JP2009534434A - Task−1およびtask−3イオンチャンネルの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Heurteaux C., Lazdunski M.;TASK生理的pH付近の外部pH変化を感知する, ヒトのバックグラウンドK+チャンネル;EMBO J., 16, 5464〜5471(1997年);Patel A.J., Honore E.;哺乳動物の2PドメインK+チャンネルの特性および調節;Trends Neurosci., 24, 339〜346(2001年)]。
Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.;K+−依存性小脳顆粒神経細胞アポトーシス−TaskリークK+チャンネルの役割;J. Biol. Chem., 278, 32068〜32076(2003年)]。TASK−1チャンネルは顆粒細胞のプログラムされた細胞死(アポトーシス)に関与し、その細胞死はTASK−3を遮断することにより防ぐことができることもまた証明されている。したがって、TASK−1/3チャンネルの特定の阻害剤の開発は神経変性疾患を治療するための薬理学的な戦略を意味し得ると考えられる[Patel A.J., Lazdunski M.;2P−ドメインK+チャンネル:アポトーシスおよび腫瘍形成における役割;Pflugers Arch., 448, 261〜273(2004年)]。
R(8)は式IIの1−インダニル基または式IIIの2−インダニル基であり、
R(21)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(20)はH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、NR(22)R(23)、−CONR(22)R(23)、−OR(24)、−COOR(24)、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(22)およびR(23)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(22)およびR(23)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(24)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
rは0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8であり;または
R(3)、R(4)、R(5)およびR(6)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2、OR(25)またはNR(26)R(27)であり;
R(25)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、式−CxH2xCFyH3-yのフッ化アルキル基またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
xは0、1、2または3であり;
yは1、2または3であり;
R(26)およびR(27)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(26)およびR(27)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(9)は水素、OR(28)またはOCOR(28)であり;
R(28)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)およびR(11)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(12)、R(13)、R(14)およびR(15)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CN、−CF3、−C2F5、C3F7、−N3、−NO2、−Y−CsH2s−R(29)、フェニル、チエニル、フリル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニル、チエニル、フリルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR(30)−、−CONR(30)−または−NR(30)CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し;
R(30)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
sは0、1、2、3、4、5または6であり;
R(29)は水素、メチル、CF3、C2H5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−OR(31)、−COOR(31)、−NR(32)R(33)、−CONR(32)R(33)、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(31)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(32)およびR(33)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(32)およびR(33)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(CH3)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよい]
の化合物;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)はCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してR(9)について定義された通りであり;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)、R(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち少なくとも4個はCHであり;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR(5)であり、ここでこれらの基のうち少なくとも1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
Xは酸素または硫黄であり;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
R(1)は(CH2)x−R(8)であり、
xは0、1、2、3、4または5であり、
R(8)はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(2)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物;
R(1)は
Aは−CnH2n−であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
Oは酸素であり;
Dは結合または酸素であり;
Eは−CmH2m−であり;
mは0、1、2、3、4または5であり;
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)はCpH2p−R(14')であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14')は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(3)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物;
R(1)は
Aは−CnH2n−であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
Dは結合または−O−であり;
Eは−Cm22m−であり;
mは0、1、2、3、4または5であり;
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14)はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)はCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(3)はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物、および/または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩の使用に関する。
R(1)は水素であり;
R(2)はR(20)−CrH2rであり;
R(20)はCH3、CH2F、CHF2、CF3、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CONR(22)R(23)、−OR(24)、−COOR(24)またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(22)およびR(23)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(22)およびR(23)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(24)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
rは0、1、2、3、4または5であり;
R(3)、R(4)、R(5)およびR(6)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2またはOR(25)であり;
R(25)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、の式−CxH2xCFyH3-yフッ化アルキル基、またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3.NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
xは0、1、2または3であり;
yは1、2または3であり;
R(8)は式IIの1−インダニル基であり;
R(9)は水素またはOR(28)であり;
R(28)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)およびR(11)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(12)、R(13)、R(14)およびR(15)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、−NO2または−Y−CsH2s−R(29)であり;
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR(30)−、−CONR(30)−または−NR(30)CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し;
R(30)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
sは0、1、2、3、4または5であり;
R(29)は水素、メチル、CF3、−OR(31)、−COOR(31)、−NR(32)R(33)、−CONR(32)R(33)またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(31)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(32)およびR(33)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(32)およびR(33)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(CH3)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよい式Iaの化合物;および/または
R(9)はCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)である場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR(15)、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してR(9)について定義された通りであり;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)である場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR(17)、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(5)、R(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって2個のメチレン基の鎖である式Ibの化合物;および/または
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)またはC(O)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり;
R(14)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)である場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)は水素、1または2個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(5)はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素またはメチルである式Icの化合物;および/または
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)またはC(O)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)である場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR(15)、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2または3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(5)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は2個のメチレン基の鎖である式(Id)の化合物;および/または
R(1)はC(O)OR(9)またはCOR(11)であり;
R(9)およびR(11)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2または3であり;
R(14)は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(2)は水素であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1または2であり;
R(16)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)は水素であり;
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ水素である式IeまたはIfの化合物;および/または
xは1または2であり;
R(8)はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(2)は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)は水素であり;
R(4)はフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Igの化合物;
Aは−CnH2n−であり;
nは0、1、2または3であり;
Oは酸素であり;
Dは結合または酸素であり;
Eは−CmH2m−であり;
mは0、1、2または3であり;
R(8)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしく3個の置換基により置換され;
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)はCpH2p−R(14')であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14')は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(3)は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物;
Aは−CnH2n−であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
Dは結合または−O−であり;
Eは−CmH2m−であり;
mは0、1、2、3、4または5であり;
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14)はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)はCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(3)はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物;および/または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩が使用される。
他の実施態様において、式Ibの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Icの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Idの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ieの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ifの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Igの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ihの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ijの化合物が使用される。
一実施態様において、R(8)は式IIの1−インダニル基、例えばR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15がそれぞれ水素である式IIの1−インダニルである式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(1)は水素である式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(3)はCyH2y−R(16)であり、yは0、1、2または3であり、R(16)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ibの化合物が好ましく;R(3)はCyH2y−R(16)であり、yは1、2または3であり、R(16)はOR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ibの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(5)、R(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシである式Ibの化合物が好ましく;R(5)は水素またはClであり、そしてR(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ水素である式Ibの化合物が特に好ましい。
一実施態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR(5)であり、これらの基のうち多くて1個は窒素であり、少なくとも5個はCHである式Icの化合物が好ましく;A1はCR(5)であり、R(5)は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルであり、そしてA2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれCHである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(1)はC(O)OR(9)またはCOR(11)であり、ここでR(9)およびR(11)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり、xは0、1、2または3であり、R(14)は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく;R(1)はCOR(11)であり、ここでR(11)はCxH2x−R(14)であり、ここでxは2であり、R(14)はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(3)はCyH2y−R(16)であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R(16)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく;R(3)はCyH2y−R(16)であり、yは4であり、そしてR(16)は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(30)およびR(31)はそれぞれ水素である式Icの化合物が好ましい。
一実施態様において、A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれ独立してCHまたはCR(5)であり、これらの基のうち少なくとも5個はCHである式Idの化合物が好ましく;A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれCHである式Idの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(2)は水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(30)およびR(31)はそれぞれ水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄、例えば硫黄である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(1)はC(O)OR(9)またはCOR(11)であり、ここでR(9)およびR(11)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり、xは0、1、2、3または4であり、R(14)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく;R(1)はCOR(11)であり、R(11)はCxH2x−R(14)であり、xは1であり、R(14)はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(3)はCyH2y−R(16)であり、ここでyは0、1または2であり、R(16)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく;R(3)はCyH2y−R(16)であり、yは1であり、R(16)はフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(4)は水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(1)はC(O)OR(9)またはCOR(11)であり、ここでR(9)およびR(11)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり、ここでxは0、1、2、3もしくは4であり、R(14)は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく;R(1)はCOR(11)であり、R(11)はCxH2x−R(14)であり、xは1であり、R(14)はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(3)はCyH2y−R(16)であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R(16)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく;R(3)はCyH2y−
R(16)であり、yは1または4であり、R(16)は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、またはフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(4)は水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(1)は
他の実施態様において、R(3)は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ihの化合物が好ましく;R(3)は3、4もしくは5個の炭素原子、例えば4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ihの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(5)は水素またはメトキシであり、そしてR(4)、R(6)およびR(7)はそれぞれ水素である式Ihの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R(3)はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ijの化合物が好ましく;R(3)はフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、例えばキノリルである式Ijの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R(5)は水素またはF、例えばFであり、そしてR(4)、R(6)およびR(7)はそれぞれ水素である式Ijの化合物が好ましい。
2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボキサミド、
(S)−5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
(S)−5−メトキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
N−(2−(R)−ヒドロキシプロピル)−2'−(α−(S)−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−クロロ−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル{2'−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)カルバモイル]ビフェニル−2−イルメチル}カルバメート、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)チオフェン−3−カルボキサミド、
(S)−1−フェニルエチル{2−[2−(2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]ベンジル}カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−3−{2−[((R)−3−フェニルブチリルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル{2−[3−(2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ベンジル}カルバメート、
ベンジル{4−[3−(3−メチルブチルカルバモイル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル}カルバメート、
N−(3−メチルブチル)−2'−{[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]メチル}−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、および
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−(3−メチルブチルスルファモイル)ベンズアミド
からなる群より選択される化合物および/またはその生理学的に適合する塩の使用が特に好ましい。
ン、1,2−プロピレンなどはアルキレン基の例である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルである。アルキル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。そのようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基はどの位置で置換されていてもよい。
アリールは例えばフェニルおよび2−または3−ナフチルである。
N含有ヘテロ芳香族は1個またはそれ以上の環原子が窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子を有する芳香環化合物である。N含有ヘテロ芳香族はすべての位置、例えば1−位、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。N含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族は特に芳香族系の1−、2−または3−ピロリル;1−、2−、4−または5−イミダゾリル;1−、3−、4−または5−ピラゾリル;1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル;1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル;1−または5−テトラゾリル;2−、4−または5−オキサゾリル;3−、4−または5−イソオキサゾリル;1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル;1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル;1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル;2−、4−または5−チアゾリル;3−、4−または5−イソチアゾリル;1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル;1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル;1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル;2−、3−または−4−ピリジル;2−、4−、5−または6−ピリミジニル;3−または4−ピリダジニル;ピラジニル;1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル;1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル;1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル;2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル;1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル;2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル;3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル;2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル;1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
ピリジルは2−、3−または4−ピリジルである。チエニルは2−または3−チエニルである。フリルは2−または3−フリルである。基が二置換または多置換されている場合、その置換基は同一であるか、または異なっている。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物はWO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825に記載の製造法に従って製造することができる。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物は、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防するために、本発明に従って、ヒトまたは動物に対して単独で、互いの混合物として、または医薬製剤の形態で使用することができる。
本発明の式Ia〜Ijの化合物および/またはそれらの薬学的に適合する塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、静脈内的、直腸的または経鼻的に、吸入により、または局所的に、特に経口的、静脈内的または経鼻的に投与することができ、好ましい投与法は個々の場合に応じて変わる。
所望の医薬製剤に適した添加剤は専門知識を有する当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤用添加剤および他の活性成分用担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、緩衝剤または着色剤を使用することができる。
エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適した医薬製剤の例には、水または薬学的に申し分のない水混和性または油性の溶媒、またはそのような溶媒の混合物中の活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の、液剤、懸濁剤、乳剤、または小胞およびミセル型薬剤形態が含まれる。活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の粉末もまた、エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適している。必要に応じて、すべての製剤は他の薬用添加剤、例えば等張化添加物、界面活性剤、乳化剤および安定剤、さらに噴射剤ガスを含有することもできる。また、上記製剤は凍結乾燥した製品の形態であってもよい。製剤は活性成分を典型的に約0.001〜10質量%、特に約0.05〜5質量%の濃度で含有する。
EDAC N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EMG 筋電図
DMSO ジメチルスルホキシド
HOBT 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
n.s. 有意ではない
PEG ポリエチレングリコール
THF テトラヒドロフラン
SEM 標準誤差
vs. 比較して(対)
2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミドおよび2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド
20g(188ミリモル)の炭酸ナトリウムを250mlの水中の20g(146ミリモル)の2−アミノ安息香酸の懸濁液に加えた。その後、11.4g(72.8ミリモル)の塩化ブチルスルホニルを滴加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性にし、室温で3時間撹拌し、沈殿した生成物を吸引ろ過した。減圧下で乾燥して9.6gの2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)安息香酸を得た。
3ml(23.2ミリモル)の5−ブロモ−2−メトキシピリジンを−70℃で50mlのジエチルエーテル中の10.2mlのブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液;25.5ミリモル)の溶液に加えた。10分後、1.4ml(19.5ミリモル)のプロピオニトリルを加えた。−70℃で2時間後、反応混合物をゆっくりと室温になるにまかせた。次に、2.2gの硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を1時間撹拌放置した。続いて5gの硫酸マグネシウムを加え、少しの間撹拌した後、その塩をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を70mlのメタノールに溶解し、0℃で1.1g(28ミリモル)のホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃塩酸でpH2に調整し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を10mlの水と混合し、ジエチルエーテルで1回抽出した。その後、水相を炭酸水素ナトリウムで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濃縮して1.4gのラセミ化合物1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピルアミンを得た。
4.4g(32.7ミリモル)の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールおよび6.3g(32.7ミリモル)のN−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を250mlのテトラヒドロフラン中の8.0g(31.1ミリモル)の2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)安息香酸の溶液に加え、反応混合物を90分間撹拌した。次に、20mlのテトラヒドロフラン中の5.4g(32.7ミリモル)のラセミ化合物 1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピルアミンの溶液を滴加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を250mlの水と混合し、300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相をそれぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で5回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これにより9.0gの2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミドを得た。
エナンチオマーをChiralpak ADHカラム(250×4.6mm)における分取用HPLCにより分離した;溶離剤:ヘプタン/エタノール/メタノール 10:1:1;温度:30℃;流量:1ml/分。4.0gの2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミドを最初に5.9分の保持時間で溶離した。混合フラクションの後に、3.0gの2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミドを7.2分の保持時間で得た。
2gの2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミドを加熱しながら9mlのイソプロパノールに溶解し、次に8mlの温水を加え、反応混合物を一晩ゆっくりと冷却するにまかせた。0℃で吸引ろ過して1.5gの2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミドを無色の針状結晶として得た。融点:97℃。
N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボキサミド
得られた中間体(40.7g)を600mlの塩化メチレンに溶解し、次に100mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を250mlの酢酸エチルと混合し、再び濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。得られた粗生成物を170mlの塩化メチレンに溶解し、それに72.8ml(530ミリモル)のトリエチルアミンを滴加し、1gのDMAPを加えた。その後、5〜10℃で18.7g(100ミリモル)の塩化4−メトキシフェニルアセチルを30分で滴加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。150mlの水を加え、激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を100mlの塩化ナトリウム溶液で1回、25mlの1M塩酸で1回、それぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を熱アセトニトリルに溶解し、ゆっくりと結晶化させた。21.5gのN−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル2−カルボキサミドを得た。融点116℃。
(S)−5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミドナトリウム塩
325mlの水および325mlの酢酸エチル中の10.0g(64ミリモル)の5−フルオロ−2−アミノ安息香酸、16.3g(193ミリモル)の炭酸水素ナトリウムおよび16.3gの塩化8−キノリンスルホニルの反応混合物を室温で一晩撹拌した。水相を取り出し、50mlの酢酸エチルで1回抽出した。その後、水相を濃塩酸で酸性にし、2時間撹拌した。沈殿した固体を吸引ろ過し、減圧下で乾燥して19.5gの5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)安息香酸を得た。
WO02100825に記載の方法に従って5.5g(15.9ミリモル)の5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)安息香酸および2.3g(16.7ミリモル)の(S)−フェニルプロピルアミンを使用して5.7gの表題化合物を得た。融点:163℃。
N−(2−(R)−ヒドロキシプロピル)−2'−(α−(S)−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−2−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−クロロ−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)フラン−2−カルボキサミド
N−(3−メチルブチル)−2−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)フラン−3−カルボキサミド
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)チオフェン−3−カルボキサミド
N−(3−メチルブチル)−2'−{[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]メチル}−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
A)アフリカツメガエル卵母細胞におけるTASK−1チャンネルに対する活性測定
マウスまたはヒトのTASK−1チャンネルをアフリカツメガエル卵母細胞で発現させた。このために、卵母細胞を最初にアフリカツメガエルから単離し、濾胞除去(defoliculate)した。その後、インビトロ内で合成したTASK−1をコード化するRNAをこれらの卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後、卵母細胞のTASK−1電流を2本の微小電極による電圧固定法で測定した。この測定において、TASK−1チャンネルは一般に250ms持続する40mVまでの電圧ジャンプにより活性化した。バスを次の組成:NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mMの溶液(NaOHでpH7.4に適定した)で洗い流した。これらの実験は室温で行なった。データを収集し、解析するために、Geneclamp増幅器(Axon Instruments;米国フォスターシティ)とMacLab D/A変換器およびソフトウェア(ADInstruments;豪州キャッスルヒル)を使用した。本発明の物質はそれらを種々の濃度でバス溶液に加えることにより試験した。これらの物質の効果は、当該物質を溶液に加えないで得られた対照のTASK−1電流のパーセント阻害として計算した。その後、特定物質についてデータをHill式に当てはめて最大半減率阻害濃度(IC50値)を決定した。
FLIPRアッセイを使用して、ヒトTASK−1チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−1電流の阻害を10μモル/lの濃度で測定した。これにより次の阻害値を得た:
パッチクランプ試験を使用して、ヒトTASK−3チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−3電流の阻害を測定した。TASK−3細胞株を作るために、ヒトTASK−3 cDNA(Genbank:受入番号AF248241)をDHFR(ジヒドロ葉酸還元酵素) 耐性遺伝子を有する真核細胞発現ベクターp658内にクローン化した[参考文献:Gene 1994 (149), 341〜344(1994年)]。CHO(チャイニーズハムスター卵巣) DHFR−陰性細胞にFugene試薬(Roche Biochemicals)を製造業者の取扱説明書に従って使用してTASK−3発現構築物をトランスフェクションした。10%透析ウシ血清を加えたMEM(最小必須培地)で組換えDHFR−陽性細胞を培養した。得られる細胞クローンのTASK−3の発現についてFlexStation(Molecular Devices)および膜電位感受性色素(Molecular Devices FMP Dye Kit)を使用する蛍光ベースの活性アッセイを活用して分析した。TASK−3の機能的発現は50mMのKClを細胞に加えた後の蛍光シグナルの増加により示され、それは膜電位の脱分極に相当する。その後、TASK−3の陽性細胞クローンをパッチクランプ法で得られるカリウム電流について解析した。細胞クローンCHO−244−8−1を次の試験のための代表的な細胞として選択した。
ウサギにおいて麻酔剤プロポフォールの注入(10mg/kg/分)により無呼吸を誘発した。実施例1の化合物(R−エナンチオマー)について使用したビヒクルはDMSO/PEG(0.2ml/1.8ml)である。プロポフォール注入の開始から無呼吸までの時間を記録した。対照では、約2.92分後に無呼吸が始まった;10mg/kgの実施例1化合物(R−エナンチオマー)を静脈内投与した後、無呼吸の開始が遅れ、プロポフォール注入の開始から5.63分まで始まらなかった(表1)。
ウレタン−クロラロースで麻酔をかけ、迷走神経を切除した体重が250〜300gの雄のラットに対する実施例1(R−エナンチオマー)および実施例2の化合物の頤舌筋の筋電図活動および呼吸刺激作用について試験した。このために、頤舌筋のEMG活動はEMG電極で測定した。呼吸刺激作用は気管カニューレで呼吸分時拍出量を測定することにより調べた。試験するため、ビヒクルとしてグリコフロール(50%)を使用して1、3および10mg/kgの実施例1(R−エナンチオマー)および実施例2の化合物をラットに15分間隔で連続的に静脈内投与した。CO2を頤舌筋の活動および毎分呼吸量の刺激に対する陽性対照として使用した。
1000mg/kgの実施例1の化合物(R−エナンチオマー)を経口投与した場合に副作用は観察されなかった。
Claims (13)
- 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するためのKv1.5阻害剤の使用。
- 式Ia:
R(8)は式IIの1−インダニル基または式IIIの2−インダニル基であり、
R(21)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(20)はH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、NR(22)R(23)、−CONR(22)R(23)、−OR(24)、−COOR(24)、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(22)およびR(23)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(22)およびR(23)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(24)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
rは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;または
R(1)およびR(2)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(3)、R(4)、R(5)およびR(6)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2、OR(25)またはNR(26)R(27)であり;
R(25)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、式−CxH2xCFyH3-yのフッ化アルキル基またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
xは0、1、2または3であり;
yは1、2または3であり;
R(26)およびR(27)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(26)およびR(27)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(7)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(9)は水素、OR(28)またはOCOR(28)であり;
R(28)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)およびR(11)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(12)、R(13)、R(14)およびR(15)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CN、−CF3、−C2F5、C3F7、−N3、−NO2、−Y−CsH2s−R(29)、フェニル、チエニル、フリル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニル、チエニル、フリルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR(30)−、−CONR(30)−または−NR(30)CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を介して基本構造と結合し;
R(30)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
sは0、1、2、3、4、5または6であり;
R(29)は水素、メチル、CF3、C2H5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−OR(31)、−COOR(31)、−NR(32)R(33)、−CONR(32)R(33)、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され;
R(31)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(32)およびR(33)はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(32)およびR(33)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N(CH3)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよい]
の化合物;
および/または式Ib:
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)はCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ジフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してR(9)について定義された通りであり;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(3)はCHR(18)R(19)であり;
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換わっていてもよく;
R(5)、R(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は 一緒になって2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
および/または式Ic:
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち少なくとも4個はCHであり;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(3)はCHR(18)R(19)であり;
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有す
るアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
および/または式Id:
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR(5)であり、ここでこれらの基のうち少なくとも1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(3)はCHR(18)R(19)であり;
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
および/または式IeまたはIf:
Xは酸素または硫黄であり;
R(1)はC(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)またはC(S)NR(12)R(13)であり;
R(9)、R(10)、R(11)およびR(12)はそれぞれ独立してCxH2x−R(14)であり;
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR(14)がOR(15)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(14)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(15)、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(2)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;
R(3)はCyH2y−R(16)であり;
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)またはSO2Meである場合、0ではなく;
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR(17)、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(17)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;または
R(3)はCHR(18)R(19)であり;
R(18)は水素またはCzH2z−R(16)であり、ここでR(16)は上記で定義された通りであり;
zは0、1、2または3であり;
R(19)はCOOH、CONH2、CONR(20)R(21)、COOR(22)またはCH2OHであり;
R(20)は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
vは0、1、2または3であり;
wは0、1、2または3であり;
R(21)は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり;または
R(3)およびR(4)は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N(メチル)−または−N(ベンジル)−により置き換っていてもよく;
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり;
R(30)およびR(31)はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;または
R(30)およびR(31)は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である]
の化合物;
および/または式Ig:
R(1)は(CH2)x−R(8)であり、
xは0、1、2、3、4または5であり、
R(8)はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(2)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(4)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物;
および/または式Ih:
R(1)は
Aは−CnH2n−であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
Oは酸素であり;
Dは結合または酸素であり;
Eは−CmH2m−であり;
mは0、1、2、3、4または5であり;
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)はCpH2p−R(14')であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14')は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(2)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物;
および/または式Ij:
R(1)は
Aは−CnH2n−であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
Dは結合または−O−であり;
Eは−Cm22m−であり;
mは0、1、2、3、4または5であり;
R(8)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(14)はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(9)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(10)は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(11)は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(13)はCpH2p−R(14)であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
R(15)は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(2)は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(3)はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され;
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである]
の化合物、および/または、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩の請求項1に記載の使用。 - 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患を治療または予防する薬剤を製造するための請求項1または2に記載の使用。
- 睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群およびいびきを治療または予防する薬剤を製造するための請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
- 睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきを治療または予防する薬剤を製造するための請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
- 睡眠時無呼吸を治療または予防するための薬剤を製造するための請求項1〜5の何れか1項に記載の使用。
- 神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を治療または予防する薬剤を製造するための請求項1または2に記載の使用。
- がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するための請求項1または2に記載の使用。
- 式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、IhおよびIjの化合物の請求項1〜8の何れか1項に記載の使用。
- 2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボキサミド、
(S)−5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
(S)−5−メトキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
N−(2−(R)−ヒドロキシプロピル)−2'−(α−(S)−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−クロロ−2'−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル{2'−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)カルバモイル]ビフェニル2−イルメチル}カルバメート
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルブチル)−2−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)フラン−3−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−{[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル}フェニル)チオフェン−3−カルボキサミド、
(S)−1−フェニルエチル{2−[2−(2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]ベンジル}カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−2−{2−[((R)−3−フェニルブチリルアミノ)メチル]フェニル}ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル{2−[3−(2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ベンジル}カルバメート、
ベンジル{4−[3−(3−メチルブチルカルバモイル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル}カルバメート、
N−(3−メチルブチル)−2'−{[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]メチル}−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、ならびに
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−(3−メチルブチルスルファモイル)ベンズアミド
および/またはそれらの生理学的に適合する塩からなる群より選択される化合物の請求項1〜7の何れか1項に記載の使用。 - 静脈内投与のための請求項1〜10の何れか1項に記載のKv1.5阻害剤の使用。
- 経口投与用のための請求項1〜11の何れか1項に記載のKv1.5阻害剤の使用。
- 鼻内投与用のための請求項1〜12の何れか1項に記載のKv1.5阻害剤の使用。
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