JP2018516230A - カリウムチャネルkcnk9を標的とする新規モノクローナル抗体阻害剤 - Google Patents
カリウムチャネルkcnk9を標的とする新規モノクローナル抗体阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所(NIH)によって授与されたU54MH084691に基づく政府の支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本明細書には、配列表が含まれている。それは、"111232-00498_ST25.txt"と題するASCIIテキストファイルとしてEFS-Webを介して電子提出されている。配列表は、20,480バイトのサイズであり、2016年3月15日に作成されたものである。その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
・細胞外孔ドメイン内の3次元または直線状エピトープへ結合する/細胞外ドメインへ結合する;
・高い親和性で結合する;および/または
・高い特異性で結合する。
・K+チャネル介在性電流を阻害する;
・イオンチャネルの内在化およびエンドサイトーシスをもたらす;
・イオンチャネルのサブユニット会合を妨害する;
・セカンドメッセンジャーの放出または活性化を減少させる;
・細胞増殖を減少または阻害する;
・細胞死を増加させるおよび/または
・イオンチャネルホモ/ヘテロ多量体の形成を妨害する。
QaQA+ QbQB = 相乗指数(SI)
式中:
QAは、単独で作用し、成分Aに関して終点を生じた成分Aの濃度である;
Qaは、混合物中において、終点を生じた成分Aの濃度である;
QBは、単独で作用し、成分Bに関して終点を生じた成分Bの濃度である;および
Qbは、混合物中において、終点を生じた成分Bの濃度である。
神経学的障害には、中枢神経系の障害(CNS障害)ならびに末梢神経系の障害(PNS障害)が含まれる。
心不全は、心臓機能の異常が、代謝組織の必要性に見合った速度で血液を送り出す心臓の不全の原因である病態生理学的状態として定義される。これには、高拍出量および低拍出量、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期など、根底にある原因とは無関係に、全ての形態の心力不全が含まれる。
血液疾患は、血液の全ての成分の生成または分解に関与する器官および組織の疾患だけでなく、血液およびその全成分の疾患を含む。
胃腸疾患は、後天性または遺伝性、良性または悪性または化生性であってもよく、胃腸管の器官または全身を侵し得る胃腸管の器官の原発性または二次性、急性または慢性疾患を含む。それらには、限定されないが、1)食道疾患、例えばアカラシア、劇症アカラシア、嚥下障害、輪状咽頭の協調不全、食道前嚥下障害、びまん性食道痙攣、球感覚、バレット化生、胃食道逆流、2)胃および十二指腸の障害、例えば機能性消化不良、胃粘膜の炎症、胃炎、ストレス性胃炎、慢性びらん性胃炎、胃腺の萎縮、胃組織の化生、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃新生物、3)膵臓障害、例えば急性または慢性膵炎、膵臓の外分泌または内分泌組織不全、例えば脂肪便症、糖尿病、膵臓外分泌腺または内分泌腺新生物、例えば3.1)多発性内分泌腺腫症候群、導管腺がん、嚢胞腺癌、島細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、グルカゴノーマ、ゾリンジャーエリソン症候群、ビポーマ症候群、吸収不良症候群、4)腸障害、例えば腸の慢性炎症性疾患、クローン病、イレウス、下痢および便秘、結腸無力症、巨大結腸症、吸収不良症候群、潰瘍性大腸炎、4.1)機能性腸障害、例えば過敏性腸症候群、4.2)腸新生物、例えば家族性ポリポーシス、腺癌、原発悪性リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、ポリープ、結腸および直腸のがんが含まれる。
内分泌系は、ホルモンを生成して直接血流に分泌させることを主な機能とする器官の群からなる。内分泌系の主要な器官は、視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、膵島、副腎、精巣および卵巣である。
この定義の範囲内のがんは、その組織における正常または異常細胞の制御不良なまたは制御されていない増殖および全身へのその影響により特徴付けられる哺乳動物の器官または組織の任意の疾患を含む。定義の範囲内のがん疾患は、良性新生物、形成異常、過形成および転移増殖を示す新生物、またはその他の形質転換、例えばがんの発生にしばしば先立つ白斑症などを含む。細胞および組織は、それらが正常細胞よりも急速に増殖し、周囲の健康な組織または身体の任意の他の組織に移動または広がり転移性増殖とされるとがん性であり、異常な形状や大きさを呈し、それらの核細胞質比、核多染色体の変化を示し、最終的には停止することがある。がん性細胞および組織は、腫瘍随伴症候群を引き起こす場合、全身を侵す可能性があるか、または重要器官もしくは組織内にがんが発生した場合、正常な機能が損なわれるか停止する可能性があり、致命的な結果をもたらす可能性がある。原発性または転移性のいずれかのがんによる重要器官の最終的な関与は、罹患した哺乳動物の死を招く可能性がある。がんは広がる傾向があり、その広がりの程度は、通常、その個体が疾患から生き延びる可能性に関係している。がんは、一般に、3段階の増殖のうちの1つにあると言われている:早期、もしくは限局期、腫瘍が依然として原発組織もしくは原発部位に限局している時期;直接的拡張、腫瘍からのがん細胞が隣接組織に侵入したか、もしくは局所リンパ節のみに広がった時期;または転移、がん細胞が、原発部位から血液またはリンパ系を介して体の遠隔部位に移動し、感染の二次的部位を確立した時期。がんは、治療されなければ死に至る傾向があるために悪性であると言われている。良性腫瘍は通常は死亡を引き起こさないが、その位置、大きさ、または腫瘍随伴症の副作用のために、正常な身体機能を妨害する可能性がある。したがって、良性腫瘍もこの定義の範囲内でがんの定義に該当する。一般に、がん細胞は正常細胞よりも速い速度で分裂するが、がん性組織と正常組織の増殖の区別は、がん細胞における増殖抑制の部分的または完全な喪失であるため、前者における細胞分裂の迅速性ほどではなく、正常組織の増殖の機能的平衡を特徴付けるタイプの有用で限定された組織に分化することができないことである。がん組織は特定の分子受容体を発現する場合があり、おそらく宿主の感受性および免疫の影響を受け、特定の乳がんおよび前立腺がんは、例えば、それらの存在のために特定のホルモンに依存すると考えられている。定義の範囲にある用語「がん」は、単純な良性新生物に限定されず、他の良性および悪性新生物、例えば1)癌腫、2)肉腫、3)癌肉腫、4)血液形成組織のがん、5 )脳を含む神経組織の腫瘍、6)皮膚細胞のがんを含む。1)に記載のがんは、外側の身体(皮膚)および線状粘膜ならびに胸部、肺、呼吸器および胃腸管、内分泌腺および泌尿生殖器系などの器官の内側の空洞構造を覆う上皮組織において生じる。管状または腺要素は、甲状腺癌、胃腺癌、子宮腺癌などの腺癌において見られるように、上皮腫瘍にとどまり得る。皮膚および舌、唇、喉頭、膀胱、子宮頸部、または陰茎のがんなどの特定の粘膜の被蓋細胞上皮のがんは、それぞれの組織の類表皮細胞癌または扁平上皮癌と称されてもよく、がんの定義の範囲にも含まれる。2)に記載のがんは、繊維組織、脂肪(脂肪)組織、筋肉、血管、骨および軟骨を含む結合組織に発生する、例えば骨形成肉腫;脂肪肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫。3)に記載のがんは、上皮組織および結合組織の両方で発生するがんである。この定義の範囲内にあるがん疾患は、原発性または二次性であり得るため、原発は、別の病変からの転移を介して二次部位として確立されたのではなく、発見された組織に由来するがんを表す。この定義の範囲内のがんおよび腫瘍疾患は、良性または悪性である場合があり、哺乳類の身体の全ての解剖学的構造に影響し得る。例として、限定されるものではないが、それらは、骨髄および骨髄由来細胞のがんおよび腫瘍疾患(白血病)、IT)内分泌腺および外分泌腺、例えば、甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、唾液腺、膵臓BD乳房、例えば、男性または女性のいずれかの乳腺の良性または悪性腫瘍、乳管、腺癌、髄様癌、面疱癌、乳頭のパジェット病、若年女性の炎症性癌、IV)肺、V)胃、VI)肝臓および脾臓、VII)小腸、VIM)結腸、IX)骨およびその支持組織ならびに結合組織、例えば悪性または良性骨腫瘍、例えば悪性骨形成肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍;例えば悪性軟骨肉腫または良性軟骨腫;骨髄腫瘍、例えば悪性骨髄腫または良性好酸球性肉芽腫、ならびに身体の他の場所の骨組織からの転移性腫瘍;X)口、喉、喉頭、および食道、XI)膀胱ならびに男性および女性の泌尿生殖器系の内部および外部器官および構造、例えば卵巣、子宮、子宮頸部、精巣および前立腺、XD)前立腺、XHI)膵臓、例えば、膵管腺癌;XIV)リンパ組織、例えばリンパ腫およびリンパ系原発の他の腫瘍、XV)皮膚、XVI)呼吸作用および胸部の筋肉および内層を含む呼吸器系に属する全ての解剖学的構造のがんならびに腫瘍疾患、XVII)リンパ節の原発性または二次性がん、XVE)舌および硬口蓋または洞の骨構造の、XVIV)口、頬、首および唾液腺、XX)心臓およびそれらの内層を含む血管、XXI)平滑筋または骨格筋ならびにそれらの靭帯および内層、XXII)末梢神経、自律神経、小脳を含む中枢神経系、XXWX)脂肪組織を含む。
炎症性疾患は、体組織の炎症を引き起こし、続いて急性もしくは慢性炎症状態をもたらす免疫系または組織の細胞性または非細胞性メディエーターによって引き起こされる疾患を含む。そのような炎症性疾患の例は、I-IV型の過敏反応、例えば、限定されるものではないが、喘息を含む肺の過敏性疾患、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎または結膜炎、瞼の血管浮腫、遺伝性血管浮腫、抗レセプター過敏反応および自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、重症筋無力症、グレーブス病およびレイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、強皮症、混合結合組織病、多発性筋炎、サルコイドーシス、糸球体腎炎、急性または慢性宿主対移植片反応である。
喘息は、複数の遺伝的要因と環境的要因との相互作用の結果として生じると考えられ、3つの主要な特性によって特徴付けられる:1)気管支収縮、粘液産生の増加、および気道の狭窄をもたらす気道壁の肥厚によって引き起こされる断続的かつ可逆的な気道閉塞、2)気道過敏症、ならびに3)気道炎症。特定の細胞は、喘息の炎症反応にとって重要であり、T細胞および抗原提示細胞、IgEを産生するB細胞、および肥満細胞、好塩基球、好酸球ならびにIgEに結合する他の細胞が挙げられる。これらのエフェクター細胞は、気道のアレルギー反応部位に蓄積し、急性病理および最終的には障害に関連する組織破壊に寄与する毒性産物を放出する。平滑筋細胞、肺上皮細胞、粘液産生細胞、および神経細胞などの他の常在細胞もまた、喘息を患う個体では異常であり、その病理に寄与し得る。断続的な喘鳴および息切れとして臨床的に提示される喘息の気道閉塞は、通常、即時治療を必要とする疾患の最も差し迫った症状であるが、この疾患に伴う炎症および組織破壊は不可逆的な変化をもたらし、結局は喘息を、長期管理を必要とする慢性的で障害を引き起こす疾患にする。
泌尿生殖器障害は、女性および男性の尿生殖器系を構成する器官の良性および悪性疾患、急性または慢性腎不全などの腎疾患、腎臓移植拒絶反応などの免疫介在性腎疾患、ループス腎炎、免疫複合体腎臓病、糸球体症、腎炎、中毒性腎症、良性前立腺肥大症(BPH)などの閉塞性尿路症、神経因性膀胱症候群、切迫性、ストレス性、または溢流性失禁などの尿失禁、骨盤痛、ならびに勃起不全などが挙げられる。
概要
二孔ドメインカリウム(K2P)チャネルは、多くの生物学的過程の前提条件である細胞静止膜電位を維持するように作用する。K2PファミリーのメンバーであるKCNK9は、様々なヒト腫瘍におけるその過剰発現ならびに新生細胞の生存および増殖を促進する能力のために、がんに関与する。しかし、KCNK9の悪性度への根本的な寄与は、特定のモジュレーターが存在しないために依然として分からない。ここでは、KCNK9細胞外ドメインに対する新規モノクローナル抗体(mAb)の開発と、その機能的効果とが記載されている。最も高い親和性結合を有するあるmAb(Y4)が、内在化を誘導することによってチャネル活性を阻害することが示されている。KCNK9発現細胞で試験すると、Y4は細胞生存率を低下させ;細胞死を増加させ、補体依存性細胞傷害性を誘発する。この抗体の全身投与は、ヒト肺がん異種移植片およびマウスにおけるマウス乳がん転移を効果的に阻害する。これらの研究は、mAbベースのKCNK9標的化が、KCNK9発現悪性腫瘍における治療戦略であることを明らかにする。さらに、本開示のmAbベースの戦略は、他のイオンチャネルの研究に一般に適用可能であるべきである。
試薬:以下の供給源から抗体を得た:マウス抗ヒト成長ホルモン抗体(Abcam)、ウサギ抗KCNK9抗体(Alomone)、ヤギ抗KCNK9抗体(Santa Cruz)、マウス抗β-アクチン抗体、ウサギ抗切断型カスパーゼ-3(Cell Signaling)、ウサギ抗Ki67抗体(Abcam)、およびAPC複合ヤギ抗マウスIgG抗体(Biolegend)。アイソタイプ適合マウスIgG1(mIgG1)対照は、SouthernBiotechから得た。Rapid ELISAマウスmAbアイソタイピングキット(Pierce)を用いて、抗KCNK9 mAbをアイソタイプ決定した。K2Pチャネルの一過性トランスフェクションは、Fugene6(Promega)を用いて行った。
M1P1ドメイン内の配列は、所望の細胞外エピトープ保有を表すK2Pサブタイプ間(図1C)ではほとんど保存されていない。ただし、M1P1ドメインは重要な調節部位を有する(非特許文献13;非特許文献14)M1P1ドメインに対して生じた抗体は、KCNK9機能の高度に選択的な操作を可能にすると仮定された。この研究では、KCNK9の細胞外ドメインに対する抑制抗体が開発された。抗体ベースのKCNK9標的化を特性評価し、がん細胞の生存、腫瘍増殖および転移を効果的に阻害することを見出した。本開示の主題は、in vivoで有意な治療効果を示す、最初に報告されたイオンチャネル標的化モノクローナル抗体を提供する。本開示の主題はまた、その他の関連チャネルならびに健康および疾患におけるそれらの使用に関する。
M1P1ドメイン標的化抗体は、KCNK9チャネル活性を阻害する:天然のhKCNK9構造を再現する抗原を生成するために、M1P1ドメイン(図1B、図1C)をCHO-SおよびHEK293T細胞中で組み換えタンパク質として発現させ、3-D構造の提示および翻訳後修飾を最適化した(図1D、図2A、図2B)。40のネズミmAbがうまく生成された。その中で、4つのmAbをhK9M1P1-mIgGへと成長させ、Y-mAbと命名し、36のmAbをhGH-hK9M1P1へと成長させ、H-mAbと命名した。全てのmAbはIgG1サブタイプであり、KCNK9に最も密接に関連するK2Pメンバーのうち、hKCNK3を含む他のK2Pサブタイプを上回るhKCNK9へのサブタイプ特異的結合を示した(図3A、図3B、図4)。Y-mAbは、最も親和性が高いY4(KD〜0.7nM)を有する組み換えhKCNK9抗原への結合のナノモル〜サブナノモルの親和性を示すことが見出された。Y-mAbはまた、組み換えマウスKCNK9(mKCNK9)M1P1ドメインとより低い親和性で交差反応した(図3C、図3D、図5)。交差反応性の程度は、Y-mAbによって異なった。ヒトおよびネズミのKNCK9 M1P1ドメインは、わずか5アミノ酸だけ異なり(図1C)、Y-mAbによって認識される特有のエピトープについての洞察を提供する。
本開示の主題は、チャネル内在化を誘導することによってKCNK9の機能を選択的かつ効果的に阻害する新規mAbに基づく戦略を開示する。さらに、この戦略を使用して、本開示の主題は、原発腫瘍増殖および転移を促進するKCNK9の極めて重要な役割を開示する。ヒトゲノムは、400を超えるイオンチャネル遺伝子をコードする。その膨大な数と多様性により、イオンチャンネルは、神経や筋肉の興奮、ホルモン分泌、細胞増殖、学習および記憶を含む広範囲の生物学的過程を媒介することができる。結果として、イオンチャネル機能の欠陥は、しばしば、大きな生理作用がある。今日までに、60を超える種々のイオンチャネル遺伝子における突然変異がヒト疾患を引き起こすことが判明している(非特許文献58)。この臨床的意義のために、イオンチャネルは2番目に大きい薬物標的クラスを構成する(非特許文献59)。精力的な治療研究にもかかわらず、特性評価されたイオンチャネルの40%には既知リガンド/薬物は報告されておらず、残りの60%の阻害剤のほとんどは非選択的である。したがって、より選択的な薬剤への関心が高まっている(非特許文献59)。抗体は、最も急成長している治療分野を構成する。がん、自己免疫疾患および炎症性疾患に対する抗体ベースの治療は十分に確立されている(非特許文献60;非特許文献61)。抗体は、イオンチャネル研究および構造研究のための有効なツールであるが、イオンチャネルモジュレータとしての抗体の利用についてはほとんど検討されていない。これは、部分的に、エピトープの低い利用可能性、細胞外ドメインの特異性、ならびに高品質の抗原と、機能的抗体を同定するための有効なスクリーニング戦略とを得る上での技術的課題に起因するものである。おそらくこれが、これまでに生成されたほとんど全ての抗体モジュレーターが、生物活性がほとんどまたは全くないポリクローナルである理由である(非特許文献1)。
本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、本開示の主題が関連する当該技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、それぞれ個々の刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示しているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。多数の特許出願、特許およびその他の参考文献が本明細書で言及されているが、そのような参考文献は、任意のこれらの文献が当該技術分野における一般知識の一部をなすことを認めるものではないことが理解される。本明細書と任意の組み込まれた参考文献との間に矛盾がある場合、本明細書(組み込まれた参考文献に基づき得るそれらの任意の修正を含む)が支配するものとする。本明細書では、特に明記しない限り、標準的な技術で受け入れられた用語の意味を使用する。本明細書では、様々な用語の標準的な略語を使用する。
Claims (38)
- KCNK9カリウムチャネルの細胞外ドメインの少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する単離された抗体、抗体断片、またはそれらの誘導体。
- 前記抗体、断片、またはそれらの誘導体が他のカリウムチャネルに結合しない、請求項1に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 少なくとも1つの前記エピトープがM1P1ドメインを含む、請求項1または2に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 少なくとも1つの前記エピトープが、配列番号1のアミノ酸Glu30とIle88との間にエピトープを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記抗体、断片、または誘導体がKCNK9活性を阻害する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体、抗体断片、または誘導体。
- 細胞表面上の少なくとも1つの前記エピトープへの抗体、断片、または誘導体の結合が、前記細胞表面上のカリウムチャネルの内在化およびエンドサイトーシスを引き起こす、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- KCNK9発現細胞の表面上の少なくとも1つの前記エピトープへの抗体、断片、または誘導体の結合が、前記KCNK9発現細胞の生存を阻害する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記KCNK9発現細胞ががん細胞を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記KCNK9カリウムチャネルがヒトKCNK9を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記抗体がY4である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記抗体、断片、または誘導体が少なくとも1つの薬剤に結合している、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 少なくとも1つの前記薬剤が、治療薬剤および標識薬剤からなる群より選択される、請求項13に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 少なくとも1つの前記薬剤が抗新生物剤である、請求項13または14に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記抗体、断片、または誘導体がリンカーを介して少なくとも1つの前記薬剤に結合している、請求項13〜15のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記リンカーが、切断可能なリンカーおよび切断不能なリンカーからなる群より選択される、請求項16に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 切断可能な前記リンカーがペプチドリンカーであり、切断不能なリンカーがチオエーテルリンカーである、請求項16または17に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 前記ペプチドリンカーがバリン-シトルリンペプチドリンカーを含む、請求項18に記載の抗体、断片、または誘導体。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗新生物剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、または誘導体を含む診断用組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体、断片または誘導体を含むキット。
- KCNK9発現細胞の存在を評価する方法であって、KCNK9をその表面上に発現することが疑われる細胞または組織を、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、もしくは誘導体、または請求項22に記載の診断用組成物と接触させることを含む方法。
- KCNK9活性を阻害する方法であって、KCNK9をその表面上に発現する細胞または組織を、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、もしくは誘導体、または請求項20または21に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
- KCNK9発現がん細胞の増殖または生存を阻害する方法であって、KCNK9をその表面上に発現するがん細胞を、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、もしくは誘導体、または請求項20または21に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
- 前記接触がin vitroで細胞または組織において行われる、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞または組織がヒト細胞または組織を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記接触がin vivoで被験体において行われる、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項29に記載の方法。
- がんを有するかまたは有すると疑われる被験体における腫瘍の増殖および/または転移を阻害する方法であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、もしくは誘導体、または請求項20または21に記載の医薬組成物を、被験体における腫瘍の増殖および/または転移を阻害するのに有効な量で被験体に投与することを含む方法。
- がんを有するかまたは有すると疑われる被験体における補体依存性がん細胞傷害性を促進する方法であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、もしくは誘導体、または請求項20または21に記載の医薬組成物を、被験体における補体依存性がん細胞傷害性を促進するのに有効な量で被験体に投与することを含む方法。
- 治療を必要とする被験体におけるKCNK9発現がんの治療方法であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体、断片、もしくは誘導体、または請求項20または21に記載の医薬組成物を、被験体におけるKCNK9発現がんを治療するのに有効な量で被験体に投与することを含む方法。
- 被験体に従来のがん治療の有効量を投与することをさらに含む、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 従来の前記がん治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、陽子療法、光線力学療法、および外科手術からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記がんが、乳がんおよび肺がんからなる群より選択される、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺がんが非小細胞肺癌を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記肺がんが小細胞肺癌を含む、請求項36に記載の方法。
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