DE102006049527A1 - Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals - Google Patents

Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Kv1.5 Inhibitoren zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stokesche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, aktue und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Blockade des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals durch Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und/oder Ij
    Figure 00010001
    Figure 00020001
    und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und die Verwendung der Verbindungen der Formeln Ia-Ij und/oder physiologisch verträgliche Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulärbedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
  • Die Verbindungen der Formeln Ia-Ij und/oder physiologisch verträgliche Salze davon inhibieren sogenannte TASK Kaliumkanäle, insbesondere die Subtypen TASK-1 und/oder TASK-3.
  • Kaliumkanäle sind weit verbreitete Membranproteine, die aufgrund ihrer Einflüsse auf Zellmembranpotentiale eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Prozessen spielen. Innerhalb der diversen Klasse der Kaliumkanäle unterscheidet man aufgrund ihrer molekularen Struktur 3 große Gruppen, die durch die Anzahl der Transmembrandomänen (2, 4 oder 6) charakterisiert sind. Die Gruppe der Kaliumkanäle mit 4 transmembranären Segmenten grenzt sich von den beiden übrigen dadurch ab, dass ihre Vertreter jeweils 2 Poren-Domänen aufweisen, weshalb diese Kanäle auch als K2p-Kanäle bezeichnet werden [Coetzee W. J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285]. Funktionell sind K2p-Kanäle dadurch gekennzeichnet, dass durch sie die sogenannten „Leck"- oder „Hintergrund"-Ströme fließen, die eine wichtige Rolle für das Ruhemembranpotential und damit die Erregbarkeit von Nerven- oder Muskelzellen spielen.
  • Eine besonders interessante Familie innerhalb der K2P-Kanäle bilden die TASK Kanäle, die erst Ende der 90er Jahre entdeckt wurden und von denen inzwischen 5 Vertreter, TASK-1, TASK-2, TASK-3, TASK-4 und TASK-5, beschrieben sind. Andere in der Literatur gebräuchliche Bezeichnungen für die zugrunde liegenden Gene sind KCNK3 oder K2P3.1 (= TASK-1), KCNK5 oder K2P5.1 (= TASK-2), KCNK9 oder K2P9.1 (= TASK-3), KCNK15 oder K2P15.1 (= TASK-5) und KCNK17 oder K2P17.1 (= TASK-4, TALK-2). Die größte Homologie innerhalb dieser Familie weisen die Kanäle TASK-1 und TASK-3 auf mit einer Aminosäureidentität von mehr als 50%. Durch Dimerisierung von K2P-Kanälen bilden sich funktionale Kalium-Kanäle mit insgesamt 4 Poreneinheiten. Die durch diese Kanäle fließenden Ströme werden in der Literatur als IKso-Strom bezeichnet. Neben einer Homodimerisierung von z.B. zwei TASK-1 oder zwei TASK-3 Proteinen, ist hierbei auch eine Heterodimerisierung, von TASK-1 und TASK-3 möglich [Berg A. P., Talley E. M., Manger J. P., Bayliss D. A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acidsensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693-6702].
  • Die TASK Kanäle zeichnen sich insbesondere durch ihre starke Abhängigkeit vom extrazellulären pH-Wert im physiologischen Bereich aus. Die Kanäle werden bei saurem pH-Wert inhibiert und bei alkalischem pH-Wert aktiviert. Aufgrund dieser pH-Abhängigkeit wird den TASK-Kanälen die physiologische Funktion eines Sensors zugeschrieben, der kleine Änderungen des extrazellulären pH-Wertes in entsprechende zelluläre Signale übersetzt [Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464-5471; Patel A. J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339-346].
  • TASK-1 wird im Gehirn sowie in Spinalganglien und einigen peripheren Geweben exprimiert, wie zum Beispiel Pankreas, Placenta, Uterus, Lunge, Herz, Niere, Dünndarm und Magen. Außerdem wurde TASK-1 in den chemosensitiven Zellen des Hirnstamms und der Karotiskörperchen sowie den Motoneuronen des Nervus Hypoglossus nachgewiesen. TASK-3 wird hauptsächlich im Kleinhirn exprimiert. [Medhurst A. D., Rennie G., Chapman C. G., Meadows H., Duckworth M. D., Kelsell R. E., Glober I. I., Pangalos M. N.; Distribution analysis of human two Pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101-114].
  • Elektrische Ströme die durch TASK-1 Kaliumkanäle verursacht sind, wurden in Motoneuronen des Nervus Hypoglossus (eines motorischen Hirnnerven, der die wichtigste Funktion für die Offenhaltung der oberen Atemwege besitzt) und Locus Coeruleus nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass TASK-1 Kanäle in respiratorischen Neuronen des Hirnstamms, in Karotiskörperchen und in Motoneuronen des Nervus Hypoglossus, sowie in neuroepithelialen Zellen der Lunge, an der Atemregulation beteiligt sind. Bei inadäquater Atmung (Hypoxie, Behinderung der Atmung) und bei körperlicher Belastung kommt es entweder über einen Anstieg der CO2 Konzentration und der daraus resultierende Azidose oder über saure Metabolite (Laktat) zu einer Senkung des pH-Wertes und somit zur Blockade der pH-abhängigen TASK-1 Kanäle. Hierdurch werden die Zellen depolarisiert, was zur Aktivierung der an der Atemregulation beteiligten Neurone führt. [Buckler K. J., Williams B. A., Honore E.; An Oxygen-, acid- and anaestheticsensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135-142; Bayliss D. A., Talley E. M., Sirois J. E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leck' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159-174].
  • Eine Erhöhung der Aktivität chemosensitiver Neuronen in Verbindung mit einer Aktivierung der Motoneurone des Hypoglossus-Nerven durch Blockade des TASK-Kanals kann die Atmung stimulieren und gleichzeitig die oberen Atemwege stabilisieren und vor Kollaps und Verschluss schützen. Außerdem kann Schnarchen über den Mechanismus der Stabilisierung der oberen Atemwege gehemmt werden. Die Blockade der TASK-1 Ionenkanäle kann daher eine Anwendung zur Behandlung von Atemstörungen, z. B. der Schlafapnoe finden.
  • Obstruktive Schlaf-Apnoen entstehen durch den inspiratorischen Unterdruck, den die Zwerchfell- und Brustmuskulatur bei der Einatmung in den oberen Atemwegen erzeugt bei vorliegender Einengung der oberen Atemwege. Beengte anatomische Verhältnisser der oberen Atemwege liegen bei Obesitas (Fetteinlagerung) und anatomischer Prädisposition vor (z.B. Retrognathie). Bei auf diese Weise prädisponierten Personen muss der Tonus der dilatierenden Muskulatur der oberen Atemwegsmuskulatur im Vergleich zu Gesunden immer erhöht sein, um einen Kollaps abzuwenden. Der Genioglossus-Muskel (ein Muskel an der Basis der Zunge) ist der wichtigste der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege; er wird vom Hypoglossus-Nerven innerviert. Während der Muskeltonus in den oberen Atemwegen im Wachzustand noch ausreichend hoch ist, um Atemstörungen zu verhindern, sinkt er im Schlaf stark ab, so dass er im Verhältnis zum inspiratorischen Unterdruck zu niedrig ist. Dieses Missverhältnis führt während der Einatmung zum Kollaps der oberen Atemwege (obstruktive Apnoe). Bei starker Einengung der oberen Atemwegen und entsprechend hohem Gewebsdruck kann ein Kollaps sogar während der Ausatmung – also ohne Unterdruck – entstehen. Eine Erhöhung des Muskeltonus der oberen Atemwege durch die erfindungsgemäßen Kv1.5 Inhibitoren verhindert daher obstruktive Apnoen.
  • Schnarchen wird durch Strömungs-bedingte Vibrationen in den oberen Atemwegen erzeugt. Es entsteht bei zu engen oberen Atemwegen bei gleichzeitig unzureichendem Muskeltonus der oberen Atemwege und hat damit eine enge pathophysiologische Beziehung zur obstruktiven Schlafapnoe. Schnarchen kann damit gewissermaßen als Vorstufe der obstruktiven Apnoe bezeichnet werden. Deshalb verhindert eine Erhöung des Muskeltonus der oberen Atemwege durch die erfindungsgemäßen Kv1.5 Inhibitoren sowohl Schnarchen als auch obstruktive Schlafapnoen.
  • Zentrale Apnoen werden durch zentrale Störungen der Atemregulation verursacht. Sie werden durch die gleichzeitige atemstimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Kv1.5 Inhibitoren verhindert (Wirkung auf das Minutenvolumen).
  • TASK-1 Kanäle sind auch in glatten Muskelzellen von Mesenterial- und Pulmonalarterien vorhanden. In letzteren ist es möglich, dass sie bei der azidoseinduzierten pulmonalen Vasokonstriktion beteiligt sind [Gurney A. M., Osipenko O. N., MacMillan D., McFarlane K. M., Tate R. J., Kempsill F. E.; Two-pore domain K channel, TASK-1, in pulmonary artery smooth muscle cells; Circ. Res. 2003 (93), 957-964].
  • Weiterhin wurde beschrieben, dass TASK-Kanäle in der Zona Glomerulosa der Nebennierenrinde an der Sekretion von Nebennieren-Hormonen beteiligt sind [Czirjak G., Fischer T., Spät A., Lesage F., Enyedi P.; TASK (TWIK-related acidsensitive K+ channel) is expressed in glomerulosa cells of rat adrenal cortex and inhibited by angiotensin II; Molecular Endocrinology 2000 (14), 863-874].
  • In kultivierten Granulosa Zellen des Kleinhirns wurde gezeigt, dass genetische Inaktivierung von TASK-Kanälen eine neuroprotektive Wirkung bewirkt [Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M. U., Lazdunski M., Patel A. J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis – Role of Task leck K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076]. Außerdem konnte gezeigt werden, dass TASK-1 Kanäle in Granulosa Zellen für den programmierten Zelltod (Apoptose) mit verantwortlich sind, und dass durch Blockade des TASK-3 der Zelltod verhindert werden kann. Es wird daher angenommen, dass die Entwicklung von spezifischen Inhibitoren der TASK-1/3 Kanäle eine pharmakologische Strategie für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten bedeuten kann [Patel A. J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273].
  • Das TASK-3 Gen ist in verschiedenen humanen Karzinoms Geweben, wie zum Beispiel Brust-, Lungen-, Kolon- und metastatisierendem Prostata Krebs amplifiziert und überexprimiert [Mu D., Chen L., Zhang X., et al., Genomic amplification and oncogenic properties of the KCNK9 potassium channel gene, Cancer Cell 2003 (3), 297-302]. Es wurde nachgewiesen, dass das Durchführen einer Punktmutation am TASK-3 die Kanalfunktion abschaltet und gleichzeitig die tumorbildende Funktion aufhebt. Es wird daher erwartet, dass TASK-3 Antagonisten das Wachstum von verschiedenen menschlichen Karzinoms vermindern und somit eine neue Familie von Antikrebsmitteln darstellen können [Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L. Y., Hoey T.; Oncogenic potential of TASK3 (Kcnk9) depends an K+ channel function; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 (100), 7803-7807].
  • Trotz der großen physiologischen Bedeutung der TASK-Kanäle sind in der Literatur bisher nur sehr wenige pharmakologische Modulatoren dieser Kanäle bekannt. Es wurde beschrieben, dass eine Aktivierung des TASK-1 Kanals durch therapeutische Konzentrationen der inhalativen Anästhetika Halothan und Isofluran erreicht wird [Patel A. J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; Inhalational anestheics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. I 1999 (2), 422-426]. Die einzigen bekannten direkten Blocker des TASK-1 sind die Arachindonsäureamide Anandamide (ein endogener Ligand des Cannabinoidrezeptors) und dessen Homologes Methanandamide, für das ein IC-50 Wert von 0,7 μM beschrieben wurde [Maingret F., Patel A. J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54], sowie das zur Behandlung von Atemstörungen verwendete Doxapram, für das kürzlich ein IC-50 Wert von 0,4 μM beschrieben wurde [Cotten J. F., Keshavaprasad B., Laster M. J., Eger E. I., Yost C. S.; The Ventilstory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K 2P) Potassium Channel Funktion but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785].
  • Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ij potente Blocker von TASK-Kanälen, insbesondere der Subtypen TASK-1 und TASK-3 sind. Die Verbindungen waren bisher nur als Blocker von Kv1.5-Kanälen bekannt, die zur Gruppe der Kaliumkanäle mit 6 Transmembrandomänen und 1 Porendomäne gehören ( WO01/00573 , WO01/025189 , WO02/044137 , WO02/046162 , WO02/048131 , WO02/087568 , WO02/088073 , WO02/100825 ). Angesichts der großen strukturellen Unterschiede zwischen Kv1.5- und TASK-Kanälen war die Wirkung dieser als Kv1.5-Blocker bekannten Verbindungen auf den TASK-1 und TASK-3 Kanal überraschend.
  • Aufgrund der TASK-1 und/oder TASK-3-inhibitorischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch eine Aktivierung bzw. durch einen aktivierten TASK-1 und/oder TASK-3 verursacht werden, sowie von Krankheiten, die sekundär durch die TASK-1 und/oder TASK-3-bedingten Schädigungen verursacht werden.
  • Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ij und/oder physiologisch verträglicher Salze davon können auch zur Behandlung und Prävention von Krankheiten eingesetzt werden, wobei der TASK-1 und/oder TASK-3 nur partiell gehemmt wird, beispielsweise durch Verwendung einer niedrigeren Dosierung.
  • Die Verbindungen der Formeln Ia bis Ij können insbesondere verwendet werden zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kv1.5 Inhibitoren zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia
    Figure 00090001
    wobei R(8) entweder für einen 1-Indanylrest der Formel II oder für einen 2-Indanylrest der Formel III steht,
    Figure 00090002
    und worin bedeuten:
    R(1) und R(2)
    unabhängig voneinander R(20)-CrH2r,
    wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- oder -CONR(21);
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(20) H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(22) und R(23)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
    R(22) und R(23)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;
    oder
    R(1) und R(2)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(3), R(4), R(5) und R(6)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, NO2,
    OR(25) oder NR(26)R(27);
    R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel -CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    x 0, 1, 2 oder 3;
    y 1, 2 oder 3;
    R(26) und R(27)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    oder
    R(26) und R(27)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(9) Wasserstoff, OR(28) oder OCOR(28);
    R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(10) und R(11)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(12), R(13), R(14) und R(15)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), Phenyl, Thienyl, Furyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Thienyl, Furyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30), -CONR(30)- oder -NR(30)CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt;
    R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
    R(29) Wasserstoff, Methyl, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(32) und R(33)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    oder
    R(32) und R(33)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    und/oder Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00120001
    worin bedeuten:
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13);
    R(9) CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet;
    R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig von einander wie R(9) definiert;
    R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    oder
    R(3) CHR(18)R(19);
    R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
    z 0, 1, 2 oder 3;
    R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
    R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, OvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
    wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    v 0, 1, 2 oder 3;
    w 0, 1, 2 oder 3;
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3;
    oder
    R(3) und R(4)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(5), R(6), R(7) und R(8)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder
    R(30) und R(31)
    gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ic
    Figure 00150001
    worin bedeuten:
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR5, wobei mindestens vier dieser Gruppen CH bedeuten;
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet;
    R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino.
    R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder
    R(3) CHR(18)R(19);
    R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
    z 0, 1, 2 oder 3;
    R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
    R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
    wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    v 0, 1, 2 oder 3;
    w 0, 1, 2 oder 3;
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder
    R(3) und R(4)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(5) F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino, wobei für den Fall, dass mehrere Reste A1 bis A8 die Bedeutung CR(5) haben, die Reste R(5) unabhängig voneinander definiert sind;
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder
    R(30) und R(31)
    gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen;
    und/oder Verbindungen der Formel Id
    Figure 00190001
    worin bedeuten:
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei mindestens eine dieser Gruppen Stickstoff bedeutet und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten;
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet;
    R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder
    R(3) CHR(18)R(19);
    R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
    z 0, 1, 2 oder 3;
    R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
    R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
    wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    v 0, 1, 2 oder 3;
    w 0, 1, 2 oder 3;
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder
    R(3) und R(4)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(5) unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino, wobei für den Fall, dass mehrere Reste A1 bis A8 die Bedeutung CR(5) haben, die Reste R(5) unabhängig voneinander definiert sind.
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder
    R(30) und R(31)
    gemeinsam Sauerstoff oder eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ie oder If
    Figure 00220001
    worin bedeuten:
    X Sauerstoff oder Schwefel;
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet;
    R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino.
    R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder
    R(3) CHR(18)R(19);
    R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
    z 0, 1, 2 oder 3;
    R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
    R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
    wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    v 0, 1, 2 oder 3;
    w 0, 1, 2 oder 3;
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder
    R(3) und R(4)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino.
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder
    R(30) und R(31)
    gemeinsam Sauerstoff oder eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ig
    Figure 00250001
    worin bedeuten:
    R(1) (CH2)x-R(8)
    x 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl,
    wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(3) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(4) Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
    wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und/oder Verbindungen der Formel Ih
    Figure 00260001
    worin bedeuten:
    Figure 00260002
    A -CnH2n-;
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    O Sauerstoff;
    D eine Bindung oder Sauerstoff;
    E -CmH2m-;
    m 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(8) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(14) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
    R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(11) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyrimidyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyrimidyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl,
    wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) CpH2p-R(14');
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(14') Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Aryl oder Heteroaryl,
    wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(3) Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl,
    wobei Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(4), R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und oder Verbindungen der Formel Ij
    Figure 00280001
    worin bedeuten:
    Figure 00290001
    A -CnH2n-;
    n = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    D eine Bindung oder -O-;
    E -CmH2m-;
    m = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(8) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14);
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
    R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(11) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkinyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) CpH2p-R(14);
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(3) Heteroaryl,
    wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(4), R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    und/oder physiologisch verträglicher Salze der Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, insbesondere Schlafapnoen, und Krebskrankheiten.
  • Eine Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon besteht in der Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, insbesondere schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, einem gestörten zentralen Atemantrieb (plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe), muskulär bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
  • Eine weitere Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon besteht in der Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington.
  • Eine weitere Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon besteht in der Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Krebskrankheiten, wie zum Beispiel Brust-, Lungen-, Kolon- und Prostata-Krebs.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia bis Ij zur Herstellung eines Medikaments zur intravenösen Applikation, insbesondere zur Herstellung eines Medikamentes zur intravenösen Applikation zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, vorzugsweise schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, und Schnarchen.
  • In einer weiteren Ausführungsform erfolgt die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia bis Ij zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Applikation, insbesondere zur Herstellung eines Medikamentes zur oralen Applikation zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, vorzugsweise schlafbedingten Atemstörungen wie zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, und Schnarchen.
  • In einer weiteren Ausführungsform erfolgt die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia bis Ij zur Herstellung eines Medikaments zur nasalen Applikation, insbesondere zur Herstellung eines Medikamentes zur nasalen Applikation zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, vorzugsweise schlafbedingten Atemstörungen wie obstruktiven Schlafapnoen, und Schnarchen.
  • In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia verwendet, worin bedeuten:
    R(1) Wasserstoff;
    R(2) R(20)-CrH2r;
    R(20) CH3, CH2F, CHF2, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(22) und R(23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder
    R(22) und R(23)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    R(24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    r Null, 1, 2, 3, 4, oder 5;
    R(3), R(4), R(5) und R(6)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, NO2 oder OR(25);
    R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel -CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    x 0, 1, 2 oder 3;
    y 1, 2 oder 3;
    R(7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(8) 1-Indanylrest der Formel II;
    R(9) Wasserstoff oder OR(28);
    R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(10) und R(11)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(12), R(13), R(14) und R(15)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, -NO2 oder -Y-CsH2s-R(29);
    Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- oder -NR(30)CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt;
    R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    s Null, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(29) Wasserstoff, Methyl, CF3, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33) oder Phenyl,
    das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(32) und R(33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    oder
    R(32) und R(33)
    gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann;
    und/oder Verbindungen der Formel Ib, worin bedeuten:
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
    R(9) CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) bedeutet;
    R(14) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, C2F5, OR(15), Phenyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig von einander wie R(9) definiert;
    R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, C2F5, OR(17), Phenyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(17) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, wobei Phenyl oder 2-, 3-, oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder
    R(3) CHR(18)R(19);
    R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie in Anspruch 1 oben angegeben definiert ist;
    z 0, 1, 2 oder 3;
    R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH;
    R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
    wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    v 0, 1, 2 oder 3;
    w 0, 1, 2 oder 3;
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3;
    R(5), R(6), R(7) und R(8)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder
    R(30) und R(31)
    gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ic, worin bedeuten:
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8
    unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens eine dieser Gruppen Stickstoff bedeutet und mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten;
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13);
    R(9), R(10), R(11) und R(12) unabhängig von einander CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4;
    R(14)
    Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) Wasserstoff;
    R(2) Wasserstoff oder Methyl;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4;
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
    R(5) F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
    und/oder Verbindungen der Formel Id, worin bedeuten:
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei mindestens eine und höchstens zwei dieser Gruppen Stickstoff bedeuten und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten;
    R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) oder C(O)NR(12)R(13)
    R(9), R(10), R(11) und R(12)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2, 3 oder 4;
    wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) bedeutet;
    R(14) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, CF3, OR(15), Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1, 2, 3 oder 4,
    wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C-Atomen, CF3, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
    wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder
    R(3) CHR(18)R(19);
    R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist;
    z 0, 1, 2 oder 3;
    R(19) CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH;
    R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl,
    wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    v 0, 1, 2 oder 3;
    w 0, 1, 2 oder 3;
    R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3;
    R(5) unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
    R(30) und R(31)
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder
    R(30) und R(31)
    eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ie und If, worin bedeuten:
    X Sauerstoff oder Schwefel;
    R(1) C(O)OR(9) oder COR(11);
    R(9) und R(11)
    unabhängig voneinander CxH2x-R(14);
    x 0, 1, 2 oder 3;
    R(14) Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
    R(2) Wasserstoff;
    R(3) CyH2y-R(16);
    y 0, 1 oder 2;
    R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl,
    wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff;
    R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 C-Atomen;
    R(30) und R(31)
    Wasserstoff;
    und/oder Verbindungen der Formel Ig, worin bedeuten:
    R(1) (CH2)x-R(8)
    x 1 oder 2;
    R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl
    wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
    R(3) Wasserstoff;
    R(4) Phenyl,
    wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, COMe, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    und/oder Verbindungen der Formel Ih, worin bedeuten:
    Figure 00430001
    A -CnH2n-;
    n 0, 1, 2 oder 3;
    O Sauerstoff;
    D eine Bindung oder Sauerstoff;
    E -CmH2m-;
    m 0, 1, 2 oder 3;
    R(8) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
    R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen,
    R(11) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl,
    wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl,
    wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) CpH2p-R(14');
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(14') Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Aryl oder Heteroaryl,
    wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen;
    R(3) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, Phenyl,
    wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(4), R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    und/oder Verbindungen der Formel Ij, worin bedeuten:
    Figure 00450001
    A -CnH2n-;
    n = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    D eine Bindung oder -O-;
    E -CmH2m-;
    m = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(8) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14);
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
    R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(11) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkinyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(13) CpH2p-R(14);
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(3) Heteroaryl,
    wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    R(4), R(5), R(6) und R(7)
    unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
    und/oder physiologisch verträglicher Salze der Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ig verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ih verwendet.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ij verwendet.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic Id, Ie, If, Ih und Ij.
  • In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia bevorzugt, in denen R(8) für einen 1-Indanylrest der Formel II steht, beispielsweise ein 1-Indanylrest der Formel II, in dem R9, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 Wasserstoff bedeuten.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia bevorzugt, in denen R(1) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia bevorzugt, in denen R(2) R(20)-CrH2r ist, wobei R(20) CH3, CH2F, CHF2, CF3, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) oder Phenyl ist, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino und R Null, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, in denen R(2) R(20)-CrH2r ist, wobei R(20) CH3 ist und r 4 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia bevorzugt, in denen R(3), R(4), R(5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, NO2 oder OR(25) sind; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, in denen R(3), R(4), R(5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Methyl, sind; insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, in denen R(3), R(4) und R(5) Wasserstoff sind und R(6) Methyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ia bevorzugt, in denen R(7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen ist, beispielsweise Wasserstoff ist.
  • In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib bevorzugt, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) ist, wobei R(9) und R(11) CxH2x-R(14) sind mit x ist 0, 1, 2 oder 3 und R(14) ist Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) ist, wobei R(9) und R(11) CxH2x-R(14) sind mit x ist 1 oder 2 und R(14) ist Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, beispielsweise Methoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib bevorzugt, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 0, 1,2 oder 3 ist und R(16) Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, CF3, OR17 mit R17 ist Wasserstoff, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 1, 2 oder 3 ist und R(16) OR17 mit R17 ist Wasserstoff, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F oder Cl, beispielsweise F.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib bevorzugt, in denen R(4) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen ist, beispielsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib bevorzugt, in denen R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen sind; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib, in denen R(5) Wasserstoff oder Cl ist und R(6), R(7) und R(8) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ib bevorzugt, in denen R(30) und R(31) Wasserstoff sind.
  • In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, in denen A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei höchstens eine dieser Gruppen Stickstoff bedeutet und mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, in denen A1 CR(5) bedeutet, wobei R(5) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Methyl, ist, und A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 CH sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) bedeutet, wobei R(9) und R(11) unabhängig voneinander CxH2x-R(14) sind mit x ist 0, 1, 2 oder 3 und R(14) ist Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, in denen R(1) COR(11) bedeutet, wobei R(11) CxH2x-R(14) sind mit x ist 2 und R(14) ist Phenyl, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, beispielsweise Methoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 4 ist und R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Methyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, in denen R(4) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ic bevorzugt, in denen R(30) und R(31) Wasserstoff sind.
  • In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id bevorzugt, in denen einer von A1, A4 und A7 Stickstoff bedeutet und die jeweils anderen von A1, A4 und A7 und A2, A3, A5, A6 und A8 unabhängig voneinander CH oder CR(5) bedeuten, wobei mindestens 5 dieser Gruppen CH bedeuten; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Id, in denen einer von A1, A4 und A7 Stickstoff bedeutet und die jeweils anderen von A1, A4 und A7 und A2, A3, A5, A6 und A8 CH bedeuten.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id bevorzugt, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) bedeuten, wobei R(9) und R(11) unabhängig voneinander CxH2x-R(14) sind mit x ist 0, 1, 2 oder 3 und R(14) ist Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Id, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) bedeuten, wobei R(9) und R(11) unabhängig voneinander CxH2x-R(14) sind mit x ist 1, 2 oder 3 und R(14) ist Phenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id bevorzugt, in denen R(3) CyH2y-R(16) bedeutet, wobei y 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2, 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Id, in denen R(3) CyH2y-R(16) bedeutet, wobei y 1,2 oder 4 ist und R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Cycloalkyl mit 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F oder Cl, beispielsweise F.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id bevorzugt, in denen R(4) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Id bevorzugt, in denen R(30) und R(31) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen X Sauerstoff oder Schwefel, beispielsweise Schwefel ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) bedeutet, wobei R(9) und R(11) unabhängig voneinander CxH2x-R(14) ist mit x ist 0, 1, 2, 3 oder 4 und R(14) ist Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ie, in denen R(1) COR(11) bedeutet, wobei R(11) CxH2x-R(14) ist mit x ist 1 und R(14) ist Phenyl, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, beispielsweise Methoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 0, 1 oder 2 ist und R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ie, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 1 ist und R(16) Phenyl ist, wobei Phenyl substituiert ist mit 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, beispielsweise F.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen R(4) Wasserstoff ist.
  • In einer werteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen R(5), R(6) und R(7) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ie bevorzugt, in denen R(30) und R(31) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If bevorzugt, in denen R(1) C(O)OR(9) oder COR(11) bedeutet, wobei R(9) und R(11) unabhängig voneinander CxH2x-R(14) ist mit x ist 0, 1, 2, 3 oder 4 und R(14) ist Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel If, in denen R(1) COR(11) bedeutet, wobei R(11) CxH2x-R(14) ist mit x ist 1 und R(14) ist Phenyl, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, beispielsweise Methoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If bevorzugt, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R(16) Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel If, in denen R(3) CyH2y-R(16) ist, wobei y 1 oder 4 ist und R(16) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Methyl, oder Phenyl ist, wobei Phenyl substituiert ist mit 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, beispielsweise F.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If bevorzugt, in denen R(4) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If bevorzugt, in denen R(5), R(6) und R(7) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel If bevorzugt, in denen R(30) und R(31) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ih bevorzugt, in denen R(1)
    Figure 00540001
    ist, wobei A -CnH2n- ist mit n ist 0, 1 oder 2, D eine Bindung oder Sauerstoff ist, E -CmH2m- ist mit m ist 0 oder 1, R(8) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen ist, R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen ist, R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl ist und R(11) Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ih, in denen R(1)
    Figure 00540002
    ist, wobei A -CnH2n- ist mit n ist 0, D eine Bindung ist, E -CmH2m- ist mit m ist 0, R(8) und R(9) Wasserstoff sind, R(12) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Ethyl, ist und R(11) Phenyl oder Pyridyl ist, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, beispielsweise Methoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ih bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ih bevorzugt, in denen R(3) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ih, in denen R(3) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, beispielsweise 4 C- Atomen, oder Phenyl, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, beispielsweise Methoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ih bevorzugt, in denen R(5) Wasserstoff oder Methoxy ist und R(4), R(6) und R(7) Wasserstoff sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ij bevorzugt, in denen R(1)
    Figure 00550001
    ist, wobei A -CnH2n- ist mit n ist 0 oder 1, D eine Bindung oder -O- ist, E -CmH2m- ist mit m ist 0 oder 1, R(8) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ist, R(9) Wasserstoff, Ethyl oder Methyl ist, R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl, und R(12) Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Ethinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ih, in denen R(1)
    Figure 00550002
    ist, wobei A -CnH2n- ist mit n ist 0 D eine Bindung ist, E -CmH2m- ist mit m ist 0, R(8) Wasserstoff ist, R(9) Wasserstoff ist, R(11) unsubstituiertes Phenyl ist und R(12) Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen, beispielsweise Ethyl, ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ij bevorzugt, in denen R(2) Wasserstoff ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ij bevorzugt, in denen R(3) Heteroaryl ist, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl; besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ih, in denen R(3) Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, beispielsweise Chinolyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel Ij bevorzugt, in denen R(5) Wasserstoff oder F, beispielsweise F, ist und R(4), R(6) und R(7) Wasserstoff sind.
  • Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe:
    2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
    2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
    2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid,
    (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid,
    (S)-5-Methoxy-2-(4-methoxy-benzenesulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid,
    2'-(α-(S)-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-(R)-hydroxy-propylamid),
    5-Chlor-2'-{[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid,
    {2'-[Methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-carbamoyl]-biphenyl-2-ylmethyl}-carbaminsäurebenzylester
    3-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-thiophene-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid,
    5-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-furan-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid,
    2-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-furan-3-carbonsäure-(3-methyl-butyl)-amid,
    2-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-thiophene-3-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid,
    {2-[2-(2-Pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-benzyl}-carbaminsäure(S)-1-phenylethylester,
    3-{2-[((R)-3-Phenyl-butyrylamino)-methyl]-phenyl}-pyridin-2-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid,
    {2-[3-(2,4-Difluoro-benzylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-carbaminsäure-benzylester,
    {4-[3-(3-Methyl-butylcarbamoyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-carbaminsäure-benzylester,
    2'-{[3-(4-Methoxy-phenyl)-propionylamino]-methyl}-6-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-(3-methyl-butyl)-amid
    und N-Indan-1-yl-2-methyl-5-(3-methyl-butylsulfamoyl)-benzamid
    und/oder physiologisch verträgliche Salze davon.
  • Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CrH2r, CxH2x, CsH2s, CyH2y, CzH2z, CvH2v, CwH2w, CnH2n, CmH2m, CpH2p und (CH2)x. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in Fluoralkylresten oder Alkoxyresten. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl (= 1-Methylethyl), n-Butyl, Isobutyl (= 2-Methylpropyl), sec-Butyl (= 1-Methylpropyl), tert-Butyl (= 1,1-Dimethylethyl), n-Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, Hexyl und Heptyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. In Alkylresten können ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15, Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sein. Beispiele für solche Fluoralkylreste sind Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl. Substituierte Alkylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein.
  • Alkinylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen beispielsweise in Fluoralkinylresten. Die Alkinylreste können in unterschiedlichen Positionen ungesättigt und auch mehrfach ungesättigt sein. Beispiele für Alkinylreste sind Ethinyl, n-Prop-1-inyl, n-Prop-2-inyl, n-But-1-inyl, n-But-2-inyl, n-But-3-inyl, n-Buta-1,3-diinyl und sec-But-2-enyl (= 1-Methylprop-2-enyl). In Alkinylresten können ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder 7, Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sein. Substituierte Alkinylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein.
  • Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecanyl und Cycloundecanyl. In Cycloalkylresten können ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sein. Substituierte Cycloalkylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein.
  • Aryl steht beispielsweise für Phenyl und 2- oder 3-Naphthyl.
  • Phenylreste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Wenn ein Phenylrest substituiert ist, trägt er bevorzugt einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten. Dies gilt ebenso für substituierte Phenylreste in Gruppen wie zum Beispiel Phenylalkyl oder Phenyloxy. In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. Zweifach substituiertes Phenyl kann in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position substituiert sein. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position, 2,3,6-Position oder 3,4,5-Position befinden.
  • Heteroarylreste sind aromatische Ringverbindungen, in denen ein oder mehrere Ringatome Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome sind, Z. B. 1, 2 oder 3 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, 1 oder 2 Schwefelatome oder eine Kombinationen aus verschiedenen Heteroatomen. Die Heteroarylreste können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über die 1-Position, 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position.
  • Heteroarylreste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Dies gilt ebenso für die Heteroarylreste wie zum Beispiel im Rest Heteroarylalkyl. Heteroaryl bedeutet zum Beispiel Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Cinnolinyl. Als Heteroarylreste gelten insbesondere 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also zum Beispiel 1-Oxy-2-, -3- oder -4-pyridyl.
  • Besonders bevorzugt sind die Heteroaromaten 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl und 3- oder 4-Pyridazinyl.
  • N-haltige Heterocyclen sind Ringverbindungen, in denen ein oder mehrere Ringatome Stickstoffatome sind, z. B. 1, 2 oder 3 Stickstoffatome. Die N-haltige Heterocyclen können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über die 1-Position, 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position. N-haltige Heterocyclen können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Als N-haltige Heterocyclen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere die aromatischen Systeme 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3- oder -4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • N-haltige Heteroaromaten sind aromatische Ringverbindungen, in denen ein oder mehrere Ringatome Stickstoffatome sind, z. B. 1, 2 oder 3 Stickstoffatome. Die N-haltige Heteroaromaten können über alle Positionen angebunden sein, zum Beispiel über die 1-Position, 2-Position, 3-Position, 4-Position, 5-Position, 6-Position, 7-Position oder 8-Position. N-haltige Heteroaromaten können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Als N-haltige Heteroaromaten mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl. Umfaßt sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
  • Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
  • Bei Di- oder Mehrfachsubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij an der Sulfonamidgruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel Ia oder Ib, die einen Pyridin- oder Chinolinsubstituent enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Die Verbindungen der Formel Ia oder Ib können aber auch als Trifluoracetate vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch Verwendung isomerenreiner Synthesebausteine erfolgen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij kann entsprechend der Herstellungsmethoden erfolgen, die in WO01/00573 , WO01 /025189 , WO02/044137 , WO02/046162 , WO02/048131 , WO02/087568 , WO02/088073 , WO02/100825 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij können für sich allein, im Gemisch miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen am Mensch oder Tier erfindungsgemäß zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulärbedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs eingesetzt werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen enthalten als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und/oder Ij und/oder eines physiologisch verträgliches Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Wirkstoffe und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
  • Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln Ia bis Ij und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, nasal, durch Inhalation oder topisch, insbesondere oral, intravenös oder nasal, appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall abhängig ist.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
  • Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays, z. B. zur nasalen Applikation, sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder vesikuläre und mizellare Arzneiformen der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in Wasser oder in einem pharmazeutisch unbedenklichen mit Wasser mischbaren oder öligen Lösungsmittel, oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Weiterhin geeignet für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays, z. B. zur nasalen Applikation, sind Pulver der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Alle Formulierungen können nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie isotonisierende Zusätze, Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Die genannten Formulierungen können zusätzlich als gefriergetrocknete Produkte vorliegen. Die Zubereitungen enthalten den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 10, insbesondere von etwa 0,05 bis 5 Gewichtsprozent.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäß zu verabreichenden aktiven Verbindungen bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und/oder Ij kann üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 1 g pro Tag und pro Mensch (bei etwa 75 kg Körpergewicht) variieren, bevorzugt von 5 bis 750 mg pro Tag und Mensch. Es können aber auch höhere Dosen angebracht sein. Die Tagesdosis des Wirkstoffs kann auf einmal verabreicht werden oder sie kann auf mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Verabreichungen aufgeteilt werden.
  • Experimenteller Teil
  • Liste der Abkürzungen
    • EDAC
      N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
      EMG
      elektromyographische
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      H
      OBT 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
      n.s.
      nicht signifikant
      PEG
      Polyethylenglykol
      THF
      Tetrahydrofuran
      SEM
      Standardfehler
      vs.
      im Vergleich zu (versus)
  • Beispiel 1: 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid
    Figure 00650001
  • a) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 20 g (146 mmol) 2-Aminobenzoesäure in 250 ml Wasser wurden 20 g (188 mmol) Natriumcarbonat zugefügt. Anschließend wurden 11,4 g (72,8 mmol) Butylsulfonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 9,6 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure.
  • b) 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin
  • Zu einer Lösung von 10,2 ml Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 25,5 mmol) in 50 ml Diethylether wurden bei –70°C 3 ml (23,2 mmol) 5-Brom-2-methoxypyridin zugegeben. Nach 10 min wurden 1,4 ml (19.5 mmol) Propionitril zugegeben. Nach 2 Stunden bei –70°C wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurden 2,2 g Natriumsulfat Dekahydrat zugesetzt und 1 Stunde Rühren gelassen. Nach anschließender Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wurde nach kurzem Rühren von den Salzen abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und bei 0°C wurden 1,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser versetzt, und einmal mit Diethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Essigesterextrakte wurden 1,4 g razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin erhalten.
  • c) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von 8,0 g (31,1 mmol) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (32, 7 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 6,3 g (32,7 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 90 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,4 g (32,7 mmol) razemischem 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert.
  • Die organische Phase wurde 5 mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 9,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid. Die Trennung der Enantiomere erfolgte durch präparative HPLC auf einer Chiralpak ADH Säule (250 × 4,6 mm); Eluent: Heptan/Ethanol/Methanol 10:1:1; Temperatur: 30°C; Flußrate: 1 ml/min. Als erstes wurden bei einer Retentionszeit von 5,9 min 4,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid eluiert. Nach einer Mischfraktion wurden bei einer Retentionszeit von 7,2 min 3,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid erhalten.
  • 2 g des 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamids wurden in 9 ml Isopropanol in der Hitze gelöst, dann wurden 8 ml warmes Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam abkühlen gelassen. Nach Absaugen bei 0°C wurden 1,5 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid als farblose nadelförmige Kristalle erhalten; Schmelzpunkt 97°C.
  • Beispiel 2: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung von 37,8 g (0,11 mol) 2'-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M.; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70-85) in 550 ml THF wurden 15,5 g (0,115 mol) HOBT und 21,9 g (0,115 mol) EDAC zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14,0 g (0,115 mol) 3-(2-Aminoethyl)-pyridin zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser und 500 ml Essigester und intensivem Rühren, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1 mal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 2 mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Zwischenprodukt (40,7 g) wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 100 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Essigester versetzt und erneut eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure herauszudestillieren. Zu dem erhaltenen Rohprodukt gelöst in 170 ml Methylenchlorid wurden 72,8 ml (530 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 g DMAP hinzugefügt. Anschließend wurden bei 5-10°C 18,7 g (100 mmol) 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid innerhalb von 30 min zugetropft, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und intensivem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde 1 mal mit 100 ml Natriumchlorid-Lösung, 1 mal mit 25 ml 1 M Salzsäure und 2 mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen. Es wurden 21,5 g 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, Schmelzpunkt 116°C, erhalten.
  • Beispiel 3: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid-Natriumsalz
    Figure 00680001
  • a) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
  • Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und einmal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure.
  • b) (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
  • Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g (16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der Vorschrift in WO 02100825 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
    Fp.: 163°C
  • c) (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenylpropyl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von 5 g in 120 ml Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid-Natriumsalz.
  • Beispiel 4: (S)-5-Methoxy-2-(4-methoxy-benzenesulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamide
    Figure 00690001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO02088073 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 5: 2'-(α-(S)-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-(R)-hydroxy-propylamid)
    Figure 00700001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 6: 5-Chlor-2'-{[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid
    Figure 00700002
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 7: {2'-[Methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-carbamoyl]-biphenyl-2-ylmethyl}-carbaminsäurebenzylester
    Figure 00700003
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 8: 3-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-thiophene-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid
    Figure 00710001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0248131 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 9: 5-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-furan-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid.
    Figure 00720001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0248131 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 10: 2-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-furan-3-carbonsäure-(3-methyl-butyl)-amid
    Figure 00720002
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0248131 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 11: 2-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-thiophene-3-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid
    Figure 00730001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0248131 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 12: {2-[2-(2-Pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-benzyl}-carbaminsäure (S)-1-phenylethylester
    Figure 00730002
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0246162 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 13: 3-{2-[((R)-3-Phenyl-butyrylamino)-methyl]-phenyl}-pyridin-2-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid
    Figure 00730003
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0246162 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 14: {2-[3-(2,4-Difluoro-benzylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-carbaminsäure-benzylester
    Figure 00740001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0246162 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 15: {4-[3-(3-Methyl-butylcarbamoyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-carbaminsäure-benzylester
    Figure 00740002
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0246162 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 16: 2'-{[3-(4-Methoxy-phenyl)-propionylamino]-methyl}-6-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-(3-methyl-butyl)-amid
    Figure 00740003
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO0244137 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 17: N-Indan-1-yl-2-methyl-5-(3-methyl-butylsulfamoyl)-benzamid
    Figure 00750001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO01/00573 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • A) Bestimmung der Aktivität auf den TASK-1 Kanal in Xenopus Oozyten
  • TASK-1 Kanäle der Maus oder des Menschen wurden in Xenopus Oozyten exprimiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte TASK-1 kodierende RNA injiziert. Nach 2 Tagen TASK-1 Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Spannungsklemme Technik TASK-1 Ströme gemessen. Die TASK-1 Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 250 ms dauernden Spannungssprüngen auf 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des TASK-1 Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend an die Hill-Gleichung angepasst, um die halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50-Werte) für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
  • Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende IC50-Werte bestimmt:
    Verbindung IC50 (μmol/l) TASK1 (Maus) IC50 (μmol/l) TASK1 (Mensch)
    Beispiel 1 (R-Enantiomer) 0,15 0,10
    Beispiel 1 (S-Enantiomer) 0,80
    Beispiel 2 0,43 0,57
    Beispiel 3 0,82
    Beispiel 4 0,65
    Beispiel 5 2,08
    Beispiel 6 1,15
    Beispiel 7 1,06
    Beispiel 8 0,55
    Beispiel 9 2,37
    Beispiel 10 1,19
    Beispiel 11 0,35
    Beispiel 12 3,36
    Beispiel 13 3,07
    Beispiel 14 2,90
    Beispiel 15 1,83
    Beispiel 16 2,77
  • B) Bestimmung der Aktivität auf den TASK-1 Kanal mit FLIPR-Technik
  • An CHO-Zellen, in denen der humanen TASK-1 Kanal exprimiert ist, wurde mit Hilfe eines FLIPR-assays die Hemmung des humanen TASK-1 Stromes durch die Beispielverbindungen bei einer Konzentration von 10 μmol/l gemessen. Hierbei wurden die folgenden Inhibitionswerte erhalten:
    Verbindung Inhibition bei 10 μmol/l
    Beispiel 1 (R-Enantiomer) 81%
    Beispiel 1 (S-Enantiomer) 58%
    Beispiel 2 77%
    Beispiel 3 82%
    Beispiel 5 88%
    Beispiel 6 68%
    Beispiel 7 57%
    Beispiel 8 77%
    Beispiel 9 60%
    Beispiel 10 61%
    Beispiel 11 88%
    Beispiel 12 73%
    Beispiel 13 65%
    Beispiel 14 50%
    Beispiel 15 70%
  • C) Bestimmung der Aktivität auf den TASK-3 Kanal durch Patch-Clamp-Untersuchungen
  • An CHO-Zellen, in denen der humanen TASK-3 Kanal exprimiert ist, wurde mit Hilfe der Patch-Clamp Technik die Hemmung des humanen TASK-3 Stromes durch die Beispielverbindungen gemessen. Zur Herstellung der TASK-3 Zell-Linie wurde die humane TASK-3 cDNA (Genbank, Accession Nummer AF248241) in den eukaryontischen Expressionsvektor p658 kloniert, der ein DHFR (Dihydrofolatreduktase) Resistenzgen trägt [Referenz: Gene 1994 (149), 341-344, 1994]. CHO (Chinese Hamster Ovary) DHFR-minus Zellen wurden mit dem TASK-3 Expressionskonstrukt unter Verwendung des Fugene Reagenz (Roche Biochemicals) und entsprechend den Angaben des Herstellers transfiziert.
  • Rekombinante DHFR-positive Zellen wurden in MEM (Minimal Essential Medium) unter Zusatz von 10% dialysiertem Kälberserum kultiviert. Resultierende Zellklone wurden mithilfe eines fluoreszenz-basierten Aktivitätsassays in der FlexStation (Molecular Devices) und mit dem Membranpotential-sensitiven Farbstoff (Molecular Devices FMP Dye Kit) auf die Expression von TASK-3 hin untersucht. Eine funktionelle Expression von TASK-3 wurde durch die Zunahme des Fluoreszenzsignals nach Zugabe von 50 mM KCl zu den Zellen, welche einer Depolarisation des Membranpotentials entspricht, nachgewiesen. TASK-3 positive Zellklone wurden anschliessend mit der Patch-clamp Technik auf resultierende Kaliumströme hin untersucht. Der Zellklon CHO-244-8-1 wurde als representativer Zellklon für nachfolgende Untersuchungen ausgewählt.
  • Zur Untersuchung der Substanzen wurden die Zellen in eine Messkammer gebracht die auf einem invertierenden Mikroskop montiert ist. Eine aus Borosilikatglas gezogene Mikropipette wurde unter optischer Kontrolle vorsichtig an eine Zelle angedrückt. Durch leichtes Ansaugen wurde eine hochohmige Abdichtung zwischen Glaspipette und Zelle hergestellt. Durch kurzes Ansaugen wurde der Membranfleck aufgerissen und eine Ganzzellen-Ableitung hergestellt. Durch Anlegen von Spannungssprüngen von –140 mV auf +80 mV wurde der elektrische Strom unter Spannungsklemm-Bedingungen mit Hilfe eines elektronischen Patch-Clamp-Verstärkers (Axopatch-1D) registriert. Die Wirkung einer Substanz wurde durch Zugabe in aufsteigenden Konzentrationen in die Badlösung registriert. Die Konzentration der halbmaximalen Hemmung des Stromes (1050 Wert) wurde durch Kurvenanpassung mit der mathematischen Hillgleichung bestimmt.
  • Hierbei wurden die folgenden IC50-Werte bestimmt:
    Verbindung IC50 (μmol/l) TASK3 (Mensch)
    Beispiel 1 (R-Enantiometer) 1,0 μM
  • D) Untersuchung der Wirkung auf die Atmung am Kaninchen
  • Ein Atemstillstand wurde durch Infusion des Narkotikums Propofol, 10mg/kg/min, am Kaninchen ausgelöst. Als Vehikel für die Verbindung des Beispiels 1 diente DMSO/PEG (0.2ml/1.8ml). Die Zeit von Beginn der Propofol-Infusion bis zum Atemstillstand wurde festgehalten. In der Kontrolle trat der Atemstillstand nach ca.
  • 2,92 min ein, nach Gabe von 10 mg/kg i.v. der Verbindung des Beispiels 1 war der Eintritt des Atemstillstands verzögert und trat erst 5,63 min nach Beginn der Propofol-Infusion auf (Tabelle 1). Tabelle 1 (p < 0.001; Anzahl n = 13):
    Basal Vehikel Beispiel
    Mittelwert 2,87 min 2,92 min 5,63 min
    Standardabweichung 0,69 min 0,60 min 2,08 min
  • Die Untersuchungen belegen die Wirkung des Beispiel 1 gegen zentrale Apnoen.
  • E) Untersuchung der Wirkung auf die die elektromyographische Aktivität des Genioglossus-Muskels und auf das Atemminutenvolumen bei der Ratte
  • Die Verbindung des Beispiels 1 und des Beispiels 2 wurde an männlichen Urethan-Chloralose-narkotisierten, vagotomierten Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g auf elektromyographische Aktivität des Genioglossus-Muskels und auf atemstimulierende Wirkung untersucht. Dafür wurde die Genioglossus-EMG-Aktivität mittels EMG-Elektroden gemessen. Die atemstimulierende Wirkung wurde durch Messung des Atemminutenvolumens über eine Trachealkanüle untersucht. Für die Untersuchungen wurden den Ratten sukzessiv im Abstand von 15 Minuten 1, 3 und 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 und des Beispiels 2 mit Glykofurol (50%) als Vehikel intravenös verabreicht. CO2 diente als Positiv-Kontrolle für die Stimulation der Genioglossus-Aktivitätt und des Atemminutenvolumens. Tabelle 2. Wirkung von Beispiel 1 auf die EMG-Aktivität des Genioglossus-Muskels an der narkotisierten Ratte (Anzahl n = 8). EMG-Aktivität in arbiträren Einheiten
    Beispiel 1
    EMG-Aktivität basal 5% CO2 basal Vehikel basal 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg
    Mittelwert 3.83 5.13 3.66 3.85 3.52 4.45 5.59 7.18
    SEM 0.48 0.64 0.42 0.46 0.35 0.44 0.57 0.49
    p < vs. Vehikel 0.0001 0.001 0.0001 0.0001
    Tabelle 3. Wirkung von Beispiel 1 auf die Atmung (Atemminutenvolumen in ml/min) an der narkotisierten Ratte (Anzahl n = 8)
    Beispiel 1
    Minutenvolumen basal 5% CO2 basal Vehikel basal 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg
    Mittelwert 158 237 157 204 168 246 317 375
    SEM 12 22 9 20 11 21 31 25
    p < vs. Vehikel 0.0257 n.s. 0.0306 <.0001
    Tabelle 4: Wirkung von Beispiel 2 auf die EMG-Aktivität des Genioglossus-Muskels an der narkotisierten Ratte (Anzahl n = 11). EMG-Aktivität in arbiträren Einheiten
    Beispiel 2
    EMG-Aktivität basal 5% CO2 basal Vehikel basal 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg
    Mittelwert 2.37 3.15 2.31 2.46 2.17 3.15 3.55 3.82
    SEM 0.39 0.51 0.41 0.42 0.39 0.54 0.59 0.63
    p < vs. Vehikel 0.001 0.001 0.001 0.001
    Tabelle 5: Wirkung von Beispiel 2 auf die Atmung (Atemminutenvolumen in ml/min) an der narkotisierten Ratte (Anzahl n = 11)
    Beispiel 2
    Minutenvolumen basal 5% CO2 basal Vehikel basal 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg
    Mittelwert 140 209 146 178 151 253 279 291
    SEM 8 13 7 11 7 16 20 26
    p < vs. Vehikel k.A. 0.001 0.001 0.001
  • Die Verbindungen des Beispiels 1 und des Beispiels 2 stimulieren sowohl die elektromyographische Aktivität des Genioglossus-Muskels (Tabelle 2 und 4), wodurch der Muskeltonus der oberen Atemwege erhöht wird, als auch das Atemminutenvolumen (Tabelle 3 und 5) in signifikanter Weise. Durch die Erhöhung des Muskeltonus und die atemstimulierende Wirkung, werden Atemstörungen, wie beispielsweise zentrale oder obstruktive Schlafapnoen und Schnarchen, verhindert.
  • F) Untersuchung der Verträglichkeit bei der Ratte
  • Bei oraler Gabe von 1000 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 wurden keine Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Claims (11)

  1. Verwendung von Kv1.5 Inhibitoren zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Verbindungen der Formeln Ia
    Figure 00820001
    wobei R(8) entweder für einen 1-Indanylrest der Formel II oder für einen 2-Indanylrest der Formel III steht,
    Figure 00820002
    und worin bedeuten: R(1) und R(2) unabhängig voneinander R(20)-CrH2r, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- oder -CONR(21); R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(20) H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(22) und R(23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(22) und R(23) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; r Null, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; oder R(1) und R(2) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(3), R(4), R(5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, NO2, OR(25) oder NR(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel -CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; x 0, 1, 2 oder 3; y 1, 2 oder 3; R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(26) und R(27) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(9) Wasserstoff, OR(28) oder OCOR(28); R(28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(10) und R(11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(12), R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), Phenyl, Thienyl, Furyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2NR(30), -CONR(30)- oder -NR(30)CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt; R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; s Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; R(29) Wasserstoff, Methyl, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(32) und R(33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; und/oder Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00850001
    worin bedeuten: R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9) CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet; R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(10), R(11) und R(12) unabhängig von einander wie R(9) definiert; R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet; R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder R(3) CHR(18)R(19); R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist; z 0, 1, 2 oder 3; R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22), CH2OH; R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; v 0, 1, 2 oder 3; w 0, 1, 2 oder 3; R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(5), R(6), R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino; R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder R(30) und R(31) gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ic
    Figure 00890001
    worin bedeuten: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR5, wobei mindestens vier dieser Gruppen CH bedeuten; R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) und R(12) unabhängig voneinander CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet; R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet; R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino. R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder R(3) CHR(18)R(19); R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist; z 0, 1, 2 oder 3; R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH; R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; v 0, 1, 2 oder 3; w 0, 1, 2 oder 3; R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(5) F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino, wobei für den Fall, dass mehrere Reste A1 bis A8 die Bedeutung CR(5) haben, die Reste R(5) unabhängig voneinander definiert sind; R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder R(30) und R(31) gemeinsam eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Id
    Figure 00920001
    worin bedeuten: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Stickstoff, CH oder CR(5), wobei mindestens eine dieser Gruppen Stickstoff bedeutet und mindestens 4 dieser Gruppen CH bedeuten; R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) und R(12) unabhängig voneinander CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet; R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet; R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder R(3) CHR(18)R(19); R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist; z 0, 1, 2 oder 3; R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH; R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; v 0, 1, 2 oder 3; w 0, 1, 2 oder 3; R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(5) unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino, wobei für den Fall, dass mehrere Reste A1 bis A8 die Bedeutung CR(5) haben, die Reste R(5) unabhängig voneinander definiert sind. R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder R(30) und R(31) gemeinsam Sauerstoff oder eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ie oder If
    Figure 00950001
    worin bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel; R(1) C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) oder C(S)NR(12)R(13); R(9), R(10), R(11) und R(12) unabhängig voneinander CxH2x-R(14); x 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei x nicht 0 sein kann, wenn R(14) OR(15) oder SO2Me bedeutet; R(14) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CF3; R(3) CyH2y-R(16); y 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei y nicht 0 sein kann, wenn R(16) OR(17) oder SO2Me bedeutet; R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 C-Atomen, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder ein N-haltiger Heteroaromat mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und der N-haltige Heteroaromat unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino. R(17) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3, Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, wobei Phenyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; oder R(3) CHR(18)R(19); R(18) Wasserstoff oder CzH2z-R(16), wobei R(16) wie oben angegeben definiert ist; z 0, 1, 2 oder 3; R(19) COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) oder CH2OH; R(20) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, CvH2v-CF3 oder CwH2w-Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; v 0, 1, 2 oder 3; w 0, 1, 2 oder 3; R(21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(22) Alkyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen; R(4) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine Methylengruppe durch -O-, -S-, -NH-, -N(Methyl)- oder -N(Benzyl)- ersetzt sein kann; R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino. R(30) und R(31) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; oder R(30) und R(31) gemeinsam Sauerstoff oder eine Kette von 2 Methylengruppen; und/oder Verbindungen der Formel Ig
    Figure 00980001
    worin bedeuten: R(1) (CH2)x-R(8) x 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(8) Phenyl, Thienyl oder Furanyl, wobei Phenyl, Thienyl und Furanyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(4) Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und/oder Verbindungen der Formel Ih
    Figure 00990001
    worin bedeuten:
    Figure 00990002
    A -CnH2n-; n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; O Sauerstoff; D eine Bindung oder Sauerstoff; E -CmH2m-; m 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(8) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(14) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyrimidyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyrimidyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14'); p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(14') Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(3) Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und oder Verbindungen der Formel Ij
    Figure 01020001
    worin bedeuten:
    Figure 01020002
    A -CnH2n-; n = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; D eine Bindung oder -O-; E -CmH2m-; m = 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(8) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(12) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkinyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und/oder physiologisch verträglicher Salze der Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ij.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge und akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
  4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Schlafapnoen.
  5. Verwendung gemäß einem Anspruch 1 und/oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1 und/oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
  7. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 von der Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ih und Ij.
  8. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid, (S)-5-Methoxy-2-(4-methoxy-benzenesulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid, 2'-(α-(S)-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-(R)-hydroxy-propylamid), 5-Chlor-2'-{[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid, {2'-[Methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-carbamoyl]-biphenyl-2-ylmethyl}-carbaminsäurebenzylester 3-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-thiophene-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid, 5-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-furan-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid, 2-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-furan-3-carbonsäure-(3-methyl-butyl)-amid, 2-(2-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-thiophene-3-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid, {2-[2-(2-Pyridin-2-yl-ethylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-benzyl}-carbaminsäure(S)-1-phenylethylester, 3-{2-[((R)-3-Phenyl-butyrylamino)-methyl]-phenyl}-pyridin-2-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid, {2-[3-(2,4-Difluoro-benzylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-benzyl}-carbaminsäure-benzylester, {4-[3-(3-Methyl-butylcarbamoyl)-phenyl]-pyridin-3-ylmethyl}-carbaminsäure-benzylester, 2'-{[3-(4-Methoxy-phenyl)-propionylamino]-methyl}-6-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-(3-methyl-butyl)-amid und N-Indan-1-yl-2-methyl-5-(3-methyl-butylsulfamoyl)-benzamid und/oder physiologisch verträgliche Salze davon.
  9. Verwendung von Kv1.5 Inhibitoren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur intravenösen Applikation.
  10. Verwendung von Kv1.5 Inhibitoren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur oralen Applikation.
  11. Verwendung von Kv1.5 Inhibitoren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur nasalen Applikation.
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