KR20110070919A

KR20110070919A - 스핑고신-１-포스페이트 수용체 길항제 및 항마이크로튜블 제제의 상승적 조합물

Info

Publication number: KR20110070919A
Application number: KR1020117011121A
Authority: KR
Inventors: 기타 샨카; 프라우케 벤치엔; 피터 램; 데이비드 매튜스
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2011-06-24
Also published as: WO2010045601A2; JP2012505923A; TW201029993A; US20110301188A1; CN102245174A; CN102245174B; US8802692B2; CA2740571A1; AU2009305565A1; EP2349252A2; MX2011003990A; WO2010045601A3

Abstract

본 발명은, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제 (S1P) 및 항마이크로튜블 제제의 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화학요법제의 투여는 예상치 못한 탁월한 암 치료를 제공한다는 발견에 기초한다. 항미생물제, 예컨대 탁산 화합물은 본 기술분야, 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ.), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-aventis, Bridgewater, NJ.) 등 및 항마이크로튜블 제제, 예컨대 빈크리스틴 (ONCOVIN®, VINCASAR PFS®, VCR), 빈블라스틴 (VELBAN®, VELSAR®) 및 비노렐빈으로서 작용하는 다른 화합물, 및 유사한 화합물에 공지되어 있다. 본 발명은 또한, 치료적 유효량의 적어도 하나의 스핑고신-1-포스페이트 1 (S1P1R) 수용체 길항제, 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제를 투여하여 선택된 세포 집단, 예컨대 암 세포의 성장을 조절하는 방법을 제공한다.

Description

스핑고신-１-포스페이트 수용체 길항제 및 항마이크로튜블 제제의 상승적 조합물{SYNERGISTIC COMBINATION OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR ANTAGONISTS AND ANTIMICROTUBULE AGENTS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 내용은 동시에 출원되고 미국 가출원 출원 번호가 61/196,495인 엑셀릭시스사에 의해 공유된 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제"라는 명칭의 특허 출원에 기술된, S1P 수용체 길항제, 상기 S1P 수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 상기 S1P 수용체 길항제를 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 내용은 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.

발명의 분야

본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제(S1P) 및 항마이크로튜블 제제(antimicrotubule agent)들의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학치료제의 투여가 암에 대해 예기치 않은 우수한 치료를 제공한다는 발견에 근거한다. 탁산(taxane) 화합물과 같은 항미생물제, 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel)(브리스톨-마이어스 스퀴브(Princeton, NJ)사로부터 탁솔(TAXOL®)로 이용가능함), 도세탁셀(docetaxel)(사노피-아벤티스(Bridgewater, NJ)사로부터 탁소텔(TAXOTERE®)로 이용가능함) 등이 당해 기술분야에 알려져 있다. 항마이크로튜블 제제로 작용하는 다른 화합물은 빈크리스틴(Vincristine)(엘리 릴리 앤 컴퍼니(Indianapolis, IN)사로부터 온코빈(ONCOVIN®), VINCASAR PFS®, VCR로 이용가능함), 빈블라스틴(Vinblastin)(엘리 릴리 앤 컴퍼니사로부터 벨반(VELBAN®), 벨사르(VELSAR®)로 이용가능함) 및 비노렐빈(Vinorelbine)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)이며, 비슷한 화합물 역시 당해 기술분야에 알려져 있다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 적어도 하나의 스핑고신-1-포스페이트 1 (S1P1R) 수용체 길항제, 및 탁산(taxane) 또는 빈카 알칼로이드와 같은 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제를 투여함으로써, 암 세포와 같은 선택된 세포 군집의 성장을 조절하는 방법을 제공한다.

발명의 배경

스핑고신 1-포스페이트(S1P)은 스핑고신으로부터 유래되며, 모든 스핑고지질(sphingolipid)에 골격을 제공한다. 세포사멸 유도성(pro-apoptotic) 지질 세라마이드의 대사산물인, 스핑고신의 S1P로의 인산화는 스핑고신 키나아제(SphK)로 불리는 지질 키나아제에 의해 매개된다. 두 가지 SphK 동종효소(isoenzyme)가 존재한다: SphK1 또는 SphK2. S1P은 몇 가지 포스파타아제에 의해 탈인산화를 통해 가역적으로 활성이 저하되거나 S1P 리아제에 의해 비가역적으로 활성이 저하될 수 있다. S1P는 세포소기관과 원형질막의 세포내에서 생성된 다음 분비된다. 그 후, 새로이 생성된 S1P는 분비되어 널리 알부민 및 기타 혈장 단백질에 의해 결합된다. 이는 아마도 조직에서보다 더 높은 농도에 있는 세포외액에서 안정한 저장소(reservoir)를 제공하며, 세포 표면 수용체로의 신속한 전달을 제공한다. S1P는 그 5가지의 동족의 G-단백질 결합 수용체(GPCR)인 S1P1-5R을 통하여 염증 반응, 세포 증식, 세포사멸, 세포 이동, 림프구 통행 및 세포 노화를 포함하는 다양한 생물 기능을 조절한다. 따라서, 생합성 및 생분해성 효소들의 조율된 활성이 S1P의 농도를 생리학적 활성에 요구되는 범위로 유지하고 조절하는 것을 돕는다.

S1P는 혈관형성(angiogenesis) 및 종양형성(tumorigenesis)의 중요한 매개체인 것으로 밝혀져 왔다. S1P 수준을 조절하는 한 가지 방법은 SphK를 표적으로 함으로써 S1P의 생합성에 영향을 미치는 것이다. SphK1은 시험관내 증식을 자극하고 생체 내에서 종양을 형성하는 것으로 밝혀져 왔다. SphK1은 또한 방사선치료요법 및 화학치료요법에 대한 내성을 부여하며 일부 고형 종양에서 증가된다. SphK1 억제제는 생체 내에서 항암 효과를 갖는 것으로 밝혀져 왔다. 이러한 효과는 S1P의 형성의 억제에 기인해왔다. 또한, S1P에 대한 단일클론 항체는 쥐 이종이식 및 동종이식 모델에서 종양의 진행을 감소시키거나 종양을 억제한다. 따라서, SphK를 억제하거나 S1P-특이적 항체에 의하여 S1P의 수준을 낮추는 것이 항종양 효과를 갖는다.

모두는 아닐지라도 S1P의 많은 효과가 5가지의 GPCR에 의해 매개되기 때문에, 암 치료요법에 대한 대안적인 접근법은 S1P 수용체를 억제하는 것일 수 있다. 상기 5가지 공지된 S1P 수용체 중에, S1P1R은 혈관 투과성에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, S1P1R 넉아웃 마우스는 배아 치사(embryonic lethal) 표현형을 갖는다. 더욱이, S1P1R 및 PDGFR과 같은 다른 성장 인자 수용체 간의 혼선(cross-talk)에 대한 증거가 증가하고 있다. 따라서, S1P1R 수용체 길항제는 항암 치료제로서 임상적 잇점을 제공할 가능성을 가지고 있다.

탁산, 빈카 알칼로이드 및 에포틸론(epothilone)과 같은 항마이크로튜블 약물은 주된 부류의 항암제이다(Rowinsky, E.K., and Tolcher, A. W., Antimicrotubule agents . In: V. T. Devita, Jr., and S. Hellman, and S. A. Rosenberg (eds.) Cancer Principles and Practice, Ed. 6, pp 431-452. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001). 항마이크로튜블 약물은 세포 미세소관, 특히 방추체의 기능을 방해함으로써 작용한다. 정상적인 방추체 기능의 붕괴는 아폽토시스(apoptosis)성 세포 사멸을 유발한다.

탁산은 항마이크로튜블 제제이며 디테르핀(diterpene)으로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 탁수스(Taxus) 속의 식물로부터 생성되어 분리된다. 예를 들어, 파클리탁셀은 본래 태평양 주목나무인 탁수스 브레비볼리아(Taxus brevivolia)의 껍질로부터 분리되었다. 최근에, 탁산 및 그 중간체들이 다른 식물 종에서도 분리되었다(Ottaggio et al ., J. Nat . Prod. 2008, 71:58-60). 현재, 임상학적 용도로 사용되는 대부분의 약물은 재생가능한 공급원으로서 주목나무 종의 잎으로부터 보다 손쉽게 이용가능한, 천연 전구물질인 10-데아데틸바다틴 III(10-deadetylbaddatin III)을 출발물질로 하여 반합성에 의해 생산된다(Holton et al ., in Taxol Science and applications ; Suffness, M., Ed.; CRC Press: Boca Raton, 1995; pp 97-121)(Hook, I. et al ., Phytochemistry 1999, 52:1041-1045, van Rocendaal, E. L. M., et al ., Phytochemistry 2000, 53:383-389).

탁산은 암 치료에 사용되는 약물의 그룹이다. 탁산은 암세포 성장을 막는 독특한 방식을 가지며, 이들은 항유사분열 제제이자 항마이크로튜블 제제이다. 탁산은 미세소관 안정화제이며 미세소관 분해를 방해하여 암세포 성장 및 분열을 중지시킨다. 탁산은 다양한 암의 치료에 사용되어 왔다.

빈카 알칼로이드는 항마이크로튜블 제제이며 식물 알칼로이드로 불리는 화합물의 부류 중 일부이다. 이 유형의 빈카 화합물은 본래 빈카(Vinca) 종의 식물 및 구체적으로 빈카 로세아(Vinca rosea)로부터 생성되어 분리되었다. 미세소관 안정화제인 탁산과 달리, 빈카 알칼로이드는 미세소관 해중합(depolymerization)을 야기하며 유사분열 진행을 억제하여 궁극적으로 아폽토시스성 세포 사멸을 초래하는 미세소관 안정화 저하제이다 (Perez, E. A., Molecular Cancer Therapeutics 2009, 8:2086-2095). 빈카 알칼로이드 역시 다양한 암의 치료에 사용되어 왔다.

발명의 요약

본 발명은 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제의 사용이 암의 치료에 예기치 않은 우수한 결과를 낳는다는 발견에 기초한다.

본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물을 환자에게 투여함으로써, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 기술한다. 상기 본 발명의 S1P1R 수용체 길항제는 동시에 출원되고 미국 가출원 번호가 61/196,495인 엑셀릭시스사에 의해 공유된 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제"라는 명칭의 특허출원에 기술되어 있다. 본 발명의 탁산은 당해 기술분야에 잘 알려진 화합물이며 디테르핀으로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 탁수스(Taxus) 종의 식물로부터 생성되어 분리된다. 이 유형의 화합물은 미세소관 분해를 방해하여 암세포 성장 및 분열을 중지시킨다. 본 발명의 빈카 알칼로이드 역시 당해 기술분야에 널리 알려져 있으며, 식물 알칼로이드로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 식물 빈카 로세아(Vinca rosea)로부터 생성되어 분리된다. 이 유형의 화합물은 미세소관을 안정성을 저하시켜 암세포 성장 및 분열을 중지시킨다. 상기 S1P1R 수용체 길항제 및 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물은 별개로 또는 동일한 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다.

본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물을 투여함으로써, 암세포와 같은 선택된 세포 군집의 성장을 조절하는 방법을 기술한다. 본 발명의 S1P1R 수용체 길항제는 동시에 출원되고 미국 가출원 번호가 61/196,495인 엑셀릭시스사에 의해 공유된 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제"라는 명칭의 특허출원에 기술되어 있다. 본 발명의 탁산은 당해 기술분야에 잘 알려진 화합물이며, 디테르핀으로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 탁수스(Taxus) 종의 식물로부터 생성되어 분리된다. 이 유형의 화합물은 미세소관 분해를 방해하여 암세포 성장 및 분열을 중지시킨다. 본 발명의 빈카 알칼로이드 역시 당해 기술분야에 널리 알려져 있으며 식물 알칼로이드로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 식물 빈카 로세아(Vinca rosea)로부터 생성되어 분리된다. 이 유형의 화합물은 미세소관을 안정성을 저하시켜 암세포 성장 및 분열을 중지시킨다. 상기 S1P1R 수용체 길항제 및 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물은 별개로 또는 동일한 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물을 포함하는 조성물을 기술한다. 본 발명의 S1P1R 수용체 길항제는 동시에 출원되고 미국 가출원 번호가 61/196,495인 엑셀릭시스사에 의해 공유된 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제"라는 명칭의 특허출원에 기술되어 있다. 본 발명의 탁산은 당해 기술분야에 잘 알려진 화합물이며 디테르핀으로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 탁수스(Taxus) 종의 식물로부터 생성되어 분리된다. 이 유형의 화합물은 미세소관 분해를 방해하여 암세포 성장 및 분열을 중지시킨다. 본 발명의 빈카 알칼로이드 역시 당해 기술분야에 널리 알려져 있으며 식물 알칼로이드로 불리는 화합물 부류 중 일부이다. 이 유형의 화합물은 본래 식물 빈카 로세아(Vinca rosea)로부터 생성되어 분리된다. 이 유형의 화합물은 미세소관을 안정성을 저하시켜 암세포 성장 및 분열의 중지시킨다. 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의 이들 및 다른 실시형태가 본원에 보다 상세하게 기술되어 있다.

도면의 간단한 설명

도 1a는 누드(NUDE) 마우스에서의 인간 비소 세포 폐암 이종이식에 대한, 대조군, S1P1R 수용체 길항제, 파클리탁셀, 및 S1P1R 수용체 길항제와 파클리탁셀의 조합(Calu-6 XN 모델에서 S1P1R 길항제 + 탁솔)의 항종양 활성을 비교한 그래프이다. 도 1b는 본 연구에 사용된 모든 동물들이 상기 치료로부터 어떠한 독성 효과도 나타내지 않았음을 입증한다.

도 2a는 누드 마우스에서의 인간 유방암 이종이식에 대한, 대조군, S1P1R 수용체 길항제와 파클리탁셀의 다양한 농도의 조합(MDA-MB-231 XN 모델에서 S1P1R 길항제 + 탁솔)의 항종양 활성을 비교한 그래프이다. 도 2b는 본 연구에 사용된 모든 동물들이 상기 치료로부터 어떠한 독성 효과도 나타내지 않았음을 입증한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물의 투여가 암 치료에 우수한 결과를 낳는 예기치 않은 발견에 기초한다. 적절한 S1P1R 수용체 길항제인 탁산 및 빈카 알칼로이드가 본원에 기술되어 있다.

정의:

본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형(예컨대, 화합물을 "투여하는 것")은 상기 화합물 또는 상기 화합물의 전구약물을 치료를 필요로 하는 동물의 몸으로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제(예컨대, 수술, 방사선, 화학치료요법 등)와 조합되어 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 탁산과 같은 화합물 또는 이의 전구 약물 및 다른 제제를 동시에 그리고 연속적으로 도입하는 것을 포함하는 것으로 각각 이해된다.

"암"은 (a) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종과 같은 심장암; (b) 기관지원성 암종(편평상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포성(세기관지성) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종 및 중피종과 같은 폐암; (c)　식도암(편평상피 세포 암종, 선암, 평할근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평할근육종), 췌장암(관 선암, 인슐린종,　글루카곤종,　가스트린종, 유암종, VIP종(vipoma)), 소장암(선암, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종) 및 대장암(선암, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종)과 같은 위장관암; (d)　신장암(선암, 윌름스 종양[신아세포종(nephroblastoma)], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도암(편평상피 세포 암종, 전이성 세포 암종, 선암), 전립선암(선암, 육종) 및 고환암(정상 파종(seminoma), 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 샘모양 종양, 지방종)과 같은 비뇨생식기암; (e) 간종양(간세포 암종), 담관암종, 간아종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종 암과 같은 간암; (f) 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종(망상 세포성 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종(chordoma), 골연골종(외골연성), 양성 척색종, 연골 모세포종, 연골점액육종, 유골골종 및 거대 세포 종양과 같은 골암; (g) 두개골암(골종, 혈관종,　육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막암(수막종, 뇌막육종,　교세포종증), 뇌암(성상세포종, 수모 세포종,　신경교종, 상의세포종,　배세포종[송과체종(pinealoma)],　다형교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막아종, 선천성 종양) 및 척수암(신경섬유종, 수막종,　신경교종, 육종)과 같은 신경계암; (h)　자궁암(자궁내막암), 자궁경관암(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형증), 난소암(난소 암종[장액성낭포, 점소성 낭선종, 미분류 암종],　과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 음문(vulva)암(편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질(vagina)암(투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종암(태생성 횡문근육종], 난관암(암종)과 같은 부인암; (i) 혈액암(급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병 및 비호지킨 림프종[악성 림프종]과 같은 혈액암; (j) 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 건선과 같은 피부암; (k) 신경아세포종과 같은 부신암; 및 유방암을 포함하나, 이에 제한되지 않는 세포증식성 질환 상태를 지칭한다. 따라서, 본원에 제공된 바와 같은 용어 "암세포"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나에 의해 피해를 받은 세포를 포함한다.

바람직하게는, 암은 AIDS 관련 카포시 육종, 혈관육종, 유방암, 방광의 암종, 식도의 암종, 난관의 암종, 췌장의 암종, 전립선의 암종, 자궁경부암, 대장암, 위암, 두경부암, 호지킨병, 백혈병, 악성 신경교종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 자궁체의 자궁내막의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 비인두(nasopharynx)의 악성 종양, 복막의 악성 종양, 다발성 골수종, 비소세포 폐 암종, 뇌의 희소돌기아교세포종, 골육종, 난소암, 소세포 폐 암종, 연조직 육종 및 고환암을 지칭한다.

"대사산물"은 동물이나 인간 체내에서의 대사 또는 생체내 변화, 예를 들어, 산화, 환원 또는 가수분해와 같은 것에 의해 보다 극성인 분자나 컨쥬게이트로의 생체 내 변화에 의해 생성된 화합물 또는 그 염의 분해 또는 최종 생성물을 지칭한다(생체내 변화의 논의를 위해 goodman and　gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press,　gilman et al. (eds), 1990 참조). 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 대사산물은 체내에서 생물학적 활성 형태의 화합물일 수 있다. 하나의 예에서, 상기 생물학적 활성 형태인 대사산물은 상기 생물학적 활성 형태인 대사산물이 생체내에서 방출되도록 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적 활성 대사산물은 뜻밖에 발견되며, 즉 전구약물 설계는 그 자체로 착수되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성 분석은 본 발명의 내용에 미루어 볼 때 당해 기술분야의 숙련자에게 알려져 있다.

본 발명을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 상기 방법은 인간 치료 및 수의 적용 모두에 적용가능하다. 또 다른 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 또 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.

화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 가지고 있는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비독성인 것으로 이해된다. 적당한 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가 정보는 참고로 본 명세서에 통합된 하기 모두에서 발견될 수 있다: Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19. 화합물이 이와 연관된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있다는 것으로 또한 이해된다.

약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 하기로 형성된 것을 포함한다: 무기 산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산,　글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산,　글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우리 황산,　글루콘산,　글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등.

약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는, 모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로 치환될 때에 형성된 것을 포함한다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기으로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민은 자연발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지를 포함한다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민,　글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.

"전구약물"은 생체내에서 (일반적으로 신속하게) 변형되어, 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 일반적인 예로는 카르복실산 부분을 지니는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스테르 및 아마이드 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 알킬 그룹이 직쇄 또는 분쇄인(예를 들어 약 하나 내지 6개의 탄소를 갖는) 알킬 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 허용가능한 에스테르는 또한 제한되지 않는 벤질과 같은 사이클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 아마이드의 예로는 (예를 들어 약 하나 내지 6개의 탄소를 갖는) 일차 아마이드 및 이차 및 삼차 알킬 아마이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 아마이드 및 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 전구약물의 충분한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Prro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 참고로서 본원에 통합되어 있다.

"치료적 유효량"은, 환자에게 투여될 때 효과적으로 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료적 유효량"으로 여겨지는 본 발명의 화합물의 양은 화합물의 활성, 대사 안정성, 배출 속도 및 작용 지속기간, 환자의 연령, 일반적인 건강, 성별, 식이 및 종(species), 화합물의 투여 방식 및 시간, 보조 또는 부가 요법의 동시 투여 및 치료적 효과가 추구하는 질환의 중증도를 포함하는 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 질환, 장애, 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 상기 질환, 장애, 또는 증후군이 인간에 발생하는 것을 예방하는 것, 즉, 상기 질환, 장애, 또는 증후군에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 겪거나 증상을 나타내지 않는 동물에, 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 임상학적 증상이 생기지 않게 하는 것; (ii) 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 억제하는 것, 즉 그 발전을 정지시키는 것; 및 (iii) 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 경감시키는 것, 즉, 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 퇴행시키는 것을 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 환자의 국소 전달 대비 전신 전달, 연령, 체중,　일반 건강, 성별, 식이 및 종, 화합물의 투여 방식 및 시간, 보조제 또는 부가적인 치료활성 성분의 동시 투여 및 치료 효과가 추구하는 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 통상적인 실험으로 확인할 수 있을 것이다.

본 발명의 대표적인 S1P1R 수용체 길항제 화합물이 하기 표 1에 제시되어 있다.

표 1

표 1에 묘사된 본 발명의 S1P1R 수용체 길항제 화합물은 하기 목록에서 화합물의 전체 그룹 또는 화합물의 임의의 연속적 또는 비연속적으로 번호매긴 하위그룹 또는 임의의 개별적인 화합물을 포함한다:

화합물 1, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-5-페닐-N-(4-페녹시페닐)펜탄아미드; 화합물 2, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 3, (2S,4R)-5-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 4, (2S,4R)-5-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메틸벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 5, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 6, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 7, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 8, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로-2-메틸벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물 9, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　10, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　11, (2S,4R)-1-(2-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　12, 1-((2S,4R)-4-벤질-2-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논; 화합물　13, 3-(벤질옥시)-2-((S)-3-히드록시-3-페닐프로판아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　14, 3-(벤질옥시)-2-(2-(푸란-2-일)-2-옥소아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　15, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥산아미드; 화합물　16, 3-(벤질옥시)-2-(2-히드록시-2-(2-히드록시페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　17, 4-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일카바모일)페닐 아세테이트; 화합물　18, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-5-메틸니코틴아미드; 화합물　19, 3-(벤질옥시)-2-(2-(메틸설포닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　20, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카복사미드; 화합물　21, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2-브로모-5-플루오로벤즈아미드; 화합물　22, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드; 화합물　23, (2R)-N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)테트라히드로푸란-2-카복사미드; 화합물　24, 3-(벤질옥시)-2-((R)-2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　25, (2S)-1-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트; 화합물　26, 3-(벤질옥시)-2-(2-(2-히드록시페녹시)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　27, 3-(벤질옥시)-2-((R)-2-히드록시-3-페닐프로판아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　28, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2-(메틸티오)니코틴아미드; 화합물　29, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리돈-3-카복사미드; 화합물　30, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-((1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸아미노)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　31, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-페닐아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　32, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　33, (2S,4R)-4-벤질-1-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)부타노일)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　34,(2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　35, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　36, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(테트라히드로푸란-3-카보닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　37, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　38, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-부톡시아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　39, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-((S)-5-옥소테트라히드로푸란-2-카보닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　40, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-((R)-2-히드록시-2-페닐아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　41, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　42, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　43, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　44, (S)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-페닐옥사졸-4-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　45, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　46, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(3-메틸피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　47, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸페닐)프로판아미드; 화합물　48, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　49, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　50, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　51, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　52, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　53, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　54, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　55, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2-메틸벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　56, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　57, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　58, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　59, (R)-N-(2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드; 화합물　60, (R)-N-(2-(벤질옥시)-1-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아세트아미드; 화합물　61, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　62, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-메톡시페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　63, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　64, (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-2-일메틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　65, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　66, (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　67, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((5-클로로티엔-2-일)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　68, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　69, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　70, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　71, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-옥소피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　72, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티오펜-3-일메틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　73, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　74, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐)-4-(4-플루오로벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　75, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　76, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　77, (2S,4S)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　78, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　79, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　80, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　81, (S)-3-(벤질옥시)-2-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로판아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　82, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　83, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-티오모폴리노아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　84, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　85, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸티오)프로파노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　86, (2S,4R)-4-벤질-1-(3-에톡시프로파노일)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　87, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸설포닐)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　88, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　89, (2S,4R)-4-벤질-1-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부타노일)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　90, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3-메톡시프로파노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　91, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(4-옥소-4-(티엔-2-일)부타노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　92, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(테트라히드로푸란-2-카보닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　93, (2S,4R)-1-((S)-1-아세틸피롤리돈-2-카보닐)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　94, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(피리미딘-2-일티오)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　95, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　96, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(피리딘-4-일티오)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　97, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　98, (2S,4R)-1-(2-(1H-인돌-3-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　99, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　100, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　101, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　102, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　103, (S)-tert-부틸 1-(2-((S)-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)피롤리돈-2-카복실레이트; 화합물　104, (S)-N-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-페닐펜탄아미드; 화합물　105, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　106, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　107, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　108, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　109, (2S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　110, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　111, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　112, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　113, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드, 화합물　114, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　115, (2S,4R)-1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　116, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-모폴리노아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　117, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(티엔-2-일)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　118, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(3-히드록시부타노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　119, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-(2,6-디클로로페닐)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　120, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　121, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-에톡시아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　122, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　123, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(4-옥소펜타노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　124, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(4-옥소-4-페닐부타노일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　125, 메틸 4-((2S,4R)-4-벤질-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노에이트; 화합물　126, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　127, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　128, (S)-2-(2-(아제판-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　129, (2S,4R)-4-벤질-1-(2-시아노아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　130, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　131, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　132, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　133, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　134, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　135, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　136, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-클로로아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　137, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-5-페닐-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드; 화합물　138, (S)-2-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　139, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)프로판아미드; 화합물　140, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　141, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　142, 2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　143, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　144, (S)-2-(2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　145, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　146, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　147, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　148, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　149, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　150, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　151, (S)-2-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　152, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　153, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　154, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(3-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　155, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-모폴리노아세트아미도)프로판아미드; 화합물　156, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드; 화합물　157, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐부탄아미드; 화합물　158, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(p-톨릴옥시)페닐)프로판아미드; 화합물　159, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피라진-2-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　160, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　161, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　162, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　163, (2S,3S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-3-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　164, (S)-2-아세트아미도-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　165, (S)-벤질 4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-5-옥소펜틸카바메이트; 화합물　166, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미도)프로판아미드 화합물　167, (2S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　168, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-N-(4-(4-브로모페녹시)페닐)-3-(4-플루오로벤질옥시)프로판아미드; 화합물　169, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　170, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　171, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-메틸벤질)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　172, (S)-2-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레이도)-3-벤질옥시-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　173, (2S,4R)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　174, (S)-2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　175 (S)-1-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드; 화합물　176, (2S,4R)-1-(2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　177, (2S,4R)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-(2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　178, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페닐티오)페닐)프로판아미드; 화합물　179, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질아미노)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　180, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　181, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-3-(2-클로로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　182, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(티엔-3-일메틸아미노)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　183, 3-(벤질옥시)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　184, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-4-카복사미드; 화합물　185, 2-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　186, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-4-시클로프로필-4-옥소부탄아미드; 화합물　187, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-1H-인돌-6-카복사미드; 화합물　188, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카복사미드; 화합물　189, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-3-메틸-2-니트로벤즈아미드; 화합물　190, 3-(벤질옥시)-2-(2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　191, 3-(벤질옥시)-2-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　192, 3-(벤질옥시)-2-(2-(5-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　193, 2-(2-(1-아세틸피롤리딘-2-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　194, (S)-2-{2-((벤조일)(메틸)아미노)아세트아미도}-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　195, (S)-2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　196, (S)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　197, (S)-2-(2-(1H-인돌-4-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　198, (S)-2-(2-(티엔-2-일)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　199, (S)-2-(2-(2,5-디클로로페닐)아세트아미도)-3-벤질옥시-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　200, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-벤질페닐)프로판아미드; 화합물　201, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미도)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　202, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　203, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　204, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-페닐프로판아미드; 화합물　205, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　206, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(티아졸-2-일옥시)페닐)프로판아미드; 화합물　207, (S)-2-(3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　208, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(시클로헥실옥시)페닐)프로판아미드; 화합물　209, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(3-(디메틸아미노)프로판아미도)프로판아미드; 화합물　210, (S)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-모폴리노아세트아미도)프로판아미드; 화합물　211, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(벤질옥시)페닐)프로판아미드; 화합물　212, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　213, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　214, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　215, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　216, (S)-2-(2-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　217, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　218, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　219, (2S)-2-(2-(2,3-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　220, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　221, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　222, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　223, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　224, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　225, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　226, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　227, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　228, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(4-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　229, (S)-2-(2-(4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　230, (S)-2-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　231, 1-(2-((S)-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N,N-디에틸피페리딘-3-카복사미드; 화합물　232, (S,E)-N-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)헥스-3-엔아미드; 화합물　233, (S)-N-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드; 화합물　234, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모폴리노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　235, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(티아졸리딘-3-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　236, (S)-2-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　237, (2S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(테트라히드로푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　238, (S)-메틸 1-(2-(3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카복실레이트; 화합물　239, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　240, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(이소인돌린-2-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　241, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　242, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　243, (S)-2-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-3-(벤질옥시)-N-(3-페녹시페닐)프로판아미드; 화합물　244, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3-브로모페닐)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　245, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(3-니트로프로판아미도)프로판아미드; 화합물　246, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리딘-2-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　247, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리딘-3-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　248, (S)-N-((S)-3-(벤질옥시)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3,7-디메틸oct-6-엔아미드; 화합물　249, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-페닐아세트아미도)프로판아미드; 화합물　250, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리미딘-5-일)아세트아미도)프로판아미드; 화합물　251, (2S,4S)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페닐피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　252, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　253, 벤질 (3R,5S)-1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세틸)-5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피롤리딘-3-일카바메이트; 화합물　254, (S)-2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-5-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)펜탄아미드; 화합물　255, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판아미도)프로판아미드; 화합물　256, (S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　257, (S)-벤질 4-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세틸)-3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트; 화합물　258, (S)-2-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-3-(4-플루오로벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　259, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-페녹시피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　260, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(이소인돌린-2-일)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　261, (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-벤질-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피페라진-2-카복사미드; 화합물　262, (2S,4S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)-4-((벤질아미노)메틸)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　263, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　264, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2-플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　265, (2S)-3-(벤질옥시)-2-(2-(2,6-디메틸모폴리노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)프로판아미드; 화합물　266, (S)-3-(벤질옥시)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-티오모폴리노아세트아미도)프로판아미드; 화합물　267, (2S,4R)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)-4-(2,4-디플루오로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　268, (2S,4R)-1-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세틸)-4-(3-클로로벤질)-N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피롤리돈-2-카복사미드; 화합물　269, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)아세트아미드; 화합물　270, 4-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 4-벤질옥시-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)페닐아세트아미드; 화합물　272, 2-브로모-5-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물 273, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)부탄아미드; 화합물　274, 2-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　275, 3-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　276, 4-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　277, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)시클로프로필아미드; 화합물　278, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-시클로펜틸프로판아미드; 화합물　279, 3,4-디메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　280, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2,5-디메톡시페닐아세트아미드; 화합물　281, 4-(에틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　282, N-(3-(벤질옥시)-1-옥소-1-(4-페녹시페닐아미노)프로판-2-일)-2-에틸헥산아미드; 화합물　283, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)푸란-2-카복사미드; 화합물　284, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-메톡시아세트아미드; 화합물　285, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-메톡시페닐아세트아미드; 화합물　286, 2-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물　287, 4-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물　288, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)나프탈렌-2-카복사미드; 화합물　289, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)페녹시아세트아미드; 화합물　290, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(페닐옥시)피리딘-3-카복사미드; 화합물　291, 3,4,5-트리스(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　292, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)티오펜-2-카복사미드; 화합물　293, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)티엔-2-일아세트아미드; 화합물　294, 4-(디메틸아미노)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　295, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)헥산아미드; 화합물　296, 2-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피리딘-3-카복사미드; 화합물　297, 3-클로로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-벤조티오펜-2-카복사미드; 화합물　298, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜트-4-엔아미드; 화합물　299, 3-클로로-2-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　300, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-페닐부탄아미드; 화합물　301, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-브로모페닐아세트아미드; 화합물　302, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-카복사미드; 화합물　303, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-메톡시에톡시아세트아미드; 화합물　304, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드; 화합물　305, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-아세틸아미노-4-메틸티아졸-5-일설폰아미드; 화합물　306, 4-(메틸티오)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　307, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(메틸티오)아세트아미드; 화합물　308, 5-플루오로-2-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　309, 2-메틸-4-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　310, 5-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)헥산아미드; 화합물　311, 4-브로모-2-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　312, 4-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-(2-티에닐)부탄아미드; 화합물　313, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(페닐티오)아세트아미드; 화합물　314, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드; 화합물　315, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-[2-(메톡시)에톡시]에톡시아세트아미드; 화합물　316, 3,5-비스(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　317, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-시클로헥실프로판아미드; 화합물　318, 5-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-페닐펜탄아미드; 화합물　319, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-아세틸페녹시아세트아미드; 화합물　320, 4-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)부탄아미드; 화합물　321, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]푸란-2-카복사미드; 화합물　322, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판아미드; 화합물　323, 5-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-(2-티에닐)펜탄아미드; 화합물　324, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-옥소-2-페닐아세트아미드; 화합물　325, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-(2-티에닐)부탄아미드; 화합물　326, 5-니트로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)푸란-2-카복사미드; 화합물　328, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1,3-벤조디옥솔-5-일아세트아미드; 화합물　329, 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)시클로펜탄카복사미드; 화합물　330, 4-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 화합물　331, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(피리미딘-2-일티오)아세트아미드; 화합물　332, 2,5-비스(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　333, 4-(메틸설포닐)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　334, 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　335, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)2-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-3-일)아세트아미드; 화합물　336, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)테트라히드로푸란-3-카복사미드; 화합물　337, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-메톡시프로판아미드; 화합물　338, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-에톡시아세트아미드; 화합물　339, N,N-디메틸-N'-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)부탄디아미드; 화합물　340, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-N-벤조일-N-메틸아미노아세트아미드; 화합물　341, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-카복사미드; 화합물　342, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드; 화합물　343, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드; 화합물　344, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜트-4-yn아미드; 화합물　345, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-(프로필옥시)벤즈아미드; 화합물　346, 2-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)헥산아미드; 화합물　347, 4-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물　348, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로판아미드; 화합물　349, 4-옥소-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-4-페닐부탄아미드; 화합물　350, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴놀린-3-카복사미드; 화합물　351, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피라진-2-카복사미드; 화합물　352, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드; 화합물　353, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드; 화합물　354, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2R-페닐프로판아미드; 화합물　355, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-피라졸-4-카복사미드; 화합물　356, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)신놀린-4-카복사미드; 화합물　357, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴놀린-8-카복사미드; 화합물　358, 6-히드록시-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피리딘-2-카복사미드; 화합물　359, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-페닐프로판아미드; 화합물　360, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-(4-메톡시페닐)시클로프로판카복사미드; 화합물　361, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)아세트아미드; 화합물　362, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 화합물　363, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드; 화합물　364, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드; 화합물　365, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴놀린-4-카복사미드; 화합물　366, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-벤조푸란-2-카복사미드; 화합물　367, 7-(메틸옥시)-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1-벤조푸란-2-카복사미드; 화합물　368, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(4-플루오로페녹시)아세트아미드; 화합물　369, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드; 화합물　370, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3,4-디클로로페녹시)아세트아미드; 화합물　371, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)아세트아미드; 화합물　372, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-p-톨릴아세트아미드; 화합물　373, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2,5-디메틸페닐)아세트아미드; 화합물　374, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(벤질티오)아세트아미드; 화합물　375, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(나프탈렌-1-일)아세트아미드; 화합물　376, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-에톡시프로판아미드; 화합물　377, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3-클로로페닐)아세트아미드; 화합물　378, 5-부틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)피리딘-2-카복사미드; 화합물　379, 4-클로로-3-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　380, 4-시아노-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　381, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2S-메톡시-2-페닐아세트아미드; 화합물　382, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로판아미드; 화합물　383, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드; 화합물　384, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3-브로모페닐)아세트아미드; 화합물　385, 3-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)펜탄아미드; 화합물　386, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-1H-인돌-2-카복사미드; 화합물　387, 4-클로로-2-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　388, 2-옥소-2-[(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)아미노]에틸 아세테이트; 화합물　389, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)티오펜-3-카복사미드; 화합물　390, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(4-브로모페닐)아세트아미드; 화합물　391, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드; 화합물　392, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트아미드; 화합물　393, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-2-(p-톨릴옥시)아세트아미드; 화합물　394, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(2-메톡시페닐)프로판아미드; 화합물　395, 3-히드록시-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)퀴녹살린-2-카복사미드; 화합물　396, 4-아세틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　397, 메틸 4-{[(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)아미노]카보닐}벤조에이트; 화합물　398, 3-플루오로-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 화합물　399, 4-[(디플루오로메틸)옥시]-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　400, 3-플루오로-4-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)벤즈아미드; 화합물　401, 3-메틸-N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)푸란-2-카복사미드. 화합물　402, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)시클로부탄카복사미드; 및 화합물　403, N-(2-옥소-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-2-{[4-(페닐옥시)페닐]아미노}에틸)-3-(티오펜-2-일)프로판아미드.

탁산(taxane) 화합물은 세포 기능에 중요한 역할을 하는 미세소관(microtubule)으로 불리는 세포 구조에 영향을 주어서 암 세포의 성장을 억제한다. 보통의 세포 성장에서, 미세소관은 세포가 분리를 개시할 때 형성된다. 세포가 일단 분리를 멈추면, 미세소관은 분쇄되거나 파괴된다. 탁산 화합물은 미세소관이 분쇄되는 것을 방지하고, 이로써, 암 세포는 미세소관과 응고하여 성정하고 분리될 수 없다.

탁산 화합물은 본 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-aventis, Bridgewater, NJ) 등을 포함한다. U.S. 식품 의약품 안전청(FDA) 또는 그의 외국 상대방에 의해 승인된 다른 탁산 화합물은 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 또한 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 탁산 화합물은 예를 들어 하기에 기재되어 있는 것들을 포함한다: 10th NCI-EORTC Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, page 100, Nos. 382 및 383 (Jun. 16-19, 1998); 및 U.S. Pat. Nos. 4,814,470, 5,721,268, 5,714,513, 5,739,362, 5,728,850, 5,728,725, 5,710,287, 5,637,484, 5,629,433, 5,580,899, 5,549,830, 5,523,219, 5,281,727, 5,939,567, 5,703,117, 5,480,639, 5,250,683, 5,700,669, 5,665,576, 5,618,538, 5,279,953, 5,243,045, 5,654,447, 5,527,702, 5,415,869, 5,279,949, 5,739,016, 5,698,582, 5,478,736, 5,227,400, 5,516,676, 5,489,601, 5,908,759, 5,760,251, 5,578,739, 5,547,981, 5,547,866, 5,344,775, 5,338,872, 5,717,115, 5,620,875, 5,284,865, 5,284,864, 5,254,703, 5,202,448, 5,723,634, 5,654,448, 5,466,834, 5,430,160, 5,407,816, 5,283,253, 5,719,177, 5,670,663, 5,616,330, 5,561,055, 5,449,790, 5,405,972, 5,380,916, 5,912,263, 8,808,113, 5,703,247, 5,618,952, 5,367,086, 5,200,534, 5,763,628, 5,705,508, 5,622,986, 5,476,954, 5,475,120, 5,412,116, 5,916,783, 5,879,929, 5,861,515, 5,795,909, 5,760,252, 5,637,732, 5,614,645, 5,599,820, 5,310,672, RE 34,277, U.S. Pat. Nos. 5,877,205, 5,808,102, 5,766,635, 5,760,219, 5,750,561, 5,637,723, 5,475,011, 5,256,801, 5,900,367, 5,869,680, 5,728,687, 5,565,478, 5,411,984, 5,334,732, 5,919,815, 5,912,264, 5,773,464, 5,670,673, 5,635,531, 5,508,447, 5,919,816, 5,908,835, 5,902,822, 5,880,131, 5,861,302, 5,850,032, 5,824,701, 5,817,867, 5,811,292, 5,763,477, 5,756,776, 5,686,623, 5,646,176, 5,621,121, 5,616,739, 5,602,272, 5,587,489, 5,567,614, 5,498,738, 5,438,072, 5,403,858, 5,356,928, 5,274,137, 5,019,504, 5,917,062, 5,892,063, 5,840,930, 5,840,900, 5,821,263, 5,756,301, 5,750,738, 5,750,562, 5,726,318, 5,714,512, 5,686,298, 5,684,168, 5,681,970, 5,679,807, 5,648,505, 5,641,803, 5,606,083, 5,599,942, 5,420,337, 5,407,674, 5,399,726, 5,322,779, 4,924,011, 5,939,566, 5,939,561, 5,935,955, 5,919,455, 5,854,278, 5,854,178, 5,840,929, 5,840,748, 5,821,363, 5,817,321, 5,814,658, 5,807,888, 5,792,877, 5,780,653, 5,770,745, 5,767,282, 5,739,359, 5,726,346, 5,717,103, 5,710,099, 5,698,712, 5,683,715, 5,677,462, 5,670,653, 5,665,761, 5,654,328, 5,643,575, 5,621,001, 5,608,102, 5,606,068, 5,587,493, 5,580,998, 5,580,997, 5,576,450, 5,574,156, 5,571,917, 5,556,878, 5,550,261, 5,539,103, 5,532,388, 5,470,866, 5,453,520, 5,384,399, 5,364,947, 5,350,866, 5,336,684, 5,296,506, 5,290,957, 5,274,124, 5,264,591, 5,250,722, 5,229,526, 5,175,315, 5,136,060, 5,015,744, 4,924,012, 6,118,011, 6,114,365, 6,107,332, 6,072,060, 6,066,749, 6,066,747, 6,051,724, 6,051,600, 6,048,990, 6,040,330, 6,030,818, 6,028,205, 6,025,516, 6,025,385, 6,018,073, 6,017,935, 6,011,056, 6,005,138, 6,005,138, 6,005,120, 6,002,023, 5,998,656, 5,994,576, 5,981,564, 5,977,386, 5,977,163, 5,965,739, 5,955,489, 5,939,567, 5,939,566, 5,919,815, 5,912,264, 5,912,263, 5,908,835, 및 5,902,822, 이들의 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.

항마이크로튜블 제제로 작용하는 다른 화합물은 빈크리스틴(엘리 릴리 앤 컴퍼니(Indianapolis, IN)사로부터 온코빈(ONCOVIN®), VINCASAR PFS®, VCR로 이용가능함), 빈블라스틴(엘리 릴리 앤 컴퍼니사로부터 벨반(VELBAN®), 벨사르(VELSAR®)로 이용가능함) 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드이며, 유사한 화합물 역시 당해 기술분야에 알려져 있다. 이 부류의 화합물은 미세소관 안정화 저하제로 작용하여 미세소관 해중합(depolymerization) 및 궁극적으로 세포 성장 및 분열을 중단시켜 아폽토시스성 세포 사멸을 초래한다.

본 발명에 사용될 수 있는 다른 화합물은 탁산 기전을 통해 작용하는 화합물이다. 탁산 기전을 통해 작용하는 화합물은, 종양 세포 또는 기타 과증식성 세포 질환과 같이, 신속히 증식하는 세포에 대해 미세소관-안정화 효과 및 세포사멸 활성을 나타내는 능력을 갖는 화합물을 포함한다. 그러한 화합물은, 예를 들어, 에포틸론 A, B, C, D, E 및 F, 및 그 유도체와 같은 에포틸론 화합물을 포함한다. FDA나 외국의 대응기관에 의해 승인받게 된 탁산 기전을 통해 작용하는 다른 화합물(예컨대, 에포틸론 화합물) 역시 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하는데 바람직하다. 에포틸론 화합물 및 그 유도체는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제6,121,029호, 제6,117,659호, 제6,096,757호, 제6,043,372호, 제5,969,145호, 및 제5,886,026호; 및 WO 97/19086, WO 98/08849, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, 및 WO 99/28324에 기술되어 있고, 상기 내용은 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.

본원에 기술된 바와 같이, 본 발명은 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 또는 빈카 알칼로이드의 사용이 암을 치료하는데 있어 우수한 결과를 생성한다는 예기치 않은 발견에 기초한다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 또는 빈카 알칼로이드를 투여함으로써 암을 치료하고/하거나 선택된 세포 군집(예컨대, 암 세포)의 성장을 조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 탁산 기전을 통해 작용하는 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 암을 치료하고/하거나 선택된 세포 군집(예컨대, 암세포)의 성장을 조절하는 방법을 제공한다. 당해 기술분야의 숙련자라면 본 발명에 기술된 방법이 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제를 탁산 화합물, 또는 탁산 기전을 통해 작용하는 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 방법에서, 상기 S1P1R 수용체 길항제 및 항마이크로튜블 제제, 바람직하게는 탁산 화합물 또는 빈카 알칼로이드 화합물은 동시에, 거의 같은 시간에, 또는 다른 시간에 투여될 수 있으며, 또는 단일 조성물의 성분일 수 있다.

조성물 및 투여:

본 발명의 화합물은 임의의 허용된 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 허용된 투여 경로로는 구강, 피부, 자궁경관내, 부비동내(endosinusial), 기관내(endotracheal), 장관(enteral), 경막외(epidural), 간질성, 복강내, 동맥내, 기관지내(intrabronchial), 활액낭내(intrabursal), 대뇌내, 수조내(intracisternal), 관상동맥내, 피내(intradermal), 관강내(intraductal), 십이지장내, 경막내(intradural), 표피내, 식도내, 위장관내, 치은내(intragingival), 회장내, 림프관내, 골수강내(intramedullary), 뇌막내(intrameningeal), 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내(intraprostatic), 폐내, 부비동내(intrasinal), 척수내, 활액내(intrasynovial), 고환내, 척추강내, 세뇨관내(intratubular), 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 코, 경비위(nasogastric), 경구, 비경구, 경피, 경막외(peridural), 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피(transdermal), 경점막(transmucosal), 경기관(transtracheal), 요관(ureteral), 요도 및 질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 임의의 허용가능한 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제형으로 투여될 수 있다. 허용가능한 제형으로는 에어로졸, 크림, 유화액,　기체,　젤, 결정(grain), 도찰제(liniment), 로션, 연고, 페이스트, 분말, 용액, 현탁액, 시럽 및 정제를 포함한다. 허용가능한 전달 시스템은 생체분해성 이식제(예컨대, 폴리(DL-락타이드), 락타이드/글리콜리드 공중합체, 락타이드/카프로락톤 공중합체), 캡슐, 질세척제(douche), 관장제(enema), 흡입기(inhaler), 자궁내 장치, 분무기, 패치, 펌프 및 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제형은 본 발명의 화합물로만 구성되거나 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 약제학적 담체, 보조제 및/또는 다른 약물 또는 약제학적 제제와 함께 제형화될 수 있다. 허용가능한 부형제로는 (a)　크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 및 탈크와 같은 점착방지제; (b)　셀룰로오스,　젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 락토오스, 말티톨, 폴리에틸렌　글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비톨, 전분, 당, 수크로오스 및 자일리톨과 같은 결합제; (c)　셀룰로오스, 쉘락(shellac) 및 제인(zein)과 같은 코팅제; (d)　셀룰로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨 및 전분과 같은 붕해제; (e)　탄산칼슘, 셀룰로오스, 이염기성 인산칼슘,　글루코스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨 및 수크로오스와 같은 충진제; (f)　풍미제; (g)　착색제; (h)　스테아린산 칼슘, 콜로이드성 이산화규소,　글리세릴 베헤네이트,　글리세릴 모노스테아레이트,　글리세릴 팔미토스테아레이트, 식물성 경화유, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 광물유, 폴리에틸렌　글리콜, 이산화규소, 전분, 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 소디움 벤조에이트 및 아연과 같은 활택제; (i)　스테아린산 칼슘, 식물성 경화유, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 폴리에틸렌　글리콜, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 스테아린, 스테아린산 및 탈크와 같은 윤활제; 및 (j)　클로로부탄올, 시트르산, 시스테인, 메티오닌, 메틸 파라벤, 페놀, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셀레늄, 소디움 시트레이트, 소르브산, 비타민 A, 비타민 C 및 비타민 E와 같은 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약제학적 담체로는 가용성 중합체, 불용성 또는 생분해성 천연 및 합성 중합체로 구성된 미세입자, 마이크로캡슐, 지질단백질, 리포좀 및 미셀을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 각각의 입체이성질체 또는 이의 입체이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이며, 상기 약제학적 조성물의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물, 또는 각각의 입체이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 조성물 중 1 중량% 내지 99 중량%를 차지할 것이며, 상기 조성물의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성될 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물, 또는 각각의 입체이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 조성물 중 5 중량% 내지 75 중량%를 차지할 것이며, 상기 조성물의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성될 것이다. 본 발명의 제형을 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려져 있거나 자명할 것이며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 화합물의 활성, 대사 안정성, 배출 속도 및 작용 지속시간, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이 및 종, 화합물의 투여 방식 및 시간, 조성물 내 보조제 또는 부가적인 치료 활성 성분의 존재 및 상기 치료 효과가 추구하는 질환의 중증도를 포함하는 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 화합물은 하루당 약 0.1 내지 약 10,000　mg의 범위의 투여 수준으로 인간 환자에 투여될 수 있다. 따라서, 약 70 kg의 체중을 갖는 일반적인 성인 인간은 하루당 체중 kg당 약 0.15 μg 내지 약 150 mg의 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 전형적으로, 일반 성인 인간은 하루당 체중 kg당 약 3　mg 내지 약 100　mg으로 투여될 것이다. 특정 환자에 대한 본 발명의 화합물의 최적 용량은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 적합한 다른 제제는 문헌[" Cancer Chemotherapy and Biotherapy : Principles and Practice ," Third edition, B. A. Chabner and D. L. Longo, eds., 2001, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, U.S.A.; P. Calabresi and B. A. Chabner, "Chemotherapy of Neoplastic Diseases" in " Goodman and 　 gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth edition, J.　g. Hardman and L. E. Limbird, eds., 2001, McGraw-Hill, New York, USA, pp. 1381 - 1388; and B. A. Chabner, D. P. Ryan, L. Paz-Ares, R.　garcia-Carbonero, and P. Calabresi, "Antineoplastic Agents" in " Goodman and 　 gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ," Tenth edition, J.　g. Hardman and L. E. Limbird, eds., 2001, McGraw-Hill, New York, USA, pp. 1389 - 1459]에 개시되어 있다.

실시예 1

S1P1R 길항제 분석

표 1 및 리스트 1의 화합물을 확인 또는 분석하는데 사용된 S1P1R 길항제 분석법은 G 단백질-결합된 수용체 활성으로 인한 세포내 cAMP 변화를 나타내는, 형광 막 전위 염료 측정 분석법이다. 인간 S1P1 수용체 및 사이클릭 뉴클레오타이드 개폐(CNG) 채널을 발현하도록 조작된 HEK293 세포는 BD 바이오사이언스(80300-250)로부터 수득된다. 상기 CNG 채널은 cAMP 수준의 증가에 의해 활성화되어 이온 유동(flux) 및 세포막 탈분극화(depolarization)를 야기한다. 막 탈분극화는 막 전위 염료를 이용하여 검출된다. A2b 수용체 효능제인 5'-(N-에틸카르복사미도)아데노신(NECA)(Sigma, E2387)을 이용한 세포의 자극은 A2bR-의존성 cAMP 증가를 유도한다.

그 후의 상기 세포의 S1P1R 효능제에 대한 노출은 아데닐일 사이클라아제 억제에 의한 S1P1R-특이적 신호전달을 통하여 NECA 유도된 cAMP의 증가 및 ATP로부터의 cAMP 형성을 유도한다. 시험 화합물이 NECA 유도된 cAMP 증가의 S1P1R 효능제 억제를 극복하는 정도는 S1P1R 길항제 활성의 척도이다. 길항제 활성은 IC₅₀(즉, 시험 화합물의 최대 반응의 1/2를 유도하는데 필요한 농도) 및/또는 EC₅₀(즉, NECA 유도된 자극의 1/2를 유도하는데 필요한 농도)로 정량화된다.

1일: 갓 해동한 세포를 20 μL 완전 배지 중에 14,000 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트(Corning, 3683)로 도말하고, 37℃, 5% CO₂ 및 99% 상대 습도에서 16시간 동안 배양하였다. 완전 배지는 둘베코 변형 이글 배지(Invitrogen, 11965-092), 10% 우태아혈청(Hyclone, SH30071.03), 250　μg/mL　제네티신(Invitrogen, 10131-027), 및 1 μg/mL 푸로마이신(Fluka, 82595)을 포함하였다.

2일: 막 전위 염료(20　μL, BD Biosciences, 341833)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 상온에서 2.5시간 동안 배양하였다. 시험 화합물(20 μL)을 NECA 염기 용액 중에 다양한 농도(≤ 10 μM, 1 내지 3 희석)로 각 웰에 첨가하고 S1P1R 효능제 {4-((4-페닐-5-트리플루오로메틸-2-티에닐)메톡시)벤질}-3-아제티딘카르복실산(10 nM)의 존재하에 90분 동안 배양하였다. 상기 NECA-염기 용액은 둘베코 인산완충식염수(Invitrogen, 14190-136), 2.5% DMSO(Fluka, 41648), 25μM Ro 20-1724(Sigma, B8279), 및 500　nM NECA를 함유하였다.

인간 CB1 수용체 및 CNG 채널을 발현하는 HEK293 세포주(BD Biosciences, 80500-211)를 반대선별(counterscreen)로서 사용하였다. CB1R 세포를 500　nM NECA로 자극시키고 CB1R 효능제 CP-55940(10 nM)로 자극시켜 NECA-유도된 cAMP 수준의 증가의 CB1R-특이적 감소를 야기하였다. 특이적 S1P1R 길항제는 CB1R 활성화에 대해 어떠한 효과도 없을 것이다.

분석 플레이트를 화합물 첨가하기 전인 시간 T=0분 및 시간 T=90분에 퍼킨엘머 엔비젼 리더(PerkinElmer EnVision reader)(여기 350 nm, 방출 590 nm)를 이용하여 판독하였다. 상기 신호는 T90/T0 비율로서 계산하였다. 데이터를 ActivityBase XE에서 분석하였고, IC₅₀ 결정을 위하여 % 활성(Y-축) 대비 화합물 농도의 log(X-축)를 나타내는 그래프를 생성하였다. 퍼센트 활성을 하기 식으로 계산하였다: (신호-효능제 대조 신호)/(NECA 대조 신호-효능제 대조 신호)×100.

S1P1R 길항제 분석에 사용하기 위한 적합한 S1P1R 및 CB1R 효능제는 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 핑골리모드(fingolimod) 또는 2-아미노-2-(4-노닐펜에틸)프로판-1,3-디올은 알려진 S1P1R 효능제이다. 핑골리모드의 제조 및 사용 방법은 유럽 특허출원 제EP0627406호에 발견된다. 1-{4-((4-페닐-5-트리플루오로메틸-2-티에닐)메톡시)벤질}-3-아제티딘카르복실산은 알려진 S1P1R 효능제이며 이의 제조 및 사용 방법은 WO　03/062252에 발견된다. 적합한 CB1R 효능제는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, WIN55,212-2 및 CP-55940이 상업적으로 이용가능하다(Sigma, 각각 W102 및 C1112).

본 발명의 S1P1R 길항제를 실시예 1에 기술된 방법에 의해 분석하였고 약 1 nM 내지 약 2 μM 농도 범위의 IC₅₀ 및/또는 EC₅₀ 값에서 S1P1R 효능제 유도된 효과를 억제하는 것으로 나타났다. 반면, 본 발명의 S1P1R 길항제는 CB1R 유도된 효과를 억제하지 않은 것으로 나타났다. 본 발명의 S1P1R 길항제의 활성은 표 2에 나타나 있으며, 여기에서 대문자 A, B 및 C는 각각 화합물이 (i) 0.3　μM 이하, (ii)　0.3 초과 내지 1 μM 이하, 및 (iii)　1　μM 초과의 EC₅₀ 또는 IC₅₀ 값을 갖는 것을 의미한다.

표 2

실시예 2

생체내 비소세포 암종 동물 모델에서의 S1P1R 수용체 길항제 및 탁산 화합물의 상승 효과

본 실험에서, 최대 효능 용량의 S1P1R 수용체 길항제를 최적 용량의 파클리탁셀(MP Biomedicals cat # 193532)과 함께 사용하였다. 표 1로부터 화합물 # 2, 50, 52 또는 75를 이들 실험에 사용하였고, 대표적인 결과가 도 1에 나타나 있다. 누드 마우스(비흉선 암컷 마우스, Taconic Farms, Inc., 그룹당 10마리)에 인간 비소세포 폐 암종 세포(ATCC # HTB-56)(동물당 1×10⁶ 세포)를 피하로 주입하였다. 9일간 종양을 성장시킨 후, 한 그룹의 동물을 그룹을 S1P1R 수용체 길항제(하루에 1회, 경구로, 100 mg/kg)로 처리하였다. 두 번째 그룹의 동물을 하루에 3회, 복강내로 15 mg/kg의 용량의 파클리탁셀로 처리하였다. 세 번째 그룹의 동물을 S1P1R 수용체 길항제 및 파클리탁셀로 각 제제에 사용된 동일한 용량 및 스케줄을 이용하여 처리하였다. 네 번째 대조 그룹을 각각 각 제제에 사용된 매질(vehicle)로 처리하였다. 종양 체적을 캘리퍼스에 의해 측정한 다음 하기 식을 이용하여 무게로 변환하였다: 종양 무게(mg) = [종양 체적 = 길이(mm) × 폭²(mm²)]/2. 또한 독성 징후의 지표로서 동물의 체중 감소를 관찰하였다. 상기 S1P1R 수용체 길항제는 10% NMP(n-메틸 피롤리돈) + 90% 옥수수유를 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다. 상기 탁솔은 12.5% 크레모포어/12.5% 에탄올/50% 물을 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다.

S1P1R 수용체 길항제 중 하나를 이용한 실험 결과가 도 1에 나타나 있다. 0일째에 세포에 피하로 주입하고 9일간 성장시켰다. 처음 치료 시기에, 종양은 평균 약 100 mg이었다. 31일째까지 투여를 계속하였고, 4 그룹의 각각에서의 일부 동물로부터 종양을 측정하고 평균하였다. 파클리탁셀 그룹 및 병용 치료 그룹의 일부 동물을 일정 시간 동안 치료를 중지한 후 관찰하였다. 상기 치료 시기의 말에, 대조 그룹의 동물에서의 종양은 약 1500 mg의 평균 크기로 급속하게 성장하였다. 치료 후, S1P1R 수용체 길항제로 투여한 동물에서의 종양은 평균 약 1150 mg이었고, 파클리탁셀로 치료한 동물에서의 종양은 평균 약 550 mg이었다. 두 가지 제제로 치료된 동물에서의 종양은 치료 후 52% 퇴행을 나타냈으며, 평균 약 40 mg이었다. 이들 동물에서 독성에 대한 증거는 없었다. 이들 데이터는 S1P1R 수용체 길항제 및 파클리탁셀을 이용한 치료가 예기치 않은 우수한 (예컨대 상승적인) 항종양 효과를 나타냄을 보여준다.

실시예 3

생체내 유방암 동물 모델에서의 S1P1R 수용체 길항제 및 탁산 화합물의 상승 효과

본 실험에서, 0.3 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 4가지 다른 용량의 S1P1R 수용체 길항제를 최적 용량의 파클리탁셀(MP Biomedicals cat # 193532)과 함께 사용하였다. 화합물 #2, 50, 52 또는 75를 본 실험에 사용하였고, 대표적인 예가 도 2에 나타나 있다. 누드 마우스(비흉선 암컷 마우스, Taconic Farms, Inc., 그룹 당 10마리)에 인간 MDA-MB-231 세포인 유방암 세포(ATCC # HTB-26)(동물당 1×10⁶ 세포)를 피하로 주입하였다. 21일간 종양을 성장시킨 후, 한 그룹의 동물을 하루당 3회, 복강내로 7.5 mg/kg의 용량으로 파클리탁셀로 처리하였다. 4 그룹의 동물들을 각 파클리탁셀 그룹에 사용한 동일한 스케줄을 이용하여 특정 농도의 S1P1R 수용체 길항제 및 동일 농도의 파클리탁셀로 처리하였다. 마지막으로, 대조 그룹을 각각 각 제제에 사용된 매질로 처리하였다. 종양 체적을 캘리퍼스로 측정한 다음, 하기 식을 이용하여 무게로 변환하였다: 종양 무게(mg) = [종양 체적 = 길이(mm) × 폭²(mm²)]/2. 또한 독성 징후의 지표로서 동물의 체중 감소를 관찰하였다. 상기 S1P1R 수용체 길항제는 10% NMP(n-메틸 피롤리돈) + 90% 옥수수유를 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다. 상기 탁솔은 12.5% 크레모포어/12.5% 에탄올/50% 물을 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다.

S1P1R 수용체 길항제 중 하나를 이용한 실험 결과가 도 2에 나타나 있다. 0일째에 세포를 피하로 주입하고 21일간 성장시켰다. 처음 치료 시기에, 종양은 평균 약 100 mg이었다. 19일째까지 투여를 계속하였고, 4 그룹의 각각에서 종양을 측정하고 평균하였다. 19일 치료 기간의 말에 대조 그룹의 동물에서의 종양은 급속하게 성장하였다. 19일의 치료 후, 파클리탁셀을 투여한 동물에서의 종양은 평균 약 325 mg이었다. 2가지 제제로 치료한 동물에서의 종양은 파클리탁셀과 병용하여 사용된 S1P1R 수용체 길항체 양의 증가에 일치하는 종양 성장량의 감소를 나타내었다. 가장 높은 용량의 S1P1R 수용체 길항제로 처리된 동물은 치료 말에 종양 퇴행을 나타내었고, 종양 무게는 100 mg 미만이었다. 이들 동물에서 독성의 증거는 없었다. 이들 데이터는 S1P1R 수용체 길항제 및 파클리탁셀을 이용한 치료가 예기치 않은 우수한 (예컨대 상승적인) 항종양 효과를 나타냄을 보여준다.

실시예 4

생체내 유방암 동물 모델에서의 S1P1R 수용체 길항제 및 빈카 알칼로이드 화합물의 상승 효과

본 실험에서, 최대 효능 용량의 S1P1R 수용체 길항제를 빈크리스틴(Yes Pharma, Ltd., CAS#2068-78-2, Lot#80702)의 용량과 함께 사용하였다. 화합물 #2, 50, 52, 또는 75를 이들 실험에 사용하였다. 누드 마우스(비흉선 암컷 마우스, Taconic Farms, Inc., 그룹당 10 마리)에 인간 MDA-MB-231 유방암 세포(ATCC# HTB-26)(동물당 1×10⁶ 세포)를 피하로 주입하였다. 19일간 종양을 성장시킨 후, 두 그룹의 동물에 하루당 3회, 정맥내로 0.1 또는 1 mg/kg의 용량의 빈크리스틴을 처리하였다. 한 그룹의 동물에는 특정 농도의 S1P1R 수용체 길항제를 처리하였다. 두 그룹의 동물을 각 빈크리스틴 그룹에 사용된 동일한 스케줄을 이용하여 특정 용량의 S1P1R 수용체 길항제 및 동일 용량의 빈크리스틴으로 처리하였다. 마지막으로, 대조 그룹을 각각 각 제제에 사용된 매질로 처리하였다. 종양 체적을 캘리퍼스에 의해 측정한 다음, 하기 식을 이용하여 무게로 변환하였다: 종양 무게(mg) = [종양 체적 = 길이(mm) × 폭²(mm²)]/2. 또한 독성 징후의 지표로서 동물의 체중 감소를 관찰하였다. 상기 S1P1R 수용체 길항제는 10% NMP(n-메틸 피롤리돈) + 90% 옥수수유를 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다. 상기 빈크리스틴은 생리 식염수(0.9% NaCl) 중에서 제형화되었다.

S1P1R 수용체 길항제 중 하나 및 빈크리스틴을 이용한 실험 결과는 하기와 같다. 0일째에 세포에 피하로 주입하고 19일간 성장시켰다. 처음 처리 시기에, 종양은 평균 95 mg이었다. 8 사이클(하루당 3회) 동안 투여를 계속하였고, 6 그룹의 각각에서 종양을 측정하고 평균하였다. 8 사이클 처리 후, 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg 빈크리스틴으로 투여된 동물에서의 종양은 각각 659 및 26 mg이었다. S1P1R 수용체 길항제 및 0.1 mg/kg 또는 1 mg/kg 빈크리스틴으로 처리한 동물에서의 종양은 각각 평균 260 및 5 mg이었고, 처리 후 72% 및 95% 퇴행에 해당한다. 이들 동물에서 독성의 증거는 없었다. 이들 데이터는 S1P1R 수용체 길항제 및 빈크리스틴을 이용한 치료가 예기치 않은 우수한 (예컨대, 상승적인) 항종양 효과를 가짐을 보여준다.

실험 5

본 실험에서, 최대 효능 용량의 S1P1R 수용체 길항제를 최적 용량의 도세탁솔(Haorui Pharma Chem, Inc; CAS#114977-28-5)과 함께 사용하였다. 화합물 #2, 50, 52, 또는 75를 이들 실험에 사용하였다. 누드 마우스(비흉선 암컷 마우스, Taconic Farms, Inc., 그룹 당 10마리)에 인간 MDA-MB-231 유방암 세포(ATCC# HTB-26)(동물당 1x10⁶ 세포)를 피하로 주입하였다. 17일간 종양을 성장시킨 후, 한 그룹의 동물에 하루당 3회, 복강내로 7 mg/kg의 용량의 도세탁셀을 처리하였다. 하나의 그룹의 동물을 각 도세탁셀 그룹에 사용된 동일한 스케줄을 이용하여 특정 용량의 S1P1R 수용체 길항제 및 동일 용량의 도세탁셀로 처리하였다. 마지막으로, 대조 그룹을 각각 각 제제에 사용된 매질로 처리하였다. 종양 체적을 캘리퍼스에 의해 측정한 다음, 하기 식을 이용하여 무게로 변환하였다: 종양 무게(mg) = [종양 체적 = 길이(mm) × 폭²(mm²)]/2. 또한 독성 징후의 지표로서 동물의 체중 감소를 관찰하였다. 상기 S1P1R 수용체 길항제는 10% NMP(n-메틸 피롤리돈) + 90% 옥수수유를 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다. 상기 도세탁셀은 12.5% 크레모포어, 12.5% 에탄올, 및 75% 식염수를 함유하는 조성물 중에서 제형화되었다.

S1P1R 수용체 길항제 중 하나 및 도세탁셀을 이용한 실험 결과는 하기와 같다. 0일째에 세포에 피하로 주입하고 17일간 성장시켰다. 최초 치료 시기에, 종양은 평균 96 mg이었다. 7 사이클(하루당 3회) 동안 투여를 계속하고, 3 그룹의 각각에서 종양을 측정하고 평균하였다. 7 사이클 처리 후, 도세탁셀로 처리한 동물에서의 종양은 약 310 mg이었다. 두 가지 제제로 처리한 동물에서의 종양은 평균 186 mg이었다. 이들 동물에서 독성의 증거는 없었다. 이들 데이터는 S1P1R 수용체 길항제 및 도세탁셀을 이용한 치료가 예기치 않은 우수한 (예컨대, 상승적인) 항종양 효과를 가짐을 보여준다.

Claims

적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제의 상승적 조합물을 포함하며, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1 또는 목록 1에 제공된 화합물들로 이루어진 화합물들의 그룹으로부터 선택되는, 암의 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항마이크로튜블 제제는 탁산 또는 빈카 알칼로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, TAXOL®, 도세탁셀, 또는 TAXOTERE®으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 50이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 52이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 75이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, ONCOVIN®, VINCASAR PSF®, VCR, 빈블라스틴, VELBAN®, VELSAR®, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 50이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 52이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 75이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
치료적 유효량의 적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1 또는 목록 1에 제공된 화합물들로 이루어진 화합물들의 그룹으로부터 선택되는, 대상체의 암을 치료하고/하거나 대상체의 선택된 세포 집단 (예, 암 세포)의 성장을 조절하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 항마이크로튜블 제제는 탁산 또는 빈카 알칼로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀, TAXOL®, 도세탁셀, 또는 TAXOTERE®으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제17항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제18항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제22항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
제22항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 50이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
제22항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 52이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
제22항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 75이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.
제18항에 있어서, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, ONCOVIN®, VINCASAR PSF®, VCR, 빈블라스틴, VELBAN®, VELSAR®, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제27항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제28항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 #2이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제28항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 #50이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제28항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 #52이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제28항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 #75이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제를 포함하며, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1 또는 목록 1에 제공된 화합물들로 이루어진 화합물들의 그룹으로부터 선택되며, 암의 치료에서 치료적 상승작용을 갖는 조합물.
제33항에 있어서, 상기 항마이크로튜블 제제는 탁산 또는 빈카 알칼로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제34항에 있어서, 상기 탁산 화합물은 파클리탁셀, TAXOL®, 도세탁셀, 또는 TAXOTERE®으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제33항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제34항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제35항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제38항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 독세탁셀인 조합물.
제38항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 50이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 독세탁셀인 조합물.
제38항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 52이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 독세탁셀인 조합물.
제38항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 75이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 독세탁셀인 조합물.
제34항에 있어서, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, ONCOVIN®, VINCASAR PSF®, VCR, 빈블라스틴, VELBAN®, VELSAR®, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제43항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표1로부터의 화합물 # 2, 50, 52 또는 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제44항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제44항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 50이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제44항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 75이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
제44항에 있어서, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1로부터의 화합물 # 2이고, 상기 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 또는 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.
적어도 하나의 S1P1R 수용체 길항제 및 적어도 하나의 항마이크로튜블 제제를 포함하는 하나 이상의 성분들로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하며, 상기 S1P1R 수용체 길항제는 표 1 또는 목록 1에 제공된 화합물들로 이루어진 화합물들의 그룹으로부터 선택되는 키트.
제49항에 있어서, 상기 항마이크로튜블 제제는 탁산 또는 빈카 알칼로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키트.
제1항에 있어서, 치료될 상기 암은 AIDS 관련 카포시 육종, 혈관육종, 유방암, 방광의 암종, 식도의 암종, 난관의 암종, 췌장의 암종, 전립선의 암종, 자궁경부암, 대장암, 위암, 두경부암, 호지킨병, 백혈병, 악성 신경교종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 자궁체의 자궁내막의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 비인두(nasopharynx)의 악성 종양, 복막의 악성 종양, 다발성 골수종, 비소세포 폐 암종, 뇌의 희소돌기아교세포종, 골육종, 난소암, 소세포 폐 암종, 연조직 육종 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 치료될 상기 암은 AIDS 관련 카포시 육종, 혈관육종, 유방암, 방광의 암종, 식도의 암종, 난관의 암종, 췌장의 암종, 전립선의 암종, 자궁경부암, 대장암, 위암, 두경부암, 호지킨병, 백혈병, 악성 신경교종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 자궁체의 자궁내막의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 비인두(nasopharynx)의 악성 종양, 복막의 악성 종양, 다발성 골수종, 비소세포 폐 암종, 뇌의 희소돌기아교세포종, 골육종, 난소암, 소세포 폐 암종, 연조직 육종 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제33항에 있어서, 상기 암은 AIDS 관련 카포시 육종, 혈관육종, 유방암, 방광의 암종, 식도의 암종, 난관의 암종, 췌장의 암종, 전립선의 암종, 자궁경부암, 대장암, 위암, 두경부암, 호지킨병, 백혈병, 악성 신경교종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 자궁체의 자궁내막의 악성 신생물, 간의 악성 신생물, 비인두(nasopharynx)의 악성 종양, 복막의 악성 종양, 다발성 골수종, 비소세포 폐 암종, 뇌의 희소돌기아교세포종, 골육종, 난소암, 소세포 폐 암종, 연조직 육종 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조합물.