentrações foram aplicadas durante 3 a 8 minutos de uma maneira sucessiva iniciando com a menor concentração. No término do experimento, as células foram perfundidas com solução de banho contendo Ba2+ a 2mM para isolar a contribuição de corrente hROMK.
[00948] Análise de dados: Os valores brutos de corrente (5 traços cada para controle, diferente concentração de composto e grupos de tratamento com Ba2+) foram exportados de Clampfit em Microsoft Excel onde a corrente restante após aplicação de Ba2+ foi extraída de corrente bruta para obter corrente específica de hROMK. Estes valores correntes hROMK (média de 5 traços para cada grupo) foram então importados para um padrão feito por encomenda para gerar uma curva de resposta à concentração, que foi subsequentemente ajustada com uma equação de quatro parâmetros para calcular o valor IC50 do composto teste.
[00949] Os dados na Tabela 7 é reportado com duas significantes Figuras.
Tabela 7 Exemplo de Patente Número ROMK EP IC50 (nM)
1˗I 11
2˗I 5,7
3˗I 44
14˗I 51
16˗I 11
22˗I 25
23˗I 4,9
37˗I 22
59˗I 4,8
61˗I 40
65˗I 9,8
66˗I 4,7
67˗I 29
82-I 7,9
83-I 6,8
84-I 57
87-III 57
90-I 74
92-I 23
94-I 14
96-I 12
Exemplo de Patente Número ROMK EP IC50 (nM)
97-I 43
98-I 23
99-I 29
100-I 25
101-I 34
102-I 17
103-I 29
105-I 11
106-I 10
107-I 18
108-I 21
109-I 54
110-I 16
111-I 62
121-I 740
126-I 17
127-I 14
130-I 20
139-I 30
148-I 19
151-I 64
164-I 30
Exemplo de Patente Número ROMK EP IC50 (nM)
165-I 39
166-I 13
167-I 18
168-I 29
171-I 26
173-I 21
175-I 17
184-I 10
187-I 25
188-I 18
189-I 17
190-I 13
191-I 21
193-I 20
195-I 79
207-I 18
210-I 20
216-I 14
221-I 13
228-I 20
230-I 19
240-I 34
Exemplo de Patente Número ROMK EP IC50 (nM) 244-II 22 255-I 9,1 263-I 23 267-I 17 Ensaio de Grampo de Emplastro Manual hERG
[00950] Ensaio de eletrofisiologia de hERG: Os compostos experimentais foram analisados quanto a atividade de hERG sobre células HEK 293 que expressam estavelmente canais de hERG usando a técnica de grampo de emplastro. Lamínulas semeadas com células expressando hERG foram colocadas na câmara experimental e foram perfundidas com uma solução composta de (em mM): 140 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 Glicose, 10 HEPES (pH 7,4, NaOH) em temperatura ambiente. Pipetas de emplastro de borossilicato tiveram resistência de ponta de 2 a 4 Mohms quando carregadas com uma solução interna contendo: 130 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 5 ATP˗K2 (pH 7,2, KOH). As células foram grampeadas a ˗80 mV em configuração de célula inteiro usando um amplificador de grampo de emplastro Axopatch 200B (Axon instruments, Union City, CA) controlado pelo software pClamp (Axon instruments). Após formação de um gigaseal, o seguinte protocolo de voltage foi repetidamente (0,05 Hz) aplicado para registrar correntes de cauda: etapa de despolarização de ˗80 mV a +20 mV durante 2 segundos, seguida por uma etapa de hiperpolarização para ˗65 mV (3 segundos) para eliciar as correntes de cauda. Os compostos foram aplicados após a estabilização de corrente de cauda. Primeiramente, tais correntes foram registradas na presença de solução extracelular apenas (controle) e subsequentemente, em solução extracelular contendo concentrações crescentes de composto. Cada concentração de composto foi aplicada durante 2 a 5 minutos. A inibição percentual em cada concentração foi calculada como redução em corrente de cauda de pico, com respeito à corrente de cauda de pico na presença de solução de controle. Análise de dados foi realizada em um padrão feito por encomenda. As inibições percentuais em diferentes concentrações foram plotadas para obter uma curva de resposta à concentração, que foi subsequentemente ajustada com uma equação de quatro parâmetros para calcular o valor IC50 de hERG.
[00951] Alguns compostos da presente invenção foram testados no ensaio hERG. Compostos preferidos têm Baixa inibição de hERG ou uma alta IC50.
Tabela 8 Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM 1˗I 26 2˗I 19 3˗I 26 6˗I 38 9˗I 47 11˗I 40 14˗I 1,7 15˗I 5,8 16˗I 7,3 21˗I 8,5 22˗I 6,0
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
23˗I 12
25˗I 8,7
26˗I 20
27˗I 11
28˗I 15
32˗I 6,2
35˗I 20
37˗I 6,2
40˗I 54
46˗I 43
47˗I 49
48˗I 78
49˗I 27
51˗I 43
52˗I 72
57˗I 26
59˗I 15
63˗I 23
64˗I 45
65˗I 21
66˗I 0
67˗I 7,1
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
70˗I 8,4
81-I 7,7
82-I 7,1
83-I 11
84-I 6,7
85-I 11
86-I 8,8
87-III 4,9
88-III 8,3
89-III 14
90-I 2,6
91-I 0
92-I 5,2
93-I 23
94-I 4,3
95-I 13
96-I 9,6
98-I 9,3
99-I 9,6
100-I 3,6
101-I 3,0
102-I 5,6
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
103-I 14
104-I 3,4
105-I 9,7
106-I 0,98
107-I 13
108-I 8,7
109-I 3,6
110-I 9,2
111-I 5,1
112-I 22
114-I 4,2
115-I 45
116-I 6,4
121-I 10
122-I 6,6
123-I 7,2
125-I 8,3
126-I 7,8
127-I 16
128-I 19
129-I 32
130-I 8,4
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
134-I 22
136-I 29
137-I 23
139-I 6,6
140-I 49
141-I 7,1
142-I 8,5
143-I 49
144-I 7,8
145-I 25
146-I 16
148-I 8,8
149-I 7,6
150-I 14
151-I 5,1
153-I 10
154-I 43
155-I 26
156-I 51
157-I 40
158-I 20
159-I 21
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
163-I 4,5
164-I 6,0
165-I 5,4
166-I 6,0
167-I 11
168-I 22
169-I 12
170-I 26
171-I 16
173-I 4,0
175-I 15
184-I 6,1
185-I 9,6
187-I 11
188-I 18
189-I 8,9
190-I 9,1
191-I 4,3
192-I 46
193-I 14
194-I 11
195-I 5,9
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
196-I 18
197-I 75
198-I 0
199-IV 22
200-II 27
203-I 16
205-I 10
207-I 10
210-I 5,2
211-I 58
214-I 22
215-I 29
216-I 5,6
217-I 16
218-I 39
219-I 75
220-I 30
221-I 5,4
222-I 12
223-I 56
225-I 39
226-I 33
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
227-I 18
228-I 16
229-I 25
230-I 2,2
233-I 31
236-I 20
237-I 37
239-I 18
240-I 8,3
241-I 18
242-I 36
243-I 9,8
245-I 17
249-I 9,1
250-I 20
251-I 7,6
252-I 8,8
255-I 9,5
256-II 13
259-I 8,6
261-II 44
263-I 10
Exemplo de Patente Número hERG EP % de Inib. @ 1 uM
265-I 20
266-I 3,1
267-I 9,9
268-I 9,0
269-I 9,5
272-I 5,2
274-I 43
275-I 8,4
276-I 5,4
277-I 7,0

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula (I) (I) ou um sal do mesmo, em que: R1 é: ou ; cada W é independentemente NR1b ou O; Z é uma ligação ou CHR1d; X é independentemente N ou CR1a, em que X é N em apenas 0, uma ou duas posições; cada R1a é independentemente H, F, Cl, ˗OH, ˗CN, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi; cada R1b é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila R1c é independentemente H, deutério, C1˗4 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila; R1d é H, C1˗3 alquila, C1˗4 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila; Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(O)˗, ˗C(O)˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(O)˗, ou –SO2˗; V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou ˗C(O)˗; em que se V é –O˗, ˗S˗, ˗S(O)-, -SO2-, ou –C(O)˗, então Y não é –SO2-, e em que se V é –O˗, ˗S˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2, e em que se V é –S(O)-, -SO2-, ou C(=O)-, então Y não é –C(=O)-, –C(=O)-C(R6)2-; L1 é –C(R)2˗, ˗C(O)˗, ou -C(R)2–C(R)2˗; em que R é independentemente H, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila; em que R não é –OH ou F se estiver ligado a um átomo de carbono que é adjacente a um átomo de nitrogênio: Anel B é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, pirazinila, oxazolila, piridazinila, pirrolidinila, ou imidazolidinila; R2 é uma C6˗10 arila, ou um anel heterociclo de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S, o anel heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo, um anel arila ou heterociclo são substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente OH, =O, CN, halo, C1˗4 alquila, C1˗4 deuteroalquila, C1˗4 fluoroalquila, C1˗4 alcóxi, C1˗4 deuteroalcóxi, C1˗4 fluoroalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C(=O)NR4bR4b, C(=O)C1-4 alquila, SO2Re, NR4bSO2R4b, ou um heterociclo de 4 a 6 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, o heterociclo opcionalmente contendo uma substituição oxo e é substituído com 0 a 3 R2b; R2b é independentemente C1-3 alquila, C1-3 fluoralquila, C1-3 hidroxialquila, C3-6 cicloalquila, ou C3˗6 fluorocicloalquila; R3a é H, halo, OH, CN, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C3˗6 cicloalquila, em que se V é –O˗, ˗NR4˗, ˗S˗, ˗S(O)˗, ˗SO2˗, ou –C(=O)˗, então R3a não é halo, e em que se V é –O-, -NR4-, -S-, então R3a não é OH, CN; R3b é H, =O, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C3˗6 cicloalquila;
R4 é H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C2˗3 hidroxialquila, CO2R4a, C(O)R4a, SO2R4a, C(O)N(R4bR4b), SO2N(R4bR4b), ou OH; R4a é C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N, a arila ou heterociclo sendo substituído com 0 a 3 R4c; R4b é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N; alternativamente, 2 R4bs, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo um adicional de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N; R4c é independentemente H, F, Cl, ou C1˗3 alquila; R5 é independentemente H, F, OH, C1˗3 alcóxi, C1˗3 fluoroalcóxi, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 hidroxialquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, NR5bR5b, O-R5c, ou 2 R5s são =O; em que se um R5 é F, OH ou NR5bR5b, então o outro R5 não é OH, ou NR5bR5b.
R5b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb; alternativamente, 2 R5bs, junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N; R5c é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, ou C(O)NRbRb; R6 é independentemente H, OH, F, C1˗3 alquila, C1˗3 deuteroalquila, C1˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C1˗3 alcóxi, C1˗3 hidroxialquila, C1-3 hidroxideuteroalquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalcoxialquila, ou NR6bR6b; em que se um R6 sobre um átomo de carbono é F, OH ou NR6bR6b, então o outro R6 sobre o mesmo átomo de carbono não é OH ou NR6bR6b.
R6b é independentemente H, C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalquila, C(O)Ra, SO2Ra, ou C(O)NRbRb; alternativamente, 2 R6s junto com o mesmo átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel saturado de 3 a 6 membros contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N; Ra é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N; Rb é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 fluorocicloalquila, C6˗10 arila ou um heterociclo de 4 a 10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N; alternativamente, 2 Rb’s junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros, contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, e N; cada Rd é independentemente H, F, C1˗3 alquila, C1-3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, C1-3 fluoroalcóxi, C1-3 hidroxialquila, C3-6 cicloalquila, halo, OH, =O, CN, OCF3, OCHF2, CHF2 CF3, ou C(O)NReRe; cada Re é independentemente H, C1˗3 alquila, C2˗3 fluoroalquila, C3˗6 cicloalquila, C2˗3 hidroxialquila, C2˗3 alcoxialquila, C6˗10 arila, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de O, S, e N; alternativamente, 2 Res junto com o átomo ao qual eles são ligados, unem-se para formar um anel saturado de 3 a 6 membros, contendo 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, S, ou N; e n é 0, 1, ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é : ; cada R1a é independentemente selecionado de F, Cl, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, e C3˗6 cicloalquila; R1c é independentemente H, deutério, C1˗2 alquila, ou C3˗6 cicloalquila; n é zero, 1, ou 2.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d]oxa- zol˗onila, pirazolo[4,3˗b]piridinila, piridin˗2˗onila, pirazolila, [1,2,4]triazolo [1,5˗a]piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a] pirimidinila, tiazolila, tiofenila, 1,2,3˗triazolila, benzo[d][1,2,3]triazolila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b]piridazinila, benzo[d]imidazolila, imidazolila, pirazolo[3,4˗b]piridinila, pirazolo[3,4˗c]piridinila, pirazolo[4,3˗c]piridinila, pirrolila, pirrolo[2,3˗b]piridinila, pirrolo[2,3˗c]piridinila, pirrolo[3,2˗b] piridinila, pirrolo[3,2˗c]piridinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tetrazolila, 1,2,4˗triazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, piridazinila, pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2˗onila, triazolila, oxadiazolila, ou pirrolopiridinila cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel B é piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, pirazinila, oxazolila, ou piridazinila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
V é –O˗, ˗NR4˗, ˗CR5R5˗, ou ˗C(=O)˗; em que se V é –O˗, ou NR4, então Y não é C(R6)2; Y é ˗C(R6)2˗, ˗C(R6)2˗C(R6)2˗, ˗C(=O)˗, ˗C(=O)˗C(R6)2˗, ou ˗C(R6)2˗C(O)˗; L1 é –C(R)2˗, ˗C(O)˗, ou ˗CH2–C(R)2˗; em que R é independentemente de hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é Fenila, piridinila, indolila, indazolila, benzo[d] oxazol˗2(3H)˗onila, pirazolo[4,3˗b]piridinila, piridin˗2(1H)˗onila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, [1,2,4]triazolo[1,5˗a]piridinila, imidazo[1,2˗b]piridazinila, pirazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, tiofenila, [1,2,4]triazolo[4,3˗b] piridazinila, pirazolo[1,5˗a]pirimidinila, ou benzo[d]oxazol˗2(3H)˗ apenas, cada um sendo substituído com 0 a 3 R2a; e R2a é OH, =O, CN, halo, SO2C1-4 alquila, oxazolidin-2-ona substituído com 0 a 1 R2b; R2b é C1˗3alquila, C1˗3 fluoroalquila, C1˗3 alcóxi, ou C1˗3 fluoroalcóxi.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é R1a é independentemente H ou ˗CH3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel B é piridinila, triazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila, ou pirazolila; e
R2 é Fenila, piridinila, pirimidinila, benzo[d]oxazol˗2(3H)˗onila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou oxadiazolila, cada qual sendo substituído com 0 a 3 R2a.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que: V é –O˗, ˗NR4˗, ou ˗CR5R5˗; Y é ˗C(R6)2˗C(R6)2˗ ou -C(R6)2-; L1 é –C(R)2˗; em que R é independentemente hidrogênio, F, OH, C1˗3 alquila, C1˗3 hidroxialquila, C1˗3 alcoxialquila, ou C1˗3 fluoroalquila; e R6 é independentemente H, C1˗3 alquila, C1˗3 fluoroalquila, ou C3˗6 cicloalquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dos Exemplos.
11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou sais dos mesmos; e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de doença cardiovascular.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença cardiovascular.
14. Composto para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a referida doença é selecionada de hipertensão, doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca descompensada aguda, sobrecarga de volume pós-operatória, edema idiopático, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica, e insuficiência renal aguda.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso na promoção de diurese ou natriurese.
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