KR101390239B1 - Ｔａｓｋ-1 및 ｔａｓｋ-3 이온 채널 억제제 - Google Patents

Ｔａｓｋ-1 및 ｔａｓｋ-3 이온 채널 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡(Cheyne-Stokes respiration), 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애, 신경퇴행성 장애, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암 장애, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, Kv1.5 억제제의 용도에 관한 것이다.
Kv1.5 억제제, TASK 칼륨 채널, TASK-1, TASK-3, 호흡기 장애

Description

ＴＡＳＫ-1 및 ＴＡＳＫ-3 이온 채널 억제제{Inhibitors of the TASK-1 and TASK-3 ion channel}
본 발명은 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡(Cheyne-Stokes respiration), 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애, 신경퇴행성 장애, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암 장애, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및/또는 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인(physiologically compatible) 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008074083341-pct00001
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화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염은 소위 TASK 칼륨 채널, 특히 TASK-1 및/또는 TASK-3 서브타입을 억제한다.
칼륨 채널은 세포막 전위에 대한 이들의 영향에 기인하여 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 널리 보급된 막 단백질이다. 각종 부류의 칼륨 채널은 막 도메인 수(2, 4 또는 6개)를 특징으로 하는 3개의 거대 그룹 사이에서 이들의 분자 구조에 기초하여 구별한다. 4개의 막 단편을 갖는 칼륨 채널 그룹은 이들의 대표가 각각 2개의 세공 도메인을 갖는다는 점에서 2개의 나머지로부터 범위가 정해지고, 이는 이들 채널이 또한 K2p 채널로 칭명되기도 하는 이유이다[참조: Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285]. 기능적 면에서, K2p 채널은 소위 "누출" 또는 "배경" 스트림이 이들을 통해 유동한다는 점을 특징으로 하고, 이는 휴지 막 전위에 중요한 역할을 하고, 따라서 신경 또는 근육 세포의 흥분도에 중요한 역할을 한다.
K2p 채널 중에서 특히 흥미로운 부류는 TASK 채널 부류이고, 이는 1990년대 말까지 발견되지 않았고, 이중 5개의 대표로서 TASK-1, TASK-2, TASK-3, TASK-4 및 TASK-5가 지금까지 기술되었다. 기초적인 유전자용으로 문헌에 사용된 기타 용어는 KCNK3 또는 K2P3.1(= TASK-1), KCNK5 또는 K2P5.1(= TASK-2), KCNK9 또는 K2P9.1(= TASK-3), KCNK15 또는 K2P15.1(= TASK-5) 및 KCNK17 또는 K2P17.1(= TASK-4, TALK-2)이다. 이 부류 내의 가장 큰 동족관계는 아미노산 동일성이 50% 이상인 TASK-1 및 TASK-3 채널이 소유한다. K2P 채널의 이량체화는 총 4개의 세공 단위를 갖는 기능적 칼륨 채널을 형성한다. 이들 채널을 통해 유동하는 스트림을 문헌에서 IKso 스트림으로서 칭명한다. 예를 들어, 2개의 TASK-1 또는 2개의 TASK-3 단백질의 동형 이량체화 이외에, TASK-1 및 TASK-3의 이형 이량체화도 또한 이러한 맥락에서 가능하다[참조: Berg A.P., Talley E. M., Manger J. P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) 및 TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702].
TASK 채널은 특히 이들의 생리학적 범위의 세포외 pH에 대한 매우 강한 의존성이 주목할 만하다. 채널은 산성 pH에서 억제되고, 알칼리성 pH에서 활성화된다. 이 pH 의존성에 기인하여, 세포외 pH에서의 작은 변화를 상응하는 세포상 시그널로 번역하는 센서의 생리학적 기능은 TASK 채널에 기인한다[참조: Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C, Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471 ; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346].
TASK-1은 뇌 및 또한 척수신경절 및 일부 말초 조직, 예를 들어, 췌장, 태반, 자궁, 폐, 심장, 신장, 소장 및 위에서 발현된다. 또한, TASK-1은 뇌간 및 경동맥 소체의 화학요법 민감성 세포, 및 또한 설하신경의 운동 신경세포에서 검출되었다. TASK-3는 주로 소뇌에서 발현된다[참조: Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114].
TASK-1 칼륨 채널에 의해 유도되는 전류는 설하신경(상부 호흡기 경로 유지에 가장 중요한 기능을 갖는 운동 두개골 신경)의 운동 신경세포 및 청반핵에서 검출되었다. TASK-1 채널이 뇌간의 호흡 신경세포, 경동맥 소체 및 설하신경의 운동 신경세포 및 또한 폐의 신경상피 세포에서의 호흡 조절에 연관되는 것으로 밝혀졌다. CO2 농도의 상승 및 생성되는 산혈증을 통하거나 산성 대사산물(락테이트)를 통한 부적합한 호흡의 경우(저산소증, 장해된 호흡) 및 물리적 스트레스의 경우, pH가 저하되고, 따라서 pH 의존성 TASK-1 채널이 차단된다. 이는 세포를 탈분극화시키고, 이는 호흡 조절에 관련되는 신경세포를 활성화시킨다[참조: Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174].
TASK 채널의 차단을 통해 설하신경의 운동 신경세포의 활성화와 함께 화학요법 민감성 신경세포의 활성의 증가는 호흡을 자극할 수 있는 동시에 상부 호흡기 경로를 안정화시키고 이들이 붕괴 및 폐쇄되지 않도록 보호할 수 있다. 또한, 코골이는 상부 호흡기 경로의 안정화 메카니즘을 통해 억제될 수 있다. 따라서, TASK-1 이온 채널의 차단은 호흡기 장애, 예를 들어, 수면 무호흡증 치료를 위한 용도를 발견할 수 있다.
폐쇄성 수면 무호흡증은 상부 호흡기 경로 수축의 존재하에 상부 호흡기 경로로의 흡입 도중 다이아프램 및 흉부 근육에 의해 생성되는 감소된 흡기압을 통해 발생한다. 상부 호흡기 경로의 수축된 해부 상태는 비만(지방증가증) 및 해부 소인(예: 아래턱후퇴증)의 경우에 존재한다. 이러한 소인을 갖는 사람의 경우, 상부 호흡기 경로 근육 구조의 팽창 근육 구조의 긴장은 붕괴를 방지하기 위해 건강한 사람에 비해 항상 증가되어야 한다. 이설근(혀의 기저에 있는 근육)은 상부 호흡기 경로의 가장 중요한 팽창근이고, 이는 설하신경에 의해 자극된다. 상부 호흡기 경로의 근육 긴장도가 불면 상태에서 여전히 충분히 높아 호흡기 장애를 억제하는 반면, 이는 수면중에는 크게 떨어져 감소된 흡기압과 관련하여 너무 낮을 수 있다. 이러한 불균형은 흡입 동안 상부 호흡기 경로의 붕괴(폐쇄성 무호흡증)를 유도한다. 상부 호흡기 경로의 높은 수축 및 상응하게 높은 조직 압력의 경우, 붕괴는 호기 동안에도, 즉 감압 없이도 발생할 수 있다. 본 발명의 Kv1.5 억제제를 통한 상부 호흡기 경로의 근육 긴장도 증가는 따라서 폐쇄성 무호흡증을 억제한다.
코골이는 상부 호흡기 경로에서 유동 관련 진동에 의해 생성된다. 이는 동시에 상부 호흡기 경로의 불충분한 근육 긴장도를 갖는 과도하게 협소한 상부 호흡기 경로의 경우에 발생하고, 따라서 폐쇄성 수면 무호흡증에 대해 밀접한 병태생리학적 관련성을 갖는다. 따라서, 코골이는 어느 정도 폐쇄성 무호흡증의 전조로서 간주될 수 있다. 따라서, 본 발명의 Kv1.5 억제제를 통한 상부 호흡기 경로의 근육 긴장도의 증가는 코골이 및 폐쇄성 수면 무호흡 둘 다를 억제한다.
중추성 무호흡은 호흡 조절의 중추적 붕괴로 유발된다. 이들은 본 발명의 Kv1.5 억제제의 동시 호흡-자극 작용(심박출량에 대한 효과)에 의해 억제된다.
TASK-1 채널은 또한 장간막 및 폐동맥의 평활근에 존재한다. 후자에서, 이들은 산혈증 유도된 폐혈관수축에 관련될 수 있다[참조: Gurney A.M., Osipenko O.N., MacMillan D., McFarlane K.M., Tate R. J., Kempsill F. E.; Two-pore domain K channel, TASK-1, in pulmonary artery smooth muscle cells; Circ. Res. 2003 (93), 957 - 964].
TASK 채널은 부신피질의 사구대에서 부신 호르몬의 분비에 관련되는 것으로 또한 규정되었다[참조: Czirjak G., Fischer T., Spat A., Lesage F., Enyedi P.; TASK(TWIK-related acid-sensitive K+ channel) is expressed in glomerulosa cells of rat adrenal cortex and inhibited by angiotensin II; Molecular Endocrinology 2000 (14), 863-874].
소뇌의 배양된 과립층 세포에서, TASK 채널의 유전적 불활성화는 신경보호 작용을 일으킨다는 것을 보여준다[참조: Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076]. 또한, TASK-1 채널이 과립층 세포 중의 계획된 세포사(아폽토시스)의 원인이 되고, 세포사가 TASK-3의 차단으로 억제될 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, TASK-1/3 채널의 특정 억제제의 개발이 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 약리학적 전략을 의미할 수 있다는 것이 가정된다[참조: Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273].
TASK-3 유전자는 각종 사람 암종 조직, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장암 및 전이성 전립선암에서 증폭되고 과발현된다[참조: Mu D., Chen L., Zhang X., et al., Genomic amplification and oncogenic properties of the KCNK9 potassium channel gene, Cancer Cell 2003 (3), 297-302]. TASK-3 상의 점 돌연변이의 성능은 채널 기능을 바꾸는 동시에 종양 형성 기능을 제거한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, TASK-3 길항제가 각종 사람 암 성장을 감소시키고, 따라서 신규한 부류의 항암 약물을 구성할 것으로 기대된다[참조: Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L.Y., Hoey T.; Oncogenic potential of TASK3 (Kcnk9) depends on K+ channel function; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 (100), 7803-7807].
TASK 채널의 거대한 생리학적 중요성에도 불구하고, 이들 채널의 매우 적은 약리학적 조절자만이 지금까지 문헌에 공지되어 있다. TASK-1 채널의 활성화가 흡입성 마취제인 할로탄 및 이소플루란의 치료학적 농도에 의해 달성될 수 있다고 기술되고 있다[참조: Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; lnhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422- 426]. 유일하게 공지된 TASK-1의 직접적 차단제는 아라키돈아미드 아난다미드(칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드) 및 IC50 값이 0.7㎛로 기술되는 이의 메타난다미드 동족체[참조: Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54], 및 또한 호흡기 장애 치료용으로 사용되고, IC50 값이 최근 0.4㎛로 기술된 독사프람[참조: Cotten J. F., Keshavaprasad B., Laster M. J., Eger E.I., Yost C.S. ; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785]이다.
본 발명에 이르러, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및 Ij의 화합물이 TASK 채널, 특히 TASK-1 및 TASK-3 서브타입의 강력한 차단제임이 밝혀졌다. 이 화합물은 지금까지 Kv1.5 채널 차단제로서 공지되었을 뿐인데, 상기 채널은 6개의 막관통 도메인 및 하나의 세공 도메인을 갖는 칼륨 채널 그룹에 속한다(참조: 국제공개공보 제WO01/00573호, 제WO01/025189호, 제WO02/044137호, 제WO02/046162호, 제WO02/048131호, 제WO02/087568호, 제WO02/088073호, 제WO02/100825호). Kv1.5 채널과 TASK 채널의 큰 구조적 차이의 관점에서, Kv1.5 차단제로서 공지된 상기 화합물이 TASK-1 및 TASK-3 채널에 대해 작용한다는 것은 놀랍다.
TASK-1- 및/또는 TASK-3-억제 특성에 기인하여, 화학식 Ia 내지 Ij 및/또는 약제학적으로 적합한 이들의 염은 활성화에 의해 또는 활성화된 TASK-1 및/또는 TASK-3에 의해 유발되는 장애 및 또한 2차 원인으로서의 TASK-1- 및/또는 TASK-3-관련 손상을 갖는 장애의 예방 및 치료에 적합하다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염은 또한 TASK-1 및/또는 TASK-3이, 예를 들어, 낮은 투여량을 사용하여 단지 부분적으로 억제되는 장애의 치료 및 예방용으로 사용될 수도 있 다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물은 특히 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애, 신경퇴행성 장애, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암 장애, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암의 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다.
상기한 TASK 채널의 차단 이외에, 기타 칼륨 채널, 예를 들어, Kv 채널의 억제가 또한, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 본 발명의 화학식 Ia 내지 Ij의 화합물의 용도와 관련될 수 있다.
본 발명은 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애, 신경퇴행성 장애, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅 톤병, 암 장애, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, Kv1.5 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애, 신경퇴행성 장애, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암 장애, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 및/또는 화학식 Ib의 화합물 및/또는 화학식 Ic의 화합물 및/또는 화학식 Id의 화합물 및/또는 화학식 Ie 또는 If의 화합물 및/또는 화학식 Ig의 화합물 및/또는 화합물 Ih의 화합물 및/또는 화학식 Ij의 화합물 및/또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물의 생리학적으로 상용성인 염들의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure 112008074083341-pct00010
상기 화학식 Ia에서,
R(8)은 화학식 II의 1-인다닐 라디칼 또는 화학식 III의 2-인다닐 라디칼이고,
R(1) 및 R(2)는 각각 독립적으로 R(20)-CrH2r이고, 여기서, CrH2r 그룹의 하나의 CH2 그룹은 -O-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR(21)- 또는 -CONR(21)로 치환될 수 있고, R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고, R(20)은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이고, 여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; R(22) 및 R(23)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께 하나의 CH2 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고, R(24)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고; r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이거나;
R(1) 및 R(2)는 함께 하나의 CH2 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고;
R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2, OR(25) 또는 NR(26)R(27)이고; R(25)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y의 플루오르화 알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; x는 0, 1, 2 또는 3이고; y는 1, 2 또는 3이고; R(26) 및 R(27)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이거나; R(26) 및 R(27)은 함께 하나의 CH2 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고;
R(7)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이다.
Figure 112008074083341-pct00011
Figure 112008074083341-pct00012
상기 화학식 II 및 III에서,
R(9)는 수소, OR(28) 또는 OCOR(28)이고; R(28)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(10) 및 R(11)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(12), R(13), R(14) 및 R(15)는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -NO2, -Y-CsH2s-R(29), 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이고, 여기서, 페닐, 티에닐, 푸릴 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -0-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-이고, 여기서, 기본 구조에 대한 결합은 각각의 경우 왼쪽 원자를 통해서 존재하고; R(30)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고; s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R(29)는 수소, 메틸, CF3, C2H5, C3F7, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), 페닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클이고, 여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고; R(31)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고; R(32) 및 R(33)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이거나; R(32) 및 R(33)은 하나의 CH2 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
화학식 Ib
Figure 112008074083341-pct00013
상기 화학식 Ib에서,
R(1)은 C(O)OR(9), SO2R(1O), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)이고; R(9)는 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15) 또는 SO2Me일 경우 x는 0일 수 없고; R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 R(9)에 대해 정의된 바와 같고; R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(3)은 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me일 경우, y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
R(3)은 CHR(18)R(19)이고; R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 여기서, R(16)은 상기 정의된 바와 같고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고; R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; w는 0, 1, 2 또는 3이고; R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고; R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이거나;
R(3) 및 R(4)는 함께 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
R(30) 및 R(31)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30) 및 R(31)은 함께 2개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
화학식 Ic
Figure 112008074083341-pct00014
상기 화학식 Ic에서,
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8은 각각 독립적으로 질소, CH 또는 CR5이고, 여기서, 이들 그룹 중의 4개 이상은 CH이고;
R(1)은 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)이고; R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 여기서, R(14)가 OR(15) 또는 SO2Me일 경우 x는 0일 수 없고; R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(3)은 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me일 경우 y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
R(3)은 CHR(18)R(19)이고; R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 여기서, R(16)은 상기 정의된 바와 같고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고; R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; w는 0, 1, 2 또는 3이고; R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고; R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이거나;
R(3) 및 R(4)는 함께 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고;
R(5)는 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고, 여기서, A1 내지 A8 라디칼 중의 다수가 CR(5)로서 정의될 경우, R(5) 라디칼은 각각 독립적으로 정의되고;
R(30) 및 R(31)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30) 및 R(31)은 함께 2개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
화학식 Id
Figure 112008074083341-pct00015
상기 화학식 Id에서,
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8은 각각 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 그룹 중의 하나 이상은 질소이고, 이들 그룹 중의 4개 이상은 CH이고;
R(1)은 C(O)OR(9), SO2R(1O), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)이고; R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 여기서, R(14)가 OR(15) 또는 SO2Me일 경우 x는 0일 수 없고; R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(3)은 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me일 경우 y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리 딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
R(3)은 CHR(18)R(19)이고; R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 여기서, R(16)은 상기 정의된 바와 같고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고; R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; w는 0, 1, 2 또는 3이고; R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고; R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이거나;
R(3) 및 R(4)는 함께 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고;
R(5)는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸 아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고, 여기서, A1 내지 A8 라디칼 중의 다수가 CR(5)로서 정의될 경우, R(5) 라디칼은 각각 독립적으로 정의되고;
R(30) 및 R(31)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30) 및 R(31)은 함께 산소 또는 2개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
화학식 Ie
Figure 112008074083341-pct00016
화학식 If
Figure 112008074083341-pct00017
상기 화학식 Ie 및 If에서,
X는 산소 또는 황이고;
R(1)은 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)이고; R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 CxH2x-R(14) 이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 여기서, R(14)가 OR(15) 또는 SO2Me일 경우 x는 0일 수 없고; R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(3)은 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me일 경우 y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
R(3)은 CHR(18)R(19)이고; R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 여기서, R(16)은 상기 정의된 바와 같고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고; R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; w는 0, 1, 2 또는 3이고; R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고; R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이거나;
R(3) 및 R(4)는 함께 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고;
R(5), R(6) 및 R(7)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
R(30) 및 R(31)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30) 및 R(31)은 함께 산소 또는 2개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
화학식 Ig
Figure 112008074083341-pct00018
상기 화학식 Ig에서,
R(1)은 (CH2)x-R(8)이고, x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R(8)은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이고;
R(2)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고;
R(3)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고;
R(4)는 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R(5), R(6) 및 R(7)은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이다.
화학식 Ih
Figure 112008074083341-pct00019
상기 화학식 Ih에서,
R(1)은
Figure 112008074083341-pct00020
이고, A는 -CnH2n-이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; O는 산소이고; D는 결합 또는 산소이고; E는 -CmH2m-이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(8)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CpH2p-R(14)이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(14)는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(9)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이고; R(10)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로 아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(11)은 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미딜이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(12)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(13)은 CpH2p-R(14')이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(14')는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고;
R(2)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(3)은 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 페닐 또는 나프틸은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R(4), R(5), R(6) 및 R(7)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이다.
화학식 Ij
Figure 112008074083341-pct00021
상기 화학식 Ij에서,
R(1)은
Figure 112008074083341-pct00022
이고, A는 -CnH2n-이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; D는 결합 또는 -O-이고; E는 -Cm22m-이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(8)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CpH2p-R(14)이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(14)는 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고; R(9)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이고; R(10)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거 나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(11)은 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 신놀리닐이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 신놀리닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(12)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알키닐, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(13)은 CpH2p-R(14)이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(15)는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고;
R(2)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(3)은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이고;
R(4), R(5), R(6) 및 R(7)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이다.
호흡기 장애, 특히 수면 무호흡증 및 암 장애의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 용도가 바람직하다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 용도는 호흡기 장애, 특히 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인(소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증), 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애의 치료 또는 예방용 약물의 제조법으로 이루어진다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 추가의 용도는 호흡기 장애, 특히 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인(소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증), 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애의 치료 또는 예방용 약물의 제조법으로 이루어진다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 바람직한 용도는 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군 및 코골이의 치료 또는 예방용 약물의 제조법으로 이루어진다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 또하나의 바람직한 용도는 수면 무호흡증, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 및 코골이의 치료 또는 예방용 약물의 제조법으로 이루어진다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 추가의 용도는 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병의 치료 또는 예방용 약물의 제조법으로 이루어진다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 추가의 용도는 암 장애, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암의 치료 또는 예방용 약물의 제조법으로 이루어진다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia 내지 Ij의 화합물을 사용하여 정맥내 투여용 약 물을 제조, 특히 호흡기 장애, 바람직하게는 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군 및 코골이, 예를 들어, 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증 및 코골이의 치료 또는 예방용 정맥내 투여용 약물을 제조한다.
추가의 국면에서, 화학식 Ia 내지 Ij의 화합물을 사용하여 경구 투여용 약물을 제조, 특히 호흡기 장애, 바람직하게는 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군 및 코골이, 예를 들어, 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증 및 코골이의 치료 또는 예방용 경구 투여용 약물을 제조한다.
추가의 국면에서, 화학식 Ia 내지 Ij의 화합물을 사용하여 비내 투여용 약물을 제조, 특히 호흡기 장애, 바람직하게는 수면 관련 호흡기 장애, 예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군 및 코골이, 예를 들어, 수면 관련 호흡 장애, 예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 코골이의 치료 또는 예방용 비내 투여용 약물을 제조한다.
하나의 양태에서,
R(1)이 수소이고;
R(2)가 R(20)-CrH2r이고, 여기서, R(20)은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드 록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(22) 및 R(23)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이거나, R(22) 및 R(23)은 함께 하나의 CH2 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고, R(24)는 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고; r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CN, CF3, NO2 또는 OR(25)이고; R(25)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 화학식 -CxH2xCFyH3-y의 플루오르화 알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; x는 0, 1, 2 또는 3이고; y는 1, 2 또는 3이고;
R(7)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(8)이 화학식 II의 1-인다닐 라디칼이고;
R(9)가 수소 또는 OR(28)이고; R(28)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(10) 및 R(11)이 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(12), R(13), R(14) 및 R(15)가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, CN, CF3, -NO2 또는 -Y-CsH2s-R(29)이고; Y는 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -0-SO2-, -SO2NR(30)-, -CONR(30)- 또는 -NR(30)CO-이고, 여기서, 기본 구조에 대한 결합은 각각의 경우 왼쪽 원자를 통해서 존재하고; R(30)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고; s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(29)는 수소, 메틸, CF3, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), CONR(32)R(33), 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(31)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고; R(32) 및 R(33)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이거나; R(32) 및 R(33)은 함께 하나의 CH2 그룹이 -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄를 형성하는 화학식 Ia의 화합물; 및/또는
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(1O), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고;
R(9)가 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15)일 경우 x는 0일 수 없고;
R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, C2F5, OR(15), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 R(9)에 대해 정의된 바와 같고; R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(2)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17)일 경우, y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, C2F5, OR(17), 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(17)은 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
R(3)이 CHR(18)R(19)이고; R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 여기서, R(16)은 상기 정의된 바와 같고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고; R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; w는 0, 1, 2 또는 3이고; R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고; R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
R(4)가 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이고;
R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
R(30) 및 R(31)이 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30) 및 R(31)이 함께 2개의 메틸렌 그룹의 쇄인 화학식 Ib의 화합물; 및/또는
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 각각 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 여기서, 이들 그룹 중의 1개 이하는 질소이고, 이들 그룹 중의 5개 이상은 CH이고;
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고; R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(13)은 수소이고;
R(2)가 수소 또는 메틸이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17)일 경우 y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R(4)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고;
R(5)가 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
R(30) 및 R(31)이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 Ic의 화합물; 및/또는
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 각각 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 그룹 중의 하나 이상은 이고, 이들 그룹 중의 2개 이하는 질소이고, 이들 그룹 중의 4개 이상은 CH이고;
R(1)이 C(O)OR(9), SO2R(1O), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고; R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 여기서, R(14)가 OR(15)일 경우 x는 0일 수 없고; R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고; R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(2)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서, R(16)이 OR(17) 또는 SO2Me일 경우 y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐 및 N-함유 헤테로방향족은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리 딜이고, 여기서, 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
R(3)이 CHR(18)R(19)이고; R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, 여기서, R(16)은 상기 정의된 바와 같고; z는 0, 1, 2 또는 3이고; R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고; R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; w는 0, 1, 2 또는 3이고; R(21)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고; R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
R(4)가 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이고;
R(5)가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
R(30) 및 R(31)이 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30) 및 R(31)이 2개의 메틸렌 그룹의 쇄인 화학식 Id의 화합물; 및/또는
X가 산소 또는 황이고;
R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고; R(9) 및 R(11)은 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2 또는 3이고; R(14)는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고;
R(2)가 수소이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1 또는 2이고; R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R(4)가 수소이고;
R(5), R(6) 및 R(7)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고;
R(30) 및 R(31)이 각각 독립적으로 수소인 화학식 Ie 또는 If의 화합물; 및/ 또는
R(1)이 (CH2)x-R(8)이고, x는 1 또는 2이고, R(8)은 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이고, 여기서, 페닐, 티에닐 및 푸라닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1, 2 또는 3의 알콕시, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R(2)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고;
R(3)이 수소이고;
R(4)가 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, COMe, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1, 2 또는 3의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
R(5), R(6) 및 R(7)이 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노인 화학식 Ig의 화합물; 및/또는
R(1)이
Figure 112008074083341-pct00023
이고, A는 -CnH2n-이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; O는 산소이고; D는 결합 또는 산소이고; E는 -CmH2m-이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; R(8)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고; R(9)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이고; R(10)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4 또는 5의 사이클로알킬이고, R(11)은 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(12)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4 또는 5의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(13)은 CpH2p-R(14')이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(14')는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R(2)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고;
R(3)이 탄소수 3, 4 또는 5의 알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, OCF3, NO2, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
R(4), R(5), R(6) 및 R(7)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노인 화학식 Ih의 화합물; 및/또는
R(1)이
Figure 112008074083341-pct00024
이고, A는 -CnH2n-이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; D는 결합 또는 -O-이고; E는 -CmH2m-이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(8)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CpH2p-R(14)이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(14)는 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치 환체로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고; R(9)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이고; R(10)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(11)은 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 신놀리닐이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 신놀리닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(12)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알키닐, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(13)은 CpH2p-R(14)이고; p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R(15)는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고;
R(2)가 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R(3)이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이고;
R(4), R(5), R(6) 및 R(7)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노인 화학식 Ij의 화합물 및/또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 생리학적으로 상용성인 염이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ib의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ic의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Id의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ie의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 If의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ig의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ih의 화합물이 사용된다.
추가의 양태에서, 화학식 Ij의 화합물이 사용된다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ih 및 Ij의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
하나의 양태에서, R(8)이 화학식 II의 1-인다닐 라디칼, 예를 들어, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15가 각각 수소인 화학식 II의 1-인다닐인 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이 수소인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 R(20)-CrH2r이고, 여기서, R(20)이 CH3, CH2F, CHF2, CF3, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, OH, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하고, R(2)가 R(20)-CrH2r이고, 여기서, R(20)은 CH3이고, r은 4인 화학식 Ia의 화합물이 더욱 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사 이클로알킬, CN, CF3, NO2 또는 OR(25)인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하고, R(3), R(4), R(5) 및 R(6)이 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 메틸인 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하고, R(3), R(4) 및 R(5)가 각각 수소이고, R(6)이 메틸인 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(7)이 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 예를 들어, 수소인 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
하나의 양태에서, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 CxH2x-R(14)이고, 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하고, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 1 또는 2이고, R(14)는 치환되지 않거나 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 예를 들어, 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ib의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, OR17, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, R17은 수소이고, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 화학식 Ib의 화합물이 바람직하고, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 1, 2 또는 3이고, R(16)은 OR17, 페닐 또는 피리딜이고, 이때 R17은 수소이고, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F 및 Cl, 예를 들어, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 화학식 Ib의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(4)가 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬, 예를 들어, 수소 또는 메틸인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(5), R(6), R(7) 및 R(8)이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하고, R(5)가 수소 또는 Cl이고, R(6), R(7) 및 R(8)이 각각 수소인 화학식 Ib의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(30) 및 R(31)이 각각 수소인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
하나의 양태에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 각각 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 여기서, 이들 그룹 중 하나 이하는 질소이고, 이들 그룹 중 5개 이상은 CH인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하고, A1이 CR(5)이고, 여기서, R(5)는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 메틸이고, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 각각 CH인 화학식 Ic의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하고, R(1)이 COR(11)이고, 여기서, R(11)은 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 2이고, R(14)는 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 예를 들어, 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식Ic의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화학식 Ic의 화합물이 바람직하고, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 4이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 메틸인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(4)가 수소인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(30) 및 R(31)이 각각 수소인 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
하나의 양태에서, A1, A4 및 A7 중의 하나가 질소이고, A1, A4 및 A7 중의 나머지가 각각, 그리고 A2, A3, A5, A6 및 A8이 각각 독립적으로 CH 또는 CR(5)이고, 여기서, 이들 그룹 중의 5개 이상이 CH인 화학식 Id의 화합물이 바람직하고, A1, A4 및 A7 중의 하나가 질소이고, A1, A4 및 A7 중의 나머지가 각각, 그리고 A2, A3, A5, A6 및 A8이 각각 CH인 화학식 Id의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Id의 화합물이 바람직하고, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 1, 2 또는 3이고, R(14)는 페닐인 화학식 Id의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화학식 Id의 화합물이 바람직하고, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 1, 2 또는 4이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 메틸, 탄소수 3의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F 및 Cl, 예를 들어, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 화학식 Id의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(4)가 수소인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(30) 및 R(31)이 각각 수소인 화학식 Id의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, X가 산소 또는 황, 예를 들어, 황인 화학식 Ie의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화학식 Ie의 화합물이 바람직하고, R(1)이 COR(11)이고, 여기서, R(11)은 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 1이고, R(14)는 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 예를 들어, 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ie의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 Ie의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 화학식 Ie의 화합물이 바람직하고, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 1이고, R(16)은 F 및 Cl, 예를 들어, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ie의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(4)이 수소인 화학식 Ie의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(5), R(6) 및 R(7)이 각각 수소인 화학식 Ie의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(30) 및 R(31)이 각각 수소인 화학식 Ie의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, X가 산소 또는 황인 화학식 If의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)은 각각 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14) 는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 If의 화합물이 바람직하고, R(1)이 COR(11)이고, 여기서, R(11)은 CxH2x-R(14)이고, 이때 x는 1이고, R(14)는 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 예를 들어, 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 If의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 If의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 화학식 If의 화합물이 바람직하고, R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 1 또는 4이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 메틸, 또는 F 및 Cl, 예를 들어, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 If의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(4)가 수소인 화학식 If의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(5), R(6) 및 R(7)이 각각 수소인 화학식 If의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(30) 및 R(31)이 각각 수소인 화학식 If의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이
Figure 112008074083341-pct00025
이고, 여기서, A는 -CnH2n-이고, 이때 n은 0, 1 또는 2이고, D는 결합 또는 산소이고, E는 -CmH2m-이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, R(8)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, R(9)는 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고, R(12)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 사이클로프로필이고, R(11)은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화학식 Ih의 화합물이 바람직하고, R(1)이
Figure 112008074083341-pct00026
이고, 여기서, A는 -CnH2n-이고, 여기서, n은 0이고, D는 결합이고, E는 -CmH2m-이고, 여기서, m은 0이고, R(8) 및 R(9)는 각각 수소이고, R(12)는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 에틸이고, R(11)은 각각 치환되지 않거나 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 예를 들어, 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화학식 Ih의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 Ih의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 탄소수 3, 4 또는 5의 알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, COOMe, CONH2, COMe, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ih의 화합물이 바람직하고, R(3)이 탄소수 3, 4 또는 5의 알킬, 예를 들어, 탄소수 4의 알킬, 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 예를 들어, 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ih의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(5)가 수소 또는 메톡시이고, R(4), R(6) 및 R(7)이 각각 수소인 화학식 Ih의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(1)이
Figure 112008074083341-pct00027
이고, 여기서, A는 -CnH2n-이고, 이때 n은 0 또는 1이고, D는 결합 또는 -O-이고, E는 -CmH2m-이고, 이때 m은 0 또는 1이고, R(8)은 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고, R(9)는 수소, 에틸 또는 메틸이고, R(11)은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 또는 신놀리닐이고, R(12)는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 에티닐, 사이클로프로 필, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, 에톡시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화학식 Ij의 화합물이 바람직하고, R(1)이
Figure 112008074083341-pct00028
이고, 여기서, A는 -CnH2n-이고, 이때 n 은 0이고, D는 결합이고, E는 -CmH2m-이고, 이때 m은 0이고, R(8)은 수소이고, R(9)는 수소이고, R(11)은 치환되지 않는 페닐이고, R(12)는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 예를 들어, 에틸인 화학식 Ih의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(2)가 수소인 화학식 Ij의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R(3)이 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 설파모일 및 메틸설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 헤테로아릴인 화학식 Ij의 화합물이 바람직하고, R(3)이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 예를 들어, 퀴놀릴인 화학식 Ij의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R(5)가 수소 또는 F, 예를 들어, F이고, R(4), R(6) 및 R(7)이 각각 수소인 화학식 Ij의 화합물이 바람직하다. 화학식 Ih 및 Ij의 화합물에서 R(1)은 잔기 R(1) 중의 질소원자를 통해 화학식 Ih 및 Ij의 화합물 중의 카보닐 잔기에 결합된다.
2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(R)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드,
2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(S)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드,
N-(2-피리딘-3-일에틸)-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복스아미드,
(S)-5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드,
(S)-5-메톡시-2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드,
N-(2-(R)-하이드록시프로필)-2'-(α-(S)-메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복스아미드,
N-(2,4-디플루오로벤질)-5-클로로-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복스아미드,
벤질 {2'-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)카바모일]비페닐-2-일메틸}카바메이트,
N-(2,4-디플루오로벤질)-3-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}-페닐)티오펜-2-카복스아미드,
N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}페닐)푸란-2-카복스아미드,
N-(3-메틸부틸)-2-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}페닐)푸란-3-카복스아미드,
N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}-페닐)티오펜-3-카복스아미드,
(S)-1-페닐에틸 {2-[2-(2-피리딘-2-일에틸카바모일)피리딘-3-일]벤질}카바메이트,
N-사이클로프로필메틸-3-{2-[((R)-3-페닐부티릴아미노)메틸]페닐}피리딘-2-카복스아미드,
벤질 {2-[3-(2,4-디플루오로벤질카바모일)피리딘-2-일]벤질}카바메이트,
벤질 {4-[3-(3-메틸부틸카바모일)페닐]피리딘-3-일메틸}카바메이트,
N-(3-메틸부틸)-2'-{[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노]메틸}-6-메틸비페닐-3-카복스아미드 및
N-인단-1-일-2-메틸-5-(3-메틸부틸설파모일)벤즈아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 사용이 특히 바람직하다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및 Ij의 화합물에서, 임의의 그룹, 치환체, 환 원, 수 또는 기타 특징, 예를 들어, R14, 알킬 그룹 등이 수회 발생할 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 지시된 의미를 가질 수 있고, 각각 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 화학식 CrH2r, CxH2x, CsH2s, CyH2y, CzH2z, CvH2v, CwH2w, CnH2n, CmH2m, CpH2p 및 (CH2)x의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 또한 이들이 치환되 거나 기타 라디칼 중에, 예를 들어, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼 중에 존재할 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(= 2-메틸프로필), 2급-부틸(= 1-메틸프로필), 3급-부틸(= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 이들 라디칼로부터 유도되는 2가 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌 등은 알킬렌 라디칼의 예이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 알킬 라디칼에서, 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 수소원자가 불소원자로 치환될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이, 예를 들어, 플루오로알키닐 라디칼에서 치환체를 포함하는 경우에 그렇다. 알키닐 라디칼은 상이한 위치에서 불포화될 수 있고, 또한 다중불포화될 수 있다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, n-프로프-1-이닐, n-프로프-2-이닐, n-부트-1-이닐, n-부트-2-이닐, n-부트-3-이닐, n-부타-1,3-디이닐 및 2급-부트-2-이닐(= 1-메틸프로프-2-이닐)이다. 알키닐 라디칼 중에서, 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 수소원자가 불소원자로 치환될 수 있다. 치환된 알키닐 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데카닐 및 사이클로운데카닐이다. 사이클로알킬 라디칼에서, 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 수소원자가 불소원자로 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
아릴은, 예를 들어, 페닐 및 2- 또는 3-나프틸이다.
페닐 라디칼은 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다중치환, 예를 들어, 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다. 페닐 라디칼이 치환될 경우, 바람직하게는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 포함한다. 이는 그룹 중의 치환된 페닐 라디칼, 예를 들어, 페닐알킬 또는 페닐옥시에 동일하게 적용된다. 일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에서 치환될 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 2,3,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 하나 이상의 환 원자가 산소원자, 황원자 또는 질소원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자의 배합물인 방향족 환 화합물이다. 헤테로아릴 라디칼은 모든 위치를 통해, 예를 들어, 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치를 통해 부착될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 치환되 지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환되거나 다중 치환, 예를 들어, 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다. 이는, 예를 들어, 헤테로아릴알킬 라디칼에서처럼 헤테로아릴 라디칼에 동일하게 적용된다. 헤테로아릴은, 예를 들어, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 신놀리닐이다. 헤테로아릴 라디칼은 특히 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,5-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들어, 1-옥시-2-, -3- 또는 4-피리딜도 또한 포함된다.
헤테로방향족물, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-피라지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐 및 3- 또는 4-피리다지닐이 특히 바람직하다.
N-함유 헤테로사이클은 1개 이상의 환원자가 질소원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 질소원자인 환 화합물이다. N-함유 헤테로사이클은 모든 위치를 통해, 예를 들어, 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치를 통해 부착될 수 있다. N-함유 헤테로사이클은 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다중치환, 예를 들어, 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다. 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로사이클은 특히 방향족 시스템, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 -4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. N-함유 헤테로사이클인 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이 특히 바람직하다.
N-함유 헤테로방향족은 하나 이상의 환원자가 질소원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 질소원자인 방향족 환 화합물이다. N-함유 헤테로방향족물은 모든 위치, 예를 들어, 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치를 통해 부착될 수 있다. N-함유 헤테로방향족물은 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼로 일치환 또는 다중치환, 예를 들어, 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다. 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N-함유 헤테로방향족은 특히 방향족 시스템, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 -4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들어, 1-옥시-2-, -3- 또는 -4-피리딜도 또한 포함된다. N-함유 헤테로사이클인 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이 특히 바람직하다.
피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이다. 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이다. 라디칼의 이치환 또는 다중치환일 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유할 경우, 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 적합한 염, 특히 약제학적으로 유용한 염이 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물은 설폰아미드 그룹 상에서 탈양성자화되어, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 암모늄 염, 예를 들어, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염으로서 사용될 수 있다. 피리딘 또는 퀴놀린 치환체를 함유하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 또한 무기 또는 유기 산과 이들의 생리학적으로 상용성인 산 부가염 형태로, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등으로서 사용될 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 또한 트리플루오로아세테이트로서 존재할 수 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물은 적합한 치환의 경우 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 경우, 이들은 각각 독립적으로 S-배위 또는 R-배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들어, 에난티오머 또는 부분입체이성체, 및 둘 이상의 입체이성체 형태, 예를 들어, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 임의 비율의 혼합물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 에난티오머는 에난티오머적으로 순수한 형태로, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서 및 또한 2개의 에난티오머의 상이한 비율의 혼합물 형태로 또는 라세미체 형태로 포함된다. 개별 입체이성체의 제조방법은, 경우에 따라, 통상의 방법으로 혼합물을 분리하거나, 예를 들어, 이성체적으로 순수한 합성 단위를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물의 모든 토오토머 형태를 포함한다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물은 국제공개공보 제WO01/00573호, 제WO01/025189호, 제WO02/044137호, 제WO02/046162호, 제WO02/048131호, 제WO02/087568호, 제WO02/088073호 또는 제WO02/100825호에 기술된 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 또는 Ij의 화합물은 단독으로, 서로의 혼합물로 또는 본 발명에 따라, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 및 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 체인-스톡스 호흡, 코골이, 중단된 중추성 호흡 동인, 소아 돌연사, 수술후 저산소증 및 무호흡증, 근육 관련 호흡기 장애, 장기간 통풍후 호흡기 장애, 고산 적응 동안 호흡기 장애, 저산소증 및 고탄산혈증을 동반한 급성 및 만성 폐 장애, 신경퇴행성 장애, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 암 장애, 유방암, 폐암, 결장암 및 전립선암을 치료 또는 예방하기 위한 사람 또는 동물을 위한 약제학적 제형 형태로 사용될 수 있다.
약제학적 제형은 활성 성분으로서, 통상의 약제학적으로 반대할 수 없는 담체 및 보조제 및 임의로 또한 하나 이상의 기타 약물학적 활성 성분 이외에, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및/또는 Ij의 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 유효량을 포함한다. 약제학적 제형은 통상적으로 화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염을 0.1 내지 90중량%를 함유한다.
약제학적 제형은 그 자체로 공지된 방식으로 생성될 수 있다. 이를 위해, 활성 성분 및/또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태 또는 복용 형태로 전환된 후, 사람 의학 또는 수의학에서의 약물로서 사용될 수 있다.
화학식 Ia 내지 Ij의 화합물 및/또는 약제학적으로 적합한 이들의 염을 포함하는 약물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 직장, 비내, 흡입 또는 국소, 특히 경구, 정맥내 또는 비내 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 특별한 경우에 좌우된다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 기술 분야의 숙련가의 전문 지식에 기초하여 이들에게 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 부형제 및 기타 활성 성분 담체 이외에, 예를 들어, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 방부제, 가용화제, 데포 효과 달성제, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여 형태의 경우, 활성 성분은 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어, 담체, 가용화제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상적인 방법으로 적합한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 피복정, 경질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환된다. 유용한 불활성 담체의 예는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 포함한다. 제제는 무수 과립 형태 또는 습식 과립 형태일 수 있다. 유용한 유성 담체 또는 유용한 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들어, 해바라기 오일 또는 대구 간유이다. 수성 또는 알콜성 용액에 유용한 용매는, 예를 들어, 물, 에탄올 또는 당 용액 또는 이의 혼합물을 포함한다. 또한 기타 투여 형태를 위한 추가의 보조제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여의 경우, 경우에 따라, 이러한 목적에 통상적인 물질, 예를 들어, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 함께 사용된 활성 화합물은 용액, 현탁액 또는 유액으로 전환된다. 유용한 용매의 예는 물, 생리학적 염수 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 추가로 또한 당 용액, 예를 들어, 글루코스 또는 만니톨 용액, 또는 상기한 상이한 용매의 혼합물이다.
예를 들어, 비내 투여용 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형의 예는 물 또는 약제학적으로 반대가 없는 수혼화성 또는 유성 용매, 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 활성 성분 또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 용액, 현탁액, 유액 또는 소포상 및 미셀형 약물 형태이다. 예를 들어, 비내 투여용 에어로졸 또는 스프레이 형태로의 투여에 활성 성분의 분말 또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염이 또한 적합하다. 경우에 따라, 모든 제형은 또한 기타 약제학적 부형제, 예를 들어, 등장성화(isotonizing) 첨가제, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 또한 추진체 가스를 포함할 수 있다. 상기한 제형은 추가로 동결 건조된 생성물 형태일 수 있다. 제제는 활성 성분을 통상적으로 약 0.001 내지 10중량%, 특히 약 0.05 내지 5중량%의 농도로 함유한다.
본 발명에 따라 투여되는 활성 화합물 또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염의 투여량은 개개의 경우에 좌우되고, 최적의 작용을 위해, 일반적으로 개개의 경우의 상황으로 조정되어야 한다. 예를 들어, 물론 투여 빈도수 및 치료 또는 예방용으로 각각 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간 뿐만 아니라, 치료되는 질환의 성질 및 중증도 및 치료할 사람 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개별적 반응성 및 급성 또는 만성 치료법 또는 예방법이 수행되는 지의 여부에 좌우된다.
화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및/또는 Ij의 화합물의 투여량은 통상적으로 (체중 약 75kg의) 1인당 1mg 내지 1g/일, 바람직하게는 1인당 5 내지 750mg/일의 범위내에서 가변적일 수 있다. 그러나, 높은 투여량이 또한 적합할 수 있다. 활성 성분의 매일 투여량은 한번에 모두 투여될 수 있거나, 복수 투여, 예를 들어, 2, 3 또는 4회 분할 투여될 수 있다.
실험 파트
약어 목록
EDAC N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
EMG 근전도검사
DMSO 디메틸 설폭사이드
HOBT 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
n.s. 유의하지 않음
PEG 폴리에틸렌 글리콜
THF 테트라하이드로푸란
SEM 표준 오차
vs. 에 비하여(대)
실시예 1: 2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(R)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드 및 2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(S)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드
Figure 112008074083341-pct00029
a) 2-(부틸-1-설포닐아미노)벤조산
20g(188mmol)의 탄산나트륨을 250ml의 물 중의 20g(146mmol)의 2-아미노벤조산의 현탁액에 첨가했다. 후속적으로, 11.4g(72.8mmol)의 부틸설포닐 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 침전된 생성물을 흡인 여과 제거했다. 감압하에 건조시켜 9.6g의 2-(부틸-1-설포닐아미노)벤조산을 수득했다.
b) 1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필아민
3ml(23.2mmol)의 5-브로모-2-메톡시피리딘을 -70℃에서 50ml의 디에틸 에테르 중의 10.2ml의 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액; 25.5mmol)의 용액에 첨가했다. 10분 후, 1.4ml(19.5mmol)의 프로피오니트릴을 첨가했다. -70℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 서서히 실온이 되게 했다. 이어서, 2.2g의 황산나트륨 10수화물을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 후속적으로 5g의 황산마그네슘을 첨가하고 간단하게 교반한 후, 염을 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 70ml의 메탄올에 용해시키고, 0℃에서 1.1g(28mmol)의 수소화붕소나트륨을 첨가했다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 10ml의 물과 혼합하고, 디에틸 에테르로 한번 추출시켰다. 후속적으로, 수성 상을 탄산수소나트륨으로 추출시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 농축시켜 1.4g의 라세믹 1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필아민을 수득했다.
c) 2-(부틸-2-설포닐아미노)-N-[1(R)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드
4.4g(32.7mmol)의 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 및 6.3g(32.7mmol)의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드를 250ml의 테트라하이드로푸란 중의 8.0g(31.1mmol)의 2-(부틸-1-설포닐아미노)벤조산의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반시켰다. 이어서, 20ml의 테트라하이드로푸란 중의 5.4g(32.7mmol)의 라세믹 1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필아민의 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 250ml의 물과 혼합하고, 300ml의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 각각 100ml의 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 5회 추출시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이로써 9.0g의 2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드를 수득했다.
에난티오머는 키랄팩(Chiralpak) ADH 컬럼(250 x 4.6mm); 용출액: 헵탄/에탄올/메탄올 10:1:1; 온도: 30℃; 유속: 1ml/분에서 분취용 HPLC로 분리했다. 4.0g의 2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(R)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드를 5.9분의 체류 시간에서 먼저 용출시켰다. 혼합된 분획 후에, 3.0g의 2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(S)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드를 7.2분의 체류 시간에서 수득했다.
2g의 2-(부틸-1-설포닐아미노)-N-[1(R)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드를 가열하면서 9ml의 이소프로판올에 용해시킨 다음, 8ml의 온수를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 서서히 냉각시켰다. 0℃에서 흡인 여과하여 1.5g의 2-(부틸- 1-설포닐아미노)-N-[1(R)-(6-메톡시피리딘-3-일)프로필]벤즈아미드를 무색 침상 결정으로서 수득했다; 융점: 97℃.
실시예 2: N-(2-피리딘-3-일에틸)-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]-메틸}비페닐-2-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00030
15.5g(0.115mol)의 HOBT 및 21.9g(0.115mol)의 EDAC를 550ml의 THF 중의 37.8g(0.11mol)의 2'-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복실산의 용액(참조: Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M.; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70-85)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 후속적으로, 14.0g(0.115 mol)의 3-(2-아미노에틸)피리딘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 400ml의 물 및 500ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 집중적으로 교반한 후, 상을 분리시켰다. 유기 상을 400ml의 포화된 염화나트륨 용액으로 1회, 각각 400ml의 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척시켰다. 활성탄의 존재하에 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
생성되는 중간체(40.7g)를 600ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 100ml의 트리플루오로아세트산을 서서히 적가했다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 250ml의 에틸 아세테이트와 혼합시키고, 과량의 트리플루오로아세트산을 증류 제거하기 위해 다시 농축시켰다. 72.8ml(530mmol)의 트리에틸아민을 170ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된 생성되는 조 생성물에 적가하고, 1g의 DMAP를 첨가했다. 후속적으로, 5 내지 10℃에서, 18.7g(100mmol)의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드를 30분 내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 150ml의 물을 첨가하고 집중적으로 교반시킨 후, 상을 분리시키고, 유기 상을 100ml의 염화나트륨 용액으로 1회, 25ml의 1M 염산으로 1회 및 각각 100ml의 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척했다. 황산마그네슘 및 활성탄으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 오일을 뜨거운 아세토니트릴에 용해시키고, 서서히 결정화시켰다. 21.5g의 N-(2-피리딘-3-일에틸)-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복스아미드(융점: 116℃)가 수득되었다.
실시예 3: (S)-5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드 나트륨 염
Figure 112008074083341-pct00031
a) 5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)벤조산
325ml의 물 및 325ml의 에틸 아세테이트 중의 10.0g(64mmol)의 5-플루오로-2-아미노벤조산, 16.3g(193mmol)의 탄산수소나트륨 및 16.3g의 8-퀴놀린설포닐 클로라이드의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 수성 상을 제거하고, 50ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출시켰다. 후속적으로, 수성 상을 진한 염산으로 산성화시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과 제거시키고, 가압하에 건조시켜 19.5g의 5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)벤조산을 수득했다.
b) (S)-5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드
5.5g(15.9mmol)의 5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)벤조산 및 2.3g(16.7mmol)의 (S)-페닐프로필아민을 사용하여 국제공개공보 제WO 02100825호에 기재된 방법에 따라서 5.7g의 표제 화합물을 수득했다. 융점: 163℃.
c) 2ml의 30% 나트륨 메톡사이드 용액을 120ml의 에틸 아세테이트 중의 5g의 (S)-5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드의 용액에 첨가했다. 침전된 나트륨 염을 흡인 여과 제거하고, 25ml의 에탄올로부터 재결정화시켜 3.3g의 (S)-5-플루오로-2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드 나트륨 염을 수득했다.
실시예 4: (S)-5-메톡시-2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-N-(1-페닐프로필)벤즈아미드
Figure 112008074083341-pct00032
당해 화합물은 국제공개공보 제WO02088073호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 5: N-(2-(R)-하이드록시프로필)-2'-(α-(S)-메틸벤질옥시카보닐-아미노메틸)비페닐-2-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00033
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0125189에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 6: N-(2,4-디플루오로벤질)-5-클로로-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸-아미노]메틸}비페닐-2-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00034
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0125189호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 7: 벤질 {2'-[메틸-(2-피리딘-2-일에틸)카바모일]비페닐-2-일메틸}카바메이트
Figure 112008074083341-pct00035
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0125189호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 8: N-(2,4-디플루오로벤질)-3-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸-아미노]메틸}페닐)티오펜-2-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00036
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0248131호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 9: N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸-아미노]메틸}페닐)푸란-2-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00037
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0248131호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 10: N-(3-메틸부틸)-2-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸-아미노]메틸}페닐)푸란-3-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00038
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0248131호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 11: N-(2,4-디플루오로벤질)-2-(2-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸-아미노]메틸}페닐)티오펜-3-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00039
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0248131호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 12: (S)-1-페닐에틸 {2-[2-(2-피리딘-2-일에틸카바모일)피리딘-3-일]벤질}카바메이트
Figure 112008074083341-pct00040
당해 화합물은 국제공개공보 제WO 0246162호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 13: N-사이클로프로필메틸-3-{2-[((R)-3-페닐부티릴아미노)메틸]-페닐}피리딘-2-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00041
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0246162호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 14: 벤질 {2-[3-(2,4-디플루오로벤질카바모일)피리딘-2-일]벤질}카바메이트
Figure 112008074083341-pct00042
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0246162호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 15: 벤질 {4-[3-(3-메틸부틸카바모일)페닐]피리딘-3-일-메틸}카바메이트
Figure 112008074083341-pct00043
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0246162호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 16: N-(3-메틸부틸)-2'-{[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노]메틸}-6-메틸비페닐-3-카복스아미드
Figure 112008074083341-pct00044
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0244137호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
실시예 17: N-인단-1-일-2-메틸-5-(3-메틸부틸설파모일)벤즈아미드
Figure 112008074083341-pct00045
당해 화합물은 국제공개공보 제WO0100573호에 구체화된 합성 방법에 따라 수득했다.
약리학적 연구
A) 제노푸스 난모세포(Xenopus oocytes) 중의 TASK-1 채널에 대한 활성 측정
마우스 또는 사람 TASK-1 채널을 제노푸스 난모세포에서 발현시켰다. 이러한 목적을 위해, 난모세포를 먼저 제노푸스 리바이스(Xenopus levis)로부터 분리하고, 데폴리쿨레이팅했다(defoliculated). 후속적으로, 시험관내에서 합성된 TASK-1-암호화 RNA를 이들 난모세포에 주입시켰다. TASK-1 단백질 발현 2일 후, 2개의 마이크로전극 전압 클램프 기술을 사용하여 난모세포에 대해 TASK-1 전류를 측정했다. 이러한 측정에서, TASK-1 채널은 일반적으로 250ms 내지 40mV로 지속되는 전압 점프로 활성화시켰다. 욕을 NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOH로 pH 7.4로 적정됨) 조성의 용액으로 플러슁했다. 이들 실험을 실온에서 수행했다. 데이터 획득 및 분석을 위해, 제네클램프 증폭기(Geneclamp amplifier)(Axon Instruments, Foster City, USA) 및 MacLab D/A 전환기 및 소프트웨어(ADInstruments, Castle Hill, Australia)를 사용했다. 본 발명의 물질들을, 이들을 상이한 농도로 욕 용액에 첨가하여 시험했다. 본 발명의 물질들의 효과는, 어떤 물질도 용액에 첨가되지 않았을 경우에 수득된 TASK-1 대조 전류에 대한 억제율로서 계산했다. 이어서, 데이터를 힐 방정식(Hill equation)에 대입하여 특정 물질에 대한 1/2 최대 억제 농도(IC50 값)를 측정했다.
이러한 방식으로, 이하 나열된 화합물에 대해 다음 IC50 값을 측정했다:
Figure 112008074083341-pct00046
B) FLIPR 기술에 의한 TASK-1 채널에 대한 활성 측정
FLIPR 검정의 도움으로, 실시예 화합물들에 의한 사람 TASK-1 전류에 대한 억제율을, 사람 TASK-1 채널이 발현되는 CHO 세포에 대해 10μmol/l의 농도에서 측정했다. 이로써 다음 억제 값을 수득했다:
Figure 112008074083341-pct00047
C) 패치-클램프 연구에 의한 TASK-3 채널에 대한 활성 측정
패치-클램프 기술의 도움으로, 실시예 화합물들에 의한 사람 TASK-3 전류에 대한 억제율을, 사람 TASK-3 채널이 발현되는 CHO 세포에 대해 측정했다. TASK-3 세포주를 생성하기 위해, 사람 TASK-3 cDNA(참조: Genbank, Accession Number AF248241)를 DHFR(디하이드로폴레이트 리덕타제) 내성 유전자[참조: Gene 1994 (149), 341-344, 1994]를 포함하는 진핵생물 발현 벡터 p658 속으로 클로닝시켰다. CHO(차이니즈 햄스터 난소) DHFR-음성 세포를 제조업자의 지침에 따라 퓨전 시약(Fugene reagent; Roche Biochemicals)을 사용하여 TASK-3 발현 작제물로 형질감염시켰다. 재조합 DHFR-양성 세포를 10% 투석된 송아지 혈청을 첨가하면서 MEM(최 소 필수 배지) 중에서 배양시켰다. 생성되는 세포 클론을 플렉스스테이션(FlexStation; Molecular Devices)에서 형광기반 활성 검정의 도움으로 및 막 전위 민감성 염료(Molecular Devices FMP Dye Kit)로 TASK-3 발현에 대해 분석했다. TASK-3의 기능적 발현은 세포에 50mM KCl의 첨가후 형광 신호의 증가로 입증되었고, 이는 막 전위의 탈분극화에 상응한다. 이어서, TASK-3-양성 세포 클론을 패치-클램프 기술을 사용하여 생성되는 칼륨 전류에 대해 분석했다. 세포 클론 CHO-244-8-1을 후속적 연구를 위한 대표적 세포 클론으로서 선택했다.
본 발명의 물질들을 연구하기 위해, 세포를 도립 현미경 상에 고정된 측정 챔버에 도입시켰다. 보로실리케이트 유리로부터 인발된 마이크로피펫을 육안으로 관찰하면서 세포 상에 조심스럽게 압착시켰다. 서서히 흡인하여 유리 피펫과 세포 사이에 고저항 실(high-resistance seal)을 생성한다. 단시간의 흡인으로 막 패치를 파괴하여 개방시키고, 전체-세포 누출물을 생성했다. -140mV 내지 +80mV의 전압 점프를 인가함으로써, 전류를 전자 패치-클램프 증폭기(Axopatch-1D)의 도움으로 전압 클램프 조건하에 기록했다. 물질의 작용은 욕 용액 속에의 증가 농도에 산입함으로써 기록했다. 전류에 대한 1/2 최대 억제율 농도(IC50 값)는 커브를 수학적 힐 방정식에 대입하여 측정했다.
이러한 분석에서, 다음의 IC50 값을 측정했다:
Figure 112008074083341-pct00048
D) 토끼의 호흡에 대한 작용의 연구
마취제 프로포폴 10mg/kg/분을 주입시켜 토끼가 호흡 정지하게 했다. 실시예 1의 화합물(R-에난티오머)용으로 사용된 비히클은 DMSO/PEG(0.2ml/1.8ml)였다. 프로포폴 주입 개시로부터 호흡 정지까지의 시간을 기록했다. 대조군에서는 약 2.92분 후에 호흡 정지 상태로 되었고, 실시예 1의 화합물(R-에난티오머) 10mg/kg의 정맥내 투여 후에는 호흡 정지 개시가 지연되어 프로포폴 주입을 개시한지 5.63분 후까지는 호흡 정지 상태로 되지 않았다(표 1).
Figure 112008074083341-pct00049
상기 시험은 실시예 1의 화합물의 중추성 무호흡에 대한 효과를 입증한다.
E) 래트의 턱끝혀근 및 분시 환기량(respiratory minute volume)의 근전도검사 활성에 대한 효과의 연구
실시예 1의 화합물(R-에난티오머) 및 실시예 2의 화합물을 턱끝혀근의 근전도검사 활성 및 체중이 250 내지 300g인 웅성 우레탄-클로랄로스-마취된, 미주신경절단된 래트에 대한 호흡-자극 효과에 대해 연구했다. 이러한 목적을 위해, 턱끝혀근 EMG 활성은 EMG 전극에 의해 측정했다. 호흡 자극 효과는 기관 캐뉼라로 분시 환기량을 측정하여 연구했다. 연구를 위해, 래트에게 15분 간격으로 비히클로서 글리코푸롤(50%)과 함께 실시예 1의 화합물(R-에난티오머) 및 실시예 2의 화합물 1mg/kg, 3mg/kg 및 10mg/kg을 연속적으로 정맥내 투여했다. CO2를 턱끝혀근 활성의 자극 및 분시 환기량의 자극에 대한 양성 대조군으로서 사용했다.
Figure 112008074083341-pct00050
Figure 112008074083341-pct00051
Figure 112008074083341-pct00052
Figure 112008074083341-pct00053
실시예 1의 화합물(R-에난티오머) 및 실시예 2의 화합물은 모두 턱끝혀근의 근전도검사 활성을 자극하고(표 2 및 4), 이는 상부 호흡기 경로의 근육 긴장, 및 분시 환기량을 상당히 증가시킨다(표 3 및 5). 근육 긴장 및 호흡-자극 작용의 증가는 호흡기 장애, 예를 들어, 중추성 또는 폐쇄성 수면 무호흡증 및 코골이를 예방한다.
F) 래트에서의 상용성 연구
실시예 1의 화합물(R-에난티오머) 1000mg/kg의 경구 투여의 경우, 어떤 부작용도 관찰되지 않았다.

Claims (13)

  1. Kv1.5 억제제를 포함하는, 호흡기 장애, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 상부 기도 저항성 증후군, 또는 코골이의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로서, 상기 Kv1.5 억제제가 화학식 Ib의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물의 생리학적으로 상용성인 염들인 약제학적 조성물.
    화학식 Ib
    Figure 112013097473468-pct00054
    상기 화학식 Ib에서,
    R(1)은 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, R(9)는 CxH2x-R(14)이고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(11)은 독립적으로 R(9)에 대해 정의된 바와 같고;
    R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 CF3이고;
    R(3)은 CyH2y-R(16)이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 R(16)이 OR(17)일 경우 y는 0일 수 없고; R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), 페닐 또는 탄소수 4 또는 5의 N-함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐 및 N-함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; R(17)은 수소 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
    R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 CF3이고;
    R(5), R(6), R(7) 및 R(8)은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이고;
    R(30) 및 R(31)은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 수면 관련 호흡기 장애, 중추성 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 코골이의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 중추성 수면 무호흡증 또는 폐쇄성 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    N-(2-피리딘-3-일에틸)-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복스아미드,
    N-(2-(R)-하이드록시프로필)-2'-(α-(S)-메틸벤질옥시카보닐아미노메틸)비페닐-2-카복스아미드,
    N-(2,4-디플루오로벤질)-5-클로로-2'-{[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]메틸}비페닐-2-카복스아미드,
    벤질 {2'-[메틸(2-피리딘-2-일에틸)카바모일]비페닐-2-일메틸}카바메이트 및
    N-(3-메틸부틸)-2'-{[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노]메틸}-6-메틸비페닐-3-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 생리학적으로 상용성인 이들의 염인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 정맥내 투여용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 경구 투여용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 비내 투여용 약제학적 조성물.
  8. 삭제
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