TWI791527B - 經取代之含氮化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式(I)化合物
Figure 107118600-A0101-11-0001-1
或其鹽， 其中R1 係：
Figure 107118600-A0101-11-0001-2
或
Figure 107118600-A0101-11-0001-3
；每一W獨立地係NR1b 或O；Z係鍵或CHR1d ；且R1 、R2 、Rd 、R3a 、R3b 、L1 、B、V、Y及n係如本文所定義。本發明亦揭示使用該等化合物作為ROMK抑制劑之方法及包含該等化合物之醫藥組合物。該等化合物可用於治療心血管疾病。

Description

經取代之含氮化合物
本發明概言之係關於用作ROMK通道活性之抑制劑之經取代之含氮雜環化合物。本文提供經取代之含氮化合物、包含該等化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其可用於治療與ROMK通道活性相關之病況，包括心血管疾病。
腎外髓鉀(ROMK，Kir1.1)通道係在腎K+循環及分泌中具有重要作用之弱的向內整流K+通道(Ho等人，Nature,1993,362,31-38；Shuck等人，The Journal of Biological Chemistry,1994,269(39),24261-24270；Lee及Hebert,American Journal of Physiology-Renal Physiology,1995,268(6),F1124-F1131；Lu等人，The Journal of Biological Chemistry,2002,277,37881-37887；及Hebert等人，Physiological Reviews,2005,85：319-371)。在腎單位之厚壁段升支(TAL)中，ROMK通道活性提供Na及Cl由Na+-K+-2Cl-(NKCC2)共運輸蛋白再吸收所必需之K+梯度。在遠端曲小管(DCT)及皮質集合管(CCD)中，ROMK通常形成K+之主要分泌路徑，且因此，在生理條件下在K+穩態中起重要作用(Welling及Ho,American Journal of Physiology-Renal Physiology,2009,297(4)： F849-F863)。
多條證據指示，ROMK通道活性之抑制引起尿鈉排泄、利尿及血壓降低。因此，ROMK抑制可在患有高血壓、鬱血性心臟衰竭或任何其他水腫性疾病病況之患者中提供血壓調控及利尿之新穎機制。NKCC2運輸蛋白之活性與TAL區中之ROMK活性緊密相關聯，且人類中ROMK之功能突變之同型接合損失產生與NKCC2同型接合突變極為類似之疾病表型(腎性耗鹽、增加之醛固酮含量、代謝鹼中毒、血壓降低)但具有較弱低鉀血症(Simon等人，Nature Genetics,1996,14：152-156)。另外，來自Framingham Heart Study之經鑑別具有異型接合ROMK突變之人類呈現血壓降低(Ji等人，Nature Genetics,2008,40(5)：592-599)。類似於人類遺傳學，小鼠遺傳學亦支持ROMK在腎中之Na+再吸收及總體血壓調控中的作用(Lu等人，The Journal of Biological Chemistry,2002,277,37881-37887；及Lorenz等人，The Journal of Biological Chemistry,2002,277：37871-37880)。此外，已顯示ROMK通道之藥理學阻斷可在急性投藥時在大鼠中且在急性及延長投藥時在狗中誘導尿鈉排泄及利尿(Tang等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter,2013,23：5829-5832；Garcia等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2014,348：153-164；Walsh等人，ACS Medicinal Chemistry Letters,2015,6：747-752；及Dajee等人，Circulation,2014,130：A12397)。由於ROMK通道亦參與腎單位之遠端部分中之淨K+分泌之調控，故據信此區中之ROMK抑制將減輕K+消耗及與袢利及噻嗪利尿劑相關之低鉀血症。急性或延長(高達122天)ROMK拮抗在狗中不導致尿鉀增多或低鉀血症(Garcia等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2014,348：153-164；Walsh等人，ACS Medicinal Chemistry Letters,2015,6：747-752；Dajee等人，Circulation,2014,130：A12397)。總之，該等數據表明，ROMK之抑制可產生等效於或優於當前可用之袢利尿劑且具有潛在較低之低鉀血症發病率的利尿劑效能。
WO 2015/095097揭示可用作ROMK抑制劑之化合物。揭示可用作ROMK抑制劑之化合物之其他公開案包括WO 2010/129379、WO 2010/136144、WO 2012/058116、WO 2012/058134、WO 2013/028474、WO 2013/039802、WO 2013/062892、WO 2013/062900、WO 2013/066714、WO 2013/066717、WO 2013/066718、WO 2013/090271、WO 2014/015495、WO 2014/018764、WO 2014/085210、WO 2014/099633、WO 2014/126944、WO 2014/150132、WO 2015/017305、WO 2015/065866、WO 2015/095097、WO 2015/100147、WO 2015/105736、WO 2016/008064、WO 2016/010801、WO 2016/010802、WO2016/060941、WO2016/065582、WO2016/065602、WO2016/065603、WO2016/069426、WO2016/069427、WO2016/069428、WO2016/069430、WO2016/091042、WO2016/122994、WO2016/127358、WO2016/130444、CN105693706及WO2016/091042。
鑒於所涵蓋可受益於涉及ROMK抑制之治療的各種病況，立即明瞭，能夠抑制ROMK之新化合物及使用該等化合物之方法應向眾多種患者提供顯著治療益處。
本發明係關於發現作為ROMK之有效抑制劑之新的一類化合物。
本發明提供式(I)化合物，其可用作ROMK抑制劑，且可用於治療心血管疾病及促進利尿或尿鈉排泄。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明亦提供抑制ROMK之方法，其包含向需要該治療之宿主投與治療有效量之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供抑制心血管疾病之方法，其包含向需要該治療之宿主投與治療有效量之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中之至少一者。
本發明亦提供治療心血管疾病之方法，其包含向需要該治療之宿主單獨或與本發明之其他化合物組合或與一或多種其他試劑組合投與治療有效量之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中之至少一者。一個實施例提供治療心血管疾病之方法。特定心血管疾病包括(但不限於)高血壓、冠狀動脈心臟病、中風、心臟衰竭、收縮期心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、糖尿病心臟衰竭、 急性失代償性心臟衰竭、術後體液過剩、特發性水腫、肺高血壓、肺動脈高血壓、心功能不全、腎病症候群及急性腎功能不全。
一個實施例提供促進利尿或尿鈉排泄之方法。
本發明亦提供用於療法之本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的用途，其用於製造用於治療心血管疾病或促進利尿或尿鈉排泄之藥劑。本發明亦提供呈套組之式(I)化合物或醫藥組合物，該套組具有化合物或組合物之使用說明書。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之方法及中間體。
下文將進一步闡述本發明之該等及其他特徵。
本發明之第一態樣提供至少一種式(I)化合物：
Figure 107118600-A0305-02-0007-1926
或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係：
Figure 107118600-A0305-02-0007-1924
或
Figure 107118600-A0305-02-0007-1925
；每一W獨立地係NR1b或O； Z係鍵或CHR1d；X係N或CR1a，其中X僅在0、1或2個位置係N；每一R1a獨立地係H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；每一R1b獨立地係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基R1c獨立地係H、氘、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；R1d係H、C1-3烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；V係-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-；其中若V係-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則Y不為-SO2-，且其中若V係-O-、-S-或NR4，則Y不為C(R6)2，且其中若V係-S(O)-、-SO2-或C(=O)-，則Y不為-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-；Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(=O)-或-SO2-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-或-C(R)2-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；其中若R附接至毗鄰氮原子之碳原子，則其不為-OH或F；環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡嗪基、噁唑基、嗒嗪基、吡咯啶基或咪唑啶基，R2係C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，該雜環視情況含有側氧基取代，該等芳基或雜環經0至3個R2a取代；R2a獨立地係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環 烷氧基、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4烷基、SO2Re、NR4bSO2R4b或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況含有側氧基取代且經0至3個R2b取代；R2b獨立地係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基；R3a係H、鹵基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基，其中若V係-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則R3a不為鹵基，其中若V係-O-、-NR4-、-S-，則R3a不為OH、CN；R3b係H、=O、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；R4係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C2-3羥基烷基、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)或OH；R4a係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環，該芳基或雜環經0至3個R4c取代；R4b獨立地係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；或者，2個R4b與其附接之原子一起接合以形成含有額外0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R4c獨立地係H、F、Cl或C1-3烷基；R5獨立地係H、F、OH、=O、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基或NR5bR5b或 O-R5c；其中若一個R5係F、OH或NR5bR5b，則另一R5不為OH或NR5bR5b。
R5b獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb；或者，2個R5b與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R5c獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基或C(O)NRbRb；R6獨立地係H、OH、F、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-3羥基氘代烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷氧基烷基、NR6bR6b或OR6c；其中若一個碳原子上之一個R6係F、OH或NR6bR6b，則同一碳原子上之另一R6不為OH或NR6bR6b；R6b獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb；或者，2個R6與其附接之相同原子一起可形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；Ra係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；Rb係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；或者，2個Rb與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；每一Rd獨立地係H、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、鹵基、OH、=O、CN、OCF3、 OCHF2、CHF2或CF3；或C(O)NReRe；每一Re獨立地係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C2-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基；或者，2個Re與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；且n係0、1或2。
本發明之另一態樣提供至少一種式(I)化合物：
Figure 107118600-A0305-02-0011-1929
或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係：
Figure 107118600-A0305-02-0011-1927
或
Figure 107118600-A0305-02-0011-1928
；每一W獨立地係NR1b或O；Z係鍵或CHR1d；X係N或CR1a，其中X僅在0、1或2個位置係N；每一R1a獨立地係H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；每一R1b獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基或C3-6環烷基； R1c係H、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；R1d係H、C1-3烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；V係-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-；其中若V係-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則Y不為-SO2，且其中若V係-O-、-S-或NR4，則Y不為C(R6)2；Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(=O)-或-SO2-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-、-C(R)2-CH2-、-CH2-C(R)2-或-C(R)2-C(R)2；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；其中若R附接至毗鄰氮原子之碳原子，則其不為-OH或F；環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噁唑基、嗒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三嗪基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
R2係C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，該雜環視情況含有側氧基取代，該等芳基或雜環經0至3個R2a取代；R2a獨立地係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4烷基、SO2Re或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之4至6員雜環基，其中該雜環經0至3個R2b取代；R2b獨立地係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基； R3a係H、鹵基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基，其中若V係-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則R3a不為鹵基；R3b係H、OH、CN、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基；R4係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C2-3羥基烷基、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)或SO2N(R4bR4b)；R4a係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環，該芳基或雜環經0至3個R4c取代；R4b獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6-氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環，或者，2個R4b與其附接之原子一起接合以形成含有額外0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R4c獨立地係H、F、Cl或C1-3烷基；R5獨立地係H、F、OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基或NR5bR5b；R5b獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb；或者，2個R5b與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R6獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、 C3-6氟環烷基、C1-3羥基烷基、C1-3羥基氘代烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷氧基烷基；或者，2個附接至同一原子之R6可形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；Ra係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；Rb係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；每一Rd獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-3羥基烷基、鹵基、OH、=O、CN、OCF3、OCHF2、CHF2及CF3；每一Re獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基；且n係0、1或2。
本發明之另一態樣提供至少一種式(I)化合物：
Figure 107118600-A0305-02-0014-1932
或其立體異構物、互變異構物、鹽、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係：
Figure 107118600-A0305-02-0014-1930
或
Figure 107118600-A0305-02-0014-1931
； 每一W獨立地係NR1b或O；Z係鍵或CHR1d；X係N或CR1a，其中X僅在0、1或2個位置係N；每一R1a獨立地係H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；每一R1b獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基或C3-6環烷基；R1c係H、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；R1d係H、C1-3烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；V係-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-；其中若V係-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則Y不為-SO2，且其中若V係-O-、-S-或NR4，則Y不為C(R6)2；Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(=O)-或-SO2-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-、-C(R)2-CH2-、-CH2-C(R)2-或-C(R)2-C(R)2；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；其中若R附接至毗鄰氮原子之碳原子，則其不為-OH或F；環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噁唑基、嗒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三嗪基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
R2係C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，該雜環視情況含有側氧基取代，該等芳基或雜環經0至3個R2a取代； R2a獨立地係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4烷基、SO2Re或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之4至6員雜環基，其中該雜環經0至3個R2b取代；R2b獨立地係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基；R3a係H、鹵基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基，其中若V係-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則R3a不為鹵基；R3b係H、OH、CN、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基；R4係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C2-3羥基烷基、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)或SO2N(R4bR4b)；R4a係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環，該芳基或雜環經0至3個R4c取代；R4b獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6-氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環，或者，2個R4b與其附接之原子一起接合以形成含有額外0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R4c獨立地係H、F、Cl或C1-3烷基；R5獨立地係H、F、OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基、C1-3 氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基或NR5bR5b；R5b獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb；或者，2個R5b與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R6獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷氧基烷基；或者，2個附接至同一原子之R6可形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；Ra係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；Rb係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；每一Rd獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-3羥基烷基、鹵基、OH、=O、CN、OCF3、OCHF2、CHF2及CF3；每一Re獨立地係H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基；且n係0、1或2。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1係：
Figure 107118600-A0305-02-0018-1933
；每一R1a獨立地選自F、Cl、C1-3烷基、C1-3氟烷基及C3-6環烷基；R1c係H、氘、C1-2烷基或C3-6環烷基；n係0、1或2。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-酮基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2-酮基、吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基、苯并[d][1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、苯并[d]咪唑基、咪唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、四唑基、1,2,4-三唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、嗒嗪基、嘧啶基或苯并[d]噁唑-2-酮基、三唑基、噁二唑基、吡咯并吡啶基，其各自經0至3個R2a取代。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡嗪基、噁唑基或嗒嗪基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：V係-O-、-NR4-、-CR5R5-或-C(=O)-；其中若V係-O-或NR4，則Y不為C(R6)2；Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-或-C(R6)2-C(=O)-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-或-CH2-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，其各自經0至3個R2a取代；且R2a係OH、=O、CN、鹵基、SO2C1-4烷基、經0至1個R2b取代之噁唑啶-2-酮；R2b係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣 中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R1係
Figure 107118600-A0305-02-0020-1934
R1a係H或-CH3。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係吡啶基、三唑基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基或吡唑基；且R2係苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噁二唑基，其各自經0至3個R2a取代。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：V係-O-、-NR4-或-CR5R5-；Y係-C(R6)2-C(R6)2-或-C(R6)2-,；L1係-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；且R6獨立地係H、C1-3-烷基、C1-3-氟烷基或C3-6-環烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R1係：
Figure 107118600-A0305-02-0021-1935
 一個W係NR1b且另一W係O；每一R1a獨立地選自F、Cl、C1-3烷基、C1-3氟烷基及C3-6環烷基；R1b係H、C1-3烷基或C1-3氟烷基；R1c係H、C1-2烷基或C3-6環烷基；n係0、1或2。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-酮基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2-酮基、1H-吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基、苯并[d][1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、苯并[d]咪唑基、咪唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、四唑基、1,2,4-三唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、嗒嗪基、嘧啶基或苯并[d]噁唑-2-酮基，其各自經0至3個R2a取代。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、 咪唑基、吡啶酮基、1,2-二氫-3H吡唑-3-酮基、1H-1,2,3-三唑基、吡嗪基或嗒嗪基或噁唑基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、1,2-二氫-3H吡唑-3-酮基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、吡嗪基或嗒嗪基或噁唑基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡嗪基、噁唑基、嗒嗪基、吡咯啶基、噁唑酮基、噁唑啶酮基、吡唑啉酮基、咪唑啶基、咪唑酮基、吡咯啶酮基、嘧啶酮基、嗒嗪酮基或吡啶酮基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係吡唑基、三唑基、噁二唑基、異噁唑基、咪唑基或咪唑酮基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：V係-O-、-NR4-、-CR5R5-或-C(=O)-； 其中若V係-O-或NR4，則Y不為C(R6)2；Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-或-C(R6)2-C(=O)-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-或-CH2-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、1H-吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，其各自經0至3個R2a取代；且R2a係OH、=O、CN、鹵基、SO2C1-4烷基、經0至1個R2b取代之噁唑啶-2-酮；R2b係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、1H-吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑- 2(3H)-酮基，其各自經0至3個R2a取代；且R2a係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、SO2C1-4烷基、經0至1個R2b取代之噁唑啶-2-酮；R2b係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R1係
Figure 107118600-A0305-02-0024-1936
或
Figure 107118600-A0305-02-0024-1937
；且R1a係H或-CH3。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或吡唑基、吲唑基；且R2係苯基、吲哚基、吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基或吲唑基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩基、[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，其各自經0至3個R2a取代；且R2a係OH、=O、CN、鹵基、SO2C1-4烷基、經0至1個R2b取代之噁唑啶-2-酮；R2b係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：V係-O-、-NR4-或-CR5R5-；Y係-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-或-C(R6)2-C(=O)-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-、或-CH2-CH(R)-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；R6獨立地係H、C1-3-烷基、C1-3-氟烷基或C3-6-環烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：V係-O-、-NR4-或-CR5R5-；Y係-C(R6)2-C(R6)2-或-C(R6)2-；L1係-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；且R6獨立地係H、C1-3-烷基、C1-3-氟烷基或C3-6-環烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構 物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R6獨立地係H或C1-3烷基；或R6獨立地係H或甲基；或R6係甲基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2a係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟烷氧基。或者，R2a係OH、=O、CN、鹵基、SO2C1-4烷基、經0至1個R2b取代之噁唑啶-2-酮；R2b係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R4係H、C1-3-烷基、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)；R4a係C1-3-烷基、C1-3-氟烷基、C3-6-環烷基；R4b獨立地係H、C1-3-烷基、C3-6-環烷基，R5獨立地係H、F、OH、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基、C3-6-環烷基、NR5bR5b；R5b獨立地係H、C1-3-烷基、C3-6-環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R4係H、C1-3-烷基、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)；R4a係C1-3-烷基、C1-3-氟烷基、C3-6-環烷基；R4b獨立地係H、C1-3-烷基、C3-6-環烷基，R5獨立地係H、F、OH、C1-3-烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：式(I)化合物係
Figure 107118600-A0305-02-0027-1940
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R1係
Figure 107118600-A0305-02-0027-1938
；且R1a係H或-CH3；或R1係
Figure 107118600-A0305-02-0027-1939
。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1係
Figure 107118600-A0305-02-0028-1941
；且R1a係H或-CH3；且R1c獨立地係H或氘；或R1係
Figure 107118600-A0305-02-0028-1942
，R1c獨立地係H或氘。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R3a及R3b係H。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1係
Figure 107118600-A0305-02-0028-1943
。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： R1係
Figure 107118600-A0305-02-0028-1944
或
Figure 107118600-A0305-02-0028-1945
；R1a係H或-CH3；R1b係H或-CH3；L1係鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH2OH)-或-CH(OH)CH2-。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構 物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R1a係H、F、C1-3烷基或CF3；或R1a係H。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：每一R1b獨立地係H或C1-3烷基；或每一R1b係H。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B係
Figure 107118600-A0305-02-0029-1946
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1947
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1948
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1949
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1950
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1951
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1959
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： 環B係
Figure 107118600-A0305-02-0029-1952
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1953
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1954
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1955
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1957
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1958
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1956
，
Figure 107118600-A0305-02-0029-1960
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣 中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係
Figure 107118600-A0305-02-0030-1961
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1962
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1963
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1964
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1970
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1969
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1965
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1966
，
Figure 107118600-A0305-02-0030-1967
，或
Figure 107118600-A0305-02-0030-1968
，其中之任一者經0至1個Rd取代。
在本發明之第九態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物、其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡唑基或吲唑基；且R2係苯基、吲哚基、吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基或吲唑基。
在本發明之第九態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物、其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡唑基、三唑基或吲唑基；且R2係苯基、吲哚基、吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基或吲唑基。
在本發明之另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物、其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、吡唑基或三唑 基。
在本發明之另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物、其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、咪唑基、吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡啶-2(1H)-酮基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或三唑基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2a係CN、鹵基或C1-4烷基。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2a係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、SO2Re或經0至1個R2b取代之噁唑啶-2-酮。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2a獨立地係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4烷基、SO2Re、NR4bSO2R4b或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況 含有側氧基取代且經0至3個R2b取代；或者，毗鄰原子上之兩個R2a接合以形成-O-CH2-O-或-O-CF2-O-；在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：L1係-CH2-、-C(=O)-或-CH2-CH(R)-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；或L1係-CH2-、-C(=O)-或-CH2-CH(R)-；其中R獨立地係氫或OH；或L1係-CH2-或-CH2-CH2-。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：式(I)化合物係：
Figure 107118600-A0305-02-0032-1971
Figure 107118600-A0305-02-0033-1972
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：式(I)化合物係：
Figure 107118600-A0305-02-0033-1973
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構 物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：式(I)化合物係：
Figure 107118600-A0305-02-0034-1974
，或
Figure 107118600-A0305-02-0034-1975
，或
Figure 107118600-A0305-02-0034-1976
，或
Figure 107118600-A0305-02-0034-1977
，或
Figure 107118600-A0305-02-0034-1978
，或
Figure 107118600-A0305-02-0034-1979
，或
Figure 107118600-A0305-02-0034-1980
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：式(I)化合物係：
Figure 107118600-A0305-02-0035-1982
，或
Figure 107118600-A0305-02-0035-1981
，或
Figure 107118600-A0305-02-0035-1983
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、1H-吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻唑基、噻吩基、1H-1,2,3-三唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-四唑基、4H-1,2,4-三唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、嗒嗪基、嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，其各自經0至3個R2a取代。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構 物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、
Figure 107118600-A0305-02-0036-1984
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1985
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1986
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1987
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1988
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1989
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-2005
Figure 107118600-A0305-02-0036-1990
，其各自經0至3個R2a取代(只要化合價容許)。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、
Figure 107118600-A0305-02-0036-1991
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1992
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1993
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1994
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1995
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1996
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1997
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1998
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-1999
，或
Figure 107118600-A0305-02-0036-2000
，其各自經0至3個R2a取代(只要化合價容許)。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、
Figure 107118600-A0305-02-0036-2001
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-2002
，其各自經0至3個R2a取代(只要化合價容許)。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：R2係苯基、
Figure 107118600-A0305-02-0036-2003
，
Figure 107118600-A0305-02-0036-2004
，其各自經0至2個R2a取代(只要化 合價容許)。
在另一態樣中，揭示式(I)化合物或如由其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物，包括其鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中：該等化合物係選自實例。
在另一態樣中，揭示醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及任一或多種式(I)化合物或如由其他實施例或態樣或實例中之任一者闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，揭示一種治療一或多種可藉由抑制ROMK得以調節之疾病或病症之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與治療有效量之式(I)化合物或如由其他實施例或態樣或實例中之任一者闡述之式(I)化合物中的至少一者，其中藉由促進利尿或尿鈉排泄治療該疾病或病症。
在另一態樣中，揭示一種治療或預防一或多種可藉由ROMK抑制得以調節之疾病或病症的方法，其中任一實施例之化合物係與至少一種其他類型之治療劑組合投與。
在另一態樣中，揭示一種治療或預防多種疾病或病症之方法，其包含向需要該治療或預防之患者投與治療有效量之式(I)化合物或如其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物中之至少一者，其中藉由促進利尿或尿鈉排泄治療該疾病或病症，或針對ROMK相關病症。
在另一態樣中，揭示一種治療或預防疾病或病症之方法，其中任一實施例之化合物係與至少一種其他類型之治療劑組合投與。在另一態樣中，本發明提供選自所例示實例之化合物或其立體異構物、互變異 構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供選自實例範疇內之化合物之任一子集清單的化合物。
在另一態樣中，本發明為需要利尿或尿鈉排泄之患者提供高血壓或心臟衰竭之治療。
在另一態樣中，本發明提供高血壓之治療。
在另一態樣中，本發明提供高血壓、特發性高血壓、難治性高血壓及/或肺高血壓之治療。
在另一態樣中，本發明提供心臟衰竭之治療。
在另一態樣中，本發明提供水腫、心功能不全、收縮期心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、糖尿病心臟衰竭及/或急性失代償性心臟衰竭之治療。
在不背離本發明之精神或基本屬性之情況下，本發明可以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述額外實施例。亦應瞭解，實施例之每一個別要素係其自身獨立性實施例。此外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述額外實施例。
定義
彼等熟習此項技術者在閱讀以下詳細說明後可更易於瞭解本發明之特徵及優點。應瞭解，亦可組合在上下文中在單獨實施例之背景下出於清晰原因闡述之本發明之某些特徵來形成單一實施例。反之，亦可組合出於 簡潔原因在單一實施例之背景下闡述之本發明之各種特徵，以便形成其子組合。在本文中鑑別為例示性或較佳之實施例意欲具有闡釋性而不具有限制性。
除非本文另外明確說明，否則所提及之單數形式亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a及an)」可指一個或一或多個。
如本文所用片語「化合物」係指至少一種化合物。舉例而言，式(I)化合物包括式(I)化合物及兩種或更多種式(I)化合物。
除非另有指示，否則假定具有未滿足價之任一雜原子具有足以滿足該等價之氫原子。
本文所闡述之定義優於以引用方式併入本文中之任一專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述之定義。
下文列示用於闡述本發明之各術語之定義。除非在特定情況下另有限制，否則當在本說明書通篇個別地或作為較大基團之一部分使用該等術語時，該等定義適用於該等術語。
在本說明書通篇中，彼等熟習此項技術者可選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
根據業內所用之慣例，
Figure 107118600-A0305-02-0039-2006
在本文中之結構式中用於繪示係部分或取代基至核心或主鏈結構之附接點的鍵。
本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH2。
術語「側氧基」係指基團=O。
本文所用術語「烷基」係指含有(例如)1至12個碳原子、1至6個碳原子及1至4個碳原子之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團，且意欲包括C1、C2、C3及C4烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。當數字在符號「C」後面以下標形式出現時，該下標更具體地定義特定基團可含有之碳原子之數量。舉例而言，「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子之直鏈及具支鏈烷基。
本文所用術語「鹵代烷基」意欲包括經一或多個鹵素原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1-4鹵代烷基」意欲包括經一或多個鹵素原子取代之C1、C2、C3及C4烷基。鹵代烷基之代表性實例包括(但不限於)-CF3、-CCl3、-CFCl2及-CH2CF3。
本文所用術語「氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1-4氟烷基」意欲包括經一或多個氟原子取代之C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基之代表性實例包括(但不限於)-CF3及-CH2CF3。
術語「羥基烷基」包括經一或多個羥基取代之具支鏈及直鏈飽和烷基。舉例而言，「羥基烷基」包括-CH2OH、-CH2CH2OH及C1-4羥基烷基。
本文所用術語「環烷基」係指藉由自飽和環碳原子移除一個氫原子自非芳香族單環或多環烴分子衍生之基團。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。當數字在符號「C」後面以下 標形式出現時，該下標更具體地定義特定環烷基可含有之碳原子之數量。舉例而言，「C3-6環烷基」表示具有3至6個碳原子之環烷基。
本文所用術語「烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之烷基，例如甲氧基(-OCH3)。舉例而言，「C1-3烷氧基」表示具有1至3個碳原子之烷氧基。
術語「鹵代烷氧基」及「-O(鹵代烷基)」代表經由氧鏈接(-O-)附接之如上文定義之鹵代烷基。舉例而言，「C1-4鹵代烷氧基」意欲包括C1、C2、C3及C4鹵代烷氧基。
術語「氟烷氧基」及「-O(氟烷基)」代表經由氧鏈接(-O-)附接之如上文所定義之氟烷基。舉例而言，「C1-4氟烷氧基」意欲包括C1、C2、C3及C4氟烷氧基。
本文所用術語「芳基」係指藉由移除一個鍵結至含有4至10或6至10個碳原子之芳香族環的氫自含有芳香族環之分子衍生的分子之基團。具有兩個或更多個環之芳基必須僅包括芳香族環。芳基之代表性實例包括(但不限於)苯基及萘基。芳基環可未經取代，或只要化合價容許，可含有一或多個取代基。
如本文使用術語「苄基」係指一個氫原子由苯基置換之甲基。苯基環可未經取代，或只要化合價容許，可含有一或多個取代基。
術語「雜原子」係指氧(O)、硫(S)及氮(N)。
本文所用術語「雜環基」或「雜環」係指經取代及未經取代之飽和、部分飽和及芳香族3至7員單環基團、7至11員二環基團及10至15員三環基團，其中該等環中之至少一者具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子之環具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子。含有雜 原子之該基團之每一環可含有一個或兩個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，條件係每一環中之雜原子之總數係4或更少，且進一步條件係環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。構成二環及三環基團之稠合環可含有其他雜原子或僅含有碳原子；且可為飽和的、部分飽和或芳香族。雜環基團可附接於雜環基團中之任一可用氮或碳原子。術語「雜環基」包括「雜芳基」。只要化合價容許，若該另一環係環烷基或雜環，則其另外視情況經=O(側氧基)取代。
術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)之經取代及未經取代之芳香族5或6員單環基團、9或10員雙環基團及11至14員三環基團，該含雜原子環較佳地具有1、2或3個獨立地選自O、S及/或N之雜原子。含雜原子之雜芳基之每一環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，前提係每一環中之雜原子之總數為4或更少且每一環具有至少一個碳原子。構成二環基團之稠合環係芳香族且可含有其他雜原子或僅含有碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。二環及三環雜芳基必須僅包括芳香族環。雜芳基可附接於任一環之任一可用氮或碳原子。雜芳基環系統可未經取代或可含有一或多個取代基。
實例性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基及三嗪基。
實例性二環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色原酮基、香豆素 基、苯并吡喃基、
Figure 107118600-A0305-02-0043-1117
啉基、喹喏啉基、吲唑基及吡咯并吡啶基。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指在合理藥學判斷範疇內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
可以非晶形固體或結晶固體形式提供式(I)化合物。可採用凍乾來提供呈非晶形固體形式之式(I)化合物。
應進一步瞭解，式(I)化合物之溶劑合物(例如，水合物)亦在本發明之範疇內。術語「溶劑合物」意指式(I)化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況中，例如，當一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。例示性溶劑合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、異丙醇合物、乙腈溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物。溶劑化方法為業內已知。
各種形式之前藥為業內所熟知且闡述於以下文獻中：a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth等人，第31章，(Academic Press, 1996)；b)Design of Prodrugs，H. Bundgaard編輯，(Elsevier, 1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson及H. Bundgaard編輯，第5章，第113-191頁(Harwood Academic Publishers, 1991)；及d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa及Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
另外，在製備式(I)化合物後可對其實施分離及純化，以獲得含有等於或大於99重量%之量之式(I)化合物(「實質上純」)的組合物，隨後如本文中所闡述對其進行使用或調配。該等「實質上純之」式(I)化合物亦作為本發明之一部分涵蓋於本文中。
在一些情形下，式I化合物及/或本文中之實例可形成亦在本發明之範疇內之鹽。應瞭解，除非另有說明，否則在提及式I化合物及/或本文中之實例時應理解為包括提及其鹽。本文所用術語「鹽」表示利用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。兩性離子(內部鹽或內鹽)包括於如本文所用術語「鹽」內(且可形成，例如，其中R取代基包含諸如等羧基酸部分)。本文中亦包括四級銨鹽，例如烷基銨鹽。醫藥上可接受之(即，無毒、生理上可接受之)鹽係較佳的，但其他鹽可用於(例如)可在製備期間採用之分離或純化步驟。例如，可藉由使化合物I與一定量(例如1當量)之酸或鹼在諸如可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應、隨後凍乾來形成式I化合物之鹽。如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備母體化合物之酸式或鹼式鹽對其進行改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬 酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。
「鹼加成鹽」係指保留游離酸在生物學上或其他方面期望之生物有效性及性質之彼等鹽。該等鹽係自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽及諸如此類。在一態樣中，無機鹽係銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及諸如此類。在另一態樣中，有機鹼係異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠穩健以自反應混合物分離至可用純度及調配為有效治療劑。本發明意欲體現穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
「治療有效量」意欲包括單獨本發明化合物之量或所主張化合物組合之量或本發明化合物與可有效用作ROMK抑制劑或可有效治療或預防心血管疾病之其他活性成分之組合之量。
在另一態樣中，揭示一種治療或預防一或多種可藉由ROMK抑制得以調節之疾病或病症的方法，其包含向需要該治療或預防之 患者投與治療有效量之式(I)化合物或如其他實施例或態樣中之任一者闡述之式(I)化合物中之至少一者，其中藉由促進利尿或尿鈉排泄治療該疾病或病症。
在另一態樣中，揭示一種治療一或多種可藉由促進利尿或尿鈉排泄得以治療之疾病或病症的方法，其中心血管疾病包括(但不限於)高血壓、冠狀動脈心臟病、中風、心臟衰竭、收縮期心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、糖尿病心臟衰竭、急性失代償性心臟衰竭、術後體液過剩、特發性水腫、肺高血壓、肺動脈高血壓、難治性高血壓心功能不全、腎病症候群及急性腎功能不全。
本文所用「治療(treating或treatment)」涵蓋哺乳動物(具體而言人類)之疾病狀態之治療，且包括：(a)在哺乳動物中、具體而言在該哺乳動物易患該疾病狀態但尚未診斷為患有該疾病狀態時預防該疾病狀態發生；(b)抑制該疾病狀態，即遏製其發展；及/或(c)緩解該疾病狀態，即，使該疾病狀態消退。
本發明化合物意欲包括母體化合物中出現之原子之所有同位素，不管彼等同位素係以其天然豐度存在或富集至大於其天然豐度之程度。同位素包括具有相同原子數但具有不同質量數之彼等原子。以一般實例之方式但並非限制，氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳之同位素包括13C及14C。舉例而言，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基，例如-CD3、-CHD2或-CH2D。
式(I)化合物可藉由適於欲治療之病況之任何方式投與，此可取決於對位點特異性治療之需求或欲遞送之式(I)化合物之量。
本發明中亦涵蓋一類醫藥組合物，其包含式(I)化合物及一 或多種無毒、醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(本文中統稱為「載劑」材料)及(若期望)其他活性成分。式(I)化合物可藉由任一適宜途徑投與，較佳地以適於此一途徑之醫藥組合物形式且以對預期治療有效之劑量投與。本發明化合物及組合物可(例如)經口、經黏膜或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌內及胸骨內)以含有習用醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。該混合物可含有其他組分，例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及崩解劑(例如交聚維酮(crospovidone))。可將載劑混合物填充至明膠膠囊中或壓縮成錠劑。醫藥組合物可以(例如)經口劑型或輸注形式投與。
對於經口投與，醫藥組合物可呈(例如)錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳係以含有特定量之活性成分之劑量單位形式製得。舉例而言，醫藥組合物可提供為包含約0.1mg至1000mg、較佳約0.25mg至250mg且更佳約0.5mg至100mg範圍內之量之活性成分的錠劑或膠囊。人類或其他哺乳動物之適宜日劑量可根據患者之病況及其他因素廣泛變化，但可使用常規方法測定。
本文所涵蓋之任一醫藥組合物可(例如)經由任一可接受且適宜之經口製劑經口遞送。例示性經口製劑包括(但不限於)(例如)錠劑、含片、菱形錠劑、水性及油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬質及軟質膠囊、液體膠囊、糖漿及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據業內已知用於製造意欲經口投與之醫藥組合物之任何方法來製備。為提供醫藥上適口的製劑，本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自以下之試劑：甜味劑、矯味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑。
錠劑可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物與至少一種適於製造錠劑之無毒之醫藥上可接受之賦形劑混合來製備。例示性賦形劑包括(但不限於)(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯-吡咯啶酮及阿拉伯樹膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石粉。另外，錠劑可為未經包覆的，或藉由已知技術包覆，以遮蔽不愉快味道藥物之難聞味道，或延遲活性成分在胃腸道中之崩解及吸收，藉此使活性成分之效應維持較長時段。例示性水溶性遮味材料包括(但不限於)羥丙基-甲基纖維素及羥丙基-纖維素。例示性延時材料包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。
硬質明膠膠囊可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物與至少一種惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣；磷酸鈣；及高嶺土(kaolin))混合來製備。
軟質明膠膠囊可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物與至少一種水溶性載劑(例如聚乙二醇)及至少一種油性介質(例如花生油、液體石蠟及橄欖油)混合來製備。
水性懸浮液可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物與至少一種適於製造水性懸浮液之賦形劑混合來製備。適於製造水性懸浮液之例示性賦形劑包括(但不限於)(例如)懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃耆樹膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如，天然磷脂，例如，卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與 長鏈脂肪族醇之縮合產物，例如十七乙烯-氧基鯨蠟醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如，聚乙烯去水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙基酯；至少一種著色劑；至少一種矯味劑；及/或至少一種甜味劑，包括(但不限於)(例如)蔗糖、糖精及阿斯巴甜(aspartame)。
油性懸浮液可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物懸浮於植物油(例如花生油；橄欖油；芝麻油；及椰子油)中；或礦物油(例如液體石蠟)中來製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟及鯨蠟醇。為提供適口的油性懸浮液，可將至少一種上文中已闡述之甜味劑及/或至少一種矯味劑添加至油性懸浮液中。油性懸浮液可進一步含有至少一種防腐劑，包括(但不限於)(例如)抗氧化劑，例如，丁基化羥基甲苯醚及α-生育酚。
可分散粉末及顆粒可藉由(例如)將至少一種式(I)化合物與至少一種分散劑及/或潤濕劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑混合來製備。適宜分散劑、潤濕劑及懸浮劑已在上文闡述。例示性防腐劑包括(但不限於)(例如)抗氧化劑，例如，抗壞血酸。另外，可分散粉末及顆粒亦可含有至少一種賦形劑，包括(但不限於)(例如)甜味劑、矯味劑及著色劑。
至少一種式(I)化合物之乳液可(例如)製備成水包油型乳液。可以已知方式自已知成分構成包含式(I)化合物之乳液之油相。可藉由(但不限於)(例如)以下之油提供油相：植物油，例如，橄欖油及花生 油；礦物油，例如，液體石蠟；及其混合物。儘管該相可僅包含乳化劑，但其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油二者之混合物。適宜乳化劑包括(但不限於)(例如)天然磷脂，例如，大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如，去水山梨醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如，聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。較佳地，包括親水性乳化劑以並用作穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳者係包括油及脂肪二者。同時，乳化劑在有或沒有穩定劑之情況下構成所謂的乳化蠟，且該蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳霜調配物之油性分散相。乳液亦可含有甜味劑、矯味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、二硬酯酸甘油酯，該等物質可單獨或與蠟或業內熟知之其他材料一起。
式(I)化合物亦可(例如)經靜脈內、經皮下及/或經肌內經由任何醫藥上可接受且適宜之可注射形式遞送。例示性可注射形式包括(但不限於)(例如)包含可接受之媒劑及溶劑(例如水、林格式溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液)之無菌水溶液；無菌水包油型微乳液；及水性或油性懸浮液。
用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形式。該等溶液及懸浮液可自無菌粉末或顆粒使用針對用於經口投與調配物中所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑製備。該等化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化鈉、黃蓍樹膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投與模式在醫藥技術中為眾所周知。 活性成分亦可藉由以與適宜載劑(包括鹽水、右旋糖或水)或與環糊精(即，Captisol)之組合物形式注射、共溶劑溶解(即，丙二醇)或微胞溶解(即，Tween 80)來投與。
無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，發現諸如油酸等脂肪酸可用於可注射製劑中。
無菌可注射水包油型微乳液可藉由以下來製備：例如，1)將至少一種式(I)化合物溶解於油相(例如，大豆油與卵磷脂之混合物)中；2)將含式(I)之油相與水及甘油之混合物組合；及3)處理該組合以形成微乳液。
可根據業內已知之方法來製備無菌水性或油性懸浮液。舉例而言，可利用無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(例如，1,3-丁二醇)製備無菌水溶液或懸浮液；且可利用無菌無毒性可接受之溶劑或懸浮介質(例如，無菌不揮發性油(例如，合成甘油單酯或甘油二酯)及脂肪酸(例如，油酸))製備無菌油性懸浮液。
可用於本發明醫藥組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、醫藥劑型中所用之表面活性劑(例如Tween、諸如CREMOPHOR表面活性劑(BASF)等聚乙氧基化蓖麻油或其他類似聚合遞送基質)、血清蛋白(例如人 類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(例如α-、β-及γ環糊精)或經化學改質之衍生物(例如羥基烷基環糊精，包括2-及3-羥丙基-環糊精)或其他增溶衍生物亦可有利地用於增強本文所述各式之化合物之遞送。
醫藥組合物可於可含有一或多個包括式(I)化合物之單位劑型的包裝或分配器裝置中呈遞。包裝可(例如)包含金屬或塑膠箔，例如泡罩包。包裝或分配器裝置可附有投與說明書。
本發明之醫藥活性化合物可根據習用製藥方法處理以產生投與患者(包括人類及其他哺乳動物)之醫學藥劑。醫藥組合物可經受習用醫藥操作(例如滅菌)及/或可含有習用佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑。錠劑及丸劑可另外用腸溶包衣製備。該等組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、甜味劑、矯味劑及香味劑。
所投與化合物之量及利用本發明化合物及/或組合物治療疾病病況之劑量方案取決於各種因素，包括個體之年齡、體重、性別及醫學病況、疾病類型、疾病之嚴重程度、投與之途徑及頻率及所用特定化合物。因此，該劑量方案可在寬範圍內變化，但可使用標準方法常規地測定。約0.001mg/kg體重至100mg/kg體重、較佳地介於約0.0025mg/kg體重與約50mg/kg體重之間且最佳地介於約0.005mg/kg體重至10mg/kg體重之間之日劑量可為適當的。日劑量可以每天1至4個劑量來投與。其他給 藥時間表包括每週一個劑量及每兩天週期一個劑量。
出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適於所指示投與途徑之佐劑組合。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合，且隨後製錠或囊封以方便投與。該等膠囊或錠劑可含有受控釋放調配物，其可以活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散液形式提供。
本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物及視情況選自任何醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之其他試劑。本發明之替代組合物包含本文所闡述之式(I)化合物或其前藥及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
醫藥組合物可含有其他治療劑且可藉由(例如)採用習用固體或液體媒劑或稀釋劑、以及適於期望投與方式之一類醫藥添加劑(例如，賦形劑、黏合劑、防腐劑、穩定劑及矯味劑)根據技術(例如醫藥調配物領域中熟知之彼等)來調配。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式之第一治療劑；及(c)包裝插頁，其陳述，該醫藥組合物可用於治療心血管病症、利尿及/或尿鈉排泄。在另一實施例中，包裝插頁陳述，醫藥組合物可與第二治療劑組合(如先前所定義)以治療心血管病症、利尿及/或尿鈉排泄。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於該第 二容器內且組分(c)位於該第二容器內或外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分配醫藥產物之任何其他容器。
第二容器係用於容納第一容器及視情況包裝插頁者。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如，紙板盒或塑膠盒)、條板箱、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可位於第二容器內側，未經任何物理方式附接至第一容器。或者，包裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，包裝插頁較佳經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法物理附接。或者，其可不經物理附接毗鄰或觸及第二容器外側。
包裝插頁係標記、標籤、標記物或其他書面薄板，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理欲出售製品之地區之管理機構(例如，美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁明確列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任一材料製得，可在該材料上閱讀其中或其上所含之資訊。較佳地，包裝插頁係其上已形成(例如，印刷或施加)期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠)。
效用
本發明化合物抑制ROMK之活性。因此，式(I)化合物具有治療與ROMK抑制相關之病況的效用。
本文所述化合物意欲用於治療及/或預防受益於水及鈉自體內增加排泄或需要利尿或尿鈉排泄之任何患者的任何病症。具體病症可包括任何形式之高血壓或心臟衰竭(急性失代償性及慢性、舒張期及收縮期)。對於心臟衰竭治療，可使用該等化合物以治療急性失代償性心臟衰竭以減輕水腫及其他症狀及/或克服對其他類別之利尿劑之抗性或縮短住院期。該等化合物亦可用於出院後或長期療法期間之心臟衰竭以治療症狀且減少急性失代償及住院之復發。利尿劑或促尿鈉排泄藥或二者可具有治療性或預防性益處之其他病症包括術後體液過剩、任何水腫狀態(包括特發性水腫)、肺高血壓(包括肺動脈高血壓)、心功能不全、腎病症候群及急性腎功能不全。
本發明化合物有益於治療及/或預防各種人類疾病。本發明化合物可作為單獨療法或與可治療性提供更大益處之其他療法組合有益。本發明化合物可具有益處之疾病包括心血管疾病；及促進利尿或尿鈉排泄。
一個實施例提供治療心血管疾病之方法。特定心血管疾病包括(但不限於)高血壓、冠狀動脈心臟病、中風、心臟衰竭、收縮期心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、糖尿病心臟衰竭、急性失代償性心臟衰竭、術後體液過剩、特發性水腫、肺高血壓、肺動脈高血壓、心功能不全、腎病症候群及急性腎功能不全。舉例而言，在本實施例之方法中可投與用於治療病症之治療有效量。
一個實施例提供促進利尿或尿鈉排泄之方法。
一或多種額外藥理學活性劑可與本文所述化合物組合投與，包括任何其他利尿劑類別之任何其他利尿劑(噻嗪、袢利、保鉀、滲透、碳酸酐酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、血管收縮肽受體阻斷劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、雙重血管收縮肽受體拮抗劑及中性肽鏈內切酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、利鈉肽、鈣通道阻斷劑、鬆弛素或鬆弛素模擬物、正性肌力藥、外周血管舒張劑或鹽皮質激素受體拮抗劑。一個實施例提供用於療法中之式(I)化合物。在本實施例中，療法中之使用可包括投與治療有效量之式(I)化合物。
本發明亦提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療心血管疾病之藥劑。在本實施例中，製造藥劑之使用可包括投與治療有效量之式(I)化合物用於治療心血管疾病。
本發明亦提供式(I)化合物之用途，其用於製造用於促進利尿或尿鈉排泄之藥劑。
在一個實施例中，式(I)化合物以如藉由鉈流量分析小於10μM、例如0.001μM至小於10μM之IC50值抑制ROMK活性。較佳地，式(I)化合物以小於1μM、例如0.001μM至小於1μM之IC50值抑制ROMK活性。其他化合物以100nM及更小、例如1nM至100nM之IC50值抑制ROMK活性。
如下文「實例」部分中所指示之式(I)化合物之實例已在下文所述分析中之一或多者中測試。
製備方法
下文係所用符號之定義。
Ar 芳基
ACN 乙腈
BF3.OEt2 三氟化硼合乙醚
CH2Cl2 二氯甲烷
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘化氯仿
CD3OD 氘化甲醇
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DMSO-d 6 氘化二甲亞碸
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU (六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓)
HCl 鹽酸
HCOOH 甲酸
HCOONH4 甲酸銨
KI 碘化鉀
K2CO3 碳酸鉀
KOAc 乙酸鉀
K3PO4 磷酸鉀
LiOH 氫氧化鋰
Me 甲基
MeOH 甲醇
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaNO2 亞硝酸鈉
Na2SO4 硫酸鈉
Na2S2O3 硫代硫酸鈉
NH3 氨
NH4OAc 乙酸銨
Pd/C 碳載鈀
Pd2(dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)2Cl2：CH2Cl2 [1,1′雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物
POCl3 氧氯化磷
THF 四氫呋喃
TFA 三氟乙酸
XANTPHOS 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 107118600-A0305-02-0058-1118
IPA 異丙醇
DEA 二乙胺
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
合成：
可適於製備本發明化合物之合成方法的尤其有用之概要可參見Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York(1989)。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等。本文所引用所有參考文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本發明之新穎化合物可使用此部分中所述之反應及技術來製備。同樣，在下述合成方法之說明中，應理解所有提出之反應條件(包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇)經選擇為該反應之條件標準，熟習此項技術者應易於瞭解該等條件。熟習此項技術者易於明瞭與反應條件相容之對取代基之限制，且隨後必須使用替代方 法。
亦應認識到，在此領域中計劃任何合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存於本發明所述化合物中之反應官能基之保護基團。向受過訓練之執業醫師闡述許多替代方式之權威解釋係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley and Sons(1991))。
Figure 107118600-A0305-02-0059-2007
通式D之中間體可根據方案1合成。
經取代之環氧化物(A)藉由與適當胺反應而轉化成(B)。使B經受與適當取代之烷基胺或烷基/醯鹵之烷基化、醯化或mitsunobu轉化反應以生成(C)。使用氯甲酸氯乙酯、TFA使化合物C去保護或在Pd/C存在下氫化，之後環化以生成中間體(D)。亦藉由替代途徑使用適當取代之芳基鹵化物(E)合成中間體D(X=N)，使用適當取代之鹵基吡嗪之鈴木偶合(Suzuki coupling)將E轉化成(F)，之後在乙酸鈀(II)存在下在氫壓力下還原F，以生成中間體(D)。
方案2：
Figure 107118600-A0305-02-0060-2008
通式I之中間體可根據方案2合成。
使適當取代之芳基鹵化物(E)在N飽和且適當取代之哌啶酮/吡咯啶酮存在下經受C-H活化反應以生成H。使化合物H經受還原及/或氟化，之後N-去保護，以生成通式(I)之中間體。
Figure 107118600-A0305-02-0060-2009
通式K、L、N及O化合物可根據方案3合成。
根據文獻程序合成醛J及M且使J及M經受利用諸如三乙醯氧基硼氫化鈉等硼烷試劑及適當取代之中間體(D或I)之還原胺化，以生成通式K、L、N及O化合物。
方案4：
Figure 107118600-A0305-02-0061-2010
通式Q及R化合物可根據方案4合成。
根據文獻程序合成中間體P及C。使中間體P及C經受去保護，且在諸如氰基硼氫化鈉等硼烷試劑存在下利用適當取代之醛(J或M)還原胺化去保護之胺，之後環化，從而生成通式Q及R化合物。
一般方法：
除非若另有所述，否則在工作實例中使用以下方法。
採用分析型HPLC及HPLC/MS方法以表徵實例：在與Waters ZMD質譜儀耦聯之Shimadzu LC10AS系統或與Waters Micromass ZQ質譜儀耦聯之Waters Aquity系統上實施反相分析型HPLC/MS。在Berger分析型SFC儀器上實施手性分析型LC。
方法A：Ascentis Express C18(2.1×50mm)2.7微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.1% TFA；溶劑B：95%乙腈、5%水、0.1% TFA；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後於100% B下保持1分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法B：Ascentis Express C18(2.1×50mm)2.7微米；溶劑A：95%水、5%乙腈與10mM乙酸銨；溶劑B：95%乙腈、5%水與10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，隨後於100% B下 保持1分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法C：SunFire C18(4.6×150mm)5.0微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：50-100% B，經15分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法D：Kinetex,XB C18(2.6μm×75.3mm)；溶劑A：98%水、2%乙腈中之10mM NH4CO2H；溶劑B：2%水、98%乙腈中之10mM NH4CO2H，梯度：20-100% B，經4分鐘，隨後於100% B下保持0.6分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法E：Sunfire C18(4.6×150mm)3.5微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：10-100% B，經25分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：1.1mL/min，UV 254nm。
方法F：Sunfire C18(4.6×150mm)3.5微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：10-100%溶劑B，經18分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法G：XBridge Phenyl(4.6×150mm)3.5微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：10-100%溶劑B，經18分鐘，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法H：ZORBAX SB C18(4.6×50mm)5.0微米；溶劑A：98%水、2%乙腈中之10mM NH4CO2H；溶劑B：2%水、98%乙腈中 之10mM NH4CO2H，梯度：30-100% B，經4分鐘，隨後於100% B下保持0.6分鐘；流速：1.0mL/min，UV 220nm。
方法I：Acquity BEH C8(2.1×50mm)1.7微米；溶劑A：95%水、5%乙腈中之10mM乙酸銨；溶劑B：5%水、95%乙腈中之10mM乙酸銨，梯度：20-90% B，經1.1分鐘，隨後於90% B下保持0.7分鐘；流速：0.5mL/min，UV 220nm。
方法J：Kinetex XB-C18(3×75mm)2.6微米；溶劑A：水中之0.1% HCOOH；溶劑B：乙腈，梯度：20-90% B，經1.1分鐘，隨後於90% B下保持0.7分鐘；流速：0.5mL/min，UV 220nm。
方法K：Kinetex C18(2.1×50mm)2.6微米；溶劑A：95%水、5%乙腈中之5mM乙酸銨；溶劑B：5%水、95%乙腈中之5mM乙酸銨，梯度：20-90% B，經1.1分鐘，隨後於90% B下保持0.6分鐘；流速：0.7mL/min，UV 220nm。
方法L：Acquity BEH C18(3×50mm)1.7微米；溶劑A：水中之0.1% TFA，溶劑B：ACN中之0.1% TFA，梯度：20-90% B，經1.0分鐘，隨後於90% B下保持0.6分鐘；流速：0.7mL/min，UV 220nm。
方法M：Xbridge Phenyl(21.2×250 ID)5微米；溶劑A：水中之0.1% TFA，溶劑B：乙腈，梯度：5-25% B，經1.0分鐘，隨後於90% B下保持0.6分鐘，流速：0.7mL/min，UV 220nm。
方法N：ZORBAX SB C18(4.6×50mm)5.0微米；溶劑A：95%水、5%乙腈中之0.1% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈中之0.1% TFA，梯度：0-100% B，經3分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法O：Acquity UPLC BEH C18(3×50mm)1.7微米；溶劑A：95%水、5%乙腈中之5mM乙酸銨；溶劑B：5%水、95%乙腈中之5mM乙酸銨，梯度：20-90% B，經1.1分鐘，隨後於90% B下保持0.6分鐘；流速：0.7mL/min，UV 220nm。
方法P：Kinetex EVO C18(4.6×100mm)2.6微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：20-100% B，經11分鐘，隨後於100% B下保持1.5分鐘；流速：1.0mL/min，UV 300nm。
方法Q：Kinetex Biphenyl(4.6×11mm)2.6微米；溶劑A：水中之0.05% TFA；溶劑B：乙腈，梯度：20-100% B，經11分鐘，隨後於100% B下保持1.5分鐘；流速：1.0mL/min，UV 300nm。
方法R：XBidge BEH XP C18(2.1×50mm)2.5微米；溶劑A：95%水、5%乙腈中之0.1% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈中之0.1% TFA，梯度：0-100% B，經3分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法S：XBidge BEH XP C18(2.1×50mm)2.5微米；溶劑A：95%水、5%乙腈中之10mM乙酸銨；溶劑B：5%水、95%乙腈中之10mM乙酸銨，梯度：0-100% B，經3分鐘；流速：1.1mL/min，UV 220nm。
方法T：DAD-1 Kinetix biphenyl(4.6×100mm)2.6微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：0-100% B，經12.5分鐘，隨後於100% B下保持1.5分鐘；流速：1.0mL/min，UV 300nm。
方法U：DAD-1 Kinetex EVO C18(4.6×100mm)2.6微米；溶劑A：95%水、5%乙腈、0.05% TFA；溶劑B：5%水、95%乙腈、0.05% TFA；梯度：0-100% B，經12.5分鐘，隨後於100% B下保持1.5分鐘；流速：1.0mL/min，UV 300nm。
SFC及手性純化方法：
方法I：Lux Amylose 2(250×4.6mm)5微米；正己烷中之0.2% DEA：EtOH：5：95，流速：2.0mL/min，溫度：25℃，UV：270nm。
方法II：Chiralpak AS-H(250×4.6mm)5微米；正己烷：EtOH：5：95中之0.2% DEA，流速：2.0mL/min，溫度：25℃，UV：270nm。
方法III：Chiralpak IE(250×4.6mm)5.0微米；EtOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm。
方法IV：Chiralcel IE(250×4.6mm)5微米；正己烷中之0.2% DEA：EtOH：50：50，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：260nm。
方法V：Chiralpak IB(250×4.6mm)5微米；EtOH中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：270nm。
方法VI：Chiralpak ID(250×4.6mm)5微米；EtOH中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法VII：Chiralpak IF(250×4.6mm)5微米；EtOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法VIII：Chiralpak IA(250×4.6mm)5微米；MeOH中 之0.2% DEA，流速：4.0mL/min，溫度：25℃，UV：280nm。
方法IX：Chiralpak ID(250×4.6mm)5微米；正己烷中之0.2% TEA：EtOH(10：90)，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法X：Chiralcel OJ-H(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：4.0mL/min，溫度：30℃，UV：296nm。
方法XI：Chiralpak IC(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XII：Chiralpak ADH(250×4.6mm)5微米；MeOH+IPA(1：1)中之0.2% DEA，流速：1.2mL/min，溫度：25℃，UV：233nm。
方法XIII：Chiralpak AS-H(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.2mL/min，溫度：23.3℃，UV：271nm。
方法XIV：Chiralpak IB(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XV：Chiralpak ID(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XVI：Lux Amylose 2(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XVII：Chiralpak IF(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XVIII：Chiralpak IE(250×4.6mm)5.0微米；MOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm。
方法XIX：Lux Cellulose 4(250×4.6mm)5.0微米；EtOH中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm。
方法XX：Chiralcel OD-H(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm。
方法XXI：Chiralcel OD-H(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH及ACN(1：1)，流速：4.0mL/min，溫度：30℃，UV：290nm。
方法XXII：Lux Cellulose C2(250×4.6mm)5.0微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm。
方法XXIII：Phenomenex IC(250×4.6mm)5微米；EtOH中之0.2% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XXIV：Whelk-1(R,R)(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm。
方法XXV：Cellulose-4(250×4.6mm)5.0微米；ACN中之0.1% DEA，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：254nm。
方法XXVI：Chiralpak IC(250×4.6mm)5.0微米；ACN：MeOH(1：1)中之0.2%氨，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，UV：220nm
方法XXVII：Chiralpak IC(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：235nm
方法XXVIII：Lux Cellulose-2(250×4.6mm)5微米； MeOH中之0.2% NH4OH，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：240nm
實例之表徵中所採用之NMR：
利用以如下頻率操作之Bruker或JEOL Fourier轉變光譜儀獲得NMR譜：1H NMR：400MHz或300MHz(Bruker)。13C NMR：100MHz或75MHz(Bruker)。光譜數據係以如下格式報告：化學位移(多重性，偶合常數及氫之數量)。化學位移係以四甲基矽烷內標準品之ppm低場區(δ單位，四甲基矽烷=0ppm)及/或參照溶劑峰指示，在1H NMR譜中，對於CD2HSOCD3，其在2.49ppm出現，對於CD2HOD為3.30ppm，且對於CHCl3為7.24ppm，且在13C NMR譜中，對於CD3SOCD3，其在39.7ppm出現，對於CD3OD為49.0ppm且對於CDCl3為77.0ppm。對所有13C NMR譜進行質子去耦。
中間體1-I：(R)-4-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 中間體1-II：(S)-4-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0068-2011
兩種鏡像異構物皆係根據文獻程序(WO 2010/129379)合成。
中間體2-I：(R)-4-甲基-5-(六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 中間體2-II：(S)-4-甲基-5-(六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0069-2012
中間體2A：5-溴-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0069-2013
根據文獻程序(PCT Int.Appl.,2015095097)合成。
中間體2B：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0069-2014
將中間體2A(12.50g,55.10mmol)、雙頻哪醇二硼(20.97g,83.00mmol)及乙酸鉀(16.21g,165.00mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液用氮脫氣20分鐘。添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(4.50g,5.51mmol)並將所得混合物再次脫氣10分鐘，隨後於100℃下加熱12h。將反應冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物用正己烷洗滌以獲得黑色固體狀中間體2B(8.55g,56.70%)。化合物不經進一步純化即直接用於後續步驟。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.28-1.43(m,12 H),2.46(s,3 H),5.41(s,2 H),7.65(d,J=7.9Hz,1 H),7.72-7.87(m,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.43min,[M+H]275.1。
中間體2C：4-甲基-5-(吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0070-2015
將2-氯吡嗪(7.94g,69.30mmol)、中間體2B(19.00g,69.30mmol)及磷酸鉀(36.80g,173.00mmol)於1,4-二噁烷(100mL)及H2O(20mL)之混合物中之溶液用氮脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(2.83g,3.47mmol)並將所得混合物再次脫氣10分鐘，隨後於100℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(Redisep-330g，40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體2C(13.00g,83.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H),5.50(s,2 H),7.72(d,J=7.5Hz,1 H),7.82(d,J=8.0Hz,1 H),8.73(d,J=2.5Hz,1 H),8.77-8.87(m,1 H),8.91(d,J=2.0Hz,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.06min,[M+H]227.0。
中間體2-I及2-II：
向中間體2C(13.00g,57.50mmol)於乙酸(150mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈀(II)(1.94g,8.62mmol)。將反應混合物在H2氣體壓力(50psi)下於環境溫度下攪拌14h。將反應混合物經由Celite®過濾並用MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液並藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak ADH(250×4.6mm)5微米；MeOH+IPA(1：1)中之0.2% DEA，流速：1.2mL/min，溫度：23.8℃，UV：235nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得黃色半固體狀命名為中間體2-I之首先溶析之化合物(滯留時 間2.98min)(4.00g,30.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H),2.37-2.39(m,1 H),2.57-2.68(m,2 H),2.71-2.85(m,4 H),2.91(d,J=11.55Hz,1 H),3.94(dd,J=9.79,2.76Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.64(d,J=8.03Hz,1 H),7.79(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-H)滯留時間0.74min,[M+H]233.0。手性純度(方法-XII)：滯留時間3.00min，99.0% ee。SOR：[α]25 D=- 52.00(c 0.05,MeOH)。獲得黃色固體狀命名為中間體2-II之第二溶析之化合物(滯留時間3.90min)(4.00g,30.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H),2.37-2.39(m,1 H),2.57-2.68(m,2 H),2.71-2.85(m,4 H),2.91(d,J=11.55Hz,1 H),3.94(dd,J=9.79,2.76Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.64(d,J=8.03Hz,1 H),7.79(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-H)滯留時間3.73min，[M+H]233.0.手性純度(方法-XII)：滯留時間3.73min，100% ee。SOR：[α]25 D=+ 62.00(c 0.05,MeOH)。
中間體3-I：(R)-4-甲基-5-(嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0071-2016
中間體3A-I：(R)-5-(2-(苄基(2-羥基乙基)胺基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0071-2017
向中間體1-I(1.00g,5.26mmol)於乙醇(5mL)中之攪拌溶液中添加 2-(苄基胺基)乙醇(0.75mL,5.26mmol)並將所得反應混合物於85℃下攪拌48h。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮，用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物用正己烷(50mL)洗滌以獲得中間體3A-I(1.20g,66.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.11(s,3 H),2.56-2.72(m,4 H),3.40-3.53(m,3 H),3.72(s,2 H),4.45-4.51(m,1 H),4.98(dd,J=7.53,4.52Hz,1 H),5.27-5.37(m,2 H),5.75(s,3 H),7.18-7.34(m,3 H),7.62(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.48min，[M+H]342.2。
中間體3B-I：(R)-5-(4-苄基嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0072-2018
向中間體3A-I(1.20g,3.51mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加三-正丁基膦(1.42g,7.03mmol)，之後添加DIAD(0.82mL,4.22mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(Redisep-40g,55% EtOAc/正己烷)純化殘餘物以得到中間體3B-I(0.75g,66.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.18-2.22(m,3 H),2.23-2.28(m,1 H),2.51-2.56(m,1 H),2.75(d,J=12.55Hz,1 H),2.85(d,J=11.55Hz,1 H),3.55(d,J=5.52Hz,2 H),3.73-3.80(m,1 H),3.99(dd,J=11.55,2.01Hz,1 H),4.82(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H),5.38(d,J=2.01Hz,2 H),7.24-7.29(m,1 H),7.34(d,J=4.52Hz,4 H),7.58-7.70(m,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.74min，[M+H]324.2。
中間體3-I：
將中間體3B-I(0.75g,2.32mmol)於乙醇(50mL)中之溶液用氮吹掃2min。添加10% Pd/C(0.25g,2.32mmol)並將反應混合物於環境溫度下在H2氣氛下攪拌3h。將所得反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋，藉由NaHCO3水溶液中和並用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Alumina-24g，5% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得中間體3-I(0.25g,46.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.27(s,3 H),2.45(d,J=2.51Hz,1 H),2.77-2.81(m,2 H),2.93(dd,J=12.55,2.51Hz,1 H),3.63-3.70(m,1 H),3.90-3.95(m,1 H),4.71(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H),5.39(d,J=3.01Hz,2 H),7.60-7.63(m,1 H),7.66-7.69(m,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.89min，[M+H]234.2。
中間體4：5-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4,4-二氟六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0073-2019
中間體4A：3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基六氫 吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0074-2020
將5-溴-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮(1.70g,7.53mmol)、4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.50g,12.55mmol)及Cs2CO3(4.91g,15.06mmol)於甲苯(50mL)中之溶液用氮脫氣20分鐘。添加PdCl2(dtbpf)(0.81g,1.25mmol)並將所得混合物再次脫氣10分鐘且隨後於110℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-24g，60% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體4A(0.90g,20.77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.47(m,9 H),2.21(s,3 H),2.39-2.48(m,1 H),2.65-2.76(m,1 H),3.47(br.s.,2 H),4.04-4.21(m,3 H),5.41(d,J=3.01Hz,2 H),7.39(d,J=8.03Hz,1 H),7.65(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.92min，[M+H20]363.2
中間體4B：4,4-二氟-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0074-2021
於0℃下向中間體4A(0.05g,0.14mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加DAST(0.19mL,1.44mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將所得反應混合物在減壓下濃縮，用水(10mL)稀釋，藉由NaHCO3水 溶液(10mL)中和並用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-12g，35% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體4B(0.02g,37.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),2.12-2.19(m,2 H),2.22(s,3 H),3.09(br.s.,1 H),3.37-3.44(m,1 H),3.60(d,J=9.54Hz,1 H),3.98(d,J=17.07Hz,1 H),4.13(br.s.,1 H),5.43(d,J=5.52Hz,2 H),7.58(d,J=7.03Hz,1 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-93.57,-111.02。LCMS(方法-H)：滯留時間2.45min，[M+H]368.2。
中間體4C：5-(4,4-二氟六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0075-2022
於0℃下向中間體4B(0.24g,0.65mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl(5mL,1.14mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾燥並用水(10mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌，用10% NaHCO3溶液鹼化並用DCM(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體4C(0.12g,68.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94-2.12(m,2 H),2.29(s,3 H),2.76(td,J=12.93,3.26Hz,1 H),2.96-3.06(m,2 H),3.14(d,J=12.05Hz,1 H),3.51-3.63(m,1 H),5.38-5.43(m,2 H),7.52-7.57(m,1 H),7.67(d,J=8.03Hz,1 H) (未觀察到可交換質子)。19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-88.62,-110.24。LCMS(方法-H)：滯留時間1.34min，[M+H]268.0。
中間體4：
向中間體4C(0.10g,0.37mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲醛(0.030g,0.37mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌15min。向此混合物中添加NaCNBH3(0.071g,1.12mmol)並繼續攪拌12h。將反應混合物用水(15mL)稀釋並用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將所得殘餘物用二乙醚(20mL)洗滌以獲得中間體4(0.08g,61.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08-2.18(m,2 H)2.23(s,3 H)2.76(d,J=11.04Hz,1 H)2.86(d,J=11.55Hz,1 H)3.45(s,2 H)3.65-3.80(m,2 H)4.78(d,J=8.03Hz,1 H)5.33-5.43(m,2 H)7.41(br.s.,1 H)7.52-7.71(m,3 H)12.64(br.s.,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.121min，[M+H]348.2。
中間體5-I：(R)-5-(4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0076-2023
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.15g,0.85mmol)及中間體3-I開始製備中間體5-I(0.25g,72.30%)LCMS(方法-I)：滯留時間0.68min，[M+H]403.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接 用於後續步驟。
中間體6：6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0077-2024
向1H-吡唑-4-甲醛(1.00g,10.40mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(2.05g,10.40mmol)於二噁烷(15mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(4.31g,31.20mmol)。將所得反應混合物用氮脫氣5分鐘，隨後添加碘化銅(I)(0.59g,3.12mmol)，之後添加反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.59mL,16.4mmol)。將所得混合物再次脫氣10分鐘且於110℃下在微波輻照下加熱1h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下濃縮有機層。藉由管柱層析(Redisep-24g，20-40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體6(1.15g,52.10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(s,3 H),8.10(s,1 H),8.38(s,1 H),8.95(s,1 H),9.37(s,1 H),9.98(s,1 H)。LCMS(方法-D)，滯留時間1.68min，[M+H]213.2。
中間體7：5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0077-2025
根據文獻程序(PCT Int.Appl.,2010130773)合成。
中間體8：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0078-2026
藉由使用中間體7(1.50g,6.44mmol)以類似於針對中間體2A所述之方式製備黃色固體狀中間體8(1.30g,59.80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(s,12 H),3.37(s,3 H),7.34(d,J=7.93Hz,1 H),7.41-7.54(m,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.79min，[M-H]292.2(水加成物)。
中間體9：6-(4-甲醯基-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0078-2027
中間體9A：2-((二甲基胺基)亞甲基)丙二酸二甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0078-2028
於環境溫度下在氮氣氛下向丙二酸二甲基酯(10.00g,76.00mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中添加DMF-DMA(20.27mL,151.00mmol)。將所得反應混合物於100℃下加熱5h。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減 壓下濃縮，以獲得黃色固體狀中間體9A(13.00g,84.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.92-3.07(m,6 H),3.66-3.72(br.s.,3 H),3.74-3.79(br.s.,3 H),7.53(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.63min，[M+H]188.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體9B：5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0079-2029
於環境溫度下在氮氣氛下向中間體9A(13.00g,69.40mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加NH2NH2．2HCl(7.29g,69.40mmol)。將所得反應混合物於70℃下加熱5h。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(250mL)中並用飽和NaHCO3溶液(0.5L)鹼化。分離有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-120g,45-50% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體9B(2.50g,13.14%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.67(s,3 H),3.84(s,3 H),8.11(d,J=2.27Hz,1 H),12.56(br.s.,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.48min，[M+H]157.0。
中間體9C：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0080-2030
使用中間體6之類似合成方案且自中間體9B(2.50g,16.01mmol)開始製備灰白色固體狀中間體9C(0.80g,15.42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.64(s,3 H),3.87(s,3 H),4.11(s,3 H),7.81(d,J=1.00Hz,1 H),8.57(s,1 H),8.89(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.81min，[M+H]273。
中間體9D：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 107118600-A0305-02-0080-2031
向中間體9C(0.80g,2.94mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加(CH3)3SiOK(1.50g,11.75mmol)並於環境溫度下繼續攪拌16h。將反應混合物用水(80mL)稀釋，用固體檸檬酸中和並用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體9D(0.75g,61.30%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(s,3 H),4.00(s,3 H),7.86(s,1 H),8.78(s,1 H),8.85(s,1 H),12.37-12.91(br.s,1H)。LCMS(方法-H)：滯留時 間0.40min，[M+H]259.5。
中間體9E：6-(4-(羥基甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0081-2032
於0℃下在氮氣氛下向中間體9D(0.75g,2.90mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加TEA(1.21mL,8.71mmol)，之後添加氯甲酸異丁基酯(0.76mL,5.81mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物經由燒結玻璃漏斗過濾並將濾液冷卻至0℃並用NaBH4(0.22g,5.81mmol)於水(2mL)中之溶液處理10分鐘。使所得混合物達到環境溫度並攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用10% NaHCO3溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體9E(0.43g,53.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.54(s,3 H),3.96(s,3 H),4.30(d,J=5.02Hz,2 H),4.97(t,J=5.52Hz,1 H),7.72(s,1 H),8.37(s,1 H),8.75(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.681min，[M+H]245.0。
中間體9：
於環境溫度下在氮氣氛下向中間體9E(0.40g,1.64mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.39g,3.28mmol)並繼續攪拌20h。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋並添加 10% NaHCO3(50mL)。分離有機層並用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體9(0.30g,68.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.61(s,3 H),4.05(s,3 H),7.91(s,1 H),8.90(s,1 H),9.18(s,1 H),9.85(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間2.13min，[M+H]243.0。
中間體10：6-溴-4-環丙基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0082-2033
中間體10A：6-溴-4-碘菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0082-2034
於-78℃下在氮氣氛下向二異丙胺(7.79mL,54.60mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加n-BuLi(21.86mL,54.60mmol)。30分鐘後，添加THF(20mL)中之6-溴菸鹼甲腈(10.00g,54.6mmol)，之後添加THF(10mL)中之碘(15.26g,60.10mmol)並繼續攪拌2h。將所得反應混合物用飽和NH4Cl(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併之有機層用鹽水溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-80g,10-15% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得褐色固體狀中間體10A(6.50g,38.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.51(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體10：
向中間體10A(0.60g,1.94mmol)於甲苯(10mL)及水(2mL)之混合物中之溶液中添加環丙基
Figure 107118600-A0305-02-0083-1119
酸(0.20g,2.33mmol)，之後添加K3PO4(0.82g,3.88mmol)並將所得混合物脫氣15分鐘。添加乙酸鈀(II)(0.05g,0.19mmol)及三環己基膦(0.11g,0.39mmol)。將所得混合物再次脫氣10分鐘並於140℃下在微波下加熱1h。將反應混合物冷卻至環境溫度並經由Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-12g,15-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀中間體10(0.10g,23.08%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.02(m,1 H),1.04-1.13(m,1 H),1.19-1.35(m,2 H),2.05-2.21(m,1 H),8.51(s,1 H),8.75(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.25min，[M+2H]223.0。
中間體11：6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0083-2035
於環境溫度下在氮氣氛下向1H-咪唑-4-甲醛(0.50g,5.20mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(1.05g,6.24mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(1.08g,7.81mmol)。將所得反應混合物於90℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至環境溫度並用冰水(30mL)稀釋。過濾所得沈澱並用乙醇(2mL)洗滌以獲得中間體11(0.30g,25.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.13(s,3 H),7.81(s,1 H),8.83(s,2 H),8.95(d,J=1.19Hz,1 H),9.87(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.75min，[M+H]229.1。
中間體12-I：(R)-6-(4-(((2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0084-2036
中間體12A-I：(R)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0084-2037
於-10℃下向中間體1-I(1.00g,5.26mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中吹掃過量氨氣體並將所得反應混合物於50℃下在密封管中攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用醚(30mL)洗滌，以獲得中間體12A-I(0.75g,68.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26(s,3 H),2.52-2.56(m,1 H),2.69(dd,J=13.05,4.02Hz,1 H),4.80(dd,J=8.03,3.51Hz,1 H),5.38(d,J=1.51Hz,3 H),7.65(s,2 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.54min，[M+H]208.2。
中間體12-I：
向中間體-6(0.20g,0.94mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加乙酸(0.08mL,1.42mmol)，之後添加中間體12A-I(0.23g,1.13mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌10分鐘。向反應中添加NaCNBH3(0.18g,2.83mmol)並繼續攪拌12h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，用10% NaHCO3溶液鹼化並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由HPLC[Luna C18(250×30ID)5微米；溶劑A：H2O中之0.1% TFA，溶劑B：乙腈，梯度：20-100%B，經14min，流速：25mL/min，滯留時間11.16min，UV 220nm]純化殘餘物，以獲得中間體12-I(0.09g,22.86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.28(s,3 H),2.63(s,3 H),2.77-2.67(m,1 H),3.03-2.93(m,1 H),3.62(m,2 H),3.86(d,J=6.00Hz,2 H),5.10-5.03(m,1 H),5.25(s,2 H),7.80-7.74(m,3 H),7.95(d,J=0.80Hz,1 H),8.49(d,J=0.80Hz,1 H),8.59(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-H)：滯留時間1.80min，[M+H]404.2，純度：99.7%。(方法-C)：滯留時間10.54min，純度：99.70%。手性純度(方法-VI)：滯留時間9.44min,100% ee。
中間體13-I：(R)-N-((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-羥基-N-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)乙醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0085-2038
向中間體12-I(0.23g,0.57mmol)及2-羥基乙酸(0.05g,0.57mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加HATU(0.43g,1.14mmol)，之後添加DIPEA(0.29mL,1.71mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。向反應混合物中添加水(30mL)，隨後將其用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由 管柱層析(Redisep-12g，DCM中之10-12% MeOH)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體13-I(0.15g,57.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.21-2.35(m,3 H),2.58(s,3 H),3.14-3.29(m,1 H),3.37-3.68(m,1 H),4.10-4.36(m,2 H),4.41-4.78(m,3 H),5.08-5.30(m,1 H),5.31-5.45(m,2 H),5.66-5.92(m,1 H),7.61-7.77(m,2 H),7.84(s,1 H),7.94-8.02(m,1 H),8.57(s,1 H),8.84(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.382min，[M+H]462.1，純度：98.52%。(方法-B)：滯留時間1.372min，[M+H]462.1，純度：99.62%。
中間體14-I：(R)-5-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0086-2039
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體3-I(2.00g,8.57mmol)開始製備中間體14-I(0.75g,27.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78-1.87(m,1 H),2.11-2.20(m,1 H),2.23(s,3 H),2.76(d,J=11.04Hz,1 H),2.86(d,J=11.55Hz,1 H),3.45(s,2 H),3.67-3.79(m,1 H),3.97(d,J=9.54Hz,1 H),4.78(d,J=8.03Hz,1 H),5.38(d,J=2.01Hz,2 H),7.41(br.s.,1 H),7.57-7.62(m,2 H),7.64-7.69(m,1 H),12.64(br.s.,1 H)。LCMS/HPLC(方法-H)：滯留時間0.767min，[M+H]314.2。
中間體15：4-甲氧基-6-(4-(2-側氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0087-2040
中間體15A：3-(二乙氧基甲基)-2-乙氧基四氫呋喃
Figure 107118600-A0305-02-0087-2041
向含有三乙氧基甲烷(23.26g,157.00mmol)之燒瓶中添加FeCl3(0.02g,0.14mmol)並冷卻至10℃。將所得反應混合物於相同溫度下攪拌30分鐘並經30分鐘逐滴添加2,3-二氫呋喃(10.00g,143.00mmol)。將反應混合物於10℃下攪拌1h，用DCM(100mL)稀釋並經由Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得褐色油狀中間體15A(30.00g,96.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.09-1.29(m,9 H),1.76(dd,J=12.55,5.52Hz,1 H),1.84-2.13(m,1 H),2.29-2.57(m,1 H),3.38-3.81(m,6 H),3.82-4.14(m,2 H),4.33(d,J=8.53Hz,1 H),4.88-5.09(m,1 H)。
中間體15B：2-(1H-吡唑-4-基)乙醇
Figure 107118600-A0305-02-0087-2042
於0℃下向NH2NH2．2HCl(18.75g,179.00mmol)於水(50mL)及乙 醇(25mL)之混合物中之溶液中添加中間體15A(30.00g,137.00mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1h並於環境溫度下攪拌1h。向反應混合物中添加碳酸鈉(30.00g)並在減壓下蒸發至乾燥。將殘餘物用乙醇(100mL)洗滌並蒸發以獲得褐色油狀中間體15B(15.00g,92.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.78(t,J=6.38Hz,2 H),3.72(d,J=7.25Hz,1 H),3.77-3.88(m,2 H),7.49(s,2 H),9.52-10.74(m,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.40min，[M+H]113.0。
中間體15C：6-(4-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0088-2043
向中間體15B(0.50g,4.46mmol)及6-溴-4-甲氧基菸鹼甲腈(0.95g,4.46mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加K2CO3(1.54g,11.15mmol)及XANTPHOS(0.52g,0.89mmol)並將所得反應混合物用氮脫氣5分鐘。添加Pd2(dba)3(0.41g,0.45mmol)並將所得混合物再次脫氣5分鐘，隨後於100℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-24g，DCM中之2-2.5% MeOH)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體15C(0.40g,36.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(t,J=6.78Hz,2 H),3.61(td,J=6.78,5.02Hz,2 H),4.10(s,3 H),4.62-4.76(m,1 H),7.58(s,1 H),7.81(s,1 H),8.47(s,1 H),8.73(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.83min，[M+H]245.3。
中間體15：
向中間體15C(0.20g,0.82mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(0.52g,1.23mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌10分鐘。將反應混合物用10% NaHCO3(30mL)稀釋並用DCM(3×25mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體15(0.20g,45.32%)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.95min，[M+H]243.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體16：6-(5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0089-2044
中間體16A：5-氰基2-吡啶甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0089-2045
向6-溴菸鹼甲腈(3.00g,16.39mmol)於MeOH(80mL)及DMF(80mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.68g,3.28mmol)及TEA(5.71mL,41.00mmol)。將所得混合物於60℃下在CO氣氛(50psi壓力)下加熱14h。將反應混合物冷卻至環境溫度並經由Celite®過濾。在減壓下 濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-40.00g,60% EtOAc/正己烷)純化所得殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體16A(2.25g,85.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.93(s,3 H),8.20(dd,J=8.03,1.00Hz,1 H),8.54(dd,J=8.03,2.01Hz,1 H),9.09-9.25(m,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.70min，[M+H]163.1。
中間體16B：5-氰基2-吡啶甲醯肼
Figure 107118600-A0305-02-0090-2046
向中間體16A(2.25g,13.88mmol)於EtOH(50mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(3.39mL,69.40mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌14h，隨後冷卻至環境溫度。過濾所得沈澱並用EtOH(30mL)洗滌，以獲得白色固體狀中間體16B(1.90g,84.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.68(d,J=4.02Hz,2 H),7.91-8.23(m,1 H),8.42-8.61(m,1 H),8.92-9.24(m,1 H),10.21(br.s.,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.45min，[M+H]163.1。
中間體16：
向中間體16B(1.00g,6.17mmol)於POCl3(15mL)中之攪拌溶液中添加2-氯乙酸(0.58g,6.17mmol)。將所得反應混合物於100℃下回流14h，隨後冷卻至環境溫度。在減壓下蒸發POCl3並將混合物用冰水(100mL)稀釋。藉由緩慢添加固體NaHCO3鹼化酸性溶液並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀中間體16(0.25g,18.37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.20(s,2 H),8.38(dd,J=8.53,1.00Hz,1 H),8.55-8.64(m,1 H),9.24(dd,J=2.01,1.00Hz,1 H)。(方法-I)：滯留時間0.84min，[M+H]221.4。
中間體17：6-(5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0091-2047
中間體17A：5-氰基-4-甲基2-吡啶甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0091-2048
藉由使用與中間體16A類似之合成方案且自6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(3.00g,15.23mmol)開始製備灰白色固體狀中間體17A(1.05g,39.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(s,3 H),3.92(s,3 H),7.85-8.33(m,1 H),9.04(s,1 H)。(方法-I)：滯留時間0.76min，[M+H]177.2。
中間體17B：5-氰基-4-甲基2-吡啶甲醯肼
Figure 107118600-A0305-02-0092-2049
藉由使用與中間體16B類似之合成方案且自中間體17A(0.55g,3.12mmol)開始製備白色固體狀中間體17B(0.45g,82.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(s,3 H),4.67(br.s.,2 H),8.07(s,1 H),8.74-9.05(m,1 H),10.15(br.s.,1 H)。(方法-I)：滯留時間0.51min，[M+H]177.2。
中間體17：
藉由使用與中間體16類似之合成方案且自中間體17B(0.60g,3.41mmol)開始製備黃色固體狀中間體17(0.20g,25.03%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.64(s,3 H),5.20(s,2 H),8.36(s,1 H),9.13(s,1 H)。(方法-I)：滯留時間0.93min，[M-H]232.9。
中間體18-I：(R)-(2-胺基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0092-2050
中間體18A-II：(S)-5-(2-胺基-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0093-2051
藉由使用與中間體12A-I類似之合成方案且自中間體1-II(40.00g,210.00mmol)開始製備褐色固體狀中間體18A-II(40.00g,68.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.26(s,3 H),2.52-2.56(m,1 H),2.69(dd,J=13.05,4.02Hz,1 H),4.80(dd,J=8.03,3.51Hz,1 H),5.38(d,J=1.51Hz,3 H),7.65(s,2 H)。(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.54min，[M+H]208.2。
中間體18B-II：(S)-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0093-2052
將中間體18A-II(40.00g,145.00mmol)於DCM(400mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。添加TEA(60.50mL,434.00mmol)，之後添加BOC2O(40.30mL,174.00mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，水(200mL)稀釋並用DCM(3×200mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-750g，氯仿中之2% MeOH)純化殘餘物，以獲得無色油狀中間體18B-II：(48.00g,80.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35(s,9 H),2.29(s,3 H),2.96(ddd,J=13.70,7.90,6.00Hz,1 H),3.20-3.06(m,1 H),4.89-5.02(m,1 H),5.38(s,2 H),5.54(d,J=4.50Hz,1 H),6.89(t, J=5.80Hz,1 H),7.66(s,2 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.93min，[M+H]308.4。
中間體18C-I：(R)-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0094-2053
向中間體18B-II(47.00g,113.00mmol)於THF(800mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(65.30g,249.00mmol)，之後添加DIAD(39.60mL,204.00mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h，用水(1.5L)稀釋並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析(Redisep-1.5kg，40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得無色油狀中間體18C-I(50.00g,91.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.19-1.33(m,9 H),2.28(s,3 H),3.63(dt,J=13.79,5.57Hz,1 H),3.94-4.15(m,1 H),5.26-5.46(m,2 H),5.65(dd,J=9.44,4.15Hz,1 H),7.23(s,1 H),7.71(d,J=8.31Hz,1 H),7.78-7.94(m,5 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.23min，[M+H]437.2。
中間體18-I：
向中間體18C-I(40.00g,92.00mmol)於MeOH(500mL)中之攪拌溶 液中添加水合肼(44.80mL,916.00mmol)。將所得反應混合物於60℃下加熱14h，冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯(200mL)稀釋。過濾所得固體，並在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(Redisep-330g，2% MeOH/氯仿)純化殘餘物，以獲得淺綠色油狀中間體18-I(28.50g,91.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35(s,9 H),1.87-2.01(m,2 H),2.29(s,3 H),2.85-2.97(m,1 H),3.10(dd,J=12.30,6.27Hz,1 H),4.24-4.34(m,1 H),5.37(s,2 H),6.87-6.98(m,1 H),7.64(d,J=8.03Hz,1 H),7.75(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.84min，[M+H]307.1。
中間體19-I：(R)-N-(2-胺基-1-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)-2-氯乙醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0095-2054
中間體19A-I：(R)-(2-(2-氯乙醯胺基)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0095-2055
於0℃下向中間體18-I(0.50g,1.63mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.68mL,4.90mmol)，之後添加氯乙醯氯(0.13mL,1.63 mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌14h，用水(30mL)稀釋並用DCM(3×30mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-12g，氯仿中之2% MeOH)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體19A-I(0.40g,64.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(s,9 H),2.34(s,3 H),3.15-3.26(m,2 H),4.08(s,2 H),5.25(q,J=7.36Hz,1 H),5.34-5.45(m,2 H),7.00(t,J=5.77Hz,1 H),7.54(d,J=8.03Hz,1 H),7.68(d,J=8.03Hz,1 H),8.76(d,J=7.53Hz,1 H)。(方法-H)：滯留時間1.53min，[M+H)]383.0。
中間體19-I：
向中間體19A-I(0.05g,0.13mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1.00ml,12.98mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeCN(10mL)、水(0.3mL)中並添加Na2CO3(0.07g,0.65mmol)並將反應混合物於80℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至環境溫度並過濾出過量固體碳酸鈉。將濾液經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以獲得無色油狀中間體19-I(0.04g,95.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.36(s,3 H),3.04-3.27(m,2 H),4.04-4.23(m,2 H),5.37-5.53(m,3 H),7.61(d,J=8.03Hz,1 H),7.76(d,J=8.03Hz,1 H),8.01(br.s.,2 H),8.91(d,J=8.53Hz,1 H)。(方法-I)：滯留時間0.53min，[M-1]281.3。
中間體20：6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0097-2056
向6-溴菸鹼醛(1.25g,6.72mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(2.32g,16.80mmol)及4-甲基-1H-咪唑(0.55g,6.72mmol)。將所得混合物於100℃下加熱1h，隨後冷卻至環境溫度。將反應物傾倒至冰水(30mL)中並用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由急速層析(Redisep-40g，0-100% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺褐色固體狀中間體20(0.50g,39.70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50(s,3 H),7.76(s,1 H),7.95(dd,J=6.00,1.20Hz,1 H),8.39(dd,J=6.60,1.80Hz,1 H),8.55(d,1.20Hz,1 H),8.99(s,1 H),10.08(s,1 H)，LCMS：(方法-H)滯留時間：1.03min，[M+1]：188.0。
中間體21：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-腈
Figure 107118600-A0305-02-0097-2057
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(1.00g,5.38mmol)及1H-咪唑-4-腈開始製備灰白色固體狀中間體21(0.40g,37.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(d,J=8.53Hz,1 H),8.53(dd,J=8.28,2.26Hz,1 H),8.89(d,J=1.51Hz,1 H),9.03(d,J=1.51Hz,1 H),9.05-9.10(m,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS/HPLC：(方法-H)滯留時間0.85min，[M+1]：199.2。
中間體22：6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0098-2058
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.50g,2.69mmol)及3-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.33g,4.03mmol)開始製備灰白色固體狀中間體22(0.30g,59.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.42(s,3 H),7.99(d,J=8.53Hz,1 H),8.47(dd,J=8.53,2.01Hz,1 H),9.02-9.04(m,1 H),9.37(s,1 H),10.12(s,1 H)。LCMS/HPLC：(方法-H)滯留時間0.88min，[M+1]：189.0。
中間體23-I：(R)-5'-(((2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-[2,2'-聯吡啶]-5-腈
Figure 107118600-A0305-02-0098-2059
中間體23A：4-甲氧基-6-(三甲基錫烷基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0098-2060
將6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(2.00g,11.86mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液用氮脫氣20分鐘。添加六甲基二錫(2.71mL,13.05mmol)及1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(0.77g,1.19mmol)。將所得反應混合物再次脫氣10分鐘，於100℃下加熱12h並冷卻至環境溫度。將反應混 合物經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液以獲得深色油狀中間體23A：(5.00g,39.50%)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.26min，[M+H]299.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體23B：5'-甲醯基-4-甲氧基-[2,2'-聯吡啶]-5-腈
Figure 107118600-A0305-02-0099-2061
將6-溴菸鹼醛(1.10g,5.91mmol)及中間體23A(4.83g,6.51mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液用氮脫氣20分鐘。向攪拌溶液中添加四三苯基膦鈀(0.68g,0.59mmol)，之後添加碘化銅(I)(0.11g,0.59mmol)並將所得混合物再次脫氣10分鐘。將所得反應混合物於100℃下加熱16h，隨後冷卻至環境溫度並經由Celite®過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體23B(1.60g,79.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.16(s,3 H),8.22(d,J=14.35Hz,1 H),8.46(d,J=8.31Hz,1 H),8.55-8.72(m,1 H),8.99(d,J=1.51Hz,1 H),9.24(s,1 H),10.20(s,1 H)。LCMS/HPLC：(方法H)滯留時間：1.63min，[M+1]：240.0。
中間體23-I：
向中間體23B(0.60g,1.75mmol)於DCM(20mL)及MeOH(6mL)之混合物中之溶液中添加12A-I(0.36g,1.75mmol)，之後添加AcOH(0.40mL,7.02mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h，之後添加NaBH(CH3CO2)3(0.37g,1.75mmol)。繼續攪拌12h。隨後將反應用水 (15mL)稀釋並用DCM(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由prep HPLC[Symmetry C8(300 x 19 ID)9微米；溶劑A：10mM乙酸銨，溶劑B：乙腈，梯度：0-100% B，經21min，流速：18mL/min，滯留時間12.50min，UV 220nm]純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體23-I(0.10g,13.76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(s,3 H),2.58-2.71(m,2 H),3.89(s,2 H),4.12(s,3 H),5.04(br.s.,1 H),5.30-5.42(m,2 H),5.52(br.s.,1 H),7.59-7.71(m,2 H),7.94(dd,J=8.19,2.32Hz,1 H),8.15(s,1 H),8.38(d,J=8.31Hz,1 H),8.67(s,1 H),8.91(s,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS/HPLC：(方法-D)滯留時間：1.70min，[M+1]：431.0。
中間體24：4-甲基-6-(4-(環氧乙烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈)
Figure 107118600-A0305-02-0100-2062
中間體24A：4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0100-2063
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑(0.52g,7.61mmol)開始製備灰白色固體狀中間體24A(0.85g,60.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.50(s,3 H),6.65(s,1 H),7.93(s,1 H),8.02(s,1H), 8.66(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS/HPLC：(方法-H)滯留時間：1.63min，[M+1]：185.0。
中間體24B：6-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0101-2064
向中間體24A(0.85g,4.61mmol)於AcOH(20mL)中之溶液中逐滴添加AcOH(3mL)中之溴(0.59mL,11.54mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物傾倒至冰水中，之後添加飽和硫代硫酸銨(10mL)。將所得沈澱過濾並在減壓下乾燥，以得到灰白色固體狀中間體24B(1.12g,92.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.60(s,3 H),8.02(s,1 H),8.08(s,1 H),8.88(s,2 H)。LCMS/HPLC：(方法-D)滯留時間：2.89min，[M+2]：265.0。
中間體24C：4-甲基-6-(4-乙烯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0101-2065
向中間體24B(1.12g,4.37mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液中添加三丁基乙烯基錫(1.66g,5.25mmol)並將所得混合物用氮脫氣15分鐘。添加三苯基膦(0.34g,1.31mmol)，之後添加乙酸鈀(II)(0.15g,0.66mmol)並將混合物再次脫氣10分鐘。將所得反應混合物於80℃下加熱48h，隨後冷卻至環境溫度。經由Celite®過濾反應，且在減壓下濃縮濾液。 藉由管柱層析(Redisep-40g，0-10% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體24C(0.80g,87.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.58(s,3 H),5.76(d,J=17.70Hz,1 H),5.23(d,J=11.10Hz,1 H),6.61-6.71(m,1 H),8.02(s,1 H),8.17(s,1 H),8.73(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS/HPLC：(方法-H)滯留時間：2.06min，[M+1]：211.2。
中間體24：
向中間體24C(0.40g,1.90mmol)於第三丁醇(10mL)及水(20mL)中之攪拌溶液中添加NBS(0.40g,2.28mmol)並將反應混合物於40℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至0℃並添加水(5mL)中之NaOH(0.23g,5.71mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌2h，用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體24(0.30g)。LCMS：(方法-I)滯留時間：1.06min，[M+1]：227.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體25-I：(R)-5-(4-((2-溴噻唑-5-基)甲基)嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0102-2066
中間體25A：(2-溴噻唑-5-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0103-2067
向2-溴噻唑-5-甲酸甲基酯(2.00g,9.01mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液中添加LiBH4(1.96g,90mmol)並於環境溫度下繼續攪拌48h。將反應混合物在減壓下蒸發並將殘餘物用水(50mL)稀釋並用DCM(3×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-35% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀中間體25A(0.65g,37.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.63(d,J=5.60Hz,2 H),5.67(d,J=5.60Hz,1 H),7.53(s,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：0.68min，[M+2]：196.0。
中間體25B：2-溴噻唑-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0103-2068
藉由使用與自9E製備中間體9類似之合成方案自中間體25A(0.60g,3.09mmol)製備白色固體狀中間體25B(0.38g,64.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.55(s,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體25-I：
藉由使用與中間體23-I類似之合成方案且自中間體25B(0.18g,0.93mmol)及中間體3-I(0.22g,0.94mmol)開始製備灰白色固體狀中間體25-I(0.35g,45.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.24(s,3 H),2.27-2.36(m,1 H),2.76-2.85(m,1 H),2.89-2.95(m,1 H),3.68- 3.77(m,1 H),3.78(br.s.,2 H),3.95-4.05(m,1 H),4.64(d,J=5.02Hz,1 H),4.76-4.85(m,1 H),5.39(d,J=2.01Hz,2 H),7.56(s,1 H)7.59-7.63(m,1 H),7.64-7.70(m,1 H)。LCMS：(方法-I)滯留時間：1.23分鐘，[M+2]：411.0。
中間體26-I：(R)-5-(4-(2-溴噻唑-5-羰基)嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0104-2069
中間體26A：2-溴噻唑-5-甲酸
Figure 107118600-A0305-02-0104-2070
向2-溴噻唑-5-甲酸甲基酯(1.50g,6.75mmol)於THF(10mL)、MeOH(4mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(0.81g,33.80mmol)並於環境溫度下繼續攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮，用水(10mL)稀釋並用2N HCl酸化。過濾固體沈澱並在減壓下乾燥，以獲得灰白色固體狀中間體26A(0.70g,49.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.21(s,1 H),13.83(br.s.,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：0.38min，[M+2]：208.0。
中間體26-I：
向中間體26A(0.40g,1.92mmol)及中間體3-I(0.45g,1.92mmol)於 DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.80mL,5.77mmol)，之後添加丙基膦酸酐(1.22g,3.85mmol)並於環境溫度下繼續攪拌3h。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物與DCM/正己烷一起研磨以獲得灰白色固體狀中間體26-I(0.80g,67.80%)。LCMS：(方法-D)滯留時間：2.06min，[M+2]：425.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體27：1-(5-甲醯基噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-腈
Figure 107118600-A0305-02-0105-2071
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自中間體25B(0.20g,1.04mmol)開始製備淺褐色固體狀中間體27(0.12g,37.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.65(s,1 H),8.80(s,1 H),9.00(s,1 H),10.06(s,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：0.96min，[M+1]：205.0。
中間體28：6-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0105-2072
中間體28A：(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0106-2073
於環境溫度下向密封管中之丙-2-炔-1-醇(2.00g,35.70mmol)於DMF(18mL)及MeOH(0.50mL)之混合物中之溶液中添加TMS-N3(7.10mL,53.50mmol)及碘化銅(I)(0.34g,1.78mmol)。將所得反應混合物於95℃下加熱12h，冷卻至環境溫度，用DCM(100mL)稀釋並經由Celite®過濾。在減壓下蒸發濾液，以獲得褐色液體狀中間體28A(3.30g 93.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.55(d,J=3.51Hz,2 H),5.12-5.27(m,1 H),7.70(br.s.,1 H),14.58-15.07(br.s.,1 H)。GCMS：滯留時間9.36min，[M]99.0。化合物不經進一步純化即直接用於後續步驟。
中間體28B：6-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0106-2074
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體28A(1.00g,10.09mmol)開始製備淺褐色固體狀中間體28B(0.50g,20.95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(s,3 H),4.67(d,J=5.52Hz,2 H),5.49-5.54(m,1 H),8.12(d,J=1.00Hz,1 H),8.18(s,1 H),8.94(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.951min，[M+H]216.2。
中間體28：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體28B(1.40g,6.51mmol)開始製備黃色固體狀中間體28(0.90g,64.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.67(s,3 H),8.29(s,1 H),8.79(s,1 H),9.03(s,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.32min，[M+H]214.2。
中間體29：2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0107-2075
中間體29A：5-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0107-2076
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體28A(1.50g,15.14mmol)開始製備褐色固體狀29A(0.65g,13.78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.42(s,3 H),4.65(d,J=5.52Hz,2 H),5.43(t,J=5.77Hz,1 H),7.49(d,J=8.53Hz,1 H),7.75(dd,J=8.78,2.26Hz,1 H),7.85(d,J=2.26Hz,1 H),8.02(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間 1.04min，[M+H]247.2。
中間體29：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體29A(0.15g,0.60mmol)開始製備灰白色固體狀中間體29(0.12g,79.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.44(s,3 H),7.57(d,J=8.78Hz,1 H),7.88(dd,J=8.78,2.26Hz,1 H),7.99(d,J=2.26Hz,1 H),8.70(s,1 H),10.18(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.687min，[M+H]245.2。
中間體30：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0108-2077
中間體30A：6-疊氮基-4-甲基菸鹼甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0108-2078
向6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(2.00g,10.15mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(1.32g,20.30mmol)並於環境溫度下繼續攪拌12h。將反應混合物用水(300mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，20-35% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體30A (0.87g,54.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(d,J=1.00Hz,3 H),8.28(t,J=1.00Hz,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.88min，[M+H]160.2。
中間體30B：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0109-2079
藉由使用與中間體28A類似之合成方案且自中間體30A(0.50g,3.14mmol)開始製備中間體30B(0.21g,31.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(s,3 H),4.63(d,J=6.53Hz,2 H),5.33-5.39(m,1 H),8.30(d,J=1.00Hz,1 H),8.71(s,1 H),9.00(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.87min，[M+H]216.2。
中間體30：
藉由使用與自中間體9E製備中間體9類似之合成方案自中間體30B製備中間體30(0.13g,65.60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.64-2.70(m,3 H),8.39(s,1 H),9.06(s,1 H),9.58(s,1 H),10.13(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.42min，[M+H]214.2。
中間體31：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0110-2080
中間體31A：6-疊氮基-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0110-2081
藉由使用與中間體30A類似之合成方案且自6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(2.00g,11.86mmol)開始製備中間體31A(1.40g,67.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.10(s,3 H),7.81(s,1 H),7.89(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.79min，[M+H]176.0。
中間體31B：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0110-2082
藉由使用與中間體28A類似之合成方案且自中間體31A(1.30g,7.42mmol)開始製備中間體31B(0.23g,13.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.15-4.19(m,3 H),4.64(s,2 H),7.89(s,1 H),8.71(s,1 H),8.89(s,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.01min，[M+H]232.2。
中間體31：
藉由使用與自中間體9E製備中間體9類似之合成方案自中間體31B(0.20g,0.86mmol)製備中間體31(0.12g,60.50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.19(s,3 H),7.99(s,1 H),8.96(s,1 H),9.59(s,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.1.42min，[M+H]230.2。
中間體32：1-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0111-2083
中間體32A：5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0111-2084
於70℃下向2-胺基-4-硝基苯酚(5.00g,32.40mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加CDI(6.84g,42.20mmol)並於環境溫度下繼續攪拌3h。將反應混合物在減壓下濃縮，用水(200mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得黃色固體狀中間體32A(5.50g,94.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49(d,J=8.69Hz,1 H),7.82(d,J=2.27Hz,1 H),8.02(dd,J=8.69,2.27Hz,1 H)。(未觀察到可交換質子)。 LCMS(方法-H)：滯留時間0.69min，[M-H]179.0。
中間體32B：3-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0112-2085
向中間體32A(5.00g,27.80mmol)於DMSO(55mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(4.22g,30.50mmol)，之後添加碘甲烷(5.21mL,83.00mmol)並於環境溫度下繼續攪拌12h。將反應混合物冷卻至0℃並用冰水(150mL)稀釋。將所得懸浮液於環境溫度下攪拌1h。過濾所形成固體，在減壓下乾燥，以獲得黃色固體狀中間體32B(4.50g,83.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57(d,J=8.69Hz,1 H),8.09(dd,J=8.69,2.27Hz,1 H),8.21(d,J=2.64Hz,1 H),3.43(s,3 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.23min，[M+H]195.2。
中間體32C：5-胺基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮.
Figure 107118600-A0305-02-0112-2086
向中間體32B(1.80g,9.27mmol)於乙酸(50mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.10g,0.93mmol)並將反應混合物於環境溫度下在氫氣氛下攪拌14h。將反應混合物經由Celite®過濾，隨後用DCM中之10% MeOH(20mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液以獲得中間體32C(1.20g,80.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.23(s,3 H),5.06(br.s.,2 H),6.28 (dd,J=8.53,2.51Hz,1 H),6.37(d,J=2.01Hz,1 H),6.95(d,J=8.53Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.59min，[M+H]165.2。
中間體32D：5-疊氮基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0113-2087
於0℃下向中間體32C(1.50g,9.14mmol)於ACN(20mL)中之溶液中添加亞硝酸第三丁基酯(3.26mL,27.40mmol)，之後添加疊氮基三甲基矽烷(3.61mL,27.40mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將其用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發以獲得中間體32D(1.00g,57.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.34(s,3 H),6.85(dd,J=8.53,2.01Hz,1 H),7.14(d,J=2.51Hz,1 H),7.35(d,J=8.53Hz,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間2.30min，[M+H]191.2。
中間體32E：5-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0113-2088
向中間體32D(1.30g,6.84mmol)及丙-2-炔-1-醇(0.83g,6.84mmol)於第三丁醇(8mL)及水(8mL)之混合物中之攪拌溶液中添加新鮮製備之1 M抗壞血酸鈉溶液(0.55mL,0.55mmol)，之後添加硫酸銅(II)五水合物(0.014g,0.055mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌8h，用DCM(200mL)稀釋，並用水(100mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Redisep-24g，20-35% EtOAc/正己烷)純化殘餘物以獲得中間體32E(1.40g,83.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.32(s,3 H),4.62(d,J=5.67Hz,2 H),5.35(t,J=5.67Hz,1 H),7.52(d,J=8.69Hz,1 H),7.65(dd,J=8.50,2.08Hz,1 H),7.89(d,J=2.27Hz,1 H),8.67(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.62min，[M+H]247.0。
中間體32：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體32E(1.30g,5.28mmol)開始製備中間體32(1.00g,78.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.41(s,3 H),7.58(d,J=8.31Hz,1 H),7.69-7.80(m,1 H),7.98(d,J=2.27Hz,1 H),9.55(s,1 H),10.13(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.55min，[M+H]245.0。
中間體33：1-(7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0114-2089
中間體33A：5-溴-7-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0115-2090
將2-胺基-4-溴-6-氟苯酚(2.00g,9.71mmol)及CDI(1.73g,10.68mmol)於THF(20mL)中之溶液於70℃下加熱2h。將反應混合物濃縮至乾燥並用水(30mL)稀釋。過濾沈澱之固體並在減壓下乾燥，以獲得灰白色固體狀中間體33A(2.00g,89.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.13(d,J=1.50Hz,1 H),7.34(dd,J=10.00,2.0Hz,1 H),7.82(br.s,1 H)。LCMS：(方法-I)滯留時間：1.17min，[M+2]：232.0。
中間體33B：5-溴-7-氟-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0115-2091
藉由使用與中間體32B類似之合成方案且自中間體33A(2.00g,8.62mmol)開始製備黑色固體狀中間體33B(1.90g,90.00%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.40(s,3 H),6.94(dd,J=1.60,0.90Hz,1 H),7.10(dd,J=9.3,1.8Hz,1 H)。LCMS：(方法-I)滯留時間：1.17min，[M+2]：248.0。
中間體33：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體33B(0.50g,2.03mmol)及吡唑-4-甲醛(0.49g,5.08mmol)開始製備褐色固體狀中間體33(0.06g,11.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.41(s,3 H), 7.73(dd,J=11.55,2.01Hz,1 H),7.79(d,J=2.01Hz,1 H),8.32(s,1 H)9.26(s,1 H),9.93(s,1 H)。LCMS：(方法-L)滯留時間：0.95min，[M+1]：262.0。
中間體34：1-(3,7-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0116-2092
中間體34A：4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚
Figure 107118600-A0305-02-0116-2093
於0℃下向4-溴-2-甲基苯酚(3.00g,16.04mmol)於水(25mL)中之懸浮液中添加AcOH(1.84mL,32.10mmol)，之後添加硝酸(3.58mL,80.00mmol)，並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-15% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀中間體34A(1.20g,30.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(s,3 H),8.38(dd,J=3.02,0.76Hz,1 H),8.59(d,J=3.02Hz,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間：2.93min，[M+2]：234.0
中間體34B：2-胺基-4-溴-6-甲基苯酚
Figure 107118600-A0305-02-0117-2094
於0℃下向氯化錫(II)(5.31g,28.00mmol)及濃HCl(6.00mL,197.00mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加中間體34A(1.30g,5.60mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌14h，在減壓下濃縮並用水(100mL)稀釋。使用飽和NaHCO3鹼化混合物，經由Celite®過濾並用DCM(2×75ml)萃取濾液。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以獲得褐色固體狀中間體34B(0.90g,80.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15(s,3 H),4.83(br.s.,2 H),6.44(d,J=2.64Hz,1 H),6.61(d,J=2.27Hz,1 H),8.06(br.s.,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：2.93min，[M+2]：204.0
中間體34C：5-溴-7-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0117-2095
藉由使用與中間體33A類似之合成方案且自中間體34B(0.90g,4.45mmol)開始製備淺褐色固體狀中間體34C(0.85g,84.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.28(s,3 H)7.08(d,J=1.51Hz,1 H)7.14(s,1 H),11.80(br.s.,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：2.93min，[M+2]：230.0。
中間體34D：5-溴-3,7-二甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0118-2097
藉由使用與中間體32B類似之合成方案且自中間體34C(0.95g,4.17mmol)開始製備淺褐色固體狀中間體34D(0.90g,89.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.35(s,3 H),3.37(s,3 H),6.94(d,J=1.51Hz,1 H),7.08-7.10(m,1 H)。LCMS：(方法-H)滯留時間：2.09min，[M+H2O]：260.0。
中間體34：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體34D(0.50g,2.07mmol)開始製備灰白色固體狀中間體34(0.08g,15.06%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H),3.38(s,3 H),7.58(s,1 H),7.70(d,J=2.01Hz,1 H),8.28(s,1 H),9.19(s,1 H),9.92(s,1 H)。LCMS：(方法-L)滯留時間：0.94min，[M+1]：258.4。
中間體35：1-(7-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0118-2096
中間體35A：4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯酚
Figure 107118600-A0305-02-0119-2098
經5分鐘向4-溴-2-甲氧基苯酚(4.50g,22.16mmol)於二乙醚(30mL)及水(10mL)之混合物中之攪拌溶液中添加硝酸(1.19mL,26.6mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀中間體35A(2.50g,45.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.90(s,3 H),7.43(d,J=2.51Hz,1 H),7.60-7.64(m,1 H),10.70(br.s.,1 H)。LCMS：(方法I)滯留時間：0.94min，[M+2]：250.2。
中間體35B：2-胺基-4-溴-6-甲氧基苯酚
Figure 107118600-A0305-02-0119-2099
藉由使用與中間體34B類似之合成方案且自中間體35A(2.50g,10.08mmol)開始製備灰白色固體狀中間體35B(1.50g,68.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.73(s,3 H),4.79(br.s.,2 H),6.36(d,J=2.01Hz,1 H),6.43-6.47(m,1 H),8.34(br.s.,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：1.51min，[M+2]：220.0。
中間體35C：5-溴-7-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0120-2100
藉由使用與中間體33A類似之合成方案且自中間體35B(1.63g,7.48mmol)開始製備灰白色固體狀中間體35C(1.50g,82.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.90(s,3 H),6.89(d,J=1.13Hz,1 H),7.01(d,J=1.51Hz,1 H),11.80(br.s.,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：1.79min，[M+2]：246.0。
中間體35D：5-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0120-2101
藉由使用與中間體32B類似之合成方案且自中間體35C(1.50g,6.15mmol)開始製備灰白色固體狀中間體35D(1.40g,88.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.31(s,3 H),3.91(s,3 H),7.06(d,J=1.51Hz,1 H),7.19(d,J=1.13Hz,1 H)。LCMS：(方法-H)滯留時間1.84min，[M+H2O]：275.0。
中間體35：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體35D(0.50g,1.94mmol)開始製備灰白色固體狀中間體35(0.24g,45.30%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.34(s,3 H),4.00(s,3 H),7.42(d,J=1.89Hz,1 H),7.51(d,J=1.89Hz,1 H),8.30(s,1 H),9.28(s,1 H),9.93(s,1 H)。LCMS：(方法-L)滯留時間：0.90min，[M+1]：274.1。
中間體36：6-(4-甲醯基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0121-2102
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.40g,3.63mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈開始製備灰白色固體狀中間體36(0.21g,25.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52(s,3 H),2.6(s,3 H),8.01(s,1 H),8.90(s,1 H),9.28(s,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS：(方法-H)滯留時間1.85min，[M+H]227.0。
中間體37：6-(3-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0121-2103
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-3-甲醛(0.40g,4.16mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈開始製備中間體37(0.27g,30.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50-2.68(s,3 H),7.20-7.22(s,1 H),8.03(s,1 H),8.09-8.17(s,1 H),8.95-8.99(s,1 H),10.48(s,1 H)。LCMS：(方法-I)滯留時間1.00min，[M+H]213.0。
中間體38-I：5-((2R,6R)-6-(羥基甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃 -1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0122-2104
中間體38A：6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡嗪-2-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0122-2105
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2B(8.74g,31.90mmol)及6-氯吡嗪-2-甲酸酯(5.00g,29.00mmol)開始製備灰白色固體狀中間體38A(6.20g,75.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(s,3 H),3.96(s,3 H),5.52(s,2 H),7.76(d,J=8.03Hz,1 H),7.85(d,J=7.53Hz,1 H),9.16(s,1 H),9.26(s,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間1.15min，[M+H]285.2。
中間體38B：6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-2-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0122-2106
藉由使用與中間體2-I類似之合成方案且自中間體38A(4.00g,14.07mmol)開始製備中間體38B(4.00g,97.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25-2.32(m,4 H),2.54-2.62(m,1 H),2.82(d,J=12.55Hz,1 H),3.10(d,J=12.05Hz,1 H),3.54-3.60(m,1 H),3.70(s,3 H),4.06(d,J=8.03Hz,1 H),5.32-5.43(m,2 H),7.62-7.71(m,1 H),7.76-7.83(m,1 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.49min，[M+H]291.5。
中間體38C：5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0123-2107
藉由使用與中間體18B-II類似之合成方案且自中間體38B(3.50g,12.06mmol)開始製備中間體38C(4.50g,95.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31-1.51(m,9 H),2.26-2.39(m,3 H),2.74-2.95(m,1 H),3.06(br.s.,1 H),3.58(d,J=8.03Hz,1 H),3.72(s,3 H),3.82-3.94(m,1 H),4.03(d,J=8.53Hz,1 H),4.13-4.28(m,1 H),5.38-5.46(m,2 H),7.64-7.76(m,1 H),7.82(d,J=7.53Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.17min，[M+H]391.6。
中間體38D-I、II、III及IV：3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0124-2108
在氮氣氛下向中間體38C(6.20g,11.12mmol)於THF(50mL)及EtOH(50mL)之混合物中之溶液中添加LiCl(0.94g,22.23mmol)及NaBH4(0.84g,22.23mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌14h。將反應混合物用10%碳酸氫鈉水溶液(150mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC[Sunfire OBD(250×30 ID)5微米；溶劑A：水中之10mM乙酸銨，溶劑B：乙腈，梯度：30-100% B，經16min，流速：25mL/min]純化殘餘物，以獲得非鏡像異構物-I及II。藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak ADH(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：3.0mL/min，溫度：30℃，UV：210nm]將非鏡像異構物-I分離成兩種個別鏡像異構物。獲得白色固體狀命名為中間體38D-I之首先溶析之化合物(滯留時間2.67min)(1.10g,27.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),2.32(s,3 H),2.78(dd,J=10.79,3.26Hz,1 H),3.37-3.43(m,3 H),3.79-4.11(m,4 H),4.73(br.s.,1 H),5.41(s,2 H),7.69(d,J=8.03Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.97min，[M+H]363.2。手性純度(方法-XII)：滯留時間2.69min,100% ee。SOR：[α]25 D=-26.00(c 0.1,MeOH)。
獲得白色固體狀命名為中間體38D-II之第二溶析之化合物(滯留時間3.72min)(1.10g,27.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),2.32(s,3 H),2.78(dq,J=13.62,2.99Hz,1 H),3.38-3.44(m,3 H),3.82-4.12(m,4 H),4.74(br.s.,1 H),5.41(s,2 H),7.69(d,J=8.03Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.97min，[M+H]363.2。手性純度(方法-XII)：滯留時間3.81min,100% ee。
藉由SFC[Luxcellulose-2(250×21.5mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：3.0g/min，溫度：30℃，UV：235nm]將非鏡像異構物-II分離成兩種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體38D-III之首先溶析之化合物(滯留時間6.64min)(0.25g,6.21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(s,9 H),2.26-2.37(m,3 H),2.96(br.s.,1 H),3.39(br.s.,2 H),3.57(d,J=10.54Hz,2 H),3.70-3.92(m,3 H),4.67(br.s.,1 H),5.40(s,2 H),7.68(d,J=8.03Hz,1 H),7.84(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.92min，[M+H]363.2。手性純度(方法-XIX)：滯留時間6.69min,100% ee。SOR：[α]25 D=+ 26.00(c 0.1,MeOH)。獲得白色固體狀命名為38D-IV之第二溶析之化合物(滯留時間8.49min)(0.25g,6.21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(s,9 H),2.28-2.36(m,3 H),2.96(br.s.,1 H),3.35-3.46(m,2 H),3.58(br.s.,3 H),3.75(d,J=14.05Hz,1 H),4.67(t,J=5.27Hz,2 H),5.40(s,2 H),7.68(d,J=8.03Hz,1 H),7.84(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.92min，[M+H]363.2。手性純度(方法-XIX)：滯留時間8.62min,100% ee。
中間體38-I：
向中間體38D-I(1.50g,4.14mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl(20mL,80mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1h且濃縮至乾燥。將殘餘物用MeOH(100mL)稀釋，冷卻至0℃並將氨吹掃通過其5min。在減壓下濃縮所得澄清溶液以獲得中間體38-I(1.00g,92.00%)。化合物不經進一步純化即直接用於後續步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(s,3 H),2.59-2.77(m,2 H),2.82-2.95(m,2 H),3.38-3.44(m,2 H),3.73(br.s.,1 H),3.87(d,J=11.04Hz,1 H),4.04-4.23(m,1 H),5.41(s,2 H),7.70(d,J=7.53Hz,1 H),7.85(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.40min，[M+H]263.2。為測定中間體38-I之立體化學，根據文獻程序(US2002/156081A1,2002)製備5-((2R,6R)-4-(4-溴苯甲醯基)-6-(羥基甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮，並藉由單晶X射線繞射法測定絕對構形。
中間體39-I：5-(6-(羥基甲基-d2)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0126-2109
中間體39A-I、II、III及IV：3-(羥基甲基-d2)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0127-2110
藉由使用與中間體38A-I、II、III及IV類似之合成方案且自中間體38C(1.40gm,2.51mmol)及NaBD4(0.21g,5.02mmol)開始製備中間體39A-I、II、III及IV。藉由製備型HPLC[Sunfire OBD(250×30 ID)5微米；溶劑A：水中之10mM乙酸銨，溶劑B：乙腈，梯度：30-100% B，經16min，流速：25mL/min]純化粗製殘餘物，以獲得非鏡像異構物-I及II。藉由SFC[Chiralpak ADH(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：3.0g/min，溫度：30℃，UV：210nm]將非鏡像異構物-I分離成兩種個別鏡像異構物。獲得白色固體狀命名為中間體39A-I之首先溶析之化合物(滯留時間2.67min)(0.20g,21.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H),2.33(s,3 H),2.39-2.47(m,2 H),2.65-2.81(m,2 H),3.86-4.14(m,3 H),4.72(s,1 H),5.42(s,2 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.82(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.97min，[M+H]365.3。手性純度(方法-XII)：滯留時間2.27min,100% ee。獲得白色固體狀命名為中間體39A-II之第二溶析之化合物(滯留時間3.72min)(0.20g,21.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H),2.33(s,3 H),2.38-2.47(m,2 H),2.67-2.83(m,2 H),3.84-4.08(m,3 H),4.69-4.75(m,1 H),5.42(s,2 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.82(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.97min，[M+H]365.3。手性純度(方法-XII)：滯留時間2.97min,95.40% ee。
藉由SFC[Luxcellulose-2(250×21.5mm)5微米；MeOH 中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：70.0g/min，溫度：30℃，UV：235nm]將非鏡像異構物-II分離成兩種個別鏡像異構物。獲得白色固體狀命名為中間體39A-III之首先溶析之化合物(滯留時間6.59min)(0.05g,5.47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),2.28-2.36(m,3 H),2.64-2.74(m,2 H),2.87-3.02(m,1 H),3.18(s,2 H),3.70-3.94(m,2 H),4.26(d,J=9.54Hz,1 H),5.42(s,2 H),7.69(d,J=8.03Hz,1 H),7.85(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.93min，[M+H]365.3。手性純度(方法-XIX)：滯留時間6.56min,100% ee。獲得白色固體狀命名為中間體39A-IV之第二溶析之化合物(滯留時間8.32min)(0.05g,5.47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),2.28-2.37(m,3 H),2.66-2.72(m,2 H),2.87-3.02(m,1 H),3.18(s,2 H),3.70-3.94(m,2 H),4.26(d,J=10.54Hz,1 H),5.42(s,2 H),7.69(d,J=8.03Hz,1 H),7.85(d,J=7.53Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.93min，[M+H]365.3。手性純度(方法-XIX)：滯留時間8.32min,98% ee。
中間體39-I：
藉由使用與中間體38-I類似之合成方案且自中間體39A-I(0.20g,0.55mmol)開始製備灰白色固體狀中間體39-I(0.13g,93.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(s,3 H),2.57-2.69(m,2 H),3.17(d,J=10.54Hz,1 H),3.21-3.31(m,2 H),4.59(d,J=9.54Hz,1 H),4.96(br.s.,1 H),5.33-5.48(m,2 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.80(d,J=8.03Hz,1H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.39 min，[M+H]265.2。
中間體40-I：5-(6,6-二甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0129-2111
中間體40A：5-(2-溴乙醯基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0129-2112
根據類似文獻程序(WO2010/129379,A1,2010)合成
中間體40B：2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙醛
Figure 107118600-A0305-02-0129-2113
向中間體40A(2.65g,7.88mmol)於DMSO(15mL)及水(0.142mL)之混合物中之溶液中添加水中之48% HBr(0.018mL,0.158mmol)並將反應混合物於80℃下加熱5h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，藉由10%碳酸氫鈉水溶液(50mL)鹼化並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體40B(1.00g,43.50%)。化合物不經進 一步純化即直接用於後續步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29(s,3 H),5.54(br.s.,2 H),7.20(dd,J=8.07,0.98Hz,1 H),7.74-7.88(m,1 H),7.95(d,J=8.31Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.82min，[M-H]203.0。
中間體40C：3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0130-2114
向中間體40B(0.95g,3.72mmol)於THF(24mL)及MeOH(6mL)之混合物中之溶液中添加2-甲基丙烷-1,2-二胺(0.33g,3.72mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌1h。添加NaBH4(0.28g,7.44mmol)並將所得混合物攪拌30min。添加TEA(1.556mL,11.17mmol)，之後添加BOC2O(0.864mL,3.72mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌14h，用水(100mL)稀釋並用DCM(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，50% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得外消旋物(1.10g)。藉由SFC[Chiralpak ADH(250×21.5mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：3.0g/min，溫度：30℃，UV：235nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得白色固體狀命名為中間體40C-I之首先溶析之化合物(滯留時間3.02min)(0.40g,29.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=16.56Hz,6 H),1.37-1.48(m,9 H),2.34(s,3 H), 2.64-2.77(m,2 H),3.71(br.s.,1 H),3.97(br.s.,1 H),4.26(d,J=8.03Hz,1 H),5.33-5.48(m,2 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.83(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.61min，[M+H]361.4。手性純度(方法-XII)：滯留時間3.04min,100% ee。獲得白色固體狀命名為中間體40C-II之第二溶析之化合物(滯留時間4.42min)(0.40g,29.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=16.56Hz,6 H),1.44(s,9 H),2.30-2.40(m,3 H),2.68(d,J=2.01Hz,2 H),3.73(br.s.,1 H),3.94(s,1 H),4.26(d,J=9.54Hz,1 H),5.42(s,2 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.83(d,J=8.03Hz,1H)(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.61min，[M+H]361.4。手性純度(方法-XII)：滯留時間4.44min,100% ee。
中間體40-I：
藉由使用與中間體38-I類似之合成方案且自中間體40C-I(0.40g,1.11mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體40-I(0.26g,90.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.06(s,3 H),1.28(s,3 H),2.42(s,3 H),2.46(dd,J=12.01,10.51Hz,1 H),2.54-2.60(m,1 H),2.64-2.71(m,1 H),2.95(dt,J=12.01,1.50Hz,1 H),4.31(dd,J=10.51,2.75Hz,1 H),5.12-5.20(m,2 H),7.63-7.70(m,1 H),7.71-7.78(m,1 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.47min，[M-H]261.3。
中間體41：6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0132-2115
中間體41A：6-氯-2-甲氧基菸鹼甲腈及中間體41B：2-氯-6-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0132-2116
於環境溫度下向2,6-二氯菸鹼甲腈(0.50g,2.89mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.62g,2.89mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC[Xbridge Phenyl(250×21.2 ID)5微米；溶劑A：水中之0.1%TFA，溶劑B：乙腈，梯度：0-100% B，經20min，流速：20mL/min，UV 220nm]純化殘餘物。獲得白色固體狀命名為中間體41A之首先溶析之化合物(滯留時間15.34min)(0.10g,19.70%),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.08(s,3 H),7.02(d,J=7.83Hz,1 H),7.82(d,J=7.83Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.94min，[M+1H]169.2。獲得灰白色固體狀命名為中間體41B之第二溶析之化合物(滯留時間16.74min)(0.04g,1.64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.95(s,3 H),7.07(s,1 H),8.29(d,J=8.53Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.89min， [M+1H]169.2。藉由單晶X射線繞射法測定中間體41A及41B之結構。
中間體41：
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自中間體41A(0.16g,0.98mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體41(0.15g,62.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.15(s,3 H),7.65-7.67(d,J=6Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.45-8.47(d,J=6Hz,1 H),9.44(s,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體42：2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0133-2117
中間體42A：5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-胺
Figure 107118600-A0305-02-0133-2118
根據文獻程序(WO2011/103536 A1,2011)合成。
中間體42B：2-胺基-4,6-二甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0133-2119
向中間體42A(6.00g,29.70mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(3.99g,44.55mmol)並將所得混合物於180℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)稀釋。將所得混合物經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液，以獲得中間體42B(3.00g,54.00%)。化合物不經進一步純化即直接用於後續步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32-2.41(m,6 H),7.533(s,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.72min，[M+H]149.1。
中間體42C：2-溴-4,6-二甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0134-2120
於0℃下向亞硝酸異戊基酯(4.91mL,36.4mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加溴化銅(II)(8.14g,36.40mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌10分鐘並添加乙腈(10mL)中之中間體42B(2.70g,18.22mmol)且繼續攪拌3h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，10-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體42C(0.90g,23.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50-2.63(m,6 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.692min，[M+H]211.9。
中間體42：
向1H-咪唑-4-甲醛(0.50g,5.20mmol)及中間體42C(1.10g,5.20 mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加三乙胺(2.18mL,15.61mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1.5h。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析(Redisep-24g，40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體42(0.25g,21.14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.89-2.73(s,6 H),8.80(s,2 H),9.88(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.41min，[M+H]228.2。
中間體43：2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0135-2121
中間體43A：(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁腈
Figure 107118600-A0305-02-0135-2122
向3-側氧基丁腈(10.00g,120.00mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加DMF-DMA(19.34mL,144.00mmol)並將所得混合物於80℃下攪拌16h。將反應冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用正己烷(200mL)稀釋。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得中間體43A(13.00g,78.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.17(s,3 H),3.25(s,3 H),3.29(s,3 H),7.83(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.54min，[M+H]139.2。
中間體43B：2-胺基-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0136-2123
向中間體43A(12.00g,87.00mmol)於EtOH(25mL)中之攪拌溶液中添加碳酸胍(31.30g,174.00mmol)及乙酸鈉(21.37g,261.00mmol)並將反應於80℃下攪拌5h。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮至乾燥並用正己烷(200mL)稀釋。過濾固體沈澱，用EtOH(30mL)洗滌並在真空下乾燥，以獲得中間體43B(9.50g,82.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(s,3 H),7.62(s,2 H),8.53(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.54min，[M+H]135.1。
中間體43C：2-溴-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0136-2124
於環境溫度下向中間體43B(5.00g,37.30mmol)於THF(75mL)及DMF(15mL)之混合物中之溶液中添加溴化銅(II)(16.65g,74.50mmol)、亞硝酸異戊基酯(7.53ml,55.9mmol)並將反應混合物回流1h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用DCM(200mL)稀釋，過濾固體沈澱並用THF(200mL)洗滌。將合併之有機濾液用10%碳酸氫鈉水溶液(150mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-120g，0-15% EtOAc/正己烷)純化殘餘 物，以獲得中間體43C(0.75g,10.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(s,3 H),9.08(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.92min，[M+2H]199.1。
中間體43：
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自中間體43C(0.30g,1.56mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.18g,1.89mmol)開始製備中間體43(0.04g,14.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.66(s,3 H),8.37(s,1 H),9.31(s,1 H),9.44(s,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.74min，[M+H]214.1。
中間體44：2-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0137-2125
中間體44A：2-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0137-2126
向(2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.75g,0.76mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(1.08g,7.81mmol)、中間體43C(0.10g,0.50mmol) 並將反應混合物於環境溫度下攪拌1h。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體44A(0.02g,18.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.75(s,3 H),4.68(s,2 H),8.22(s,1 H),9.37(s,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.74min，[M-H]215.1。
中間體44：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體44A(0.25g,1.16mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.61g,1.44mmol)開始製備中間體44(0.19g,77.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.80(s,3 H),8.80(s,1 H),9.42(s,1 H),10.23(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.59min，[M+H]215.1。
中間體45：2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0138-2127
中間體45A：2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0138-2128
根據文獻程序(US2015/291629 A1,2015)合成。
中間體45：
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自中間體45A(0.20g,1.18mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.17g,1.77mmol)開始製備灰白色固體狀中間體45(0.15g,55.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.20(s,3 H),8.38(s,1 H),9.18(s,1 H),9.48(s,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.75min，[M+H]230.1。
中間體46：2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0139-2129
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自中間體45A(1.00g,5.90mmol))及1H-咪唑-4-甲醛(1.13g,11.79mmol)開始製備灰白色固體狀中間體46(0.75g,55.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.23(s,3 H),8.84(s,1 H),8.87(s,1 H),9.19(s,1 H),9.88(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.80min，[M+H]230.2。
中間體47：6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0140-2130
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(1.0g,5.08mmol)及1H-咪唑-4-甲醛(0.61g,6.34mmol)開始製備灰白色固體狀中間體47(0.10g,9.28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(s,3 H),8.17(s,1 H),8.79(s,1 H),8.84(s,1 H),8.95(s,1 H),9.86(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.73min，[M+H]213.1。
中間體48：4-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0140-2131
向1H-咪唑-4-甲醛(1.00g,10.41mmol)於二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中添加4-溴-2-甲氧基苯甲腈(2.20g,10.41mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(1.073g,10.41mmol)及Cs2CO3(3.39g,10.41mmol)，之後添加碘化銅(I)(1.98g,10.41mmol)。將所得反應混合物於110℃下在密封管中加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在真空下濃縮至乾燥，用水(40mL)稀釋並用DCM(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得褐色固體狀中間體48(0.80g,33.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.04(s,3 H),7.56(dd,J=8.35,1.95Hz,1 H),7.66(d,J=1.44Hz,1 H),7.97(d,J=8.41Hz,1 H),8.67-8.72(m,1 H),8.85-8.89(m,1 H),9.84-9.87(m,1 H)。 LCMS(方法-O)：滯留時間0.76min，[M+H]228.1。
中間體49：1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0141-2132
藉由使用與中間體48類似之合成方案且自4-溴-2-甲基吡啶(1.00g,5.81mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.84g,8.72mmol)開始製備灰白色固體狀中間體49(0.50g,49.50%)。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。LCMS(方法-O)：滯留時間0.69min，[M+H]188.2。
中間體50：2-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0141-2133
中間體50A：4,5-二甲基-1H-咪唑
Figure 107118600-A0305-02-0141-2134
根據文獻程序(Angewandte Chemie,49,(2010),5322-5326)合成。
中間體50：
向4,5-二甲基-1H-咪唑(0.15g,1.60mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加K2CO3(0.44g,3.21mmol)、2-溴嘧啶-5-甲醛(0.20g,1.07mmol)並 將所得混合物於環境溫度下攪拌1.5h。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並經由Celite®過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由管柱層析(Redisep-24g，40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體50(0.18g,86.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13(d,J=0.49Hz,3 H),2.16(s,3 H),8.47(s,1 H),9.27(s,2 H),10.11(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體51-I：4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮4-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮及中間體51-II：4-甲基-5-((2S,6R)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0142-2135
中間體51A：4-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0142-2136
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2B(20.00g,7.3.00mmol)及2-氯-6-甲基吡嗪(9.38g,73.0mmol)開始製備灰白色固體狀中間體51A(14.00g,80.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(s,3 H),2.59(s,3 H)5.50(s,2 H),7.69(d,J=7.83Hz,1 H),7.81(d,J=7.83Hz,1 H),8.62(s,1 H),8.69(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間 1.41min，[M+H]241.2。
中間體51-I及51-II：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體51A(10.00g,41.6mmol)開始製備中間體51-I及51-II。藉由SFC[Chiralpak IC(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：235nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得褐色固體狀命名為中間體51-I之首先溶析之化合物(滯留時間4.83min)(3.50g,41.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.02Hz,3 H)2.14-2.22(m,2 H)2.29(s,3 H)2.74-2.84(m,3 H)4.02(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H)5.38(s,2 H)7.65(d,J=8.03Hz,1 H)7.81(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.636min，[M+H]247.2。手性純度(方法-XXVII)：滯留時間4.86min,99.30% ee。SOR：[α]25 D=- 38.00(c 0.10,MeOH)。為測定中間體51-I之立體化學，根據文獻程序(WO2011/012896,2011)製備5-((2R,6S)-4-(3,5-二溴苯甲醯基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮，並藉由單晶X射線繞射法測定絕對構形。獲得褐色固體狀命名為中間體51-II之第二溶析之化合物(滯留時間6.12min)(3.10g,36.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(d,J=6.02Hz,3 H),2.12-2.26(m,2 H),2.29(s,3 H),2.74-2.84(m,3 H),4.02(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.65(d,J=8.03Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.548min，[M+H]247.2。手性純度(方法-XXVII)：滯留時間5.96min, 96.00% ee。SOR：[α]25 D=+ 32.00(c 0.10,MeOH)。
中間體52-I：5-((3R,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
Figure 107118600-A0305-02-0144-2137
中間體52A-I、II、III及IV：4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0144-2138
向中間體4A(4.00g,11.58mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加NaBH4(1.46g,23.16mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥並用水(100mL)稀釋。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得非鏡像異構物-I(2.7gm)。將濾液用DCM中之10% MeOH(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得非鏡像異構物-II(0.8g)。藉由SFC[Lux Cellulose-2(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：240nm]將非鏡像異構物-I分離成兩種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體52A-I之首先溶析之化合物(滯留時間3.98min)(1.20g,30.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.89-1.98(m,1 H),2.29(s,3 H),2.82(d,J=9.54Hz,3 H),3.17(d,J=4.02Hz,1 H),3.78(br.s.,1 H),3.95(br.s., 2 H),4.70(br.s.,1 H),5.40(s,2 H),7.55(d,J=8.03Hz,1 H),7.66(d,J=8.03Hz,1 H)。手性純度(方法-XXVIII)：滯留時間3.98min,100% ee。SOR：[α]25 D=- 38.00(c 0.1,MeOH)。LCMS：化合物未充分離子化。獲得灰白色固體狀命名為中間體52A-II之第二溶析之化合物(滯留時間5.85min)(1.30g,32.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.89-1.98(m,1 H),2.29(s,3 H),2.82(d,J=9.54Hz,3 H),3.17(d,J=4.02Hz,1 H),3.78(br.s.,1 H),3.95(br.s.,2 H),4.70(br.s.,1 H),5.40(s,2 H),7.55(d,J=8.03Hz,1 H),7.66(d,J=8.03Hz,1 H)。手性純度(方法-XXVIII)：滯留時間5.85min,99.3% ee。LCMS：化合物未充分離子化。藉由使用與非鏡像異構物-I類似之SFC方法將非鏡像異構物-II分離成兩種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體52A-III之首先溶析之化合物(滯留時間8.61min)(0.20g,5.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.40(s,9 H),1.64-1.82(m,2 H),2.26(s,3 H),3.06(d,J=11.04Hz,1 H),3.17(d,J=5.52Hz,1 H),3.52(br.s.,1 H),3.81(br.s.,2 H),3.97(br.s.,1 H),4.82(br.s.,1 H),5.39(s,2 H),7.56(br.s.,1 H),7.59-7.65(m,1 H)。手性純度(方法-XXVIII)：滯留時間8.61min,100% ee。LCMS：化合物未充分離子化。獲得灰白色固體狀命名為中間體52A-IV之第二溶析之化合物(滯留時間9.82min)(0.21g,5.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.40(s,9 H),1.64-1.82(m,2 H),2.26(s,3 H),3.06(d,J=11.04Hz,1 H),3.17(d,J=5.52Hz,1 H),3.52(br.s.,1 H),3.81(br.s.,2 H),3.97(br.s.,1 H),4.82(br.s.,1 H),5.39(s,2 H),7.56(br.s.,1 H),7.59-7.65(m,1 H)。手性純度(方法-XXVIII)：滯留時間9.82min,97.80% ee。LCMS：化合物 未充分離子化。
中間體52-I：
於0℃下向中間體52A-I(1.20g,3.45mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl(12.95mL,51.8mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾燥，用二乙醚(2×50mL)洗滌並在減壓下乾燥，以獲得灰白色固體狀中間體52-I(0.90g,92.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.72-1.85(m,1 H),2.08(d,J=13.05Hz,1 H),2.30(s,3 H),3.08(d,J=9.04Hz,2 H),3.12-3.20(m,2 H),3.97(br.s.,1 H),4.99(br.s.,1 H),5.40(d,J=5.52Hz,2 H),7.61(d,J=8.03Hz,1 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),8.96(br.s.,1 H),9.05(br.s.,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間0.395min，[M+H]248.0。為測定中間體52-I之立體化學，根據文獻程序(WO2011/012896,2011)製備5-((3R,4R)-1-(4-溴苯甲醯基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮，並藉由單晶X射線繞射法測定絕對構形。
實例1-I：(R)-4-甲基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0146-2139
向中間體6(0.05g,0.23mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加中間 體3-I(0.05g,0.23mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌15min。添加NaCNBH3(0.04g,0.71mmol)並於環境溫度下繼續攪拌12h。將反應混合物用水(15mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由HPLC[XBridge C18(19 x 150mm)5微米；溶劑A：0.1% TFA；溶劑B：乙腈，梯度：10-100% B，經25分鐘，流速：15mL/min，滯留時間1.60min，UV 220nm]純化殘餘物，以獲得實例1-I(0.02g,17.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86-1.96(m,1 H),2.20(s,3 H),2.23-2.29(m,1 H),2.58(s,3 H),2.81(d,J=11.74Hz,1 H),2.92(d,J=11.49Hz,1 H),3.56(s,2 H),3.71-3.81(m,1 H),3.99(d,J=9.54Hz,1 H),4.81(d,J=8.07Hz,1 H),5.38(d,J=4.89Hz,2 H),7.57-7.63(m,1 H),7.64-7.71(m,1 H),7.87(s,1 H),7.99(s,1 H),8.55(s,1 H),8.83(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.25min，[M+H]430.0，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.90min，[M+H]430.0，純度：98.3%。手性純度(方法-I)：滯留時間10.04min,100% ee。
實例2-I：(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0147-2140
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體6(0.25g,1.17mmol) 及中間體2-I開始製備白色固體狀實例2-I(0.11g,21.36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79(t,J=10.29Hz,1 H),2.03-2.18(m,1 H),2.25(s,3 H),2.66-2.67(m,4 H),2.79(t,J=9.04Hz,2 H),2.84-2.92(m,1 H),2.94-3.05(m,1 H),3.45-3.59(m,2 H),4.06(d,J=9.54Hz,1 H),5.36(d,J=1.51Hz,2 H),7.63(d,J=8.03Hz,1 H),7.76(d,J=8.03Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.98(s,1 H),8.52(s,1 H),8.82(s,1 H)。HPLC(方法-F)：滯留時間5.62min，純度：98.55%。(方法-G)：滯留時間5.62min，純度：98.55%。LCMS(方法-H)：滯留時間1.82min，[M+H]429.0。手性純度(方法-VII)：滯留時間4.29min,100% ee。
實例3-1：(R)-3-甲基-5-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0148-2141
藉由使用與中間體2B類似之合成方案且自中間體8(0.06g,0.24mmol)及中間體5-I開始製備白色固體狀實例3-I(0.006g,5.13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(t,J=10.76Hz,1 H),2.23(s,3 H),2.26-2.35(m,1 H),2.79(d,J=11.25Hz,1 H),2.90(d,J=10.52Hz,1 H),3.42(s,3 H),3.64(s,2 H),3.74-3.83(m,1 H),4.01(d,J=11.49Hz,1 H),4.85(d,J=8.80Hz,1 H),5.38(d,J=3.67Hz,2 H),7.43(d,J=8.56Hz,1 H),7.60-7.66(m,1 H),7.66-7.71(m,1 H),7.83-7.92(m,2 H),7.96(d,J=1.47Hz,1 H),8.01(d,J=8.56Hz,1 H), 8.61(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.21min，[M+H]472.2，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.83min，[M+H]472.2，純度：99.40%。手性純度(方法-XVIII)：滯留時間24.29min,100% ee。
實例4：5-(4-((4,4-二氟-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0149-2142
藉由使用中間體4(0.05g,0.15mmol)以類似於針對中間體6所述之合成方案製備實例4(0.01g,13.77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.16(br.s.,2 H),2.29(s,3 H),2.33(s,1 H),2.65-2.73(m,1 H),2.90(br.s.,1 H),3.01(br.s.,1 H),3.39(s,3 H),3.63(s,2 H),3.68-3.80(m,1 H),5.40(q,J=15.41Hz,2 H),7.41(d,J=8.56Hz,1 H),7.56(dd,J=8.56,2.20Hz,1 H),7.62-7.68(m,2 H),7.69-7.71(m,1 H),7.74(d,J=2.20Hz,1 H),8.44(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.29min，[M+H]495.0，純度：94.70%。(方法-B)：滯留時間1.87min，[M+H]495.1,95.90%。
實例5：6-(4-((4,4-二氟-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0150-2143
藉由使用中間體6(0.04g,0.19mmol)及中間體4C以類似於針對實例1-I所述之合成方案製備實例5(0.01g,12.92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.34(s,3 H),2.44(br.s.,2 H),2.66(s,3 H),3.04(d,J=10.58Hz,1 H),3.22(t,J=2.46Hz,1 H),3.64(t,J=15.86Hz,2 H),4.09-4.18(m,1 H),4.20-4.40(m,2 H),5.26-5.33(m,2 H),7.48(d,J=8.69Hz,1 H),7.80(d,J=8.31Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.99(s,1 H),8.62(s,1 H),8.74(s,1 H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-96.34,-110.26。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.375min，[M+H]464.0，純度：95.80%。(方法-B)：滯留時間2.11min，[M+H]464.0,95.20%。
實例6-I：(R)-6-(5-甲氧基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0150-2144
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體9(0.05g,0.20mmol)及中間體2-I開始製備灰白色固體狀實例6-I(0.02g,22.08%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87(t,J=10.76Hz,1 H),2.14(s,1 H), 2.26(s,3 H),2.55(s,3 H),2.80(d,J=10.76Hz,2 H),2.85-2.93(m,1 H),2.99(d,J=10.03Hz,1 H),3.40(s,2 H),3.95(s,3 H),4.09(d,J=10.27Hz,1 H),5.37(s,2 H),7.64(d,J=8.07Hz,1 H),7.73-7.78(m,2 H),8.38(s,1 H),8.74(s,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.31min，[M+H]459，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.78min，[M+H]459，純度：99.40%。手性純度(方法-XV)：滯留時間9.83min,82.80% ee。
實例7-I：(R)-4-甲基-5-(4-((1-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0151-2145
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體14-I(0.10g,0.319mmol)開始製備淺黃色固體狀實例7-I(0.02g,17.25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.87-1.95(m,1H),2.16-2.22(m,1 H),2.24(s,3 H),2.62(s,3 H),2.80(d,J=11.00Hz,1 H),2.91(d,J=11.74Hz,1 H),3.49(s,2 H),3.71-3.80(m,1 H),3.99(dd,J=11.49,2.20Hz,1 H),4.81(dd,J=10.03,2.20Hz,1 H),5.33-5.44(m,2 H),7.59-7.70(m,3 H),7.86(s,1 H),8.33(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.06min，[M+H]411.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.52min，[M+H]411.1，純度：99.60%。手性純度(方法-XVI)：滯留時間11.36min,100% ee。
實例8-1：(R)-4-環丙基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0152-2147
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體14-I(0.05g,0.16mmol)及中間體10(0.05g,0.23mmol)開始製備灰白色固體狀實例8-I(0.003g,4.27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.11(m,2 H),1.26-1.40(m,2 H),2.19-2.30(m,4 H),3.61(s,2 H),3.90(d,J=11.49Hz,2 H),4.18(d,J=11.25Hz,4 H),5.05(br.s.,1 H),5.33-5.52(m,2 H),7.45(s,1 H),7.63(d,J=7.83Hz,1 H),7.74(d,J=8.07Hz,1 H),7.98(s,1 H),8.72-8.90(m,2 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.40min，[M+H]456.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間2.09min，[M+H]456.1，純度：94.50%。手性純度(方法-V)：滯留時間10.54min,100% ee。
實例9-I：(R)-4-甲基-6-(4-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0152-2146
向中間體12-I(0.06g,0.149mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加二吡啶基-2-碳酸酯(0.03mg,0.15mmol)、TEA(0.04mL,0.29mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC[XBridge C18(19 x 150mm)5-μm；溶劑A：10mM乙酸銨，溶劑B：甲醇，梯度：15-57% B，經20min，隨後於100% B下保持5分鐘；流速：15mL/min，滯留時間2.70min,UV 220nm]純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀實例9-I(0.13g,19.34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 2.23(s,3 H),2.64(s,3 H),4.10(t,J=9.04Hz,1 H),4.28-4.53(m,3 H),5.35-5.48(m,2 H),5.97(dd,J=9.04,7.03Hz,1 H),7.55(d,J=8.03Hz,1 H),7.74(d,J=7.53Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.00(d,J=1.00Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.69min，[M+H]430.1，純度：95.30%。(方法-B)：滯留時間1.70min，[M+H]430.1，純度：94.30%。手性純度(方法-X)：滯留時間5.58min,100% ee。
實例10-I：(R)-4-甲基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0153-2148
向中間體13-I(0.05g,0.11mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加三-正丁基膦(0.08mL,0.32mmol)，之後添加偶氮二甲酸二異丙基酯 (0.04mL,0.22mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1h並用水(30mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(25mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC[XBridge phenyl(19 x 250mm)5微米；溶劑A：10mM CH3COONH4-PH-4.5，溶劑B：乙腈；梯度：40-65%，經24min；流速：17mL/min，滯留時間11.24min，UV 254nm]純化殘餘物，以獲得實例10-I(0.001g,2.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29(s,3 H),2.59(s,3 H),3.36-3.46(m,1 H),3.57(dd,J=12.23,3.18Hz,1 H),4.28-4.51(m,3 H),4.60(d,J=14.92Hz,1 H),5.29(dd,J=10.52,3.42Hz,1 H),5.34-5.50(m,2 H),7.58-7.66(m,1 H),7.67-7.76(m,1 H),7.91(s,1 H),8.01(s,1 H),8.65(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.67min，[M+H]444.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.65min，[M+H]444.1，純度：100%。手性純度(方法-I)：滯留時間22.89min,100% ee。
實例11-I：(R)-4-甲氧基-6-(4-(2-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0154-2149
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體15(0.07g,0.31mmo1)及中間體3-I開始製備實例11-I(0.05g,32.65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-2.00(m,1 H),2.22-2.33(m,3 H),2.60(br.s.,3 H),2.71(d,J=5.87Hz,2 H),2.89(d,J=11.98Hz,1 H),2.99 (d,J=11.49Hz,1 H),3.75(t,J=11.13Hz,1 H),4.00(d,J=10.03Hz,1 H),4.10(s,3 H),4.80(d,J=10.03Hz,1 H),5.30-5.51(m,2 H),7.58(s,1 H),7.60-7.76(m,2 H),7.84(s,1 H),8.50(s,1 H),8.73(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.29min，[M+H]460.1，純度：98.12%。(方法-B)：滯留時間1.95min，[M+H]460.1，純度：97.20%。手性純度(方法-I)：滯留時間10.17min,100% ee。
實例12-I：(R)-6-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0155-2150
向中間體16(0.04g,0.18mmol)及中間體3-I(0.04g,0.18mmol)於ACN(5mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(0.07g,0.54mmol)，之後添加KI(0.003g,0.02mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌14h，用水(25mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由HPLC[XBridge C18(19 x 150mm)5微米；溶劑A：0.1%三氟乙酸；溶劑B：乙腈；梯度：5-32%，經20min，流速：15mL/min，滯留時間10.63min，UV 220nm]純化殘餘物，以獲得實例12-I(0.058g,76.31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.18(t,J=10.64Hz,1 H),2.28(s,3 H),2.39-2.48(m,1 H),2.89(d,J=11.00Hz,1 H),3.05(d,J=11.49Hz,1 H),3.69-3.84(m,1 H), 3.96-4.12(m,3 H),4.85(dd,J=9.90,2.08Hz,1 H),5.31-5.47(m,2 H),7.57-7.63(m,1 H),7.65-7.73(m,1 H),8.35(dd,J=8.31,0.98Hz,1 H),8.57(dd,J=8.19,2.08Hz,1 H),9.23(dd,J=2.08,0.86Hz,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.26min，[M+H]418.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.41min，[M+H]418.0，純度：100%。手性純度(方法-VII)：滯留時間17.41min,100% ee。
實例13-I：(R)-4-甲基-6-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0156-2151
藉由使用與實例12-I類似之合成方案且自中間體17(0.04g,0.17mmol)及中間體2-I開始製備實例13-I(0.02g,21.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.00-2.10(m,1 H),2.29(s,3 H),2.63(s,4 H),2.89(t,J=10.76Hz,4 H),2.97-3.06(m,1 H),4.00(s,2 H),4.11(d,J=8.56Hz,1 H),5.39(s,2 H),7.65(d,J=8.07Hz,1 H),7.77(d,J=7.83Hz,1 H),8.32(s,1 H),9.11(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.12min，[M+H]431.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.66min，[M+H]431.1，純度：99.56%。手性純度(方法-V)：滯留時間8.77min,100% ee。
實例14-I：(R)-4-甲氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃- 5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0157-2152
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體11(0.25g,1.10mmol)及中間體2-I開始製備實例14-I(0.10g,20.13%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89(br.s.,1 H),2.19(br.s.,1 H),2.27(s,3 H),2.81-3.05(m,5 H),3.50(s,2 H),4.03-4.14(m,4 H),5.37(s,2 H),7.59(s,1 H),7.65(d,J=8.07Hz,1 H),7.78(d,J=8.07Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.58(d,J=1.22Hz,1 H),8.74(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間0.99min，[M+H]445.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.28min，[M+H]445.0，純度：99.56%。手性純度(方法-V)：滯留時間7.10min,84.55% ee。
實例15-I：(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0157-2153
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體6(0.03g,0.14mmol)及中間體19-I開始製備白色固體狀實例15-I(0.008g,12.95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(s,3 H),2.41(dd,J=11.62,6.24Hz, 1 H),2.56(s,3 H),2.90(dd,J=11.98,4.16Hz,1 H),3.05-3.22(m,2 H),3.47-3.65(m,2 H),4.94(br.s.,1 H),5.21-5.34(m,1 H),5.36-5.46(m,1 H),7.56(d,J=8.07Hz,1 H),7.68-7.80(m,2 H),7.96(s,1 H),8.18(s,1 H),8.28(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.23min，[M+H]443.1，純度：96.48%。(方法-B)：滯留時間1.51min，[M+H]443.1，純度：100%。手性純度(方法-V)：滯留時間12.48min,92% ee。
實例16-I：(R)-4-甲基-5-(4-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0158-2154
藉由使用與中間體23-I類似之合成方案且自中間體20(0.05g,0.26mmol)及中間體3-I開始製備實例16-I(0.01g,9.26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.17(s,3 H),2.22(s,3 H),2.23-2.36(m,2 H),2.77(d,J=11.25Hz,1 H),2.87(d,J=11.98Hz,1 H),3.61(s,2 H),3.69-3.85(m,1 H),3.99(d,J=9.54Hz,1 H),4.82(d,J=7.58Hz,1 H),5.26-5.45(m,2 H),7.54-7.75(m,4 H),7.92(dd,J=8.31,2.20Hz,1 H),8.39(s,2 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間0.83min，[M+H]405.1，純度：99.20%。(方法-B)：滯留時間1.56min，[M+H]405.0，純度：95.99%。手性純度(方法-X)：滯留時間12.55min,96.10% ee。
實例17-I：(R)-4-甲氧基-5'-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5- 基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-[2,2'-聯吡啶]-5-腈
Figure 107118600-A0305-02-0159-2155
於70℃下向中間體23-I(0.15g,0.35mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(0.06g,0.38mmol)並將所得反應混合物攪拌1h。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下蒸發。將殘餘物用水(15mL)稀釋並用DCM(3×15mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由HPLC[Intertsil ODS(250×10mm)5微米；溶劑A：H2O中之10mM NH4OAc，溶劑B：乙腈，梯度：20-65%，經14min，流速：17mL/min，滯留時間15.06min，UV 254nm]純化殘餘物，以獲得實例17-I(0.02g,8.68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.22(s,3 H),4.03-4.07(m,2 H),4.11(s,3 H),4.51(d,J=16.00Hz,1 H),4.62(d,J=16.00Hz,1 H),5.22-5.48(m,2 H),6.02(t,J=8.19Hz,1 H),7.59(d,J=8.56Hz,1 H),7.76(d,J=8.07Hz,1 H),7.95(d,J=8.07Hz,1 H),8.14(s,1 H),8.43(d,J=8.07Hz,1 H),8.70(s,1 H),8.92(s,1 H)。LCMS/HPLC：(方法-A)滯留時間：1.59min，[M+1]：457.1，純度：100%。(方法-B)滯留時間：1.65min，[M+1]：457.0，純度：100%。手性純度(方法-XVII)：滯留時間6.39min,100% ee。
實例18-I：6-(4-(1-羥基-2-((R)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I及II)
Figure 107118600-A0305-02-0160-2156
向中間體24(0.12g,0.53mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加中間體3-I(0.12g,0.53mmol)並將所得反應混合物於85℃下攪拌48h。在減壓下蒸發乙醇並藉由HPLC[XBridge phenyl(250×19 ID)5微米；溶劑A：10mM NH4HCO3-PH-9.5，溶劑B：乙腈；梯度：0-62%，經15min；流速：16mL/min，UV 254nm]純化殘餘物。獲得命名為實例18-I Dia-I(非鏡像異構物-1)之首先溶析之化合物(滯留時間15.33min)(0.009g,19.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01-2.08(m,1 H),2.25(s,3 H),2.31-2.34(m,1 H),2.36(d,J=3.01Hz,1 H),2.58(s,3 H),2.65-2.68(m,1 H)2.85(d,J=10.80Hz,1 H),3.07(d,J=10.80Hz,1 H),3.72-3.80(m,1 H),3.95-4.03(m,1 H),4.79(d,J=9.54Hz,1 H),4.85(d,J=6.53Hz,1 H),5.22(d,J=5.02Hz,1 H),5.39(d,J,=4.52Hz,2 H),7.62(d,J=8.00Hz,1 H),7.67(d,J=8.00Hz,1 H),7.90(s,1 H),7.99(s,1 H),8.54(s,1 H),8.84(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.93min，[M+H]460.1，純度：98.60%。HPLC(方法-F)：滯留時間5.12min，純度：99.14%。(方法-G)：滯留時間6.03min，純度：99.42%。手性純度(方法-X)：滯留時間10.19min,97.70% ee。
獲得命名為實例18-I Dia-II(非鏡像異構物-II)之第二溶析之化合物(滯留時間17.02min)(0.008g16.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01-2.08(m,1 H),2.25(s,3 H),2.31-2.34(m,1 H),2.36(d,J=3.01Hz,1 H),2.58(s,3 H),2.65-2.68(m,1 H)2.96(t,J =,11.80Hz,2 H),3.72-3.80(m,1 H),3.95-4.03(m,1 H),4.79(d,J=9.54Hz,1 H),4.85(d,J=6.53Hz,1 H),5.22(d,J=5.02Hz,1 H),5.39(d,J,=4.52Hz,2 H),7.62(d,J=8.00Hz,1 H),7.67(d,J=8.00Hz,1 H),7.90(s,1 H),7.99(s,1 H),8.54(s,1 H),8.84(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.92min，[M+H]460.1，純度：95.43%。HPLC(方法-F)：滯留時間5.11min，純度：90.01%。(方法-G)：滯留時間6.00min，純度：88.76%。手性純度(方法-X)：滯留時間12.55min,96.10% ee。
實例19-I：(R)-3-甲基-5-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0161-2157
藉由使用與實例3-I類似之合成方案且自中間體25-I(0.10g,0.12mmol)及中間體8開始製備實例19-I(0.01g,16.97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94-2.07(m,1 H),2.24(s,3 H),2.28-2.37(m,1 H),2.83-2.91(m,1 H),2.96(d,J=11.74Hz,1 H),3.42(s,3 H),3.72-3.83(m,1 H),3.87(s,2 H)4.03(d,J=9.29Hz,1 H),4.83(s,1 H),5.38(d,J=2.45Hz,2 H),7.44(d,J=8.31Hz,1 H),7.67(s,1 H)7.69(s,1 H)7.70(dd,J=8.00Hz,1.60Hz,1 H),7.75(s,1 H)7.79(d,J=1.71Hz,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.23min，[M+H]478.1，純度：99.56%。(方法-B)：滯留時間1.89min，[M+H]478.0，純度：99.59%。手性純度(方法-X)：滯留時間9.67min,100% ee。
實例20-I：(R)-3-甲基-5-(5-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0162-2158
藉由使用與實例3-I類似之合成方案且自中間體26-I(0.15g,0.35mmol)及中間體8開始製備實例20-I(0.01g,5.29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(s,3 H),2.20-2.37(m,3 H),3.43(s,3 H),3.83(dd,J=11.49,8.80Hz,1 H),4.12(d,J=9.78Hz,1 H),4.15-4.31(br.s.,1 H),4.94(d,J=10.03Hz,1 H),5.42(br.s.,2 H),7.49(d,J=8.07Hz,1 H),7.66-7.83(m,3 H),7.87(d,J=1.71Hz,1 H),8.26(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.71min，[M+H]492.1，純度：96.82%。(方法-B)：滯留時間1.73min，[M+H]492.0，純度：97.44%。手性純度(方法-XVI)：滯留時間3.40min,100% ee。
實例21-I：(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-腈
Figure 107118600-A0305-02-0162-2159
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體27(0.03g,0.17mmol)及中間體2-I開始製備白色固體狀實例21-I(0.006g,9.11%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-2.00(m,1 H),2.26(s,3 H),2.78-2.94(m,4 H),3.02(d,J=12.23Hz,1 H),3.69-3.85(m,2 H), 4.07(d,J=8.56Hz,1 H),5.27-5.41(m,2 H),7.60(s,1 H),7.66(d,J=7.83Hz,1 H),7.77(d,J=7.58Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.85(s,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.07min，[M+H]421.1，純度：100%。(方法-B)：滯留時間1.32min，[M+H]421.0，純度：100%。手性純度(方法-XVIII)：滯留時間11.69min,100% ee。
實例22-I：(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0163-2160
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體28(0.04g,0.19mmol)及中間體2-I(0.05g,0.206mmol)開始製備實例22-I(0.01g,10.83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-1.95(m,1 H),2.17-2.23(m,1 H),2.26(s,3 H),2.61(s,3 H),2.80-3.03(m,4 H),3.77(s,2 H),4.10(d,J=8.07Hz,1 H),5.37(d,J=2.45Hz,2 H),7.65(d,J=8.07Hz,1 H),7.77(d,J=8.07Hz,1 H),8.11(s,1 H),8.21(s,1 H),8.92(s,1 H)，(存在可交換之質子)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.15min，[M+H]430，純度：96.70%。(方法-B)：滯留時間1.36min，[M+H]430，純度：100%。手性純度(方法-XVIII)：滯留時間26.46min,100% ee。
實例23-I：(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5- 基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0164-2161
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體30(0.04g,0.19mmol)及中間體2-I開始製備實例23-I(0.008g,8.83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.86-1.95(m,1 H),2.15-2.29(m,4 H),2.64(s,3 H),2.81-3.03(m,4 H),3.75(s,2 H),4.09(d,J=9.54Hz,1 H),5.32-5.43(m,2 H),7.64(d,J=7.83Hz,1 H),7.76(d,J=7.83Hz,1 H),8.28(s,1 H),8.77(s,1 H),8.98(s,1 H)，(未觀察到可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.43min，[M+H]430.0，純度：98.88%，(方法-B)：滯留時間1.23min，[M+H]430.1，純度：98.70%。手性純度(方法-IX)：滯留時間12.83min.98.50% ee。
實例24-I：(R)-4-((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0164-2162
於0℃下向實例2-I(0.03g,0.06mmol)於DCM(3.00mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.03mL,0.18mmol)，之後添加氯甲酸甲酯(4.52μL,0.06mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌18h，用水(15mL)稀釋並用 DCM(3×15mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由HPLC[XBridge C18(19 x 150mm)5微米；溶劑A：10-mM乙酸銨；溶劑B：乙腈，梯度：20-100% B，經15分鐘，流速：15mL/min，滯留時間2.80min，UV 220nm]純化殘餘物，以獲得實例24-I(0.003g,9.15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(br.s.,1 H),2.20-2.26(m,3 H),2.46(d,J=4.89Hz,1 H),2.56(s,3 H),2.89-3.05(m,2 H),3.43-3.54(m,2 H),3.57(s,4 H),3.87(d,J=11.98Hz,1 H),5.25-5.33(m,1 H),5.34-5.43(m,2 H),7.69(d,J=8.07Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.95(s,1 H),8.02(d,J=8.07Hz,1 H),8.37(s,1 H),8.78(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-A)：滯留時間1.26min，[M+H]487.1，純度：98.94%。(方法-B)：滯留時間2.02min，[M+H]487.1，純度：100%。手性純度(方法-X)：滯留時間25.56min,86.55% ee。
表1中之實例係係使用實例1至24-I中之程序合成。
Figure 107118600-A0305-02-0166-1702
Figure 107118600-A0305-02-0167-1703
Figure 107118600-A0305-02-0168-1704
Figure 107118600-A0305-02-0169-1705
Figure 107118600-A0305-02-0170-1706
Figure 107118600-A0305-02-0171-1707
Figure 107118600-A0305-02-0172-1708
Figure 107118600-A0305-02-0173-1709
Figure 107118600-A0305-02-0174-1710
Figure 107118600-A0305-02-0175-1711
Figure 107118600-A0305-02-0176-1712
Figure 107118600-A0305-02-0177-1713
Figure 107118600-A0305-02-0178-1714
Figure 107118600-A0305-02-0179-1715
Figure 107118600-A0305-02-0180-1716
Figure 107118600-A0305-02-0181-1717
Figure 107118600-A0305-02-0182-1718
Figure 107118600-A0305-02-0183-1719
Figure 107118600-A0305-02-0184-1720
Figure 107118600-A0305-02-0185-1721
Figure 107118600-A0305-02-0186-1722
Figure 107118600-A0305-02-0187-1723
Figure 107118600-A0305-02-0188-1724
Figure 107118600-A0305-02-0189-1725
Figure 107118600-A0305-02-0190-1726
Figure 107118600-A0305-02-0191-1727
Figure 107118600-A0305-02-0192-1728
Figure 107118600-A0305-02-0193-1729
Figure 107118600-A0305-02-0194-1730
Figure 107118600-A0305-02-0195-1731
Figure 107118600-A0305-02-0196-1732
Figure 107118600-A0305-02-0197-1733
Figure 107118600-A0305-02-0198-1734
Figure 107118600-A0305-02-0199-1735
Figure 107118600-A0305-02-0200-1736
Figure 107118600-A0305-02-0201-1737
Figure 107118600-A0305-02-0202-1738
Figure 107118600-A0305-02-0203-1739
Figure 107118600-A0305-02-0204-1740
Figure 107118600-A0305-02-0205-1741
Figure 107118600-A0305-02-0206-1742
Figure 107118600-A0305-02-0207-1743
Figure 107118600-A0305-02-0208-1744
Figure 107118600-A0305-02-0209-1745
Figure 107118600-A0305-02-0210-1746
Figure 107118600-A0305-02-0211-1747
Figure 107118600-A0305-02-0212-1748
Figure 107118600-A0305-02-0213-1749
Figure 107118600-A0305-02-0214-1750
Figure 107118600-A0305-02-0215-1751
Figure 107118600-A0305-02-0216-1752
Figure 107118600-A0305-02-0217-1753
Figure 107118600-A0305-02-0218-1754
Figure 107118600-A0305-02-0219-1755
Figure 107118600-A0305-02-0220-1756
Figure 107118600-A0305-02-0221-1757
實例81-I：6-(4-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0222-1758
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體38-I(0.35g,1.32mmol)及中間體6(0.20g,0.94mmol)開始製備灰白色固體狀實例81-I(0.130g,30.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.73(dt,J=15.90,10.15Hz,2 H),2.26(s,3 H),2.57(s,3 H),2.82(d,J=10.03Hz,1 H),2.88-3.02(m,2 H),3.37-3.43(m,2 H),3.53(s,2 H),4.17(d,J=8.07Hz,1 H),4.61(br.s.,1 H),5.37(s,2 H),7.64(d,J=8.07Hz,1 H),7.78(d,J=8.07Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.98(s,1 H),8.51(s,1 H),8.82(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-U)：滯留時間4.78min，純度：99.33%,(方法-T)：滯留時間4.90min，純度：98.18%,LCMS(方法D)：滯留時間1.66min，[M+H]459.2。手性純度(方法-XIX)：滯留時間11.50min,100% ee。
實例82-I：6-(4-((3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0223-1759
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體40-I(0.30g,0.117mmol)及中間體28(0.25g,0.117mmol)開始製備灰白色固體狀實例82-I(0.25g,46.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.07(s,3 H),1.32(s,3 H),1.83(t,J=10.1Hz,1 H),1.92(d,J=10.3Hz,1 H),2.06(br.s.,1 H),2.29(s,3 H),2.57(d,J=10.0Hz,1 H),2.62(s,3 H),2.88(d,J=8.6Hz,1 H),3.79-3.70(m,2 H),4.41(d,J=8.8Hz,1 H),5.39(s,2 H),7.66(d,J=8.1Hz,1 H),7.80(d,J=7.8Hz,1 H),8.12(s,1 H),8.21(s,1 H),8.94(s,1 H)。HPLC(方法-U)：滯留時間4.84min，純度：96.03%,(方法-T)：滯留時間6.27min，純度：97.15%,LCMS(方法-D)：滯留時間2.15min，[M+H]458.4。手性純度(方法-XV)：滯留時間4.60min,100% ee。SOR：[α]25 D=-30.00(c 0.1,DMSO)。
實例83-I：4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0223-1760
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體51-I(0.12g,0.49mmol)及中間體28(0.102g,0.49mmol)開始製備實例83-I(0.045g,20.41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.02(d,J=5.9Hz,3 H),1.80(br.s.,2 H),2.27(s,3 H),2.64(s,3 H),2.84(br.s.,2 H),2.96(br.s.,1 H),3.75(s,2 H),4.15(br.s.,1 H),5.45-5.30(m,2 H),7.64(d,J=8.0Hz,1 H),7.79(d,J=8.0Hz,1 H),8.10(s,1 H),8.20(s,1 H),8.92(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-U)：滯留時間6.50min，純度：97.70%。(方法-T)：滯留時間7.53min，純度：98.10%。LCMS(方法-J)：滯留時間1.86min，[M+H]444.2，純度：99.60%。手性純度(方法-XIV)：滯留時間7.27min,100% ee。
實例84-I：6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0224-1761
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體52-I(0.05g,0.49mmol)及中間體30(0.04g,0.49mmol)開始製備實例84-I(0.02g,20.68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62(d,J=6.8Hz,1 H),1.92(d,J=10.5Hz,1 H),2.18-2.06(m,1 H),2.25(s,4 H),2.67-2.60(m,3 H),2.80(d,J=10.0Hz,1 H),2.94(br.s.,1 H),3.07(br.s.,1 H),3.75(br.s.,3 H),4.56(d,J=5.1Hz,1 H),5.46-5.26(m,2 H),7.53(d,J=7.8Hz,1 H),7.63(d,J=7.8Hz,1 H),8.28(s,1 H),8.77(s,1 H), 8.98(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-R)：滯留時間0.89min，[M+H]445.2，純度：95.00%,(方法-S)：滯留時間1.20min，[M+H]445.2，純度：100%。手性純度(方法-XVIII)：滯留時間14.30min,98.40% ee。
表2中之實例係根據實例1-I至24-I及81-I至84-I中之程序合成。
Figure 107118600-A0305-02-0226-1762
Figure 107118600-A0305-02-0227-1763
Figure 107118600-A0305-02-0228-1764
Figure 107118600-A0305-02-0229-1765
Figure 107118600-A0305-02-0230-1766
Figure 107118600-A0305-02-0231-1767
Figure 107118600-A0305-02-0232-1768
Figure 107118600-A0305-02-0233-1769
Figure 107118600-A0305-02-0234-1770
Figure 107118600-A0305-02-0235-1771
Figure 107118600-A0305-02-0236-1772
Figure 107118600-A0305-02-0237-1773
Figure 107118600-A0305-02-0238-1774
Figure 107118600-A0305-02-0239-1775
Figure 107118600-A0305-02-0240-1776
Figure 107118600-A0305-02-0241-1777
Figure 107118600-A0305-02-0242-1778
Figure 107118600-A0305-02-0243-1779
Figure 107118600-A0305-02-0244-1780
Figure 107118600-A0305-02-0245-1781
Figure 107118600-A0305-02-0246-1782
Figure 107118600-A0305-02-0247-1783
Figure 107118600-A0305-02-0248-1784
Figure 107118600-A0305-02-0249-1785
Figure 107118600-A0305-02-0250-1786
Figure 107118600-A0305-02-0251-1787
中間體53：4-甲基-6-(三甲基錫烷基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0252-1789
藉由使用與中間體23A類似之合成方案且自6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(1.00g,5.08mmol)開始製備黑色糖漿狀中間體53(1.80g，粗製)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.40min，[M+H]283.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體54-I：5-((3R,4R)-1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0252-1788
藉由使用與中間體23-I類似之合成方案且自中間體52-I(0.36g,1.30mmol)及中間體25B(0.25g,1.30mmol)開始製備灰白色固體狀中間體54-I(0.30g,21.77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56-1.58(m,1 H),1.89-1.90(m,1 H),2.10(br.S.,1 H),2.20-2.22(m,4 H),2.80(br.S.,1 H),2.90(br.S.,1 H),3.10(br.S.,1 H),3.80-3.85(m,3 H),4.62(br.S.,1 H),5.25-5.27(m,2 H),7.50-7.52(m,2 H),7.70(d,J=8.00Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.01min，[M+H]423.2。
中間體55-I：5-((2R,6S)-4-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)- 4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0253-1790
藉由使用與中間體23-I類似之合成方案且自中間體51-I(0.38g,1.56mmol)及中間體25B(0.30g,1.56mmol)開始製備灰白色固體狀中間體55-I(0.40g,60.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(s,3 H),1.80(br.s,2 H),2.30(s,3 H),2.80(br.s,2 H),2.84(br.s.,1 H),3.85(s,2 H),4.16(br.s.,1 H),5.37(br.s.,2 H),7.79(d,J=8.00Hz,1 H),7.91-7.92(m,2 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.10min，[M+H]422.2。
中間體56：1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0253-1791
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自1H-咪唑-4-甲醛(0.51g,5.32mmol)及4-溴-2-甲氧基吡啶(1.00g,5.32mmol)開始製備灰白色固體狀中間體56(0.20g,19.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.92(s,3 H),7.36(d,J=1.60Hz,1 H),7.48-7.50(m,1 H),8.31(d,J=6.00Hz,1 H),8.32(d,J=1.20Hz,1 H),8.71(d,J=6.00Hz,1 H),9.82(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.08min，[M+H]204.2。
中間體57：1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0254-1792
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.11g,1.15mmol)及(4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(0.20g,0.96mmol)開始製備灰白色固體狀中間體57(0.12g,55.90%)。LCMS(方法-S)：滯留時間0.49min，[M+H]224.3。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體58：1-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0254-1793
中間體58A：4-溴-1-(二氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0254-1794
向4-溴-2-氯吡啶(1.25g,6.72mmol)於ACN(100mL)中之溶液中添加NaHCO3(8.73g,10mmol)並將所得反應混合物於80℃下加熱30分鐘。經10分鐘添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(5.38mL,52.00mmol)於MeCN(15mL)中之溶液並將反應混合物於80℃下加熱2h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(50mL)稀釋，用10% NaHCO3水溶液鹼化並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥並在減壓下蒸發，以獲得淺黃色液體狀中間體58A(3.00g,25.80%)。1H NMR(400MHz DMSO-d 6)δ ppm 6.6(dd,J=1.20,3.20Hz,1 H),7.56(d,J=3.20Hz,1 H),7.75(t,J=5.60Hz,1 H),7.8(d,J=3.20Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.64min[M+H]224.2。
中間體58：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.09g,0.89mmol)及中間體58A(0.20g,0.90mmol)開始製備灰白色固體狀中間體58(0.10g,50.00%)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.73min。[M+H]240.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體59：甲烷磺酸(2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)噁唑-4-基)甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0255-1795
中間體59A：2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)噁唑-4-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0255-1796
向6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(1.34g,7.09mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加噁唑-4-甲酸乙基酯(1.00g,7.09mmol)、Cs2CO3(4.62g,14.17mmol)及三-鄰甲苯基膦(0.21g,0.80mmol)。將所得反應混合物用氮脫氣20分鐘。添加Pd(OAc)2(0.16g,0.80mmol)並將反應混合物再次脫氣10分 鐘且隨後於110℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下蒸發濾液。藉由管柱層析(Redisep-40g,30% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體59A(0.25g,13.71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(t,J=7.0Hz,3 H),2.60(s,3 H),4.34(q,J=7.00Hz,2 H),8.31(s,1 H),9.07(s,1 H),9.10(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.99min，[M+H]258.2。
中間體59B：6-(4-(羥基甲基)噁唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0256-1797
向中間體59A(0.13g,0.51mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加DIBAL-H(2.10mL,2.53mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(2mL)、水(10mL)稀釋並用DCM中之10% MeOH(2×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體59B(0.06g,55.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(s,3 H),4.49(br.s.,2 H),5.32(br.s.,1 H),8.20(s,1 H),8.21(s,1 H),9.03(s,1 H)。LCMS(方法D)：滯留時間0.93min[M+H]216.2。
中間體59：
於0℃下向中間體59B(0.04g,0.19mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TEA(0.08mL,0.56mmol)及甲磺醯氯(0.02mL,0.24mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(5mL)稀釋 並用DCM(2×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，60-70% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體59(0.04g,73.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(s,3 H),3.23(s,3 H),5.75(s,2 H),8.25(s,1 H),8.56(s,1 H),9.06(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.65min，[M+H]294.0。
中間體6：6-(5-甲醯基噁唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0257-1798
中間體60A：2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)噁唑-5-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0257-1799
藉由使用與中間體59A類似之合成方案且自噁唑-5-甲酸乙基酯(0.80g,5.67mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(1.11g,5.67mmol)開始製備灰白色固體狀中間體60A(0.50g,34.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.34(t,J=7.00Hz,3 H),2.60(s,3 H),4.34(q,J=7.00Hz,2 H),8.26(s,1 H),8.30(s,1 H),9.10(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.26min，[M+H]258.2。
中間體60B：6-(5-(羥基甲基)噁唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0258-1800
於0℃下向中間體60A(0.10g,0.34mmol)於THF(10mL)及MeOH(2mL)之混合物中之溶液中添加NaBH4(0.05g,1.17mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用DCM中之0% MeOH(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-4g，60-70% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體60B(0.04g,47.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.60(s,3 H),5.65(t,J=5.60Hz,1 H),5.85-5.99(m,1 H),7.36(s,1 H),8.18(s,1 H),9.03(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.70min，[M+H]216.2。
中間體60：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體60B(0.07g,0.32mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.18g,0.43mmol)開始製備灰白色固體狀中間體60(0.06g,87.00%)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.60min，[M+H]214.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體61：1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲醛：
Figure 107118600-A0305-02-0259-1801
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(0.20g,0.96mmol)及1H-咪唑-4-甲醛(0.09g,0.96mmol)開始製備灰白色固體狀中間體61(0.03g,13.98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.00(t,J=7.20Hz,1 H),7.94-7.91(m,1 H),8.44-8.41(m,1 H),8.64(s,1 H),9.85(s,1 H)),8.80(d,J=1.60Hz,1 H),9.16(d,J=3.20Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.66min[M+H]224.0。
中間體62：4-甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0259-1802
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自4-甲基-1H-咪唑(0.24g,2.89mmol)及6-氯-4-甲基菸鹼醛(0.30g,1.93mmol)開始製備中間體62(0.21g,54.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(d,J=0.98Hz,3 H),2.69(s,3 H),7.75(d,J=1.22Hz,1 H),7.80(s,1 H),8.53(d,J=1.22Hz,1 H),8.85(s,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.20min，[M+H]202.2。
中間體63：2-甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0260-1803
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自4-甲基-1H-咪唑(0.24g,2.89mmol)及6-氯-2-甲基菸鹼醛(0.30g,1.93mmol)開始製備中間體63(0.25g,64.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(d,J=0.98Hz,3 H),2.69(s,3 H),7.75(d,J=1.22Hz,1 H),7.80(s,1 H),8.53(d,J=1.22Hz,1 H),8.85(s,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.20min，[M+H]202.2。
中間體64：5'-甲醯基-4,6'-二甲氧基-[2,2'-聯吡啶]-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0260-1804
中間體64A：6-氯-2-甲氧基菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0260-1805
根據文獻程序(EP1405859 A1,2004)合成。
中間體64：
藉由使用與中間體23B類似之合成方案且自中間體23A(0.62g,2.09mmol)及中間體64A(0.30g,1.75mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體64(0.15g,39.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.14-4.24(m, 6 H),8.15-8.22(m,2 H),8.28-8.36(m,1 H),8.95-9.01(m,1 H),10.27-10.35(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.603min，[M+H]270.1。
中間體65：5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0261-1806
藉由使用與中間體11類似之合成方案且自4-甲基-1H-咪唑(0.18g,2.20mmol)及6-溴-5-氟菸鹼醛(0.30g,1.47mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體65(0.18g,59.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.18-2.24(m,3 H),7.63-7.72(m,1 H),8.31-8.44(m,2 H),8.87-8.92(m,1 H),10.04-10.13(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.16min，[M+H]206.0。
中間體66：6-(4-甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0261-1807
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.40g,3.63mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.54g,2.72mmol)開始製備灰白色固體狀中間體66(0.09g,14.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.15(s,3 H),2.32(s,3 H),7.89-7.94(m,1 H),7.97-8.07(m,1 H),8.38-8.46(m,1 H),8.75-8.83(m,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.14min，[M+H]227.0。
中間體67：6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0262-1810
中間體67A：(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0262-1808
於-78℃下向6-氯-4-(三氟甲基)菸酸酯(2.00g,8.35mmol)於甲苯(25mL)中之攪拌溶液中添加甲苯中之1M DIBAL-H(12.52mL,12.52mmol)並將反應混合物於-78℃下攪拌2h。將所得反應混合物用飽和NH4Cl(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體67A(2.20g,87.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.70(s,2 H),5.65-5.77(m,1 H),7.88(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體67B：6-氯-4-(三氟甲基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0262-1809
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體67A(1.30g,6.14mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(2.61g,6.14mmol)開始製備中間體67B(0.97g,75.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.16(s,1 H),9.11(s,1 H),10.24(q,J=1.71Hz,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體67：
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自中間體67B(0.30g,1.43mmol)及4-甲基-1H-咪唑(0.17g,2.15mmol)開始製備中間體67(0.23g,47.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.72-3.76(m,3 H),6.88-6.95(m,2 H),7.10-7.17(m,2 H),7.77-7.81(m,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.05min，[M+H]256.4。
中間體68：2-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0263-1811
中間體68A：4,5-二甲基-1H-咪唑
Figure 107118600-A0305-02-0263-1812
根據文獻程序(Angewandte Chemie,5322-5326,49,2010)合成。
中間體68：
向2-溴嘧啶-5-甲醛(0.20g,1.07mmol)於ACN(20mL)中之溶液中添加K2CO3(443mg,3.21mmol)，之後添加中間體68A(0.16g,1.60mmol) 並將所得反應混合物於50℃下攪拌1.5h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯(30mL)稀釋並經由Celite®過濾。在減壓下蒸發濾液以獲得白色固體狀中間體68(0.19g,86.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13(d,J=0.49Hz,3 H),2.16(s,3 H),8.47(s,1 H),9.27(s,2 H),10.11(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體69：4-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0264-1813
中間體69A：6-氯-4-甲氧基菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0264-1814
根據文獻程序(US2015/166505 A1,2015)合成。
中間體69B：(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0264-1815
於0℃下向中間體69A(2.20g,10.91mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液中添加庚烷中之1M DIBAL-H(16.37mL,16.37mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1h。將所得反應混合物用飽和NH4Cl(40mL)稀釋並用DCM(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體69B(1.20g,63.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.88(s,3 H)4.46(dd,J=5.52,1.00Hz,2 H),5.19(t,J=5.77Hz,1 H),7.11(s,1 H),8.16(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.69min，[M+H]174.4。
中間體69C：6-氯-4-甲氧基菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0265-1816
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體69B(1.20g,6.91mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(2.93g,6.91mmol)開始製備中間體69C(0.75g,63.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.02(s,3 H),7.45(s,1 H),8.55(s,1 H),10.24(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.06min，[M+H]172.2。
中間體69：
藉由使用與中間體68類似之合成方案且自中間體69C(0.25g,1.46mmol)及4-甲基-1H-咪唑(0.24g,2.91mmol)開始製備中間體69(0.12g,37.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.19(s,3 H),4.09(s,3 H),7.49(s,1 H),7.81(s,1 H),8.56(d,J=1.00Hz,1 H),8.63(s,1 H),10.23(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.89min，[M+H]218.3。
中間體70：2-(5-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0266-1817
中間體70A：5-甲醯基-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0266-1818
藉由使用與中間體18B-II類似之合成方案且自4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(2.00g,18.16mmol)及BOC2O(5.06mL,21.80mmol)開始製備白色固體狀中間體70A(2.80g,73.30%)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.07min，[M-56]155.9。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體70B：5-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0266-1819
藉由使用與中間體4B類似之合成方案且自中間體70A(1.50g,7.14mmol)及DAST(1.89mL,14.27mmol)開始製備中間體70B(0.85g,51.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.58(s,9 H),2.44(t,J=2.26Hz,3 H),6.82-7.18(m,1 H),8.19(s,1 H)。化合物未充分離子化。
中間體70C：5-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑
Figure 107118600-A0305-02-0267-1820
藉由使用與中間體4C類似之合成方案且自中間體70B(0.85g,3.66mmol)開始製備中間體70C(0.48g,99.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.38(t,J=2.08Hz,3 H),7.06-7.52(m,1 H),9.02(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.58min，[M+H]133.4。
中間體70：
藉由使用與中間體68類似之合成方案且自中間體70C(0.28g,1.68mmol)及2-氯嘧啶-5-甲醛(0.20g,1.40mmol)開始製備中間體70(0.10g,20.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.69(t,J=2.32Hz,3 H),6.92-7.26(m,1 H),8.62(s,1 H),9.34(s,2 H),10.15(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.50min，[M+H]239.0。
中間體71-I及71-II：4-甲基-5-(3-甲基六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0267-1821
中間體71A：4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0268-1822
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2B(5.00g,18.24mmol)及2-氯-3-甲基吡嗪(2.81g,21.89mmol)開始製備灰白色固體狀中間體71A(3.00g,65.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.03(s,3 H),2.32(s,3 H),5.49(s,2 H),7.51(d,J=8.03Hz,1 H),7.79(d,J=7.53Hz,1 H),8.56-8.64(m,2 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.77min，[M+H]241.4。
中間體71-I及71-II：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體71A(10.00g,41.6mmol)開始製備中間體71-I及71-II。藉由SFC[Chiralpak AD-H(250×4.6mm),5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：1.2mL/min，溫度：27℃，UV：235nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得褐色固體狀命名為中間體71-I之首先溶析之化合物(滯留時間3.37min)(0.65g,21.13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.7(d,J=6.02Hz,3 H),2.14-2.22(m,2 H),2.29(s,3 H),2.74-2.84(m,3 H),4.02(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.65(d,J=8.03Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.77min，[M+H]241.4。獲得褐色固體狀命名為中間體71-II之第二溶析之化合物(滯留時間4.79min)(1.20g,39.00%)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.77min，[M+H]241.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70(d,J=6.02Hz,3 H),2.14-2.22(m,2 H),2.29(s, 3 H),2.74-2.84(m,3 H),4.02(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.65(d,J=8.03Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。
中間體72：5-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0269-1823
中間體72A：4-羥基-4-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0269-1824
於0℃下向中間體4A(1.80g,5.21mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加THF中之3M甲基氯化鎂(5.21mL,15.63mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1h。將反應混合物用飽和NH4Cl(40mL)稀釋並用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，20-40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體72A(1.00g,53.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(s,3 H),1.39(s,9 H),1.59(br.s.,2 H),1.89(s,1 H),2.27(s,3 H),2.88-2.96(m,1 H),3.52-3.65(m,1 H),3.79-3.94(m,1 H),4.61-4.72(m,1 H),5.40(s,2 H),7.61(d,J=8.03Hz,1 H),7.82-7.93(m,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.22min，[M+H]362.2。
中間體72：
藉由使用與中間體19-I類似之合成方案且自中間體72A(1.00g,2.77mmol)及TFA(4mL,51.9mmol)開始製備灰白色固體狀中間體72(0.90g,87.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(s,3 H),1.71-1.84(m,1 H),1.87-1.96(m,1 H),2.28(s,3 H),2.96-3.02(m,1 H),3.26(br.s.,2 H),3.37(br.s.,2 H),5.41(d,J=5.02Hz,2 H),7.66(d,J=8.03Hz,1 H),7.76(d,J=8.53Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-O)滯留時間0.52min，[M+H]262.2。
中間體73-I：5-(4-羥基-5,5-二甲基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(非鏡像異構物-I：鏡像異構物-I)
Figure 107118600-A0305-02-0270-1825
中間體73A：3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0270-1826
藉由使用與中間體4A類似之合成方案且自中間體2A(5.00g,22.02mmol)及3,3-二甲基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.01g,44.0mmol)開始製備灰白色固體狀中間體73A(2.30g,28.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.07(m,3 H),1.21-1.26(m,3 H),1.46(s,9 H),2.28(s,3 H),2.11-2.18(m,4 H),4.34-4.44(m,1 H),5.35-5.44(m,2 H),7.35-7.42(m,1 H),7.60-7.70(m,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.29min，[M+H]374.6。
中間體73B-I及73B-II：4-羥基-3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0271-1827
向中間體73A(3.50g,9.37mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液中添加THF中之2M LiBH4(4.69mL,9.37mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋，並用DCM中之10% MeOH(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC[Sunfire C18(250×4.6mm)5微米；水中之10mM乙酸銨，溶劑B：乙腈，梯度：30-100% B，經16min，流速：25mL/min，UV：250nm]純化殘餘物，以獲得非鏡像異構物-I及II。藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak AD-H(250×4.6mm)，5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：240nm]將非鏡像異構物-I分離成兩 種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體73B-I之首先溶析之化合物(滯留時間4.17min)(0.75g,21.31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.98(m,6 H),1.41(s,9 H),2.28(s,3 H),2.61-2.85(m,2 H),3.01-3.14(m,1 H),3.54-3.69(m,1 H),3.79-3.99(m,1 H),4.53-4.67(m,1 H),5.40(s,2 H),7.59(s,1 H),7.66(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.69min，[M-55]320.2。手性純度(方法-XXXII)：滯留時間4.3min,100% ee。獲得灰白色固體狀命名為中間體73B-II之第二溶析之化合物(滯留時間7.81min)(0.80g,22.73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.98(m,6 H),1.41(s,9 H),2.28(s,3 H),2.61-2.85(m,2 H),3.01-3.14(m,1 H),3.54-3.69(m,1 H),3.79-3.99(m,1 H),4.53-4.67(m,1 H),5.40(s,2 H),7.59(s,1 H),7.66(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.47min，[M-55]320.2。手性純度(方法-XXXII)：滯留時間8.43min,99.50% ee。
中間體73-I：
藉由使用與中間體52-I類似之合成方案且自中間體73B-I(0.75g,1.20mmol)及二噁烷中之4N HCl(6mL,24.00mmol)開始製備灰白色固體狀中間體73-I(0.60g,96.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(s,3 H),1.12(s,3 H),2.31(s,4 H),2.92-3.02(m,1 H),3.07-3.17(m,3 H),3.42-3.49(m,1 H),3.70-3.80(m,1 H),4.81-4.91(m,1 H),5.36-5.45(m,2 H),7.61-7.67(m,1 H),7.72-7.77(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.53min，[M+H]276.2。
中間體74：2-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0273-1828
中間體74A：2-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0273-1829
藉由使用與中間體42類似之合成方案且自中間體28A(3.50g,35.30mmol)及中間體42C(7.49g,35.30mmol)開始製備中間體74A(0.80g,9.84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.68-2.76(m,6 H),4.69(s,2 H),8.21(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。
中間體74：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體74A(0.95g,4.13mmol)開始製備中間體74(0.81g,86.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.79(s,6 H),8.79(s,1 H),10.24(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.706min，[M+H]229.0。
中間體75：5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃- 5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0274-1830
中間體75A：2-側氧基-3-三苯甲基-2,3-二氫噁唑-5-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0274-1831
向2-側氧基-2,3-二氫噁唑-5-甲酸乙基酯(1.50g,9.55mmol，商業)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加TEA(3.99mL,28.6mmol)，之後添加三苯甲基氯(2.66g,9.55mmol)並將所得混合物於環境溫度下攪拌14h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用DCM(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，10-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體75A(3.20g,84.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(t,J=7.10Hz,3 H),4.22(q,J=7.10Hz,2 H),7.22-7.42(m,15 H),7.50(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體75B：5-(羥基甲基)-3-三苯甲基噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0275-1832
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體75A(3.20g,8.01mmol)開始製備白色固體狀中間體75B(1.70g,59.40%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.15(d,J=4.79Hz,2 H),5.24(t,J=5.04Hz,1 H),6.63(s,1 H),7.18-7.44(m,15 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體75C：2-側氧基-3-三苯甲基-2,3-二氫噁唑-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0275-1833
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體75B(1.7g,4.76mmol)開始製備中間體75C(1.00g,59.20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.18-7.44(m,15 H),8.167(s,1 H),9.25(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體75D：5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-三苯甲基噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0275-1834
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體75C(0.50g,1.41mmol)及中間體51-I(0.45g,1.83mmol)開始製備中間體75D(0.52g,63.10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.04(m,3 H),1.64-1.79(m,2 H),2.24(s,4 H),2.61-2.74(m,3 H),2.83-2.95(m,2 H),5.41(s,2 H),6.63-6.71(m,1 H),7.13-7.38(m,15 H),7.64-7.71(m,1 H),7.74-7.82(m,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間3.12,[M+H]586.6。
中間體75：
於0℃下向中間體75D(0.52g,0.89mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(3mL,38.9mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物濃縮至乾燥，用二乙醚(100mL)稀釋，過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得(0.32g,64.25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(d,J=6.53Hz,3 H),2.37(s,5 H),3.02-3.14(m,2 H),3.53(d,J=4.52Hz,2 H),3.61-3.74(m,1 H),4.74-4.83(m,1 H),5.47(d,J=10.54Hz,2 H),6.88(d,J=2.01Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.87(s,1 H),10.49-10.56(m,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.57min，[M+H]344.4。
中間體76：1-(3-甲基-5-(2-側氧基噁唑啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0277-1835
中間體76A：(3-溴-5-甲基苯基)胺基甲酸2-氯乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0277-1836
向3-溴-5-甲基苯胺(5.00g,26.9mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(11.14g,81mmol)，之後添加氯甲酸2-氯乙基酯(4.16mL,40.3mmol)並將所得反應混合物回流4h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用5% NaHCO3溶液(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得白色固體狀中間體76A(7.00g,89.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(s,3 H),3.81-3.95(m,2 H),4.32-4.42(m,2 H),7.04(s,1 H),7.26(s,1 H),7.55(s,1 H),9.96(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.99min，[M+H]291.0。
中間體76B：3-(3-溴-5-甲基苯基)噁唑啶-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0277-1837
向中間體76A(7.00g,23.93mmol)於THF(80mL)中之溶液中添加 NaH(2.39g,59.80mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌4h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，50% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體76B(4.20g,68.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H),3.98-4.08(m,2 H),4.41-4.49(m,2 H),7.16(s,1 H),7.29-7.36(m,1 H),7.69(t,J=1.76Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.37min，[M+H]257.4。
中間體76：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體76B(0.96g,3.75mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.30g,3.12mmol)開始製備中間體76(0.06g,7.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25-2.43(m,3 H),3.99-4.19(m,2 H),4.31-4.53(m,2 H),6.47-6.62(m,1 H),7.06-7.14(m,1 H),7.19-7.24(m,1 H),7.41-7.58(m,1 H),8.28(s,1 H),9.24(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.05min，[M+H]272.3。
中間體77：6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0278-1838
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.50g,2.69mmol)及4H-1,2,4-三唑(0.204g,2.96mmol)開始製備中間體77(0.3g, 49.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.07(d,J=8.31Hz,1 H),8.41(br.s.,1 H),8.51(d,J=7.83Hz,1 H),9.07(br.s.,1 H),9.52(br.s.,1 H),10.15(br.s.,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.62min，[M+H]175.2。
中間體78：6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-異丙氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0279-1839
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-氯-4-異丙氧基菸鹼甲腈(0.61g,3.12mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.30g,3.12mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體78(0.45g,54.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.36(d,J=6.05Hz,6 H),5.09-5.16(m,1 H),7.69(s,1 H),8.39(s,1 H),8.84(s,1 H),9.37(d,J=0.55Hz,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間2.36min，[M+H]257.2。
中間體79：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0279-1840
中間體79A：2-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(中間體-I)
Figure 107118600-A0305-02-0279-1841
向6-氯菸鹼醛(5.00g,35.30mmol)於甲苯(100mL)中之攪拌溶液中添加乙烷-1,2-二醇(2.63g,42.4mmol)、p-TsOH(0.67g,3.53mmol)並將反應混合物在Dean-Stark條件下回流6h。將反應混合物冷卻至環境溫度並用飽和NaHCO3(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得黃色液體狀中間體79A(5.50g,77.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.95-4.00(m,4 H),5.85(s,1H),7.56(m,J=8.25,0.43Hz,1 H),7.91(dd,J=8.25,2.45Hz,1 H),8.48(dd,J=1.83,0.49Hz,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.85min，[M+H]188.3。
中間體79B：1-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0280-1842
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體79A(1.50g,8.08mmol)及1H-吡唑-4-甲酸酯(1.25g,8.89mmol)開始製備灰白色固體狀中間體79B(0.80g,27.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(t,J=7.09Hz,3 H),3.98-4.02(m,2 H),4.08-4.13(m,2 H),4.28(q,J=7.09Hz,2 H),5.90(s,1 H),8.01(dd,J=8.44,0.60Hz,1 H),8.08-8.11(m,1 H),8.23(d,J=0.69Hz,1 H),8.58(d,J=2.13Hz,1 H),9.00(d,J=0.69Hz,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間2.39min，[M+H]290.1。
中間體79C：1-(5-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0281-1843
向中間體79B(0.35g,1.21mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化銨(10mL,257mmol)並將反應混合物於60℃下加熱40h。將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮至乾燥，用水(20mL)稀釋並用DCM中之10% MeOH(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得黃色固體狀中間體79C(0.20g,55.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.98-4.03(m,2 H),4.09-4.13(m,2 H),5.90(s,1 H),7.24(br.s,1 H),7.84(br.s,1 H),7.98-8.01(m,1 H),8.09(d,J=2.14Hz,1 H),8.15(d,J=0.55Hz,1 H),8.57(d,J=2.02Hz,1 H),9.15(d,J=0.61Hz,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間0.60min，[M+H]261.1。
中間體79：
向中間體79C(0.20g,0.77mmol)於甲苯(3mL)及水(0.5mL)之混合物中之攪拌溶液中添加p-TsOH(0.22g,1.15mmol)並將反應混合物於70℃下加熱1h。將反應混合物濃縮至乾燥，用水(30mL)稀釋並藉由抽濾分離所得固體沈澱且在真空下乾燥，以獲得灰白色固體狀中間體79(0.120g,62.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.30(br.s.,1 H),7.88(br.s.,1 H),8.13(d,J=8.53Hz,1 H),8.22(d,J=0.69Hz,1 H),8.46(dd,J=8.53,2.20Hz,1 H),9.05(dd,J=2.13,0.69Hz,1 H),9.24(d,J=0.69Hz,1 H),10.12(s,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間0.60min，[M+H]216.1。
中間體80：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0282-1844
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自1H-吡唑-3-甲腈(0.02g,2.96mmol)及6-溴菸鹼醛(0.05g,2.69mmol)開始製備黃色固體狀中間體80(0.45g,84.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=2.40Hz,1 H),8.19(d,J=8.00Hz,1 H),8.49-8.52(M,1 H),8.99(d,J=2.40Hz,1 H),9.07(d,J=1.20Hz,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.95min，[M+H]199.0。
中間體81：4-乙氧基-6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0282-1845
中間體81A：6-氯-4-乙氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0282-1846
根據文獻程序(PCT 2016091042,2016)合成。
中間體81：
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體81A(0.30g,1.66mmol)及1H-吡唑-4-甲酸酯(0.20g,1.66mmol)開始製備中間體81(0.30g,41.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=7.20Hz,3 H),4.40(q,J=7.20Hz,2 H),8.38(s,1 H),8.69(s,1 H),8.84(s,1 H),9.36(s,1 H),9.98(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.12min，[M+H]243.2。
中間體82：1-(3,4-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0283-1847
中間體82A：5-溴-3,4-二甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0283-1848
根據文獻程序(PCT2017/001991,2017)合成。
中間體82：
向1H-吡唑-4-甲醛(0.25g,2.60mmol)及中間體82A(0.69g,2.86 mmol)於DMSO(5mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(0.90g,6.50mmol)並用氮脫氣5分鐘。向所得反應混合物中添加碘化銅(I)(0.25g,1.30mmol)，之後添加N,N-二甲基甘胺酸(0.13g,1.30mmol)並於110℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Redisep-24g，20-40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得褐色固體狀(0.35g,40.80%)，1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H),3.34(s,3 H),7.42(d,J=1.89Hz,1 H),7.51(d,J=1.89Hz,1 H),8.30(s,1 H),9.28(s,1 H),9.93(s,1 H)。LCMS：(方法-I)滯留時間：0.84min，[M+1]：258.4。
中間體83：6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嗒嗪-3-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0284-1849
中間體83A：6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嗒嗪-3-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0284-1850
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自4-甲基-1H-咪唑(0.11g,1.34mmol)及6-氯嗒嗪-3-甲酸乙基酯(0.20g,1.07mmol)開始製備中間體83A(0.18g,72.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(t,J= 7.12Hz,3 H),2.22(d,J=0.94Hz,3 H),4.41-4.47(m,2 H),7.86(t,J=1.19Hz,1 H),8.28(d,J=9.20Hz,1 H),8.30(d,J=8.80Hz,1 H),8.64(d,J=1.32Hz,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體83B：(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嗒嗪-3-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0285-1851
於環境溫度下向中間體83A(0.10g,0.43mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.17g,0.43mmol)。逐滴添加MeOH(0.2mL)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應物用飽和氯化銨溶液淬滅，濃縮至乾燥，用水(10mL)稀釋並用DCM(2×25mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體83B(0.05g,61.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(s,3 H),4.77(d,J=5.52Hz,2 H),5.69(t,J=5.95Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.89(d,J=9.07Hz,1 H),8.13(d,J=9.11Hz,1 H),8.51(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體83：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體83B(0.04g,0.21mmol)開始製備中間體83(0.04g,85.00%)。LCMS：化合物未充分離子化。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體84：6-(3-甲醯基吡咯啶-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0286-1852
中間體84A：6-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0286-1853
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴-4-甲氧基菸鹼甲腈(0.40g,1.88mmol)及吡咯啶-3-基甲醇(0.19g,1.88mmol)開始製備中間體84A(0.30g,68.00%)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.26min，[M+H]234.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-1.92(m,1 H),2.01-2.10(m,1 H),2.32-2.35(m,1 H),2.39-2.47(m,2 H),2.52-2.54(m,3 H),3.37-3.49(m,1H),3.92(s,3 H)4.73-4.78(m,1 H),6.00(s,1 H),8.26(s,1 H)。
中間體84：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體84A(0.05g,0.214mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.09g,0.214mmol)開始製備中間體84(0.05g，粗製)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.47min，[M+H]232.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體85：6-(3-甲醯基吡咯啶-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0287-1854
中間體85A：6-(3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0287-1855
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.40g,2.03mmol)及吡咯啶-3-基甲醇(0.20g,2.03mmol)開始製備中間體85A(0.30g,25.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.70-1.80(m,1 H),1.97-2.07(m,1H),2.37-2.45(m,1 H),2.55-2.58(m,1 H),2.66-2.69(m,1 H),2.90(m,1 H),3.17-3.26(m,2 H),3.38(s,1 H),3.50-3.60(m,2 H),4.74(t,J=4.98Hz,1 H),6.46(s,1 H),7.95-7.97(m,1 H),8.37(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.30min，[M+H]218.2。
中間體85：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體85A(0.05g,0.230mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.10g,0.230mmol)開始製備中間體85(0.50g,68.10%)。LCMS：化合物未充分離子化。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體86：6-(4-甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0288-1856
中間體86A：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0288-1857
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.50g,2.54mmol)及5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲基酯(0.36g,2.54mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體86A(0.50g,76.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.45-2.55(m,4 H),2.82-3.00(m,2 H),3.43-3.52(m,1 H),3.65-3.72(m,2 H),4.22(m,2 H),8.34(s,1 H),8.78(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.03min，[M+1]260.1。
中間體86B：6-(4-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0288-1858
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體86A(0.50g,1.93 mmol)及NaBH4(0.18g,4.82mmol)開始製備中間體86B(0.10g,22.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30-2.35(m,3 H),2.70-2.80(m,2 H),3.37-3.45(m,3 H),3.75-3.85(m,1 H),4.00-4.10(m,1 H),4.80-4.90(m,1 H),8.37(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.75min，[M+H]232.1。
中間體86：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體86B(0.08g,0.346mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.15g,0.346mmol)開始製備中間體86(0.08g,68.10%)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.72min，[M+H]230.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體87：6-(4-甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0289-1859
中間體87A：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲基酯
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自6-溴-4-甲氧基菸鹼甲腈(0.50g,2.35mmol)及5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲基酯(0.34g,2.35mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體87A(0.50g,59.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.82-3.00(m,2 H),3.43-3.52(m,1 H),3.70(m,2 H),3.90(s,1 H),4.00(s,3 H),4.22-4.35(m,2 H),8.12(s,1 H),8.65(s, 1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.01min，[M+H]276.9。
中間體87B：6-(4-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0290-1860
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體87A(0.50g,1.82mmol)及NaBH4(0.17g,4.54mmol)開始製備中間體87B(0.20g,44.50%)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.73min，[M+H]248.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體87：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體87B(0.18g,0.73mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.31g,0.73mmol)開始製備中間體87(0.15g,68.10%)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.71min，[M+H]246.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體88：6-(5-甲醯基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0290-1861
中間體88A：5-(羥基甲基)噁唑啶-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0291-1862
根據文獻程序(US2014/206677 A1,2014)合成。
中間體88B：6-(5-(羥基甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0291-1863
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自中間體88A(0.50g,4.27mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.72g,4.27mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體88B(0.35g,35.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.45(s,3 H),3.53-3.61(m,1 H),3.66-3.73(m,1 H),3.99(dd,J=10.38,5.93Hz,1 H),4.15-4.23(m,1 H),4.72-4.79(m,1 H),5.22(t,J=5.21Hz,1 H),8.15(s,1 H),8.75(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.82min，[M+1]234.2。
中間體88：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體88B(0.25g,1.07mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.57g,1.34mmol)開始製備中間體88(0.16g,64.00%)。LCMS：化合物未充分離子化。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體89：1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0292-1864
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(0.50g,2.12mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.20g,2.12mmol)開始製備中間體89(0.40g,75.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.43-3.90(s,3 H),8.20-8.22(m,2 H),8.40(s,1 H),8.54-8.57(m,1 H),9.00-9.04(m,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.76min，[M+H]252.1。
中間體90：2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0292-1865
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自中間體43C(0.62g,3.12mmol)及1H-咪唑-4-甲醛(0.25g,2.60mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體90(0.05g,9.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.70(s,3 H),8.80(s,2 H),9.30(s,1 H),9.80(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.76min，[M+H]214.4。
中間體91：6'-(甲基磺醯基)-[2,3’-聯吡啶]-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0293-1866
中間體91A：2-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
Figure 107118600-A0305-02-0293-1867
藉由使用與中間體2B類似之合成方案且自5-溴-2-(甲基磺醯基)吡啶(0.05g,0.21mmol)及雙(頻哪醇)二硼(0.07g,0.26)開始製備中間體91A(0.05g，粗製)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.94min，[M+H]284.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體91：
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體91A(0.50g,1.77mmol)及6-溴菸鹼醛(0.33g,1.77mmol)開始製備灰白色固體狀中間體91(0.30g,64%)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.94min，[M+H]263.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體92：2-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0294-1868
中間體92A：2-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0294-1869
藉由使用與中間體42類似之合成方案且自中間體45A(1.00g,5.90mmol)及中間體28A(0.88g,8.85mmol)開始製備灰白色固體狀中間體92A(0.90g,65.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.18(s,3 H),4.69(d,J=5.84Hz,2 H),5.59(t,J=5.87Hz,1 H),8.25(s,1 H),9.18(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.60min，[M+H]233.2。
中間體92：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體92A(0.03g,5.90mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.06g,0.129mmol)開始製備中間體92(0.02g，粗製)。LCMS：化合物未充分離子化。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體93：6-(4-甲醯基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0295-1870
中間體93A：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0295-1871
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(4.27g,25.3mmol)及2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(3.00g,21.11mmol)開始製備褐色固體狀中間體93A(4.20g,70.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.79(s,3 H),4.03(s,3 H),7.9(s,1 H),8.32(s,1 H),8.71(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.81min，[M+1]275。
中間體93B：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0295-1872
向中間體93A(2.00g,7.29mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(4.75g,14.59mmol)，之後添加碘甲烷(0.91mL,14.6mmol) 並將反應混合物於環境溫度下攪拌12h。在減壓下蒸發DMF並將混合物用水(50mL)稀釋。過濾固體沈澱並用水(50mL)、二乙醚(50mL)洗滌並在真空下乾燥，以獲得褐色固體狀中間體93B(1.70g,81.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.44(s,3 H),3.82(s,3 H),4.04(s,3 H),8.02(s,1 H),8.24(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.34min，[M+1]289.2。
中間體93C：6-(4-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0296-1873
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體93B(1.00g,3.47mmol)及NaBH4(0.26g,6.94mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體93C(0.85g,92.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.24(s,3 H),4.01(s,3 H),4.36(br.s,2 H),5.25(br.s,1 H),7.29(s,1 H),8.28(s,1 H),8.69(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.24min，[M+1]261。
中間體93：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體93C(0.20g,0.76mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.39g,0.92mmol)開始製備中間體93(0.100g,50.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.46(s,3 H),4.01(s,3 H),8.25(s,1 H),8.54(s,1 H),8.81(s,1 H),9.52(s,1 H)。LCMS(方 法-D)：滯留時間1.91min，[M+1]259。
中間體94：6-(4-甲醯基-3-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0297-1874
中間體94A：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0297-1875
藉由使用與中間體93B類似之合成方案且自中間體93A(1.00g,3.65mmol)及2-碘丙烷(1.24g,7.29mmol)開始製備黃色固體狀中間體94A(0.48g,41.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(d,J=8.00Hz,6 H),3.8(s,3 H),4.04(s,3 H),5.0(t,J=8.00Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.23(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.70min，[M+1]317.2。
中間體94B：6-(4-(羥基甲基)-3-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1- 基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0298-1876
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體94A(0.40g,1.26mmol)及NaBH4(0.10g,2.53mmol)開始製備黃色固體狀中間體94B(0.35g,96.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(d,J=8.00Hz,6 H),4.01(s,3 H),4.26-4.35(m,3 H),5.25(br.s,1 H),7.28(s,1 H),8.28(s,1 H),8.68(s,1 H),LCMS(方法-O)：滯留時間0.9min，[M+1]289.2。
中間體94：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體94B(0.38g,1.32mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.67g,1.58mmol)開始製備中間體94(0.25g,49.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(d,J=8.00Hz,6 H),4.01(s,3 H),5.0(t,J=8.00Hz,1 H),8.25(s,1 H),8.61(s,1 H),8.87(s,1 H),9.45(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.3min，[M+1]287.2。
中間體95：3-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0299-1877
中間體95A：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0299-1878
向2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(1.50g,10.55mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加4-氯-2-甲基嘧啶(1.63g,12.67mmol)，之後添加Cs2CO3(6.88g,21.11mmol)並將所得反應混合物於100℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥並用水(50mL)稀釋。過濾所得固體沈澱並在真空下乾燥，以得到中間體95A(1.20g,36.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.67(s,3 H),3.82(s,3 H),7.85(s,1 H),8.3(d,6.0Hz,1 H),8.6(d,6.0Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.06min，[M+1]235.2。
中間體95B：3-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0299-1879
藉由使用與中間體93B類似之合成方案且自中間體95A(1.00g,4.27 mmol)及2-碘甲烷(0.5mL,8.54mmol)開始製備中間體95B(0.50g,47.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.63(s,3 H),3.42(s,3 H),3.82(s,3 H),8.04(s,1 H),8.15(d,J=6.00Hz,1 H),8.75(d,J=6.00Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.54min，[M+1]249.2。
中間體95C：4-(羥基甲基)-3-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0300-1880
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體95B(0.50g,2.014mmol)及NaBH4(0.15g,4.03mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體95C(0.20g,45.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58(s,3 H),3.22(s,3 H),4.36(d,5.2Hz,2 H),5.24(s,1 H),7.3(s,1 H),8.15(d,J=6.00Hz,1 H),8.65(d,J=6.00Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.55min，[M+1]221.5。
中間體95：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體95C(0.20g,0.91mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.46g,1.09mmol)開始製備中間體95(0.13g,64.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.66(s,3 H),3.45(s,3 H),8.2(d,6.0Hz,1 H),8.54(s,1 H),8.81(d,6.0Hz,1 H),9.54(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.08min，[M+1]219.2。
中間體96-I：5-((2R,6S)-4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0301-1881
向6-溴菸鹼醛(0.300g,1.61mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加中間體51-I(0.44g,1.77mmol)並將反應混合物於環境溫度下繼續攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.68g,3.23mmol)並繼續攪拌48h。將反應混合物用aq NaHCO3(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g,65-70% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以得到中間體96-I(0.32g,47.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01(d,J=6.02Hz,3 H),1.70-1.79(m,2 H),2.24(s,3 H),2.72(t,J=8.78Hz,2 H),2.96(td,J=6.53,3.01Hz,1 H),3.52(s,2 H),4.15(dd,J=10.04,2.51Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.59-7.67(m,2 H),7.68-7.72(m,1 H),7.80(d,J=8.03Hz,1 H),8.31(d,J=2.01Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.95min，[M+H]417。
中間體97：5-((2R,6S)-4-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0301-1882
中間體97A：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0302-1883
藉由使用與中間體75A類似之合成方案且自1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(5.00g,39.30mmol)及三苯甲基氯(13.16g,47.20mmol)開始製備中間體97A(8.00g,45.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.83(s,3 H),7.05-7.09(m,5 H),7.40-7.42(m,10 H),8.38(s,1 H),LCMS：化合物未充分離子化。
中間體97B：(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0302-1884
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體97A(2.00g,5.41mmol)及NaBH4(0.60g,16.24mmol)開始製備灰白色固體狀中間體97B(1.00g,50.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.45(d,J=6.02Hz,2 H),5.30(t,J=6.02Hz,1 H),7.05-7.09(m,5 H),7.37-7.42(m,10 H),8.04(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體97C：1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0302-1885
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體97B(0.80g,2.34mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(2.00g,4.70mmol)開始製備中間體97C(0.75g, 90.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.05-7.09(m,5 H),7.40-7.42(m,10 H),8.38(s,1 H),9.45(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體97D：4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0303-1886
藉由使用與中間體96-I類似之合成方案且自中間體97C(0.75g,2.21mmol)及中間體51-I(0.60g,2.43mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體97D(0.90g,71.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(d,J=6.28Hz,3 H),1.69-1.86(m,2 H),2.23(s,3 H),2.68-2.78(m,2 H),2.90(br.s.,1 H),3.60(s,2 H),4.10(d,J=7.10Hz,1 H),5.39(s,2 H),7.01-7.07(m,6 H),7.31-7.38(m,9 H),7.64-7.69(m,1 H),7.75-7.79(m,1 H),8.04(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間4.045min，[M+H]570.4。
中間體97：
藉由使用與中間體4C類似之合成方案且自中間體97D(1.00g,1.75mmol)及二噁烷中之4M HCl(0.88ml,3.51mmol)開始製備中間體97(0.18g,28.20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00(d,J=6.28Hz,3 H),1.72-1.85(m,2 H),2.25(s,3 H),2.76(d,J=10.24Hz,2 H),2.94(br.s.,1 H),3.62(s,2 H),4.14(d,J=9.25Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.65 (d,J=8.09Hz,1 H),7.78(d,J=8.26Hz,1 H),8.12(br.s.,1 H),13.9(br.s.,1 H)。(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.63min，[M+H]328.2。
中間體98：6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0304-1887
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自1H-咪唑-4-甲醛(0.50g,5.20mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(1.05g,6.24mmol)開始製備中間體98(0.30g,25.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.13(s,3 H),7.81(s,1 H),8.83(s,2 H),8.95(d,J=1.19Hz,1 H),9.87(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.75min，[M+H]229.1。
中間體99：6-(4-甲醯基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0304-1888
中間體99A：5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0304-1889
藉由使用與中間體28A類似之合成方案且自丁-2-炔酸乙基酯(10.00 g,89.00mmol)及疊氮基三甲基矽烷(17.76mL,134.00mmol)開始製備褐色固體狀中間體99A(5.20g,35.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(t,J=7.09Hz,3 H),2.51(br.s.,3 H),4.30(q,J=6.93Hz,2 H),15.36(br.s.,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.68min，[M+H]156.2。
中間體99B：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙基酯及中間體99C：2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0305-1890
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體99A(5.00g,32.20mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(7.62g,38.70mmol)開始製備中間體99B及99C。藉由HPLC[YMC trait(250×20mm)5微米；溶劑A：10mM NaHCO3；溶劑B：乙腈：MeOH(1：1)，梯度：50-100% B，經15分鐘，流速：20mL/min，UV：254]將區域異構物分離成個別異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體99B之首先溶析之化合物(滯留時間10.42min)(0.50g,5.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.38(m,3 H),2.67(s,3 H),2.83(s,3 H),4.39(q,J=7.03Hz,2 H),8.20(s,1 H),9.07(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.37min，[M+H]272.0。獲得 灰白色固體狀命名為中間體99C之第二溶析之化合物(滯留時間11.65min)(3.10g,28.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.38(m,3 H),2.56(s,3 H),2.64(s,3 H),4.39(q,J=7.03Hz,2 H),8.18(s,1 H),8.97(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.45min，[M+H]272.0。
中間體99D：6-(4-(羥基甲基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0306-1891
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體99C(0.60g,2.21mmol)及NaBH4(0.17g,4.43mmol)開始製備褐色固體狀中間體99D(0.25g,48.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.39(s,3 H),2.60(s,3 H),4.62(d,J=5.52Hz,2 H),5.39(t,J=5.77Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.89(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.16min，[M+H]230.0。
中間體99：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體99D(0.20g,0.87mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.74g,1.75mmol)開始製備中間體99(0.25g,48.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58(s,3 H),2.66(s,3 H),8.24(s,1 H),9.01(s,1 H),10.23(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.95min，[M-H]226.1。
中間體100：6-(4-甲醯基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0307-1892
中間體100A：6-(4-(羥基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0307-1893
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體99B(0.40g,1.47mmol)及NaBH4(0.11g,2.95mmol)開始製備灰白色固體狀中間體100A(0.28g,71.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(s,3 H),2.64(s,3 H),4.55(d,J=5.52Hz,2 H),5.19(t,J=5.77Hz,1 H),8.16(s,1 H),9.0(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.22min，[M+H]230.2。
中間體100：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體100A(0.25g,1.09mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.70g,1.64mmol)開始製備中間體100(0.20g,56.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.66(s,3 H),2.72(s,3 H),8.24(s,1 H),9.01(s,1 H),10.28(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時 間1.97min，[M+H]228.2。
中間體101：甲烷磺酸1-(2-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0308-1894
中間體101A：6-(4-(1-羥基乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0308-1895
藉由使用與中間體72A類似之合成方案且自中間體28(0.80g,3.75mmol)開始製備黃色固體狀中間體101A(0.74g,80.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48(d,J=6.53Hz,3 H),2.62(s,3 H),4.93-5.00(m,1 H),5.58(d,J=5.02Hz,1 H),8.10-8.11(m,1 H),8.17(s,1 H),8.93(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.05min，[M+H]230.0。
中間體101：
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體101A(0.25g,1.09mmol)及甲磺醯氯(0.102mL,1.31mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體101A(0.20g,56.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78(d,J =6.80Hz,3 H),2.64(s,3 H),3.28(s,3 H),6.03(q,J=6.80Hz,1 H),8.16(s,1 H),8.40(s,1 H),8.97(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.56min，[M+H]308.2。
中間體102：2-甲基-6-(三甲基錫烷基)嗒嗪-3(2H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0309-1896
中間體102A：6-氯-2-甲基嗒嗪-3(2H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0309-1897
向6-氯嗒嗪-3(2H)-酮(0.35g,2.68mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(0.93g,6.70mmol)，之後添加碘甲烷(0.20mL,3.22mmol)並於環境溫度下攪拌1h。將所得反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體102A(0.25g,56.10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.75(s,3 H),6.92(d,J=9.76Hz,1 H),7.19(d,J=9.76Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.66min，[M+1]145.2。
中間體102：
藉由使用與中間體23A類似之合成方案且自中間體102A(0.10g,0.69mmol)及1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(0.16mL,0.76mmol)開始製備中間體102(0.15g，粗製)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.30min，[M+1]275.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體103：5-(5-(羥基甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮(非鏡像異構物-I)
Figure 107118600-A0305-02-0310-1898
中間體103A：2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氯吡嗪
Figure 107118600-A0305-02-0310-1899
向(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(0.50g,3.46mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(0.94g,13.84mmol)，之後添加TBDMS-Cl(1.04g,6.92mmol)並於環境溫度下繼續攪拌12h。將所得反應混合物用水(40mL)稀釋並用DCM(2×40mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，5-10% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體103A(0.85g,89.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.11(s,6 H),0.91(s,9 H),4.84(s,2 H),8.50(s,1 H),8.75(d,J=1.00Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間3.69min，[M+H]259。
中間體103B：5-(5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基 異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0311-1900
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體103A(2.83g,10.94mmol)及中間體2B(3.00g,10.94mmol)開始製備褐色固體狀中間體103B(1.80g,44.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.15(s,6 H),0.94(s,9 H),2.33(s,3 H),4.93(s,2 H),5.50(s,2 H),7.71(d,J=8.00Hz,1 H),7.8(d,J=8.00Hz,1 H),8.81(s,1 H),8.84(d,J=1.51Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間3.78min，[M+H]371.2。
中間體103C及103D：5-(5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0311-1901
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體103B(2.30g,6.21mmol)開始製備中間體103C及103D。藉由管柱層析(Redisep-40g，5-10% EtOAc/正己烷)分離兩種非鏡像異構物。獲得黃色固體狀命名為中間體103C之首先溶析之化合物(0.35g,30.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.06(s,6 H),0.89(s,9 H),2.29(s,3 H),2.43(br.s.,2 H),2.73-2.75(m,1 H),2.90-2.92(m,1 H),3.02-3.07(m,1 H),3.43 -3.54(m,2 H),3.88-3.93(m,1 H),5.38(s,2 H),7.65(d,J=8.03Hz,1 H),7.76(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間2.34min，[M+H]377.3。獲得無色糖漿狀命名為中間體103D之第二溶析之化合物(0.08g,7.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.08(s,6 H),0.89(s,9 H),2.26(s,1 H),2.29(s,3 H),2.55-2.68(m,1 H),2.85-2.98(m,2 H),3.78(dd,J=9.54,7.03Hz,1 H),3.90-3.99(m,3 H),5.37(s,2 H),7.65(d,J=8.03Hz,1 H),7.84(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間2.61min，[M+H]377.3。
中間體103：
向中間體103C(0.15g,0.40mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷中之1.4M HCl(0.011mL,0.362mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥並將殘餘物用二乙醚(2×10mL)洗滌。將所得固體再溶解至ACN(3mL)中並添加K2CO3(0.30g)並將所得混合物於環境溫度下攪拌3h。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得黃色固體狀中間體103(0.08g,79.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.18-2.23(m,2 H),2.30(s,3 H),2.86-2.92(m,1 H),2.99-3.04(m,1 H),3.27-3.31(m,3 H),3.89-3.93(m,1 H),4.55(s,1 H),5.39(s,2 H),7.65(d,J=8.07Hz,1 H),7.79(d,J=8.56Hz,1 H)。(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.55min，[M+H]263.2。
中間體104：6-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0313-1902
中間體104A：6-(4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0313-1903
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體6(0.50g,2.36mmol)及NaBH4(0.09g,2.36mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體104A(0.30g,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.6(s,3 H),4.45(d,J=5.6Hz,2 H),5.1(t,J=5.60Hz,1 H),7.86(s,1 H),7.99(s,1 H),8.5(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.33min，[M+H]215.2。
中間體104：
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體104A(0.20g,0.93mmol)及甲磺醯氯(0.087mL,1.120mmol)開始製備中間體104(0.02g,69.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.6(s,3 H),4.8(s,2 H),7.86(s,1 H),7.99(s,1 H),8.5(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.24min，[M+2]234.9。
中間體105-I及105-II：5-(6-(2-羥基丙-2-基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯 并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0314-1904
中間體105A：2-(6-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇
Figure 107118600-A0305-02-0314-1905
於0℃下向6-氯吡嗪-2-甲酸甲基酯(2.50g,14.49mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加二乙醚中之3M甲基溴化鎂(12.07mL,36.2mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Redisep-24g，0.40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體105A(0.70g,28.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44(s,6 H),5.58(br,s1 H),8.66(s,1 H),8.86(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體105B：5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0314-1906
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體105A(0.50g,2.92mmol)及中間體2B(0.80g,2.92mmol)開始製備灰白色固體狀中間體105B(0.65g,78.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51(s,6 H),2.27-2.37(m,3 H),5.50(s,2 H),5.54(s,1 H),7.71-7.77(m,1 H),7.79-7.85(m,1 H),8.77(s,1 H),8.95(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.82min，[M+H]285.1。
中間體105-I及105-II：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體105B(0.65g,2.28mmol)開始製備中間體105-I及105-II。藉由製備型HPLC[Lux-cellulose C5(250×30mm)5微米；溶劑：0.1% DEA+ACN：IPA(90：10)，梯度：100%，經17min，流速：30mL/min，UV：254]純化粗製殘餘物，以獲得純外消旋物。藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak ADH(250×21mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：60.0g/min，溫度：30℃，UV：235nm]將外消旋混合物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體105-I之首先溶析之化合物(滯留時間5.16min)(0.04g,5.27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=3.01Hz,6 H),2.23-2.34(m,6 H),2.55-2.72(m,2 H),2.84(t,J=9.79Hz,2 H),4.03(d,J=9.54Hz,1 H),4.34(s,1 H),5.39(s,2 H),7.68(d,J=8.03Hz,1 H),7.85(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.62min，[M+H]291.2。手性純度(方法-XII)：滯留時間3.89min,100% ee。獲得灰白色固體狀命名為中間體105-II之第二溶析之化合物(滯留時間6.50min)(0.04g,5.27%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=3.01Hz,6 H),2.20-2.36(m,6 H),2.57-2.70(m,2 H),2.84(t,J=8.53Hz,2 H),4.03(d,J=7.03Hz,1 H),4.34(s,1 H),5.39(s,2 H),7.68(d,J=7.53Hz,1 H),7.85(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.613min，[M+H]291.2。手性純度(方法-XII)：滯留時間4.94min,100% ee。
中間體106：5-(4-羥基吡咯啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(非鏡像異構物-I)
Figure 107118600-A0305-02-0316-1907
中間體106A：3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0316-1908
藉由使用與中間體4A類似之合成方案且自中間體2A(5.00g,22.02mmol)及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(6.93g,37.4mmol)開始製備灰白色固體狀中間體106A(0.80g,10.96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27-1.59(m,9 H),2.15-2.30(m,3 H),3.62(dd,J=10.79,8.78Hz,1 H),3.80-3.91(m,1 H),3.94-4.09(m,1 H),4.22-4.33(m,1 H),4.37-4.48(m,1 H),5.32-5.41(m,2 H),7.38(d,J=8.03Hz,1 H),7.58(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.11min，[M-H]330.3。
中間體106B及106C：3-羥基-4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0317-1909
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體106A(0.80g,2.41mmol)及NaBH4(0.18g,4.83mmol)開始製備中間體106B及106C。藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak AD-H(250×21mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：70.0g/min，溫度：30℃，UV：240nm]分離兩種非鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體106B之首先溶析之化合物(滯留時間4.08min)(0.29g,36.00%)。1H NMR：顯示非鏡像異構混合物。LCMS(方法-D)：滯留時間1.96min及2.02min，[(M-100)+H]334.1。手性純度(方法-XII)：滯留時間2.44min,100% ee。獲得灰白色固體狀命名為中間體106C之第二溶析之化合物(滯留時間7.31min)(0.30g,37.30%)。1H NMR：顯示非鏡像異構混合物。LCMS(方法-D)：滯留時間1.95min及2.02min，[(M-100)+H]334.1。手性純度(方法-XII)：滯留時間4.55min,100% ee。
中間體106：
藉由使用與中間體52-I類似之合成方案且自中間體106B(0.25g,0.75mmol)開始製備灰白色固體狀中間體106(0.20g,99.00%)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.46min，[M+H]234.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體107：5-(4-氟吡咯啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
Figure 107118600-A0305-02-0318-1910
中間體107A：3-氟-4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0318-1911
藉由使用與中間體4B類似之合成方案且自中間體106A(0.35g,1.05mmol)及DAST(0.69mL,5.25mmol)開始製備中間體107(0.22g，粗製)。LCMS：化合物未充分離子化。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體107：
藉由使用與中間體52-I類似之合成方案且自中間體108A(0.25g,0.75mmol)開始製備灰白色固體狀中間體107(0.18g,99.00%)。
LCMS(方法-I)：滯留時間0.47min及0.57min，[M+H]216.5。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體108：6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0319-1912
中間體108A：6-氯-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0319-1913
根據文獻程序(WO2006/68618 A1,2006)合成。
中間體108：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體107A(0.77g,3.75mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(0.30g,3.12mmol)開始製備灰白色固體狀中間體108(0.40g,48.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.35(s,1 H),8.47(s,1 H),9.37(s,1 H),9.49(s,1 H),10.02(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體109-I：(5R,8aR)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮
Figure 107118600-A0305-02-0320-1914
中間體109A-I：(5R,8aR)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-3-側氧基四氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0320-1915
向中間體38D-I(0.75g,2.07mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(0.86g,6.21mmol)，之後添加三光氣(0.61g,2.07mmol)並將所得反應混合物於70℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-12g，50% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體109A-I(0.700g,87.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.23(m,9 H),2.32(s,3 H),2.96(br.s.,1 H),3.49(dd,J=12.00,4.00Hz,1 H),4.01-4.11(m,3 H),4.44-4.50(m,1 H),4.78-4.80(m,1 H),5.15(d,J=5.00Hz,1 H),5.35-5.41(m,2 H),7.58(d,J=6.50Hz,1 H),7.68(d,J=6.50Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.34min，[M+H]389.2。
中間體109-I：
藉由使用與中間體4C類似之合成方案且自中間體109A-I(0.70g,1.80mmol)開始製備灰白色固體狀中間體109-I(0.40g,77.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.29-2.38(m,3 H),3.00-3.23(m,2 H),3.34-3.44(m,1 H),3.60(br.s.,2 H),3.90-4.07(m,1 H),4.25-4.37(m,1 H),4.43-4.54(m,1 H),5.10(dd,J=11.55,3.51Hz,1 H),5.35-5.52(ò ò78m,1 H),7.67-7.76(m,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.5min，[M+H]289.2。
中間體110：6-(5-甲醯基異噁唑-3-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0321-1916
中間體110A：6-甲醯基-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0321-1917
於環境溫度下在氮氣氛下向6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(2.00g,10.15mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加固體Na2CO3(1.08g,10.15mmol)。將所得反應混合物用氮氣體脫氣10分鐘並添加第三丁基異氰化物(1.01g,12.18mmol)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.13g,0.30mmol)、乙酸鈀(II)(0.07g,0.30mmol)及三乙基矽烷(1.18g,10.15mmol)。將反應混合物加熱至65℃並保持5h並冷卻至環境溫度。將反應混合物經由 Celite®過濾並將濾液用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。以獲得中間體110A(0.30g,20.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.61(s,3 H),8.01(s,1 H),9.15(s,1 H),10.01(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.45min，[M+H]147.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體110B：(E)-6-((羥基亞胺基)甲基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0322-1918
於環境溫度下在氮氣氛下向中間體110A(0.50g,3.00mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(0.26g,3.70mmol)及乙酸鈉(0.30g,3.70mmol)。將所得懸浮液加熱至75℃並保持25分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(60mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物用DCM(5mL)製成漿液並藉由抽濾收集固體並在真空下乾燥，以獲得白色固體狀中間體110B(0.30g,60.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52(s,3 H),7.86(s,1 H),8.12(s,1 H),8.92(s,1 H),12.13(s,1 H)。LCMS(方法H)：滯留時間0.77min，[M+H]162.2。
中間體110C：6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0323-1919
向中間體110B(0.20g,1.24mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(0.17mg,1.24mmol)並將所得反應混合物於50℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至環境溫度並添加丙-2-炔-1-醇(0.07g,1.24mmol)，之後添加TEA(0.17mL,1.24mmol)並攪拌3h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-12g，30% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體110C(0.08g,30.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.63(m,3 H),4.67(dd,J=6.02,1.00Hz,2 H),5.76(t,J=6.02Hz,1 H),6.95(s,1 H),8.16(s,1 H),9.06(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.9min，[M+H]216.0。
中間體110：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體110C(0.08g,0.37mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.24g,0.56mmol)開始製備灰白色固體狀中間體110(0.75g,95.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50-2.51(m,3 H),7.92(s,1 H),8.27(s,1 H),9.12(s,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體111：6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0324-1920
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-氯-2,4-二甲基菸鹼甲腈(0.20g,1.18mmol)及1H-咪唑-4-甲醛(0.12g,1.12mmol)開始製備灰白色固體狀中間體111(0.08g,29.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.61(m,3 H),2.73(s,3 H),7.98(s,1 H),8.76(d,J=0.98Hz,1 H),8.81(d,J=1.22Hz,1 H),9.88(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.92min，[M+1]227.5。
中間體112：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,4-二甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0324-1921
中間體112A：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,4-二甲基菸鹼甲腈及中間體112B：6-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,4-二甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0324-1922
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體28A(1.00g,10.09mmol)及6-氯-2,4-二甲基菸鹼甲腈(1.85g,11.10mmol)開始製備中間體112A及中間體112B。獲得灰白色固體狀命名為中間體112A之首先溶析之化合物(0.30g,12.97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.63(s,3 H),2.74(s,3 H),4.64(d,J=6.00Hz,2 H),5.37(t,J=6.00Hz,1 H),8.12(s,1 H),8.69(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.77min，[M+1]230.4。獲得灰白色固體狀命名為中間體112B之第二溶析之化合物(0.32g,13.83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(s,3 H),2.71(s,3 H),4.67(d,J=6.00Hz,2 H),5.53(t,J=6.00Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.16(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.74min，[M+1]230.4。
中間體112：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體112A(0.32g,1.40mmol)開始製備灰白色固體狀中間體112(0.30g,66.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(s,3 H),2.76(s,3 H),8.21(s,1 H),9.56(s,1 H),10.13(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.98min，[M-1]228.4。
中間體113：6-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,4-二甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0325-1923
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體112B(0.32g,1.40 mmol)開始製備灰白色固體狀中間體113(0.40g,86.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.64(s,3 H),2.76(s,3 H),8.11(s,1 H),8.77(s,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.93min，[M+H]228.4。
中間體114：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0326-1471
中間體114A：6-氯-2-甲氧基-4-甲基菸鹼甲腈及中間體114B：2-氯-6-甲氧基-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0326-1472
向2,6-二氯-4-甲基菸鹼甲腈(15.00g,80.00mmol)於MeOH(100mL)中之攪拌溶液中添加甲醇鈉(14.89mL,80.00mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物用水(300mL)稀釋並用DCM(3×250mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由SFC[Column：Lux Cellulose-2(50 x 250mm)5微米；10%之於IPA中之0.2% DEA；總流速：150g/min；UV：220nm]純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體114A(5.50g,32.30%)(滯留時間：6.3 min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.46(s,3 H),3.99(s,3 H),7.27(s,1 H)。LCMS：(方法-I)滯留時間：1.22min，[M+1]183.3。灰白色固體狀中間體114B(6.50g,40.40%)(滯留時間：5.8min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(s,3 H),3.91(s,3 H),6.94(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.29min，[M+1]183.4。
中間體114C：6-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲氧基-4-甲基菸鹼甲腈及中間體114D：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0327-1473
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體114A(2.21g,12.11mmol)及中間體28A(1.00g,10.09mmol)開始製備中間體114C及中間體114D。獲得灰白色固體狀命名為中間體114C之首先溶析之化合物(0.15g,5.45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56(s,3 H),4.07(s,3 H),4.67(d,J=5.52Hz,2 H),5.51(t,J=5.77Hz,1 H),7.68(s,1 H),8.16(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.82min，[M+1]246.4。獲得灰白色固體狀命名為中間體114D之第二溶析之化合物(0.25g,9.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.62(m,3 H),4.05-4.15(m,3 H),4.61-4.72(m,2 H),5.38(t,J=5.77Hz,1 H),7.83(s,1 H),8.76(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.81min，[M+1]246.4。
中間體114：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體114D(0.23g,0.89mmol)開始製備灰白色固體狀中間體114(0.08g,36.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.67(s,3 H),4.18(s,3 H),7.86(s,1 H),8.79(s,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.03min，[M+1]244.4。
中間體115：6-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-甲氧基-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0328-1474
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體114C(0.40g,1.63mmol)開始製備灰白色固體狀中間體115(0.38g,82.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(s,3 H),4.11(s,3 H),7.85(s,1 H),8.78(s,1 H),10.21(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.06min，[M+H]244.0。
中間體116-I及116-II：4-甲基-5-(六氫吡啶-3-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0328-1475
中間體116A：4-甲基-5-(吡啶-3-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0329-1476
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2A(0.50g,2.20mmol)及吡啶-3-基
Figure 107118600-A0305-02-0329-1468
酸(0.27g,2.20mmol)開始製備中間體116A(0.42g,85.00%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.29(s,3 H),5.45(s,2 H),7.52(d,J=7.53Hz,1 H),7.56-7.70(m,1 H),7.83(d,J=7.53Hz,1 H),7.93(dt,J=7.91,1.82Hz,1 H),8.46-8.76(m,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.71min，[M+H]226.2。
中間體116-I及116-II：
向中間體116A(0.42g,1.87mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加HCl(0.57mL,18.65mmol)並用氮脫氣5分鐘。添加氧化鉑(IV)(0.09g,0.37mmol)並將反應混合物於環境溫度下在H2氣體氣氛下攪拌12h。將反應混合物經由Celite®過濾並用EtOH(40mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液並藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak IC(250×4.6mm)5.0微米；MeOH中之0.2% DEA，流速：1.6mL/min，溫度：25℃，UV：220nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得褐色固體狀命名為中間體116-I之首先溶析之化合物(滯留時間8.18min)(0.12g,27.80%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.61-2.02(m,4 H),2.26-2.47(m,3 H),2.69-2.85(m,2 H),3.02-3.26(m,3 H),5.37(s,2 H),7.29-7.60(m,1 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.47min，[M+H]232.2。獲得褐色固體狀命名為中間體116-II之第二溶析之化合物(滯留時間10.32min)(0.08g,18.55%)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ ppm 1.62-1.79(m,2 H),1.81-2.01(m,2 H),2.23-2.43(m,3 H),2.59-2.84(m,2 H),2.95-3.24(m,3 H),5.36(s,2 H),7.49(d,J=8.03Hz,1 H),7.68(d,J=8.53Hz,1 H),(未觀察到1個交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.52min，[M+H]232.2。
中間體117：2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)異菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0330-1477
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.05g,0.55mmol)及2-溴異菸鹼甲腈(0.10g,0.55mmol)開始製備中間體117(0.03g,22.99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.51(dd,J=4.88,1.38Hz,1 H),8.09-8.38(m,2 H),8.64(dd,J=5.00,0.75Hz,1 H),9.08(d,J=0.75Hz,1 H),10.02(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.42min，[M+H]199.0。
中間體118A及118B：5-(5-羥基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0330-1478
中間體118C：5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0331-1480
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2A(3.12g,13.73mmol)及(5-甲氧基吡啶-3-基)
Figure 107118600-A0305-02-0331-1469
酸(3.00g,19.62mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體118C(1.30g,24.15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(s,3 H),3.89(s,3 H),5.47(s,2 H),7.38-7.47(m,1 H),7.53(d,J=7.53Hz,1 H),7.77(d,J=8.03Hz,1 H),8.20(d,J=1.51Hz,1 H),8.37(d,J=3.01Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.58min，[M+H]256.2。
中間體118D：5-(5-羥基吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0331-1479
將中間體118C(1.70g,6.66mmol)於AcOH中之33% HBr(28.2mL,166mmol)中之溶液於120℃下加熱20h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，以獲得褐色固體狀中間體118D(1.20g,31.40%)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.71min，[M+H]242.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體118A及118B：
將中間體118A(1.20g,4.97mmol)於AcOH(100mL)中之溶液用氮脫氣5分鐘。添加氧化鉑(IV)(0.01mL,0.50mmol)並將反應混合物於環境溫度下在H2氣體壓力(50psi)下攪拌28h。將反應混合物經由Celite®過濾並用MeOH(40mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液。藉由HPLC[Xterra RP 18(250×4.6mm)5微米；溶劑A：10mM碳酸氫銨，溶劑B：ACN+MeOH(1：1)，梯度：0-100% B，經18min，流速：1mL/min，UV：254nm]分離兩種非鏡像異構物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體118A：Dia-I之首先溶析之化合物(滯留時間10.33min)(0.20g,16.26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-2.02(m,2 H),2.18-2.36(m,3 H),2.81(d,J=12.05Hz,1 H),2.94-3.08(m,2 H),3.17(s,2 H),3.45-3.58(m,1 H),4.69(br.s.,1 H),5.37(s,2 H),6.66(br.s.,1 H),7.45(d,J=8.03Hz,1 H),7.63(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.49min，[M+H]248.1。獲得褐色固體狀命名為中間體118B：Dia-II之第二溶析之化合物(滯留時間12.13min)(0.07g,5.69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.75(s,2 H),1.92(s,2 H),2.28-2.38(m.,4 H),2.81(d,J=12.05Hz,1 H),3.17(s,1 H),3.61-4.21(m,2 H),5.37(br.s.,2 H),6.65(br.s.,1 H),7.06-7.32(m,1 H),7.38-7.95(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.50min，[M+H]248.2。
中間體119A及119B：5-(5-甲氧基六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0333-1481
藉由使用與中間體118A及118B類似之合成方案且自中間體118C(1.27g,4.97mmol)開始製備中間體119A及119B。藉由HPLC[Xterra RP 18(250×4.6mm)5微米；溶劑A：10mM碳酸氫銨，溶劑B：ACN+MeOH(1：1)，梯度：0-100% B，經18min，流速：1mL/min，UV：254nm]分離兩種非鏡像異構物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體119A：Dia-I之首先溶析之化合物(滯留時間14.48min)(0.20g,15.39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.85(m,5 H),2.16-2.38(m,4 H),3.17(s,3 H),4.09(d,J=9.54Hz,2 H),4.46(br.s.,1 H),5.39(d,J=2.93Hz,2 H),7.49(d,J=7.83Hz,1 H),7.65(d,J=8.31Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.78min，[M+H]262.2。獲得褐色固體狀命名為中間體119B：Dia-II之第二溶析之化合物(滯留時間17.38min)(0.20g,15.39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.85(m,5 H),2.16-2.38(m,4 H),3.17(s,3 H),4.09(d,J=9.54Hz,2 H),4.46(br.s.,1 H),5.39(d,J=2.93Hz,2 H),7.49(d,J=7.83Hz,1 H),7.65(d,J=8.31Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.77min，[M+H]262.2。
中間體120：2-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0333-1482
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自2-溴嘧啶-5-甲醛(0.10g,0.54mmol)及3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑(0.05g,0.54mmol)開始製備中間體120(0.10g，粗製)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.49min，[M+H]204.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體121：2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基異菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0334-1483
中間體121A：4-氰基-3-甲基吡啶1-氧化物
Figure 107118600-A0305-02-0334-1484
於0℃下向3-甲基異菸鹼甲腈(5.00g,42.30mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(14.61g,85.00mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用10% NaHCO3溶液鹼化並用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得淺黃色固體狀中間體121A(3.50g,61.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.38(s,3 H),7.84-7.85(d,J=6.80Hz,1 H),8.21-8.23(dd,J=1.20Hz,6.80Hz,1 H),8.41(s,1H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.44min，[M+H]135.2。
中間體121B：2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基異菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0335-1485
將中間體121A(3.5g,26.1mmol)於POCl3(48.6mL,52mmol)中之攪拌溶液於100℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至環境溫度並傾倒至冷水(50mL)中，用10% NaHCO3溶液鹼化並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-80g，0-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體121B(0.62g,15.57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.41-2.83(m,3 H),7.44(d,J=5.00Hz,1 H),8.39(dd,J=5.00,0.75Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.66min，[M+H]153.2。
中間體121：
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.03g,0.33mmol)及中間體121B(0.05g,0.33mmol)開始製備中間體121(0.03g30.25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56-2.69(m,3 H),7.82-8.07(m,1 H),8.12-8.40(m,1 H),8.48-8.82(m,1 H),8.90-9.29(m,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.43min，[M+H]213.2。
中間體122-I：5-(5-氟六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0336-1486
中間體122A：(4-甲氧基苄基)甘胺酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0336-1487
於0℃下向(4-甲氧基苯基)甲胺(19.05mL,146mmol)於DCM(250mL)中之攪拌溶液中添加TEA(20.32mL,146mmol)，之後添加溴乙酸乙酯(16.13mL,146mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物用水(250mL)稀釋並用DCM(3×250mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-220g，35-40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色液體狀中間體122A(21.00g,63.90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.22-1.30(m,3 H),3.39(s,2 H),3.74(s,2 H),3.80(s,3 H),4.19(q,J=7.03Hz,2 H),6.68-6.96(m,2 H),7.13-7.30(m,3 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.80min，[M+H]224.0。
中間體122B：N-(4-甲氧基苄基)-N-(2-側氧基丙基)甘胺酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0337-1488
於0℃下向中間體122A(21.00g,71.90mmol)於EtOH(250mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO3(11.29g,134mmol)，之後添加1-氯丙-2-酮(11.04mL,134mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物經由Celite®過濾並用EtOH(50mL)洗滌並在減壓下蒸發濾液。藉由管柱層析(Redisep-220g，20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色液體狀中間體122B(21.00g,80.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.26(t,J=7.25Hz,3 H),2.12(s,3 H),3.44(s,2 H),3.49(s,2 H),3.77(s,2 H),3.80(s,3 H),4.16(q,J=7.09Hz,2 H),6.70-6.98(m,2 H),7.26(s,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.19min，[M+H]280.2。
中間體122C：三氟甲烷磺酸1-(4-甲氧基苄基)-5-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基酯
Figure 107118600-A0305-02-0337-1489
於0℃下向中間體122B(16.30g,58.40mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加THF中之1M第三丁醇鉀(58.4mL,58.4mmol)，之後添加2-[n,n-雙(三氟甲烷磺醯基)胺基]-5-氯吡啶(22.91g,58.4mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物用NH4Cl溶液(50mL)稀釋並用二乙醚(2×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-80g，12-15% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色液體狀中間體122C(4.40g,20.64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.25(s,2 H),3.47(s,2 H),3.67(s,2 H),3.71-4.02(m,3 H),6.15(t,J=1.25Hz,1 H),6.74-6.96(m,2 H),7.12-7.24(m,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.81min，[M+H]366.2。
中間體122D：1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-1,6-二氫吡啶-3(2H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0338-1490
向中間體122C(4.20g,11.50mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加中間體2B(3.15g,11.50mmol)，之後添加磷酸鉀(4.88g,22.99mmol)並將所得混合物用氬脫氣15分鐘。添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0.47g,0.58mmol)並將所得反應混合物於40℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並用乙酸乙酯(50mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液並藉由管柱層析(Redisep-40g，70% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體122D(3.20g,72.80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.22(s,3 H),3.31(s,2 H),3.37(s,2 H),3.68(s,2 H),3.78-3.83(m,3 H),5.08-5.34(m,2 H),6.07(t,J=1.76Hz,1 H),6.84-6.89(m,2 H),7.22-7.24(m,1 H),7.25-7.29(m,2 H),7.76(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.39min，[M+H]364.2。
中間體122E及122F：5-(5-羥基-1-(4-甲氧基苄基)六氫吡啶-3-基)-4-甲基 異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0339-1491
向中間體122D(2.00g,5.50mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(2.62g,11.01mmol)，之後添加NaBH4(0.416g,11.01mmol)並將所得反應混合物於50℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用10% NH4Cl溶液(50mL)稀釋並用CHCl3中之10% MeOH(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g,10% MeOH/CHCl3)分離非鏡像異構混合物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體122E：Dia-I之首先溶析之化合物(0.70g,34.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59-1.80(m,4 H),2.06-2.27(m,4 H),3.39-3.60(m,4 H),3.63-3.78(s,3 H),3.82(br.s.,1 H),4.60(d,J=5.02Hz,1 H),5.13-5.43(m,2 H),6.88(d,J=9.04Hz,2 H),7.13-7.36(m,2 H),7.62(s,2 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間1.14min，[M+H]368.1。獲得灰白色固體狀之命名為中間體122F：Dia-II第二溶析之化合物(0.90g,44.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(q,J=12.05Hz,1 H),1.70-1.97(m,3 H),2.21(s,3 H),2.63-2.82(m,1 H),2.98(d,J=5.52Hz,1 H),3.04-3.21(m,1 H),3.38-3.56(m,3 H),3.60-3.81(m,3 H),4.82(d,J=5.02Hz,1 H),5.36(s,2 H),6.73-6.95(m,2 H),7.21(d,J=9.04Hz,2 H),7.45(d,J=8.03Hz,1 H),7.63(d,J=8.03 Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.93min，[M+H]368.1。
中間體122G-I及122G-II：5-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)六氫吡啶-3-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0340-1492
藉由使用與中間體4B類似之合成方案且自中間體122E(0.03g,0.33mmol)及DAST(0.43mL,3.27mmol)開始製備中間體122G-I及122G-II。藉由SFC[Chiralpak AD-H(250×4.6mm)5.0微米；ACN+MaOH(1：1)中之0.2% NH4OH，流速：70.0g/min，溫度：30℃，UV 230nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體122G-I之首先溶析之化合物(滯留時間5.0min)(0.120g,20.00%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.57(s,1 H),1.72(t,J=12.22Hz,1 H),2.00(t,J=11.06Hz,1 H),2.12(td,J=9.91,5.28Hz,1 H),2.24(s,2 H),2.26-2.32(m,1 H),2.36(s,1 H),2.82(d,J=11.23Hz,1 H),3.12-3.36(m,1 H),3.50-3.63(m,2 H),3.80(s,3 H),4.65-4.89(m,1 H),5.23(s,2 H),6.81-6.89(m,2 H),7.15-7.24(m,2 H),7.41(d,J=7.93Hz,1 H),7.73(d,J=7.93Hz,1 H)。19F NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm -180.45。LCMS(方法-D)：滯留時間3.09min，[M+H]370.2。獲得淺黃色固體狀命名為中間體122G-II之第二溶析之化合物(滯留時間7.0min)(0.110g,18.23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.55(br.s.,1 H),1.61-1.81 (m,1 H),2.00(t,J=11.29Hz,1 H),2.06-2.17(m,1 H),2.24(s,2 H),2.27(br.s.,1 H),2.35(s,1 H),2.82(d,J=11.04Hz,1 H),3.18(br.s.,1 H),3.32(br.s.,1 H,3.46-3.65(m,2 H),3.80(s,2 H),4.58-4.92(m,1 H),5.15-5.28(m,2 H),6.73-6.94(m,2 H),7.11-7.24(m,2 H),7.41(d,J=8.03Hz,1 H),7.73(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.91min，[M+H]370.5。19F NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm -180.46。
中間體122-I：
將中間體122G-I(0.12g,0.33mmol)於AcOH(10mL)中之溶液用氮吹掃5分鐘。向所得反應混合物中添加20% Pd(OH)2/C(0.01g,0.06mmol)並於環境溫度下在H2氣氛下攪拌12h。將反應混合物經由Celite®過濾，用EtOH(10mL)洗滌並在減壓下濃縮濾液，用NaHCO3水溶液(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得褐色固體狀中間體122-I(0.08g,95.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.22(br.s.,1 H),2.29(s,3 H),2.31(s,1 H),2.34(br.s.,1 H),2.37(s,1 H),2.43(s,1 H),2.82(d,J=12.55Hz,1 H),3.10(t,J=10.79Hz,1 H),3.24(d,J=12.55Hz,2 H),4.48-4.77(m,1 H),5.39(s,2 H),7.54(d,J=8.53Hz,1 H),7.66(d,J=8.03Hz,1 H)。19F NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm -175.06。LCMS(方法-D)：滯留時間1.32min，[M+H]250.2。
中間體123-I、II、III及IV：5-(6-(1-羥基乙基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異 苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0342-1493
中間體123A：5-(6-(羥基甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0342-1494
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2B(7.02g,25.60mmol)及(6-氯吡嗪-2-基)甲醇(3.70g,25.60mmol)開始製備中間體123A(6.00g,87.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.23(m,2 H),2.24-2.36(m,3 H),5.49(s,2 H),7.42-7.60(m,1 H),7.70(d,J=7.53Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H),8.77(d,J=6.53Hz,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.92min，[M+H]257.0。
中間體123B：6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡嗪-2-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0342-1495
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體123A(8.00g,31.20mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(26.50g,62.40mmol)開始製備中間體123B (4.40g,55.40%)。1H(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.42(s,3 H),5.37(s,2 H),7.69(d,J=7.75Hz,1 H),7.94(d,J=7.75Hz,1 H),8.99(s,1 H),9.21(s,1 H),10.12-10.29(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.18min，[M+H]255.0。
中間體123C：5-(6-(1-羥基乙基)吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0343-1496
藉由使用與中間體72A類似之合成方案且自中間體123B(1.00g,3.93mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體123C(0.95g,89.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.47(d,J=6.53Hz,3 H),2.22-2.39(m,3 H),4.90(dd,J=6.53,4.52Hz,1 H),5.51(s,2 H),5.69(d,J=4.80Hz,1 H),7.73(d,J=8.03Hz,1 H),7.83(d,J=8.03Hz,1 H),8.82(s,2 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.78min，[M+H]271.2。
中間體123-I、II、III及IV：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體123C(0.90g,3.33mmol)開始製備中間體123-I。藉由SFC[Chiralpak IC(250×4.6mm)5.0微米；ACN+MeOH(1：1)中之0.2% NH4OH，流速：4.0mL/min，溫度：30℃，UV：235nm]將外消旋物分離成四種個別鏡像異構物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體123-I之首先溶析之化合物(滯留時間12.40min)(0.08g,8.69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01 -1.11(m,3 H),1.56-1.76(m,2 H),2.15-2.27(m,3 H),2.29-2.36(m,3 H),2.82(d,J=11.74Hz,2 H),3.17(s,1 H),4.00(dd,J=9.78,2.45Hz,1 H),4.66(br.s.,1 H),5.28-5.44(m,2 H),7.67(d,J=8.07Hz,1 H),7.75-7.89(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.51min，[M+H]277.2。獲得淺黃色固體狀命名為中間體123-II之第二溶析之化合物(滯留時間12.80min)(0.03g,3.26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.98-1.17(m,3 H),1.33(dt,J=13.76,7.18Hz,1 H),2.05(s,1 H),2.12-2.25(m,2 H),2.25-2.37(m,4 H),2.75-2.92(m,2 H),3.82-4.13(m,2 H),4.51-4.72(m,1 H),5.39(s,2 H),7.56-7.72(m,1 H),7.82(dd,J=7.95,4.03Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.51min，[M+H]277.2。獲得淺黃色固體狀命名為中間體123-III之第三溶析之化合物(滯留時間15.0min)(0.18g,19.56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.15(m,3 H),2.10-2.37(m,4 H),2.59-2.72(m,1 H),2.84(d,J=13.05Hz,1 H),2.96(d,J=11.04Hz,1 H),3.18(s,3 H),3.45-3.61(m,1 H),4.04(dd,J=9.79,2.76Hz,1 H),4.46(br.s.,1 H),5.19-5.49(m,2 H),7.67(d,J=8.03Hz,1 H),7.74-7.89(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.59min，[M+H]277.2。獲得淺黃色固體狀命名為中間體123-IV之第四溶析之化合物(滯留時間17.47min)(0.15g,16.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(d,J=6.02Hz,3 H),2.21(d,J=11.55Hz,1 H),2.26-2.34(m,3 H),2.57-2.70(m,1 H),2.83(d,J=12.05Hz,1 H),2.95(d,J=10.04Hz,1 H),3.17(s,3 H),3.51(d,J=4.52Hz,1 H),3.91-4.18(m,1 H),4.46(d,J=4.02Hz,1 H),5.27-5.48(m,2 H),7.66(d,J=8.03Hz,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H)。LCMS (方法-D)：滯留時間0.59min，[M+H]277.2。
中間體124：5-(6-(二氟甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0345-1497
中間體124A：5-(6-(二氟甲基)吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0345-1498
藉由使用與中間體4B類似之合成方案且自中間體123B(0.10g,0.39mmol)及DAST(0.10mL,0.78mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體124A(0.07g,64.40%)。1H(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.39(s,3 H),5.35(s,2 H),6.46-6.98(m,1 H),7.65(d,J=7.53Hz,1 H),7.91(d,J=8.03Hz,1 H),8.79-9.07(m,2 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.16min，[M+H]277.2。
中間體124：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體124A(0.28g,1.01mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體124(0.30g，粗製)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.05(m,1 H),1.84-1.95(m,3 H), 2.15-2.40(m,2 H),2.74-3.00(m,2 H),3.06-3.22(m,2 H),4.00-4.22(m,1 H),5.27-5.43(m,2 H),5.67-6.02(m,1 H),7.57-7.73(m,1 H),7.80(dd,J=8.03,4.02Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.87min，[M+H]283.2。
中間體125：1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0346-1499
向2-氯-5-甲基吡嗪(2.00g,15.56mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲醛(2.24g,23.34mmol)，之後添加Cs2CO3(10.14g,31.10mmol)並將所得反應混合物於100℃下加熱6h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-80g，0-100% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體125(1.10g,37.10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58(s,3 H),8.36(s,1 H),8.54(s,1 H),9.14(s,1 H),9.31(s,1 H),9.98(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.25min，[M+H]189.2。
中間體126：1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0347-1500
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自4-氯-6-甲氧基嘧啶(2.00g,13.84mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(1.99g,20.75mmol)開始製備灰白色固體狀中間體126(1.50g,53.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.03(s,3 H),7.30(d,J=1.00Hz,1 H),8.38(s,1 H),8.84(s,1 H),9.37(s,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.60min，[M+H]205.2。
中間體127：1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0347-1501
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.76g,7.94mmol)及5-溴-2-甲氧基嘧啶(1.00g,5.29mmol)開始製備灰白色固體狀中間體127(0.20g,18.51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.99(s,3 H),8.36(s,1 H),9.14(s,2 H),9.22(s,1 H),9.94(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.0min，[M+H]205.2。
中間體128：1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0348-1502
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.08g,0.87mmol)及5-溴-2-甲基嘧啶(0.10g,0.58mmol)開始製備灰白色固體狀中間體128(0.02g,18.39%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62-2.89(m,3 H),8.39(s,1 H),9.25(s,2 H),9.34(s,1 H),9.95(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.71min，[M+H]189.2。
中間體129：6-(3-甲醯基異噁唑-5-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0348-1503
中間體129A：5-(三丁基錫烷基)異噁唑-3-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0348-1504
向2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙基酯(0.72g,4.76mmol)於二乙醚(15mL)中之溶液中添加三丁基錫烷基乙炔(0.92mL,3.17mmol)，之後添加TEA(0.88mL,6.35mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物經由Celite®過濾並用二乙醚(50mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液以獲得淺黃色液體狀中間體129A(0.60g,43.90%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 0.76-0.95(m,12 H),1.02-1.11(m,2 H),1.13-1.24(m,3 H),1.24-1.35(m,5 H),1.37-1.47(m,4 H),1.48-1.72(m,4 H),4.27-4.58(m,2 H),6.80(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.76min，[M+H]432.2。
中間體129B：5-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)異噁唑-3-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0349-1505
將中間體129A(0.06g,1.27mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.25g,1.27mmol)於二噁烷(10mL)中之攪拌溶液用氮脫氣20分鐘。向攪拌溶液中添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.09g,0.13mmol)並再次脫氣10分鐘。將所得反應混合物於110℃下加熱16h，隨後冷卻至環境溫度並經由Celite®過濾。在減壓下濃縮所得濾液。藉由管柱層析(Redisep-24g，12-14% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體129B(0.07g,21.45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.39-1.52(m,3 H),2.55-2.81(m,3 H),4.35-4.67(m,2 H),7.42(s,1 H),7.95(s,1 H),8.72-8.96(m,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間2.71min，[M+1]258.2。
中間體129C：6-(3-(羥基甲基)異噁唑-5-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0350-1506
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體129B(0.02g,0.58mmol)及NaBH4(0.09mg,2.33mmol)開始製備中間體129C(0.01g,71.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.55-2.64(m,3 H),4.60(br.s.,2 H),5.61(d,J=4.02Hz,1 H),7.40-7.66(m,1 H),8.14(s,1 H),8.96-9.10(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.79min，[M+H]216.2。
中間體129：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體129C(0.01g,0.46mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(26.5g,62.40mmol)開始製備中間體129(0.08g,55.00%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.01-2.20(m,3 H),7.39(s,1 H),7.96(s,1 H),8.89(s,1 H),10.25(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.75min，[M+H]214.0。
中間體130-I：5-((2R,6S)-4-((1H-咪唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并-呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0350-1507
中間體130A：4-甲醯基-1H-咪唑-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0351-1508
向1H-咪唑-4-甲醛(2.00g,20.81mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加DMAP(0.64g,5.20mmol)及TEA(5.80ml,41.60mmol)，之後添加Boc-酸酐(5.80mL,24.98mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌18h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥並用水(50mL)稀釋。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得淺黃色固體狀中間體130A(2.50g,49.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(s,9 H),8.37-8.39(d,J=5.40Hz,2 H),9.80(s.,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.00min，[M-56]141.2。
中間體130B-I：4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0351-1509
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體51-I(1.30g,5.28mmol)及中間體130A(1.24g,6.33mmol)開始製備中間體130B-I(0.8g,22.39%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.60-0.62(d,J=6.00Hz,3 H),1.59(s,9 H),1.37-1.43(m,2 H),2.29-2.31(m,2 H),2.66(s,3 H),2.94(s,2 H),3.69-3.71(m,1 H),4.71(s,2 H),6.8(s,1 H),7.05-7.07(m,1 H),7.12-7.14(m,1 H),7.25(s,1 H),7.51(s,1 H),(未觀察到1個可 交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.17min，[M+1]427.3。
中間體130-I：
藉由使用與中間體38-I類似之合成方案且自中間體130B-I(0.70g,1.64mmol)開始製備中間體130-I(0.65g,99.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=6.60Hz,3 H),2.39(s,3 H),2.82(m,2 H),2.98(m,1 H),3.48(s,2 H),3.97(s,2 H),4.9(br.s.,1 H),5.40-5.53(m,2 H),7.75(s,1 H),7.81(d,J=7.80Hz,1 H),8.23(d,J=8.10Hz,1 H),9.1(s,1 H),10.20(b.s,2 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.51min，[M+H]327.4。
中間體13I-I：(R)-6-(4-(((2-胺基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0352-1510
中間體131A-I：(R)-2-(2-胺基-1-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 107118600-A0305-02-0353-1511
藉由使用與中間體19-I類似之合成方案且自中間體18C-I(0.20g,0.458mmol)及TFA(2mL,26.0mmol)開始製備中間體131A-I(0.15g,97.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.33-2.37(m,3 H),3.16(dd,J=13.05,5.02Hz,1 H),3.66(dd,J=13.05,9.54Hz,1 H),5.35-5.41(m,2 H),5.50(dd,J=9.79,5.27Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.76-7.81(m,1 H),7.82-7.89(m,4 H)。(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.81min，[M+H]337.3。
中間體131B-I：(R)-6-(4-(((2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0353-1512
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體131A-I(1.7g,3.03mmol)及6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(0.98g,3.03mmol)開始製備灰白色固體狀中間體131B-I(1.1g,45.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.27-2.36(m,3 H),2.57(s,3 H),3.13(dd,J= 12.30,5.27Hz,1 H),3.63-3.75(m,3 H),5.37(d,J=3.01Hz,2 H),5.67(dd,J=10.04,5.02Hz,1 H),7.68(d,J=8.03Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.81(d,J=8.03Hz,1 H),7.84(s,4 H),7.94(s,1 H),8.43(s,1 H),8.80(s,1 H)。(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.46min，[M+H]533.5。
中間體131-I：
藉由使用與中間體18-I類似之合成方案且自中間體131B-I(0.13g,0.12mmol)及水合肼(0.06mL,1.22mmol)開始製備中間體131-I(0.03g,51.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.15-2.29(m,5 H),2.32-2.38(m,1 H),2.57(s,3 H),2.60-2.70(m,1 H),3.17(s,1 H),3.59-3.76(m,2 H),4.31(dd,J=8.56,4.16Hz,1 H),5.35(s,2 H),7.63(d,J=8.07Hz,1 H),7.76(d,J=8.07Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.97(s,1 H),8.50(s,1 H),8.83(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-R)：滯留時間0.98min，[M+H]403.1，純度：98.53%。(方法-S)：滯留時間1.28min，[M+H]403.1，純度：98.81%。手性純度(方法-XVIII)：滯留時間5.86min,100% ee。
中間體132-I：(R)-5-(4-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0354-1513
中間體132A：5-溴-2-(溴甲基)嘧啶
Figure 107118600-A0305-02-0355-1514
向5-溴-2-甲基嘧啶(5.00g,28.90mmol)於CCl4(40mL)中之攪拌溶液中添加AIBN(0.48g,2.89mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(5.14g,28.9mmol)並將反應混合物於80℃下加熱48h。將反應混合物冷卻至環境溫度。過濾固體沈澱且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-80g,0-15% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體132A(1.05g,12.98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.68(s,2 H),9.03(s,2 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.03min，[M+1]252.9。
中間體132-I：
向中間體123A(0.38g,1.63mmol)及中間體2-I(0.41g,1.63mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.69mL,3.97mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，2-4% MeOH/CHCl3)純化殘餘物，以獲得褐色固體狀中間體132-I(0.32g,28.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89-2.06(m,1 H),2.20-2.36(m,4 H),2.74-3.01(m,4 H),3.74(s,2 H),4.01-4.13(m,1 H),5.38(s,2 H),7.64(d,J=8.07Hz,1 H),7.78(d,J=8.07Hz,1 H),8.96(s,2 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.17min，[M+H]405.0。
中間體133：6-(4-甲醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0356-1515
中間體133A：丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯
Figure 107118600-A0305-02-0356-1516
將丙二酸(20.00g,192.00mmol)、2,4,6-三氯酚(76.00g,384.00mmol)及POCl3(50mL)中之混合物回流12h。將反應混合物冷卻至70℃並傾倒至冰水中。藉由過濾收集固體沈澱，用水洗滌並在真空下乾燥，以獲得淺黃色固體狀中間體133A(70.30g,67.20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.91-4.17(m,2 H),7.33-7.59(m,4 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體133B：4-羥基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0356-1517
將3-胺基丙烯腈(10.25g,151.00mmol)及中間體133A(70.30g,152.00mmol)於二甘二甲醚(75mL)中之混合物於120℃下加熱2.5h。將混合物冷卻至環境溫度並傾倒至Et2O(40mL)中並過濾。用Et2O(15mL) 洗滌沈澱，以獲得深褐色固體狀中間體133B(13.50g,59.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25-2.41(m,3 H),5.49(s,1 H),11.85(br.s.,2 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.32min，[M+1]151.3。
中間體133C：4,6-二氯-2-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0357-1518
將中間體133B(10.70g,71.30mmol)於POCl3(6.64ml,71.3mmol)中之攪拌溶液於100℃下加熱16h。將反應混合物在減壓下濃縮，用水(200mL)稀釋，用固體Na2CO3鹼化並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-120g，0-5% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體133C(8.50g,57.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.69(s,3 H),8.02(s,1 H)。LCMS：(方法-I)：滯留時間1.16min，[M+1]188.3。
中間體133D：6-氯-4-甲氧基-2-甲基菸鹼甲腈及中間體133E：4-氯-6-甲氧基-2-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0357-1519
藉由使用與中間體114A類似之合成方案且自中間體133C(8.50g,45.40mmol)開始製備中間體133D及中間體133E。獲得灰白色固體狀命名 為中間體133D之首先溶析之化合物(5.50g,66.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.57(s,3 H),4.02(s,3 H),7.35(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.99min，[M+1]183.3。獲得灰白色固體狀命名為中間體133E之第二溶析之化合物(1.50g,18.07%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(s,3 H)3.94(s,3 H)7.17(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.24min，[M+1]183.3。
中間體133F：6-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲氧基-2-甲基菸鹼甲腈及中間體133G：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲氧基-2-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0358-1520
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體133D(1.84g,10.09mmol)及中間體28A(1.00g,10.09mmol)開始製備中間體133F及中間體133G。獲得灰白色固體狀命名為中間體133F之首先溶析之化合物(0.37g,10.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.65(s,3 H),4.11(s,3 H),4.68(d,J=5.02Hz,2 H),5.55(t,J=5.77Hz,1 H),7.56(s,1 H),8.17(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.75min，[M+1]246.1。獲得灰白色固體狀命名為中間體133G之第二溶析之化合物(0.27g,9.33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.67(s,3 H),4.14(s,3 H),4.64(d,J=4.02Hz,2 H),5.27-5.42(m,1 H),7.74(s,1 H),8.68(s,1 H)。 LCMS(方法-I)：滯留時間0.80min，[M+1]246.1。
中間體133：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體133F(0.38g,1.53mmol)開始製備灰白色固體狀中間體133(0.35g,94.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.70(s,3 H),4.15(s,3 H),7.73(s,1 H),8.79(s,1 H),10.22(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.92min，[M+H]244.1。
中間體134：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲氧基-2-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0359-1521
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體133G(0.28g,1.12mmol)開始製備灰白色固體狀中間體134(0.26g,95.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.70(s,3 H),4.17(s,3 H),7.84(s,1 H),9.56(s,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.00min，[M-H]242.1。
中間體135：1-(4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0360-1522
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(1.00g,10.41mmol)及2-氯-4-甲氧基-1,3,5-三嗪(1.52g,10.41mmol)開始製備灰白色固體狀中間體135(0.70g,32.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.11(s,3 H),8.39(s,1 H),8.60(s,1 H),9.47(s,1 H),10.01(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.62min，[M+H]206.2。
中間體136-I：5-((2R,6R)-6-(羥基甲基)-1-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0360-1523
中間體136A-I：(3R,5R)-3-(羥基甲基)-4-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0360-1524
向中間體38D-I(0.15g,0.41mmol)及多聚甲醛(0.05g,1.63mmol) 於MeOH(15mL)中之攪拌溶液中添加氰基硼氫化鈉(0.51g,8.16mmol)並將所得混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用DCM(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，0-2% MeOH/CHCl3)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體136A-I(0.15g,96.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(d,J=2.20Hz,9 H),1.98(d,J=2.20Hz,3 H),2.20(br.s.,1 H),2.33(br.s.,3 H),2.61-2.80(m,3 H),3.17(dd,J=5.26,3.06Hz,1 H),3.46(d,J=10.52Hz,2 H),3.73(br.s.,2 H),4.11(d,J=5.38Hz,1 H),4.71(br.s.,1 H),5.43(br.s.,1 H),7.72(br.s.,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.06min，[M+H]377.3。
中間體136-I：
藉由使用與中間體38-I類似之合成方案且自中間體136A-I(1.00g,10.41mmol)及二噁烷中之4M HCl(5mL,20.00mmol)開始製備灰白色固體狀中間體136-I(0.10g,91.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.98(s,3 H),2.33(s,3 H),2.55(br.s.,1 H),2.77(t,J=11.86Hz,1 H),2.90(t,J=11.98Hz,1 H),3.07-3.21(m,2 H),3.36-3.53(m,2 H),3.63-3.75(m,1 H),3.91(d,J=10.27Hz,1 H),4.85(t,J=5.14Hz,1 H),5.31-5.48(m,2 H),7.73(s,2 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.46min，[M+H]277.2。
中間體137：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0362-1525
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(1.00g,5.38mmol)及1H-咪唑-4-甲腈開始製備灰白色固體狀中間體137(0.40g,37.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm,8.90(s,2 H),9.26(s,1 H),10.11(s,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.91min，[M+1]200.05。
中間體138：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0362-1526
向2-氯嘧啶-5-甲醛(3.00g,21.05mmol)於DMSO(20mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(7.27g,52.60mmol)，之後添加4-甲基-1H-咪唑(2.59g,31.6mmol)並將所得混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒至冰冷水(50mL)中並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Redisep-24g，80% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體138(1.40g,34.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(s,3 H),7.72(t,J=1.2Hz 1 H),8.56(d,J=1.2Hz,1 H),9.26(s,2 H)10.09(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.07min，[M+H]189.1。
中間體139：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0363-1527
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.50g,3.51mmol)及4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.41g,3.86mmol)開始製備中間體139(0.30g,40.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(d,J=1.00Hz,3 H),8.65(s,1 H),8.90(s,1 H),9.36(s,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS(方法-D)，滯留時間1.54min，[M+H]214.0。
中間體140：6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0363-1528
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.50g,2.69mmol)及4-甲基-1H-1,2,3-三唑(0.38g,4.03mmol)開始製備中間體140(0.25g,46.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31-2.40(m,3 H),8.30(d,J=8.53Hz,1 H),8.44-8.54(m,1 H),8.70(s,1 H),9.10(d,J=1.51Hz,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS：(方法-D)滯留時間：1.119min，[M+1]：189.2。
中間體141：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0363-1529
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.50g,2.69mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(0.38g,4.03mmol)開始製備褐色固體狀中間體141(0.25g,46.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.14-81.6(d,J=8.80Hz,1 H),9.13(s,2 H),10.18(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.27min，[M+H]201.2。
中間體142：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0364-1530
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(1.00g,5.42mmol)及3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲腈(0.80g,6.50mmol)開始製備灰白色固體狀中間體142(1.15g,93.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.07(s,3 H),7.95-8.00(m,1 H),8.45-8.48(m,2 H),9.37(s,1 H),10.11(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.21min，[M+H]229.0。
中間體143：3-乙基-1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0364-1531
中間體143A：((E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基戊腈
Figure 107118600-A0305-02-0365-1532
根據文獻程序(Australian Journal of Chemistry,44,1263-1273,1991)合成。
中間體143B：3-乙基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0365-1533
向中間體143A(5.00g,32.60mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加水合肼(5.12mL,163mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌1h。將反應混合物用水(40mL)稀釋並用DCM中之10% MeOH(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由combiflash(Redisep-40g，50% EtOAc/正己烷)純化粗產物，以獲得黃色固體狀中間體143B(3.10g,78.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(t,J=7.6Hz,3 H),2.73(q,J=7.6Hz,2 H),8.16(s,1 H),13.4(br.s,1 H)。LCMS(方法-L)，滯留時間0.75min，[M+H]122.1。
中間體143：
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體143B(0.19g,1.61mmol)及6-溴菸鹼醛(0.25g,1.34mmol)開始製備中間體143(0.22g,68.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(t,J=7.6Hz,3 H),2.82(q,J=7.6Hz,2 H),8.10(d,J=8.8Hz,1 H),8.47(dd,J=1.6Hz, J=8.4Hz,1 H),9.03(s,1 H),9.43(s,1 H),10.12(s,1 H)。LCMS(方法-L)，滯留時間1.18min，[M+H]227.1。
中間體144：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0366-1534
向2-氯嘧啶-5-甲醛(0.25g,1.75mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲腈(0.32g,2.63mmol)，之後添加K2CO3(0.36g,2.63mmol)並將所得反應混合物於70℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，0-50% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體144(0.24g,60.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.06(s,3 H),9.29(s,1 H),9.31(s,1 H),9.45(s,1 H),10.13(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體145：3-乙基-1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0366-1535
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體143B(0.32g,2.63mmol)及2-氯嘧啶-5-甲醛(0.25g,1.75mmol)開始製備中間體145(0.23g, 57.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31(t,J=7.6Hz,3 H),2.82(q,J=3.6Hz,2 H),9.34(s,2 H),9.49(s,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.55min，[M+18+H]246.1。
中間體146：3-環丙基-1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0367-1536
中間體146A：3-環丙基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0367-1537
根據文獻程序(PCT Int.Appl.,2015052264)合成。
藉由使用與中間體144類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.25g,1.75mmol)及中間體146A(0.35g,2.63mmol)開始製備灰白色固體狀中間體146(0.22g,51.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.06(m,2 H),1.12(dt,J=8.53,3.01Hz,2 H),2.00-2.20(m,1 H),9.23-9.36(m,2 H),9.46(s,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.70min，[M+H]240.2。
中間體147：3-(二氟甲氧基)-1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0368-1538
中間體147A：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0368-1539
於0℃下向中間體142(0.60g,2.63mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加BBr3(0.75mL,7.89mmol)並將所得反應混合物於50℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥並用水(50mL)稀釋。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得中間體147A(0.80g，粗製)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.57min，[M+H]294.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體147：
向中間體147A(0.80g,2.71mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加氯二氟乙酸鈉(0.62g,4.07mmol)，之後添加Cs2CO3(2.65g,8.13mmol)並將所得反應混合物於100℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至環境溫度並用水(30mL)稀釋。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得灰白色固體狀中間體12(0.25g,16.41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.33-7.86(m,1 H),7.93-8.13(m,1 H),8.33-8.63(m,1 H),9.03(dd, J=17.32,1.76Hz,1 H),9.29-9.59(m,1 H),10.12(d,J=9.54Hz,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間2.20min，[M+H]265.2。
中間體148：3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0369-1540
中間體148A：(E)-3-(二甲基胺基)丙烯腈
Figure 107118600-A0305-02-0369-1541
向2-氰乙酸(5.00g,58.8mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加DMF-DMA(8.66mL,64.7mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌4h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，以獲得中間體148A(5.90g，粗製)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.73(s,6 H)6.89(s,1 H)6.93(s,1 H)。
中間體148B：(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁腈
Figure 107118600-A0305-02-0369-1542
於0℃下向中間體148A(2.00g,20.81mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加TEA(5.80mL,41.6mmol)，之後添加2,2-二氟乙酸(1.99g,20.81 mmol)。隨後添加甲苯中之20%光氣(10mL,22.89mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1.5h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用飽和NaHCO3(120mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得褐色固體狀中間體148B(1.70g,46.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.35(s,6 H),6.31-6.75(m,1 H),8.02(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.62min，[M-H]175.3。
中間體148：
藉由使用與中間體143B類似之合成方案且自中間體148B(1.70g,9.76mmol)及水合肼(1.53mL,48.80mmol)開始製備褐色固體狀中間體148(0.65g,32.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.72-7.44(m,1 H),8.63(s,1 H),9.11-9.87(m,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.28min，[M-H]141.9。
中間體149-I：(R)-5-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0370-1543
藉由使用與中間體143B類似之合成方案且自中間體2-I(0.27g,1.17mmol)及2-氯嘧啶-5-甲醛(0.20g,1.40mmol)開始製備中間體149-I(0.38g,80.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25-2.39(m,4 H),2.95(d,J=11.98Hz,3 H),3.52-3.67(m,1 H),4.17-4.39(m,1 H), 4.46-4.75(m,2 H),4.85(d,J=10.03Hz,1 H),5.31-5.50(m,2 H),7.67-7.81(m,1 H),7.92(d,J=6.60Hz,1 H),8.59-8.77(m,1 H),8.85(br.s.,2 H),9.66-9.89(m,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.91min，[M+H]359.0。
中間體150：6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-嗎啉基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0371-1544
中間體150A：4-氯-6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈及中間體150B：6-氯-4-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0371-1545
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自4,6-二氯菸鹼甲腈(2.50g,14.45mmol)及1H-吡唑-4-甲醛(1.26g,13.14mmol)開始製備中間體150A及150B。獲得淺黃色固體狀命名為中間體150A之第一溶析之化合物(0.60g,19.63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(s,1 H),8.41(s,1 H),9.12(S,1 H),9.39(s,1 H),9.99(s,1 H)。獲得淺黃色固體狀命名為中間體150B之第二溶析之化合物(0.40g,13.09%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.33(s,1 H),8.50(s,1 H),9.05(s,1 H),9.43(s,1 H),9.99(s,1 H)。
中間體150：
向中間體150A(0.15g,0.65mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(0.22mg,1.61mmol)，之後添加嗎啉(0.14g,1.61mmol)並將所得反應混合物攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體150(0.05g,37.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.19-2.35(m,2 H),2.41(br.s.,2 H),3.49(s,2 H),3.77(d,J=4.52Hz,2 H),7.40(s,1 H),7.74(s,1 H),7.97(br.s.,1 H),8.47(s,1 H),8.61(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.89min，[M+H]284.0。
中間體151：6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0372-1546
藉由使用與中間體150類似之合成方案且自中間體150A(0.15g,0.65mmol)及吡咯啶(0.12g,1.61mmol)開始製備灰白色固體狀中間體151(0.08g,46.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(dt,J=6.27,3.39Hz,4 H),3.69(br.s.,4 H),7.11(s,1 H),8.30(s,1 H),8.49(s,1 H),9.26(s,1 H),9.95(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.09min，[M+1]268.4。
中間體152：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0373-1547
中間體152A：6-疊氮基菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0373-1548
向6-氟菸酸甲基酯(9.00g,58.00mmol)於DMF(30mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(3.77g,58.0mmol)並將所得反應混合物於70℃下加熱2h。將反應混合物用水(300mL)稀釋並過濾沈澱之固體，並在真空下乾燥，以獲得中間體152A(6.80g,65.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.96(s,3 H),8.20(dd,J=9.35,1.53Hz,1 H),8.30(m,J=0.98Hz,1 H),9.89(t,J=1.25Hz,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.73min，[M+H]179.1。
中間體152B：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0373-1549
向中間體152A(3.50g,19.65mmol)及丙-2-炔-1-醇(3.30g,58.90mmol)於DMF(50mL)及MeOH(12mL)之混合物中之攪拌溶液中添加碘化銅(I)(0.37g,1.96mmol)並於90℃下繼續攪拌4h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液，以獲得褐色固體狀 中間體152B(4.50g,98.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.93(s,3 H),4.64(d,J=5.32Hz,2 H),5.38(t,J=5.69Hz,1H),8.27(d,J=8.56Hz,1 H),8.57(dd,J=8.56,2.20Hz,1 H),8.74(s,1 H),9.08(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.71min，[M+H]235.1。
中間體152C：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0374-1550
向中間體152B(4.50g,11.91mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加二氧化錳(10.36g,119mmol)並將所得反應混合物於60℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用DCM(250mL)稀釋並經由Celite®過濾。在減壓下蒸發濾液，以獲得褐色固體狀中間體152C(1.90g,68.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.98(s,3 H),8.36(dd,J=8.53,0.76Hz,1 H),9.08-9.10(m,1 H),9.13(dd,J=2.20,0.73Hz,1 H),9.61(s,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體152D：6-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0374-1551
向中間體152C(1.90g,5.73mmol)於吡啶(10mL)及乙酸酐(10mL)之混合物中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(0.59g,8.59mmol)並將所得反 應混合物於110℃下加熱2h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用NaHCO3溶液(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得褐色固體狀中間體152D(1.00g,76.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.94(s,3 H),8.34(d,J=8.50Hz,1 H),8.65(dd,J=8.56,2.20Hz,1 H),9.12(d,J=1.77Hz,1 H),9.90(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.10min，[M+H]230.1。
中間體152E：1-(5-(羥基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0375-1552
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體152D(1.00g,2.79mmol)及NaBH4(0.53g,13.96mmol)開始製備灰白色固體狀中間體152E(0.45g,46.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.61-4.67(m,2 H),5.53(t,J=5.59Hz,1 H),8.06-8.17(m,2 H),8.58(m,1 H),9.79(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.81min，[M+H]202.1。
中間體152：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體152E(0.42g,1.21mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.51g,1.21mmol)開始製備灰白色固體狀中間體152(0.18g,74.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(d,J=8.41Hz,1 H),8.60(dd,J=8.44,2.16Hz,1 H),9.16(dd,J=2.13,0.69Hz,1 H),9.92(s,1 H),10.19(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體153-I及153-II：4-甲基-5-(5-甲基六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮.
Figure 107118600-A0305-02-0376-1553
中間體153A：5-(5-甲基吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0376-1554
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2B(7.46g,27.2mmol)及2-氯-5-甲基吡嗪(3.50g,27.20mmol)開始製備灰白色固體狀中間體153A(3.20g,49.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.32(s,3 H),2.60(s,3 H),5.50(s,2 H),7.70(d,J=7.53Hz,1 H),7.81(d,J=7.53Hz,1 H),8.71(d,J=1.00Hz,1 H),8.77(d,J=1.51Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.22min，[M+H]241.1。
中間體153-I及153-II：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體153A(3.20g,13.32mmol)開始製備中間體153-I及153-II。藉由SFC[Chiralpak AD-H(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：235nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像 異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體153-I之首先溶析之化合物(滯留時間3.1min)(0.60g,25.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,J=6.36Hz,3 H),2.30(s,3 H),2.31-2.46(m,2 H),2.66-2.74(m,1 H),2.86(dd,J=11.74,2.69Hz,1 H),2.95(dd,J=10.88,2.81Hz,1 H),3.91(dd,J=9.90,2.81Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.65(d,J=8.07Hz,1 H),7.77(d,J=8.07Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.56min，[M+H]247.2。手性純度(方法-XXXII)：滯留時間3.11min,97.10% ee。獲得灰白色固體狀命名為中間體153-II之第二溶析之化合物(滯留時間4.5min)(0.55g,23.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.96(d,J=6.36Hz,3 H),2.30(s,3 H),2.31-2.46(m,2 H),2.66-2.74(m,1 H),2.86(dd,J=11.74,2.69Hz,1 H),2.95(dd,J=10.88,2.81Hz,1 H),3.91(dd,J=9.90,2.81Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.65(d,J=8.07Hz,1 H),7.77(d,J=8.07Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.38min，[M+H]247.2.手性純度(方法-XXXII)：滯留時間4.82min,90.00% ee。
中間體154-I：5-((2R,6S)-1-羥基-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0377-1555
中間體154A-I：(3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃 -5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0378-1556
向中間體51-I(0.20g,0.81mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.17mL,1.22mmol)，之後添加Boc-酸酐(0.23mL,0.97mmol)並於環境溫度下繼續攪拌2h。將反應混合物用10% NaOH溶液(40mL)稀釋並用DCM中之10% MeOH(2×250mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，35% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體154A-I(0.20g,71.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(s,3 H),1.48(s,9 H),2.33(s,4 H),2.75-2.83(m,2 H),3.82-3.92(br.s.,1 H),3.94-4.01(m,2 H),5.42(s,2 H),7.68-7.73(m,1 H),7.80-7.86(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.42min，[M+H]347.2。
中間體154B-I：(3S,5R)-4-羥基-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯.
Figure 107118600-A0305-02-0378-1557
向中間體154A-I(0.20g,0.57mmol)於DCM(15mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA(0.10g,0.57mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥並藉由製備型HPLC[YMC Triart(150x4.6mm)5微米；水+ACN(1：1)中之0.1% NH4OH，流速：1.2mL/min，溫度：30℃，UV：235nm]純化殘餘物，以獲得中間體154B-I(0.06mg,26.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14(d,J=6.02Hz,3 H),1.43(s,9 H),2.26-2.36(m,3 H),2.68(d,J=2.01Hz,2 H),2.72(br.s.,1 H),3.80(d,J=10.54Hz,2 H),3.93(br.s.,1 H),5.42(s,2 H),7.68(d,J=8.03Hz,1 H),7.79(d,J=7.53Hz,1 H),8.01(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.44min，[M+H]363.4。
中間體154-I：
向中間體154B-I(0.03g,0.08mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷中之4M HCl(0.04mL,0.16mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二乙醚(100mL)中並過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得中間體154-I(0.02g,89.00%)。LCMS(方法-P)滯留時間0.45min，[M+H]263.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體155：4-甲醯基-4'-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0379-1558
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自2-羥基異菸鹼醛(0.50g,4.06mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.80g,4.06mmol)開始製備中間體155(0.25g,25.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.57(s,3 H)6.63-6.66(m,1 H),7.21(d,J=1.60Hz,1 H),8.05(t,J=5.2Hz,2 H),9.03(s,1 H),9.95(s,1 H),LCMS(方法-D)：滯留時間2.44min，[M-H]238.0。
中間體156：6-(4-甲醯基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0380-1559
中間體156A：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0380-1560
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(4.16g,21.11mmol)及2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(3.00g,21.11mmol)開始製備白色固體狀中間體156A(4.30g,79.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.54(s,3 H),3.79(s,3 H),7.89(s,1 H),8.39(s,1 H),8.82(s,1 H),11.52(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.88min，[M+1]259.1。
中間體156B：1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫- 1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0381-1561
藉由使用與中間體93B類似之合成方案且自中間體156A(1.10g,4.26mmol)及碘甲烷(2.65mL,42.6mmol)開始製備勃艮第酒紅色固體狀中間體156B(1.15g,99.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.58(s,3 H),3.43(s,3 H),3.81(s,3 H),8.01(s,1 H),8.42(s,1 H),8.86(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.07min，[M+1]273.5。
中間體156C：6-(4-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0381-1562
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體156B(1.30g,4.77mmol)及NaBH4(0.90g,23.87mmol)開始製備勃艮第酒紅色固體狀中間體156C(0.80g,69.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(s,3 H),3.24(s,3 H),4.36(br.s,2 H),5.25(br.s,1 H),7.28(s,1 H),8.45(s,1 H),8.79(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.69min，[M+1]245.4。
中間體156：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體156C(1.50g,6.20mmol)開始製備白色固體狀中間體156(0.070g，粗製)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.92min，[M+1]243.5。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體157：6-(3-(二氟甲基)-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0382-1563
中間體157A：(3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0382-1564
藉由使用與中間體67A類似之合成方案且自3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(2.50g,13.15mmol)及DIBAL-H(39.40mL,39.40mmol)開始製備中間體157A(1.40g,71.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.48(d,J=5.02Hz,2 H),4.96(t,J=5.27Hz,1 H),6.77-7.15(m,1 H),7.72(s,1 H),13.06(br.s.,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.394min，[M+H]149.2。
中間體157B：3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0383-1565
藉由使用與中間體152C類似之合成方案且自中間體157A(1.00g,6.75mmol)及二氧化錳(1.17g,13.50mmol)開始製備中間體157B(1.00g,50.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.01-7.38(m,1 H),8.62(s,1 H),9.94(s,1 H),13.94(br.s.,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.54min，[M-H]145.0.19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -112.87。
中間體157：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體157B(0.25g,1.71mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.34g,1.711mmol)開始製備中間體157(0.50g,43.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.66(s,3 H),7.30-7.41(m,1 H),8.12(s,1 H),8.99(s,1 H),9.50(s,1 H),10.04(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.48min，[M-H]261.0。
中間體158：6-(3-環丙基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0383-1566
中間體158A：(3-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0384-1567
藉由使用與中間體157A類似之合成方案且自3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(5.00g,27.7mmol)開始製備中間體158A(2.60g,67.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.78-0.90(m,4 H),1.78-1.94(m,1 H),4.37(d,J=5.14Hz,2 H),4.65(t,J=5.26Hz,1 H),7.24-7.43(m,1 H),12.16(br.s.,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間0.54min，[M+H]208.2。
中間體158B：3-環丙基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0384-1568
藉由使用與中間體157B類似之合成方案且自中間體158A(2.00g,14.48mmol)開始製備中間體158B(1.20g,39.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.78-0.90(m,4 H),2.08-2.14(m,1 H),7.98-8.19(m,1 H),9.90(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.57min，[M+H]137.1。
中間體158：
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自中間體158B(0.03g,1.83mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.04g,1.836mmol)開始製備中間體158(0.03g,52.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.12(m,4 H),2.50-2.52(m,1 H),2.60(s,3 H),7.94(s,1 H),8.91(s,1 H),9.27 (s,1 H),10.05(s,1 H)。LCMS(方法-H)：滯留時間2.72min，[M+H]253.1。
中間體159：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0385-1569
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.10g,0.70mmol)及4-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.10g,0.77mmol)開始製備中間體159(0.10g,58.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(t,J=1.60Hz,1 H),8.87(d,J=1.00Hz,1 H),9.36(s,2 H),10.16(s,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間1.80min，[M+H]243.0。
中間體160：2-(4-甲醯基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0385-1570
向2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.24g,2.21mmol)於ACN(25mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈(0.25g,1.47mmol)，之後添加K2CO3(0.20g,1.47mmol)並於環境溫度下繼續攪拌1h。將反應混合物用水(30mL)稀釋。過濾固體沈澱，用EtOH(2mL)洗滌並在真空下乾燥，以獲得中間體160(0.15g，粗製)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.81min，[M+H]244.1。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體161：6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0386-1571
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自1H-咪唑-4-甲醛(0.50g,5.20mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(1.05g,6.24mmol)開始製備中間體161(0.30g,25.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.13(s,3 H),7.81(s,1 H),8.83(s,2 H),8.95(d,J=1.19Hz,1 H),9.87(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.75min，[M+H]229.1。
中間體162：3-(4-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0386-1572
中間體162A：3-(4-溴吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0386-1573
向4-溴吡啶-2-胺(5.00g,28.90mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸2-氯乙基酯(4.47mL,43.30mmol)及K2CO3(11.98g,87.00 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持10h。將反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，10-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體162A(1.40g,20.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.13-4.20(m,2 H),4.44-4.50(m,2 H),7.41(dd,J=5.27,1.76Hz,1 H),8.29(d,J=5.52Hz,1 H),8.30(d,J=1.51Hz,1 H)。LCMS(方法-D)，滯留時間1.86min，[M+H]243。
中間體162：
藉由使用與中間體23A類似之合成方案且自中間體162A(0.15g,0.62mmol)開始製備中間體162(0.15g，粗製)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.30min，[M+1]328.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體163-I及163-II：5-(六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮.
Figure 107118600-A0305-02-0387-1574
中間體163A：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0388-1575
根據文獻程序(PCT Int.Appl.,2012037132)合成。
中間體163B：5-(吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0388-1576
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體163A(20.44g,79.00mmol)及2-氯吡嗪(9.00g,79.00mmol)開始製備中間體163B(3.20g,49.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.51(s,2 H),8.00(d,J=8.03Hz,1 H),8.35(dd,J=8.03,1.51Hz,1 H),8.44(d,J=1.00Hz,1 H),8.72(d,J=2.51Hz,1 H),8.81(dd,J=2.51,1.51Hz,1 H),9.38(d,J=1.51Hz,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.11min，[M+H]213.0。
中間體163-I及163-II：
藉由使用與中間體2-I及2-II類似之合成方案且自中間體163B(5.50g,25.90mmol)開始製備中間體163-I及163-II。藉由SFC[Lux Amylose-2(250×4.6mm)5微米；EtOH中之0.4% DEA，流速：3.0g/min，溫度：30℃，UV：230nm]將外消旋物分離成兩種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為中間體163-I之首先溶析之化合物(滯留時間1.8min)(0.50g, 16.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(d,J=11.55Hz,1 H),2.61-2.69(m,1 H),2.72-2.86(m,2 H),2.92(d,J=11.55Hz,2 H),3.81(d,J=8.03Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.58(d,J=8.03Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.78(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.39min，[M+H]219.1。手性純度(方法-XVI)：滯留時間3.11min,95.80% ee。獲得灰白色固體狀命名為中間體163-II之第二溶析之化合物(滯留時間2.40min)(0.70g,23.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.43(d,J=11.55Hz,1 H),2.61-2.69(m,1 H),2.72-2.86(m,2 H),2.92(d,J=11.55Hz,2 H),3.81(d,J=8.03Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.58(d,J=8.03Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.78(d,J=8.03Hz,1 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間0.53min，[M+H]219.1。手性純度(方法-XVI)：滯留時間4.82min,90.00% ee。
中間體164-I及164-II：4-甲基-5-((2R)-6-甲基嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0389-1577
中間體164A-I：5-((1R)-1-羥基-2-((2-羥基丙基)胺基)乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0390-1578
向中間體1-I(10.00g,52.60mmol)於EtOH(150mL)中之攪拌溶液中添加1-胺基丙-2-醇(11.85g,158.0mmol)並於50℃下繼續攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮並用二乙醚(50mL)稀釋。過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得中間體164A-I(8.00g,57.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.05(m,3 H),1.98(br.s.,1 H),2.26(s,3 H),2.31-2.43(m,1 H),2.55-2.69(m,1 H),3.47(br.s.,1 H),4.46(br.s.,1 H),4.97(br.s.,1 H),5.38(d,J=2.01Hz,2 H),5.42(br.s.,1 H),7.65-7.70(m,2 H),(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.43min，[M+H]266.5。
中間體164-I及164-II：
將中間體164A-I(5.00g,18.85mmol)於水中之63% HBr(50mL,921mmol)中之攪拌溶液於90℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用10% NaOH溶液(100mL)稀釋並用DCM中之10% MeOH(2×250mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由SFC[Chiralpak AD-H(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：4.0g/min，溫度：30℃，UV：235nm]將非鏡像異構物分離成個別異構物。獲得命名為中間體164-I之首先溶析之化合物(滯留時間6.20min)(0.80g,32.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.02Hz,3 H),2.28(s,3 H),2.97-3.09(m,2 H),3.32(br.s.,2 H),3.83(ddd,J=10.42,6.15,2.51Hz,1 H),4.89(dd,J=10.29, 2.26Hz,1 H),5.40(d,J=3.51Hz,2 H),7.61(d,J=8.0Hz,1 H),7.68(d,J=8.0Hz,1 H),(未觀察到1個交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間0.83min，[M+H]248.2。手性純度(XXXII)：滯留時間6.00min,99.00% ee。獲得灰白色固體狀命名為中間體164-II之第二溶析之化合物(滯留時間7.80min)(1.00g,40.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(d,J=6.02Hz,3 H),2.28(s,3 H),2.97-3.09(m,2 H),3.32(br.s.,2 H),3.83(ddd,J=10.42,6.15,2.51Hz,1 H),4.89(dd,J=10.29,2.26Hz,1 H),5.40(d,J=3.51Hz,2 H),7.61(d,J=8.00Hz,1 H),7.68(d,J=8.00Hz,1 H),(未觀察到1個交換質子)。LCMS(方法-D)滯留時間0.80min，[M+H]248.2。手性純度(方法-XXXII)：滯留時間7.62min,95.00% ee。
中間體165：5-(4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮.
Figure 107118600-A0305-02-0391-1579
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體2-I(0.19g,0.81mmol)及5-溴吡啶甲醛(0.15g,0.81mmol)開始製備中間體165(0.18g,15.54%)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.416min，[M+2H]404.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體166：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-5-甲醛.
Figure 107118600-A0305-02-0392-1580
藉由使用與中間體144類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.50g,3.51mmol)及4H-1,2,4-三唑(0.266g,3.86mmol)開始製備中間體166(0.30g,33.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.42(s,1 H),9.38(s,2 H),9.58(s,1 H),10.16(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.43min，[M+H]174.2。
中間體167：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0392-1581
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.30g,1.61mmol)及4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.19g,1.77mmol)開始製備中間體167(1.15g,52.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(d,J=1.00Hz,3 H),8.15(d,J=8.53Hz,1 H),8.45-8.50(m,1 H),8.83(s,1 H),9.03-9.07(m,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.164min，[M+H]213.2。
中間體168：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0393-1582
藉由使用與中間體144類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.50g,3.51mmol)及4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.41g,3.86mmol)開始製備中間體168(0.30g,40.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.23(d,J=1.00Hz,3 H),8.85(d,J=1.00Hz,1 H),8.90(s,1 H),9.36(s,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.54min，[M+H]214.0。
中間體169：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0393-1583
藉由使用與中間體144類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.10g,0.70mmol)及4-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.11g,0.77mmol)開始製備中間體169(0.10g,58.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(t,J=1.60Hz,1 H),8.87(d,J=1.00Hz,1 H),9.36(s,2 H),10.16(s,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間1.80min，[M+H]243.0。
中間體170：1-(5-甲醯基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0393-1584
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.3g,1.61mmol)及4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.19g,1.77mmol)開始製備中間體170(0.20g,58.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(d,J=1.00Hz,3 H),8.15(d,J=8.53Hz,1 H),8.45-8.50(m,1 H),8.83(s,1 H),9.03-9.07(m,1 H),10.14(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.16min，[M+H]213.2。
中間體171：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0394-1585
藉由使用與中間體144類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.50g,3.51mmol)於4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.413g,3.86mmol)開始製備中間體171(0.30,40.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.23(d,J=1.00Hz,3 H),8.85(d,J=1.00Hz,1 H),8.90(s,1 H),9.36(s,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.54min，[M+H]214.0。
中間體172：1-(5-甲醯基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0394-1586
藉由使用與中間體144類似之合成方案且自2-氯嘧啶-5-甲醛(0.10g,0.70mmol)及4-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.10g,0.77mmol)開始製備中間體 172(0.10g,58.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(t,J=1.6Hz,1 H),8.87(d,J=1.00Hz,1 H),9.36(s,2 H),10.16(s,1 H)。LCMS(方法-J)，滯留時間1.80min，[M+H]243.0。
中間體173：6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0395-1587
藉由使用與中間體138類似之合成方案且自6-溴菸鹼醛(0.50g,2.69mmol)及4H-1,2,4-三唑(0.204g,2.96mmol)開始製備中間體173(0.30g,49.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07(d,J=8.31Hz,1 H),8.41(br.s.,1 H),8.51(d,J=7.83Hz,1 H),9.07(br.s.,1 H),9.52(br.s.,1 H),10.15(br.s.,1 H)，LCMS(方法-O)：滯留時間0.62min，[M+H]175.2。
中間體174-I：(R)-5-(4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0395-1588
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體2-I(0.18g,0.77mmol)及5-溴吡啶甲醛(0.12g,0.64mmol)開始製備中間體174-I(0.22g,24.50%)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.02min，[M+2H]404.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體175：N-(3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0396-1589
中間體175A：4-胺基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0396-1590
向中間體4A(0.20g,0.58mmol)於MeOH(20mL)中之攪拌溶液中添加乙酸銨(0.13g,1.74mmol)並於環境溫度下繼續攪拌12h。向所得溶液中添加NaCNBH4(0.07g,1.16mmol)並於環境溫度下繼續攪拌8h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用飽和NaHCO3溶液(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物吸收至二乙醚(30mL)中，且過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得中間體175A(0.201g,99.10%)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.91min，[M-H]291.5。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體175B：4-乙醯胺基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基) 六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0397-1591
於0℃下向中間體175A(0.18g,0.52mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.22mL,1.56mmol)，之後添加乙醯氯(0.06mL,0.78mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用DCM(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物吸收至二乙醚(20mL)中，且過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得黃色固體狀中間體175B(0.20g,99.00%)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.19min，[M+1]387.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體175：
藉由使用與中間體19-I類似之合成方案且自中間體175B(0.15g,0.38mmol)及TFA(0.300mL,3.86mmol)開始製備黃色固體狀中間體175(0.160g，粗製)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.38min，[M+1]289.6。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體176：1-(6-甲基-4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0398-1592
中間體176A：1-(4-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0398-1593
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(1.54g,16.04mmol)及2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(3.00g,16.04mmol)開始製備中間體176(2.10g,64.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(s,3 H),6.21-6.26(m,2 H),6.97(d,J=2.01Hz,1 H),7.62(s,1 H),8.19(s,1 H),9.15(s,1 H),9.94(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.74min，[M+1]203.4。
中間體176B：(2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)胺基甲酸2-氯乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0398-1594
藉由使用與中間體76A類似之合成方案且自中間體176A(1.00g,4.95 mmol)及氯甲酸2-氯乙基酯(0.70mL,6.43mmol)開始製備中間體176B(1.10g,72.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.52(s,3 H),3.90-3.93(m,2 H),4.41-4.43(m,2 H),7.33(s,1 H),8.03(s,1 H),8.26(s,1 H),9.24(s,1 H),9.96(s,1 H),10.59(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.14min，[M+1]309.2。
中間體176：
藉由使用與中間體76B類似之合成方案且自中間體176B(1.00g,3.24mmol)及NaH(0.26g,6.48mmol)開始製備中間體176(0.60g,68.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.54(s,3 H),4.14(dd,J=9.04,7.03Hz,2 H),4.52(dd,J=9.04,7.03Hz,2 H),7.35(d,J=2.01Hz,1 H),8.20(d,J=1.51Hz,1 H),8.29(s,1 H),9.28(s,1 H),9.97(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.90min，[M+1]273.1。
中間體177：1-(6-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0399-1595
中間體177A：1-(6-胺基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0400-1596
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(2.00g,20.81mmol)及6-溴吡啶-2-胺(3.60g,20.81mmol)開始製備中間體177A(2.00g,51.10%)。LCMS(方法-I)滯留時間0.72min，[M+H]189.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體177B：(6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-氯乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0400-1597
藉由使用與中間體76A類似之合成方案且自中間體177A(0.05g,0.27mmol)及氯甲酸2-氯乙基酯(0.04mL,0.35mmol)開始製備黃色固體狀中間體177B(0.09g,60.00%)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.06min，[M+1]295.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體177：
藉由使用與中間體76B類似之合成方案且自中間體177B(0.08g,0.27mmol)及NaH(0.02g,0.41mmol)開始製備黃色固體狀中間體177B(0.01g,99.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.20-4.41(m,2 H), 4.43-4.68(m,2 H),7.69(dd,J=6.53,2.01Hz,1 H),7.87-8.16(m,2 H),8.33(s,1 H),9.32(s,1 H),9.98(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.92min，[M+1]259.2。
中間體178：N-(6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0401-1598
中間體178A：N-(6-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0401-1599
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體177A(0.40g,2.13mmol)及甲磺醯-Cl(0.23mL,2.76mmol)開始製備黃色固體狀中間體178A(0.52g92.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.76(s,3 H),7.82(d,J=7.53Hz,1 H),8.14(d,J=9.04Hz,1 H),8.25-8.32(m,1 H),8.37(s,1 H),9.40(s,1 H),10.00(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.94min，[M-1]265.2。
中間體178：
藉由使用與中間體93B類似之合成方案且自中間體178A(0.20g,0.75mmol)及碘甲烷(1.07g,7.51mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體178(0.150g,71.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H),3.29(s,3 H),7.48(d,J=8.03Hz,1 H),7.77(d,J=8.03Hz,1 H),8.08(t,J=8.03Hz,1 H),8.34(s,1 H),9.28(s,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.93min，[M+1]281.1。
中間體179：1-(4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0402-1600
中間體179A：3-氯-N-((3-氯丙基)磺醯基)-N-(2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0402-1601
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體176A(0.40g,1.97mmol)及3-氯丙烷-1-磺醯氯(0.70g,3.96mmol)開始製備淺黃色固體狀中 間體179A(0.85g,53.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(t,J=7.28Hz,4 H),2.64(s,3 H),3.71-3.82(m,4 H),3.86-3.96(m,4 H),7.62(d,J=1.51Hz,1 H),7.88(s,1 H),8.36(s,1 H),9.35(s,1 H),10.00(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.69min，[M+2H]485.2。
中間體179B：3-氯-N-(2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0403-1602
向中間體179A(0.85g,1.76mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加NaH(0.141g,3.52mmol)並將所得反應混合物攪拌4h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由二乙醚(30mL)研磨殘餘物並在真空下乾燥，以獲得黃色固體狀中間體179B(0.50g,83.00%)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.11min，[M+H]343.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體179：
藉由使用與中間體76B類似之合成方案且自中間體179B(0.50g,1.46mmol)及NaH(0.12g,2.92mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體179(0.35g,79.54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.40-2.49(m,3 H),3.60-3.69(m,3 H),3.83-3.92(m,3 H),7.00(d,J=1.51Hz,1 H),7.62 (d,J=2.01Hz,1 H),8.28(s,1 H),9.27(s,1 H),9.97(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.13min，[M+H]307.2。
中間體180：甲烷磺酸(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0404-1603
中間體180A：1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0404-1604
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自4-溴-2-甲氧基吡啶(1.31g,6.99mmol)及5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲基酯(l.00g,6.99mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體180A(1.50g,86.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.71-2.90(m,2 H),3.69(s,3 H),3.84(s,3 H),3.97(dd,J=10.04,5.52Hz,2 H),4.03-4.13(m,1 H),7.05(d,J=2.01Hz,1 H),7.36(dd,J=6.02,2.01Hz,1 H),8.09(d,J=5.52Hz,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間0.90min，[M+H]251.4。
中間體180B：4-(羥基甲基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0405-1605
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體180A(1.00g,4.00mmol)及NaBH4(0.45g,11.99mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體180B(0.85g,96.00%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.48(dd,J=16.56,6.02Hz,1 H),2.61-2.80(m,2 H),3.55-3.69(m,2 H),3.73(dd,J=10.04,5.52Hz,1 H),3.91(s,3 H),4.00(dd,J=9.54,8.03Hz,1 H),7.14(d,J=1.51Hz,1 H),7.25-7.47(m,1 H),8.06(d,J=6.02Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.58min，[M+H]223.3。
中間體180：
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體180B(0.40g,1.80mmol)及甲磺醯氯(0.17mL,2.16mmol)開始製備灰白色固體狀中間體180B(0.45g,83.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.44(dd,J=17.32,6.78Hz,1 H),2.69-2.80(m,1 H),2.83-2.95(m,1 H),3.02-3.14(m,1 H),3.16-3.26(m,3 H),3.64(dd,J=10.04,6.02Hz,1 H),3.84(s,3 H),3.98(dd,J=10.04,8.03Hz,1 H),4.12-4.44(m,1 H),7.05(d,J=1.51Hz,1 H),7.24-7.54(m,1 H),8.10(d,J=5.52Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.84min，[M+H]301.3。
中間體181：(R)-5-(6,6-二甲基嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0406-1606
中間體181A-I：(R)-5-(1-羥基-2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0406-1607
藉由使用與中間體164A-I類似之合成方案且自中間體1-I(1.00g,5.26mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(1.00g,11.22mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體181A-I(1.00,34.70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.19(m,6 H),2.21-2.32(s,3 H),2.60-2.67(m,2 H),2.70-2.75(m,2 H),4.14-4.31(m,1 H),4.97-5.12(m,1 H),5.34-5.40(m,2 H),5.42-5.48(m,1 H),7.53-7.80(m,2 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.57min，[M+H]280.0。
中間體181B-I：(R)-5-(2-(苄基(2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0406-1608
藉由使用與中間體4類似之合成方案且自中間體181A-I(2.00g,7.16mmol)及苯甲醛(0.91g,8.59mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體181B-I (1.30g,38.30%)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.78min，[M+1]370。
中間體181C-I：(R)-5-(4-苄基-6,6-二甲基嗎啉-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0407-1609
藉由使用與中間體164-I類似之合成方案且自中間體181B-I(1.30g,3.52mmol)開始製備褐色固體狀中間體181C-I(0.45g,26.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(s,3 H),1.43(s,3 H),1.75-1.86(m,1 H),1.88-2.01(m,1 H),2.23(s,3 H),2.56-2.70(m,1 H),2.75-2.97(m,1 H),3.43-3.66(m,2 H),4.97-5.15(m,1 H),5.38(s,2 H),7.33-7.35(m,5 H),7.61-7.65(m,2 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.67min，[M+1]352.4。
中間體181-I：
將中間體181B-I(0.40g,1.14mmol)於MeOH(40mL)及THF(10mL)之混合物中之溶液用氮吹掃2分鐘。添加10% Pd/C(0.100g,0.09mmol)並反應混合物於環境溫度下在H2氣氛下攪拌16h。將反應混合物經由Celite®過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物與二乙醚(50mL)一起研磨並在真空下乾燥，以獲得淺褐色固體狀中間體181-I(0.350g,99.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(s,3 H),1.36(s,3 H),2.35(s,3 H),2.50-2.57(m,2 H),2.68-2.71(m,1 H),2.95(dd,J=12.80,2.26 Hz,1 H),4.97(dd,J=10.54,2.51Hz,1 H),5.38(s,2 H),7.50-7.80(m,2 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.81min，[M+1]262.4。
中間體182：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲醯基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0408-1610
中間體182A：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0408-1611
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(1.00g,5.93mmol)及4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.49g,8.90mmol)開始製備褐色固體狀中間體182A(0.50g,21.05%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(d,J=7.60Hz,3 H),4.18(s,3 H),4.43(q,J=7.20Hz,2 H),7.79(s,1 H),8.88(s,1 H),9.19(s,1 H),10.26(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.11min，[M+1]301.4。
中間體182B：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 107118600-A0305-02-0409-1612
向中間體182A(0.30g,0.99mmol)於水(5mL)及THF(15mL)之混合物中之溶液中添加LiOH(0.48g,1.99mmol)並將所得混合物於環境溫度下攪拌4h。將反應混合物在真空下濃縮並用水(30mL)稀釋，用1N HCl溶液酸化並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體182B(0.30g,56.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.11(s,3 H),7.65(s,1 H),8.73(s,1 H),9.09(s,1 H),(1 H未觀察到可交換質子)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.03min，[M+1]273.1。
中間體182：
向中間體182B(0.10g,0.37mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加HATU(280mg,0.74mmol)、甲胺HCl(0.12g,1.84mmol)，之後添加TEA(0.26ml,1.84mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得褐色固體狀中間體182(0.20g,51.50%)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.87min，[M+1]286.4。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體183：1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 107118600-A0305-02-0410-1613
藉由使用與中間體182類似之合成方案且自中間體182B(0.20g,0.74mmol)及氯化銨(0.39g,7.35mmol)開始製備褐色固體狀中間體183(0.30g,15.05%)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.78min，[M+1]272。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體184：6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(甲氧基-d3)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0410-1614
中間體184A：6-氯-4-(甲氧基-d3)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0410-1615
於0℃下向CD3OD(0.20mL,5.78mmol)及NaH(0.116g,2.89mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加DMA(20mL)中之4,6-二氯菸鹼甲腈(1.00g,5.78mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2h。將混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。將合併之有機層用鹽水 (50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，0-100% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體184A(0.25g,25.20%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.26(s,1 H),8.48(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.09min，[M+1]173.1。
中間體184B：6-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-(甲氧基-d3)菸鹼甲腈及中間體184C：6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(甲氧基-d3)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0411-1616
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體184A(0.22g,1.28mmol)及中間體28A(0.25g,2.56mmol)開始製備中間體184B及184C。獲得灰白色固體狀命名為中間體184B之首先溶析之化合物(0.12g,40.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.68(s,2 H),5.50(s,1 H),7.71(s,1 H),8.20(s,1 H),8.85(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.70min，[M+1]235.5。獲得淺黃色固體狀命名為中間體184C之第二溶析之化合物(0.06g,19.98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.63(s,2 H),5.40(s,1 H),7.89(s,1 H),8.72(s,1 H),8.90(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.70min，[M+1]235.5。
中間體184：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體184B(0.05g,0.21mm)及戴斯-馬丁過碘烷(0.18g,0.43mmol)開始製備褐色固體狀中間體184(0.05g,99.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(s,1 H),8.98(s,1 H),9.61(s,1 H),10.15(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體185：6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)菸鹼醛
Figure 107118600-A0305-02-0412-1617
中間體185A：6-((((1-胺基乙基)胺基)氧基)羰基)菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0412-1618
向5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(0.60g,3.31mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加草醯氯(0.580mL,6.62mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌1h。在減壓下蒸發反應物。將殘餘物再溶解於THF(20mL)中並添加TEA(2.31ml,16.56mmol)，之後添加(E)-N'-羥基乙脒(0.37g,4.97mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-100% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體185A (0.18g,22.72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.83(s,3 H),3.93(s,3 H),6.47(br.s,2 H),8.29(dd,J=0.80,8.40Hz,1 H),8.42(dd,J=2.00,8.00Hz,1 H),9.17(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.61min，[M+1]238.1。
中間體185B：6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0413-1619
向中間體185(0.15g,0.63mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液中添加TBAF於THF中之1M溶液(1.26mL,1.26mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌18h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-12g，0-40% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體185B(0.14g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.59(s,3 H),4.01(s,3 H),8.26(dd,J=0.80,8.40Hz,1 H),8.49(dd,J=2.00,8.00Hz,1 H),9.38(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.93min，[M+1]220.1。
中間體185C：(6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇
Figure 107118600-A0305-02-0413-1620
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體185B(0.12g,0.55 mmol)及NaBH4(0.04g,1.00mmol)開始製備灰白色固體狀中間體185C(0.10g,96.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.44(s,3 H),4.65(d,J=5.60,2 H),5.54(d,J=5.60Hz,1 H),7.98(d,J=6.80Hz,1 H),8.19(d,J=8.00Hz,1 H),8.74(s,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間0.74min，[M-H]192.2。
中間體185：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體185C(0.07g,0.37mm)及戴斯-馬丁過碘烷(0.31g,0.73mmol)開始製備褐色固體狀中間體185(0.10g,39.00%)。LCMS(方法-L)：滯留時間0.78min，[M+1]190.0。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體186A及186B：(5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0414-1621
中間體186C：(5-溴吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0414-1622
向5-溴菸鹼酸HCl鹽(4.00g,19.80mmol)於甲苯(25mL)中之攪拌溶液中添加TEA(13.80mL,99mmol)，之後添加二苯基磷醯基疊氮化物 (6.54g,23.76mmol)並將所得混合物於60℃下加熱2h。在添加第三丁醇(25mL)後，將反應混合物於100℃下加熱18h。將所得反應混合物在真空下蒸發，用10% NaHCO3溶液稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，40-80% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得褐色固體狀中間體186C(4.00g,74.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49(s,9 H),8.17(s,1 H),8.29(d,J=1.60Hz,1 H),8.56(d,J=1.60Hz,1 H),9.82(s,1 H)。LCMS(方法-L)：滯留時間1.32min，[M+2]274.7。
中間體186D：(5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0415-1623
向中間體186C(4.00g,14.65mmol)於二噁烷(100mL)及水(10mL)之混合物中之攪拌溶液中添加中間體2B(4.82g,17.57mmol)及Cs2CO3(9.54g,29.3mmol)。將所得反應混合物用氮吹掃10分鐘並添加Pd(Ph3P)4(0.86g,0.73mmol)。將所得反應混合物於100℃下加熱18h並冷卻至環境溫度。將反應混合物經由celite®過濾並在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-40% EtOAc/正己烷)純化所得殘餘物，以獲得淺褐色固體狀中間體186D(5.00g,94.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49(s,9 H),2.22(s,3 H),5.47(s,2 H),7.47(d,J=7.60Hz,1 H), 7.76(d,J=7.60Hz,1 H),7.93(d,J=2.00Hz,1 H),8.17(s,1 H),8.65(s,1 H),(1 H未觀察到可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.12min，[M+1]341.5。
中間體186A及186B：
藉由使用與中間體118A類似之合成方案且自中間體186D(5.00g,14.69mmol)開始製備褐色固體狀中間體186。藉由SFC[Chiralpak ADH(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：1.2mL/min，溫度：27℃，UV：210nm]分離兩種非鏡像異構物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體186A：Dia-I之首先溶析之化合物(滯留時間4.08min)(0.15g,2.96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(s,9 H),1.45-1.50(m,1 H),1.81-1.96(m,1 H),2.33(s,3 H),2.40-2.45(m,2 H),2.78-2.89(m,1 H),2.94-3.11(m,2 H),3.36-3.50(m,1 H),5.37(s,2 H),6.73-6.75(m,1 H),7.38(d,J=8.30Hz,1 H),7.64(d,J=8.30Hz,1 H)。(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.84min，[M+1]347.6。獲得淺黃色固體狀命名為中間體186B：Dia-II之第二溶析之化合物(滯留時間7.99min)(0.12g,2.37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(s,9 H),1.45-1.50(m,1 H),1.81-1.96(m,1 H),2.33(s,3 H),2.40-2.45(m,2 H),2.78-2.89(m,1 H),2.94-3.11(m,2 H),3.36-3.50(m,1 H),5.37(s,2 H),6.73-6.75(m,1 H),7.38(d,J=8.30Hz,1 H),7.64(d,J=8.30Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.86min，[M+1]347.6。
中間體187：甲烷磺酸(5-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0417-1624
中間體187A：5-氰基-4-甲基吡啶甲酸
Figure 107118600-A0305-02-0417-1625
藉由使用與中間體182B類似之合成方案且自5-氰基-4-甲基2-吡啶甲酸甲基酯(1.00g,5.68mmol)及LiOH(0.27g,11.35mmol)開始製備灰白色固體狀中間體187A(0.70g,76.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56(s,3 H),8.07(s,1 H),8.98(s,1 H),(1H未觀察到可交換質子)。LCMS：(方法-I)滯留時間：0.41min，[M+1]：163.3。
中間體187B：5-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0417-1626
於0℃下向中間體187A(0.70g,4.32mmol)於EtOAc(25mL)中之攪 拌溶液中添加TEA(2.41mL,17.27mmol)、(Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙基酯(0.07g,5.18mmol)，之後添加1-丙烷膦酸酐(5.49g,8.63mmol)並將所得反應混合物於70℃下加熱18h。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，35% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體187B(0.50g,44.90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.51(t,J=7.03Hz,3 H),2.66-2.77(s,3 H),4.59(q,J=7.36Hz,2 H),8.39(s,1 H),9.00(s,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間1.39min，[M+H]259.3。
中間體187C：6-(3-(羥基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0418-1627
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體187B(0.70g,2.71mmol)及NaBH4(0.20g,5.42mmol)開始製備灰白色固體狀中間體187C(0.25g,42.70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.62(s,3 H),4.67(d,J=4.60Hz,2 H),5.83(s,1 H),8.51(s,1 H),9.09(s,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間0.74min，[M-H]217.0。
中間體187：
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體187C(0.25g,1.16mmol)及甲磺醯氯(0.09mL,1.16mmol)開始製備灰白色固體狀中間體187 (0.15g,6.61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(s,3 H),2.73(s,3 H),5.01(s,2 H),7.95(s,1 H),8.76(d,J=4.80Hz,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.08min，[M+1]295.2。
中間體188：1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0419-1629
中間體188A：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0419-1628
藉由使用與中間體2B類似之合成方案且自5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.10g,0.53mmol)開始製備褐色固體狀中間體188A(0.75g,60.00%)。LCMS(方法-H)：滯留時間1.08min，[M+1]252.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體188：
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體188A(0.61g,3.27mmol)及6-溴菸鹼醛開始製備褐色固體狀中間體188(0.25g,24.27%)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.55min，[M+1]215。化合物不經進一步純 化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體189-I、II、III及IV：3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0420-1630
中間體189A：5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)菸酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0420-1631
藉由使用與中間體2C類似之合成方案且自中間體2B(2.00g,7.30mmol)及5-溴菸酸甲基酯(1.50g,6.90mmol)開始製備褐色固體狀中間體189A(1.30g,63.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(s,3 H),3.99(s,3 H),5.33(s,2 H),7.43(d,J=7.60Hz,1 H),7.86(d,J=7.60Hz,1 H),8.29(s,1 H),8.77(s,1 H),9.29(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.68min，[M+1]284.1。
中間體189B：5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0421-1632
藉由使用與中間體118A類似之合成方案且自中間體189A(1.30g,4.59mmol)開始製備褐色固體狀中間體189B(1.30g,98.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.97-2.06(m,1 H),2.08-2.16(m,1 H),2.30(s,3 H),2.68-2.73(m,1 H),2.75-2.81(m,1 H),2.83-2.92(m,1 H),2.97-3.08(m,1 H),3.11-3.23(m,1 H),3.28-3.35(m,1 H),3.60(s,3 H),5.36(s,2 H),7.52(d,J=8.00Hz,1 H)7.62(d,J=8.00Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.65min，[M+1]290.1。
中間體189C：5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0421-1633
藉由使用與中間體154A-I類似之合成方案且自中間體189B(1.30g,4.50mmol)開始製備中間體189C(1.00g,70.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.97-2.06(m,1 H),2.08-2.16(m,1 H),2.30(s,3 H),2.68-2.73(m,1 H),2.75-2.81(m,1 H),2.83-2.92(m,1 H),2.97-3.08(m,1 H),3.11-3.23(m,1 H),3.28-3.35(m,1 H),3.60(s,3 H),5.36(s,2 H),7.52(d,J=8.00Hz,1 H)7.62(d,J=8.00Hz, 1 H),LCMS(方法-I)：滯留時間1.28min，[M+H]390.3。
中間體189-I、II、III及IV：
向中間體189C(2.00g,5.14mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加LiBH4於THF中之2M溶液(12.84mL,25.70mmol)並將所得反應混合物於70℃下加熱18h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用10% NH4Cl溶液(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由SFC[Chiralpak ADH(250×4.6mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH，流速：1.2mL/min，溫度：27℃，UV：210nm]將外消旋物分離成個別鏡像異構物。獲得淺黃色固體狀命名為中間體189-I之首先溶析之化合物(滯留時間6.12min)(0.12g,6.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.70-1.79(m,1 H),1.77(br.s.,1 H),1.80(br.s.,1 H),2.29(s,3 H)2.64-2.78(m,1 H),2.98(br.s.,1 H),3.39-3.47(m,3 H),4.00(br.s.,1 H),4.20(br.s.,1 H),4.70(br.s.,1 H),5.29-5.51(m,2 H),7.48(d,J=8.30Hz,1 H),7.65(d,J=8.30Hz,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.04min，[M+1]362.4。獲得淺黃色固體狀命名為中間體189-II之第二溶析之化合物(滯留時間6.37min)(0.04g,2.16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.70-1.79(m,1 H),1.80-1.86(m.,2 H),2.32(s,3 H)2.64-2.78(m,1 H),2.96-2.99(m.,1 H),3.39-3.47(m,3 H),3.82-3.90(m.,1 H),3.94-4.16(m.,1 H),4.63(br.s.,1 H),5.40-5.44(m,2 H),7.48(d,J=8.30Hz,1 H),7.65(d,J=8.30Hz,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.07min，[M+1]362.4。獲得淺黃色固體狀命 名為中間體189-III之第三溶析之化合物(滯留時間7.77min)(0.08g,4.33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.77-1.92(m.,3 H),2.29(s,3 H)2.64-2.78(m,1 H),3.05-3.20(m,2 H),3.42-3.52(m,2 H),3.80-4.00(m,2 H),4.55(br.s.,1 H),5.4(s,2 H),7.50(d,J=8.30Hz,1 H),7.65(d,J=8.30Hz,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.04min，[M+1]362.4。獲得淺黃色固體狀命名為中間體189-IV之第四溶析之化合物(滯留時間8.38min)(0.03g,1.62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),1.77-1.92(m,3 H),2.29(s,3 H)2.64-2.78(m,1 H),3.05-3.20(m,2 H),3.42-3.52(m,2 H),3.80-4.00(m.,2 H),4.55(br.s.,1 H),5.4(s,2 H),7.50(d,J=8.30Hz,1 H),7.65(d,J=8.30Hz,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.07min，[M+1]362.4。
中間體190：甲基胺基甲酸3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-4-基酯
Figure 107118600-A0305-02-0423-1634
中間體190A：3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-((甲基胺甲醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0424-1635
於0℃下向中間體52A(0.30g,0.86mmol)於THF(25ml)中之攪拌溶液中添加NaH(41.6mg,1.73mmol)，之後添加CDI(0.21g,1.30mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌10分鐘。向所得反應混合物中添加甲胺鹽酸鹽(0.23g,3.46mmol)並於環境溫度下繼續攪拌18h。將反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，0-80% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得褐色固體狀中間體190A(0.15g,43.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,9 H),2.04-2.13(m,1 H),2.30(s,3 H),2.42(s,3 H),2.77-3.17(m,3 H),3.69-3.95(m,1 H),3.98-4.19(m,2 H),5.07-5.30(m,1 H),5.40(d,J=5.02Hz,2 H),6.57-6.90(m,1 H),7.54(d,J=8.53Hz,1 H),7.68(d,J=8.53Hz,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.16min，[M-56]349.5。
中間體190：
藉由使用與中間體38-I類似之合成方案且自中間體190A(0.15g,0.37mmol)開始製備中間體190(0.80g,0.55mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.04-2.13(m,1 H),2.30(s,3 H),2.42(s,3 H),2.77-3.17(m,3 H),3.69-3.95(m,1 H),3.98-4.19(m,2 H),5.07-5.30(m, 1 H),5.40(d,J=5.02Hz,2 H),6.57-6.90(m,1 H),7.54(d,J=8.53Hz,1 H),7.68(d,J=8.53Hz,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.44min，[M+1]305.5。
中間體191：4-(5-甲醯基-2H-四唑-2-基)-2-甲基苯甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0425-1636
中間體191A：2-(4-氰基-3-甲基苯基)-2H-四唑-5-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0425-1637
於0℃下向4-胺基-2-甲基苯甲腈(1.00g,7.57mmol)於EtOH(10mL)及水(10mL)之混合物中之攪拌溶液中添加濃HCl(4.60mL,151mmol)及亞硝酸鈉(1.04g,15.13mmol)。將所得反應混合物於0℃下攪拌20分鐘。在另一50mL圓底燒瓶中添加EtOH(20mL)、苯磺醯肼(1.30g,7.57mmol)，之後添加2-側氧基乙酸乙基酯(1.545g,15.13mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌1h。將反應混合物在減壓下蒸發以獲得(E)-2-(2-(苯基磺醯基)亞肼基)乙酸乙基酯，將其溶解於吡啶(12.24mL,15mmol)中並添加至含有第一組反應(重氮化)之反應混合物中。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌18h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用水(50mL)稀釋 並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，35-55% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得中間體191A(0.15g,7.71%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.48(t,J=7.20Hz,3 H),2.71(s,3 H),4.55(q,J=6.90Hz,2 H),8.0(d,J=8.40Hz,1 H),8.22(m,1 H)8.33(s,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間1.60min，[M+H]258.1。
中間體191B：4-(5-(羥基甲基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基苯甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0426-1638
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體191A(0.15g,0.58mmol)開始製備中間體191B(0.12g,83.00%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50(s,3 H),4.81(d,J=6.00Hz,2 H),5.81(t,J=6.00Hz,1 H),8.09(s,2 H)8.25(s,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間0.97min，[M+H]216.4。
中間體191：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體191B(0.12g,0.56mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.35g,0.84mmol)開始製備中間體191(0.08g,67.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.66(s,3 H),8.11-8.16(m,1 H),8.18(d,J=2.51Hz,1 H),8.35(s,1 H),10.27(s,1 H)。LCMS (方法-I)：滯留時間0.87min，[M-H]212.0。
中間體192：1-(4-(2-側氧基噁唑啶-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0427-1639
中間體192A：1-(4-胺基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0427-1640
藉由使用與中間體6類似之合成方案且自1H-吡唑-4-甲醛(0.80g,8.33mmol)及2-溴吡啶-4-胺(1.44g,8.33mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體192A(0.40g,26.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.49-6.53(m,3 H),7.12(d,J=2.01Hz,1 H),7.93(d,J=5.52Hz,1 H),8.21(d,J=1.00Hz,1 H),9.16(s,1 H),9.93(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.73min，[M+H]189.1。
中間體192B：(2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)胺基甲酸2-氯乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0428-1641
藉由使用與中間體76A類似之合成方案且自中間體192A(0.30g,1.60mmol)及氯甲酸2-氯乙基酯(0.27g,1.91mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體192B(0.20g,43.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.89-3.93(m,2 H),4.41-4.45(m,2 H),7.47(dd,J=5.52,2.01Hz,1 H),8.22(d,J=2.01Hz,1 H),8.28(s,1 H),8.36(d,J=6.02Hz,1 H),9.27(s,1 H),9.96(s,1 H),10.66(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.92min，[M+H]295。
中間體192：
藉由使用與中間體76B類似之合成方案且自中間體192B(0.15g,0.51mmol)及NaH(0.02g,1.018mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體192(0.10g,56.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.16(dd,J=8.93,6.97Hz,2 H),4.50-4.55(m,2 H),7.52(dd,J=5.75,2.08Hz,1 H),8.31(s,2 H),8.47(d,J=5.87Hz,1 H),9.31(s,1 H),9.97(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.20min，[M+H]259.1。
實例113-I：4,4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)菸鹼甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0429-1642
藉由使用與中間體23B類似之合成方案且自中間體55-I(0.20g,0.47mmol)及中間體53(0.26g,0.98mmol)開始製備白色固體狀實例113-I(0.02g,32.30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20(s,3 H),2.25(s,3 H),2.50(s,3 H),2.60(br.s,2 H),2.84(br.s.,2 H),2.98(br.s.,1 H),3.71-3.96(m,2 H),4.16(br.s.,1 H),5.37(br.s.,2 H),7.65(m,J=8.00Hz,1 H),7.79(d,J=8.00Hz,1 H),7.91(s,1 H),8.19(s,1 H),8.98(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-S)：滯留時間1.69min，[M+H]460.2，純度：100%。(方法-R)：滯留時間1.25min,[M+H]460.2，純度：96.09%。
實例114-I：6-(4-((4-羥基-4-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0429-1643
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體72(0.02g,0.919mmol)及中間體6(0.02g,0.707mmol)開始製備實例114-I。藉由SFC[Luxcellulose-2(250×21.5mm)5微米；IPA中之0.1% DEA+ACN(10：90)，流速：1.0g/min，溫度：30℃，UV：235nm]將外消旋物分離成個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為實例114-I之首先溶析之化 合物(滯留時間7.34min)(0.01g,3.86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(s,3 H),1.62(d,J=13.2Hz,1 H),1.79(td,J=12.80,4.3Hz,1 H),2.24(s,3 H),2.46-2.39(m,1H),2.59-2.54(m,4 H),2.64-2.60(m,1 H),2.71(d,J=10.80Hz,1 H),3.12(dd,J=11.20,3.4Hz,1 H),3.58-3.50(m,2 H),4.34(br.s.,1 H),5.45-5.23(m,2 H),7.58(d,J=7.80Hz,1 H),7.88-7.75(m,2 H),7.97(s,1 H),8.52(s,1 H),8.83(s,1 H)。HPLC/LCMS(方法-R)：滯留時間1.14min，[M+H]458.2，純度：100%。(方法-S)：滯留時間1.46min，[M+H]458.2，純度：100%。手性純度(方法-XXVIII)：滯留時間7.34min,100% ee。
實例115-I：4-甲基-6-(4-((2-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0430-1644
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體71-I(0.15g,0.61mmol)及中間體6(0.10g,0.47mmol)開始製備實例115-I(0.01g,5.86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.67(d,J=6.10Hz,3 H),2.18(s,3 H),2.58(s,3 H),2.66(d,J=10.80Hz,1 H),3.08-2.86(m,3 H),3.17(d,J=5.10Hz,1 H),3.61(br.s.,2 H),4.31(br.s.,1 H),5.35(s,2 H),7.66(s,2 H),7.90(s,1 H),7.99(s,1 H),8.56(s,1 H),8.84(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-R)：滯留1.04min，[M+H] 443.2，純度：98.77%。(方法-S)：滯留時間1.46min，[M+H]443.2，純度：98.63%。手性純度(方法-V)：滯留時間7.99min,97.93% ee。
實例116-I：6-(4-((4-羥基-3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0431-1645
藉由使用與實例1-I類似之合成方案且自中間體73-I(0.02g,0.92mmol)及中間體6(0.03g,0.14mmol)開始製備實例116-I(0.01g,15.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(s,3 H),1.08(s,3 H),1.24(s,1 H),2.03(t,J=11.10Hz,1 H),2.26(s,3 H),2.64-2.56(m,4 H),2.78(d,J=10.30Hz,1 H),3.29(d,J=4.20Hz,1 H),3.54-3.38(m,3 H),4.42(d,J=6.10Hz,1 H),5.44-5.29(m,2 H),7.53(d,J=8.30Hz,1 H),7.63(d,J=7.80Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.99(s,1 H),8.51(s,1 H),8.84(s,1 H)。HPLC/LCMS(方法-R)：滯留時間1.12min，[M+H]472.3，純度：96.20%。(方法-S)：滯留時間1.82min，[M+H]472.3，純度：94.72%。手性純度(方法-V)：滯留時間4.17min,100% ee。
實例117-I：4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基噁唑-3(2H)-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0432-1646
藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自中間體75(0.07g,0.204mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.05g,0.245mmol)開始製備實例117-I(0.02g,21.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,J=6.10Hz,3 H),1.24(s,1 H),1.95-1.74(m,2 H),2.30(s,3 H),2.61-2.53(m,3 H),2.83(d,J=10.3Hz,2 H),2.96(br.s.,1 H),3.48(s,2 H),4.16(d,J=9.00Hz,1 H),5.46-5.30(m,2 H),7.66(d,J=7.80Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.81(d,J=7.80Hz,1 H),8.24-8.15(m,1 H),8.84(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-R)：滯留時間0.93min，[M+H]460.2，純度：97.01%。(方法-S)：滯留時間1.42min，[M+H]460.2，純度：95.11%。
實例118-I：(R)-4-甲基-6-(4-((4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0432-1647
向中間體131-I(0.05g,0.12mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加TEA(0.03mL,0.25mmol)，之後添加CDI(0.03g,0.18mmol)並將所得反應混合物於70℃下加熱1h。將反應混合物於環境溫度下冷卻，用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由HPLC[XBridge C18(19 x 150mm)5微米；溶劑A：0.1% TFA；溶劑B：乙腈；梯度：10-40% B，經25分鐘，流速：15mL/min，滯留時間13.72min，UV：240nm]純化殘餘物，以獲得實例118-I(0.012g,20.41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.23(s,3 H),2.57(s,3 H),2.93(dd,J=8.93,6.48Hz,1 H),3.87(t,J=8.93Hz,1 H),4.13-4.34(m,2 H),5.06(t,J=7.09Hz,1 H),5.31-5.45(m,2 H),7.22(s,1 H),7.56(d,J=8.07Hz,1 H),7.71(d,J=8.07Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.97(s,1 H),8.53(s,1 H),8.83(s,1 H)。LCMS/HPLC(方法-S)：滯留時間1.60min，[M+H]429.1，純度：96.70%。(方法-R)：滯留時間1.61min，[M+H]429.1，純度：97.92%。手性純度(方法-XVIII：)：滯留時間13.72min,95.00% ee。
實例119-I：(R)-4-甲基-6-(4-((4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈.
Figure 107118600-A0305-02-0433-1648
向中間體131-I(0.06g,0.15mmol)於吡啶(0.50mL)中之攪拌溶液中添加磺醯胺(0.30g,0.30mmol)並將所得反應混合物於125℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由HPLC[Sunfire OBD-C18(30 x 250mm)5微米；溶劑A：10mM乙酸銨；溶劑B：乙腈；梯度：20-50% B，經12分鐘，流速： 25mL/min，滯留時間17.55min，UV：240nm]純化殘餘物，以獲得白色固體狀實例119-I(0.02g,24.55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(s,3 H),2.58(s,3 H),2.94(dd,J=9.90,7.70Hz,1 H),3.92-4.08(m,2 H),4.20(d,J=14.43Hz,1 H),5.11(q,J=7.42Hz,1 H),5.30-5.43(m,2 H),7.65-7.78(m,2 H),7.91(s,1 H),7.98(s,1 H),8.14(d,J=7.09Hz,1 H),8.65(s,1 H),8.84(s,1 H),LCMS/HPLC(方法-S)：滯留時間1.42min,[M+H]465.1，純度：100%。(方法-R)：滯留時間1.41min,[M+H]465.1，純度：100%。[M+H]465.1，手性純度(方法-XVIII)：滯留時間17.55min.,97.25% ee。
實例120-I：2-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0434-1649
藉由使用與中間體23B類似之合成方案且自中間體96-I(0.15g,0.36mmol)及中間體102(0.01g,0.36mmol)開始製備實例120-I(0.02g,11.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.02(d,J=5.90Hz,3 H),1.68-1.82(m,2 H),2.23(s,3 H),2.76(t,J=10.00Hz,2 H),2.99(br.s.,1 H),3.52-3.65(m,2 H),3.77(s,3 H),4.17(d,J=9.00Hz,1 H),5.27-5.46(m,2 H),7.07(d,J=9.80Hz,1 H),7.65(d,J=8.10Hz,1 H),7.80(d,J=8.10Hz,1 H),7.89(dd,J=8.20Hz,1.6Hz,1 H),8.07(d,J=8.30Hz,1 H),8.29(d,J=9.80Hz,1 H),8.57(br.s.,1 H),(未觀 察到1個可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-S)：滯留時間1.17min，[M+H]446.2，純度：100%。(方法-R)：滯留時間0.60min，[M+H]446.2，純度：99.60%。手性純度(方法-XI)：滯留時間12.50min,100% ee。
實例121-I：4-甲基-6-(4-(1-((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(Dia-I：Ena-I)及實例121-I：4-甲基-6-(4-(1-((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(Dia-II：Ena-I)，
Figure 107118600-A0305-02-0435-1650
向中間體101(0.100g,0.325mmol)於ACN(6mL)中之攪拌溶液中添加中間體2-I(0.08g,0.36mmol)，之後添加K2CO3(0.09g,0.65mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌4h。將反應混合物藉由ACN(20mL)稀釋並經由矽藻土過濾。在減壓下蒸發濾液並藉由HPLC[Sunfire OBD(250×30mm)5微米；溶劑A：10-mM乙酸銨；溶劑B：乙腈，梯度：30-100% B，經15.5分鐘，滯留時間-12.07，UV：254nm]純化殘餘物以獲得外消旋物，藉由超臨界流體層析(SFC)[Chiralpak OJ-H(250×21mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+ACN(1：1)，流速：70.0mL/min，溫度：30℃，UV：290nm]將其分離成兩種個別鏡像異構物。獲得白色固體狀命名為實例121-I之首先溶析之化合物(滯留時間5.9min) (0.02g,12.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.43(d,J=7.00Hz,3 H),1.87(t,J=10.30Hz,1 H),2.12-2.20(m,1 H),2.26(s,3 H),2.61(s,3 H),2.75(d,J=11.00Hz,1 H),2.83-2.92(m,2 H),2.99(br.s.,1 H),4.07(d,J=7.00Hz,2 H),5.37(s,2 H),7.61(d,J=8.00Hz,1 H),7.72(d,J=8.00Hz,1 H),8.09(s,1 H),8.21(s,1 H),8.92(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-P)：滯留時間7.92min，純度：97.9%。(方法-Q)：滯留時間6.98min，純度：98.0%。LCMS(方法-D)：滯留時間1.73min，[M+H]444.2。手性純度(方法-XX)：滯留時間4.79min,99.5% ee。獲得白色固體狀命名為實例121-II之第二溶析之化合物(滯留時間7.70min)(0.02g,12.90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.43(d,J=7.00Hz,3 H),1.87(t,J=10.30Hz,1 H),2.12-2.20(m,1 H),2.26(s,3 H),2.61(s,3 H),2.75(d,J=11.00Hz,1 H),2.83-2.92(m,2 H),2.99(br.s.,1 H),4.07(d,J=7.00Hz,2 H),5.37(s,2 H),7.61(d,J=8.00Hz,1 H),7.72(d,J=8.00Hz,1 H),8.09(s,1 H),8.21(s,1 H),8.92(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-P)：滯留時間7.83min，純度：98.20%。(方法-Q)：滯留時間7.02min，純度：98.8%。LCMS(方法-D)：滯留時間1.84min，[M+H]444.2。手性純度(方法-XX)：滯留時間6.34min,98.60% ee。
實例122-I：4-甲基-6-(3-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0436-1651
藉由使用與中間體20類似之合成方案且自中間體97(0.03g,0.09mmol)及6-溴-4-甲基菸鹼甲腈(0.02g,0.110mmol)開始製備實例122-I(0.02g,28.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.21-1.35(m,3 H),2.37(s,3 H),2.59-2.70(m,4 H),3.14-3.26(m,3 H),3.93(s.,3 H),4.78(br.s.,1 H),5.38-5.56(m,2 H),7.80(d,J=7.80Hz,1 H),7.87(d,J=7.80Hz,1 H),7.93-8.00(m,1 H),8.92-8.99(m,1 H),9.59(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-S)：滯留時間1.86min，[M+H]444.2，純度：96.60%。(方法-R)：滯留時間1.19min，[M+H]444.2，純度：93.30%。手性純度(方法-VIII)：滯留時間4.64min,100% ee。
實例123-I：6-(4-((2-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(Dia-I：Ena-I)及實例123-II：6-(4-((2-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(Dia-I：Ena-II)
Figure 107118600-A0305-02-0437-1652
向103(非鏡像異構物-I)(0.06g,0.23mmol)於ACN(5mL)中之溶液中添加中間體104(0.08g,0.34mmol)，之後添加K2CO3(0.13g,0.91mmol)並將所得反應混合物於60℃下加熱12h。將反應混合物用ACN(20mL)稀釋並經由矽藻土過濾。在減壓下蒸發濾液並藉由HPLC[Intersil ODS(250×20mm)5微米；溶劑A：10mM乙酸銨；溶劑B：乙腈，梯度：20-100% B，經16分鐘，滯留時間：11.8，UV：220]純化殘餘物以獲得外消旋混合物，藉由超臨界流體層析(SFC)[Lux Amylose-2(250×21mm)5微米；MeOH中之0.2% NH4OH+乙腈(1：1)，流速：70.0mL/min，溫度：30℃，UV：240nm]將其分離成兩種個別鏡像異構物。獲得灰白色固體狀命名為實例123-I之首先溶析之化合物(滯留時間6.38)(0.005g,4.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-1.90(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58(s,4 H),2.60-2.62(m,1 H),2.75(dd,J=10.79,2.26Hz,1 H),3.13(dd,J=11.55,3.01Hz,1 H),3.44-3.49(m,1 H),3.68-3.73(m,1 H),3.78-3.83(m,1 H),3.87(d,J=15.06Hz,1 H),4.01(d,J=8.03Hz,1 H),4.70(t,J=5.27Hz,1 H),5.36(s,2 H),7.59-7.63(m,1 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.98(s,1 H),8.53(s,1 H),8.82(s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-P)：滯留時間9.77min，純度：98.80%。(方法-Q)：滯留時間7.95min，純度：97.0%。LCMS(方法-D)：滯留時間1.55min，[M+H]459.2。手性純度(方法-XIII)滯留時間7.20min,100% ee。獲得灰白色固體狀命名為實例123-II之第二溶析之化合物(滯留時間9.20min)(0.005g,4.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84-1.90(m,1 H),2.23(s,3 H),2.58(s,4 H),2.60-2.62(m,1 H),2.75(dd,J=10.79,2.26Hz,1 H),3.13(dd,J=11.55,3.01Hz,1 H),3.44-3.49(m,1 H),3.68-3.73(m,1 H),3.78-3.83(m,1 H),3.87(d,J=15.06Hz,1 H),4.01(d,J=8.03Hz,1 H),4.70(t,J=5.27Hz,1 H),5.36(s,2 H),7.59-7.63(m,1 H),7.70(d,J=8.03Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.98(s,1 H),8.53(s,1 H),8.82 (s,1 H),(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-P)：滯留時間9.96min，純度：99.30%。(方法-Q)：滯留時間8.13min，純度：98.70%。LCMS(方法-D)：滯留時間1.55min，[M+H]459.2。手性純度(方法-XIII)滯留時間10.25min,100% ee。
表3中之實例係根據實例1-I至24-I、81-I至84-I及113-I至123-I之程序合成。
Figure 107118600-A0305-02-0440-1653
Figure 107118600-A0305-02-0441-1654
Figure 107118600-A0305-02-0442-1655
Figure 107118600-A0305-02-0443-1656
Figure 107118600-A0305-02-0444-1657
Figure 107118600-A0305-02-0445-1658
Figure 107118600-A0305-02-0446-1659
Figure 107118600-A0305-02-0447-1660
Figure 107118600-A0305-02-0448-1661
Figure 107118600-A0305-02-0449-1662
Figure 107118600-A0305-02-0450-1663
Figure 107118600-A0305-02-0451-1664
Figure 107118600-A0305-02-0452-1665
Figure 107118600-A0305-02-0453-1666
Figure 107118600-A0305-02-0454-1667
Figure 107118600-A0305-02-0455-1668
Figure 107118600-A0305-02-0456-1669
Figure 107118600-A0305-02-0457-1670
Figure 107118600-A0305-02-0458-1671
Figure 107118600-A0305-02-0459-1672
Figure 107118600-A0305-02-0460-1673
Figure 107118600-A0305-02-0461-1674
Figure 107118600-A0305-02-0462-1675
Figure 107118600-A0305-02-0463-1676
Figure 107118600-A0305-02-0464-1677
Figure 107118600-A0305-02-0465-1678
Figure 107118600-A0305-02-0466-1679
Figure 107118600-A0305-02-0467-1680
Figure 107118600-A0305-02-0468-1681
Figure 107118600-A0305-02-0469-1682
Figure 107118600-A0305-02-0470-1683
Figure 107118600-A0305-02-0471-1700
Figure 107118600-A0305-02-0472-1685
Figure 107118600-A0305-02-0473-1686
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Figure 107118600-A0305-02-0476-1689
Figure 107118600-A0305-02-0477-1690
Figure 107118600-A0305-02-0478-1691
Figure 107118600-A0305-02-0479-1692
Figure 107118600-A0305-02-0480-1693
Figure 107118600-A0305-02-0481-1694
Figure 107118600-A0305-02-0482-1695
Figure 107118600-A0305-02-0483-1696
Figure 107118600-A0305-02-0484-1697
Figure 107118600-A0305-02-0485-1698
Figure 107118600-A0305-02-0486-1699
Figure 107118600-A0305-02-0487-722
Figure 107118600-A0305-02-0488-723
Figure 107118600-A0305-02-0489-1701
Figure 107118600-A0305-02-0490-725
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Figure 107118600-A0305-02-0493-728
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Figure 107118600-A0305-02-0495-730
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Figure 107118600-A0305-02-0499-734
Figure 107118600-A0305-02-0500-735
Figure 107118600-A0305-02-0501-736
Figure 107118600-A0305-02-0502-737
Figure 107118600-A0305-02-0503-738
Figure 107118600-A0305-02-0504-739
Figure 107118600-A0305-02-0505-740
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Figure 107118600-A0305-02-0554-791
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Figure 107118600-A0305-02-0562-799
Figure 107118600-A0305-02-0563-800
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Figure 107118600-A0305-02-0565-802
Figure 107118600-A0305-02-0566-803
Figure 107118600-A0305-02-0567-804
Figure 107118600-A0305-02-0568-805
Figure 107118600-A0305-02-0569-806
中間體193：6-(5-甲醯基異噁唑-3-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0570-807
中間體193A：5-氰基-4-甲氧基2-吡啶甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0570-808
藉由使用與中間體16A類似之合成方案且自6-氯-4-甲氧基菸鹼甲腈(10.00g,59.30mmol)開始製備灰白色固體狀中間體193A(6.00g,52.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.93(s,3 H),4.11(s,3 H),7.82(s,1 H),8.94(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.79min，[M+H]192.9。
中間體193B：6-(羥基甲基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0570-809
向5-氰基-4-甲氧基2-吡啶甲酸甲基酯(3.00g,15.61mmol)於THF(50mL)及EtOH(50mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氯化鈣(4.33g,39.00 mmol)，之後添加NaBH4(2.36g,62.40mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，用飽和NaHCO3溶液(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得灰白色固體狀中間體193B(1.80g,70.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.02(s,3 H),4.60(d,J=3.00Hz,2 H),5.72(t,J=3.50Hz,1 H),7.30(s,1 H),8.71(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.56min，[M+H]164.9。
中間體193C：6-甲醯基-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0571-810
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體193B(1.80g,10.96mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(6.98g,16.45mmol)開始製備灰白色固體狀中間體193C(1.70g,96.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.12(s,3 H),7.70(s,1 H),9.06(s,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體193D：(E)-6-((羥基亞胺基)甲基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0571-811
藉由使用與中間體110B類似之合成方案且自中間體193C(1.05g,6.48mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.54g,7.77mmol)開始製備灰白色固體狀中間體193D(0.90g,78.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.04(s,3 H),7.50(s,1 H),8.11(s,1 H),8.81(s,1 H),12.14(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.73min，[M+H]177.9。
中間體193E：6-(5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0572-812
藉由使用與中間體110C類似之合成方案且自中間體193D(0.77g,3.75mmol)及丙-2-炔-1-醇(0.14g,2.54mmol)開始製備灰白色固體狀中間體193E(0.15g,25.50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.12(s,3 H),4.66(d,J=5.00Hz,2 H),5.77(t,J=5.00Hz,1 H),6.97(s,1 H),7.79(s,1 H),8.95(s,1 H)。LCMS(方法-I)：滯留時間0.84min，[M+H]232.0。
中間體193：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體193E(0.19g,0.82mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.52g,1.23mmol)開始製備灰白色固體狀中間體193(0.17g,90.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.12(s,3 H),7.94(s,1 H),8.16(s,1 H),9.00(s,1 H),9.99(s,1 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體194：2-(1-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0573-813
中間體194A：1-(二氟甲基)-4-(4-(羥基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 107118600-A0305-02-0573-814
藉由使用與中間體42類似之合成方案且自中間體28A(0.13g,1.33mmol)及中間體58A(0.30g,1.33mmol)開始製備灰白色固體狀中間體194A(0.20g,61.70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.62(d,J=5.52Hz,2 H),5.42(s,1 H),7.14(d,J=2.01Hz,1 H),7.16-7.21(m,1 H),7.85-8.04(m,1 H),8.07(d,J=7.53Hz,1 H),8.91(s,1 H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm-101.0.LCMS(方法-D)：滯留時間0.54min，[M+H]243.0。
中間體194：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體194A(0.20g,0.82mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.70g,1.65mmol)開始製備中間體194(0.08g, 40.40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.16-7.23(m,1 H),7.24-7.27(m,1 H),7.70-8.07(m,1 H),8.12-8.18(m,1 H),9.76(s,1 H),10.13(s,1 H)。LCMS(方法-J)：滯留時間0.98min，[M+H]241.0。
中間體195：1-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0574-815
中間體195A：4-氯嘧啶-2-甲醛
Figure 107118600-A0305-02-0574-816
於-78℃下向4-氯嘧啶-2-甲腈(0.25g,1.79mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加庚烷中之1M DIBAL-H(1.79mL,1.79mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌3h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液(20mL)稀釋並用DCM中之10% MeOH(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以獲得中間體195A(0.100g，粗製)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.42min[M+H]143.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體195B：4-氯-2-(二氟甲基)嘧啶
Figure 107118600-A0305-02-0574-817
藉由使用與中間體4B類似之合成方案且自中間體195A(1.70g,11.93mmol)及DAST(3.15mL,23.85mmol)開始製備中間體195B(0.80g,36.70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 6.44-6.80(m,1 H),7.49(d,J=5.40Hz,1 H),8.76(d,J=5.40Hz,1 H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -118.95。化合物未充分離子化。
中間體195：
向中間體195B(0.01g,0.06mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(0.02g,0.122mmol)，之後添加1H-咪唑-4-甲醛(0.01g,0.09mmol)並將所得反應混合物於80℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並用乙酸乙酯(10mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液以獲得中間體195(0.005g,36.70%)。LCMS(方法-D)：滯留時間0.92min，[M+H]225.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.54-6.81(m,1 H),7.51(m,1 H),8.40(d,J=1.6Hz,1 H),8.58(d,J=1.2Hz,1 H),9.02(d,J=5.6Hz,1 H),10.01(s,1 H)。19F NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -119.25。
中間體196：4-(5-甲醯基-2H-四唑-2-基)-2-甲氧基苯甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0575-818
中間體196A：2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2H-四唑-5-甲酸乙基酯
Figure 107118600-A0305-02-0576-819
藉由使用與中間體191A類似之合成方案且自4-胺基-2-甲氧基苯甲腈(1.00g,6.75mmol)開始製備褐色固體狀中間體196A(0.15g,7.71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48-1.52(t,J=6.80Hz,3 H),4.09(s,3 H),4.56-4.62(m,2 H),7.79(d,J=8.40Hz,1 H),7.85(d,J=1.60Hz,1 H),7.91-7.94(m,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間1.60min，[M+H]274.2。
中間體196B：4-(5-(羥基甲基)-2H-四唑-2-基)-2-甲氧基苯甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0576-820
藉由使用與中間體60B類似之合成方案且自中間體196A(0.13g,0.48mmol)及NaBH4(0.07g,1.90mmol)開始製備中間體196B(0.06g,54.50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.07(s,3 H),4.82(d,J=7.20Hz,2 H),5.84(t,J=8.00Hz,1 H),7.80-7.86(m,2 H),8.06(m,1 H)。LCMS(方法-I)滯留時間1.52min，[M+H]232.2。
中間體196：
藉由使用與中間體9類似之合成方案且自中間體196B(0.10g,0.43 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(0.37g,0.86mmol)開始製備中間體196(0.95g，粗製)。LCMS(方法-I)：滯留時間1.29min，[M-H]228.2。化合物不經進一步純化或表徵即直接用於後續步驟。
中間體197：甲烷磺酸(1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-基)甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0577-822
中間體197A：6-(4-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0577-821
將中間體93C(0.50g,1.92mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液用氮吹掃2分鐘。添加10% Pd/C(0.10g,0.96mmol)且將反應混合物於環境溫度下在H2氣氛下攪拌20h。將反應混合物經由Celite®過濾並在真空下濃縮濾液，以獲得灰白色固體狀中間體197A(0.25g,47.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.83(s,3 H),3.46-3.53(m,1 H),3.62-3.73(m,2 H),3.79(dd,J=10.79,5.27Hz,1 H),3.93(s,3 H),3.97-4.04(m,1 H),4.98(t,J=5.52Hz,1 H),8.06(s,1 H),8.54(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.22min，[M+H]263.2。
中間體197：
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體197A(0.20g,0.76mmol)及甲磺醯氯(0.07mL,0.91mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體197(0.24g,81.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.87(s,3 H),3.24(s,3 H),3.80(dd,J=10.79,4.77Hz,1 H),3.94(s,3 H),4.02-4.09(m,1 H),4.10-4.16(m,1 H),4.36(dd,J=11.04,3.51Hz,1 H),4.50(dd,J=11.04,3.01Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.56(s,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.69min，[M+H]340.9。
中間體198：1-甲基-5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮TFA鹽
Figure 107118600-A0305-02-0578-823
中間體198A：3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0578-824
於0℃下向2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(5.00g,35.20mmol)於MeCN(25mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(4.86g,35.20mmol)，之後添加BOC2O(8.17mL,35.2mmol)並將所得反應混合物於環 境溫度下攪拌14h。將反應混合物用MeCN(50mL)及K2CO3(14.55g,105.00mmol)稀釋，添加碘甲烷(6.58mL,105.00mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下再攪拌14h。將反應混合物經由Celite®過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Redisep-40g，10-20% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體198A(3.70g,41.10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.53(s,9 H),3.30(s,3 H),3.79(s,3 H),7.40(s,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.17min，[M-55]201.2。
中間體198B：3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯TFA鹽
Figure 107118600-A0305-02-0579-825
於0℃下向中間體198A(3.70g,14.44mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加TFA(10mL,130mmol)並將所得混合物於環境溫度下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二乙醚(50mL)中並過濾固體沈澱並在真空下乾燥，以獲得中間體198B(0.22g,98.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.30(s,3 H),3.37(s,3 H),5.33(br.s.,1 H),7.38(s,1 H),10.96(br.s.,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.16min，[M+H]156.9
中間體198C：3-甲基-2-側氧基-1-三苯甲基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0580-826
藉由使用與中間體75A類似之合成方案且自中間體198B(2.00g,12.81mmol)及三苯甲基氯(4.29g,15.37mmol)開始製備白色固體狀中間體198C(2.90g,56.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.27(s,3 H),3.69(s,3 H),7.11-7.40(m,16 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間3.28min，[M+H]399.2。
中間體198D：4-(羥基甲基)-3-甲基-1-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0580-827
於0℃下向中間體198C(5.00g,12.55mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液中添加LiBH4於THF中之2M溶液(18.82mL,37.6mmol)並將所得反應混合物於環境溫度下攪拌14h。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，50-80% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體198D(3.30g,71.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.06(s,3 H),4.21(d,J=6.80,2 H),5.03(t,J=14.00,1 H),6.07(s,1 H),7.09-7.17(m,6 H),7.22-7.37(m,9 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.42min，[M+H]371.2。
中間體198E：甲烷磺酸(3-甲基-2-側氧基-1-三苯甲基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-基)甲基酯
Figure 107118600-A0305-02-0581-829
藉由使用與中間體59類似之合成方案且自中間體198D(2.00g,5.40mmol)及甲磺醯-Cl(0.50mL,6.48mmol)開始製備中間體198E(1.40g99.17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.04-3.13(s,3 H),3.16-3.28(s,3 H),4.38(s,2 H),6.67(s,1 H),7.20-7.38(m,15 H)。LCMS：化合物未充分離子化。
中間體198F-I：3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0581-828
向中間體51-I(0.50g,2.02mmol)於MeCN(40mL)中之攪拌溶液中添加中間體198E(0.70g,1.56mmol)、碘化鈉(0.234g,1.561mmol)、K2CO3(0.647g,4.68mmol)，之後添加4-甲基-1H-咪唑(0.18g,2.21mmol)並將所得混合物於65℃下加熱4h。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由Celite®過濾並在減壓下蒸發濾液。藉由管柱層析(Redisep-40 g，5-10% MeOH/CHCl3)純化殘餘物，以獲得中間體198F-I(0.30g,32.10%)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.11(m,3 H),2.16-2.28(m,3 H),2.34-2.47(m,1 H),2.54-2.62(m,2 H),2.63-2.79(m,3 H),2.87(br.s.,1 H),3.09(s,3 H),3.17-3.30(m,1 H),4.04(d,J=14.00,1 H),5.42(s,2 H),6.06(s,1 H),7.10-7.32(m,15 H),7.67(d,J=10.80,1 H),7.80(d,J=10.40,1 H)。LCMS(方法-O)：滯留時間1.87min，[M+H]599.3。
中間體198-I：
藉由使用與中間體198B類似之合成方案且自中間體198F-I(1.00g,1.67mmol)及TFA(5mL,64.90mmol)開始製備中間體198-I(0.55g93.20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(d,J=3.00,3 H),2.17-2.45(m,3 H),2.96-3.26(m,5 H),3.27-3.44(m,5 H),4.70(br.s.,1 H),5.39-5.53(m,2 H),6.32(s,1 H),7.29-7.33(m,1 H),7.79-7.91(m,2 H),8.49-8.84(m,1H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-O)：滯留時間0.57min，[M+H]357.1。
實例266-I：3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮
Figure 107118600-A0305-02-0582-830
製備實例266-I(0.02g,18.73%)藉由使用與中間體15C類似之合成方案且自中間體198-I(0.08g,0.23mmol)及4-溴-2-甲基吡啶(0.05g,0.27mmol)開始。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(d,J=4.90Hz,3 H),1.75(br.s.,2 H),2.27(s,3 H),2.46(s,3 H),2.87(br.s.,2 H),2.98(br.s.,1 H),3.28(s,2 H),3.33(s,3 H),4.18(br.s.,1 H),5.52-5.29(m,2 H),7.18(s,1 H),7.78-7.54(m,3 H),7.82(d,J=8.10Hz,1 H),8.40(d,J=5.40Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS/HPLC(方法-R)：滯留時間0.83min，[M+H]448.3，純度：97.78%。(方法-S)：滯留時間1.34min，[M+H]448.3，純度：97.09%。手性純度(方法-XVIII：)：滯留時間13.72min,95.00% ee。
表4中之實例係使用實例1-I至24-I、81-I至84-I、113-I至123-I及266-I之程序合成
Figure 107118600-A0305-02-0584-831
Figure 107118600-A0305-02-0585-832
Figure 107118600-A0305-02-0586-833
Figure 107118600-A0305-02-0587-834
Figure 107118600-A0305-02-0588-835
Figure 107118600-A0305-02-0589-836
Figure 107118600-A0305-02-0590-837
中間體199-I：4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮-3,3-d2 TFA鹽
Figure 107118600-A0305-02-0591-838
中間體199A-I：(3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基-3-d)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0591-839
向中間體51-I(1.50g,4.33mmol)於THF(150mL)中之攪拌溶液中添加THF中之1M LiHMDS(21.65mL,21.65mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。向所得反應混合物中添加D2O(5.09mL,281mmol)並於環境溫度下繼續攪拌15分鐘。將反應混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-40g，60-80% EtOAc/正己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體199A-I(1.00g,33.20%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(s,3 H),1.42(s,9 H),2.32(s,3 H),2.42(br s,1 H),2.70-2.88(m,2 H),3.91-4.04(m,3 H),5.37-5.44(m,1 H),7.69(d,J=7.90Hz,1 H),7.82(d,J=7.90Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.46min， [M+H]348.2。
中間體199B-I及199C-I：(3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基-3,3-d2)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
Figure 107118600-A0305-02-0592-840
199B-I：單-D及二-D同位素比率28：72
199C-I：單-D及二-D同位素比率17：83
藉由使用與中間體199A-I類似之合成方案且自中間體I99A-I(1.00g,2.89mmol)及1M LiHMDS(14.39mL,14.39mmol)開始製備白色固體狀中間體199B-I(0.40g,39.80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(s,3 H),1.42(s,9 H),2.32(s,3 H),2.42(br s,1 H),2.70-2.88(m,2 H),3.91-4.04(m,3 H),7.69(d,J=7.90Hz,1 H),7.82(d,J=7.90Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.47min，[M+H]349.2。藉由1H NMR測定單-D及二-D之同位素比率(28：72)。
藉由使用與中間體199A類似之合成方案且自中間體I99B-I(0.40g,1.15mmol)及1M LiHMDS(5.76mL,5.76mmol)開始製備白色固體狀中間體199C-I(0.20g,19.88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(s,3 H),1.42(s,9 H),2.32(s,3 H),2.42(br.,s.,1 H),2.70-2.88(m,2 H),3.91-4.04(m,3 H),7.69(d,J=7.90Hz,1 H),7.82(d,J=7.90Hz,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。LCMS(方法-D)：滯留時間2.47min，[M+H]349.2。藉由1H NMR測定單-D及二-D之同位素比率 (17：83)。
中間體199-I：
藉由使用與中間體198B類似之合成方案且自中間體199C-I(0.20g,0.57mmol)及TFA(0.88mL,11.48mmol)開始製備淺黃色固體狀中間體199-I(0.18g,87.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29(d,J=6.00Hz,3 H),2.38(s,3 H),3.0-3.20(m,2 H),3.55-3.68(m,3 H),4.86(br.,s.,1 H),7.88-7.82(m,2 H)，(未觀察到2個可交換質子)。LCMS(方法-J)：滯留時間0.40min，[M+H]249.2。
中間體200-I：4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基-3-d)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0593-841
於-50℃下向實例83-I(0.10g,0.22mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加THF中之1M LiHMDS(1.13mL,1.13mmol)並將反應混合物於相同溫度下攪拌10分鐘。向所得反應混合物中添加D2O(2.0mL,113mmol)並於-50℃繼續攪拌10分鐘。將反應混合物用水(15mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫 酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(Redisep-24g，3-4% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體200-I(0.045g,40.00%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.02(d,J=5.60Hz,3 H),1.75(m,2 H),2.27(s,3 H),2.38-2.41(m,2 H),2.71(s,3 H),2.75-2.86(m,2 H),3.76(s,2 H),4.05-4.29(m,1 H),5.34-5.37(m,1 H),7.50(d,J=8.00Hz,1 H),7.80(d,J=8.00Hz,1 H),8.07-8.26(m,2 H),8.87-9.03(m,1 H)。LCMS(方法-D)：滯留時間1.15min，[M+H]445.0。藉由1H NMR測定單-D及二-D之同位素比率(27：73)。
實例277-I：4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基-3,3-d2)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈
Figure 107118600-A0305-02-0594-842
藉由使用與中間體96-I類似之合成方案且自中間體199-I(0.05g,0.188mmol)及中間體28(0.04g,0.188mmol)開始製備白色固體狀實例277-I(0.01g,14.80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(d,J=5.60Hz,3 H),1.75-1.88(m,2 H),2.26(s,3 H),2.61(s,3 H),2.74-2.86(m,2 H),2.92-3.04(m,1 H),3.76(s,2 H),4.14-4.18(m,1 H),7.65(d,J=7.60Hz,1 H),7.79(d,J=8.10Hz,1 H),8.11(s,1 H),8.20(s,1 H),8.92(s,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-P)：滯留 時間7.71min，純度：98.20%，(方法-Q)：滯留時間5.65min，純度：98.17%。LCMS(方法D)：滯留時間1.93min，[M+H]446.2。藉由1H NMR測定單-D及二-D之同位素比率(17：83)。
實例277-I之替代程序：
藉由使用與中間體199A-I類似之合成方案且自中間體200-I(0.04g,0.101mmol)及1M LiHMDS(0.50mL,0.50mmol)開始製備白色固體狀實例277-I(0.001g,2.82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(d,J=5.60Hz,3 H),1.75-1.88(m,2 H),2.26(s,3 H),2.61(s,3 H),2.74-2.86(m,2 H),2.92-3.04(m,1 H),3.76(s,2 H),4.14-4.18(m,1 H),7.65(d,J=7.60Hz,1 H),7.79(d,J=8.10Hz,1 H),8.11(s,1 H),8.20(s,1 H),8.92(s,1 H)，(未觀察到1個可交換質子)。HPLC(方法-P)：滯留時間7.49min，純度：92.50%，(方法-Q)：滯留時間6.54min，純度：93.04%。LCMS(方法-D)：滯留時間1.84min，[M+H]446.2。手性純度(方法-VIII)：滯留時間4.99min,100% ee。藉由1H NMR測定單-D及二-D之同位素比率(5：95)。
表5中之實例係使用實例1-I至24-I、81-I至84-I、113-I至123-I、266-I及277-I之程序合成
Figure 107118600-A0305-02-0596-843
Figure 107118600-A0305-02-0597-844
Figure 107118600-A0305-02-0598-845
生物分析
本發明化合物之藥理學性質可藉由許多生物分析證實。利用本發明化合物實施下文所例示之生物分析。
當針對特定化合物之任何特定測試生成一個以上數據點時，將其表示為表中之平均值。
鉈流量分析
溶液及試劑：使用FluxOR套組(F10017,Life Technologies)實施鉈流量分析。使用套組組分製備上樣緩衝液、分析緩衝液及刺激緩衝液。HBSS(漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution)，目錄號14025-092)係單獨購自Life Technologies。
為製備10ml上樣緩衝液：首先將10μl FluxOR染料(於DMSO中重構)添加至100μl powerload濃縮劑中且隨後將此混合物以及100μl丙磺舒(100X)一起添加至9.79ml HBSS中。藉由向7.7ml去離子水中添加2ml FluxOR無氯化物緩衝液(5X)、100μl丙磺舒(100X)及0.2ml烏巴因(Ouabain)(13.77mM)製備分析緩衝液(10ml)。刺激緩衝液由FluxOR無氯化物緩衝液(使用去離子水稀釋至1X)中之15mM Tl2SO4、0.75mM K2SO4構成。分析板中Tl2SO4及K2SO4之最終濃度分別係3mM及0.15mM。
細胞之平板接種及誘導：於37℃下在5% CO2培育器中將CHO T-Rex hROMK(人類Kir1.1)穩定細胞系維持於補充有10% FBS、1%青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)、500μg/ml吉歐黴素(Zeocin)及 10μg/ml殺稻瘟菌素(Blasticidin)之Ham’s F12培養基中。實驗前一天，藉由於37℃下與維耳新(Versene)溶液(15040-066，Life Technologies)一起培育10分鐘使細胞離解，之後添加生長培養基。將細胞懸浮液以1200rpm離心5min。棄去上清液後，將細胞再懸浮於新鮮生長培養基中並使用血球計數器測定細胞濃度。接下來，向細胞懸浮液中添加0.5μg/ml去氧羥四環素以誘導hROMK通道表現並向多-D離胺酸塗佈之384孔、黑色光學透明底板(6007718,Perkin Elmer)之每一孔中添加50μl(10,000個細胞/孔)之細胞懸浮液。將分析板於37℃下保持於5% CO2培育器中。
分析方案：在實驗當天，移除培養基並向分析板中添加上樣緩衝液(30μl/孔)。於37℃下將細胞在上樣緩衝液中培育30分鐘。隨後由分析緩衝液(30μl/孔)替代上樣緩衝液，之後添加測試化合物或對照。將細胞與化合物一起培育30分鐘且隨後將板安裝於FlexStation(Molecular Devices)上用於螢光讀出，且激發及發射波長分別於488nm及525nm下。以2sec間隔對每一孔讀取90sec，且基線記錄後20秒，添加刺激緩衝液。分析板中之最終DMSO濃度係0.5%或1%。藉由向孔中分別添加DMSO或3μM標準ROMK抑制劑代替測試化合物來定義陽性及陰性對照。
數據分析：將刺激緩衝液添加後螢光增加之斜率(在15秒之時段內)自SoftMax Pro輸出至定製軟體中，其中該斜率轉化成抑制%。使用10點濃度反應曲線以估計測試化合物之IC50值。
表6中之數據係以兩個有效數字報告。
Figure 107118600-A0305-02-0601-846
Figure 107118600-A0305-02-0602-847
Figure 107118600-A0305-02-0603-848
Figure 107118600-A0305-02-0604-849
Figure 107118600-A0305-02-0605-850
ROMK手動膜片鉗分析
細胞培養條件：將細胞維持於與鉈流量分析之彼等條件類似之條件中。藉由在實驗之前16-24hr添加0.6μg/ml之去氧羥四環素誘導hROMK通道表現。在實驗當天，使用維耳新使細胞離解，再懸浮於生長培養基中並在使用前15分鐘平鋪於蓋玻片上。
電生理學：將平鋪有細胞之蓋玻片放置於灌注有浴液溶液之實驗室中，該浴液溶液由以下構成：(以mM計)135NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、5葡萄糖(pH 7.4)。當具有2-5兆歐姆之電阻之膜片吸管填充有含有以下之溶液時，使用該等膜片吸管以形成吉伽封口(gigaseal)：(以mM計)135KCl、1EGTA、1MgCl2、10HEPES、2Na2ATP(pH 7.3)。使用由pClamp軟體(Molecular Devices)控制之Axopatch 200b或Multiclamp 700b(Molecular Devices)放大器以全細胞構形中將細胞電壓鉗製於-75mV。藉由每10秒施加電壓階躍至-120mV來記錄電流。對於每一化合物，以最低濃度開始以連續方式施加4-6個濃度達3-8分鐘。在實驗結束時，用含有2mM Ba2+之浴液溶液灌注細胞以分離hROMK電流之貢獻。
數據分析：將原始電流值(對於對照、不同化合物濃度及Ba2+處理組各自5條跡線)自Clampfit輸出至Microsoft Excel中，其中自原始電流減去施加Ba2+後剩餘之電流以獲得hROMK特定電流。隨後將該等hROMK電流值(每組5條跡線之平均值)導入定製之模板中以生成濃度反應曲線，隨後用四參數方程擬合以計算測試化合物之IC50值。
表7中之數據係以兩個有效數字報告。
Figure 107118600-A0305-02-0607-851
Figure 107118600-A0305-02-0608-852
hERG手動膜片鉗分析
hERG電生理學分析：使用膜片鉗技術評價實驗化合物對穩定表現hERG通道之HEK 293細胞之hERG活性。將平鋪有hERG表現細胞之蓋玻片放置於實驗室中並於室溫下灌注由以下構成之溶液：(以mM計)140NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10葡萄糖、10HEPES(pH 7.4，NaOH)。硼矽酸鹽膜片吸管在填充有含有以下之內部溶液時具有2-4MΩ之端電阻：130KCl、1MgCl2、1CaCl2、10EGTA、10HEPES、5ATP-K2(pH 7.2，KOH)。使用由pClamp(Axon instruments)軟體控制之Axopatch 200B(Axon instruments,Union City,CA)膜片鉗放大器以全細胞構形將細胞鉗製於-80mV下。形成吉伽封口後，重複(0.05Hz)施加以下電壓方案以記錄尾電流：自-80mV至+20mV持續2秒之去極化步驟，之後至-65mV(3秒)之過極化步驟以引發尾電流。在尾電流穩定後施加化合物。首先，在僅細胞外溶液(對照)存在下且隨後在含有增加化合物濃度之細胞外溶液中記錄尾電流。持續2-5分鐘施加每一化合物濃度。每一濃度下之抑制%計算為峰尾電流相對於在對照溶液存在下記錄之峰尾電流之減少。在定製模板中實施數據分析。繪製不同濃度下之抑制%以獲得濃度反應曲線，隨後使用四參數方程式擬合該曲線來計算hERG IC50值。
在hERG分析中測試本發明之一些化合物。較佳化合物具有低hERG抑制或高IC50。
Figure 107118600-A0305-02-0609-853
Figure 107118600-A0305-02-0610-854
Figure 107118600-A0305-02-0611-855

Claims (28)

  1. 一種具有式(I)之結構之化合物
    Figure 107118600-A0305-02-0612-856
     或其鹽，其中：R1係：
    Figure 107118600-A0305-02-0612-859
    或
    Figure 107118600-A0305-02-0612-858
    ；每一W獨立地係NR1b或O；Z係鍵或CHR1d；X係N或CR1a，其中X僅在0、1或2個位置係N；每一R1a獨立地係H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基；每一R1b獨立地係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基R1c獨立地係H、氘、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；R1d係H、C1-3烷基、C1-4氟烷基或C3-6環烷基；V係-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-；其中若V係-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則Y不為-SO2-，且其中若V係-O-、-S-或NR4，則Y不為C(R6)2，且其中若V係-S(O)-、-SO2-或C(=O)-，則Y不為-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-；Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、- C(R6)2-C(=O)-或-SO2-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-或-C(R)2-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；其中若R附接至毗鄰氮原子之碳原子，則其不為-OH或F；環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡嗪基、噁唑基、嗒嗪基、吡咯啶基或咪唑啶基，R2係C6-10芳基或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜環，該雜環視情況含有側氧基取代，該等芳基或雜環經0至3個R2a取代；R2a獨立地係OH、=O、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4烷基、SO2Re、NR4bSO2R4b或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之4至6員雜環，其中該雜環視情況含有側氧基取代且經0至3個R2b取代；R2b獨立地係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基；R3a係H、鹵基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基，其中若V係-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(=O)-，則R3a不為鹵基，其中若V係-O-、-NR4-、-S-，則R3a不為OH、CN；R3b係H、=O、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C3-6環烷基；R4係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C2-3羥基烷基、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)或OH； R4a係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環，該芳基或雜環經0至3個R4c取代；R4b獨立地係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；或者，2個R4b與其附接之原子一起接合以形成含有額外0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R4c獨立地係H、F、Cl或C1-3烷基；R5獨立地係H、F、OH、=O、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基或NR5bR5b或O-R5c；其中若一個R5係F、OH或NR5bR5b，則另一R5不為OH或NR5bR5b；R5b獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb；或者，2個R5b與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；R5c獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基或C(O)NRbRb；R6獨立地係H、OH、F、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-3羥基氘代烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷氧基烷基、NR6bR6b或OR6b；其中若一個碳原子上之一個R6係F、OH或NR6bR6b，則同一碳原子上之另一R6不為OH或NR6bR6b； R6b獨立地係H、C1-3烷基、C3-6環烷基、C(O)Ra、SO2Ra或C(O)NRbRb；或者，2個R6與其附接之相同原子一起可形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；Ra係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；Rb係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C3-6氟環烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S、N之雜原子之4至10員雜環；或者，2個Rb與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；每一Rd獨立地係H、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3羥基烷基、C3-6環烷基、鹵基、OH、=O、CN、OCF3、OCHF2、CHF2或CF3；或C(O)NReRe；每一Re獨立地係H、C1-3烷基、C2-3氟烷基、C3-6環烷基、C2-3羥基烷基、C2-3烷氧基烷基、C6-10芳基或具有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基；或者，2個Re與其附接之原子一起接合以形成含有0至2個選自O、S或N之雜原子之3至6員飽和環；且n係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中：R1係：
    Figure 107118600-A0305-02-0615-860
    ； 每一R1a獨立地選自F、Cl、C1-3烷基、C1-3氟烷基及C3-6環烷基；R1c係H、氘、C1-2烷基或C3-6環烷基；n係0、1或2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-酮基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2-酮基、吡唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻唑基、噻吩基、1,2,3-三唑基、苯并[d][1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、苯并[d]咪唑基、咪唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、四唑基、1,2,4-三唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、嗒嗪基、嘧啶基或苯并[d]噁唑-2-酮基、三唑基、噁二唑基、吡咯并吡啶基，其各自經0至3個R2a取代。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：環B係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡嗪基、噁唑基或嗒嗪基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：V係-O-、-NR4-、-CR5R5-或-C(=O)-；其中若V係-O-或NR4，則Y不為C(R6)2； Y係-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-或-C(R6)2-C(=O)-；L1係-C(R)2-、-C(=O)-或-CH2-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：R2係苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，其各自經0至3個R2a取代；且R2a係OH、=O、CN、鹵基、SO2C1-4烷基、噁唑啶-2-酮，其經0至1個R2b取代；R2b係C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
  7. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中：R1係
    Figure 107118600-A0305-02-0617-861
    R1a係H或-CH3。
  8. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中環B係吡啶基、三唑基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基或吡唑基；且 R2係苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噁二唑基，其各自經0至3個R2a取代。
  9. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中V係-O-、-NR4-或-CR5R5-；Y係-C(R6)2-C(R6)2-或-C(R6)2-；L1係-C(R)2-；其中R獨立地係氫、F、OH、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基烷基或C1-3氟烷基；且R6獨立地係H、C1-3-烷基、C1-3-氟烷基或C3-6-環烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物係選自：(R)-4-甲基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-3-甲基-5-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；5-(4-((4,4-二氟-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-(4-((4,4-二氟-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；(R)-6-(5-甲氧基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈； (R)-4-甲基-5-(4-((1-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-環丙基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(4-(2-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-6-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲氧基-5'-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-[2,2'-聯吡啶]-5-腈；6-(4-(1-羥基-2-((R)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基) 嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I及II)；(R)-3-甲基-5-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-3-甲基-5-(5-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)-1H-咪唑-4-腈；(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸甲基酯；(S)-4-甲基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-3-甲基-5-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-6-(5-甲氧基-4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-6-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈； (R)-3-甲基-5-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-4-甲基-6-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-(2-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)噻唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(5-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(5-(2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-5'-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-[2,2'-聯吡啶]-5-腈；(R)-4-甲基-5-(4-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-1-(5-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-腈；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲 基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-5-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-3-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-2-甲基-4-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；(R)-3-甲基-4-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；(R)-5-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶甲腈；(R)-2-甲氧基-4-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-3-甲氧基-4-(4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈； (R)-4-甲基-6-(3-甲基-4-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(3-((2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(S)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-5-(5-甲氧基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-7-氟-3-甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-7-甲氧基-3-甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-3,7-二甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-3-甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-4-甲氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-3-甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-6-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-5'-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六 氫吡嗪-1-基)甲基)-[2,2'-聯吡啶]-5-腈；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-腈；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-6-(4-((4-乙醯基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((4-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-3-甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-3-甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-腈；(R)-4-甲氧基-5'-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-[2,2'-聯吡啶]-5-腈； (R)-6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-((6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-酮；(R)-6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-酮；(R)-4-甲基-6-(4-((4-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-5-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(4-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-6-(5-甲氧基-4-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；(R)-3-甲基-5-(4-((5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-(4-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；6-(4-((3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；2,4-二甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；4-甲氧基-2-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二 氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；6-(4-((3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈，(鏡像異構物-III)；6-(4-((3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈，(鏡像異構物-III)；6-(4-((3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈，(鏡像異構物-III)；6-(4-((3-(羥基甲基-d2)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈，(鏡像異構物-I)；1-(5-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,4-二甲基菸鹼甲腈；2-甲氧基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；5-((2R,6S)-4-((2-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；4,6-二甲基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲腈； 4-甲基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲腈；4-甲氧基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈；4-甲氧基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲腈；4-甲基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-甲腈；2-甲氧基-4-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲氧基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲腈；2-(4-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈；4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；4-甲氧基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯 并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；3-甲基-1-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；5-(4-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈；4,4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)噻唑-2-基)菸鹼甲腈；6-(4-((4-羥基-4-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-((2-甲基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；6-(4-((4-羥基-3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基噁唑-3(3H)-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-2- 側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-((4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；2-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嗒嗪-3(2H)-酮；4-甲基-6-(4-(1-((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(Dia-I：Ena-I)；4-甲基-6-(4-(1-((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(Dia-II：Ena-I)；4-甲基-6-(3-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼甲腈；6-(4-((2-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(Dia-I：Ena-I)；6-(4-((2-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(Dia-I：Ena-II)；6-(5-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈；5-((2R,6S)-4-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((2R,6S)-4-((1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮； 1-(二氟甲基)-4-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮；1-(5-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；1-(二氟甲基)-4-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)噁唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈；4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)菸鹼甲腈；5-((2R,6S)-4-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-3,4-二甲基-5-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈；(R)-4-乙氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；(R)-5-(4-((2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-異丙氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5- 基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((4-甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-5-(4-((2-甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4,6'-二甲氧基-5'-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-[2,2'-聯吡啶]-5-甲腈；(R)-5-(4-((5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-6-(3-甲基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(5-甲基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-5-(4-((2-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-5-(4-((4-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-5-(4-((2-(5-(二氟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；4,6-二甲基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-甲腈； 3-(3-甲基-5-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)噁唑啶-2-酮；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嗒嗪-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲氧基-6-(3-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I)；4-甲氧基-6-(3-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-II)；4-甲基-6-(3-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I)；4-甲基-6-(3-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-II)；4-甲基-6-(4-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-II)；4-甲氧基-6-(4-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I)；4-甲基-6-(5-(((R)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-II)；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲腈； 6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；4-甲基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲腈；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((6'-(甲基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲氧基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-甲腈；4-甲氧基-2-(2-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-甲腈；(R)-4-甲氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-6-(4-甲基-5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；4-甲氧基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I)；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈；6-(3-異丙基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈； 3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮；3-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)噁唑啶-2-酮；6-(4-((3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；4-甲基-6-(5-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(p-甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((2R,6S)-4-((1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((2R,6S)-4-((1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-6-(2-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六 氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)菸鹼甲腈；(R)-2,4-二甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-3-(2-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮；(R)-2,4-二甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-2-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲氧基-2-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈；(R)-2-甲氧基-4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；6-(4-((3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)菸鹼甲腈；4-甲氧基-6-(4-(2-((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；6-(5-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)異噁唑-3-基)-4-甲基菸鹼甲腈；5-((2R,6S)-4-((1-(4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)- 6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；6-(4-(((3R,5R)-3-(羥基甲基)-4-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；(R)-2-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼甲腈；6-(4-((3-羥基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-IV)；6-(4-((3-甲氧基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-II)；(R)-5-(4-((2-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；3-甲基-2-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼甲腈；6-(4-((3-氟-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；6-(4-((3-(1-羥基乙基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；6-(4-((3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基) 六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((2R,6S)-4-((1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((2R,6S)-4-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲基-5-((2R,6S)-6-甲基-4-((1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-甲基-6-(3-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)異噁唑-5-基)菸鹼甲腈；6-(4-((3-羥基-4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I：鏡像異構物-I)；6-(4-((3-氟-4-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I：鏡像異構物-II)；6-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；4-甲基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)異噁唑-3-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡 嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈；(R)-3-環丙基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-3-(二氟甲氧基)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-嗎啉基菸鹼甲腈；(R)-3-甲基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-3-甲氧基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)嗎啉-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈；(R)-3-乙基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈； (R)-3-甲氧基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-3-乙基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-3-(二氟甲基)-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-4-甲基-2-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-(吡咯啶-1-基)異菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-側氧基六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-6-(3-(二氟甲基)-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；(R)-5-(4-((2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-5-(4-((6-(4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-4-甲基-5-(4-((2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；(R)-6-(3-環丙基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；1'-甲基-5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋 喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6'(1'H)-酮；(R)-4-甲基-6-(4-((3-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈；4-甲基-6-(4-(((6R)-2-甲基-6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I)；(R)-3-甲基-1-(6-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈；(R)-4-甲基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈；(R)-4-甲基-1-(5-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈；4-甲基-6-(4-((2-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼甲腈(鏡像異構物-II)；6-(3-(二氟甲基)-4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；6-(4-(((3S,5R)-4-羥基-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈；4'-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-5'-甲腈；N-(1-((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-4-基)乙醯胺(非鏡像異構物-II鏡像異構物-I)；3-(6-(4-(((3S,5R)、3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃- 5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮；6-(4-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈；3-(2-甲基-6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)噁唑啶-2-酮；N-甲基-N-(6-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；5-((2R,6S)-4-((1-(4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮(非鏡像異構物-I)；(R)-4-甲氧基-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；6-(4-((2,2-二甲基-6-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)嗎啉基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-II)；N-(1-((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-3-基)乙醯胺(鏡像異構物-I)；甲基胺基甲酸1-((1-(5-氰基-4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)- 3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-4-基酯(鏡像異構物-I)；4-甲基-6-(3-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)菸鹼甲腈；(R)-1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；6-(4-((3-(羥基甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(非鏡像異構物-II：鏡像異構物-II)；(R)-1-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；(R)-4-(甲氧基-d3)-6-(4-((3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈；(R)-4-甲基-5-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)六氫吡嗪-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮；2-甲基-4-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)苯甲腈；3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮；6-(5-((3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；6-(5-((3,3-二甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六 氫吡嗪-1-基)甲基)異噁唑-3-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；4-甲氧基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)異噁唑-3-基)菸鹼甲腈；1-(二氟甲基)-4-(4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮；5-((2R,6S)-4-((1-(2-(二氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-6-甲基六氫吡嗪-2-基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；4-(5-(((3R,4R)-4-羥基-3-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)-2-甲氧基苯甲腈；6-(5-((3-(二氟甲基)-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基菸鹼甲腈(鏡像異構物-I)；4-甲氧基-6-(3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)菸鹼甲腈(非鏡像異構物-I)；1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮；1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-4-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮；及4-甲氧基-6-(5-(((3S,5R)-3-甲基-5-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯 并呋喃-5-基-3,3-d2)六氫吡嗪-1-基)甲基)異噁唑-3-基)菸鹼甲腈。
  11. 一種化合物或其鹽，其中該化合物係：
    Figure 107118600-A0305-02-0644-862
  12. 一種化合物或其鹽，其係：
    Figure 107118600-A0305-02-0644-863
  13. 一種化合物或其鹽，其中該化合物係：
    Figure 107118600-A0305-02-0644-864
  14. 一種化合物或其鹽，其係：
    Figure 107118600-A0305-02-0645-865
  15. 一種化合物或其鹽，其中該化合物係：
    Figure 107118600-A0305-02-0645-866
  16. 一種化合物或其鹽，其係：
    Figure 107118600-A0305-02-0645-867
  17. 一種化合物或其鹽，其中該化合物係：
    Figure 107118600-A0305-02-0645-868
  18. 一種化合物或其鹽，其係：
    Figure 107118600-A0305-02-0646-869
  19. 一種化合物或其鹽，其中該化合物係：
    Figure 107118600-A0305-02-0646-870
  20. 一種化合物或其鹽，其係：
    Figure 107118600-A0305-02-0646-871
  21. 一種化合物，其中該化合物係：
    Figure 107118600-A0305-02-0646-872
  22. 一種化合物或其鹽，其係：
    Figure 107118600-A0305-02-0647-873
  23. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至22中任一項之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  24. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至22中任一項之化合物或其鹽。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製備治療心血管疾病之醫藥品。
  26. 如請求項25之用途，其中該心血管疾病係選自高血壓、冠狀動脈心臟病、中風、心臟衰竭、術後體液過剩、特發性水腫、肺高血壓、肺動脈高血壓、心功能不全、腎病症候群及急性腎功能不全。
  27. 如請求項25之用途，其中該心血管疾病係選自收縮期心臟衰竭、舒張期心臟衰竭、糖尿病心臟衰竭及急性失代償性心臟衰竭。
  28. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製備用於促進利尿或尿鈉排泄之醫藥品。
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