CN102245174A - 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂与抗微管剂之间的协同作用 - Google Patents

鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂与抗微管剂之间的协同作用 Download PDF

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Abstract

本发明基于施用鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂和选自抗微管剂的至少一种化学治疗剂对癌症提供了意外的优异治疗的发现。抗微生物剂例如紫杉烷化合物类在本领域是已知的，例如，紫杉醇(以
Figure DDA0000068389060000011
形式从百时美-施贵宝，普林斯顿，新泽西州可得到)、多烯紫杉醇(以
Figure DDA0000068389060000012
形式从赛诺菲安万特，桥水市，新泽西州可得到)等和作为抗微管剂的其它化合物，例如长春新碱(VINCASAR
Figure DDA0000068389060000014
VCR)、长春碱(

Description

鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂与抗微管剂之间的协同作用
相关申请的交叉参考
本发明涉及在同时提交且其美国临时申请号是61/196,495、由Exelixis公司共同拥有的标题为“Sphingosine-1-Phosphate ReceptorAntagonists(鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)”的专利申请(其全部内容通过引用的方式并入本文)中所述的S1P受体拮抗剂、包含该S1P受体拮抗剂的组合物和使用方法以及生产该S1P受体拮抗剂的方法。
发明领域
本发明基于施用鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂和选自抗微管剂的至少一种化学治疗剂对癌症提供了意外的优异治疗的发现。抗微生物剂例如紫杉烷化合物类在本领域是已知的，例如，紫杉醇(以形式从百时美-施贵宝，普林斯顿，新泽西州(Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJ.)可得到)、多烯紫杉醇(以
Figure BDA0000068389040000012
形式从赛诺菲安万特，桥水市，新泽西州(Sanofi-aventis，Bridgewater，NJ.)可得到)等。用作抗微管剂的其它化合物是长春花生物碱类，例如长春新碱(以
Figure BDA0000068389040000013
形式从礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州(Eli Lillyand Company，Indianapolis，IN)、VINCASAR 
Figure BDA0000068389040000014
VCR可得到)、长春碱(以
Figure BDA0000068389040000015
形式从礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州、
Figure BDA0000068389040000016
可得到)和长春瑞滨，类似化合物在本领域也是已知的。本发明还提供了通过施用治疗有效量的至少一种鞘氨醇-1-磷酸1受体(S1P1R)拮抗剂和至少一种抗微管剂例如紫杉烷或长春花生物碱调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法。
发明背景
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是从鞘氨醇得到的，其对所有鞘脂类提供骨架。鞘氨醇(促凋亡脂质神经酰胺的代谢产物)磷酸化为S1P是由称为鞘氨醇激酶(SphK)的脂质激酶介导的。存在两种SphK同工酶：SphK1或SphK2。S1P可通过几种磷酸酶的脱磷酸作用被可逆地减活化或者通过S1P裂合酶被不可逆地减活化。S1P在细胞器和质膜中胞内产生然后被分泌。然后新产生的S1P被分泌并被白蛋白和其它血浆蛋白广泛结合。这提供了可能以比组织中高的总浓度在胞外液中稳定的储存和到细胞表面受体的快速传递。S1P通过其5个同源G蛋白偶联受体(GPCR)--S1P1-5R调节不同生物学功能，包括炎症应答、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移、淋巴细胞运输和细胞衰老。因此，生物合成和生物降解酶的协同活动帮助维持和调节S1P的浓度在生理活性所需的范围内。
已经证明S1P是血管发生和肿瘤发生的一种重要的调节剂。一种调节S1P水平的方式是针对SphK，从而影响S1P的生物合成。已经证明SphK1在体外刺激增殖并且在体内是致瘤的。它还对放射治疗和化学治疗传递抗性并且在一些实体瘤中被提高。已经证明SphK1抑制剂在体内具有抗癌作用。这些作用归因于对S1P形成的抑制。此外，S1P的单克隆抗体在鼠科动物异种移植和同种移植模型中减小肿瘤的进展或消除肿瘤。所以，通过抑制SphK或通过S1P-特异性抗体降低S1P水平具有抗肿瘤发生的作用。
因为在许多情况下，如果S1P的所有作用不都受5个GPCR介导，则可替代的癌症治疗方法可以是抑制S1P受体。在5个已知S1P受体中，已经证明S1P1R在血管渗透性中起到重要作用且S1P1R敲除小鼠具有胚胎致死表型。此外，越来越多的证据证明S1P1R和其它生长因子受体例如PDGFR之间存在交互作用。所以，S1P1R受体拮抗剂具有提供作为抗癌治疗的临床益处的可能性。
抗微管药物例如紫杉烷类、长春花生物碱类和埃博霉素类是一类主要的抗癌药物(Rowinsky，E.K.和Tolcher，A.W，Antimicrotubule agents.In：V.T.Devita，Jr.和S.Hellman，和S.A.Rosenberg(编辑)CancerPrinciples and Practice，第6版，第431-452页.Philadelphia：LippincottWilliams and Wilkins，2001)。抗微管药物通过干扰细胞微管、特别是有丝分裂纺锤体的功能起作用。正常纺锤体功能的破坏导致凋亡性细胞死亡。
紫杉烷类是抗微管剂并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属(Taxus)植物生产并最初分离的。例如，紫杉醇最初是从太平洋紫杉(Taxus brevivolia)的树皮分离出来的。最近，也从其它植物种分离出紫杉烷类及其中间体(Ottaggio等人，J.Nat.Prod.2008，71：58-60)。现在，用于临床应用的大部分药物是从天然前体-10-deadetylbaddatin III开始通过半合成生产的，该前体更容易从作为再生能源的紫杉属的针叶得到(Hook，I.等人，Phytochemistry 1999，52：1041-1045，van Rocendaal，E.L.M.等人，Phytochemistry 2000，53：383-389)。
紫杉烷类是一组用于治疗癌症的药物。紫杉烷类具有预防癌细胞生长的独特方式，它们是抗有丝分裂和抗微管剂。紫杉烷类是微管稳定剂并且阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。紫杉烷类已经用于治疗各种各样的癌症。
长春花生物碱类是抗微管剂并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类长春花化合物是从长春花属(Vinca)植物特别是玫瑰红长春花(Vinca rosea)生产并最初分离的。与属于微管稳定剂的紫杉烷类不同，长春花生物碱是微管去稳定剂，其引起微管解聚并抑制有丝分裂进行，最终导致凋亡性细胞死亡(Perez，E.A.，Molecular CancerTherapeutics 2009，8：2086-2095)。长春花生物碱也已用于治疗各种各样的癌症。
发明概述
本发明是基于在癌症治疗中使用至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂产生意外的优异效果的发现。
本发明描述通过给患者施用治疗有效量的至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂在需要其的患者中治疗癌症的方法，所述抗微管剂优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。在同时提交且其美国临时申请号是61/196,495、由Exelixis公司共同拥有的标题为“Sphingosine-1-Phosphate Receptor Antagonists(鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)”的专利申请中描述了本发明的S1P1R受体拮抗剂。本发明的紫杉烷类是本领域公知的化合物并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属植物生产并最初分离的。这类化合物阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。本发明的长春花生物碱类是本领域公知的化合物并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类化合物是从植物玫瑰红长春花生产并最初分离的。这类化合物破坏微管的稳定性，从而导致癌细胞生长和分裂的停止。可单独或作为同一组合物中的组分施用S1P1R受体拮抗剂和抗微管剂，优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。
本发明描述通过给患者施用治疗有效量的至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂调节所选细胞群例如癌细胞的生长的方法，所述抗微管剂优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。在同时提交且其临时申请号是61/196,495、由Exelixis公司共同拥有的标题为“Sphingosine-1-Phosphate Receptor Antagonists(鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)”的专利申请中描述了本发明的S1P1R受体拮抗剂。本发明的紫杉烷类是本领域公知的化合物并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属植物生产并最初分离的。这类化合物阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。本发明的长春花生物碱类是本领域公知的化合物并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类化合物是从植物玫瑰红长春花生产并最初分离的。这类化合物破坏微管的稳定性，从而导致癌细胞生长和分裂的停止。可单独或作为同一组合物中的组分施用S1P1R受体拮抗剂和抗微管剂，优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物。
本发明还描述包含至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂(优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物)的组合物。在同时提交且其临时申请号是61/196,495、由Exelixis公司共同拥有的标题为“Sphingosine-1-Phosphate Receptor Antagonists(鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)”的专利申请中描述了本发明的S1P1R受体拮抗剂。本发明的紫杉烷类是本领域公知的化合物并且是一类称为双萜的化合物中的一部分。这类化合物是从紫杉属植物生产并最初分离的。这类化合物阻止微管分解，这导致癌细胞生长和分裂的停止。本发明的长春花生物碱类是本领域公知的化合物并且是一类称为植物生物碱的化合物中的一部分。这类化合物是从植物玫瑰红长春花生产并最初分离的。这类化合物破坏微管的稳定性，从而导致癌细胞生长和分裂的停止。组合物可包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文详细描述本发明的这些和其它方面。
附图简述
图1a是比较对照、S1P1R受体拮抗剂、紫杉醇和S1P1R受体拮抗剂与紫杉醇的组合物对抗裸小鼠中人非小细胞肺癌异种移植物的抗肿瘤活性的图(在Calu-6XN模型中S1P1R拮抗剂+泰素(TAXOL))。图1b证明研究中使用的所有动物没有表现出来自治疗的任何毒性效应。
图2a是比较对照、不同浓度的S1P1R受体拮抗剂与紫杉醇的组合对抗裸小鼠中人乳腺癌异种移植物的抗肿瘤活性的图(在MDA-MB-231XN模型中S1P1R拮抗剂+TAXOL)。图2b证明研究中使用的所有动物没有表现出来自治疗的任何毒性效应。
发明详述
本发明是基于在癌症治疗中施用至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂(优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物)产生优异效果的意外发现。本文描述了适合的S1P1R受体拮抗剂、紫杉烷类和长春花生物碱类。
定义
关于本发明化合物的“施用”及其变化(例如“施用”化合物)指将化合物或化合物的前药引入到需要治疗的动物体中。当与一种或多种其它活性剂组合提供本发明的化合物或其前药时(例如外科、放射、化学治疗等)，“施用”及其变体各自应理解为包括化合物或其前药与其它活性剂例如紫杉烷类的同时和序贯引入。
“癌症”指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于(a)心脏癌，例如肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、和畸胎瘤；(b)肺癌，例如支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤病(chondromatous)、错构瘤(hanlartoma)和间皮瘤(inesothelioma)；(c)胃肠癌，例如食管癌(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴癌、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi′s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)和大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)癌症；(d)生殖泌尿道癌，例如肾癌(腺癌、Wilm′s瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)和睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；(e)肝癌，例如肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺癌和血管瘤；(f)骨癌，例如骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨肿(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；(g)神经系统癌，例如颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、血管肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；(h)妇科癌，例如子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、癌前宫颈非典型性增生)、卵巢癌(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层泡膜细胞癌、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydigcell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状上皮细胞癌、原位癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎性横纹肌肉瘤])、输卵管(癌)癌症；(i)血液癌，例如血液(急性和慢性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞型白血病、慢性淋巴细胞型白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金病和非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；(j)皮肤癌，例如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西氏肉瘤、异常痣(molesdysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤和银屑病；(k)肾上腺癌，例如神经母细胞瘤和乳腺癌。所以，如本文给出的术语“癌细胞”包括受上面确定的状况中的任一种影响的细胞。优选地，癌症指AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤和睾丸癌。
“代谢产物”指通过动物或人体内的新陈代谢或生物转化产生的化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，如通过氧化、还原或水解转化为更有极性的分子或轭合物(见goodman and gilman，″ThePharmacological Basis of Therapeutics″8.sup.th Ed.，PergamonPress，gilman等人(编辑)，1990对生物转化的讨论)。如本文所使用的，本发明化合物或其盐的代谢产物可以是化合物在体内的生物活性形式。在一个实施例中，可使用前药以便作为代谢产物的生物活性形式在体内被释放。在另一实施例中，意外发现了生物活性代谢产物，也就是说，实质上没有进行前药设计。根据本公开，本领域的技术人员可获知本发明化合物的代谢产物的活性测定法。
对于本发明的目的，“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，以及其它生物体。所以，所述方法适合于人治疗和兽医应用。在另一实施方案中患者是哺乳动物，在又一实施方案中患者是人。
化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。认为药学上可接受的盐是无毒的。可在Rem ington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985(其通过引用的方式并入本文)或S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19(其均通过引用的方式并入本文)中找到关于适合的药学上可接受的盐的其它信息。还认为化合物可具有与其关联的一种或多种药学上可接受的盐。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸形成的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及与有机酸形成的那些，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的那些，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“前药”指例如通过血液中的水解在体内被转化(典型地快速)以产生上式的母体化合物的化合物。通常的实例包括但不限于具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基是直链或支链的烷基酯(例如具有约1至约6个碳原子)。可接受的酯还可包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于苄基酯。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约1至约6个碳原子)。可根据常规方法制备本发明化合物的酰胺和酯。T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”the A.C.S. SymposiumSeries的第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，编者EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，为了所有目的其均通过引用的方式并入本文)给出了前药的深入讨论。
“治疗有效量”是本发明化合物的量，当施用给患者时，该量有效治疗疾病。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量根据多种因素变化，所述因素包括活性、代谢稳定性、排泄速率和化合物作用时间、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和物种、施用化合物的方式和时间、佐药或另外治疗的共同施用和寻求对其疗效的疾病的严重度。对于给定的情况可以确定治疗有效量而无需过度的实验。
本文所用的疾病、病症或症状的“治疗”包括(i)预防疾病、病症或综合征在人体内出现，即引起疾病、病症或综合征的临床症状不在可能暴露于或易受疾病、病症或综合征影响但还没有患上或表现出疾病、病症或综合征的症状的动物体内发展；(ii)抑制疾病、病症或综合征，即阻止其发展；和(iii)减轻疾病、病症或综合征，即引起疾病、病症或综合征消退。如本领域已知的，系统给药依局部给药、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和物种、施用化合物的方式和时间、佐药或另外治疗活性成分的共同施用和疾病(寻求对其疗效)的严重度的调整可能是必不可少的，并且用例行实验可确定。
下表1列出了本发明的代表性S1P1R受体拮抗剂化合物。
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表1绘出的本发明的S1P1R受体拮抗剂化合物包括下面名单中的化合物全组或任何连续或不连续编号的化合物亚组或任何单独的化合物：
化合物1，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-5-苯基-N-(4-苯氧基苯基)戊酰胺；化合物2，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氯-4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物3，(2S，4R)-5-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物4，(2S，4R)-5-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物5，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(2-氯-4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物6，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物7，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物8，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氟-2-甲基苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物9，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氯-4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物10，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物11，(2S，4R)-1-(2-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物12，1-((2S，4R)-4-苄基-2-(5-(4-氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮；化合物13，3-(苄氧基)-2-((S)-3-羟基-3-苯基丙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物14，3-(苄氧基)-2-(2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物15，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺；化合物16，3-(苄氧基)-2-(2-羟基-2-(2-羟苯基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物17，4-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基氨甲酰基)苯基乙酸酯；化合物18，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-5-甲基烟酰胺；化合物19，3-(苄氧基)-2-(2-(甲磺酰基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物20，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；化合物21，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-2-溴-5-氟苯甲酰胺；化合物22，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-3，3，3-三氟丙酰胺；化合物23，(2R)-N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)四氢呋喃-2-甲酰胺；化合物24，3-(苄氧基)-2-((R)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物25，(2S)-1-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯；化合物26，3-(苄氧基)-2-(2-(2-羟基苯氧基)乙酰氨基(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物27，3-(苄氧基)-2-((R)-2-羟基-3-苯基丙氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物28，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-2-(甲硫基)烟酰胺；化合物29，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；化合物30，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-((1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物31，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物32，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物33，(2S，4R)-4-苄基-1-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丁酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物34，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(3，3，3-三氟丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物35，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物36，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(四氢呋喃-3-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物37，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物38，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-丁氧基乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物39，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-((S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物40，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物41，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物42，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物43，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物44，(S)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(2-苯基噁唑-4-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物45，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(八氢喹啉-1(2H)-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物46，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(3-甲基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物47，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基))-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)-2-甲基苯基)丙酰胺；化合物48，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物49，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(3-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物50，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-4-(4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物51，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(3-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物52，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(2，4-二氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物53，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2，4-二氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物54，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-苯氧基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物55，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物56，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(2-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物57，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物58，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物59，(R)-N-(2-(苄氧基)-1-(5-(4-氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺；化合物60，(R)-N-(2-(苄氧基)-1-(5-(4-氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)乙酰胺；化合物61，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(3-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物62，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物63，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物64，(2S，4S)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(噻吩-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物65，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物66，(2S，4S)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物67，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物68，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物69，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物70，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物71，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；化合物72，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(噻吩-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物73，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基)-4-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物74，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基)-4-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物75，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物76，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物77，(2S，4S)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物78，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物79，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物80，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(苄基氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物81，(S)-3-(苄氧基)-2-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酰胺)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物82，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物83，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-硫代吗啉基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物84，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(2，3，6-三氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物85，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(3-(甲硫基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物86，(2S，4R)-4-苄基-1-(3-乙氧基丙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物87，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(甲磺酰基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物88，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物89，(2S，4R)-4-苄基-1-(4-(二甲氨基)-4-氧代丁酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物90，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物91，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(4-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物92，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物93，(2S，4R)-1-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物94，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(嘧啶-2-基硫基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物95，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-(2，6-二氟苯基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物96，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(吡啶-4-基硫代)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物97，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物98，(2S，4R)-1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物99，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物100，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物101，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物102，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物103，1-(2-((S)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸(S)-叔丁酯；化合物104，(S)-N-(3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-苯基戊酰胺；化合物105，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-吗啉代哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物106，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物107，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(2-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物108，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2，4，6-三氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物109，(2S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物110，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物111，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物112，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物113，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺，化合物114，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物115，(2S，4R)-1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物116，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-吗啉代乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物117，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物118，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物119，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-(2，6-二氯苯基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物120，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物121，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-乙氧基乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物122，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物123，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(4-氧代戊酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物124，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(4-氧代-4-苯基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物125，4-((2S，4R)-4-苄基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸甲酯；化合物126，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物127，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物128，(S)-2-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物129，(2S，4R)-4-苄基-1-(2-氰基乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物130，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物131，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物132，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物133，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物134，(S)-2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物135，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物136，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-氯乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物137，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-5-苯基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)戊酰胺；化合物138，(S)-2-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物139，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-(2-(三氟甲氧基)苄氧基)丙酰胺；化合物140，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物141，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物142，2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物143，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物144，(S)-2-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物145，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物146，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物147，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(3-氯-4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物148，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(3-氯苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物149，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物150，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物151，(S)-2-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物152，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物153，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物154，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物155，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺；化合物156，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(5-溴噻唑-2-基氧基)苯基)丙酰胺；化合物157，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-苯基丁酰胺；化合物158，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(对甲苯基氧基)苯基)丙酰胺；化合物159，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(吡嗪-2-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物160，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物161，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物162，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物163，(2S，3S)-1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰基)-3-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物164，(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物165，4-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-5-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸(S)-苄酯；化合物166，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物167，(2S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)丙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物168，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-溴苯氧基)苯基)-3-(4-氟苄氧基)丙酰胺；化合物169，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2，4，6-三氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物170，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2，4，6-三氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物171，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物172，(S)-2-(3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)脲基)-3-苄氧基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物173，(2S，4R)-1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰基)-4-(苄基氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物174，(S)-2-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物175(S)-1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)哌嗪-2-甲酰胺；化合物176，(2S，4R)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物177，(2S，4R)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物178，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯硫代)苯基)丙酰胺；化合物179，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(苄基氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物180，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2，4-二氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物181，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-3-(2-氯苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物182，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(噻吩-3-基甲基氨基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物183，3-(苄氧基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物184，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；化合物185，2-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物186，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-4-环丙基-4-氧代丁酰胺；化合物187，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；化合物188，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺；化合物189，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；化合物190，3-(苄氧基)-2-(2-(2，5-二氯苯基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物191，3-(苄氧基)-2-(2-(3-氯-2-氟苯基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物192，3-(苄氧基)-2-(2-(5-氯-2-氟苯基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物193，2-(2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物194，(S)-2-{2-((苯甲酰基)(甲基)氨基)乙酰氨基}-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物195，(S)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物196，(S)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物197，(S)-2-(2-(1H-吲哚-4-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物198，(S)-2-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物199，(S)-2-(2-(2，5-二氯苯基)乙酰氨基)-3-苄氧基-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物200，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-苄基苯基)丙酰胺；化合物201，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物202，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物203，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物204，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-苯基丙酰胺；化合物205，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物206，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(噻唑-2-基氧基)苯基)丙酰胺；化合物207，(S)-2-(3-(1H-咪唑-5-基)丙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物208，(S)-2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(环己基氧基)苯基)丙酰胺；化合物209，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(3-(二甲氨基)丙酰氨基)丙酰胺；化合物210，(S)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)丙酰胺；化合物211，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(苄氧基)苯基)丙酰胺；化合物212，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物213，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物214，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物215，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物216，(S)-2-(2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物217，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物218，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物219，(2S)-2-(2-(2，3-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物220，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物221，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物222，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(八氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物223，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物224，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物225，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物226，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(3，4-二氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物227，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(4-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物228，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(4-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物229，(S)-2-(2-(4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物230，(S)-2-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物231，1-(2-((S)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N，N-二乙基哌啶-3-甲酰胺；化合物232，(S，E)-N-(3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基)己-3-烯胺；化合物233，(S)-N-(3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；化合物234，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物235，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(噻唑烷-3-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物236，(S)-2-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物237，(2S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物238，1-(2-(3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸(S)-甲酯；化合物239，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(4-(2-氯-6-氟苄基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物240，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(异吲哚啉-2-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物241，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物242，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物243，(S)-2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)-3-(苄氧基)-N-(3-苯氧基苯基)丙酰胺；化合物244，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3-溴苯基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物245，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(3-硝基丙酰氨基)丙酰胺；化合物246，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物247，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物248，(S)-N-((S)-3-(苄氧基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3，7-二甲基辛-6-烯胺；化合物249，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-苯基乙酰氨基)丙酰胺；化合物250，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(嘧啶-5-基)乙酰氨基)丙酰胺；化合物251，(2S，4S)-1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物252，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物253，(3R，5S)-1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙酰基)-5-(4-(4-氟苯氧基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯；化合物254，(S)-2-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-5-乙酰氨基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)戊酰胺；化合物255，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰氨基)丙酰胺；化合物256，(S)-3-(苄氧基)-2-(2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物257，4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙酰基)-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸(S)-苄酯；化合物258，(S)-2-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-3-(4-氟苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物259，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-苯氧基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物260，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(异吲哚啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物261，(S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-苄基-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)哌嗪-2-甲酰胺；化合物262，(2S，4S)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-4-((苄基氨基)甲基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物263，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(3-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物264，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2-氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物265，(2S)-3-(苄氧基)-2-(2-(2，6-二甲基吗啉代)乙酰氨基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)丙酰胺；化合物266，(S)-3-(苄氧基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-硫代吗啉代乙酰氨基)丙酰胺；化合物267，(2S，4R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-4-(2，4-二氟苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物268，(2S，4R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-4-(3-氯苄基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物269，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)乙酰胺；化合物270，4-(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物271，4-苄氧基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯基乙酰胺；化合物272，2-溴-5-(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物273，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)丁酰胺；化合物274，2-氯-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物275，3-氯-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物276，4-氯-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物277，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)环丙酰胺；化合物278，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-环戊基丙酰胺；化合物279，3，4-二甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物280，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2，5-二甲氧基苯基乙酰胺；化合物281，4-(乙氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物282，N-(3-(苄氧基)-1-氧代-1-(4-苯氧基苯氨基)丙烷-2-基)-2-乙基己酰胺；化合物283，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)呋喃-2-甲酰胺；化合物284，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-甲氧基乙酰胺；化合物285，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-甲氧基苯基乙酰胺；化合物286，2-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)戊酰胺；化合物287，4-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)戊酰胺；化合物288，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)萘-2-甲酰胺；化合物289，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯氧基乙酰胺；化合物290，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(苯氧基)吡啶-3-甲酰胺；化合物291，3，4，5-三(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物292，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)噻吩-2-甲酰胺；化合物293，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)噻吩-2-基乙酰胺；化合物294，4-(二甲氨基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物295，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{{4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)己酰胺；化合物296，2-氯-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)吡啶-3-甲酰胺；化合物297，3-氯-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；化合物298，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)戊-4-烯胺；化合物299，3-氯-2-氟-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物300，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-4-苯基丁酰胺；化合物301，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-溴苯基乙酰胺；化合物302，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；化合物303，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-甲氧基乙氧基乙酰胺；化合物304，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；化合物305，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-乙酰基氨基-4-甲基噻唑-5-基磺酰胺；化合物306，4-(甲基硫代)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物307，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(甲基硫代)乙酰胺；化合物308，5-氟-2-(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物309，2-甲基-4-(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物310，5-氧代-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)己酰胺；化合物311，4-溴-2-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物312，4-氧代-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-4-(2-噻吩基)丁酰胺；化合物313，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(苯基硫代)乙酰胺；化合物314，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；化合物315，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-[2-(甲氧基)乙氧基]乙氧基乙酰胺；化合物316，3，5-二(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物317，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-环己基丙酰胺；化合物318，5-氧代-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-5-苯基戊酰胺；化合物319，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-4-乙酰基苯氧基乙酰胺；化合物320，4-[3，4-二(甲氧基)苯基]-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)丁酰胺；化合物321，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺；化合物322，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；化合物323，5-氧代-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-5-(2-噻吩基)戊酰胺；化合物324，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；化合物325，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-4-(2-噻吩基)丁酰胺；化合物326，5-硝基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)呋喃-2-甲酰胺；化合物328，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基乙酰胺；化合物329，1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)环戊烷甲酰胺；化合物330，4-氟-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；化合物331，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(嘧啶-2-基硫代)乙酰胺；化合物332，2，5-二(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物333，4-(甲基磺酰基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物334，2-氯-4-(甲基磺酰基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物335，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)2-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酰胺；化合物336，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)四氢呋喃-3-甲酰胺；化合物337，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-甲氧基丙酰胺；化合物338，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-乙氧基乙酰胺；化合物339，N，N-二甲基-N′-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)丁二酰胺；化合物340，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-N-苯甲酰基-N-甲基氨基乙酰胺；化合物341，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；化合物342，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；化合物343，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；化合物344，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)戊-4-炔胺；化合物345，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-4-(丙氧基)苯甲酰胺；化合物346，2-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)己酰胺；化合物347，4-氧代-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)戊酰胺；化合物348，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺；化合物349，4-氧代-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-4-苯基丁酰胺；化合物350，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)喹啉-3-甲酰胺；化合物351，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)吡嗪-2-甲酰胺；化合物352，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；化合物353，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；化合物354，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2R-苯基丙酰胺；化合物355，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；化合物356，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)噌啉-4-甲酰胺；化合物357，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)喹啉-8-甲酰胺；化合物358，6-羟基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)吡啶-2-甲酰胺；化合物359，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-苯基丙酰胺；化合物360，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺；化合物361，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(2，3，6-三氟苯基)乙酰胺；化合物362，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2，4-二(三氟甲基)苯甲酰胺；化合物363，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺；化合物364，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；化合物365，N-(2-氧代-1-{[苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)喹啉-4-甲酰胺；化合物366，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；化合物367，7-(甲氧基)-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；化合物368，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；化合物369，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺；化合物370，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰胺；化合物371，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(萘-1-基氧基)乙酰胺；化合物372，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-对甲苯基乙酰胺；化合物373，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(2，5-二甲苯基)乙酰胺；化合物374，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(苄基硫代)乙酰胺；化合物375，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(萘-1-基)乙酰胺；化合物376，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-乙氧基丙酰胺；化合物377，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；化合物378，5-丁基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)吡啶-2-甲酰胺；化合物379，4-氯-3-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物380，4-氰基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物381，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2S-甲氧基-2-苯基乙酰胺；化合物382，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙酰胺；化合物383，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺；化合物384，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(3-溴苯基)乙酰胺；化合物385，3-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)戊酰胺；化合物386，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；化合物387，4-氯-2-氟-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物388，乙酸2-氧代-2-[(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)氨基]乙基酯；化合物389，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)噻吩-3-甲酰胺；化合物390，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺；化合物391，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺；化合物392，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺；化合物393，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-2-(对甲苯氧基)乙酰胺；化合物394，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；化合物395，3-羟基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)喹噁啉-2-甲酰胺；化合物396，4-乙酰基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物397，4-{[(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯；化合物398，3-氟-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；化合物399，4-[(二氟甲基)氧基]-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物400，3-氟-4-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)苯甲酰胺；化合物401，3-甲基-N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)呋喃-2-甲酰胺.化合物402，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)环丁烷甲酰胺；和化合物403，N-(2-氧代-1-{[(苯甲基)氧基]甲基}-2-{[4-(苯氧基)苯基]氨基}乙基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺。
紫杉烷化合物通过影响称为微管的细胞结构防止癌细胞生长，所述微管在细胞功能中起到重要作用。在正常细胞生长中，当细胞开始分裂时形成微管。一旦细胞停止分裂，微管被分解或破坏。紫杉烷化合物阻止微管分解，从而使癌细胞塞满微管，因此它们不能生长和分裂。
紫杉烷化合物在本领域是已知的，包括例如紫杉醇(以
Figure BDA0000068389040000511
形式从百时美-施贵宝，普林斯顿，新泽西州可得到)、多烯紫杉醇(以
Figure BDA0000068389040000512
形式从赛诺菲安万特，桥水市，新泽西州可得到)等。被美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)或外国相应部门批准的其它紫杉烷化合物也优选用于本发明的方法和组合物中。用于本发明的其它紫杉烷化合物包括以下描述的那些，例如，在第10届NCI-EORTC关于癌症治疗中的新药的讨论会中，Amsterdam，第100页，编号382和383(1998年6月16-19日)；和美国专利No.4,814,470，5,721,268，5,714,513，5,739,362，5,728,850，5,728,725，5,710,287，5,637,484，5,629,433，5,580,899，5,549,830，5,523,219，5,281,727，5,939,567，5,703,117，5,480,639，5,250,683，5,700,669，5,665,576，5,618,538，5,279,953，5,243,045，5,654,447，5,527,702，5,415,869，5,279,949，5,739,016，5,698,582，5,478,736，5,227,400，5,516,676，5,489,601，5,908,759，5,760,251，5,578,739，5,547,981，5,547,866，5,344,775，5,338,872，5,717,115，5,620,875，5,284,865，5,284,864，5,254,703，5,202,448，5,723,634，5,654,448，5,466,834，5,430,160，5,407,816，5,283,253，5,719,177，5,670,663，5,616,330，5,561,055，5,449,790，5,405,972，5,380,916，5,912,263，8,808,113，5,703,247，5,618,952，5,367,086，5,200,534，5,763,628，5,705,508，5,622,986，5,476,954，5,475,120，5,412,116，5,916,783，5,879,929，5,861,515，5,795,909，5,760,252，5,637,732，5,614,645，5,599,820，5,310,672，RE 34,277，美国专利No.5,877,205，5,808,102，5,766,635，5,760,219，5,750,561，5,637,723，5,475,011，5,256,801，5,900,367，5,869,680，5,728,687，5,565,478，5,411,984，5,334,732，5,919,815，5,912,264，5,773,464，5,670,673，5,635,531，5,508,447，5,919,816，5,908,835，5,902,822，5,880,131，5,861,302，5,850,032，5,824,701，5,817,867，5,811,292，5,763,477，5,756,776，5,686,623，5,646,176，5,621,121，5,616,739，5,602,272，5,587,489，5,567,614，5,498,738，5,438,072，5,403,858，5,356,928，5,274,137，5,019,504，5,917,062，5,892,063，5,840,930，5,840,900，5,821,263，5,756,301，5,750,738，5,750,562，5,726,318，5,714,512，5,686,298，5,684,168，5,681,970，5,679,807，5,648,505，5,641,803，5,606,083，5,599,942，5,420,337，5,407,674，5,399,726，5,322,779，4,924,011，5,939,566，5,939,561，5,935,955，5,919,455，5,854,278，5,854,178，5,840,929，5,840,748，5,821,363，5,817,321，5,814,658，5,807,888，5,792,877，5,780,653，5,770,745，5,767,282，5,739,359，5,726,346，5,717,103，5,710,099，5,698,712，5,683,715，5,677,462，5,670,653，5,665,761，5,654,328，5,643,575，5,621,001，5,608,102，5,606,068，5,587,493，5,580,998，5,580,997，5,576,450，5,574,156，5,571,917，5,556,878，5,550,261，5,539,103，5,532,388，5,470,866，5,453,520，5,384,399，5,364,947，5,350,866，5,336,684，5,296,506，5,290,957，5,274,124，5,264,591，5,250,722，5,229,526，5,175,315，5,136,060，5,015,744，4,924,012，6,118,011，6,114,365，6,107,332，6,072,060，6,066,749，6,066,747，6,051,724，6,051,600，6,048,990，6,040,330，6,030,818，6,028,205，6,025,516，6,025,385，6,018,073，6,017,935，6,011,056，6,005,138，6,005,138，6,005,120，6,002,023，5,998,656，5,994,576，5,981,564，5,977,386，5,977,163，5,965,739，5,955,489，5,939,567，5,939,566，5,919,815，5,912,264，5,912,263，5,908,835和5,902,822，所述专利的公开内容通过引用的方式整体并入本文。
用作抗微管剂的其它化合物是长春花生物碱，例如长春新碱(以
Figure BDA0000068389040000521
形式从礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州、VINCASAR
Figure BDA0000068389040000522
VCR可得到)、长春碱(以
Figure BDA0000068389040000523
形式从礼来公司，印第安纳波利斯，印第安纳州、
Figure BDA0000068389040000531
可得到)和长春瑞滨，类似化合物在本领域也是已知的。这类化合物充当微管去稳定剂，引起微管解聚和细胞生长和分裂的最终停止，从而导致凋亡性细胞死亡。
可用于本发明的其它化合物是通过紫杉烷机理作用的那些。通过紫杉烷机理作用的化合物包括具有发挥微管稳定作用的能力和抗快速增殖细胞(例如肿瘤细胞或其它过度增殖性细胞疾病)的细胞毒活性的化合物。这种化合物包括例如，埃博霉素化合物，例如埃博霉素A、B、C、D、E和F及其衍生物。被FDA或外国相应部门批准通过紫杉烷机理作用的化合物(例如埃博霉素化合物)也优选用于本发明的方法和组合物中。埃博霉素化合物及其衍生物在本领域是已知的并且在美国专利No.6,121,029、6,117,659、6,096,757、6,043,372、5,969,145和5,886,026；以及WO 97/19086、WO 98/08849、WO 98/22461、WO98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890和WO 99/28324中对其作了描述，所述专利的公开内容通过引用的方式整体并入本文。
如本文使用的，本发明是基于在癌症治疗中使用至少一种S1P1受体拮抗剂和至少一种抗微管剂(优选紫杉烷或长春花生物碱)产生优异效果的意外发现。在一个实施方案中，本发明提供了通过施用至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂(优选紫杉烷或长春花生物碱)的治疗癌症和/或调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法。在另一实施方案中，本发明提供了通过施用至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种通过紫杉烷机理作用的化合物治疗癌症和/或调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法。本领域的技术人员应理解，本发明所述的方法包括施用至少一种S1P1R受体拮抗剂与紫杉烷化合物或通过紫杉烷机理作用的化合物。在本发明的方法中，S1P1R受体拮抗剂和抗微管剂(优选紫杉烷化合物或长春花生物碱化合物)可以同时、大约同时、或在不同的时间被施用或者可以是单个组合物中的组分。
组合物和施用：
可以通过可接受的施用途径给患者施用本发明的化合物。可接受的施用途径包括但不限于颊、皮肤、子宫颈内、副鼻腔内(endosinusial)、气管内、肠内、硬脑膜外(epidural)、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、大脑内、脑池内、冠状动脉内、真皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口、非肠道、经皮(percutaneous)、硬膜外(peridural)、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮(transdermal)、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。
可以以任何可接受的固体、半固体或气体剂型施用本发明的化合物。可接受的剂型包括但不限于气雾剂、乳膏剂、乳剂、气体、凝胶剂、颗粒剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、和片剂。可接受的给药系统包括但不限于可生物降解植入剂(例如聚(DL-乳酸)、乳酸/羟基乙酸共聚物和乳酸/己内酯共聚物)、胶囊剂、冲洗剂、灌肠剂、吸入器、宫内避孕器、喷雾器、贴剂、泵和栓剂。
本发明的剂型可完全由本发明的化合物组成，或者本发明的化合物可以与常规赋形剂、药物载体、佐药和/或其它医用剂或药剂一起配制。可接受的赋形剂包括但不限于(a)抗粘着剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉和滑石粉；(b)粘合剂，例如纤维素、明胶、羟丙甲纤维素、乳糖、麦芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣剂，例如纤维素、虫胶和玉米蛋白；(d)崩解剂，例如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、羟甲基淀粉钠和淀粉；(e)填充剂，例如碳酸钙、纤维素、磷酸氢钙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖；(f)调味剂；(g)着色剂；(h)助流剂，例如硬脂酸钙、胶体二氧化硅、二十二烷酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸镁、三硅酸镁、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠和锌；(i)润滑剂，例如硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂精(stearin)、硬脂酸和滑石粉；和(i)防腐剂，例如氯丁醇、柠檬酸、半胱氨酸、蛋氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、硒、柠檬酸钠、山梨酸、维生素A、维生素C和维生素E。药用载体包括可溶性聚合物、由不溶性或可生物降解的天然和合成聚合物制备的微粒、微囊、脂蛋白、脂质体和胶束。
本发明的药物组合物含治疗有效量的本发明化合物或其单个立体异构体或多种立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐，药物组合物的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。一般而言，本发明化合物或其单个立体异构体或多种立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐构成药学上可接受的组合物的1％至99％重量，组合物的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。典型地，本发明化合物或其单个立体异构体或多种立体异构体的混合物或其药学上可接受的盐构成药学上可接受的组合物的5％至75％重量，组合物的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。用于制备本发明剂型的方法对于本领域的技术人员是已知的或者是清楚的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1990)。
本发明化合物的治疗有效量将根据多种因素变化，所述因素包括化合物的活性、代谢稳定性、排泄速率和作用时间、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和种类、施用化合物的方式和时间、组合物中佐药或另外治疗活性成分的存在和寻求对其疗效的疾病的严重度。
可用以每天约0.1mg至约10,000mg范围的剂量水平给人患者施用本发明化合物。所以，可以给具有约70千克体重的正常成人每天每千克体重施用约0.15μg至约150mg范围内的剂量。典型地，给正常成人每天每千克体重施用约3mg至约100mg。本领域的技术人员可以确定对于具体患者的本发明化合物的最佳剂量。
适合与本发明化合物组合使用的其它药物被公开于“CancerbChemotherapy and Biotherapy：Principles and Practice”第三版，B.A.Chabner和D.L.Longo编辑，2001，Lippincott Williams and Wilkins，Philadelphia，U.S.A.；P.Calabresi和B.A.Chabner，“Goodmanand gilman’s The Pharmacological Basis  of Therapeutics”中的“Chemotherapy of Neoplastic Diseases”，第三版，J.g.Hardman和L.E.Limbird编辑，2001，McGraw-Hill，New York，USA，第1381-1388页；以及B.A.Chabner，D.P.Ryan，L.Paz-Ares，R.garcia-Carbonero和P.Calabresi，“Goodman and gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics”中的“Antineoplastic Agents”，第10版，J.g.Hardman和L.E.Limbird编辑，2001，McGraw-Hill，New York，USA，第1389-1459页中。
实施例1
S1P1R拮抗剂检测
用于鉴定或分析表1和名单1中的化合物的S1P1R拮抗剂检测是荧光膜电位染料测量检测，其指示由于G蛋白偶联受体活化而导致的细胞内cAMP变化。从BD Biosciences，80300-250获得被改造成表达人S1P1受体的HEK293细胞以及环核苷酸门控(CNG)通道。CNG通道被升高水平的cAMP活化，从而导致离子流动和细胞膜去极化。用膜电位染料检测膜去极化。用5’-(N-乙基甲酰氨基)腺苷(NECA)--A2b受体激动剂(Sigma，E2387)对细胞的刺激引起A2bR-依赖性cAMP增加。
接下来，细胞暴露于S1P1R激动剂通过抑制腺苷酸环化酶的S1P1R特异性信号传导以及通过由ATP形成cAMP抑制了NECA诱导的cAMP增加。试验化合物克服S1P1R激动剂对NECA诱导的cAMP增加的抑制的程度是S1P1R拮抗剂活性的量度标准。以IC50(即，引起试验化合物最大响应的一半所需的浓度)和/或EC50(即，引起NECA诱导的刺激的一半所需的浓度)对拮抗剂活性进行定量。
第1天：将20μL完全培养基中的新融化的细胞以14,000细胞/孔的密度置于384孔板(Corning，3683)并在37℃、5％CO2和99％相对湿度下孵育16小时。完全培养基包括Dulbecco′s改性的Eagle’s培养基(Invitrogen，11965-092)、10％胎牛血清(Hyclone，SH30071.03)、250μg/mL遗传霉素(Invitrogen，10131-027)和1μg/mL嘌呤霉素(Fluka，82595)。
第2天：将膜电位染料(20μL，BD Biosciences，341833)加入到各个孔并将板在环境温度下孵育2.5小时。将试验化合物以NECA基液中的不同浓度(≤10μM，1至3次稀释)加入到孔中并在S1P1R激动剂{4-((4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基)甲氧基)苄基}-3-吖啶甲酸(10nM)存在下孵育90分钟。NECA基液含Dulbecco′s磷酸缓冲盐溶液(Invitrogen，14190-136)、2.5％DMSO(Fluka，41648)、25μM Ro 20-1724(Sigma，B8279)和500nM NECA。
使用表达人CB1受体的HEK293细胞系和CNG通道(BDBiosciences，80500-211)作为反向筛选。用500nM NECA和CB1R激动剂CP-55940(10nM)刺激CB1R细胞，引起NECA诱导的升高的cAMP水平的CB1R-特异性下降。特异性S1P1R拮抗剂对CB1R活化没有影响。
在时间T＝0分钟、在化合物添加前和在时间T＝90分钟用PerkinElmer EnVision读数器(激发350nm，发射590nm)对检测板进行读数。以T90/T0比计算信号。在ActivityBase XE中对数据进行分析，形成显示化合物浓度的log值(X-轴)对活性(Y-轴)的图用于IC50确定。用下式计算百分比活性：(信号-激动剂对照信号)/(NECA对照信号-激动剂对照信号)×100。
用于S1P1R拮抗剂检测的适合的S1P1R和CB1R激动剂在本领域是已知的。例如，芬戈莫德或2-氨基-2-(4-壬基苯乙基)丙烷-1，3-二醇是已知的S1P1R激动剂。在欧洲专利申请EP0627406中可找到制备和使用芬戈莫德的方法。{4-((4-苯基-5-三氟甲基-2-噻吩基)甲氧基)苄基}-3-吖啶甲酸是已知的S1P1R激动剂，在WO 03/062252中可找到制备和使用它的方法。适合的CB1R激动剂在本领域是已知的，例如WIN55、212-2和CP-55940分别从Sigma、W102和C1112市售可得。
通过实施例1所述的方法检测本发明的S1P1R拮抗剂，发现本发明的S1P1R拮抗剂以约1nM至约2μM浓度的IC50和/或EC50值抑制S1P1R激动剂诱导的作用。相反，发现本发明的S1P1R拮抗剂不抑制CB1R诱导的作用。表2指出本发明的S1P1R拮抗剂的活性，其中字母A、B和C分别指化合物具有(i)小于或等于0.3μM，(ii)大于0.3μM，但小于或等于1μM和(iii)大于1μM的EC50或IC50值。
表2
Figure BDA0000068389040000571
表2
Figure BDA0000068389040000581
表2
Figure BDA0000068389040000591
实施例2
S1P1R受体拮抗剂与紫杉烷化合物在体内非小细胞肺癌动物模型中的
协同作用
在该实验中，最大有效剂量的S1P1R受体拮抗剂与最佳剂量的紫杉醇(MP Biomedicals目录号193532)一起使用。在这些实验中使用表1的化合物#2、50、52或75，图1显示了代表性结果。用人非小细胞肺癌细胞(ATCC#HTB-56)对裸小鼠(无胸腺雌性小鼠，Taconic Farms公司，每组10只动物)进行皮下接种(每只动物1×106个细胞)。肿瘤生长9天后，第一组动物用S1P1R受体拮抗剂治疗(100mg/kg，每天一次，口服)。第二组动物用紫杉醇治疗，每三天一次腹腔注射15mg/kg。第三组动物用S1P1R受体拮抗剂和紫杉醇治疗，使用与单个药物所用的相同的剂量和方案。第四组动物分别用各个药物所用的载体治疗。用卡尺测量肿瘤尺寸然后使用下式转化为重量：肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度(mm)×宽度2(mm2)]/2。还对动物的体重减轻进行监控作为毒性体征的指标。在含10％NMP(n-甲基吡咯烷酮)+90％玉米油的组合物中配制S1P1R受体拮抗剂。在含12.5％Cremophor/12.5％乙醇/50％水的组合物中配制TAXOL。
图1显示了具有一种S1P1R受体拮抗剂的实验结果。在第0天皮下接种细胞并让其生长9天。在第一次治疗时，肿瘤平均为约100mg。给药一直持续到第31天，测量四组动物中每组的一些动物的肿瘤并求平均数。治疗停止后，监控紫杉醇和组合治疗组中的一些动物一段时间。在治疗期结束时，动物对照组中的肿瘤快速生长至约1500mg的平均尺寸。治疗后，给予S1P1R受体拮抗剂的动物中的肿瘤平均为约1150mg，用紫杉醇治疗的动物中的肿瘤平均为约550mg。用两种药物治疗的动物中的肿瘤在治疗后显示出52％消退，平均为约40mg。在这些动物中没有毒性迹象。这些数据表明用S1P1R受体拮抗剂与紫杉醇的治疗具有意外的优异(例如协同)抗肿瘤效果。
实施例3
S1P1R受体拮抗剂与紫杉烷化合物在体内乳腺癌动物模型中的协同作用
在该实验中，4个不同剂量的S1P1R受体拮抗剂(0.3mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)与最佳剂量的紫杉醇(MP Biomedicals目录号193532)一起使用。在这些实验中使用化合物#2、50、52或75，图2显示了代表性实施例。用人MDA-MB-231乳腺癌细胞(ATCC#HTB-26)对裸小鼠(无胸腺雌性小鼠，Taconic Farms公司，每组10只动物)进行皮下接种(每只动物1×106个细胞)。肿瘤生长21天后，一组动物用紫杉醇以腹腔注射7.5mg/kg、每三天一次的剂量治疗。四组动物用特定浓度的S1P1R受体拮抗剂和相同浓度的紫杉醇采用与单个紫杉醇组所用方案的相同的方案进行治疗。最后，对照组分别用每个药物所用的载体治疗。用卡尺测量肿瘤尺寸然后使用下式转化为重量：肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度(mm)×宽度2(mm2)]/2。还对动物的体重减轻进行监控作为毒性体征的指标。在含10％NMP(n-甲基吡咯烷酮)+90％玉米油的组合物中配制S1P1R受体拮抗剂。在含12.5％Cremophor/12.5％乙醇/50％水的组合物中配制TAXOL。
图2显示了具有一种S1P1R受体拮抗剂的实验结果。在第0天皮下接种细胞并让其生长21天。在第一次治疗时，肿瘤平均为约100mg。给药持续19天，测量四组动物中每组动物的肿瘤并求平均数。19天治疗期结束时，动物对照组中的肿瘤快速生长。19天的治疗后，给予紫杉醇的动物中的肿瘤平均为约325mg。用两种药物治疗的动物中的肿瘤表现出对应于与紫杉醇组合使用的S1P1R受体拮抗剂增加量的肿瘤生长减小量。用最高剂量的S1P1R受体拮抗剂治疗的动物在治疗结束时表现出肿瘤消退，肿瘤重量小于100mg。在这些动物中没有毒性迹象。这些数据表明用S1P1R受体拮抗剂与紫杉醇的治疗具有意外的优异(例如协同)抗肿瘤效果。
实施例4
S1P1R受体拮抗剂与长春花生物碱化合物在体内乳腺癌动物模型中的协同作用
在该实验中，最大有效剂量的S1P1R受体拮抗剂与几个剂量的长春新碱(Yes Pharma，Ltd.，CAS#2068-78-2，Lot#80702)一起使用。在这些实验中使用化合物#2、50、52或75。用人MDA-MB-231乳腺癌细胞(ATCC#HTB-26)对裸小鼠(无胸腺雌性小鼠，Taconic Farms公司，每组10只动物)进行皮下接种(每只动物1×106个细胞)。肿瘤生长19天后，两组动物用长春新碱以每三日一次静脉注射0.1mg/kg或1mg/kg的剂量治疗。一组动物用特定浓度的S1P1R受体拮抗剂治疗。两组动物用特定剂量的S1P1R受体拮抗剂和相同剂量的长春新碱采用与单个长春新碱组所用方案的相同的方案进行治疗。最后，对照组分别用每个药物所用的载体治疗。用卡尺测量肿瘤尺寸然后使用下式转化为重量：肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度(mm)×宽度2(mm2)]/2。还对动物的体重减轻进行监控作为毒性体征的指标。在含10％NMP(n-甲基吡咯烷酮)+90％玉米油的组合物中配制S1P1R受体拮抗剂。在生理盐水(0.9％NaCl)中配制长春新碱。
应用一种S1P1R受体拮抗剂和长春新碱的实验结果如下。在第0天皮下接种细胞并让其生长19天。在第一次治疗时，肿瘤平均为约95mg。给药持续8个周期(每三日一次)，测量六组动物中每组动物的肿瘤并求平均数。8个周期治疗后，给予0.1mg/kg和1mg/kg长春新碱的动物中的肿瘤分别平均是659mg和26mg。用S1P1R受体拮抗剂和0.1mg/kg或1mg/kg长春新碱治疗的动物中的肿瘤分别平均是260mg和5mg，治疗后表现出72％和95％消退。在这些动物中没有毒性迹象。这些数据表明用S1P1R受体拮抗剂与长春新碱的治疗具有意外的优异(例如协同)抗肿瘤效果。
实施例5
S1P1R受体拮抗剂与紫杉烷化合物在体内乳腺癌动物模型中的协同作用
在该实验中，最大有效剂量的S1P1R受体拮抗剂与最佳剂量的多烯紫杉醇(Haorui Pharma Chem公司；CAS#114977-28-5)一起使用。在这些实验中使用化合物#2、50、52或75。用人MDA-MB-231乳腺癌细胞(ATCC#HTB-26)对裸小鼠(无胸腺雌性小鼠，Taconic Farms公司，每组10只动物)进行皮下接种(每只动物1×106个细胞)。肿瘤生长17天后，一组动物用多烯紫杉醇以腹腔注射7mg/kg、每三天一次的剂量治疗。一组动物用特定剂量的S1P1R受体拮抗剂和相同剂量的多烯紫杉醇采用与单独多烯紫杉醇组所用的相同的方案极性治疗。最后，对照组分别用每个药物所用的载体治疗。用卡尺测量肿瘤尺寸然后使用下式转化为重量：肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度(mm)×宽度2(mm2)]/2。还对动物的体重减轻进行监控作为毒性体征的指标。在含10％NMP(n-甲基吡咯烷酮)+90％玉米油的组合物中配制S1P1R受体拮抗剂。在含12.5％Cremephor、12.5％乙醇和75％盐水的组合物中配制多烯紫杉醇。
应用一种S1P1R受体拮抗剂和多烯紫杉醇的实验结果如下。在第0天皮下接种细胞并让其生长17天。在第一次治疗时，肿瘤平均为96mg。给药持续7个周期(每三天一次)，测量三组动物中每组动物的肿瘤并求平均数。治疗7个周期后，给予多烯紫杉醇的动物中的肿瘤平均为约310mg。用两种药物治疗的动物中的肿瘤平均为186mg。在这些动物中没有毒性迹象。这些数据表明用S1P1R受体拮抗剂与多烯紫杉醇的治疗具有意外的优异(例如协同)抗肿瘤效果。

Claims (53)

1.一种治疗癌症的药物组合物，其包括至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂的协同组合，其中S1P1R受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、
Figure FDA0000068389030000011
多烯紫杉醇或
Figure FDA0000068389030000012
4.权利要求1的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
5.权利要求2的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
6.权利要求3的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
9.权利要求6的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.权利要求6的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
11.权利要求2的药物组合物，其中所述长春花生物碱选自长春新碱、
Figure FDA0000068389030000013
VINCASAR
Figure FDA0000068389030000014
VCR、长春碱、
Figure FDA0000068389030000015
Figure FDA0000068389030000016
或长春瑞滨。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
15.权利要求12的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
16.权利要求12的药物组合物，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
17.一种在对象中治疗癌症和/或调节所选细胞群(例如癌细胞)的生长的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂，其中S1P1R受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
19.权利要求18的方法，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、
Figure FDA0000068389030000021
多烯紫杉醇或
Figure FDA0000068389030000022
20.权利要求17的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
21.权利要求18的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
22.权利要求19的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
23.权利要求22的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
24.权利要求22的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
25.权利要求22的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
26.权利要求22的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
27.权利要求18的方法，其中所述长春花生物碱选自长春新碱、
Figure FDA0000068389030000031
VINCASAR
Figure FDA0000068389030000032
VCR、长春碱、
Figure FDA0000068389030000033
或长春瑞滨。
28.权利要求27的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
29.权利要求28的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
30.权利要求28的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
31.权利要求28的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
32.权利要求28的方法，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
33.一种包括至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂的组合，其中S1P1R受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物，其中该组合在癌症治疗中具有治疗协同作用。
34.权利要求33的组合，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
35.权利要求34的组合，其中所述紫杉烷化合物选自紫杉醇、
Figure FDA0000068389030000034
多烯紫杉醇或
Figure FDA0000068389030000035
36.权利要求33的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
37.权利要求34的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
38.权利要求35的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
39.权利要求38的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
40.权利要求38的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
41.权利要求38的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
42.权利要求38的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
43.权利要求34的组合，其中所述长春花生物碱选自长春新碱、VINCASAR
Figure FDA0000068389030000042
VCR、长春碱、
Figure FDA0000068389030000043
或长春瑞滨。
44.权利要求43的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂选自表1中的化合物#2、50、52或75。
45.权利要求44的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
46.权利要求44的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#50，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
47.权利要求44的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#75，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
48.权利要求44的组合，其中所述S1P1R受体拮抗剂是表1中的化合物#2，所述长春花生物碱选自长春新碱、长春碱或长春瑞滨。
49.包括填充有一种或多种成分的一个或多个容器的试剂盒，所述成分包括至少一种S1P1R受体拮抗剂和至少一种抗微管剂，其中S1P1R受体拮抗剂选自表1或名单1给出的那些化合物。
50.权利要求49的试剂盒，其中所述抗微管剂选自紫杉烷或长春花生物碱。
51.权利要求1的药物组合物，其中要被治疗的癌症选自AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤或睾丸癌。
52.权利要求17的方法，其中要被治疗的癌症选自AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤或睾丸癌。
53.权利要求33的组合，其中所述癌症选自AIDS相关的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、输卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、何杰金病、白血病、恶性胶质瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、子宫体子宫内膜恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤、腹膜恶性肿瘤、多发性骨髓病、非小细胞肺癌、脑少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤或睾丸癌。
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