KR20070094754A - 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체 - Google Patents

이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070094754A
KR20070094754A KR1020077015118A KR20077015118A KR20070094754A KR 20070094754 A KR20070094754 A KR 20070094754A KR 1020077015118 A KR1020077015118 A KR 1020077015118A KR 20077015118 A KR20077015118 A KR 20077015118A KR 20070094754 A KR20070094754 A KR 20070094754A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenylamino
thiazole
carboxylic acid
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020077015118A
Other languages
English (en)
Inventor
페트라 블롬
케르펠 얀 옥타프 데
에릭 피에르 폴 르네 푸르멩트로
티루스 얀 칼레타
더크 레이센
Original Assignee
데브젠 엔브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데브젠 엔브이 filed Critical 데브젠 엔브이
Publication of KR20070094754A publication Critical patent/KR20070094754A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

본 발명은 이온 채널과 상호작용하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 이들의 입체이성체, 토토머, 라세미체, 프로드럭, 대사물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007048038677-PCT00120
Figure 112007048038677-PCT00121
Figure 112007048038677-PCT00122
Figure 112007048038677-PCT00123
상기 식에서,
X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 및 Ar2는 청구범위 제1항에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 인간 및 동물 신체를 치료하는 방법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과 상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체{5-CARBOXAMIDO SUBSTITUTED THIAZOLE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH ION CHANNELS, IN PARTICULAR WITH ION CHANNELS FROM THE Kv FAMILY}
본 발명은 이온 채널과 상호작용하는 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Kv 패밀리, 및 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널과 상호작용하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 인간 및/또는 동물 신체의 치료 방법에 있어서 상기 화합물의 용도 및/또는 상기 약학 조성물의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 Kv 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료, 및 보다 특히 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면, 구체예, 용도 및 이점은 이하 설명으로부터 알 수 있을 것이다.
Kv4 채널, 그의 코딩 서열, 그의 생물학적 기능/활성 및 그의 질환 관련성이 당업계에 알려졌으며, 예를 들어 문헌 [Bahring et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, no. 26, 233888-23894 (2001); Baldwin et al., Neuron 7: 471-483 (1991); Dixon et al., Circ. Res. 79:659-688 (1996); Dilks et al., J. Neurophysiol. 81: 1974-1977 (1999); Kuo et al., Cell, Vol. 107, 801-813 (2001); Pak et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 88; 4386-4390 (1991); Ohya et al., FEBS Lett. 420:47-53 (1997); Roberts and Tamkun, Proc. Natl. Acad. Sci USA 88; 1798-1802; Rudy et al., Mol. Cell. Neurosci. 2; 89-102 (1991); Serodio et al., J. Neurophysiol 75:2174-2179 (1996); Serodio and Rudy, J. Neurophysiol. 79:1081-1091 (1998); and Takimoto et al., Circ. Res. 81: 553-539 (1997)] 및 여기에 인용된 또 다른 문헌들을 참조할 수 있다.
일반적으로, 전위 칼륨 채널인 Kv4 채널은 특히, 예를 들어 신경 발사의 일부 및/또는 추종 및/또는 근수축/이완 사이클의 일부로서 막 탈분극 및 재분극 과정에 관여한다.
특히, 상기 참조문헌에 언급되어 있는 바와 같이, Kv4 채널은 특히 근육 및 신경 세포에서 다양한 타입의 주 세포(상기 Dilks et al.의 문헌 참조)에 의해 생성된 고유 A-형 전류에 관여할 것으로 여겨진다. Kv4.2 및 Kv4.3 전사물은 대부분의 뉴런, 특히 CNS 뉴런(래트의 뇌에서 Kv4 채널 분포에 대해 논의하고 있는 상기 Serodio and Rudy의 문헌 참조); 및 심근(래트, 개 및 인간의 심장에서 Kv4 전사물의 풍부성 및 분포에 대해 논의하고 있는 상기 Dixon et al. 및 Serodio et al의 문헌 참조)에서 발견되고 있다. 또한, Kv1-형 채널과 같은 다른 패밀리로부터의 Kv-형 채널에 비해, Kv4 채널은 역치아래 전위에서 활성화 및 불활성화되고, 전압 함수로서 거의 변하지 않는(아주 낮은 음전위에서 조차) 시간 상수로 불활성화되며, 불활성화로부터 매우 신속히 복구된다(상기 Rudy and Serodio의 문헌 참조).
신경 세포, 특히 뇌의 뉴런에서, Kv4 채널은 특히 발사 속도 조절, 작용 전위 개시, 셰이핑(shaping) 파열 패턴 및 시냅스후 신호 통합에 중요한 역할을 할 것으로 판단되며(상기 Dilks et al., 및 Bahring et al에 대한 문헌을 참조바람), 이러한 활성으로 야기되는 생리적 상태/질환과 관련될 것으로 여겨진다(상기 Serodio and Rudy의 문헌 참조).
심장에서, Kv4 채널은 심근("과도 외부 전류" 또는 Ito), 및 특히 심실근에서 칼슘-비의존성 A-형 전류에 중요한 역할을 할 것으로 판단됨에 따라, 초기 재분극 및 이에 따른 작용 전위의 총 기간과 무반응 기간의 길이에 관여할 것으로 여겨진다(상기 Serodio and Rudy의 문헌 참조). 이 때문에, Kv4 채널은 부정맥 및 다른 유형의 심부전과 같은 심장 질환과 관련(감수성)이 있을 것으로 판단된다(상기 Kuo et al.의 문헌 참조).
지금까지, 각각 Kv4.1(mSha1으로도 알려져 있음), Kv4.2(RK5로도 알려져 있음) 및 Kv4.3으로 지칭되는 세 개의 포유동물 Kv4 유전자가 래트 및 개(상기 Dixon et al, Serodio et al., Ohya et al. 및 Takimoto et al.의 문헌 참조) 및 인간(상기 Dilks et al., 및 Bahring et al.의 문헌; 및 예를 들어 WO 98/42833호 및 US- A-6,395,477호 참조)으로부터 클로닝되어 특정화되었다.
포유동물 Kv4 채널을 코딩하는 유전자 서열은, 예를 들어 마우스로부터 Kv4.1(수탁번호 NP_032449 및 A38372); 인간으로부터 Kv4.1(수탁번호 BAA96454, AAF65617 및 AF65516); 마우스로부터 Kv4.2(수탁번호 NP_062671 및 AAD16972), 래트로부터 Kv4.2(수탁번호 NP_113918); 인간으로부터 Kv4.2(수탁번호 AAD22053 및 CAB56841); 마우스로부터 Kv4.3(수탁번호 NM_019931 및 AF384170), 래트로부터 Kv4.3(수탁번호 U42975) 및 인간으로부터 Kv4.3(수탁번호 XM_052127)과 같이, GenBank/NCBl와 같은 공개적으로 입수가능한 데이터베이스로부터 이용가능하다.
상기 참조문헌은 또한 앞으로 Kv4 패밀리로부터의 추가의 채널이, 예를 들어 Kv4-류의 역치아래에서 작동하는 A 채널을 나타내나, Kv4.1, Kv4.2 및/또는 Kv4.3 전사물(상기 Serodio and Rudy의 문헌 참조) 또는 다른 적합한 조직/세포를 풍부히 발현하지 않는 뇌의 뉴런으로부터 동정되고 클로닝될 수도 있다고 제시하였다.
상기 언급한 바와 같이, 포유동물내 Kv4 채널은 또한 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)에서 칼륨 채널을 코딩하는 Shal-류 유전자 산물과 고도의 서열 상동성(>70%)을 가지며, 따라서 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨진다(상기 Baldwin et al.의 문헌 및 WO 01/58952호 참조).
이종 Kv 채널, 예컨대 인간 Kv4.3 채널을 발현하는 캐노하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)의 형질전환주를 사용하여 Kv 채널에 대한 화합물의 영향을 결정하기 위한 어세이가 본 출원인에 의한 국제출원 제 WO 03/097682호에 기술되었다. 일반적으로, 이온 채널, 특히 Kv 채널에 대한 시험 화합물의 영향을 결 정하기 위한 다른 어세이 및 기술, 예를 들어 FLIPR-기술 및 난모세포의 사용을 당업자들은 알고 있으며, 또한 WO 03/097682호에 언급되었다. 이러한 어세이는 화합물이 상기 이온 채널과 상호작용을 할지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서 및 청구범위의 목적을 위해 후술하는 화합물은, 화합물이 상기 이온 채널 및/또는 상기 이온 채널에 연루되는 생물학적 기능(들) 및/또는 경로의 길항제로 작용하고, 특히 화합물이 상기 이온 채널을 완전히 또는 부분적으로 "차단"하는 경우, 이온 채널, 예를 들어 Kv 패밀리 및 특히 Kv4 서브패밀리의 이온 채널과 상호작용을 하는 것으로 간주된다.
상기 언급된 생물학적 기능 및 질환 관련성에 비추어, 이온 채널과 상호작용하는 화합물은, 특히 화합물이 상호작용하는 이온 채널과 관련된 질환 및 장애의 예방용 및/또는 치료용 약제학적 활성제로 사용될 수 있다. 제한적이지 않은 예시로서, Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널, 특히 Kv4.3 이온 채널과 상호작용하는 화합물(예: 이하 본 원에 기술되는 화합물)은 심장 질환, 예를 들어 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 이를테면 고혈압으로 유발되는 삼장 비대(예: 심실 비대), 및 신경계 질환 및 신경 장애, 예를 들어 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌손상, 척수 손상, 불안, 불면증, 알츠하이머 질환, 뇌척수염, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군의 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)에 사용될 수 있다.
일부 공지 화합물의 주된 단점은 약물이 선택적인 방식으로 작용하지 않고, 즉 상이한 이온 채널 간에 선택적이지 않다는 것이다. 예를 들어, 이들 화합물중 많은 것이 또한 인간
Figure 112007048038677-PCT00001
관련 유전자(hERG: human ether-a-gogo related gene) 칼륨 채널로 불리는 칼륨 채널을 차단한다. 고 효율로 이러한 채널을 차단하는 화합물들은 치명적인 반응을 야기할 수도 있다. 이러한 원치않는 차단은 환자의 생명을 위협할 위험이 있는 부정맥 질환인 후천성 롱 큐티(acquired long QT) 증후군을 야기하기도 한다. 미국 심장 협회에 따르면 심장 부정맥은 미국에서 돌연사의 주된 요인이다. FDA는 현재 모든 약물에 대해 승인을 받기 전에 hERG 차단에 대해 시험할 것을 요구하고 있다. 상당수의 환자에 유익한 약제조차도 hERG를 차단한다면 시판될 수 없거나, 시장으로부터 회수하여야 한다.
따라서, 특정 Kv 채널을 조절할 수 있는 것 이외에, hERG 채널에 비해 Kv 채널에 선택적인 화합물을 밝혀져내는 것이 요망되고 있다. 즉, hERG 채널을 저해하지 않으면서 Kv 채널을 조절할 수 있는 화합물을 찾아 내는 것이 필요하다.
당업계에서는 상기 언급된 단점을 극복한 새로운 화합물을 찾아 내는 것이 급선무이다.
따라서, 본 발명의 목적은 특히 척추동물, 보다 특히 온혈동물, 보다 더 특히 포유동물 및 특히 인간에서 Kv 패밀리로부터의 이온 채널, 보다 특히 Kv4 서브패밀리부터의 이온 채널, 및 특히나 Kv4.3 채널과 상호작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이온 채널, 특히 Kv 이온 채널과 상호작용하고 hERG 채널에 비해 Kv 이온 채널에 선택적인 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 제 1 측면은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 이들의 입체이성체, 토토머, 라세미체, 프로드럭, 대사물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007048038677-PCT00002
Figure 112007048038677-PCT00003
Figure 112007048038677-PCT00004
Figure 112007048038677-PCT00005
상기 식에서,
X가 O인 경우, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이며,
X가 N인 경우, Y1은 S, O, N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이거나, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 1이며,
X가 S인 경우, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이며,
X가 CH=인 경우, Y1은 O, N 및 S 중에서 선택되고 n은 0 또는 1이며,
Y2는 C(R2)- 및 N 중에서 선택되고,
n은 0 및 1 중에서 선택되는 정수이며,
Z1은 화학식 I의 경우 -N(R3)-, -O-, -N(R3)-NH- 및 -CH2- 중에서 선택되고, 화학식 II, III 또는 IV의 경우에는 N 및 CH 중에서 선택되며,
Z2는 -N(R1)-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 및 아실 중에서 선택되며, 이들은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 중에서 선택되며, 이들은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
Ar1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지드, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드, -SO2R15 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이며,
Ar2는 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지드, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, -SO2R15, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이며,
L2는 단일 결합, 화학식 -R8-R9-의 기, 알킬인(alkylyn), N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며, v는 0 내지 6의 정수이고, w는 0 내지 6의 정수이며,
L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고,
R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이며, 여기에서R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되고, R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되며, p는 0 내지 3의 정수이고,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되며, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되며,
점선 환은 환을 형성하는 결합의 임의 특정 위치에 위치하는 1개 또는 수개의 이중 결합을 나타낸다.
제 2 측면으로, 본 발명은
하기 화학식 XXX의 화합물
Figure 112007048038677-PCT00006
을 하기 화학식 XXXI, XXXII, XXXIII 또는 XXXIV의 화합물
Figure 112007048038677-PCT00007
과 축합시켜 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물
Figure 112007048038677-PCT00008
(상기 식 중, Ar1, Ar2, L1, L2, X, Y1, Y2, R10, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다)
을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I, II, III 또는 IV 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 이후 실시예에 예시되는 이온 채널, 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널, 보다 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및 특히나 Kv4.3 채널과 상호반응하는 것으로 밝혀졌다. Kv4.3 이온 채널은 각종 증상 또는 질환과 연관된다. 또 다른 측면으로, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 특히 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 있어서 약제를 제조하는데 유용하다. Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 이와 같은 증상 또는 질환의 예는 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌손상, 척수 손상, 불안, 불면증, 뇌척수염, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환 및 신경 장애를 포함하는 군 중에서 선택될 수 있으나 이들에 제한되지 않는다. 일례로, 본 발명은 심장 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 다른 구체예로, 본 발명은 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 특히 본 원에 인용된 것과 같은 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 상기 조성물은 특히, 예를 들어 심장 질환 및 신경계 질환을 치료하는데 적합하다.
또한 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 Kv1 서브패밀리의 이온 채널 및 특히 Kv1.5 채널과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 심장 질환의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 다른 구체예로, 본 발명은 또한 신경계 질환의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
발명에 관한 상세한 설명
따라서, 제 1 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 이들의 입체이성체, 토토머, 라세미체, 프로드럭, 대사물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007048038677-PCT00009
Figure 112007048038677-PCT00010
Figure 112007048038677-PCT00011
Figure 112007048038677-PCT00012
상기 식에서,
X가 O인 경우, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이며,
X가 N인 경우, Y1은 S, O, N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이거나, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 1이며,
X가 S인 경우, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이며,
X가 CH=인 경우, Y1은 O, N 및 S 중에서 선택되고 n은 0 또는 1이며,
Y2는 C(R2)- 및 N 중에서 선택되고,
n은 0 및 1 중에서 선택되는 정수이며,
Z1은 화학식 I의 경우 -N(R3)-, -O-, -N(R3)-NH- 및 -CH2- 중에서 선택되고, 화학식 II, III 또는 IV의 경우에는 N 및 CH 중에서 선택되며,
Z2는 -N(R1)-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고,
점선 환은 환을 형성하는 결합의 임의 특정 위치에 위치하는 1개 또는 수개의 이중 결합을 나타낸다.
일례로, X는 질소이고, Y1은 황이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 본 원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 다른 구체예로, X는 황이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 본 원에 정의된 바와 같다. 다른 구체예로, X는 산소이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 본 원에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예로, X는 질소이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 본 원에 정의된 바와 같다. 다른 구체예에 따라, X는 황이고, Y1은 CH-이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 본 원에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예로, X는 질소이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 1이며, 여기에서 R2는 상기 정의된 바와 같다. 다른 구체예로, X는 산소이고, Y1은 질소이며, Y2는 질소이고, n은 0이다.
R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 및 아실 중에서 선택될 수 있으며, 이들은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐일 수 있다. 예를 들어, R2 라디칼에는 수소, 알킬 기 및 사이클로알킬 기, 바람직하게는 수소 및 C1-C4 알킬 기 중에서 선택된 것이 포함될 수 있다. 본 발명의 일례로, R2는 수소 또는 메틸 기이다.
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택될 수 있으며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지드, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드, -SO2R15 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이다. Ar1은 비치환되거나, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 및 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 방향족 치환체에 의해 치환된다. Ar2는 비치환되거나, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 및 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 방향족 치환체에 의해 치환된다.
L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하며, 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, v는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, w는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되며, R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되고, p는 0 내지 3의 정수이며, R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되고, m은 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이며, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택된다.
L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기를 나타내고, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물을 설명하는데 있어서 사용된 용어는 달리 언급이 없으면 하기 정의에 따르는 것으로 해석하여야 한다.
용어 "알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 단일 탄소-탄소 결합에 의해 연결된 탄소 원자수 1 내지 10, 예를 들어 1 내지 8, 예를 들어 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 의미한다. 아래첨자가 탄소 원자 다음에 사용되는 경우, 이 아래첨자는 지명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자수를 의미한다. 따라서, 예를 들어 C1 - 4알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸 이소아밀 및 그의 이성체, 헥실 및 그의 이성체, 헵틸 및 그의 이성체 및 옥틸 및 그의 이성체가 있다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 임의의 허용가능한 결합 위치에서 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)에 의해 임의로 치환된 알킬 기를 의미한다. 이러한 치환체의 예에는 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 니트로, 아미노, 옥심, 이민, 아지드, 히드라진, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알콕시, 티올, 알킬티오, 카복실산, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미드, 우레아, 설폰아미드 등이 포함되나 이들에만 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시알킬"과 같이, 용어 "알킬"이 다른 용어 다음의 접미사로 사용되는 경우, 이는 또한 본 원에 정의된 바와 같은 다른 구체적으로 나열된 기 중에서 선택된 하나 또는 두 개(바람직하게는 하나)의 치환체(들)에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하고자 한다. 예를 들어, "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 3,4-디하이드록시 부틸 등을 포함한다. "알콕시알킬"은 1 내지 2개의 OR'에 의해 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기에서 R'는 이하 정의되는 바와 같은 알콕시이다. 예를 들어, "아르알킬" 또는 "(아릴)알킬"은 예컨대 벤질과 같이, 적어도 하나의 알킬 치환체가 이하 정의되는 바와 같은 아릴인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은 -Ra-OH 기를 의미하며, 여기에서 Ra는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
용어 "사이클로알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 기를 포함하여 1 내지 3개의 환을 가지며 각 사이클릭 부분은 3 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 모든 포화 또는 부분 포화(1 또는 2개의 이중 결합 포함) 탄화수소 기를 포함한다. 다중-환 사이클로알킬의 추가의 환이 하나 이상의 스피로 단위를 통해 융합, 브릿지 및/또는 연결될 수도 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼의 예에는 데카하이드로나프틸, 비사이클로[5.4.0]운데실, 아다만틸 등이 포함된다. "임의로 치환된 사이클로알킬"은 치환된 알킬에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 3개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 가지는 사이클로알킬을 의미한다. 접미사 "엔(ene)"은 사이클릭 기와 함께 사용되는 경우, 다른 기에 대한 결합지점으로서 두개의 단일 결합을 가지는 본 원에 정의된 바와 같은 사이클릭 기를 의미하고자 한다.
용어 "알케닐"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 단일 탄소 대 탄소 이중 결합의 형태로 적어도 하나의 불포화를 가지며 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄를 의미한다. 알케닐 기의 예에 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 그의 이성체, 2-헥세닐 및 그의 이성체, 2-헵테닐 및 그의 이성체, 2-옥테닐 및 그의 이성체, 2,4-펜타디에닐 등이 있다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 3개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 가지는 알케닐을 의미한다.
용어 "알키닐"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 단일 탄소 대 탄소 삼중 결합의 형태로 적어도 하나의 불포화를 가지며 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄를 의미한다. 알키닐 기의 예로서 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 그의 이성체, 2-헥시닐 및 그의 이성체, 2-헵티닐 및 그의 이성체, 2-옥티닐 및 그의 이성체 등이 있다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 가지는 알키닐을 의미한다.
정의된 알킬 기가 2가인 경우, 즉 두개의 다른 기와의 결합을 위해 두 개의 단일 결합을 가지는 경우, 이들은 "알킬렌" 기로 칭해질 수 있다. 알킬렌 기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기 및 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기가 각각 두개의 다른 기와의 결합을 위해 두 개의 단일 결합을 가지는 경우, 이들은 각각 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"으로 칭해진다.
정의된 알킬 기가 3가인 경우, 즉 세개의 다른 기와의 결합을 위해 세 개의 단일 결합을 가지는 경우, 이들은 "알킬인(alkylyne)" 또는 "알킬린(alkyline)" 기로 칭해진다. 이러한 알킬인의 예에는 메틴, 1,1,2-에틸린 등이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 용어 "아릴"은 자체로 또는 다른 기내 기의 일부로서 전형적으로 5 내지 8개의 원자를 가지며 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 1 내지 4개의 환을 함유하며 이중 적어도 하나는 방향족인 5 내지 14개의 탄소-원자 호모사이클릭(즉 탄화수소) 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환 또는 환 시스템을 의미하나, 이들에 한정되지 않는다. 방향족 환은 임의로 이에 융합된 1 내지 3개의 추가의 환(사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴)을 포함할 수 있다.
아릴의 예에 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트랄리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2- 또는 3-인데닐, 1-, 2- 또는 9-안트라닐, 1-2-, 3-, 4- 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4- 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜탈레닐, 1, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7- 또는 8-테트라하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-디하이드로나프틸, 디벤조[a,d]사이클로헵테닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-피레닐이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.
아릴 환은 임의로 하나 이상의 방향족 치환체에 의해 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 임의로 임의의 허용가능한 결합 위치에 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 5개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 가지는 아릴을 의미한다. 이러한 치환체의 예는 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 니트로, 아미노, 아지도, 히드라진, 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 아실, 알킬아미노, 알킬아미노카보닐, -SO2R15, 알킬카보닐옥시, 융합 헤테로사이클릴, 할로알킬, 알킬카보닐, 아릴옥시, 아릴카보닐, 할로알콕시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로아릴, 카복시, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미드, 우레아 또는 설폰아미드 등 중에서 선택되나 이들에만 한정되지 않으며, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 기 -O-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본 원에 사용된 용어 "아로닐" 기 -C(O)-아릴을 나타내며, 여기에서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 자체로 또는 다른 기의 일부로서 전형적으로 5 내지 8개의 원자를 가지며 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 1 내지 3개의 환을 함유하며 이중 적어도 하나는 방향족이며 하나 이상의 이들 환에서 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있는 5 내지 12개의 탄소-원자 방향족 환 또는 환 시스템을 의미하나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 환은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환에 융합될 수 있다. "임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 상술된 바와 같은 것 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 가지는 헤테로아릴을 의미한다.
헤테로아릴의 예에는 2-또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2- 또는 3-피라지닐, 1,4-옥사진-2- 또는 -3-일, 1,4-디옥신-2- 또는 -3-일, 1,4-티아진-2- 또는 -3-일, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아진-2-, -4- 또는 -6-일, 티에노[2,3-b]푸란-2-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1- 또는 2-티안트레닐, 3-, 4- 또는 5-이소벤조푸라닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-크산테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-페녹사티이닐, 2- 또는 3-피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 4-, 5- 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3- 또는 4-나프티리디닐, 2-, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐(퀴놀릴), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아크리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-(1,7)페난트롤리닐, 1- 또는 2-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페노티아지닐, 3- 또는 4-푸라자닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 10-페녹사지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디벤조[b,f]아제피닐, 디옥사닐, 디에타닐, 옥사졸릴, 디벤조[a,d]사이클로헵테닐 또는 이들의 추가로 치환된 유도체가 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로"는 자체로 또는 다른 기의 일부로서 적어도 하나의 탄소 원자-함유 환에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 비방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 기(예를 들어, 3 내지 13 원 모노사이클릭, 7 내지 17 원 비사이클릭 또는 10 내지 20 원 트리사이클릭 환 시스템 또는 총 3 내지 10개의 환 원자를 함유함)을 의미한다. 헤테로원자를 가지는 헤테로사이클릭 기의 각 환은 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수도 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 원자가가 허용되는 환 또는 환 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 다중-환 헤테로사이클의 환은 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 브릿지 및/또는 연결될 수 있다. "임의로 치환된 헤테로사이클릴"은 치환된 아릴에 대해 상술된 것 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체(예를 들어 1 내지 4개의 치환체 또는 1 내지 2개의 치환체)를 임의로 가지는 헤테로사이클릭을 의미한다.
예시적인 헤테로사이클릭 기에는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 숙신이미딜, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 아제피닐, 옥세타닐, 디에타닐, 3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일 및 모르폴리닐이 포함된다.
용어 "아르알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 상기 언급된 아릴 환의 하나에 부착된 상기 언급된 알킬을 알킬 부분으로 가지는 기를 의미한다. 아르알킬 라디칼의 예에는 벤질, 페네틸, 디벤질메틸, 메틸페닐메틸, 3-(2-나프틸)-부틸 등이 포함된다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 상기 언급된 알킬쇄의 하나에 부착된 상기 언급된 사이클로알킬 기 중 하나를 가지는 기를 의미한다. 이러한 사이클로알킬알킬 라디칼의 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로펜틸프로필, 3-사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실부틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 상기 언급된 알킬 기의 하나에 부착된 상기 언급된 헤테로사이클릴 기 중 하나를 가지는 기, 즉 기 Rb-Rc를 의미하며, 여기에서 Rb는 알킬 기에 의해 치환된 알킬렌 또는 알킬렌이고, Rc는 헤테로사이클릴 기이다.
용어 "아실"은 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 페닐알카노일 기를 가지며, 여기서 알카노일 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 기를 의미하며, 즉 예컨대 알킬, 아릴이 예시되나 이들에 한정되지 않는 라디칼에 연결된 카보닐 기, 보다 특히 기 COR11(여기서 R11은 본 원에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 치환된 알킬 및 치환된 아릴 중에서 선택될 수 있음)을 의미한다. 따라서, 용어 아실은 기 알킬카보닐(COR11)을 포함하며, 여기에서 R11은 알킬이다. 상기 아실로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 벤조일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 및 페닐 부티릴이 예시될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 자체로 또는 다른 기의 일부로서 1 또는 2개의 독립적으로 선택되고 임의로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬 기에 부착된 아미노로 구성된 기, 즉 N(R6)(R7)을 의미하며, 여기에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬 중에서 선택된다. 알킬아미노 기의 예에는 메틸아미노(NHCH3), 에틸아미노(NHCH2CH3), n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-헥실아미노 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 용어 "케토"는 기 =0를 의미한다.
용어 "아미노"는 기 NH2를 의미한다.
용어 "아미노카보닐"은 기 -(C=O)-NH2를 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 기 -Rb-NRdRe를 의미하고, 여기에서 Rb는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고, Rd는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬아미노카보닐"은 기 -(C=O)-NRdRe를 의미하고, 여기에서 Rd는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "알킬아미노카보닐아미노"는 기 -NH(C=O)-NRdRe 또는 -NR'(C=O)-NRdRe를 의미하고, 여기에서 Rd는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, R'는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "카복시"는 기 -CO2H를 의미한다. 따라서, 카복시알킬은 -CO2H인 적어도 하나의 치환체를 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "알콕시카보닐"은 알킬 라디칼에 연결된 카복시 기를 의미하는 것으로, 즉 C(=O)OR11을 형성하며, 여기에서 R11은 아실에 대해 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐옥시"는 0-C(=O)R11을 의미하며, 여기에서 R11은 아실에 대해 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아미딜" 또는 "알킬아미드"는 식 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=0)R의 알킬카보닐아미노 기를 의미하고, 여기에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "알킬카보닐아미노알킬"은 기 Rb-NRd-C(=O)-Re를 의미하고, 여기에서 Rb는 알킬렌 또는 알킬에 의해 치환된 알킬렌이고, Rd는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬이며, Re는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬아미노(알킬 치환된)알킬"은 기 -Rf-NRdRe를 의미하고, 여기에서 Rf는 알킬에 의해 치환된 알킬렌이고, Rd는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "알콕시"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로 하나의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 기, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬 기에 부착된 산소 원자로 구성된 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 예에 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 헥사녹시 등이 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다.
용어 "알킬티오"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 하나의 임의로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기, 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬 기에 부착된 황 원자로 구성된 기를 의미한다. 알킬티오 기의 예에 메틸티오(SCH3), 에틸티오(SCH2CH3), n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-헥실티오 등이 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다.
용어 "아실아미노"는 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 전술한 바와 같은 아실 기에 부착된 아미노 기로 구성된 기를 의미한다. 디카복실산의 두 개아실 기가 아미노 기에 부착되는 경우, 이들은 이미드, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드 등을 나타내며, 용어 아실아미노의 의미에 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 기 또는 기의 일부로서 플루오로, 클로로 브로모 또는 요오도에 대한 총칭이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같은 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지는 알킬 라디칼을 의미한다. 이와 같은 할로알킬 라디칼의 예에는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등이 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다.
용어 "할로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같은 할로겐에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지는 아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합하여 식 -O-알킬의 기를 의미하며, 여기에서 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3 및 OCHF2를 포함한다.
용어 "설폰아미드"는 단독으로 또는 조합하여 식 SO2-NRdRe의 기를 의미하며, 여기에 Rd는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
본 원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐"을 의미하며, 여기에서 치환체는 치환된 알킬에 대해 상술한 바와 같다.
용어 "치환된"이 본 발명에 사용되는 경우, 이는 "치환된"을 사용하는 표현에 언급된 원자상의 하나 이상의 수소가 제시된 기 중에서 선택된 원자로 대체된 것을 의미하고자 하나, 단 제시된 원자는 정상 원자가를 벗어나지 않고, 치환에 따라 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고 치료제로 제형화되도록 충분히 강한 화합물이 생겨야 한다.
본 발명에 사용되는 경우에는 언제나, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이들의 임의 하위 군을 포함하고자 한다. 이 용어는 또한 표 1 및 13의 화합물 및 이들의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 라세미 혼합물, 토토머 형태, 광학 이성체, 유사체, 프로드럭, 에스테르 및 대사물, 및 이들의 사급화 질소 유사체도 의미한다. 상기 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화합물을 포함하고자 한다.
명세서 및 청구범위에 사용된 단수형은 달리 명시되지 않으면 복수형도 포함한다. 예시적인 것으로, "화합물"은 하나의 화합물 또는 복수개의 화합물을 의미한다.
별표(*)는 본 원에서, 제시된 1가-, 2가- 또는 3가 라디칼이 그의 관련되고 일부를 이루는 구조에 연결되는 지점을 의미하기 위해 사용된다.
본 원에 사용된 용어 "프로드럭"은 유도체의 생체내에서 생체 변환된 산물이 활성 약물이 되도록 약리학적으로 허용되는 유도체, 예컨대 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미한다. 프로드럭을 일반적으로 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman에 의한 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15]이 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 성분으로 절단되도록 상기 성분에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조할 수 있다. 프로드럭의 전형적인 예는 예를 들어 본 원에 참고로 포함되는 WO 99/33795호, WO 99/33815호, WO 99/33793호 및 WO 99/33792호에 기술되어 있다. 프로드럭은 생체이용성 증가를 특징으로 하며, 생체내에서 활성 저해제로 용이하게 대사된다.
특정 구체예로, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공하며,
상기 식 중에서,
Y1, Y2, Z1 및 Z2는 상기 정의된 바와 같고,
Ar1은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
Ar2는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인, N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하고, 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고, v는 0 내지 6의 정수이며, w는 0 내지 6의 정수이고,
L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며,
R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, 여기에서 R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되며, 여기에서 R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되고, p는 0 내지 3의 정수이며,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되고, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이며, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되고,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 아르알킬, C3-C8 사이클로알킬, 알킬카보닐 및 아실 중에서 선택되며,
R2는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 하기 화학식 V 내지 XIII의 화합물을 제공한다:
Figure 112007048038677-PCT00013
상기 식에서,
X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 및 Ar2는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 하기 화학식 XIV 내지 XXIX의 화합물을 제공한다:
Figure 112007048038677-PCT00014
Figure 112007048038677-PCT00015
상기 식에서,
Ar1은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
Ar2는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인, N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고, v는 0 내지 6의 정수이며, w는 0 내지 6의 정수이고,
L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며,
R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, 여기에서 R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되며, 여기에서 R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되고, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이며, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되고,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 아르알킬, C3-C8 사이클로알킬, 알킬카보닐 및 아실 중에서 선택되며,
R2는 수소, C1-C8 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 XIV 내지 XXVI 중에서 선택된 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Ar1은 페닐, 6-인돌릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐, 3-티오페닐 및 5-(2,3-디하이드로)벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00016
-CH2-CH3, 페닐, N-모르폴리노, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 및 CN 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
L2는 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 및
Figure 112007048038677-PCT00017
중에서 선택되거나, L2-Ar2는
Figure 112007048038677-PCT00018
,
Figure 112007048038677-PCT00019
Ar2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-4-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-인돌릴, 8-퀴놀리닐, 2-티오페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 벤조(1,3)디옥소-5-일, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 2-벤족사졸릴 및 5-벤조푸라닐 중에서 선택되며, 이들은 니트로, -SO2-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00020
N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3 및 CN 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L1은 단일 결합 또는 C(=0)-이며,
R1은 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
R3은 수소, -CH3, 페닐, 벤질 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되며,
R2는 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택된다.
또 다른 구체예로, 본 발명은 화학식 XXVII 내지 XXIX 중에서 선택되는 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
기
Figure 112007048038677-PCT00021
는
Figure 112007048038677-PCT00022
Figure 112007048038677-PCT00023
중에서 선택되고,
기
Figure 112007048038677-PCT00024
는
Figure 112007048038677-PCT00025
중에서 선택되며,
기
Figure 112007048038677-PCT00026
는
Figure 112007048038677-PCT00027
Figure 112007048038677-PCT00028
중에서 선택되고,
R12는 수소, CH3-C(=O)-, CH3- 및 벤질 중에서 선택되며,
Ar1은 페닐, 6-인돌릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 3-티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐 및 5-(2,3-디하이드로)벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00029
N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 및 CN 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
Ar2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-인돌릴, 8-퀴놀리닐, 2-티오페닐, 2-벤족사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 벤조(1,3)디옥소-5-일, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 벤즈이미다졸로닐 및 5-벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 니트로, -SO2-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00030
N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3 및 CN 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 R1은 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
L1은 단일 결합 또는 C(=O)-이며,
R3은 수소, -CH3, 페닐, 벤질 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
R2는 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택된다.
일 구체예로, 본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것으로, 상기 식에서 X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 및 Ar2는 상기 정의된 바와 같고,
바람직하게는 화학식 XVII의 화합물에 관한 것으로, 상기 식에서 Ar1은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
Ar2는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인, N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고, v는 0 내지 6의 정수이며, w는 0 내지 6의 정수이고,
L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며,
R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, 여기에서 R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되며, R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되고, p는 0 내지 3의 정수이며,
R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되고, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이며, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되고,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 아르알킬, C3-C8 사이클로알킬, 알킬카보닐 및 아실 중에서 선택되며, R2는 수소, C1-C8 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
바람직하게, 본 발명은 화학식 XVII의 화합물에 관한 것으로, 상기 식에서Ar1은 페닐, 6-인돌릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐, 3-티오페닐 및 5-(2,3-디하이드로)벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00031
-CH2-CH3, 페닐, N-모르폴리노, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 및 CN 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
L2는 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 및
Figure 112007048038677-PCT00032
중에서 선택되거나, L2-Ar2는
Figure 112007048038677-PCT00033
Figure 112007048038677-PCT00034
Ar2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-4-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-인돌릴, 8-퀴놀리닐, 2-티오페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 벤조(1,3)디옥소-5-일, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 2-벤족사졸릴 및 5-벤조푸라닐 중에서 선택되되며, 이들은 니트로, -SO2-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00035
N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)0- CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3 및 CN 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L1은 단일 결합 또는 C(=O)-이며,
R1은 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
R3은 수소, -CH3, 페닐, 벤질 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되며,
R2는 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택된다.
바람직하게, 본 발명은 화학식 XVII의 화합물에 관한 것으로, 상기 식에서Ar1은 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐 중에서 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00036
-CH2-CH3, 페닐, N-모르폴리노, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)0-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 및 CN 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
L2는
Figure 112007048038677-PCT00037
이고, Ar2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일 및 8-퀴놀리닐 중에서 선택되며, 이들은 니트로, -SO2-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
Figure 112007048038677-PCT00038
N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3 및 CN 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, L1은 C(=O)-이며, R1은 수소이고, R3은 수소이며, R2는 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택된다.
가장 바람직하게, 본 발명은 화합물 94인 4-메틸-2-(퀴놀린-8-일아미노)-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I 내지 XXIX 중에서 선택되는 화학식을 가지는 모든 화합물 및 표 13에 수록된 특정 화합물을 포괄한다.
본 발명은 또한 예를 들어 구조적으로 관련된 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일례로, 본 발명의 화합물은 실시예 및 후술하는 비제한적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
바람직한 구체예로, 본 발명의 화합물의 제조 방법은
하기 화학식 XXX의 화합물
Figure 112007048038677-PCT00039
을 하기 화학식 XXXI, XXXII, XXXIII 또는 XXXIV의 화합물
Figure 112007048038677-PCT00040
과 축합시켜 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물
Figure 112007048038677-PCT00041
(식중, Ar1, Ar2, L1, L2, X, Y1, Y2, R10, R8 및 R9는 본 원에서 상기 정의된 바와 같다)
을 수득하는 단계를 포함한다.
반응은 일반적으로 화학식 XXX의 화합물을 화학식 XXXI, XXXII, XXXIII 또는 XXXIV의 화합물과 축합시켜 수행할 수 있다.
축합은 화학식 XXX의 산 아실 클로라이드를 형성한 후, 상기 아실 클로라이드를 화학식 XXXI, XXXII, XXXIII 또는 XXXIV의 아민과 커플링하여 수행할 수 있다. 다른 구체예로, 축합은 적합한 커플링제를 사용하여 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 커플링제는 디사이클로-헥실카보디이미드, 하이드록시벤조트리아졸, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-4-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등 및 그의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 그의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택될 수 있다. 적합한 염기의 예에 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 등이 포함되나, 이들에 한정되지 않는다.
상술한 바와 같이, 축합은 상응하는 아실 클로라이드를 형성한 후, 목적하는 아민과 커플링하여 실현할 수 있다. 다른 구체예로, 축합은 적합한 커플링제, 예컨대 하이드록시벤조트리아졸(HOBT), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-4-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(TBTU) 등을 적합한 몰비, 예를 들어 산 유도체에 대해 1:1 내지 1:3으로 사용하여 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄(DCM) 또는 디메틸포름아미드(DMF) 등중에 적합한 염기, 예를 들어 유기 염기, 예컨대 탄산칼륨(K2CO3), 디이소프로필에틸아민(DIEA), 트리에틸아민(TEA), 트리이소프로필아민 등의 존재하에서 적합한 온도, 일반적으로 0 ℃ 내지 사용한 용매의 비점으로 적절한 시간, 일반적으로 0.25 내지 48 시간동안 0.1 내지 5.0 당량의 양으로 수행될 수 있다.
상기 반응에 대한 출발물질은 상업적으로 구입가능하거나, 공지된 방법 자체로 제조할 수 있다.
이어서, 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 임의로 공지된 방법 자체, 예컨대 용매의 증발, 세척, 연마, 적합한 용매 또는 용매 혼합물로부터의 재결정 및 크로마토그래피 기술, 예컨대 예를 들어 고체상으로 실리카겔 또는 C18을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피를 이용하여 더 정제할 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "입체이성체"는 동일한 결합 순서로 결합되었으나 상호 교환가능하지 않은 상이한 삼차원 구조를 가지는 동일한 원자로 구성된, 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 당업자들에게는 일부 본 발명의 화합물이 키랄 중심으로 제공된 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하여 상이한 광학적 형태(예: 거울상이성질체 또는 부분입체 이성질체)를 제공할 수 있음이 자명할 것이다. 달리 언급 또는 명시되지 않으면, 본 원 화합물의 화학적 표기는 이러한 모든 가능한 배열의 모든 광학적 형태뿐 아니라 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 이들 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 순수한 형태나 상호 혼합물 모두가 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주된다.
보다 일반적으로, 상술한 내용으로부터, 본 발명의 일부 화합물이 기하 이성체, 구조 이성체, 입체화학적 이성체(즉, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 환의 상이한 위치에 동일한 치환체가 존재하는 것에 상응하는 이성체를 비롯하여, 상이한 이성체 및/또는 토토머로도 존재할 수 있음이 당업자들에게는 명백한 일일 것이다. 이러한 모든 가능한 이성체, 토토머 및 그의 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다.
또한, 목적하는 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제조에 사용된 출발물질, 전구체 및/또는 중간체가 본 발명의 화합의 제조에 사용된 반응 조건에 민감한(즉, 적절히 보호되지 않으면 반응 조건하에서 원치않는 반응을 겪게될 수도 있는) 작용기를 함유하는 경우, 이들은 상기 반응동안 하나 이상의 적합한 보호기로 보호될 수도 있으며, 이들 보호기는 상기 반응의 완료후 및/또는 본 발명의 화합의 제조에서 후 단계 또는 최종 단계로서 적절히 제거될 수 있다는 사실도 자명할 것이다. 본 발명의 화합물의 보호 형태는 본 발명의 영역내에 포함된다. 적합한 보호기, 및 그를 도입하거나 제거하기 위한 방법 및 조건은 당업자들이 알고 있을 것이며, 일반적으로 유기 화학의 표준 교재, 예컨대 전체 내용을 본 원에서 참고로 포함하는 문헌 [Greene and Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3d Edition, Wiley and Sons, 1999]에 기술되어 있다. 하나 이상의 작용기가 적절한 작용기로 보호된 본 발명의 화합물이 본 발명의 화합물의 제조 및/또는 합성에 대한 중간체로서 사용될 수 있으며 그 자체로 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다는 사실도 당업자들에게는 또한 자명한 사실일 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 방법으로 수득할 수 있는 화합물을 추가로 포함한다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 하기 실시예에 예시된 바와 같이 이온 채널, 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널, 보다 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및 특히 Kv4.3 채널과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.
"상호작용한다"는 것이란 본 발명의 화합물이 상기 이온 채널(들) 및/또는 상기 이온 채널에 연루되는 생물학적 기능(들) 및/또는 경로의 길항제로 작용하고, 특히 화합물이 상기 이온 채널을 완전히 또는 부분적으로 "차단"할 수 있음을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 동물, 바람직하게는 척추동물, 보다 바람직하게는 온혈 동물, 보다 더 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 인간으로부터의 이온 채널과 상호작용한다.
본 발명의 일례로, 본 발명의 화합물은 상기 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로 작용한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 상기 이온 채널을 차단한다.
다른 구체예로, 본 발명의 화합물은 Kv 패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로 작용한다. 또한, 바람직하게, 본 발명의 화합물은 Kv 패밀리로부터의 이온 채널을 차단한다.
또 다른 구체예로, 본 발명의 화합물은 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로 작용한다. 또한, 바람직하게, 본 발명의 화합물은 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널을 차단한다.
그밖의 다른 구체예에 따라, 본 발명의 화합물은 Kv4.3 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로 작용한다. 또한, 가장 바람직하게, 본 발명의 화합물은 Kv4.3 이온 채널을 차단한다.
그밖의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 화합물은 Kv4.3 이온 채널, 또한 Kv1 서브패밀리의 이온 채널, 특히 Kv1.5 이온 채널을 차단한다.
본 발명의 화합물이 이온 채널과 상호작용할지의 여부는 적합한 기술 또는 어세이, 예컨대 실시예에 기술된 어세이로 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 이온 채널 차단제; 및/또는 (3) 특히 상기 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다.
특히, Kv 패밀리로부터의 이온 채널과 상호작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv 패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv 패밀리로부터의 이온 채널의 차단제; 및/또는 (3) 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다.
보다 특히, Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널과 상호작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널의 차단제; 및/또는 (3) 특히 Kv4 패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다.
보다 더 특히, Kv4 서브패밀리로부터의 Kv4.3 이온 채널과 상호작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv4.3 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv4.3 이온 채널의 차단제; 및/또는 (3) 특히 Kv4.3 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다.
다른 구체예에 따라, Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널과 상호작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널의 차단제; 및/또는 (3) 특히 Kv1 패밀리로부터의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다.
보다 특히, Kv1 서브패밀리로부터의 Kv1.5 이온 채널과 상호작용하는 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv1.5 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 Kv1.5 이온 채널의 차단제; 및/또는 (3) 특히 Kv1.5 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이온 채널 중 Kv4 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물도 제공한다. 특히, 본 발명은 이온 채널 중 Kv4.3 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 이온 채널 중 Kv1 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 이온 채널 중 Kv1.5 패밀리의 이온 채널 차단제로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 Kv4 및/또는 Kv1 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환의 예방용 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
상기 질환 및 장애를 당업자들은 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 특히 인간에서 Kv4.3 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환은 심장 질환, 예를 들어 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 이를테면 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예: 심실 비대) 및 신경계 질환, 예를 들어 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌손상, 척수 손상, 불안, 불면증, 뇌척수염, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 포함하며, Kv4.3 이온 채널과 상호작용하는 본 발명의 화합물은 상기 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
유사 증상 및 질환이 Kv1.5 이온 채널과 관련이 있으며, 이러한 증상 및 질환이 예방 및/또는 치료될 수 있다. 예를 들어, III 형 항부정맥제는 심장 칼륨 채널을 차단하여 그의 효과를 발휘함으로써 재분극 및 불응을 연장하게 된다. I(Kur), 급속 지연 정류 전류가 인간의 심방에서 확인되었으나 심실 조직에서는 확인되지 않았다.
결과적으로, 이는 심방에서만 작용 전위의 재분극에 기여한다. Kv1.5 단백질은 I(Kur)를 형성하는데 중요한 심장 전압 작동 칼륨 채널일 것으로 예상된다. Kv1.5를 저해하는 화합물은 심방에서 작용 전위의 재분극을 지연시켜 심방 불응 기간을 연장할 수도 있다. hERG에 대한 Kv1.5 저해제의 고 선택성을 가정하여 볼 때, 이러한 저해제는 부정맥 악화 부작용(pro-arrhythmia), 예를 들어 토르사드드 포인트(torsades de pointes)를 수반하는 심실 재분극을 방해하지 않는다. 따라서, Kv1.5 저해제는 심방 부정빈맥, 예컨대 심방 세동 치료에 특히 유용하다. 따라서, 다른 구체예에 따라, 본 발명은 또한 상기 주어진 증상 및 질환 및 Kv4.3 이온 채널 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 Kv1.5 이온 채널과 상호작용하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 증상 또는 질환을 치료하는데 사용하기에 바람직한 화합물은 Kv4.3 및 Kv1.5 이온 채널 둘 다에 활성을 나타내는 화합물이다. 예를 들어, 화합물은 다양한 질환, 예컨대 심장성 부정맥, 심방 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 심장 허혈 합병증을 비롯한 심장 부정맥을 치료 및/또는 예방하는데 적합하다. 화합물은 또한, 예를 들어, 동방 결절 리듬 회복(심장박동 회복)을 위해 현재 있는 심방 세동 또는 조동의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 물질은 새로운 세동 이벤트 형성에 대한 감수성을 감소시킬 수도 있다(동방 결절 리듬 유지, 예방).
본 발명에 따른 화합물은 또한 심장 박동 조절제로서 프린즈메탈 증후군(Prinzmetal's symptom), 혈관경축 증후군 및 변형 증후군을 비롯한 협심증; 역류 식도염, 기능 소화불량, 운동성 장애(변비 및 설사 포함) 및 과민성 대장 증후군을 비롯한 위장질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 말초 혈관 질환(간헐성 파행 포함), 정맥 부전증, 발기부전, 뇌 및 심장 연축 및 레이노병(Raynaud's disease)을 비롯한 혈관 및 내장 평활근 질환, 염증성 대장 증후군, 류마티스성 관절염, 이식 거부, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증 및 죽상동맥경화증을 비롯한 염증성 및 면역 질환, 재협착 및 암(백혈병 포함)을 비롯한 세포 증식성 질환, 청각계 질환, 황반변성 및 백내장을 비롯한 시각계 질환, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신장병증 및 당뇨성 신경병증을 비롯한 당뇨병, 근강직증 및 소모병을 비롯한 근육 질환, 말초 신경병증, 인지장애, 편두통, 알츠하이머병 및 치매를 비롯한 기억상실, 파킨슨씨병 및 운동실조를 비롯한 CNS 매개 운동기능 장애, 간질 및 다른 이온 채널 관련 질환의 경감을 위해 사용될 수도 있다.
전압 작동 K+ 채널의 K1 서브패밀리 저해제로서 본 발명에 따른 화합물은 기관 또는 조직 이식 저항성, 골수 이식에 의한 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 당뇨성 포도막염, 유년성 또는 최근 발병된 당뇨병, 후 포도막염, 앨러지성 뇌척수염, 사구체신염, 병원성 미생물에 의한 감염성 질환, 염증성 및 고증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 펨피구스, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산증가증, 전신 홍반 루푸스, 좌창, 원형 탈모증, 각막결막염, 봄철 결막염, 베체병 수반 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원추각막, 각막 상피 변성, 각막 맥반, 눈천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보크트-고야나기-하라다 증후군, 사코이드증, 꽃가루 앨러지, 가역폐쇄 기도 질환, 기관지 천식, 앨러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 만성 또는 난치성 천식, 후기 천식 및 기도 반응성 증가, 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장 결장염, 열화상 및 류코트리엔 B4-매개 질환에 의한 장 병변, 콜리아즈 질환(Coeliaz disease), 직장염, 호산성 위창자염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질신장염, 굿파스처 증후군(Good-pasture's syndrom), 용혈요독 증후군, 당뇨성 신장병증, 다발성 근육염, 귈랑바레(Guillain-Barre) 증후군, 메니에르병(Meniere's disease), 다발신경염, 다발성 신경염, 홑신경염, 신경근병증, 갑상선기능 항진증, 바세도병, 적혈구계 빈혈, 재생불량 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 용혈 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈모구빈혈, 적혈구 무형성증, 골다공증, 사코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 피부 근육염, 심산성 백색 피부증, 보통 비늘증, 광앨러지 민감성, 피부 T 세포 림프종, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절다발 동맥염, 심근증, 공피증, 베게너 욱아종증, 쇼렌 증후군, 지방증, 호산성 근막염, 잇몸, 치주, 치조골, 치아골질의 병변, 사구체신염, 남성형 탈모증 또는 탈모 예방 또는 발모 제공 및/또는 모발 재생 및/또는 모발 성장 촉진에 의한 탈모증, 근육 퇴행위축, 화농 피부증 및 세라지 증후군, 에디슨병, 보존, 이식 또는 허혈성 질환에 의한 기관의 허혈-재 관류 손상, 내독소 쇼크, 위막성 대장염, 약물 또는 방사선에 의한 대장염, 급성 허혈성 신부전, 만성 신부전, 폐-산소 또는 약물에 의한 중독증, 폐암, 폐 공기증, 백내장, 철증, 망막염, 피겐토사(pigentosa), 노년기 황반 변성, 유리체 반흔, 각막 알칼리 화상, 다형 홍반 피부염, 선형 IgA 집 피부염 및 시멘트 피부염, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염에 의한 질환, 노화, 암형성, 암종 전이, 고산병, 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의한 질환, 베체병, 자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화, 경화 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사, 독소에 의한 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증, B형 바이러스 간염, 비-A/비-B형 간염, 간경화, 알콜성 간경화, 간부전, 전격 간부전, 후기 간 부전, "급만성" 간부전, 화학요법 효과 증대, 거대세포 바이러스 감염, HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매, 외상 및 만성 세균 감염을 비롯한 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 부정맥의 예방 및 치료(부분적 경감 또는 치유 포함)에 유용한 항부정맥제이다. Kv1.5 저해제로서, 본 발명의 영역내에 있는 화합물은 특히 심실위 부정맥, 예컨대 심방 세동 및 심방 조동의 선택적인 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 이온 채널, 예컨대 Kv 패밀리의 이온 채널, 예를 들어 각각 Kv4 또는 Kv1 서브패밀리의 이온 채널, 예컨대 Kv4.3 또는 Kv1.5 이온 채널과 상호작용할지의 여부는 적합한 기술 또는 어세이, 예컨대 본 원에 언급된 어세이 및 기술이나 당업계에 공지된 다른 적합한 기술 또는 어세이로 결정할 수 있다.
약제학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서 및/또는 약학적으로 허용가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염(예를 들어 비독성 유기 또는 무기산 또는 염기로 수득됨) 형태, 수화물, 용매화물 및/또는 복합체 형태 및/또는 프로드럭 또는 사전 약물(pre-drug), 예컨대 에스테르 형태로 사용될 수 있다. 본 원에 사용된 용어 "용매화물"은 달리 명시되지 않으면, 본 발명의 화합물과 적합한 무기 용매(예: 수화물) 또는 알콜, 케톤, 에스테르 등이 예시되나 이들에 한정되지 않는 유기 용매에 의해 형성될 수 있는 임의의 배합물을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이들의 제조 방법은 당업자들이 알 것이며; 예를 들어 염, 수화물, 용매화물 등에 대해서는 US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호 및 US-A-6,372,733호에 기술된 것을 참조하기 바라다.
예컨대, 수용성, 지용성 또는 분산성 산물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 무독성 염 또는 사차 암모늄 염을 포함한다. 이와 같은 산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노 산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 등의 디알킬 설페이트 등; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드 등의 아르알킬 할라이드 등과 같은 시약으로 사급화될 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 염으로는 설페이트 염 에탄올에이트 및 설페이트 염이 포함된다.
다른 구체예로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"이란 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 판단하에 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 치료할 질환의 증후 경감을 포함하여, 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 성분 또는 약학 제제의 양을 의미한다.
약학 조성물은 당업자들에게 공지된 방법 자체로 제조될 수 있다. 이를 위해, 적어도 하나의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 부형제가 경우에 따라 다른 약학 활성 화합물과 조합하여 의학 또는 수의학에 약제로 사용될 수 있는 적합한 투여형 또는 제형으로 만들어진다.
일반적으로, 제약용으로서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 추가의 약학 활성 화합물을 포함하는 약학 제제로 제형화될 수 있다. 제한적이지 않은 예시로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비경구 투여(예: 정맥내, 근육내, 피하 주사 또는 정맥내 주입), 국소 투여, 흡입에 의한 투여, 피부 패치, 이식, 좌제 등에 적합한 형태일 수 있다. 투여 방식뿐 아니라 제조에 사용되는 방법 및 담체, 희석제 및 부형제에 따라 고체, 반고체 또는 액체일 수 있는 상기 적합한 투여형은 당업자들에게 알려져 있다; 예를 들어 US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호, US-A-6,372,733호 및 표준 편람, 예컨대 문헌 [Remingtons Pharmaceutical Sciences의 최종 편집본]을 참조바람.
바람직하나 제한적이지 않은 상기 일부 제제에는 제형에 그 자체로서 적합한 담체, 부형제 및 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로즈, (멸균)수, 메틸셀룰로즈, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 식용 오일, 식물성 오일 및 광유 또는 적합한 이들의 혼합물와 함께 제형화될 수 있는 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤셰(sachets), 카셰, 엘릭시르, 현탁물, 에멀젼, 용액제, 시럽, 에어졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 캅셀제, 좌제, 볼러스로서 투여 및/또는 연속 투여하기 위한 멸균 주사용액 및 멸균 포장 분말(일반적으로 사용전에 재구성됨)이 포함된다. 제형은 임의로 다른 약제학적 활성 물질(본 발명의 화합물과 상승 효과를 제공하거나 제공하지 않음) 및 약제학적 제형에 통상 사용되는 다른 물질, 예컨대 활택제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 분산제, 붕해제, 팽화제, 충전제, 보존제, 감미제, 향미제, 유동 조절제, 방출제 등을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 리포좀 또는 천연 겔 또는 합성 중합체를 기본으로 하는 친수성 중합 매트릭스를 사용하여 함유된 활성 화합물(들)을 신속, 지속 또는 지연 방출할 수 있도록 제형화될 수도 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물에 있는 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공용매는 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수도 있다. 수성 조성물의 제조시에, 본 발명의 화합물의 염 부가는 이들의 수용성 증대로 보다 적합할 수 있다.
적절한 사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린의 무수 글루코스 단위에 있는 하나 이상의 하이드록시 기가 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예를 들어 불규칙하게 메틸화된 β-CD); 하이드록시알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; 알킬카보닐, 특히 아세틸; 알콕시카보닐알킬 또는 카복시알콕시알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; 알킬카보닐옥시알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필에 의해 치환된 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린(CD) 또는 에테르 및 그의 혼합 에테르이다. 특히 복합화제 및/또는 가용화제로서 주목할만한 것은 β-CD, 불규칙하게 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다. 용어 "혼합 에테르"는 적어도 두 개의 사이클로덱스트린 하이드록시 기가 상이한 기, 예컨대, 예를 들어 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 의미한다. 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제제화하는 유용한 방식은 EP-A-721,331호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 제제화가 항진균 활성 성분에 대한 것이더라도, 이들은 화합물의 제제화에 동등하게 적용된다. 상기 제제화는 또한 약학적으로 허용가능한 감미료 및/또는 향미제를 첨가함으로써 보다 감칠맛나게 할 수 있다. 특히, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 사이클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 사이클로덱스트린으로 구성된 사이클로덱스트린 복합체를 포함한다.
보다 특히, 조성물은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 수용성 중합체의 고체 분산물로 구성된 치료적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 적어도 두 성분을 포함하며, 여기에서 하나의 성분은 다른 성분(들) 보다 다소 균일하게 분포되어 있는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대조적임)의 시스템으로 정의된다. 시스템이 열역학적으로 정의된 바와 같은 하나의 상으로 구성되거나 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균등한 상태로 상기 성분들의 분산물이 존재하는 경우, 이러한 고체 분산물은 "고용체"로 지칭된다. 고용체는 함유된 성분들이 일반적으로 투여되는 유기체에 대해 용이하게 생체이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 용어 "고체 분산물"은 또한 고용체보다 덜 균질한 분산물을 포함하기도 한다. 용어 "고체 분산물"은 또한 화학적으로 및 물리적으로 균일하지 않거나, 또는 복수개의 상을 포함한다.
수용성 중합체는 편의상 20 ℃ 용액으로 2% 수용액에 용해되었을 때 겉보기 점도(apparent viscosity)가 1 내지 100 mPa.s인 중합체이다. 바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 HPMC이다. 메톡시 치환도가 약 0.8 내지 약 2.5이고 하이드록시프로필 몰 치환도가 약 0.05 내지 약 3.0인 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로즈 분자의 무수 글루코스 단위당 존재하는 메틸 에테르 기의 평균수를 의미한다. 하이드록시-프로필 몰 치환도는 셀룰로즈 분자의 각 무수 글루코스 단위와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 의미한다.
1000 nm 미만의 유효 평균 입도를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡착되는 표면개질제를 포함하는 나노입자 형태로 화합물을 제제화하는 것이 더 편리할 수 있다. 적합한 표면개질제는 바람직하게는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제 중에서 선택될 수 있다. 이러한 부형제로는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제가 포함된다. 바람직한 표면개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 제제화하기 위한 다른 유용한 방식은 약학 조성물을 포함하는데, 이때 화합물은 친수성 중합체에 도입되고, 이 혼합물은 많은 소형 비드상에 코팅 필름으로 도포됨으로써, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제학적 제형을 제조하는데 적합한 생체이용성이 우수한 조성물을 제공하게 된다. 상기 비드는 (a) 집중형의 둥글려지거나 구상인 코어, (b) 항레트로바이러스제 및친수성 중합체의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체층을 포함한다. 비드에 코어로 사용하기에 적합한 물질은 다양하나, 단 이들 물질은 약학적으로 허용가능해야 하고 적절한 치수 및 견고성을 가져야 한다. 이러한 물질의 예로는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 사카라이드 및 이들의 유도체가 있다.
상기 제제는 일반적으로 사용될 활성 물질(들)을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 필요에 따라 무균 조건하에서 혼합하는 단계를 포함하는 공지된 방법 자체로 제조할 수 있다. US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호 및 US-A-6,372,733호 및 상기 언급된 추가의 선행기술, Remington Pharmaceutical Sciences와 같은 표준 편람을 참조할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 바람직하게는 단위 제형 형태이며, 임의로 사용 정보 및/또는 설명서를 포함하고 있는 하나 이상의 인쇄물과 함께 적절히, 예를 들어 박스, 블리스터, 바이얼, 병, 샤셰, 앰풀 또는 임의의 다른 적합한 단일-용량 또는 다중-용량 홀더 또는 컨테이너(적절히 표지될 수 있음)에 포장될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 단위 제형은 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 1 내지 1000 mg 및 일반적으로 5 내지 500 mg, 예컨대 단위 제형당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 또는 400 mg으로 함유한다.
화합물은 사용된 특정 제제 및 치료 또는 예방 증상에 따라 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 포함하여 각종 경로로 투여될 수 있으며, 경구 및 정맥내 투여가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 적절히 투여하는 경우 투여 개체에서 목적하는 치료 또는 예방 효과를 제공하기에 충분한 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 예방 또는 치료 증상 및 투여 경로에 따라, 유효량은 통상 0.01 내지 1000 mg, 보다 빈번하게는 0.1 내지 500 mg, 예컨대 0.1 내지 250 mg, 예를 들어 투여되는 환자의 체중 1 킬로그램당 1일 약 0.1, 1, 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg이며, 이는 단일 1일 용량으로 투여되거나, 1일 수회 용량으로 나누어 투여되거나, 점적 주입을 이용하여 실질적으로 연속적으로 투여될 수 있다. 투여될 양(들), 투여 경로 및 추가의 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태 및 치료할 질환/증상의 성질 및 중증성 등과 같은 요인에 따라, 치료 임상의가 결정할 수 있다. US-A-6,372,778호, US-A-6,369,086호, US-A-6,369,087호 및 US-A-6,372,733호 및 상기 언급된 추가의 선행기술과, Remington Pharmaceutical Sciences와 같은 표준 편람을 참조하기 바람. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투약 빈도는 사용한 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이, 투여 형태 및 시간, 배설율, 약물 배합, 특정 상태의 중증성을 비롯한 각종 요인에 따라 달라질 것이다.
따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 적합한 담체(즉 약제학적 용도로 적합한 담체)를 포함하는 조성물 및 특히 약제학적 용도의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 상기 약학 조성물은 분리 또는 단일 배합 형태로 함께 또는 치료 기간동안 상이한 시점에 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 요법을 포함하는 것으로 이해하여야 하며, 용어 "투여"는 이에 따라 해석하여야 한다.
경구 투여형의 경우, 본 발명의 조성물은 적합한 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합될 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예컨대 정제, 피복 정제, 경질 캅셀, 수성, 알콜성 또는 오일성 용액으로 만들어진다. 적합한 불활성 담체의 예에 아라비아검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 이 경우, 제조는 건조 및 습윤 과립 둘 다로서 수행될 수 있다. 적합한 오일 부형제 또는 용매는 식물성 또는 동물성 오일, 예컨대 해바라기유 또는 대구간유이다. 수성 또는 알콜 용액에 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 또한 다른 투여형에 대한 추가의 보조제로 유용하다. 즉방출 정제로서, 이들 조성물은 미정질 셀룰로즈, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테레이트 및 락토스 및/또는 당업계에 공지된 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 활택제를 함유할 수 있다.
비강용 에어졸 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이들 조성물은 제형 업계에 익히 공지된 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 증강시키는 흡수촉진제, 플루오로탄소 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로 제조될 수도 있다. 에어졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액, 현탁물 또는 에멀젼 또는 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 에탄올 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물중의 이들의 생리적으로 허용되는 염이다. 필요에 따라, 제형은 또한 다른 약제학적 보조제, 예컨대 계면활성제, 유화제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제도 더 함유할 수 있다.
피하 또는 정맥내 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은, 경우에 따라 통상적인 물질, 예컨대 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 용액, 현탁물 또는 에멀젼으로 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 수득한 동결건조물은 예를 들어, 주사 또는 주입 제형의 제조를 위해 사용될 수도 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 생리 식염수 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 또한 당 용액, 예컨대 글루코스 또는 만니톨 용액 또는 언급된 각종 용매의 혼합물이다. 주사용 용액 또는 현탁물은 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액 또는 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 멸균 비자극성 고정 오일, 및 올레산을 비롯한 지방산을 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
좌제 형태로 직장 투여되는 경우, 이들 제제는 본 발명에 따른 화합물을 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 실온에서 고체이나 장강에서 액화되고/되거나 용해되어 약물을 방출하는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 Kv 패밀리, 보다 특히 Kv4 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로 작용하는 것으로 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 Kv1 서브패밀리로부터의 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제로 작용하는 것으로 발견되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 (1) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 이온 채널 및/또는 이들에 연루되는 생물학적 기능 또는 경로의 길항제; (2) 시험관내, 생체내 또는 치료 상황설정에 있어서 이온 채널 차단제; 및/또는 (3) 특히 상기 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료(하기 위한 약학 조성물의 제조)하는데 있어서 약제학적 활성제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 hERG 채널에 대해 매우 낮은 활성을 나타내거나, 또는 활성을 나타내지 않기 때문에 선택적이다.
상술한 바와 같이, 상기 언급된 이온 채널상에서의 차단 활성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 Kv 패밀리로부터의 이온 채널과 관련한 증상 또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 장애는 당업자들이 분명히 알고 있을 것이다. 예를 들어, 특히 인간에서 Kv4.3 이온 채널과 관련한 증상 및 질환으로는 심장 질환, 예를 들어 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 이를테면 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예: 심실 비대) 및 신경계 질환, 예를 들어 간질, 졸중, 외상에 의한 뇌손상, 척수 손상, 불안, 불면증, 뇌척수염, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 Kv 4.3 이온 채널과 상호작용하며 이와 관련한 증상 및 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 특히 인간에서 Kv1.5 이온 채널과 관련한 증상 및 질환으로는 Kv4.3 이온 채널에 대해 상기 언급된 질환 및 장애와 동일한 질환이 포함된다. Kv1.5 이온 채널과 상호작용하는 본 발명에 따른 화합물은 특히 심방 부정빈맥, 예컨대 심방 세동을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
따라서, 다른 구체예로, 본 발명은 또한 심장 질환, 예를 들어 부정맥, 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 이를테면 고혈압으로 유발되는 심장 비대(예: 심실 비대) 및 신경계 질환, 예를 들어 간질, 졸중, 척수 손상, 외상에 의한 뇌손상, 불안, 불면증, 뇌척수염, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가의 구체예로, 본 발명은 또한 심장 질환, 예컨대 부정맥을 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 다른 추가의 구체예로, 본 발명은 또한 신경계 장애를 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
심장 질환의 치료 방법은 치료를 요하는 개체에 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 신경계 질환의 치료 방법은 치료를 요하는 개체에 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 화합물 및 조성물이 수의학 분야에서도 유용할 것이라고 구상되며, 이 목적으로는 동물에서 질병의 예방 및/또는 치료뿐 아니라, 경제적으로 중요한 동물, 예컨대 소, 돼지, 양, 닭, 어류 등에서 동물의 성장 및/또는 체중 및/또는 동물로부터 얻는 고기 또는 다른 산물의 양 및/또는 품질의 향상이 포함된다. 따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물(즉, 본 원에 개시된 방법 또는 선충을 이용하여 확인, 발견 및/또는 개발되는 화합물) 및 적어도 하나의 적합한 담체(즉 수의학용으로 적합한 담체)를 함유하는 수의학용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물 및 조성물이 살충제로도 유용할 수 있다고도 구상된다.
이하, 하기 합성 및 생물학적 실시예로 본 발명을 상세히 설명하도록 하겠으나, 이들 실시예는 본 발명의 영역을 어떤 식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1: 본 발명에 따른 화합물의 제조
달리 명시되지 않으면, 본 발명의 실시는 당업자들의 이해 범위에 있는 합성 유기 화학, 생물학적 시험 등의 통상적인 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되었다. 달리 언급이 없으면, 화합물의 순도는 다음과 같이 방법 A 또는 방법 B에 따라 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS)으로 확인하였다.
방법 A (구배 5 분):
HPLC: 광다이오드 어레이 검출기 Waters 996을 구비한 Waters Alliance 2690. 질량 분석기: Micromass Platform ZMD LC. 이온화: 전기분무(극성: 음성 및 양성).
방법:
상: Tosohaas TSK-gel super ODS(100 Å, 2 ㎛), 컬럼: 4.6×50 mm; 용매 A: 물 및 포름산(26.5 mM); 용매 B: 아세토니트릴 및 포름산(17 mM); 유량: 2.75 ml/분; 구배 5 mn: 100% A & 0% B - 20% A & 80% B로 3 분. 등용매 80% B로 1 분. 80% B & 20% A - 0% B 및 100% A로 0.5 분. 등용매 100%로 0.5 분.
방법 B (구배 12 분):
HPLC: 광다이오드 어레이 검출기 Waters 2996을 구비한 Waters 2525. 질량 분석기: Micromass Platform ZQ. 이온화: 전기분무(극성: 음성 및 양성).
방법:
상: X-Terra C18 MS(100 Å, 5 ㎛), 4.6×100 mm; 용매 A: 물 및 포름산(26.5 mM); 용매 B: 아세토니트릴 및 포름산(17 mM); 유량: 1.75 ml/분; 구배 12 mn: 등용매 95% A & 5% B로 1 분. 95% A & 5% B -5% A & 95% B로 5 분. 등용매 95% B로 2 분. 95% B & 5% A -5% B 및 95% A로 0.1 분. 등용매 95% A & 5% B로 3.9 분.
NMR 스펙트럼은 지시 용매를 내부 기준으로 사용하여 Varian Mercury 300 MHz NMR 상에서 결정하였다. 융점은 Buechi B-540 상에서 결정하였으며 보정하지 않았다. 모든 시약은 상업적으로 구입하거나 공지된 방법 자체로 제조하였다.
제조 방법
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 반응식 및 당업자들의 지식에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112007048038677-PCT00042
프로토콜 A:
에틸-2-클로로아세토아세테이트(1.2 eq, 12 mmol)를 에탄올(20 ml)중의 티오우레아(10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에스테르(10 mmol)를 에탄올(4 ml)에 용해시키고, 2N NaOH(20 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(20 ml)로 희석하고, EtOAc(2×20 ml)로 추출하였다. 수층을 0 ℃로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화하였다. 침전을 여과하고, 물(3×10 ml)로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
반응식 2
Figure 112007048038677-PCT00043
프로토콜 B:
에틸 브로모피루베이트(6 mmol)를 에탄올(12 ml)중의 티오우레아(5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에스테르(10 mmol)를 에탄올(1.5 ml)에 용해시키고, 2N NaOH(10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(20 ml)로 희석하고, EtOAc(2×20 ml)로 추출하였다. 수층을 0 ℃로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화하였다. 침전을 여과하고, 물(3×10 ml)로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
반응식 3
Figure 112007048038677-PCT00044
상기 반응식에서,
기 R3 및 Ar2는 본 원에 정의된 바와 같으며,
L은 L2이고,
R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지드, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드, -SO2R15 또는 알킬티오를 포함하는 군 중에서 선택되며, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이고,
z는 1 내지 3의 정수이다.
프로토콜 C:
산 유도체(0.5 mmol)를 DMF(0.5 ml) 및 DIEA(1.5 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. DMF(0.5 ml)중의 TBTU(0.5 mmol) 및 HOBt(0.1 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 아민(0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 24 시간동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하였다. 잔사(0.48 mmol)를 EtOAc(5 ml) 또는 DCM(5 ml)으로 희석하고, 0.5N HCl(2×5 ml), 0.5N NaOH(2×5 ml) 및 물(2×5 ml) 또는 1N NaHCO3(2×5 ml) 및 물(2×5 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 반분취용 HPLC 또는 재결정에 의해 정제하였다.
프로토콜 D: (반응식 4)
산 유도체(4.8 mmol)를 DMF(10 방울) 및 DCM(20 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(11.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사(0.48 mmol)를 DCM(1 ml) 에 용해시키고, DMF(1 ml)중의 DIEA(0.59 mmol)를 함유하는 아민(0.55 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 ml)으로 희석하고, 물(2×15 ml), 1N HCl(15 ml), 1 N NaOH(15 ml) 및 염수(2×15 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
프로토콜 E: (반응식 4)
브로모 유도체(0.23 mmol), Pd(OAc)2(0.023 mmol), BINAP(0.026 mmol) 및 CS2CO3를 무수 1,4-디옥산(2.5 ml)에 용해시켰다. o-아니시딘(0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 아르곤 분위기하에 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 ml)로 희석하고, EtOAc(3×15 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(2×15 ml), 염수(2×15 ml) 및 1N HCl(2×15 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 반분취용 HPLC로 정제하였다.
프로토콜 F: (반응식 6)
피루브알데히드 디메틸아세탈(125 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(437.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 증발 건조시켰다.
프로토콜 G: (반응식 7)
EtOH(60 ml)중 o-아니시딘(250 mmol)의 빙냉각 혼합물에 질산(H2O중의 70% 용액 18 ml)을 교반하에 적가하였다. 적가 완료후, 시아나미드(H2O중의 50% 용액 50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 과량의 t-부틸 메틸 에테르(100 ml)에 부었다. 침전을 여과하고, t-부틸 메틸 에테르(2×100 ml)로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다.
프로토콜 H: (반응식 5)
소듐 에톡사이드(55 mmol)를 EtOH(165 ml)중의 o-메톡시페닐구아니딘 니트레이트(55 mmol) 및 (E)-4-디메틸아미노-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(55 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 30 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물(200 ml)을 첨가하였다. pH를 진한 HCl로 중성으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc(3×200 ml)로 추출하였다. 유기상을 합해 염수(3×200 ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
프로토콜 I: (반응식 5)
2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-피리미딘-디메틸아세탈(40 mmol) 및 1N HCl(400 ml)의 혼합물을 질소 분위기하에 6O ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 95 ℃에서 H2O(200 ml), NaOH(0.6 mol) 및 KMnO4(0.2 mol)의 교반 용액에 30 분간 적가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 30 분 더 교반한 후, 실온으로 냉 각하였다. MnO2 여과후, pH를 진한 HCl로 4로 조정하고, 물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 따뜻한 MeOH(2×100 ml)로 추출하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 J:
SOCl2(7 ml) 및 DMF(1 방울)를 카복실산(0.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 과량의 SOCl2를 감압하에 제거하였다. 미량의 SOCl2를 DCM(2×3 ml)으로부터 증류하여 제거하였다. 아실 클로라이드를 DCM(3 ml)에 용해시키고, DCM(3 ml)중 아민(0.5 mmol), Et3N(2.5 mmol) 또는 DIEA(2.5 mmol)의 교반 혼합물에 O ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 O ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 붓고, DCM(3×20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 또는 반분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
프로토콜 K: (반응식 8)
SOCl2(20 ml) 및 DMF(4 방울)를 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산(3.8 mmol)에 첨가하고, 혼합물 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 과량의 SOCl2를 감압하에 제거하였다. 미량의 SOCl2를 DCM(2×3 ml)으로부터 증류하여 제거하였다. 아실 클로라이드를 무수 THF(5 ml)에 용해시키고, 무수 THF(19 ml)중의 1M NaHDMS(19 mmol) 및 에틸페닐아세테이트(19 mmol)의 냉각(O ℃) 혼합물에 적가하였 다. 반응 혼합물을 O ℃에서 1 시간동안 및 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)에 붓고, t-부틸 메틸 에테르(3×50 ml)로 추출하였다. 유기상을 합해 염수(3×100 ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 L: (반응식 8)
KI(1.66 mmol) 및 LiCl(1.66 mmol)을 질소 분위기하에서 루티딘(3 ml)중의 3-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-3-옥소-2-페닐-프로피온산 에틸 에스테르(0.83 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15O ℃에서 8 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 M:
2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(0.8 mmol) 및 친핵체(0.8 mmol)를 DMF(1 ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 2N NaOH(10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 20% KHSO4 용액(100 ml)에 부었다. 침전을 여과하고, 물(3×100 ml)로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
프로토콜 N:
친핵체(0.36 mmol) 및 친전자체(0.36 mmol)를 DMF(3 ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8O ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 MeOH(2×20 ml)로 세척한 후, 여액 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 O:
에틸-2-클로로아세토아세테이트(1.6 mmol)를 EtOH(5 ml)중의 티오우레아(1.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 THF(8 ml) 및 DMF(2 ml)의 혼합물에 용해시키고, 1N LiOH(10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, pH를 1N HCl로 중성으로 조정하였다. 수층을 EtOAc(3×50 ml)로 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
프로토콜 P: (반응식 9)
Na2CO3(0.62 mmol)를 THF(5 ml)중의 [4-({[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-벤질]-카밤산 tert-부틸 에스테르(0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 벤질클로로포르메이트(1.37 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM(50 ml)에 용해시켰다. 유기층을 물(3×50 ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 Q: (반응식 9)
{5-[4-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-벤질카바모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-(2-메톡시-페닐)-카밤산 벤질 에스테르(0.46 mmol)를 아세토니트릴(2.5 ml)과 2N HCl(2.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 R: (반응식 9)
피리딘(0.29 mmol) 및 무수 아세트산(0.29 mmol)을 DCM(2 ml)중의 아민(0.29 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고, 0.5M HCl로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
프로토콜 S: (반응식 9)
{5-[4-(아세틸아미노-메틸)-벤질카바모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-(2-메톡시-페닐)-카밤산 벤질 에스테르(0.16 mmol)를 메탄올(2 ml)과 1M HCl(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 스파툴라 양의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 6 시간동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
프로토콜 T:
상응하는 에스테르(0.87 mmol)를 에탄올(4 ml)에 용해시키고, 1N LiOH(0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. pH를 2N HCl로 2로 조정하였다. 침전을 여과하고, 물(2×20 ml)로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
프로토콜 U:
아실 클로라이드(1.2 mmol)를 DCM(2 ml)에 용해시키고, DCM(3 ml)중의 아민(1.2 mmol)과 DIEA(3.6 mmol)의 교반 혼합물에 O ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 O ℃에서 30 분동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물(20 ml)에 붓고, DCM(3×20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 정제하였다. 에탄올(2 ml) 및 1N LiOH(10 mmol)를 에스테르(0.7 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 20% KHSO4 용액(100 ml)에 부었다. 침전을 여과하고, 물(3×100 ml)로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
프로토콜 V:
에틸-2-클로로아세토아세테이트(0.6 mmol)를 에탄올(20 ml)중의 티오우레아(0.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
수득한 에스테르(0.44 mmol)를 메탄올(1 ml)에 용해시키고, 소듐 메탄올에이트(1.32 mmol) 및 메틸 요오다이드(2.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였 다. 잔사를 반분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
생성물(0.27 mmol)을 에탄올(0.7 ml)에 용해시키고, 2N NaOH(0.7 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(20 ml)로 희석하고, EtOAc(2×20 ml)로 추출하였다. 수층을 0 ℃로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화하였다. 침전을 여과하고, 물(3×10 ml)로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
본 발명은 표 13에 예시된 화합물 15 내지 181 및 210 내지 226 뿐만 아니라 이들의 입체이성체, 토토머, 라세미체, 프로드럭, 대사물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물도 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 합성 중간체 1 내지 14 및 182 내지 209도 포함한다.
화합물 15, 16, 17, 67, 70 및 71을 산 1로부터 제조하였다. 화합물 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 및 66을 산 2로부터 제조하였다. 화합물 29를 산 8로부터 제조하였다. 화합물 30, 52 및 54를 산 3으로부터 제조하였다.
화합물 31, 53, 55, 68, 82, 83, 84, 85, 86, 97, 98, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 118, 123, 124, 125, 130, 131, 132, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 168, 170, 173, 174, 175, 176, 177, 214, 215, 216, 217, 218, 219 및 220을 산 5로부터 제조하였다. 화합물 32를 산 4로부터 제조하였다. 화합물 33 및 69를 산 6으로부터 제조하였다. 화합물 34 및 35를 산 7로 부터 제조하였다. 화합물 36, 37 및 38을 산 9로부터 제조하였다. 화합물 39를 산 10으로부터 제조하였다. 화합물 40, 41, 42 및 72를 산 11로부터 제조하였다. 화합물 43, 44, 45 및 46을 산 12으로부터 제조하였다. 화합물 47, 48 및 49를 산 13으로부터 제조하였다. 화합물 50 및 51을 산 14로부터 제조하였다. 화합물 210을 산 182로부터 제조하였다.
화합물 75를 반응식 4에 따라 중간체 200으로부터 제조하였다.
반응식 4
Figure 112007048038677-PCT00045
화합물 76을 중간체 203으로부터 제조한 산 183으로부터 제조하였다(반응식 5).
반응식 5
Figure 112007048038677-PCT00046
화합물 203을 반응식 6 및 7에 따라 중간체 201 및 202로부터 제조하였다.
반응식 6
Figure 112007048038677-PCT00047
반응식 7
Figure 112007048038677-PCT00048
화합물 79를 반응식 8에 따라 중간체 204로부터 제조하였다.
반응식 8
Figure 112007048038677-PCT00049
화합물 80을 산 184로부터 제조하였다. 산 184를 페놀 및 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다. 화합물 81을 산 185로부터 제조하였다. 산 185를 티오페놀 및 2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테 르로부터 제조하였다.
화합물 88을 중간체 205로부터 제조하였다. 중간체 205를 산 5로부터 제조하였다. 화합물 89를 산 186으로부터 제조하였다. 화합물 92를 산 187로부터 제조하였다. 화합물 93을 산 188로부터 제조하였다. 화합물 94를 산 189로부터 제조하였다. 화합물 95를 산 190으로부터 제조하였다. 화합물 96을 반응식 9에 따라 중간체 206, 207 및 208로부터 제조하였다.
반응식 9
Figure 112007048038677-PCT00050
화합물 114를 중간체 204로부터 제조하였다. 화합물 126을 산 191로부터 제조하였다. 화합물 211을 산 192로부터 제조하였다. 화합물 129를 화합물 68로부터 제조하였다. 화합물 133을 산 193으로부터 제조하였다. 화합물 153을 산 194로부터 제조하였다. 화합물 212를 화합물 151로부터 제조하였다. 화합물 172를 2-o-톨릴아미노-티아졸-4-카복실산으로부터 제조하였다. 화합물 179를 산 195로부터 제조하였다. 화합물 180을 산 196으로부터 제조하였다. 화합물 181을 산 197로부터 제조하였다. 화합물 213을 산 198로부터 제조하였다. 화합물 221, 222 및 223을 산 182로부터 제조하였다. 화합물 224, 225 및 226을 산 199로부터 제조하였다.
화합물 1: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (4-플루오로-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 2: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (4-브로모-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 3: 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (4-클로로-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 4: 2-(2-메틸-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (2-메틸-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 5: 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (2-메톡시-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 6: 2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (2,4-디메톡시-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 7: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 A에 따라 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-티오우레아 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트로부터 제조하였다.
화합물 8: 2-(4-브로모-페닐-메틸아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산
티오우레아(0.5 mmol)를 함유하는 환저 플라스크에 에탄올중의 에틸-2-클로로아세토아세테이트(1.2 eq; 0.6 mmol) 20 ml를 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 매질을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 증발시켰다.
수득한 에스테르(150 mg; 0.44 mmol)를 무수 메탄올에 용해시켰다(0.5M 용액). 소듐 메탄올에이트(3 eq; 1.32 mmol)에 이어 메틸 요오다이드(6 eq; 2.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물 50 ℃에서 5 일간 교반하였다. 반응물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하였다.
생성물(0.27 mmol)을 2N NaOH(5 eq; 1.35 mmole; 0.68 ml) 및 에탄올(0.67 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 매질을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 0 ℃로 냉각한 후, 진한 HCl로 산성화하였다. 침전된 산을 여과하여 수집하고, 마지막으로 물(10 ml)로 3회 세척하였다.
화합물 9: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 B에 따라 (4-플루오로-페닐)-티오우레아 및 에틸 브로모피루베이트로부터 제조하였다.
화합물 10: 2-(4-브로모-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 B에 따라 (4-브로모-페닐)-티오우레아 및 에틸 브로모피루베이트로부터 제조하였다.
화합물 11 : 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 B에 따라 (4-클로로-페닐)-티오우레아 및 에틸 브로모피루베이트로부터 제조하였다.
화합물 12: 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 B에 따라 (3,5-디메틸-페닐)-티오우레아 및 에틸 브로모피루베이트로부터 제조하였다.
화합물 13: 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 B에 따라 페닐-티오우레아 및 에틸 브로모피루베이트로부터 제조하였다.
화합물 14: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산
상기 표제 화합물을 프로토콜 B에 따라 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-티오우레아 및 에틸 브로모피루베이트로부터 제조하였다.
중간체의 구조식을 표 1에 나타내었다. 하기 약어들이 다음과 같이 사용된다: P: 프로토콜, Rt: 체류 시간, Pu: 순도. ES+: 양성 이온 모드로 정전분무에 의 해 수득한 분자 이온.
표 1
Figure 112007048038677-PCT00051
Figure 112007048038677-PCT00052
Figure 112007048038677-PCT00053
Figure 112007048038677-PCT00054
Figure 112007048038677-PCT00055
화합물 15: 2-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (S)-1-나프탈렌-2-일-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 16: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-나프탈렌-2-일-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 17: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (4-니트로-벤질)-프로필-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (4-니트로-벤질)-프로필-아민으로부터 제조하였다.
화합물 18: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (S)-1-나프탈렌-2-일-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 19: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-나프탈렌-2-일-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 20: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모페닐아미노)-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 21 : 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(3-메톡시페닐)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 22: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(4-니트로페닐)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티 아졸-5-카복실산 및 (R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 23: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-니트로-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-니트로-벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 24: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 25: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 26: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 27: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 나프트-1-일 메틸아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모페닐아미노)-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아민으로부터 제조하였다.
화합물 28: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (4-니트로-벤질)-프로필-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모페닐아미노)-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 (4-니트로-벤질)-프로필-아민으로부터 제조하였다.
화합물 29: 2-(4-브로모-페닐-메틸아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐-메틸아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 30: 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 31: 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을프로토콜 C에 따라 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 32: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2-메틸-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (S)-1-나프탈렌-2-일-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 33: 2-(2,5-디메톡시페닐아미노)-4-메틸티아졸-5-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2,5-디메톡시페닐아미노)-4-메틸티아졸-5-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 34: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-2-(3-메톡시-페닐)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-(3-메톡시-페닐)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 35: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시 사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 36: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (R)-1-(4-니트로-페닐)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (R)-1-(4-니트로-페닐)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 37: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 38: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 39: 2-(4-브로모-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 40: 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 41 : 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 42: 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (4-니트로-벤질)-프로필-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (4-니트로-벤질)-프로필-아민으로부터 제조하였다.
화합물 43: 2-(2,6-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (R)-1-(4-니트로-페닐)에틸 아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2,6-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (R)-1-(4-니트로-페닐)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 44: 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (S)-(1-메톡시메틸-2-페닐-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (S)-1-메톡시메틸-2-페닐-에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 45: 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 46: 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 47: 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 1-((R)-4-니트로페닐-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 및 (R)-1-(4-니트로-페닐)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 48: 2-페닐아미노티아졸-4-카복실산 (1R,2R)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 49: 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 50: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)티아졸-4-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 51 : 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (1R,2R)- 2-(벤질옥시사이클로헥스-1-일)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2-메톡시-5-클로로페닐아미노)티아졸-4-카복실산 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 52: 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-(2-나프틸)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 53: 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-(2-나프틸)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 54: 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (S)-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (S)-1-(2-나프틸)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 55: 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (S)-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (S)-1-(2-나프틸)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 56: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (나프탈렌-1-일-메틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 2-(아미노메틸)나프탈렌으로부터 제조하였다.
화합물 57: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-(아미노메틸)피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 58: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 59: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 2-(아미노메틸)피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 60: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-메톡시-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-메톡시벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 61 : 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3,4-디메톡시-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 3,4-디메톡시벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 62: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-트리플루오로메톡시벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 63: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 64: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-디메틸아미노벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 65: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3,5-디메톡시-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 3,5-디메톡시벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 66: 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
화합물 67: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 68: 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1S,2S)-2-(벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일아민으로부터 제조하였다.
화합물 69: 2-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (R)-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 (R)-1-(2-나프틸)에틸아민으로부터 제조하였다.
화합물 70: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-디메틸아미노벤질아민으로부터 제조하였다.
화합물 71 : 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-설파모일-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 및 4-(아미노메틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
화합물 72: 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드
상기 표제 화합물을 프로토콜 C에 따라 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 및 4-디메틸아미노벤질아민으로부터 제조하였다.
실시예 2: 씨. 엘레간스( C. elegans ) 선별을 이용한 생물학적 어세이
씨. 엘레간스를 기초로 한 Kv4.3 조절제의 고 처리 선별을 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 Kv4.3에 대한 생체내 SAR(구조-활성 관계: 생물학적 활성에 대한 화학적 구조 효과)을 확립하였다.
본 어세이는 인두에서 인간 Kv4.3을 기능적으로 발현하는 안정한 형질전환(transgenic) 씨. 엘레간스 균주 및 체벽 근육내 가시적인 선택 GFP 마커를 사용한다.
인간 Kv4.3을 발현하는 형질전환 씨. 엘레간스 균주의 작제방법은 WO 03/097682호에 기술되었다. 요약하면, 야생형 균주 N2의 생식샘에 5 ng/㎕ 플라스 미드 pGV8(인간 Kv4.3), 20 ng/㎕ pDW2821(GFP-마커) 및 40 ng/㎕ 게놈 씨. 엘레간스 DNA를 미세 주입하여 실제 사용한 균주 UG1755를 생성한다. 형질전환 동물을 분리하고, 씨. 엘레간스 게놈에 염색체외 어레이 통합을 실시한다. 기능적으로 발현된 인간 Kv4.3을 50% 전파하는 라인을 코발트 광원을 이용하여 감마선으로 돌연변이화한다. 약 12000 F2 동물을 선발하고, 그 자손을 GFP 마커 100% 전파에 대해 선별한다. GFP를 100% 전파하는 라인을 통합 잠재성이 있는 것으로 간주한다. 이들 라인을 추가 시험하고, N2 균주로 2회 이종교배한다. 수득한 모든 라인을 생존성, GFP 및 인간 Kv4.3 발현에 대해 조사한다. 선별을 마치고, UG1755가 고처리 선별(HTS)이 가능한 가장 적합한 씨. 엘레간스 균주로 확인되었다. 일렉트로파링게오그램(electropharyngeograms; EPG) 분석으로 확인된 바에 따라, 이와 같은 안정한 균주는 인간 Kv4.3을 발현한다. 이 방법은 WO 03/097682호에 기술되어 있다. 요약하면, UG1755 씨. 엘레간스 동물의 인두를 절개하여 준비하고, Axopatch-1D 증폭기(Axon instruments)를 이용하여 일렉트로파링게오그램(EPG)을 기록한다. 인두를 조 용액(0.5% DMSO를 함유한 Dent's 염수)에서 안정한 EPG가 기록될 때까지 약 2 분간 평형화시킨다. 화합물 용액(DMSO 또는 100 ㎛ 플레카이나이드)를 조 용액에 첨가한다. 초단파 EPG(10-20 ms) 및 정상파 EPG(100-200 ms)의 수를 분석하고 비율을 퍼센트로 제공한다. 초단파 EPG 수의 감소는 야생형 EPG로 부분적으로 전환되어 인간 Kv4.3이 저해됨을 나타낸다. EPG의 50-80%가 초단파 EPG이다(표 2 참조). 인간 Kv4.3은 플레카이나이드로 조절될 수 있는 UG1755에서 초단파 EPG를 유도한다. 또한, 표준 qRT-PCR로 UG1755내 인간 Kv4.3 트랜스진(transgene)의 존재가 확인되 며, 인간 Kv4.3 단백질은 UG1755 동물의 인두에서 인간 Kv4.3 항체 P 0358로 검출된다.
표 2:
플레카이나이드는 형질전환 씨. 엘레간스 균주 UG1755에서 인간 Kv4.3 활성을 조절한다
균주 화합물 적용전 초단파 대 정상파 EPG 비 (%) 화합물 적용후 초단파 대 정상파 EPG 비 (%)
UG1755: DMSO(n=10) 76±19 90±5
UG1755: 플레카이나이드(n=15) 83±13 53±24
어세이 백그라운드:
인두는 씨. 엘레간스의 영양공급 기관이며, 초당 3-4회 규칙적으로 수축한다. 인두 수축은 인간 근육세포와 유사한 작용 전위를 통해 신경계에 의해 조절됨에 따라 씨. 엘레간스에서 생체내로 인간 이온 채널 생리학을 조사하는데 사용된다.
인간 Kv4.3 채널의 씨. 엘레간스 인두 도입은 씨. 엘레간스 작용 전위에 특이적인 방식으로 영향을 주게 된다. 추가의 칼륨 채널수는 칼륨 이온 유출을 증가시키고, 재분극을 증대시키며 이에 따라 작용 전위 기간이 짧아진다. 인간 Kv4.3 형질전환 씨. 엘레간스 인두의 초단파 작용 전위는 4-아미노피리딘, 비특이적 칼륨 채널 차단제 또는 플레카이나이드, SCN5a 및 Kv4.3 차단제에 의해 정상 작용 전위로 복원될 수 있다. 인간 Kv4.3의 발현으로 야기된 씨. 엘레간스 인두의 단축된 작용 전위는 인두 수축 이완 사이클을 변화시키고, 이에 따라 이들 형질전환 동물에 서 펌핑/공급이 감소된다. 이러한 펌핑 변화는 고 처리 선별 기술에 적용가능한 적정점이다. 펑핌 적정점은 프로-형광(pro-fluorescent) 염료를 이용하여 고 처리 판독으로 기술적으로 해석될 수 있다. 프로-형광 염료는 그의 펌핑 활성에 따라 씨. 엘레간스에 의해 흡수되며 그의 장에 위치한 효소에 의해 형광으로 전환된다. 정해진 인큐베이션 기간후, 장내 형광 강도 변화를 플레이트 판독기로 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 선별은 상술된 Kv4.3 조절제에 대한 씨. 엘레간스에 기초한 고 처리 선별로 수행된다. 활성에 따라 인간 Kv4.3을 발현하는 씨. 엘레간스 균주를 이용한 본 발명에 따른 화합물의 인간 Kv4.3에 대한 활성 조사방법은 WO 03/097682호에 기술된 방법과 동일하다. 인간 Kv4.3을 발현하지 않는 야생형 씨. 엘레간스 균주에 대한 화합물의 조사방법은 WO 00/63427호에 기술된 방법과 동일하다. 요약하면, UG1755 동물을 다수 증식시키고, 선별일에 어린 성충 단계(체내에 난이 없거나 아주 조금밖에 없음)를 수확한다. 80 ㎕ 완충제내 약 125 마리의 동물을 "U형 96-웰"의 각 웰에 분주한다. 화합물 플레이트는 화합물 물질을 0.3% DMSO중 30 ㎛의 최종 농도로 함유한다. 한 시간 인큐베이션한 후, 10 ㎕의 tne 형광 라베 칼세인 AM(CAM)을 가하여 5 ㎛ CAM 및 0.8% DMSO의 최종 농도를 이룬다. 20 ℃에서 4 시간 더 인큐베이션한 후, 60 ㎛의 이버멕틴 용액 10 ㎕를 첨가하여 씨. 엘레간스 동물의 섭취(또는 CAM의 섭취로 측정되는 "반응")를 중단시킨다. 이버멕틴 첨가 40 분후 Wallac 플레이트 판독기를 이용하여 535 nm 파장(485 nm에서 여기후)에서 형광 강도(초당 수)를 측정한다.
활성 화합물을 용량-반응 분석으로 분류하고 확인한다. EC50을 계산하고 결과를 표 3에 나타내었다. 용량-반응 곡선은 30 ㎛의 농도에서 얻은 것이다. EC50은 XLfit 2.09 소프트웨어 패키지를 이용하여 계산한다.
이들 화합물을 또한 씨. 엘레간스 야생형 균주 N2를 사용하여 동일한 어세이에 대해 시험하고, 상응하는 EC50을 계산한다. 두 균주(인간 Kv4.3을 발현하는 형질전환 및 야생형)에 대해 화합물로부터 얻은 EC50 비는 이들 화합물이 인간 Kv4.3에 대해 작용할지 여부의 지표이다. 화합물이 Kv4.3에 대해 활성적인 잠재성이 있는지를 결정하기 위한 컷오프 값(cut-off value)의 비는 1.8(N2에 대한 EC50을 Kv4.3 발현 균주에 대한 EC50으로 나눈 값)이었다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 비의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure 112007048038677-PCT00056
시험한 모든 화합물은 매우 낮은 농도에서 Kv4.3에 활성적이었다. 본 발명의 화합물은 또한 실시예 4에서 추가로 입증되는 바와 같이, Kv1.5 이온 채널에 대해서도 활성적이었다.
실시예 3: 패치 클램프(patch clamp) 어세이
세포 배양:
본 실험을 위해, 인간 Kv4.3/KChIP2.2 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 재조합 CHO-K1 세포주를 사용하였다. 본 실험에 사용된 세포를 표준 조건(37 ℃, 7% CO2를 공급한 공기)에서 연속 배양하였다. CHO-K1 Kv4.3/KChIP2.2 세포를 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 7% 송아지 태아 혈청(FCS), 2.5 ㎍/ml 암포테리신, 400 ㎍/ml G418 및 400 ㎍/ml ZeocinTM이 첨가된 Isocoves 변형 DMEM(듈베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)) 배지(IMEM)에서 유지하였다. 트립신 용액을 사용하여 분리한 후 세포를 3-4 일마다 계대배양하였다. 배양 세포의 질을 생활성 및 오염 시험으로 확인하였다. 세포 배양을 하기 프로토콜 D에 기술된 바와 같이 수행하였다.
프로토콜 D:
세포를 94 mm 배양 디시에서 5% CO2 및 37 ℃의 배양 조건하에 배양하였다. 배지를 제거하여 계대배양을 3-4 일마다 수행하고, 디시에 8 ml PBS(포스페이트 완충 염수)를 첨가하였다. PBS를 제거하고, 세포에 1 ml 트립신/EDTA를 첨가하였다. 세포를 37 ℃에서 약 2 분 또는 실온에서 5 분 배양한 후, 디시를 톡톡 두드려 세포를 분리하고 단일화하였다. 효소를 불활성화시키기 위해, 배지 9 ml를 첨가하고, 용액을 피펫팅하여 세포 덩어리를 해체하였다. 이어서, 현탁액 일부를 새로운 94 mm 디시로 옮기고, 배지를 8 ml의 최종 농도가 되도록 첨가하였다. 필요에 따라, 세포를 35 mm 또는 94 mm 디시(35 mm 디시당 2 ml 배지 및 94 mm 디시당 8 ml 배 지) 상에 시딩할 수도 있다. 배지를 2 - 3 일마다 교환하였다. 사용한 배지는 상술한 세포 배양을 위한 용액이었다. 안정한 세포의 경우에는 항생제 G418, 하이그로마이신, 블라스티시딘 또는 제오신을 첨가하지 않았다.
사용한 PBS는 Ca 및 Mg가 첨가되지 않은 듈베코 PBS(1×)이었다. 10×트립신/EDTA 용액은 5 g/l 트립신, 2 g/l EDTA 및 8.5 g/l NaCl을 함유하였다. 50 ml 10×트립신/EDTA에 450 ml PBS를 첨가하여 1×트립신/EDTA를 제조하였다.
전기생리학적 실험 실시 적어도 18 시간전에, 빙냉 PBS 또는 트립신을 적용하여 세포를 분리하고, 커버 슬립에 재플레이팅하였다.
전기생리학적 실험용 세포의 표본은 하기 프로토콜 E에 기술된 바와 같이 수행하였다.
프로토콜 E:
냉각 PBS를 사용하여 형질감염된 세포 및 안정한 세포를 35 mm 세포 배양 디시로부터 커버슬립상에 옮겼다: 배지를 제거하고, 0.3 ml의 PBS(4-10 ℃)를 첨가하였다. 세포를 실온에서 5 분동안 인큐베이션하였다. 디시를 톡톡 두드려 세포를 분리하고 단일화한 후, 배지 1.7 ml를 첨가하고, 용액을 피펫팅하여 세포 덩어리를 해체하였다. 이어서, 세포 현탁액을 커버슬립과 배지가 있는 35 mm 디시로 옮겼다. 트립신을 이용하여 형질감염된 세포 및 안정한 세포를 또한 35 mm 세포 배양 디시로부터 커버슬립상에 옮길 수도 있다: 배지를 제거하고, 디시를 3 ml PBS로 헹구었다. PBS를 제거하고, 0.3 ml 1×트립신/EDTA를 첨가한 다음, 세포를 실온에서 5 분동안 인큐베이션하였다. 디시를 톡톡 두드려 세포를 분리하고 단일화한 후, 배지 1.7 ml를 첨가하고, 용액을 피펫팅하여 세포 덩어리를 해체하였다. 이어서, 세포 현탁액 부분을 커버슬립과 배지가 있는 35 mm 디시로 옮겼다.
용액 제조:
화합물의 10 mM 원액을 DMSO에서 제조하였다. 원액을 조 용액에서 희석시켜 화합물 용액을 제조하였다. 필요한 원액 부피가 이론적으로 1 ㎕ 이하이면, 화합물농도가 보다 높은 조 용액을 희석에 사용하였다. 실험동안 최대 DMSO 농도는 0.1%(v/v)이었다.
각 패치 클램프 실험에 대해, 비히클로서 탈이온수중의 하기 용액이 사용되었다(농도, mM).
조 (외부) 용액: 4 KCl, 135 NaCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 D(+)-글루코스, 5 HEPES, pH 7.4(NaOH).
피펫 (내부) 용액: 130 KCl, 1 MgCl2, 10 EGTA, 5 Na2ATP, 5 HEPES, pH 7.4(KOH).
전기생리학적 측정:
인간 Kv4.3/KChIP2.2 채널의 활성을 패치 클램프 기술을 이용하여 전세포 모드로 조사하였다. 이는 K+-채널 단백질을 발현하는 전세포를 특정 전위로 클램핑하는데 필요한 전류가 측정되는 것을 의미한다. 실험은 패치 클램프 설정을 이용하여 수행하였다. 세포 조작에 필요한 기술 장비를 진동-분리 테이블에 올려 놓고 전기적 노이즈를 최소화하기 위하여 패러데이 상자로 보호하였다. 증폭기 및 제어 시스 템을 패러데이 상자 밖 랙크에 두었다. 시스템은 EPC9 또는 EPC10 패치 클램프 증폭기(HEKA, Lambrecht, Germany) 및 퍼스널 컴퓨터에 연결된 펄스 소프트웨어 패키지(HEKA, Lambrecht, Germany)로 제어되는 관류 시스템 DADVC8(ALA Scientific, New York, USA)로 구성된다. 패치 클램핑을 위해 사용되는 피펫은 보로실리케이트 글래스로 제조된 것이다.
측정은 실온(20-25 ℃)에서 수행하였다. 각 실험(즉 각 세포)에서, 단일 농도의 화합물만을 조사하고, 누적 용량은 수행하지 않았다. 각 세포가 그 자신의 대조군으로 제공된다. Kv4.3/KChIP2.2 관련 전류에 대한 화합물의 효과를 단일 농도(2 ㎛)로 각 2회 중복 조사하였다(c=1, n=2).
전압 펄스 사이에 세포를 -80 mV(내부) 전위를 유지하도록 클램프하였다. 시험 프로토콜은 도 1 및 표 4에 주어졌다. 도 1에 주어진 시험 프로토콜은 Kv4.3/KChIP2.2 채널의 특성을 특정화하고 각 패치 클램프 실험(전압 대조)의 양상을 조사하기 위해 사용하였다. 도 1b에 주어진 시험 프로토콜은 채널 활성을 결정하기 위한 표준 시험 펄스를 나타낸다. 각 시험 프로토콜은 4개의 세그먼트로 구성된다. 세그먼트 기간 및 전압은 표 4와 같다.
표 4:
인간 Kv4.3/KChIP2.2 채널의 전기생리학적 조사를 위한 시험 프로토콜
프로토콜/세그먼트 기간(ms) 전압(mV)
a) IV 활성화(7 펄스 프로토콜) - 도 1a
유지 전위 1 유지 전위 2 500 400 -80 -80
활성화(각 펄스에 따라 변함) 300 -60/-40/-20/0/20/40/60
유지 전위 2 800 -80
b) 시험 펄스 - 도 1b
유지 전위 1 완전 활성화 500 400 -80 -100
활성화(각 펄스에 따라 변함) 유지 전위 2 300 800 40 -80
전세포 구조 확립후, 전류-전압 곡선(IV 활성화 1; 도 1a 및 표 4a)을 조 용액과 일정한 슈퍼퓨전(superfusion)하에 기록하여 Kv4.3/KChIP2.2 발현 및 각 패치 클램프 실험(전압 대조) 양상에 대해 조사하였다. 이어서, 14 시험 펄스(시리즈 1; 도 1b 및 표 4b)를 조 용액과 일정한 슈퍼퓨전하에 0.1Hz로 인가하였다. 100 mV(400 ms)로 전압을 점프하여 프로토콜을 개시함으로써 완전 활성화를 이루었다. 그후, Kv4.3/KChIP2.2 채널을 +40 mV로 300 밀리세컨드동안 탈분극하여 개방 상태로 하였다(활성화). 1 nA 내지 50 nA의 전류 진폭을 생성하는 세포만을 실험 절차에 사용하였다. 런다운(rundown)은 없거나 무시할만하였다.
그후, 36 시험 펄스(시리즈 2)를 조 용액에 용해시킨 화합물과 일정한 슈퍼퓨전하에 0.1Hz로 인가하였다. 마지막으로, 다른 전류-전압 곡선을 화합물 존재하에 기록하였다(IV 활성화 2).
실험 파라미터가 만족스러우면, 실험을 연장하여 화합물의 세척(washout)에 대해 조사하였다. 이를 위해, 세포를 다시 조 용액과 슈퍼퓨전하여 30 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하였다(시리즈 3). 데이터 분석의 보정에 대한 세척 절차는 필요치 않다.
모든 데이터는 n=5로 P/n 프로토콜을 이용하여 리크(leak)에 대해 보정되었다.
본 실험에서 얻은 대표적인 Kv4.3/KChIP2.2 전류를 도 2에 나타내었다. 도 2는 Kv4.3/KChIP2.2 채널 관련 전류가 도 1 및 표 4에 기술된 시험 프로토콜에 의해 유도됨을 나타낸다. 도 2a는 시험 화합물(2 ㎛ 화합물 23, 세포 2)의 존재 및 부재하에 시험 펄스에 대한 전형적인 전류 응답을 나타낸다. 도 2b에서는 시험 화합물(2 ㎛ 화합물 23)의 존재 및 부재하에 각 전압 점프후 75 ms에서 결정된 전형적인 IV 곡선을 보여준다. 세그먼트의 기간 및 전압을 표 4에 나타내고, 전압 프로토콜은 도 1에 도시하였다.
모든 시험 프로토콜/시리즈 및 데이터 분석에 있어서 이들의 사용을 표 5에 요약하여 나타내었다.
표 5:
시험 프로토콜/전기생리학적 측정에 있어서 이들의 사용
시험 프로토콜/시리즈 데이터 분석을 위한 이용
IV 활성화 1 Kv4.3/KChIP2.2 채널 특성화
시리즈 1(14×시험 펄스) 시리즈 2(36×시험 펄스) IV 활성화 2 시리즈 3(임의적, 최대 30×시험 펄스) 런다운 결정, 100% 컨트롤 전류에 대한 화합물의 영향 결정 IV 곡선에 대한 화합물의 영향 결정 화합물의 세척성 결정
분석동안 실험에 적용된 최고 농도(0.1%)로 화합물 비히클(DMSO)을 사용하여, 별도 실험으로 비히클 대조를 수행하였다(n=2).
데이터 분석
전형적인 P/n 프로토콜을 이용하여 리크 보정을 실시하였다. 리크 펄스는 채널의 활성화 수준에 도달하지 않아야 하며, 따라서 최초 펄스 진폭의 1/n로 축소되었다. 이때, n=5가 이용되었다. 이어서, 리크 펄스에 대한 세포의 전류 응답에 n을 곱해 시험 시퀀스에 대한 세포의 이론적인 수동적 응답을 계산하였다. 이어서 계산한 값을 실 응답으로부터 빼 응답의 활성 부분만을 남겼다.
다음과 같은 세 개의 상이한 타입의 분석이 이용되었다: 피크 전류에서의 억제, 이동 전하 억제 및 +40 mV로 활성화후 75 ms 억제(지속 전류). HEKA 펄스 소프트웨어 패키지의 온라인 분석 도구를 이용하여 피크 전류/전하/75 ms에서의 전류를 결정하였다. 피크 전류를 둘러싸는 방식으로 커서를 위치시키고, 전체 세그먼트 "활성화"(표 5 참조)를 선택하거나, 커서를 75 ms 시간에 위치시켰다. 얻은 전류 피크 진폭/이동 전하/75 ms에서의 전류 진폭을 ASCII 데이터 파일로 전송하였다.
생성된 ASCII 파일을 소프트웨어 패키지 Prism(Graphpad Software, San Diego, USA)에 입력하고, 후술하는 바와 같이 추가 분석하엿다. 런다운 보정은 필요치 않다. 화합물 용액을 적용하기 전 최종 5개의 전류 피크 진폭/이동 전하/75 ms에서 전류 진폭의 평균을 내고, 100% 활성값으로 사용하였다. 화합물 용액의 존재하에서 최종 5개의 전류 피크 진폭/이동 전하/75 ms에서 전류 진폭의 평균을 내 억제값으로 하였다.
모든 데이터 포인트들을 세 개의 독립 파라미터들을 이용하여 힐(Hill) 함수에 대입하였는데, 여기에서 ymax는 최대 억제율(%)이고, IC50은 반 최대 억제 농도이며, hill은 힐 상수이다.
Figure 112007048038677-PCT00057
부합 파라미터인 ymax, IC50 및 hill은 시험 화합물로 CHO-K1 세포에서 발현된 Kv4.3/KChIP2.2-채널의 상호작용을 특성화한다. 얻은 곡선 마춤을 에러 바:평균 표준 오차(SEM)와 함께 평균 결과에 따른 그래프로 나타낸다(억제 % 대 log 농도):
Figure 112007048038677-PCT00058
결과를 비교하기 위하여, IC50 값을 평가하였다. 최고 농도에서 최대 억제(ymax = 100) 및 힐 상수에 대한 고정값(hill=1)으로 힐 방정식을 이용하여 데이터를 조정하였다. 도 3은 화합물 23 및 화합물 18에 대한 용량-반응 곡선을 예시한다.
패치 클램프 실험 결과를 표 13에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물은 Kv4.3 이온 채널에 대해 특히 활성적인 것으로 밝혀졌다.
치료에 최대한 유용하도록 하기 위해, 만일의 부작용을 평가하는 것이 또한 중요하였다. 즉, 특정 칼슘 채널을 조절하는 것 외에도, 본 발명에 따른 화합물은 Kv4.3 대 hERG 채널에 대해 고 선택성을 가지는 것으로 밝혀졌다.
hERG 실험에 대한 시험 시스템 및 시험 방법:
시험 시스템:
본 실험에 HEK 293 T-REx HERG 세포(#23)를 사용하였다. 이 세포주는 hERG 유전자 유도 발현을 특징으로 하는 IonGate로 제조하였다. T-RExTM 시스템(Invitrogen, Karlsruhe, Germany)은 E. coli Tn1O-코딩 테트라사이클린(Tet) 내성 오페론으로부터의 조절 요소를 사용하는 테트라사이클린-조절 포유동물 발현 시스템이다. Tet가 없는 경우 발현은 억제된다.
T-RExTM 시스템에서 테트라사이클린 조절은 Tet 억제인자에 대한 테트라사이클린의 결합 및 hERG 유전자 발현을 조절하는 프로모터의 탈억제에 기초한다. 세포 배양 배지에 Tet를 부가하면 hERG 칼륨 채널이 발현된다.
HEK 293 T-REx HERG 세포주를 작제하기 위하여, hERG 유전자를 유도성 발현 벡터 pcDNA4/TO(→ pc4TO-HERG)에 결찰시키고, HEK 293 T-REx 세포에 형질감염시켰다(이 세포주는 Tet 억제인자를 안정하게 발현하며 인비트론사(Invitrogen)에서 시판하는 것을 구입하였다). 블라스티시딘(5 ㎍/ml) 및 ZeocinTM(300 ㎍/ml)으로 선별후 안정한 세포 클론을 분리하였다. 1 ㎍/ml Tet로 유도후, 클론을 전기생리학적으로 특성화하였다. 클론 #23은 hERG 칼륨 채널을 최고로 발현하였다.
시험 방법
패치 클램프 셋업을 이용하여 실험을 수행하였다. 세포 조작에 필요한 기술 장비를 진동-분리 테이블에 올려 놓고 전기적 노이즈를 최소화하기 위하여 패러데이 상자로 보호하였다. 증폭기 및 제어 시스템을 패러데이 상자 밖 랙크에 두었다. 시스템은 EPC9 또는 EPC10 패치 클램프 증폭기(HEKA, Lambrecht, Germany) 및 퍼스널 컴퓨터에 연결된 펄스 소프트웨어 패키지(HEKA, Lambrecht, Germany)로 제어되는 관류 시스템 DADVC8(ALA Scientific, New York, USA)로 구성된다.
세포 배양
본 실험에 사용되는 세포를 표준 조건(37 ℃, 5% CO2를 공급한 공기)에서 연속 배양하였다. HEK 293 T-REx HERG 세포를 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 10% 송아지 태아 혈청(FCS), 1% 비필수 아미노산(NEAA), 2.5 ㎍/ml 암포테리신, 300 ㎍/ml ZeocinTM 및 5 ㎍/ml 블라스티시딘이 첨가된 최소 필수 배지(MEM)에서 유지하였다. 트립신 용액을 사용하여 분리한 후 세포를 3-4 일마다 계대배양하였다. 배양 세포의 질을 생활성 및 오염 시험으로 확인하였다. 세포 배양을 상술한 프로토콜 D에 기술된 바와 같이 수행하였다.
전기생리학적 실험 실시 적어도 18 시간전에, 빙냉 PBS(포스페이트 완충 염수) 또는 트립신을 적용하여 세포를 분리하고, 커버 슬립에 재플레이팅하였다. 1 ㎍/ml의 Tet를 세포에 첨가하여 hERG 발현을 유도하였다.
전기생리학적 실험용 세포의 표본은 상술한 프로토콜 E에 기술된 바와 같이 수행하였다. 용액을 용액 제조에 대한 단락에 상술된 바와 같이 제조하였다.
전기생리학적 측정:
심장 hERG 채널 활성을 패치 클램프 기술을 이용하여 전세포 모드로 조사하였다. 이는 K+-채널 단백질을 발현하는 전세포를 특정 전위로 클램핑하는데 필요한 전류가 측정되었음을 의미한다. 패치 클램핑을 위해 사용되는 피펫은 보로실리케이트 글래스로 제조된 것이다. 측정은 실온(20-25 ℃)에서 수행하였다. 각 실험(즉 각 세포)에서, 단일 농도의 화합물만을 조사하고, 누적 용량은 수행하지 않았다. 각 세포가 그 자신의 대조군으로 제공된다. hERG 관련 전류에 대한 화합물의 효과를 단일 농도(10 ㎛)로 각 2회 중복 조사하였다(c=1, n=2).
전압 펄스 사이에 세포를 -80 mV(내부) 전위를 유지하도록 클램프하였다.
hERG K+-채널의 전기생리학적 조사를 위한 시험 프로토콜은 도 4 및 표 6에 주어졌다. 표 6 및 도 4에서, (a)는 채널 활성의 결정을 위한 표준 시험 펄스이고, (b) 및 (c)는 hERG 채널의 성질을 특성화하고, 각 패치 클램프 실험의 양상을 조사하기 위하여(전압 대조) 이용하였다. 각 시험 프로토콜은 6개의 세그먼트로 구성된다. 세그먼트의 기간 및 전압은 표 6과 같다.
표 6:
프로토콜/세그먼트 기간(초) 전압(mV)
a) 시험 펄스 - 도 8a
유지 전위 1 리크- 시험 유지 전위 2 활성화 꼬리 전류 시험 유지 전위 3 0.25 0.05 0.25 2.5 1.5 0.25 -80 -40 -80 40 -40 -80
b) IV 활성화 (7 펄스 프로토콜) - 도 8b
유지 전위 1 리크- 시험 유지 전위 2 활성화 (각 펄스에 따라 변함) 꼬리 전류 시험 유지 전위 3 0.25 0.05 0.25 2.5 1.5 0.25 -80 -40 -80 -60/-40/-20/0/20/40/60 -40 -80
c) 꼬리 전류 (7 펄스 프로토콜) - 도 8c
유지 전위 1 리크- 시험 유지 전위 2 활성화 꼬리 전류 시험 (각 펄스에 따라 변함) 유지 전위 3 0.25 0.05 0.25 2.5 1.5 0.25 -80 -40 -80 40 -100/-80/-60/-40/-20/0/20 -80
전세포 구조 확립후, 일련의 펄스를 인가하여 hERG 발현을 조사하고 증폭기 셋팅을 최적화하였다. 그러나, 다음 측정만을 데이터 분석에 이용하였다: 15 시험 펄스(도 4a 및 표 6a)를 조 용액과 일정한 슈퍼퓨전하에 0.1Hz로 인가하였다(시리즈 1). -40 mV(50 ms)에서 리크 시험으로 프로토콜을 개시하였다. 유지 전위(-80 mV, 0.25 초)로 복귀후, 2.5 초동안 +40 mV로 탈분극하여(활성화) hERG 채널을 불활성 상태로 변경하였다. 최대 hERG 꼬리 전류 진폭을 -40 mV에서 측정하였다(꼬리 전류 시험, 1.5 초). 300 pA 내지 10 nA에서 꼬리 전류 진폭을 생성하는 세포만을 실험 절차에 사용하였다.
hERG 채널 관련 전류가 도 5에서 hERG 채널 시험에 대한 시험 프로토콜에 의 해 유도되었다. 도 5a는 10 ㎛ 화합물 21의 존재 및 부재하에 채널 활성 시험을 나타낸다(상부 트레이스). 도 5b 및 5c는 프로토콜 표 6b(IV 활성화) 및 표 6c(IV 꼬리 전류)에 대한 전류 응답이다.
이어서, 두 개의 펄스 시리즈를 조 용액과의 슈퍼퓨전하에 사용하여 전류-전압 곡선(IV-곡선)을 조사하였다. 펄스 시리즈 "IV 활성화"는 각 연속 펄스 시리즈사이에서 활성화 펄스 전위를 변화시킨다(-60 내지 +60 mV, 20 mV 간격, 도 4b 및 표 6b). +60 mV에서 활성화 후, 꼬리 전류 진폭은 +40 mV 활성화 전위로 관찰된 값의 ±20% 이내였다. 펄스 시리즈 "IV 꼬리 전류"는 각 연속 펄스 시리즈 사이에서 꼬리 전류 시험 펄스 전위를 변화시킨다(-100 내지 +20 mV-, 20 mV 간격, 도 4c 및 표 6c). 최대 꼬리 전류 진폭(Imax)이 40 mV(±10% Imax)에서 측정되었다. 시리즈 "IV 활성화 및 IV 꼬리 전류"에 대한 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하였다.
성공적인 전류 특성화후, 다른 10개의 시험 펄스를 0.1Hz로 인가하면서 세포를 조 용액과 슈퍼퓨전시켰다(시리즈 2). 시리즈 1 및 2를 꼬리 전류 피크값에 대한 수학 함수 적용에 사용하여 단일 진폭의 런다운을 결정하였다. 다른 30개의 시험 펄스(시리즈 3)를 인가하면서 세포를 목적 농도의 화합물을 함유하는 용액과 슈퍼퓨전시켰다(시리즈 3). 필요에 따라 더 많은 시험 펄스를 인가할 수 있다(시리즈 4).
실험 파라미터가 만족스러우면, 실험을 연장하여 화합물의 세척에 대해 조사하였다. 이를 위해, 세포를 다시 조 용액과 슈퍼퓨전시키는 동시에 20개 이하의 시 험 펄스를 0.1Hz로 인가하였다(시리즈 5). 그러나, 베이스라인은 시리즈 1 및 2에 대한 절차 맞춤으로 작성되었기 때문에(런다운-보정), 세척 절차는 데이터 분석 보정이 필요하지 않았다.
모든 시험 프로토콜/시리즈 및 데이터 분석에 있어서 이들의 사용을 표 7에 요약하여 나타내었다.
표 7:
시험 프로토콜/시리즈 데이터 분석을 위한 이용
시리즈 1(15×시험 펄스) IV 활성화 IV 꼬리 전류 시리즈 2(10×시험 펄스) 시리즈 3(최대 30×시험 펄스) 시리즈 4(임의적, 최대 20×시험 펄스) 시리즈 5(임의적, 최대 20×시험 펄스) 런다운 결정 hERG 채널 특성화 hERG 채널 특성화 런다운 결정, 100% 컨트롤 꼬리 전류에 대한 화합물의 영향 결정 꼬리 전류에 대한 화합물의 영향 결정 화합물의 세척성 결정
분석동안 실험에 적용된 최고 농도(0.1%)로 화합물 비히클(DMSO)을 사용하여(n=2), 별도 실험으로 비히클 대조를 수행하였다.
데이터 분석
데이터 분석은 +40 mV에서 활성화후 -40 mV에서 hERG K+ 채널과 관련된 꼬리 전류 피크 진폭에 기초하였다. HEKA 펄스 소프트웨어 패키지의 온라인 분석 도구를 이용하여 피크 전류를 결정하였다. 피크 전류를 둘러싸는 방식으로 커서를 위치시켰다. 리크 시험 펄스에서 관찰된 전류(각 시험 펄스에서 세그먼트 2)를 0으로 설정하였다. 얻은 꼬리 전류 피크 진폭을 ASCII 데이터 파일로 전송하였다.
생성된 ASCII 파일을 소프트웨어 패키지 Prism(Graphpad Software, San Diego, USA)에 입력하고, 후술하는 바와 같이 추가 분석하엿다. 시리즈 1 및 2를 적절한 함수를 이용하여 조정하였다(즉, 일- 또는 이지수함수형 붕괴). 얻은 함수를 나누어 데이터 세트(시리즈 1 내지 5)의 런다운 보정을 위해 사용하였다. 화합물 용액을 적용하기 전 최종 5개의 꼬리 전류 피크 진폭의 평균을 내고, 100% 활성값으로 사용하였다. 화합물 용액의 존재하에서 최종 5개의 꼬리 전류 피크 진폭에 대해 평균을 내어 억제값으로 하였다. 모든 데이터 포인트들을 세 개의 독립 파라미터들을 이용하여 힐(Hill) 함수에 대입하였는데, 여기에서 ymax는 최대 억제율(%)이고, IC50은 반 최대 억제 농도이며, hill은 힐 상수이다.
Figure 112007048038677-PCT00059
부합 파라미터인 ymax, IC50 및 hill은 시험 화합물로 CHO-K1 세포에서 발현된 hERG K+-채널의 상호작용을 특성화한다. 얻은 곡선 마춤을 에러 바:평균 표준 오차(SEM)와 함께 평균 결과에 따른 그래프로 나타낸다(억제 % 대 log 농도):
Figure 112007048038677-PCT00060
결과를 비교하기 위하여, IC50 값을 평가하였다. 최고 농도에서 최대 억제(ymax = 100) 및 힐 상수에 대한 고정값(hill=1)으로 힐 방정식을 이용하여 데이터를 조정하였다. 도 6은 화합물 25 및 화합물 33에 대한 용량-반응 곡선을 예시한 다.
표 8
Figure 112007048038677-PCT00061
Kv4.3 vs hERG에 대해 >5(비 값)의 선택성을 나타내는 화합물(패치 클램프 시험)을 Kv4.3 채널에 대해 매우 선택적인 것으로 간주하였다.
따라서, 매우 낮은 농도에서 Kv4.3 이온 채널에 활성적인 것 외에, 본 발명에 따른 화합물은 hERG 채널과 비교하였을 때 Kv4.3 이온 채널에 대해 매우 선택적인 것으로 입증되었다.
또한, 표 13은 제한적이지 않은 추가의 본 발명의 화합물의 Kv4.3 및 hERG에 대한 효과를 나타낸다. 달리 언급이 없으면, 화합물은 단일 농도(1 ㎛)에서 실시예 3에 기술된 프로토콜에 따라 패치 클램프 어세이로 Kv4.3-관련 칼륨 채널에 대해 조사되었다. 결과를 표 13에 나타내었다. 표 13에서, Kv4.3 변화율(%)은 화합물 적 용후 측정된 블랭크에 대한 잔류 전류를 의미하고, Kv4.3 피크율(%)은 화합물 적용후 측정된 블랭크에 대한 잔류 최고 피크를 의미한다. 본 원에 사용된 용어 "ND"는 측정되지 않은 것을 의미한다. 달리 설명이 없으면, 시험은 1 ㎛에서 Kv4.3 전하 및 피크에 대해 수행된 것이다. 달리 언급이 없으면, 제한적이지 않은 추가의 본 발명의 화합물의 효과를 10 ㎛ 농도에서 hERG 채널에 대해 패치 클램프 어세이로 조사하였다.
실시예 4: Kv1.5 이온 채널을 시용한 패치 클램프 어세이
Kv1.5를 코딩하는 cDNA(GenBank 수탁번호 M55513)를 pcDNA6-벡터(Invitrogen, Leek, Netherlands)에 클로닝하였다. C-말단 에피토프-태그를 PCR로 도입하였다. 플라스미드를 시퀀싱하고, 세포에 도입하였다. Kv1.5 채널을 안정하게 발현하는 클로닝 세포주를 확립하였다. 에피토프-태그에 대한 항체를 사용하여 면역형광으로 단백질 발현에 대해 분석하였다. 이온 채널의 기능 발현을 전기생리학적으로 확정하였다.
세포 배양
Kv1.5 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 사용하여 실험을 수행하였다.
세포를 25 ml 플라스크중에 10%(v/v) 열 불활성화 송아지 태아 혈청(Sigma, Cat. No. F9665), 1%(v/v) P/S/G-용액(Sigma, Cat. No. G6784) 및 G-418(배지 1 밀리리터당 750 ㎍; Sigma, Germany, Cat. No. A1720; 수중 50 mg/ml, Sigma, Germany, Cat. No. W3500)을 첨가한 6 ml MEM ALPHA 배지(Sigma, Taufkirchen, Germany, Cat No M8042)에서 37 ℃ 및 5% CO2로 배양하였다(Greiner Bioone, Celltar, Cat. No. 690160).
전기생리학
Kv1.5-관련 전류에 대한 유도 프로토콜
세포를 -60 mV의 HP로부터 100 ms 초동안 70 mV로 과분극화한 후, 500 ms 동안 +50 mV로 탈분극하였다. +50 mV의 종료시 시험 펄스에서의 전류 진폭을 분석에 이용하였다. 펄스 사이클 속도는 10 s(0.1Hz)이었다.
Kv1.5 관련 전류에 대한 시험 항목 적용 프로토콜
시험 화합물의 적용 프로토콜을 도 7에 나타내었다. 먼저 전류 진폭의 항정 상태를 위해 14 자극이 필요하였다. 비특정 전류 감소를 계산하고, 데이터 분석중에 보정 절차를 위해 제공하였다. 14 번째 자극후, 시험 화합물 적용이 테플론 및 실리콘 튜빙을 통해 개시되고(화살표로 표시됨), 6 개의 추가 자극후 세포에 도달하는 것으로 추정되었다. 0-12 s당 10 방울의 소정 낙하 속도를 이용하여 관류를 조정한다. 한 세포에 세 개 이하의 농도를 연속 적용한 후, 5 분의 세척 시간을 두었다. 총 자극수는 140 이었다. 최초 농도에 대해 자극 21 내지 50번(5 분, 긴 파선) 및 추가 5 분에 대해 자극 51 내지 80번(5 분, 짧은 파선)에서 시험 화합물의 효과를 분석하였다. 세포가 안정하면, 세척물을 첨가하였다. 주어진 농도에서 시험 화합물 적용의 개시를 화살표로 나타내었다. 각 단일 에피소드의 자극수를 도 7의 프로토콜에 나타내었다.
음성 대조
조사 기간동안 경시적인 전류 안정성을 확인하고 세포 조건을 평가하기 위하여 동일한 조건하에서 비히클(DMSO) 대조 실험을 수행하였다.
Kv1.5 관련 전류에 대한 시험 화합물의 효과
화합물의 효과를 Kv1.5-관련 칼륨 채널에 대해 단일 농도(2 ㎛ 또는 1 ㎛)로 조사하였다. 비교를 위해, Kv1.5 관련 칼륨 채널에 대해 비히클 대조 실험을 행하였다. 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9
Figure 112007048038677-PCT00062
실시예 5: 래트 및 기니 피그에서 생체외 기관 시험
분리한 래트의 좌심방(Rat LA)에서 수축력, 자극 역치 및 기능 회복 기간(FRP)에 대한 화합물의 효과에 대해 조사하였다. 래트의 좌심방은 Kv4.3 이온 채널을 기능적으로 발현하여 작용 전위의 Ito 전류를 생성한다. 또한, 화합물을 Kv4.3을 발현하지 않는 기니 피그의 분리한 우심실 꼭지근(GP pap. 근육)에서 상기 각 효과에 대해서도 조사하였다. 기니 피그의 작용 전위는 불응 전류에 대한 hERG 등 의 이온 채널에 의해 좌우된다. 따라서, hERG 채널의 생체내 활성이 GP pap 근육 표본에서 관찰될 것이다.
방법 : 래트의 LA(동일한 방법이 GP pap. 근육에 적용된다)
어세이 원리
좌심방을 100 ml의 완충 용액(NaH2PO4 0.6 mM, MgSO4 0.6 mM, KCl 4.7 mM, NaHCO3 25 mM, 글루코스 4.5 mM, NaCl 120 mM, CaCl2 2.4 mM)을 함유하는 이챔버 기관 조에 수직 설치하였다. 용액을 95% O2 및 5% CO2를 함유하는 가스 혼합물로 포화시키고 순환시켰다. 온도를 30 ℃에서 일정하게 유지하였다. 전부하 심방을 약 8 mN으로 고정하였다. 1.5 ms 시간 및 3.5 × 역치의 강도에 의해 장방형 펄스로 1Hz 전기 자극을 이루었다. 증폭기에 연결된 힘 변환기로 표본에 대한 등척력(isometric force)을 측정하고, 펜 기록계로 기록한 후, 평가를 위해 컴퓨터에 입력하였다. 수축력(FC), 역치 자극(TS) 및 기능 불응 시간(FRP)을 베이스라인(pre), 화합물 첨가 20 분 및 실험 종료시 세척후에 측정하였다. 조직 흥분을 나타내는 역치 자극을 전기 자극을 위해 인가한 전압을 변경하여 평가하였다. TS는 조직 수축을 유도하는 최저 전압으로 정의된다. 규칙적인 선행 페이스의 자극으로부터 다양한 시간 간격으로 외부 자극을 걸어 재분극에 필요한 시간을 나타내는 기능 불응 시간을 평가하였다. FRP는 외부 자극에 응답하여 조직 수축을 일으키는 규칙적인 자극과 외부 자극 사이의 최단 기간으로 정의하였다.
화합물 적용
화합물을 적어도 60 분의 평형 기간후부터 20 분 간격으로 5회 누적 투여하여 시험하였다. 화합물의 최고 농도 시험에서 측정후 2회 세척 간격을 두었다. 결과를 도 8 및 9 및 표 10에 나타내었다.
도 8은 분리한 래트의 좌심방에서 화합물 68에 대한 기능 불응 기간을 나타낸다. 도 9는 분리한 기니 피그의 꼭지근에서 동일 화합물에 대한 기능 불응 기간을 나타낸다.
표 10
화합물 dFRP 래트 (농도 10-5 몰/ℓ) dFRP 기니 피그 (농도 10-5 몰/ℓ)
68 13 ms 0 ms
실시예 6: 마우스에서 생체내 시험
전달물 이식 및 ECG 기록 :
수컷 마우스(NRMI)를 이소플루란, 아산화질소 및 산소의 혼합 가스로 마취시켰다. 원격측정 송신기(TA10EA-F20, DSI, St.Paul, USA)에 연결된 납선을 검상 및 배쪽 목 부분에 봉합하여 고정시켰다. 원격측정 송신기를 등쪽 피부 밑에 설치하였다. 상처를 봉합하고 동물에 적어도 1 주일의 회복기간을 주었다.
암컷 기니 피그(Charles River, Crl:HA(BR))를 흡입 할로탄 마취제로 마취시켰다. 원격측정 송신기(TA11 CTA-F40, DSI, St. Paul, USA)의 음의 생체전위 납선을 우측 어깨 부분의 근육 조직에 고정시키고, 양의 납선을 가슴의 여섯번째 갈비뼈에 고정시켜 표준 납 II 구조를 이루었다. 원격측정 송신기를 복강에 위치시키 고, 복근에 고정시킨 후, 절개된 것을 봉합하였다. 송신기 이식후, 동물에 적어도 1 주일의 회복기간을 주었다.
실험 조사 설계, 복막내(i.p.) 적용
실험 첫째날에, 동물에 비히클을 60 분 투약 간격으로 연속 복막내 투여하였다. Data Sciences A.R.T. 시스템을 이용하여 ECG 추적(12 s 기간)을 기록하였다. 실험 완료후, ECG를 Data Sciences ECG 소프트웨어(DSI, St.Paul, USA)로 자동 분석하였다. QT 및 QRS 간격을 저장 ECG에서 수동으로 측정하였다. QT 간격 및 상응하는 심장 박동으로부터 바제트(Bazett) 식을 이용하여 QTc를 계산하였다. 심장 박동을 DSI Labpro and DSI A.R.T. 시스템(DSI, St. Paul, USA)에서 제공하는 온라인 분석을 이용하여 취하였다. 마지막으로, ECG 간격을 엑셀 확장문서로 변환하여 개연성에 대해 조사하고, 15 분 평균으로 전환하였다.
마우스에서의 결과
본 발명의 화합물의 연속 투약에 따라 유의적인 용량-의존성이 있었으나, 마우스 ECG에서 QT 및 QTc 간격의 연장은 늦게 발생하였다. 비히클 화합물 68의 결과를 각각 도 10 및 11에 나타내었다(비히클 및 대조군은 복막내 투여됨(3-15 ㎛/kg)). PQ 및 QRS는 용량-의존적인 변화를 보이지 않았다. 심장 박동은 미미하였으며 유의적으로 감소하지는 않은 것으로 나타났다. 각각의 연속 투입후 전위 활동은 재현성있게 상승한 것으로 나타났다. 평균 ± SD, n=5.
결론
화합물의 연속 적용후 보여지는 PQ 및 QRS에 대한 효과 결여 및 마우스에서 Kv4.2 및 Kv4.3에 좌우되는 QT 및 QTc의 용량-의존적인 연장은 K+ 전류 재분극을 차단함을 제시하고, 이는 화합물을 Kv4.3 차단제로 특성화하는 것에 부합한다. 본 실험에서 최고 시험 용량은 15 ㎛ol/kg이고, 30 ㎛ol/kg 이하의 보다 높은 용량이 상기 모델에서 대등하게 시험될 수 있음에 주목하여 주기 바란다.
실시예 7: 토끼에서 생체외 기관 시험
분리한 동맥-관류된 토끼 심실 쐐기 표본에서 QT 간격, 재분극의 경벽 분산(TDR)에 아주 근사한 Tp-e 간격(Yan and Antzelevitch, Circulation 1998; 98:1928-1936; Yan et al, Circulation 2001; 103:2851-2856), 심장하 및/또는 심장내막에서 탈분극(EAD) 발생후 초기 2 상 전위를 반영하는 Tp-e/QT 비(Joshi et al, Journal of Electrocardiology, 2004, 34(suppl): 7-14) 및 2 EAD 상에 좌우되는 현상(즉, TdP 및 T 기외수축상의 R)에 대한 화합물의 효과에 대해 조사하였다.
방법 :
동맥-관류된 토끼 좌심실 쐐기 표본
체중 2.5-3 kg의 암컷 토끼를 헤파린으로 항응고화시키고, 펜토바비탈(30-35 mg/kg, 정맥내)로 마취시켰다. 좌측 개흉술로 가슴을 열어 심장을 절개하고, 냉각(4 ℃) 정상 티로이드 용액(NaCl 129 mmol/l, KCl 4.0 mmol/l, CaCl2 1.8 mmol/l, NaH2PO4 0.9 mmol/l, MgSO4 0.5 mmol/l, NaHCO3 20 mmol/l, 글루코스 5.5 mmol/l)으로 구성된 심장 정지액에 놓았다. 폭 약 1.5 cm 및 길이 2-3 cm의 경벽 쐐기를 좌심실로부터 절개하여 좌심방 내림 동맥 또는 휘돌이 동맥을 통해 신속히 캐뉼라화 하고, 심장 정지액으로 4 분 미만으로 관류하였다. 그후, 표본을 조직 배쓰(100 ml)로 옮겨 95% O2 및 5% CO2로 완충된 4 mM K+를 함유하는 따뜻한(35.7 ± 0.1 ℃) 티로이드 용액으로 관류시켰다. 연동 펌프를 이용하여 관류압을 40-50 mmHg로 설정하였다. 표본을 1000 ms의 기본 사이클 길이로 조정하고, 전기적인 안정성을 이루는데 필요한 시간인 약 1 시간동안 평형화시켰다. 전기 페이스를 상단을 제외하고 절연된 두 극의 은 전극을 통해 전달하고, 심장내 표면에 인가하였다.
실험 프로토콜
표본을 한 시간동안 평형화시킨 후, 실험을 개시하였다. 화합물 유입동안, 표본을 유입 시작으로부터 20 분간 1000 ms의 기본 사이클 길이 및 이어서 20 분부터 30 분까지 2000 ms로 심장내막으로부터 자극하였다. 각 페이스 사이클 길이후, ECG 신호를 1562 Hz의 샘플링 속도로 1 내지 2 분동안 샘플링하였다(Spike 2 sofware, CED, England).
토끼 심실 쐐기 표본으로부터 전기생리학적 기록
경벽 ECG 신호를 모든 실험으로부터 기록하였다. QT 간격은 QRS 개시로부터 T 파의 최종 내리막 기울기가 등전위 선을 통과하는 지점까지의 시간으로 정의하였다. QT 간격 값을 네 개 연속 비트의 평균값으로부터 유도하였다(Yan and Antzelevitch, Circulation 1998; Van et al, Circulation 2001; 103:2851-2856; and Antzelevitch, Journal of Electrocardiology 2004; 37(Suppl): 15-24).
화합물은 1 및 3 ㎛ol/l의 농도로 30 분동안 관류되었을 때 QT 또는 Tp-e 간 격에 유의적인 효과를 나타내지 않았다. 화합물은 시험 농도에서 어떠한 EAD, R-on-T 규정 장소외 비트 또는 TdP도 유도하지 않았다.
예를 들어 화합물 68에 대한 결과를 표 11에 나타내었다.
결론 :
시험 농도 범위에서, 본 발명의 화합물은 동맥-관류된 토끼 좌심실 쐐기 표본에서 어떠한 QT 및 Tp-e 연장도 제공하지 않았으며, 이는 화합물이 인간에서 TdP를 발생할 임의의 위험을 부과하지 않을 것임을 제시한다(Joshi et al, Journal of Electrocardiology, 2004, 34 (suppl): 7-14).
표 11:
2000 ms BCL을 사용하여 페이스 속도로 측정된 EAD-의존성 이벤트와, QT 및 Tp-e 간격에 대한 화합물 68의 효과
Figure 112007048038677-PCT00063
실시예 9 : 인간 심방 근육세포에서 시험관내 시험
본 발명의 화합물의 차단 프로파일은 하기 인간 심방 근육세포에서 결정된다: INa, Ito, Isus 및 IK1 채널 전류.
방법 :
세포의 제조
인간 심방 근육세포: 근육세포를 심장동맥우회로 수술을 받은 정상 P-파 심전도를 가지는 환자의 심장으로부터 절개하여 해부학적인 측면에서 전체적으로 정상인 검체로부터 준비하였다. 인간 심방 샘플을 윤리위원회로부터 승인을 받아 얻었다. 심방 조직 샘플을 심장 정지액(50 KH2PO4 mM, 8 MgSO4 mM, 10 NaHCO3 mM, 5 mM 아데노신, 25 mM 타우린, 140 mM 글루코스 및 100 mM 만니톨, pH 7.4로 적정 및 0-4 ℃에서 100% O2로 버블링)에 신속히 침지시키고, 실험실로 급송하였다. 이어서, 조직을 절개 절차후 30 분내에 0.5-1 mm2 조각으로 분쇄하고, Ca2+가 없는 세척액(137 mM NaCl, KH2PO4 mM, 1 mM MgSO4, 10 mM 타우린, 10 mM 글루코스, 5 mM HEPES 및 100 ㎛ol/L(］M) EGTA; pH=7.4, 실온 22-24 ℃)을 함유하는 50 ml 원뿔관으로 옮겼다. 그 다음으로, 조직을 0.1% 소 알부민, 2.2 mg/ml V 형 콜라게나제 및 1.0 mg/ml XXIV 형 프로테아제(Sigma Chemical)(pH=7.4, 37 ℃)를 첨가한 5 ml의 용액(137 mM NaCl, 5 mM KH2PO4, 1 mM MgSO4, 10 mM 타우린, 10 mM 글루코스, 5 mM HEPES)에서 인큐베이션하고, 100% O2로 연속 버블링하였다. 얻은 현탁액을 20 분의 인큐베이션후 원심분리하고, 상등액을 버린 후, 조직 조각을 100 ㎛의 CaCl2를 함유하는 소화액중에 ~1 mg/ml 콜라게나제에서 37 ℃로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 배지를 5-10 분 마다 현미경으로 관찰하여 분리된 세포의 수와 양상을 결정하였다. 수율이 최대인 것으로 판명되면, 세포 현탁액을 10,000-20,000 g에서 2 분간 원심 분리하고, 생성된 펠렛을 변형 크라프트브루헤(Kraftbruhe) 용액(25 mM KCl, 10 mM KH2PO4, 25 mM 타우린, 0.5 mM EGTA, 22 mM 글루코스, 55 mM 글루탐산 및 0.1% 소 알부민, pH=7.3(22-24 ℃))(Crimb and Cavero, 2003)에 재현탁시켰다. 일반적으로, 분리 절차에 따라 초기에 ~40-60%의 막대형 칼슘 저항성 세포가 얻어졌으며, 이들은 그의 제조후 14 시간내에 패치 실험에 사용되었다.
패치 근육세포는 기포(횡문근 형질막이 밖으로 팽창)가 눈에 보이지 않는 해체된 막대형인 것만이다.
용액
K 전류용: 칼륨 전류(Ito, Isus, IK1, IHERG)의 기록용으로 HEK 293 또는 인간 심방 세포(외부 용액)를 슈퍼퓨전하기 위해 사용되는 수용액의 이온 조성은 다음과 같다: 137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 11 mM 덱스트로즈, 10 mM HEPES, NaOH로 pH를 7.4로 조정. ICa는 용액에 첨가된 CdCl2(200 mM)를 차단하였다. 패칭 피펫의 내부 용액에 대한 이온 조성은 다음과 같다: 130 mM KCl; 1 mM MgCl2, 5 mM NaATP, 7 mM NaCl, 5 mM EGTA, 5 mM HEPES, KOH로 pH를 7.2로 조정.
나트륨 전류용: 인간 심방 근육세포에서 나트륨 전류(INa)를 조사하기 위하여, 세포를 115 mM TMA(테트라메틸암모늄) 클로라이드, 10 mM NaCl, 5 mM CsCl2, 1.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 11 mM 덱스트로즈(TMA-OH로 pH를 7.4로 조정)로 구성된 외부 용액으로 슈퍼퓨전하였다. 내부 용액의 조성은 다음과 같다: 115 mM CsF, 20 mM CaCl2, 10 mM NaF, 10 mM HEPES, 5 mM EGTA; CsOH로 pH를 7.2로 조정.
시약
외부 및 내부 용액을 제조하기 위해 사용되는 화학 제품은 시그마-알드리히 케미칼사(Sigma-Aldrich Chemical Company, Natick, MA 01760-2447, USA)로부터 구입하여 사용하였다. 본 발명의 화합물은 DMSO(디메틸설폭사이드)를 사용하여 이들 화합물의 10 mM 원액으로 제조하였다. 조사한 각 농도에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%를 넘지 않았다.
이온 전류의 측정
실험을 INa에 대해서는 실온(20-25 ℃) 및 Ito, Isus, IK1에 대해서는 32-34 ℃에서 수행하였다. 전류는 패치 클램프 방법을 전세포에 적합하게 변형하여 측정하였다. 유리 피펫을 보로실리케이트 글래스로부터 수평 풀러(puller)(Sutter Instruments, USA)를 이용하여 뽑아낸 후, 불로 끝마무리를 하여 끝 개구부를 1 내지 2 ㎛로 만들었다. 내부 용액으로 채워진 이들 피펫의 끝쪽 저항은 약 1 내지 2 MΩ이었다.
조 온도는 시험 세포 가까운 조에 삽입된 서미스터가 커플링된 열전기 장치(model no. 806-7243-01, Cambion/Midland Ross, Cambridge, MA)로 제어하였다.
Axopatch 1-B 증폭기(Axon Instruments, Foster City, CA)를 전-세포 전압 클램핑에 사용하였다. 전압 클램프 펄스 전달 및 데이터 입수는 IBM PC 구동 pClamp 소프트웨어(Axon Instruments)로 조절하였다.
전세포 모드에 유입되는 세포막 파열후, 전류 진폭 및 키네틱을 실험 시작전에 3-7 분동안 안정화시켰다. 인간 심방 근육세포로부터 기록된 K+ 전류를 Ito 및 Isus에 대해 -50 mV의 유지 전위로부터 +60 mV 까지 500 ms 펄스로 유도하였다. Ito를 피크 전류 진폭으로 측정한 반면, Isus는 500 ms 전압 펄스후 존재하는 전류로 측정되었다. 또한, 화합물 전과 후의 곡선 아래 면적을 펄스 기간에 걸쳐 측정하였다. -75 mV의 유지 전위로부터 -100 mV로 500 ms 펄스를 전달하여 피크 IK1 전류를 생성하였다.
0.1Hz의 진동수로 전달되는 -140 mV의 유지 전위로부터 -2O mV 까지 40 ms 기간의 펄스로 인간 심방 근육세포로부터 피크 내향 INa를 생성하였다.
화합물을 다음과 같은 농도로 시험하였다: 0.01 ㎛, 0.1 ㎛, 0.3 ㎛, 1 ㎛, 3 ㎛, 10 ㎛.
비히클
비히클은 시험 화합물을 함유하는 용액을 제조하기 위해 사용한 것과 동일하다. 본 실험에서는, 비히클이 DMSO이고, 시그마 케미컬사(Sigma Chemicals)로부터 구입하여 사용하였다. 전형적인 실험 기간(약 10 분)에 걸쳐, 100:1 희석 비히클의 최고 농도 첨가가 hERG 전류 진폭에 미미한 감소를 불러올 것으로 예상된다(1.4%±1.5%, n = 11).
결과 및 통계학적 분석 표시
미가공 데이터 및 평균±SEM이 주어진다. 데이터는 전류 진폭의 감소율(%)로 제시된다. 이는 약물 도입전 전류 진폭(대조)에 대한 약물의 존재하에 항정 상태 효과가 도달된 후 전류 감소로 측정된다. 각 세포가 그 자신의 대조군으로 제공된다. 약물 효과를 MicroCal Origin 버전 6.0 소프트웨어를 이용하여 대응 표본(paired Students) 검정에 의한 유의성(p<.05)으로 비교하였다. 로그-선형 플롯(Log-linear plot)에 따라 시험 농도에서 평균 차단율(%)±SEM을 구하였다. 경우에 따라, MicroCal Origin 버전 6.0 소프트웨어를 이용한 결과에 세 파라미터 힐 방정식을 적용하기 위해 비선형 곡선 적용 과정을 이용한다. 이 식은 다음과 같다:
Figure 112007048038677-PCT00064
상기 식에서,
Vmax, k 및 n은 자유 변수이다(단, Vmax >0). Vmax 파라미터는 100%로 한정되지 않기 때문에, 파라미터 k는 이온 채널 차단에 대한 IC50을 나타내지 않는다. 따라서, IC50은 상기 식을 역으로 하여 계산하였다:
Figure 112007048038677-PCT00065
양성 대조군
Ito 차단에 대한 세포 민감성을 결정하기 위하여 플레카이나이드가 양성 대 조군으로 사용되었다.
결과
표 12 및 도 12는 이온 채널 전류에 대한 화합물 68의 저해 효과를 보여준다. 도 12는 Ito 및 Kv1.5 전류에 대한 저해 효과를 보여준다. Ito 전류에 대한 화합물 68의 용량-반응 분석에 따라 IC50 = 0.8 ㎛인 것으로 나타났다(마름모). Kv1.5에 대한 화합물 68의 용량-반응 분석에 따라 IC50 = 1.4 ㎛인 것으로 나타났다(정사각형). Kv1.5에 대한 활성은 종료시 펄스 전류 진폭으로부터 잔류 전류를 빼서 구하였다.
표 12:
이온 채널 전류에 대한 화합물 68의 효과
Figure 112007048038677-PCT00066
§Isus는 +6OmV에 대한 종료시 전압 펄스에서 측정한 전류이다. 이는 Kv1.5 및 비-선택적 양이온 전류로 구성된다. 이들 두 전류의 비는 세포마다 다를 수 있다. 종료 펄스 전류 진폭으로부터 잔류 전류를 빼 Kv1.5를 구한다. 잔류 전류는 4-AP(1 mM)에 민감하지 않았다.
표 13 Kv4.3 관련 전류에 대한 시험 화합물의 효과
Figure 112007048038677-PCT00067
Figure 112007048038677-PCT00068
Figure 112007048038677-PCT00069
Figure 112007048038677-PCT00070
Figure 112007048038677-PCT00071
Figure 112007048038677-PCT00072
Figure 112007048038677-PCT00073
Figure 112007048038677-PCT00074
Figure 112007048038677-PCT00075
Figure 112007048038677-PCT00076
Figure 112007048038677-PCT00077
Figure 112007048038677-PCT00078
Figure 112007048038677-PCT00079
Figure 112007048038677-PCT00080
Figure 112007048038677-PCT00081
Figure 112007048038677-PCT00082
Figure 112007048038677-PCT00083
Figure 112007048038677-PCT00084
Figure 112007048038677-PCT00085
Figure 112007048038677-PCT00086
Figure 112007048038677-PCT00087
Figure 112007048038677-PCT00088
Figure 112007048038677-PCT00089
Figure 112007048038677-PCT00090
Figure 112007048038677-PCT00091
Figure 112007048038677-PCT00092
Figure 112007048038677-PCT00093
Figure 112007048038677-PCT00094
본 발명은 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 15 내지 181, 210 내지 226을 포함한다. 특정 구체예로, 본 발명은 화합물 16, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 75, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 114, 118, 123, 124, 125, 126, 142, 160, 161, 165, 170, 180, 210, 211을 포함한다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 이들의 입체이성체, 토토머, 라세미체, 프로드럭, 대사물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물:
    Figure 112007048038677-PCT00095
    Figure 112007048038677-PCT00096
    Figure 112007048038677-PCT00097
    Figure 112007048038677-PCT00098
    상기 식에서,
    X가 O인 경우, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이며,
    X가 N인 경우, Y1은 S, O, N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이거나, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 1이며,
    X가 S인 경우, Y1은 N 및 CH= 중에서 선택되고 n은 0이며,
    X가 CH=인 경우, Y1은 O, N 및 S 중에서 선택되고 n은 0 또는 1이며,
    Y2는 -C(R2)- 및 N 중에서 선택되고,
    n은 0 및 1 중에서 선택되는 정수이며,
    Z1은 화학식 I의 경우 -N(R3)-, -O-, -N(R3)-NH- 및 -CH2- 중에서 선택되고, 화학식 II, III 또는 IV의 경우 N 및 CH 중에서 선택되며,
    Z2는 -N(R1)-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 및 아실 중에서 선택되며, 이들은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 중에서 선택되며, 이들은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Ar1은 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지드, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로 사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드, -SO2R15 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이며,
    Ar2는 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지드, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, -SO2R15, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 R15는 알킬 또는 사이클로알킬이며,
    L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인(alkylyn), N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 각 R4는 독립적 으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며, v는 0 내지 6의 정수이고, w는 0 내지 6의 정수이며,
    L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고,
    R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이며, 여기에서R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되고, R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되며, p는 0 내지 3의 정수이고,
    R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되며, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이고, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되며,
    점선 환은 환을 형성하는 결합의 임의 특정 위치에 위치하는 1개 또는 수개의 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X는 질소이고, Y1은 황이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 황이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 산소이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 질소이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 황이고, Y1은 CH-이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 0이며, 여기에서 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 질소이고, Y1은 질소이며, Y2는 C(R2)-이고, n은 1이며, 여기에서 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 산소이고, Y1은 질소이며, Y2는 질소이고, n은 0인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    Ar2는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인, N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하고, 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고, v는 0 내지 6의 정수이며, w는 0 내지 6의 정수이고,
    L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며,
    R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, 여기에서 R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되며, 여기에서 R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되고, p는 0 내지 3의 정수이며,
    R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m- N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되고, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이며, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되고,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 아르알킬, C3-C8 사이클로알킬, 알킬카보닐 및 아실 중에서 선택되며,
    R2는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬 중에서 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V 내지 XIII을 갖는 화합물:
    Figure 112007048038677-PCT00099
    상기 식에서,
    X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 및 Ar2는 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
  11. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XIV 내지 XXIX를 갖는 화합물:
    Figure 112007048038677-PCT00100
    Figure 112007048038677-PCT00101
    상기 식에서,
    Ar1은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알 킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Ar2는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 벤즈이미다졸로닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속 사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈티아졸릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐 및 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴 중에서 선택되고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 아지도, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 카복시, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설폰아미드, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭사이드 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    L2는 단일 결합, 식 -R8-R9-의 기, 알킬인, N, 사이클로알킬렌, -NH-(C(R4)(R4))q-, -(C(R4)(R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))w-, -(C(R4)(R4))v-(C(R4))w=, -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 및 사이클로알킬렌옥시알킬렌 중에서 선택되는 연결 기이고, 여기에서 -(C(R4)(R4))q-, (C(R4)(R4))w 및 -(C(R4)(R4))v-는 각각 독립적으로 지방족이거나, 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되며, q는 0 내지 6의 정수이고, v 는 0 내지 6의 정수이며, w는 0 내지 6의 정수이고,
    L1은 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))q-(C=O)- 중에서 선택되는 연결 기이며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록실, 알킬아미노알킬, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노 및 알킬옥시카보닐 중에서 선택되고, q는 0 내지 6의 정수이며,
    R8은 알킬인, -(C(R4)(R4))p-C(R14) 또는 -(C(R4)(R4))p-C(R4)=C이고, 여기에서 R9는 단일 결합, -(C(R4)(R4))q- 및 C(=O)- 중에서 선택되며, R14는 수소, 하이드록실 및 알킬 중에서 선택되고, 여기에서 p는 0 내지 3의 정수이며,
    R10은 -(C(R4)(R4))m-, -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q- 및 -(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q- 중에서 선택되고, 여기에서 m은 1 내지 6의 정수이며, R12는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬카보닐 중에서 선택되고,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 아릴, 아르알킬, C3-C8 사이클로알킬, 알킬카보닐 및 아실 중에서 선택되며,
    R2는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬 중에서 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 XIV 내지 XXVI 중에서 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물:
    상기 식에서,
    Ar1은 페닐, 6-인돌릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐, 3-티오페닐 및 5-(2,3-디하이드로)벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
    Figure 112007048038677-PCT00102
    -CH2-CH3, 페닐, 모르폴리노, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 및 CN 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    L2는 단일 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2-O-CH3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2CH3)-, -(CH2)2-O-CH2-, -CH(CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH= 및
    Figure 112007048038677-PCT00103
    중에서 선택되거나,
    L2-Ar2는
    Figure 112007048038677-PCT00104
    ,
    Figure 112007048038677-PCT00105
    Ar2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-4-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-인돌릴, 8-퀴놀리닐, 2-티오페닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 벤조(1,3)디옥소-5-일, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 2-벤족사졸릴 및 5-벤조푸라닐 중에서 선택되며, 이들은 니트로, -SO2-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
    Figure 112007048038677-PCT00106
    -N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3 및 CN 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    L1은 단일 결합 또는 C(=0)-이며,
    R1은 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
    R3은 수소, -CH3, 페닐, 벤질 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되며,
    R2는 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택된다.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 XXVII 내지 XXIX 중에서 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물:
    상기 식에서,
    기
    Figure 112007048038677-PCT00107
    은
    Figure 112007048038677-PCT00108
    Figure 112007048038677-PCT00109
    중에서 선택되고,
    기
    Figure 112007048038677-PCT00110
    는
    Figure 112007048038677-PCT00111
    중에서 선택되며,
    기
    Figure 112007048038677-PCT00112
    는
    Figure 112007048038677-PCT00113
    Figure 112007048038677-PCT00114
    중에서 선택되고,
    R12는 수소, CH3-C(=O)-, CH3- 및 벤질 중에서 선택되며,
    Ar1은 페닐, 6-인돌릴, 3-티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸로닐 및 5-(2,3-디하이드로)벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 F, Cl, Br, OH, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
    Figure 112007048038677-PCT00115
    -N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3, -OH 및 CN 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Ar2는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 5-인돌릴, 8-퀴놀리닐, 2-티오페닐, 2-벤족사졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 인다닐, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 벤조(1,3)디옥소-5-일, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 2-벤조푸란-5-일, 피리딘-4-일, 벤즈이미다졸로닐 및 5-벤조푸라닐 중에서 선택되고, 이들은 니트로, -SO2-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -NO2, -CO2H, -C(=O)-N(CH3)2, -O-C(=O)-CH3,
    Figure 112007048038677-PCT00116
    N-모르폴리노, -CH2-CH3, 페닐, -SO2-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=O)-CH3, -S-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2-CH3, -C(=O)NH2, -N(CH3)2, -SO2-N(CH3)2, 페녹실, 벤조일, -C(CH3)3, -O-(CH2)2-CH3 및 CN 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 R1은 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
    L1은 단일 결합 또는 C(=O)-이며,
    R3은 수소, -CH3, 페닐, 벤질 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되고,
    R2는 수소, -CH3 및 -C(=O)-CH3 중에서 선택되는 선택된다.
  14. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (4-니트로-벤질)-프로필-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸- 5-카복실산 ((R)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 벤질아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 [(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 [(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-니트로-벤질아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 메틸-나프탈렌-1-일메틸-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (4-니트로-벤질)-프로필-아미드; 2-[(4-브로모-페닐)-메틸-아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 4-메틸-2-o-톨릴아미노-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 [(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 [(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]아미드; 2- (4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드; 및 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 (4-니트로-벤질)-프로필아미드를 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 [(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]아미드; 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((S)-1-메톡시메틸-2-페닐-에틸)-아미드; 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드; 2-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 [(R)-1-(4-니트로-페닐)-에틸]아미드; 3-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 3-페닐아미노-티아졸-4-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드; 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드; 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 ((1R,2R)-2-벤질옥시사이클로헥스-1-일)아미드; 2- (4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-메톡시-벤질아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3,4-디메톡시-벤질아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드; 및 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드를 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3,5-디메톡시-벤질아미드; [2-(4-브로모-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5- 카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-설파모일-벤질아미드; 2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-티오펜-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 1-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-페닐-에타논; 4-메틸-2-페녹시-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 4-메틸-2-페닐설파닐-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 페닐아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드; (1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; (3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; 및 (2-벤질-피페리딘-1-일)-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논을 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2-벤질옥시-에틸)-아미 드; 3-[5-((1S,2S)-2-벤질옥시-사이클로펜트-1-일카바모일)-4-메틸-티아졸-2-일아미노]-벤조산 에틸 에스테르; 4-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 4-메틸-2-(나프탈렌-1-일아미노)-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 4-메틸-2-(퀴놀린-8-일아미노)-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-(아세틸아미노-메틸)-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2-메틸 설파닐-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2-클로로-6-메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-페녹시-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-티오펜-2-일-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일메틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-디메틸아미노-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-tert-부틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-브로모-벤질아미드; (S)-{[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (티오펜-3-일메틸)-아미드; 2-(4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 N-(2,4-디니트로페닐)-히드라지드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 벤질 에스테르; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸- 5-카복실산 벤질아미드; ((S)-2,4-디벤질-피페라진-1-일)-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; 2-(벤조푸란-5-일아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-벤질아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-[아세틸-(2-메톡시-페닐)-아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1-페닐-에틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((R)-1-페닐-프로필)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-1-페닐-프로필)-아미드; 2-(3-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-메틸 설파닐-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-디메틸카바모일-벤질아미드를 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물.
  18. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    [3-({[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2-메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3-메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (비페닐-2-일메틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (비페닐-3-일메틸)-아미드; 2-(2-메톡 시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (비페닐-4-일메틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2-브로모-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3-브로모-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-2-메톡시-1-페닐-에틸)-아미드; 2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸)-아미드; (R)-{[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르; (S)-{[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르; 4-메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; [4-({[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르; [3-({[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2-트리플루오로메톡시-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질아미드; (R)-{[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2,5-디메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드; [4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸 -티아졸-5-카복실산 인단-1-일아미드; [2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (4-피라졸-1-일메틸-페닐)-아미드; [2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-[4-p-톨릴-피페리딘-1-일]-메타논; 및 1-{1-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온을 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-o-톨릴아미노-티아졸-4-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미드; (4-벤질-피페리딘-1-일)-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; [4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; [2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메타논; [2-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; 2-벤조일아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; 2-(4-시아노-벤조일아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시사이클로펜트-1-일)아미드; N-[5-((1S,2S)-2-벤질옥시-사이클로펜틸카바모일-4-메틸-티아졸-2-일]-테레프탈아미드; [4-(2,5-디메톡시-벤질))-피페라진-1-일]- [2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1-벤질-피롤리딘-3-일)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 벤질-페닐-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 4-메톡시벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 (나프타-1-일메틸)-아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-카복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-옥사졸-5-카복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-3H-이미다졸-4-카복실산 벤질아미드; 2-(2-메톡시-페닐아미노)-3H-이미다졸-4-카복실산 2,4-디메톡시-벤질아미드; 및 2-(2-메톡시-페닐아미노)-3H-이미다졸-4-카복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드를 포함하는 군 중에서 선택되는 화합물.
  20. 하기 화학식 XXX의 화합물
    Figure 112007048038677-PCT00117
    을 하기 화학식 XXXI, XXXII, XXXIII 또는 XXXIV의 화합물
    Figure 112007048038677-PCT00118
    과 축합시켜 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물
    Figure 112007048038677-PCT00119
    (식중, Ar1, Ar2, L1, L2, X, Y1, Y2, R10, R8 및 R9는 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 가진다)
    을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I, II, III 또는 IV를 갖는 화합물의 합성 방법.
  21. 제20항에 있어서, 축합은 화학식 XXX 화합물의 아실 클로라이드를 형성한 후, 상기 아실 클로라이드를 화학식 XXXI, XXXII, XXXIII 또는 XXXIV의 화합물과 커플링시킴으로써 수행하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 축합은 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 적합 한 커플링제를 사용하여 수행하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 적합한 커플링제는 하이드록시벤조트리아졸, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N-4-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함하는 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 23항에 있어서, 적합한 용매는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  25. 제22항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 염기는 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 등을 포함하는 군 중에서 선택하는 것인 방법.
  26. 제22항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 0.1 내지 5.0 당량의 양으로 사용하는 것인 방법.
  27. 제20항 내지 26항중 어느 한 항의 방법으로 수득할 수 있는 화합물.
  28. 제1항 내지 19항 및 27항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제1항 내지 19항 및 27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 이온채널 차단제로서의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 이온 채널 중 Kv4 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
  31. 제29항에 있어서, 이온 채널 중 Kv1 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
  32. 제29항 또는 30항에 있어서, 이온 채널 중 Kv4.3 패밀리의 이온 채널의 차단제로서의 용도.
  33. 제29항 또는 31항에 있어서, 이온 채널 중 Kv1.5 패밀리의 이온 채널 차단제로서의 화합물의 용도.
  34. Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환의 예방용 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 19항 및 27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 Kv4 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv4.3 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환은 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 척수 손상, 외상에 의한 뇌손상, 불안, 불면증, 뇌척수염, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군 중에서 선택되는 것인 용도.
  36. Kv1 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환의 예방용 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 19항 및 27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 Kv1 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv1.5 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환은 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 척수 손상, 외상에 의한 뇌손상, 뇌척수염, 불안, 불면증, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군 중에서 선택되는 것인 용도.
  38. 제 34항 또는 37항에 있어서, 심장 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  39. 제 34항 또는 37항에 있어서, 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  40. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 제1항 내지 19항 및 27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물.
  41. Kv4 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv4.3 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 치료하기 위한 제40항에 따른 약학 조성물의 용도.
  42. 제37항에 있어서, 상기 Kv4 패밀리의 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환은 부정맥을 비롯한 심장 질환, 고혈압으로 유발되는 심장 비대를 비롯한 고혈압으로 유발되는 심장 질환, 간질, 졸중, 척수 손상, 외상에 의한 뇌손상, 뇌척수염, 불안, 불면증, 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 탈수초성 질환 및 파킨슨 증후군을 비롯한 신경계 질환을 포함하는 군 중에서 선택되는 것인 용도.
  43. Kv1 패밀리의 이온 채널, 바람직하게는 Kv1.5 이온 채널과 관련된 증상 또는 질환을 치료하기 위한 제40항에 따른 약학 조성물의 용도.
  44. 심장 질환을 치료하기 위한 제40항에 따른 약학 조성물의 용도.
  45. 신경계 질환을 치료하기 위한 제40항에 따른 약학 조성물의 용도.
  46. 심장 질환의 치료 방법으로서,
    그러한 치료를 요하는 개체에 제40항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 신경계 질환의 치료 방법으로서,
    그러한 치료를 요하는 개체에 제40항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020077015118A 2004-12-01 2005-12-01 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체 KR20070094754A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63207204P 2004-12-01 2004-12-01
EP04447268 2004-12-01
EP04447268.6 2004-12-01
US60/632,072 2004-12-01
US68691205P 2005-06-03 2005-06-03
US60/686,912 2005-06-03
EP05077177.3 2005-09-22
EP05077177 2005-09-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070094754A true KR20070094754A (ko) 2007-09-21

Family

ID=36084802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077015118A KR20070094754A (ko) 2004-12-01 2005-12-01 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080125432A1 (ko)
EP (1) EP1819330A1 (ko)
JP (1) JP2008521862A (ko)
KR (1) KR20070094754A (ko)
CN (1) CN101098698A (ko)
AU (1) AU2005311251A1 (ko)
BR (1) BRPI0516915A (ko)
CA (1) CA2588517A1 (ko)
MX (1) MX2007006109A (ko)
NO (1) NO20073357L (ko)
WO (1) WO2006058905A1 (ko)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
CA2614098A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Thiazoles derivatives as ampk activator
US20090227612A1 (en) * 2005-12-22 2009-09-10 Boonsaeng Park Aminopyrimidine Derivatives Inhibiting Protein Kinase Activity, Method For The Preparation Thereof And Pharmaceutical Composition Containing Same
DE102006049527A1 (de) * 2006-10-20 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
DE102006019589A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
RU2009140182A (ru) 2007-05-11 2011-06-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Гетариланилины в качестве модуляторов для бета-амилоида
NZ585298A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
JP5650540B2 (ja) 2007-12-12 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
BRPI0906799A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
JP5328816B2 (ja) 2008-02-22 2013-10-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβの調節薬
ES2552549T3 (es) 2008-04-23 2015-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabólicos
CN102098917B (zh) * 2008-06-19 2016-03-16 艾科睿控股公司 作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物
AU2009271003A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolylpyrimidine compounds as HDAC and/or CDK inhibitors
AU2009271019A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
EP2303841A1 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
MX2011001090A (es) 2008-07-28 2011-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno.
MX2011003246A (es) 2008-10-09 2011-04-21 Hoffmann La Roche Moduladores de beta amiloide.
WO2010052199A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8283357B2 (en) 2009-06-08 2012-10-09 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
BRPI1010884A2 (pt) 2009-06-08 2016-03-15 Gilead Sciences Inc composto inibidores hdac de alcanoilamino benzamida anilina
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2011123654A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
MX2014011186A (es) 2012-03-20 2015-03-06 Einstein Coll Med Metodo para mejorar la eficiencia de las transfusiones de sangre.
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
BR112015012420A8 (pt) * 2012-11-28 2017-10-24 Gruenenthal Gmbh amino-arilcarboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
WO2014082737A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Grunenthal Gmbh Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
US11046683B2 (en) 2016-12-15 2021-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of TREK (TWIK RElated K+ channels) channels
PT3562821T (pt) 2016-12-28 2021-03-03 Minoryx Therapeutics S L Compostos de isoquinolina, métodos para a sua preparação e utilizações terapêuticas dos mesmos em condições associadas à alteração da atividade da beta-galactosidade
AU2018275552B2 (en) 2017-06-01 2022-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted nitrogen containing compounds
KR102577137B1 (ko) * 2017-06-20 2023-09-11 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Nav1.7 및 Nav1.8 차단제로 쓰이는 아미드 유도체
WO2019002074A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Bayer Aktiengesellschaft THIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PRMT5
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
US11427531B2 (en) * 2017-10-09 2022-08-30 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Modulators of potassium ion and TRPV1 channels and uses thereof
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
TWI776175B (zh) 2019-07-09 2022-09-01 美商美國禮來大藥廠 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
PL341762A1 (en) 1997-12-24 2001-05-07 Vertex Pharma Precursors of aspartil protease inhibitors
AU2010299A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033795A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
MXPA01010292A (es) * 1999-04-15 2002-10-23 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa.
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
DE60307266T2 (de) * 2002-05-15 2007-06-28 Devgen N.V. Methoden für die identifizierung und die entwicklung von komponenten,die mit potentialabhängigen kaliumkanälen der kv4-familie interagieren
US7169771B2 (en) * 2003-02-06 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20080125432A1 (en) 2008-05-29
JP2008521862A (ja) 2008-06-26
MX2007006109A (es) 2007-10-04
CN101098698A (zh) 2008-01-02
EP1819330A1 (en) 2007-08-22
BRPI0516915A (pt) 2008-03-11
WO2006058905A1 (en) 2006-06-08
NO20073357L (no) 2007-08-30
AU2005311251A1 (en) 2006-06-08
CA2588517A1 (en) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070094754A (ko) 이온 채널, 특히 Ｋｖ 패밀리로부터의 이온 채널과상호작용하는 5-카복사미도 치환된 티아졸 유도체
KR20070092297A (ko) Ｋｖ4 이온 채널 활성을 갖는 화합물
KR101149954B1 (ko) 술폰아미드 화합물
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
AU2002358055B2 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and the use of the same
AU715175B2 (en) Selective B3 adrenergic agonists
AU2009298981B2 (en) 8-substituted isoquinoline derivative and use thereof
JP6525422B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP5201817B2 (ja) 医薬組成物
JPWO2008105442A1 (ja) スルホンアミド誘導体
WO2007138110A2 (en) Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
SK10102003A3 (sk) Acylované indanylamíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob syntézy a ich použitie ako liečivá
WO2008016811A2 (en) Aminopiperidines and realted compounds
CZ299836B6 (cs) Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
WO2002000606A1 (fr) Compose biphenyle
US20070232657A1 (en) Novel compounds
WO2007138112A2 (en) Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
EA003096B1 (ru) Новые пиперидин-4-сульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US7407977B2 (en) Substituted N-acyl-2-aminothiazoles
BRPI0609147A2 (pt) 1,3-tiazol-5-carboxamidas úteis como agentes quimioterapêuticos de cáncer
JP2008524294A (ja) イオンチャンネル、特にＫｖファミリーのイオンチャンネルと相互作用する化合物
NO326445B1 (no) Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-fenyl-6-aminopyridiner, anvendelse av samme, medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid